ЗАТВЕРДЖЕi= 3;О

ІНСТР= 059;КЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

НОКСАФ&#= 1030;Л^®

(NOXAFIL^®)<= /b>

Склад:

діюча речовина: posaconazole;

1 мл суспензії містить пос = 72;коназолу (мікронізов = 72;ного) 40 мг;

допоміжні речовини: по= 083;ісорбат 80; симетикон; натрію бензоат (E 211); натрію цитрат, дигідрат; кислота лимонна, моногідрат; гліцерин; кс= 072;нтанова камедь; глюк= 086;зи розчин; титану діоксид (Е 171); ароматизатl= 6;р вишневий штучний, що містить спирт бензиловий та пропілен = 75;ліколь (Е 1520); вода очищена.

Лікарська форма. Суспен= 079;ія оральна.

Основн= 110; фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: суспенk= 9;ія білого або майже білог = 86; кольору, можуть бути визначені напівтвердo= 0; часточки ві = 76; напівпрозоl= 8;ого до білого кольору.

<= /span>

Фармакотер&= #1072;певтична група. Протиг= 088;ибкові засоби для системного застосуванl= 5;я. Похідні триазолу. Ко= д АТХ J02A C04.

Фарм&#= 1072;кологічні властивостo= 0;.

Фармакодин&= #1072;міка.

Механізм дії

Посако&#= 1085;азол – потужний інгібітор ферменту ланостеролm= 1; 14a-де&#= 1084;етилази (CYP51), що каталізу= 08; важливий етап біосинтезу ергостеролm= 1;.

Мікробіоло&= #1075;ія

Було показано in vitro, що посаконазоl= 3; активний відносно таких мікро = 86;рганізмів: гриби роду Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. nige= r, A. ustus), гриби род= 091; Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а також відносно Fusarium, Rhizomucor, Mucor та Rhizopus. Мікробіолоk= 5;ічні дані свідчать пр = 86; те, що посаконазоl= 3; активний відносно Rhizomucor, Mucor та Rhizopus, однак на &#= 1094;ей час клінічн= 10; дані дуже обмежені і н= 077; дають змоги оцінити ефективнісm= 0;ь посаконазоl= 3;у проти цих збудників захворюванn= 0;.

Доступними є нижченаве = 76;ені дані in vitro, але їх клінічна значущість невідома. У спостережнl= 6;му дослідженнo= 0;, у якому використалl= 0; > 3000 клінічних ізолятів цвілі у період з 2010 по 2018 роки, для 90 % грибів, не пов’язаних = 79; Aspergillus, in <= /span>vitro <= /span>були ви&= #1079;начені такі значення мінімальноo= 1; інгібуваль&#= 1085;ої концентрацo= 0;ї (МІК): Mucorales<= span lang=3DRU style=3D'mso-ansi-language:UK'> spp= (n =3D 81) – 2 мг/л; Scedosporium= apiospermu= m / S. boydii (n =3D 65) – 2 мг/л; Exophiala dermatiditis (n =3D 15) – 0,5 мг/л та Purpure= ocillium lilacinum<= /span> (n =3D 21) – 1 мг/l= 3;.

Резист&#= 1077;нтність

Були виявлені донорські штами зі зниженою чутливістю до посаконазоl= 3;у. Принциповиl= 4; механізмом резистентнl= 6;сті є виявлення = 079;амін у білку-мішен= 10;, CYP51.

Значен&#= 1085;я епідеміолоk= 5;ічних точок відсі = 82;ання для Aspergillus <= /i>s= pp.=

Значення епідеміолоk= 5;ічних точок відсі = 82;ання для посаконазоl= 3;у, за допомого= 02; яких відріз = 85;яють популяцію дикого типу від ізоляті = 74; із набутою резистентнo= 0;стю, були визнач = 77;ні згідно з мет= 086;дологією Європейськl= 6;го комітету з тестування чутливості до антимікробl= 5;их препаратів (EUCAST).

Значення епідеміолоk= 5;ічних точок відсі = 82;ання, встановленl= 0;х EUCAST:

·            Aspergillus flavus – 0,5 мг/л;=

·            Aspergillus fumigatus – 0,5 мг/л;

·            Aspergillus nidulans – 0,5 мг/л;

·            Aspergillus n= iger – 0,5 м = 75;/л;

·=       =       Aspergillus terreus – 0,25 мг/л.

На сьогодні недостатньl= 6; даних, щоб встановити клінічні граничні значення для A= spergillus spp. Значен&#= 1085;я епідеміолоk= 5;ічних точок відсі = 82;ання не прирівнюютn= 0;ся до = клінічних граничних значень.

Граничні значення<= /u>

Граничні значення мінімальноo= 1; інгібуваль&#= 1085;ої концентрацo= 0;ї (MIК) посаконазоl= 3;у за даними EUCAST (чутливий – S; резистентнl= 0;й – R):

●      =         Candida albicans: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л;

●      =         Candida tropicalis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л;

●      =         Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л;

●      =         Candida dubliniensis: S ≤ 0,= 06 мг/л, R > 0,06 мг/л.

На сьогодні= недостатнь = 86; даних, щоб встановити клінічні граничні значення дл= 03; інших видів роду Candid= a.

Комбінація з іншими протигрибкl= 6;вими засобами<= /u>

За= 089;тосування комбінованl= 6;ї протигрибкl= 6;вої терапії не повинно знижувати ефективнісm= 0;ь ні посаконазоl= 3;у, ні інших терапій; одн= 072;к на сьогодні відсутні клінічні докази того, що комбінованk= 2; терапія забезпечитn= 0; додаткову користь.

Співвіднош&= #1077;ння фармакокінk= 7;тики та фармакод = 80;наміки

Спостеріга&= #1083;ася кореляція між загальн = 86;ю площею під фармакокінk= 7;тичною кривою лікарськогl= 6; засобу, поділеною н = 72; MIК (AUC/MIК), та клінічним результатоl= 4;. Граничним співвідношk= 7;нням AUC/MIК для пацієнтів, інфікованиm= 3; Aspergillus, було ~200. Особливо важливо нам = 72;гатися забезпечитl= 0; максимальнm= 1; концентрацo= 0;ю лікарськогl= 6; засобу в плазмі кров= 10; у пацієнтів, інфікованиm= 3; Aspergillus (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» щод= 086; рекомендовk= 2;них режимів дозування т = 72; впливу їжі н= 072; абсорбцію).

Клінічний досвід

Інва&#= 1079;ивний аспергільоk= 9;

Оцінювалос&= #1103; застосуванl= 5;я оральної суспензії п = 86;саконазолу по 800 мг/день за кілька прийомів дл= 03; лікування інвазивногl= 6; аспергільоk= 9;у у пацієнтів = 079; хворобою, стійкою до амфотерициl= 5;у B (зокрема до ліпосомних рецептур) аб= 086; ітраконазоl= 3;у, або у пацієнтів з непереносиl= 4;істю цих лікарських засобів в ході непорі = 74;няльного дослідженнn= 3; терапії порятунку (Д= 086;слідження 0041). Клінічні результати порівнювалl= 0; з даними зовнішньої контрольноo= 1; групи, отриманими = 79; ретроспектl= 0;вного огляду медичних за = 87;исів. До зовнішнь = 86;ї контрольноo= 1; групи входили 86 па= 094;ієнтів, які отримували доступну терапію (як описано вищ = 77;) здебільшогl= 6; у той самий час та у тому самому закладі, що і пацієнти, як= 110; отримували посаконазоl= 3;. Більшість в = 80;падків аспергільоk= 9;у були визнан= 10; стійкими до попередньоo= 1; терапії як у групі, яка отримувала посаконазоl= 3; (88 %), так і у зов= 085;ішній контрольніl= 1; групі (79 %).

Як показано в таблиці 1, ефективної відповіді (повного або часткового одужання) в кінці лікування вдалося дос= 03;гти у 42 % пацієнтів, які отримували посаконазоl= 3;, проти 26 % у зовнішній групі. Однак це не було проспективl= 5;е рандомізовk= 2;не контрольовk= 2;не дослідженнn= 3;, тому всі порівняння із зовнішньою контрольноn= 2; групою слід розглядати = 79; обережністn= 2;.

  = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp; Таблиця 1

Загальна ефективнісm= 0;ь оральної суспензії п = 86;саконазолу в кінці лікування з приводу інвазивногl= 6; аспергільоk= 9;у порівняно з такою у зовнішній контрольніl= 1; групі

Сумарн= а відповідь

По&= #1089;аконазол у формі оральної суспензії

Зо&= #1074;нішня контрольна група

45/107 (42 %)

22/86 (26 %)

Ус&= #1087;іх за видами

Ус&= #1110; підтвердже= 085;о мікологічн= 086;

Aspergillus spp.¹

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus<= /i>

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus=

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

3/5 =

(60 %)

2/7 =

(29 %)

^{1 Включа&#=
1108;
інші, менш
поширені аб
=
86;
невідомі ви
=
76;и.}

=

Fusarium spp.

11 з 24 пацієнт= 110;в, у яких був підтверджеl= 5;ий або запідоз = 88;ений фузаріоз, успішно про = 81;шли лікування посаконазоl= 3;ом у формі оральної суспензії у дозі 800 мг/ден&= #1100; за кілька пр= 080;йомів в середньом = 91; протягом 124 днів, макси&= #1084;ально – 212 днів. Серед вісімнадцяm= 0;и пацієнтів, які мали непереносиl= 4;ість або інфекційне захворюванl= 5;я, стійке до амфотерициl= 5;у B чи ітраконазоl= 3;у, сім пацієнтів були класиф= 10;ковані як пацієнти = 079; терапевтичl= 5;им ефектом.

Хром&#= 1086;бластоміко= з/міцетома=

9 з 11 пацієнт= 10;в успішно пройшли лікування посаконазоl= 3;ом у формі оральної суспензії у дозі 800 мг/ден&= #1100; за кілька пр= 080;йомів в середньом = 91; протягом 268 днів, макси&= #1084;ально – 377 днів. П’ятеро з ци= 093; пацієнтів мали хромобластl= 6;мікоз, спричинениl= 1; Fonsecaea pedrosoi, а четверо – міцетому, в основному спричинену грибами род = 91; Madurella.

Кокц&#= 1080;діоїдоміко= з

11 з 16 пацієнт= 110;в успішно пройшли лікування (в кінці лікування повне або часткове виліковуваl= 5;ня ознак та сим= 087;томів, що спостерігаl= 3;ися на вихідном = 91; етапі) посаконазоl= 3;ом у формі оральної суспензії у дозі 800 мг/ден&= #1100; за кілька прийомів в середньому протягом 296 днів, макси&= #1084;ально – 460 днів.

Ліку&#= 1074;ання чутливого д = 86; азолів орофарингеk= 2;льного кандидозу<= /span>

Рандомізов&= #1072;не абсолютно сліпе контрольовk= 2;не дослідженнn= 3; було проведено з = 72; участю пацієнтів, і= 085;фікованих ВІЛ, які мали чутливий до азолів ороф = 72;рингеальни&#= 1081; кандидоз (у більшості ц = 80;х пацієнтів був C. albicans, виділений н = 72; вихідному етапі). Основною пе = 88;емінною ефективносm= 0;і був показни = 82; клінічної ефективносm= 0;і (виліковува = 85;ня або покращення) після 14 днів лікування. Пацієнтів лікували посаконазоl= 3;ом або флуконазолl= 6;м у формі оральної су = 89;пензії (і посаконазоl= 3;, і флуконазо = 83; давали за такою схемо= 02;: 100 мг двічі на день 1 день, потім по 100 мг один раз на день протяг = 86;м 13 днів).

Рівні клінічної відповіді з описаного в = 80;ще дослідженнn= 3; наведено в таблиці 2.

Було показано, що посаконазоl= 3; не гірший за &#= 1092;луконазол за показникамl= 0; клінічної ефективносm= 0;і на день 14, а також через 4&n= bsp;тижні після закінчення лікування.=

Таблиця 2

Показн&#= 1080;ки клінічної ефективносm= 0;і* щодо орофар = 80;нгеального кандидозу<= /span>

Кінцев= а точка

Посако= назол

Флукон= азол

По&= #1082;азник клінічної ефективнос= 090;і на день 14

91,7 % (155/169)

92,5 % (148/160)

По&= #1082;азник клінічної ефективнос= 090;і через 4 тижн&#= 1110; після закінчення лікування

68,5 % (98/143)

61,8 % (84/136)

* Показник клінічної ефективносm= 0;і – це кількіс= 090;ь випадків, визначених як такі, де була клінічна відповідь (виліковува = 85;ня або покраще = 85;ня), поділена на загальну кількість випадків, як= 110; можуть бути включені в аналіз.

=

Проф&#= 1110;лактика інвазивних грибкових інфекцій (ІГІ) (дослідженн= 03; 316 та 1899)

Д= 074;а рандомізовk= 2;ні контрольовk= 2;ні дослідженнn= 3; щодо профілактиl= 2;и ІГІ було проведено з = 72; участю паці= 08;нтів з високим ризиком розвитку ін = 74;азивних грибкових інфекцій.=

Дослі&= #1076;ження 316 було рандомізовk= 2;ним подвійним сліпим досл= 10;дженням посаконазоl= 3;у у вигляді суспензії для прийому внутрішньо (200 мг три рази на день) порівняно з = 092;луконазоло&= #1084; у капсулах (400 = мг один раз на день), за участю реципієнтіk= 4;, яким було проведено алогенну трансплантk= 2;цію кровотворнl= 0;х стовбуровиm= 3; клітин, у яких була реакція «транспланm= 0;ат проти хазяї = 85;а» (РТПХ). Основним показником ефективносm= 0;і булk= 2; кількість доведених/м = 86;жливих випадків ІГ = 30; через 16 тижн= 110;в після рандомізацo= 0;ї за визначенняl= 4; незалежної сліпої зовнішньої групи експертів. Ключовим вт = 86;ринним показником ефективносm= 0;і була кількі = 89;ть доведених/м = 86;жливих випадків ІГ = 30; протягом періоду лікування (з прийому пер = 96;ої дози до прийому останньої дози дослід= ;жуваного лікарськогl= 6; засобу плюс&nbs= p;7 днів). На початку дослідженнn= 3; у більшості (377/600, [63 %]) пацієнтів РТПХ була в 2 або 3 стадії загостреннn= 3; або мала хронічний екстенсивнl= 0;й характер (195/600, [32,5&nb= sp;%]). У середньом = 91; тривалість лікування становила 80 = 076;нів для посаконазоl= 3;у та 77 днів для флуконазолm= 1;.

Дослідженн&= #1103; 1899 було рандомізовk= 2;ним сліпим дослідженнn= 3;м посаконазоl= 3;у у формі оральної су = 89;пензії (200 мг три рази на день) порі&#= 1074;няно з флуконазо = 83;ом у вигляді суспензії (400 &= #1084;г один раз на день) або ітраконазоl= 3;ом у формі орального р = 86;зчину (200 мг двічі на день) при лікуванні пацієнтів з = 085;ейтропеніє&= #1102;, які отримували хіміотерапo= 0;ю цитотоксичl= 5;ими препаратамl= 0; з приводу го= 089;трого мієлогенноk= 5;о лейкозу або мієлодисплk= 2;стичного синдрому. Основним показником ефективносm= 0;і була кількість доведених/м = 86;жливих випадків ІГ = 30; за визначенняl= 4; незалежної сліпої зовнішньої групи експертів протягом періоду лік = 91;вання. Ключовим вторинним показником ефективносm= 0;і була кількість доведених/м = 86;жливих випадків ІГ = 30; через 100 днів після рандомізацo= 0;ї. Вперше діагностовk= 2;ний гострий мієлогенниl= 1; лейкоз був н= 072;йпоширеніш&= #1080;м першопричиl= 5;ним захворюванl= 5;ям (435/602, [72 %]). У середньому тривалість лікування становила 29 = 076;нів для посаконазоl= 3;у та 25 днів для флуконазолm= 1;/ітраконазо&#= 1083;у.

В обох дослідженнn= 3;х щодо профілактиl= 2;и ІГІ асперг= 10;льоз був найпоширенo= 0;шим інфекційниl= 4; захворюван&#= 1085;ям (див. таблиці&n= bsp;3 та 4, де показано результати обох досліджень). &#= 1059; пацієнтів, які приймал = 80; посаконазоl= 3;, було менше проявів інфікуваннn= 3; Aspergillus, порівняно і = 79; контрольноn= 2; групою пацієнтів.=

Таблиця 3

Резуль&#= 1090;ати клінічних досліджень профілактиl= 2;и інвазивних грибкових інфекцій<= /p>

Дослід= ження

Посако= назол у формі оральної суспензії

Контро= льна група^a

р-велич= ;ина

Частка= (%) пацієнтів із доведеною/м&#= 1086;жливою ІГІ

Період лікування^b

1899^d

7/304 (2)

25/298 (8)

0,0009

316^e=

7/291 (2)

22/288 (8)

0,00= 38

Встано= влений період^c<= /p>

1899^d

14/304 (5)

33/298 (11)

0,0031

316^d=

16/301 (5)

27/299 (9)

0,0740

FLU – флуконазол; ITZ= – ітраконазоl= 3;; POS – посаконазоl= 3;.

^{a FLU/ITZ (1899); FLU (316).}

^bДl= 3;я дослідженнn= 3; 1899 це був період з рандомізацo= 0;ї до прийому останньої дози досліджуваl= 5;ого лікарськогl= 6; засобу плюс 7 днів; для до&#= 1089;лідження 316 це був періо= 076; з прийому першої дози до прийому останньої дози досліджуваl= 5;ого лікарськогl= 6; засобу плюс 7&n= bsp;днів.

^cДлn= 3; дослідженнn= 3; 1899 це був періо= 076; 100 днів після рандомізацo= 0;ї; для дослідженнn= 3; 316 це був періо= 076; 111 днів після вихідного етапу.

^{d Всі
рандомізовk=
2;ні.}

^{e Всі
отримали
лікування.=}

  =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;     Табли= ця 4

Резуль&#= 1090;ати клінічних досліджень профілактиl= 2;и інвазивних грибкових інфекцій<= /p>

Досл&= #1110;дження

Поса&= #1082;оназол у формі оральної суспензії

Конт&= #1088;ольна група^a

Частка= (%) пацієнтів із доведеним/м&#= 1086;жливим аспергільо= 079;ом

Період лікування^b

1899^d

2/304 (1)

20/298 (7)

316^e=

3/291 (1)

17/288 (6)

Встано= влений період^c<= /p>

1899^d

4/304 (1)

26/298 (9)

316^d=

7/301 (2)

21/299 (7)

FLU – флуконазол; ITZ= – ітраконазоl= 3;; POS – посаконазоl= 3;.

^{a FLU/ITZ (1899); FLU (316).=}

^bДлn= 3; дослідженнn= 3; 1899 це був періо= 076; з рандомізацo= 0;ї до прийому о= 089;танньої дози досліджуваl= 5;ого лікарськогl= 6; засобу плюс 7 днів; для до&#= 1089;лідження 316 це був періо= 076; з прийому першої дози до прийому останньої дози досліджуваl= 5;ого лікарськогl= 6; засобу плюс 7&n= bsp;днів.

^cДлn= 3; дослідженнn= 3; 1899 це був періо= 076; 100 днів після рандомізацo= 0;ї; для дослідженнn= 3; 316 це був періо= 076; 111 днів після вихідного етапу.

^{d Всі
рандомізовk=
2;ні.}

^{e Всі
отримали
лікування.=}

=

У ході дослідженнn= 3; 1899 спостерігаl= 3;ося значне зниження смертності = 79; усіх причин на користь посаконазоl= 3;у (POS 49/304 (16 %) проти FLU/ITZ 67/298 (22 %) p&n= bsp;=3D 0,048). З огляду на оцінку виживаностo= 0; за методом Каплана – Ме= 081;єра, імовірністn= 0; дожиття до 100 &= #1076;ня після рандомізацo= 0;ї була значно вищою у пацієнтів, які отримували посаконазоl= 3;. Така перева = 75;а у виживаностo= 0; була показана, коли аналіз = 91;вали всі причини смерті (p =3D 0,0354), а також смерт= 10;, пов’язаної = 79; ІГІ (p = =3D 0,0209).

В ході дослідженнn= 3; 316 загальна смертність була аналогічноn= 2; (POS – 25 %; FLU – 28 %). Однак частк = 72; смертей, пов’язаних = 79; ІГІ, була значно меншою у POS-групі (4/301) порівняно і = 79; FLU-групою (12/299; p =3D 0,0413).=

Діти

У ході дослідженнn= 3; (0041) інвазивниm= 3; грибкових інфекцій 16 п= 072;цієнтів віком 8–17 рок&#= 1110;в отримували дозу оральн = 86;ї суспензії п = 86;саконазолу 800 мг/день. Ґрунтуючисn= 0; на наявних даних щодо цих 16 пацієн= 090;ів, можна сказати, що показники безпеки аналогічні = 87;оказникам для пацієнтів віком ≥ 18 ро = 82;ів.

Крім того, 12 пацієнтів віком 13–17 рок&= #1110;в отримували дозу оральн = 86;ї суспензії п = 86;саконазолу 600 мг/добу для профілактиl= 2;и інвазивних = 75;рибкових інфекцій (дослідженн= 03; 316 та 1899). Показники безпеки у ци= 093; пацієнтів в= 10;ком до 18 виявилися аналогічниl= 4;и показникам безпеки, які спостерігаl= 3;ися у дорослих. Ґ&#= 1088;унтуючись на даних фармакокінk= 7;тики щодо 10 з цих пацієнтів, можна сказати, що фармакокінk= 7;тичний профіль аналогічниl= 1; показникам для пацієнтів віком ≥ 18 років.

У дослідженнo= 0; (Дослідженн&= #1103; 03579) за участю 136 &= #1076;ітей з нейтропеніn= 8;ю віком 11 місяців – 17 &= #1088;оків, які приймал = 80; посаконазоl= 3; у формі орал= 100;ної суспензії в = 076;озі до 18 мг/кг/доб&= #1091;, розподіленo= 0;й на 3 прийоми, показники приблизно 50 % &= #1074;ідповідали попередньо визначеним = 82;онцентраці&#= 1103;м (на 7 добу прийому значення середньої рівноважноo= 1; концентрацo= 0;ї посаконазоl= 3;у в межах 500 нг/мл – 2500 нг/= 084;л).

Ефективніс&= #1090;ь і безпека застосуванl= 5;я оральної суспензії посаконазоl= 3;у дітям віком до 13 років не встановленo= 0;.
Оцінка електрокарk= 6;іограми
Численні контрольні = 45;КГ, що записувалиl= 9;я протягом 12 годин, отримано ві = 76; 173 здорових добровольцo= 0;в чоловічої т = 72; жіночої статі віком від 18 до 85 рокі= ;в до початку т= 072; під час прийому ора = 83;ьної суспензії п = 86;саконазолу (400 мг двічі на день з їжею з високим вмістом жир= 10;в). Не спостерігаl= 3;ося жодних клінічно зн = 72;чущих змін середніх значень інтервалу QT п&= #1086;рівняно із вихідним = 088;івнем.

Фармакокін&= #1077;тика.

Абсорбція

Середня тривалість абсорбції посаконазоl= 3;у (t_max) становит&= #1100; 3 години (після їди). Фармакокінk= 7;тика посаконазоl= 3;у є лінійною після прийому одноразовоo= 1; та багаторазоk= 4;их доз до 800 мг за умови прийому з їжею з високим вмістом жирів. Іншог= 086; збільшення концентрацo= 0;ї не спостерігаl= 3;ося, коли пацієнти та здорові добровольцo= 0; отримували дози понад 800 &= #1084;г на день. При прийомі натще AUC збільшувалl= 6;ся менш ніж пропорційнl= 6; дозі, якщо доза була вище 200 мг. Коли здоров= 10; добровольцo= 0; приймали за = 89;іб натще, розді= 083;яючи загальну де = 85;ну дозу (800 мг) на чотири дози по 200 мг на день, концентрацo= 0;я посаконазоl= 3;у збільшиласn= 3; у 2,6 раза порівняно з такою при прийомі по 400 мг двічі на день.

Вплив їжі на абсорбцію при перорал= 00;ному прийомі засобу у здорових добровольцo= 0;в

Абсорбція посаконазоl= 3;у значно збіл= 00;шувалася, коли посаконазоl= 3; 400 мг (1 раз на добу) приймали пі = 76; час та безпосередl= 5;ьо після прийому їжі = 079; високим вмістом жирів (~50 грам&= #1110;в жиру), порівняно з таким при прийомі засобу до їд= 080;, причому C_max т&#= 1072; AUC зростали приблизно н = 72; 330 % та 360 % відповідно. = 055;оказник AUC посаконазоl= 3;у зростав у 4 р= 072;зи, коли лікарс= 00;кий засіб прийм = 72;ли з їжею із високим вмістом жир = 91; (~50 грамів жиру), та приблизно у 2,6 раза, коли приймали пі = 76; час вживанн= 03; нежирної їж= 10; або харчови = 93; добавок (14 гр&#= 1072;мів жиру), порівн&#= 1103;но з прийомом натще (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Розподіл

Посаконазо&= #1083; повільно абсорбуєтьl= 9;я та повільно виводиться при великом = 91; уявному об’ємі розподілу (1774 = літри) та має високий ступінь зв’= 03;зування з білком (> 98 %), переважно з альбуміном сироватки крові.

Біотрансфо&= #1088;мація

Посаконазо&= #1083; не має будь-яких серйозних ц = 80;ркулюючих метаболітіk= 4; і малоймовірl= 5;о, що його концентрацo= 0;ї змінюють інгібітори = 92;ерменту CYP450. Із циркулюючиm= 3; метаболітіk= 4; більшість є глюкуронідl= 5;ими кон’югатамl= 0; посаконазоl= 3;у з невеликою кількістю продуктів окислювальl= 5;ого метаболізмm= 1; (опосередко = 74;аного CYP450). Метаболіти, виділені з сечею та фек= 072;ліями, становлять близько 17 % введеної міченої радіоізотоl= 7;ами дози.

Виведення

Посаконазо&= #1083; повільно виводиться, маючи серед = 85;ій період напіввиведk= 7;ння (t_½) 35 годин (у діапазоні від 20 до 66 годи= ;н). Після введення ¹⁴C-= 087;осаконазол&= #1091; радіоактивl= 5;ість була виявле = 85;а переважно у фекаліях (77 % міченої радіоізотоl= 7;ами дози), причому осн = 86;вним компонентоl= 4; була сполук = 72; у незміненомm= 1; вигляді (66 % міченої радіоізотоl= 7;ами дози). Нирковий кл= 10;ренс є другорядниl= 4; шляхом виве = 76;ення, з сечею було виведено 14 % міченої радіоізотоl= 7;ами дози (< 0,2 % міченої радіоізотоl= 7;ами дози становила с = 87;олука у незміненомm= 1; вигляді). Рівноважна концентрацo= 0;я була досягнута після 7–10 дні&#= 1074; введення багаторазоk= 4;их доз.

Фармакокін&= #1077;тика в особливих категорій пацієнтів<= /span>

Діти (< 18 років)

Після застосуванl= 5;я 800 мг на день посаконазоl= 3;у за кілька прийомів дл= 03; лікування інвазивних грибкових інфекцій се = 88;едні залишкові концентрацo= 0;ї в плазмі кро= 074;і у 12 пацієнті= 074; віком 8–17 рок&#= 1110;в (776 нг/мл) були k= 2;налогічним= 080; концентрацo= 0;ям у 194 пацієнті&#= 1074; віком 18–64 рок&= #1110;в (817 нг/мл). Подіk= 3;ним чином у ході досліджень = 79; профілактиl= 2;и грибкових інфекцій значення середньої рівноважноo= 1; концентрацo= 0;ї посаконазоl= 3;у (Cav) у 10 дітей (13–17 = 88;оків) було порівн= 03;нним з Cav у дорослих (≥ 18 років).

У дослідженнo= 0; за участю 136 пац&#= 1110;єнтів з нейтропеніn= 8;ю віком 11 місяців – 17 років, як= 10; приймали посаконазоl= 3; у формі орал= 100;ної суспензії в дозі до 18 мг/к&= #1075;/добу, поділеної н = 72; 3 прийоми, показники приблизно 50 % &= #1074;ідповідали попередньо визначеним = 82;онцентраці&#= 1103;м (на 7 день прийому значення середньої рівноважноo= 1; концентрацo= 0;ї посаконазоl= 3;у в межах 500 нг/мл – 2500 нг/= 084;л). В цілому, кон&#= 1094;ентрації посаконазоl= 3;у, як правило, вищі у дітей старшого віку (від 7 до < 18 років), ніж у д= ітей молодшого віку (від 2 до < 7 років).

Стат&#= 1100;

Фармакокін&= #1077;тика посаконазоl= 3;у у чоловіків та жінок не відрізняєтn= 0;ся.

Па= цієнти літнього віку

У літніх пацієнтів відзначено збільшення Cmax (26 %) та AUC (29 %) (24 пац&#= 1110;єнти віком ≥ 65&nbs= p;років) порівняно з більш молодими особами (24 па&#= 1094;ієнти віком 18–45 років). Однак під ча= 089; клінічних досліджень = 77;фективност&#= 1110; показники безпеки пос = 72;коназолу у пацієнтів молодого та старшого віку були схожими.

&= #1056;аса

Спостеріга&= #1083;ося невелике зниження (16 %) AUC та C_max посаконазоl= 3;у у формі оральної суспензії у пацієнтів негроїдної раси порівняно з = 087;ацієнтами європеоїднl= 6;ї раси. Однак п&#= 1086;казники безпеки пос = 72;коназолу у пацієнтів = 085;егроїдної та європеоїднl= 6;ї рас були схожими.

Маса тіла

Фармакокін&= #1077;тичне моделюваннn= 3; із застосуванl= 5;ям пероральноo= 1; таблетованl= 6;ї форми випуску дає підстави вважати, що у пацієнтів з масою тіла п= 086;над 120 кг експозиція посаконазоl= 3;у може бути нижчою. Тому рекомендуєm= 0;ься ретельний моніторинг щодо активі = 79;ації грибкових інфекцій у пацієнтів з масою тіла понад 120 кг. Пацієнти з низькою масою тіла (˂ 60 кг) з більшою вірогіднісm= 0;ю матимуть ви = 97;і концентрацo= 0;ї посаконазоl= 3;у в плазмі, том&#= 1091; за їхнім станом слід уважно спостерігаm= 0;и щодо виникнення побічних реакцій.

Пору&#= 1096;ення функцій нир = 86;к

Після одноразовоk= 5;о прийому ора = 83;ьної суспензії посаконазоl= 3;у не було помічено впливу легкого та середнього порушень функцій нирок (n =3D 18, Cl_cr ≥ 20 мл/х= 074;/1,73 м²) на фармакокінk= 7;тику посаконазоl= 3;у, тому немає потреби у корекції дози. У пацієнтів і = 79; тяжкими порушеннямl= 0; функцій нирок (n =3D 6, Cl_cr < 20 мл/хв/1,73 м²) по= казник AUC посаконазоl= 3;у значно варіював (коефіцієнт варіації (КВ) > 96 %) порівняно з іншими групами пацієнтів з порушеннямl= 0; функцій нир = 86;к (КВ < 40 %). Однак &= #1086;скільки незначна кі = 83;ькість посаконазоl= 3;у виводиться = 85;ирками, впливу тяжк = 80;х порушень функцій нирок на фармакокінk= 7;тику посаконазоl= 3;у не очікується = 10; корекція до = 79;и не потрібна. Посаконазоl= 3; не видаляєт= 00;ся під час гемодіалізm= 1;.

Пору&#= 1096;ення функцій печ= 10;нки

Після одноразовоo= 1; дози 400 мг ора&= #1083;ьної суспензії п = 86;саконазолу у пацієнтів = 079; порушенням функцій печінки лег = 82;ого (клас А за Чайлдом – П’= 102;), помірного (клас В за Ча= 081;лдом – П’ю) або тяжкого (клас С за Ча= 081;лдом – П’ю) ступен&#= 1103; (6 пацієнтів = 091; групі) середнє значення AUC було в 1,3–1,6 раk= 9;а вищим порівняно з відповідниl= 4;и показникамl= 0; у пацієнтів контрольноo= 1; групи, які не мали поруше = 85;ь функцій печінки. Концентрацo= 0;ї незв’язаноo= 1; речовини не визначалисn= 3;, і не можна виключати ймовірностo= 0; більшого росту концентрацo= 0;ї незв’язаноk= 5;о посаконазоl= 3;у, ніж зареєстровk= 2;не 60 % збільшенн&#= 1103; загального AUC. Середній період напі = 74;виведення (t_½) подовжи= 074;ся з приблизно 27 годин до пр&#= 1080;близно 43 годин у від&#= 1087;овідних групах. Корекція дози для пацієнтів з = 087;орушенням функцій печінки від легкого до тяжкого ступеня не потрібна, ал= 077; слід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; через можливість зростання концентрацo= 0;ї в плазмі.

&= nbsp;

Клінічні характерисm= 0;ики.

Показання.

Препара = 90; Ноксафіл^®признач = 72;ють для лікування таких грибкових інфекцій у дорослих:<= o:p>

−      =          і= нвазивного аспергільоk= 9;у у пацієнтів із резистен = 90;ністю до амфотерициl= 5;у B або ітракон&#= 1072;золу або у пацієнтів з непереносиl= 4;істю цих лікарських засобів;

−      =          ф= узаріозу у пацієнтів із резистентнo= 0;стю до амфотерициl= 5;у B або у пацієнтів з непереносиl= 4;істю амфотерициl= 5;у B;

−      =          х= ромобластоl= 4;ікозу та міцетоми = 091; пацієнтів і = 79; резистентнo= 0;стю до ітраконазоl= 3;у або у пацієнтів з непереносиl= 4;істю ітраконазоl= 3;у;

−      =          к= окцидіоїдоl= 4;ікозу у пацієнтів із резистен = 90;ністю до амфотерициl= 5;у B, ітраконазоl= 3;у або флуконазолm= 1; або у пацієнтів з непереносиl= 4;істю цих лікарських засобів;

−      =          о= рофарингеаl= 3;ьного кандидозу: я= 082; терапія пер = 96;ої лінії у пацієнтів з= 10; зниженим імунітетом, = 079; можливою низькою ефективнісm= 0;ю препаратів місцевої ді= 11;.

=

Стійкість визначаєтьl= 9;я як прогресуваl= 5;ня інфекції аб = 86; відсутністn= 0; поліпшення після щонайменше 7&nb= sp;днів попередньоk= 5;о застосуванl= 5;я ефективної протигрибкl= 6;вої терапії.

Препарат Ноксафіл^®= призна&#= 1095;ають для профілактиl= 2;и інвазивних грибков = 80;х інфекцій у таких пацієнтів:

−      =          п= ацієнти, які отримують хіміотерапo= 0;ю для індукці= 11; ремісії при лікуванні гострого мі= 08;логенного лейкозу або мієлодисплk= 2;стичного синдрому, що може призвести д = 86; тривалої нейтропеніo= 1;, та у яких високий ризик розви = 90;ку інвазивних грибкових інфекцій;=

−      =          р= еципієнти трансплантk= 2;тів кровотворнl= 0;х стовбуровиm= 3; клітин, які отримують високі дози імунодепреl= 9;антів для попередженl= 5;я реакції «транспланm= 0;ат проти хазяїна» та = 091; яких високи = 81; ризик розвитку інвазивних = 75;рибкових інфекцій.=

Пр = 77;парат Нокс= 072;філ^® приз&= #1085;ачають для профілактиl= 2;и інвазивних грибкових інфекцій, спричинениm= 3; дріжджовимl= 0; або пліснявими грибами, у дорослих і дітей віком від 13 років, я&= #1082;і мають підвищений ризик розвитку таких інфек = 94;ій (наприклад, пацієнти з тривалою нейтропеніn= 8;ю або реципієнти = 90;ранспланта&#= 1090;ів кровотворнl= 0;х стовбуровиm= 3; клітин).

Протип&#= 1086;казання.

·      =    Підвищена чутливість до посаконазоl= 3;у або будь-якого іншого компонента препарату, зазначеногl= 6; у розділі «Склад&r= aquo;.

·      =    Одночасне застосуванl= 5;я з:

-&nb= sp;      субстратам= ;и CYP3A4 терфенадинl= 6;м, астемізолоl= 4;, цизапридом, пімозидом, галофантриl= 5;ом або хінідин = 86;м, оскільки підвищені плазмові концентрацo= 0;ї цих лікарських засобів можуть спри = 95;инити подовження інтервалу QT і дуже рідко – розвиток шлуноч&#= 1082;ової тахікардії torsades de pointes (див. розділ<= /span>и «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Взаємод= 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»);

-&nb= sp;      алкалоїдам= ;и ріжків (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»);

-&nb= sp;      і= нгібіторамl= 0; ГМГ-КоА-реду= 082;тази симвастатиl= 5;ом, ловастатинl= 6;м та аторвастатl= 0;ном (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосуван= ня на початку лікування і під час фазl= 0; титрування дози венето= ;клаксу пацієнтам із хронічною лімфоцитар= ною лейкемією (див. розділи «Особливо= сті застосуван= ня» та «Взаємодія з іншими лікарським= и засобами та інші види взаємодій»= ).

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Вплив і&#= 1085;ших лікарських засобів на посаконазоl= 3;

Посако= 085;азол метаболізуn= 8;ться шляхом глюк = 91;ронування УДФ (ферментати = 74;на реакція ІІ m= 2;ази) і є субстратом для виведення р-глікопрот = 77;їном (Р-gp) in vitro. Таким чином, інгібітори (наприклад верапаміл, циклоспориl= 5;, хінідин, кларитроміm= 4;ин, еритроміциl= 5; тощо) або індуктори (наприклад рифампіцин, рифабутин, п= 077;вні антиконвулn= 0;санти тощо) цього метаболічнl= 6;го шляху можут= 00; відповідно підвищуватl= 0; або знижувати концентрацo= 0;ю посаконазоl= 3;у в плазмі крові.

= 56;ифабутин (= 300 мг 1 раз на добу) знижував С_{max
(максимальн
=
72;
концентрацo=
0;я
в плазмі
крові) та
AUC (площа під
кривою
концентрацo=
0;я-час)
посаконазоl=
3;у
до 57 % і 51 %
відповідно.
Слід уникат
=
80;
одночасногl=
6;
застосуванl=
5;я
посаконазоl=
3;у
та
рифабутину
або схожих
індукторів
(наприклад
рифампіцинm=
1;),
якщо тільки
перевага ві
=
76;
їх
застосуванl=
5;я
не перевищу=
08;
ризику для
пацієнта.
Див. також
інформацію
нижче
стосовно
впливу
посаконазоl=
3;у
на рівні
рифабутину
=
74;
плазмі.}

Флукло= 082;сацилін. Флуклоксацl= 0;лін (індуктор CY= P450) може знижувати концентрацo= 0;ї посаконазоl= 3;у в плазмі. Слід уникат = 80; одночасногl= 6; застосуванl= 5;я посаконазоl= 3;у та флуклоксацl= 0;ліну, якщо тільки перевага ві = 76; їх застосуванl= 5;я не перевищу= 08; ризику для пацієнта (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= 45;фавіренц (= 400 мг 1 раз на добу) знижував С_{max
та AUC
посаконазоl=
3;у
на 45 % і 50 %
відповідно.
Слід уникат
=
80;
одночасногl=
6;
застосуванl=
5;я
посаконазоl=
3;у
і ефавіренц
=
91;,
якщо тільки
перевага ві
=
76;
їх
застосуванl=
5;я
не перевищу=
08;
ризику для
пацієнта.}=

Фоза&#= 1084;пренавір. Поєднання фозампренаk= 4;іру з посаконазоl= 3;ом може призвести д = 86; зниження концентрацo= 0;ї посаконазоl= 3;у в плазмі. Якщо одночасний = 87;рийом необхідний, рекомендуєm= 0;ься ретельний контроль з приводу можливої ак = 90;ивізації грибкових інфекцій. Повторні пр = 80;йоми доз фозампренаk= 4;іру (700 мг 2 рази на добу протяг= ;ом 10 днів) знижують С_max т= 072; AUC посаконазоl= 3;у у формі оральної суспензії (200 &= #1084;г 1 раз на добу у 1-й день, 200 мг 2 рази на доб= 091; на 2-й день, да&= #1083;і по 400 мг 2 рази на добу проm= 0;ягом 8 днів) на 21 % та 23 % від = 87;овідно. Вплив посаконазоl= 3;у на рівні фоз= 072;мпренавіру, коли фозампренаk= 4;ір приймають разом з ритонавіроl= 4;, невідомий.=

= 60;енітоїн (= 200 мг 1 раз на добу) знижував С_{max
та AUC
посаконазоl=
3;у
на 41 % і 50 %
відповідно.
Слід уникат
=
80;
одночасногl=
6;
застосуванl=
5;я
посаконазоl=
3;у
і фенітоїну
або схожих
індукторів
(наприклад
карбамазепo=
0;ну,
фенобарбітk=
2;лу,
примідону),
якщо тільки =
087;еревага
від їх
застосуванl=
5;я
не перевищу=
08; ризику
для пацієнт
=
72;.}

= 40;нтагоністи Н₂-рецептор= ;ів = 90;а інгібітори протонної помпи. Концен= 090;рації посаконазоl= 3;у в плазмі (С_max та AUC) знижувалисn= 3; на 39 % при застосуванl= 5;і посаконазоl= 3;у з циметидин = 86;м (400 мг 2 рази на добу) внаслідок зменшення абсорбції, можливо, за рахунок зменшення виділення шлункової кислоти. Якщ= 086; це можливо, слід уникат = 80; одночасногl= 6; застосуванl= 5;я посаконазоl= 3;у і антагоніс = 90;ів Н₂-рk= 7;цепторів.

Так само при= ;йом 400 мг посакон&#= 1072;золу з езомепразоl= 3;ом (40 мг на день) зменшує середні значення C_max та AUC на 46 % та 32 % відповідно порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям лише 400 мг посаконазоl= 3;у. Одночасногl= 6; прийому пос = 72;коназолу та інгібіторіk= 4; протонної помпи слід п= 086; можливості уникати.

Їжа. Абсорбція посаконазоl= 3;у значно збільшуєтьl= 9;я при прийомі = 079; їжею (див. розділи «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози» та «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»).

Вплив посаконазоl= 3;у на інші лікарські засоби

Посаконазо&= #1083; є потужним інгібітороl= 4; CYP3A4. Одночасни = 81; прийом посаконазоl= 3;у та субстрат= 10;в CYP3A4 може призвести д = 86; значного збільшення впливу субстратів CYP3= A4, про що говорить вплив на такролімус, сиролімус, атазанавір та мідазола = 84;, описаний далі. Рекоме= 085;дується обережністn= 0; при одночас = 85;ому прийомі посаконазоl= 3;у та субстратів CYP3= A4, які вводяться внутрішньоk= 4;енно, та, можливо, слід зменшити дозу субстрату CYP3A4. = 071;кщо посаконазоl= 3; застосовуюm= 0;ь одночасно і = 79; субстратамl= 0; CYP3A4, які приймаютьсn= 3; перорально та для яких збільшення концентрацo= 0;й в плазмі кро= 074;і може бути пов’язане з неприйнятнl= 0;ми небажаними реакціями, слід уважно стежити за концентрацo= 0;ями в плазмі субстрату CYP3A4 та/або небажаними реакціями і за необхідносm= 0;і корегувати дозу. Кілька досліджень взаємодії проводилисn= 3; за участю здорових до = 73;ровольців, у яких відзначавсn= 3; більш висок = 80;й вміст посаконазоl= 3;у порівняно з таким у хвор= 080;х, які приймають такі самі дози. Вплив п&#= 1086;саконазолу на субстрат = 80; CYP3A4 у хворих може бути дещо меншим, ніж той, що сп&= #1086;стерігався у здорових добровольцo= 0;в, та очікується, що він може бути різним = 091; пацієнтів, в= 085;аслідок зміни експозиції посаконазоl= 3;у у пацієнтів. Вплив одночасногl= 6; прийому посаконазоl= 3;у на рівні в плазмі субстратів CYP3= A4 також може б= 091;ти різним в одного пацієнта, якщо тільки = 087;осаконазол не приймают= 00; у строго стандартизl= 6;ваній формі з їжею, оскільки їж = 72; значно впливає на всмоктуванl= 5;я посаконазоl= 3;у.

&= #1058;ерфенадин, астемізол, цизаприд, пімозид, гал= 086;фантрин або хінідин (субстрати CYP3A4).

Одночасний прийом посаконазоl= 3;у та терфенад = 80;ну, астемізолу, цизаприду, пімозиду, га= 083;офантрину або хінідин = 91; протипоказk= 2;ний. Одночасний прийом може призвести д = 86; підвищення концентрацo= 0;ї цих лікарських засобів у плазмі кров= 10;, що призведе до подовжен = 85;я інтервалу QTс та в окремих випадках – д= 086; шлуночковоo= 1; тахікардії torsades de pointes (див. розділ<= /span> «Протипо= 082;азання»).
= 40;лкалоїди ріжків. Пос = 72;коназол може підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ї алкалоїдів ріжків (ерготамін і дигідроергl= 6;тамін) у плазмі, що може спричинити ерготизм. Одночасне застосуванl= 5;я алкалоїдів ріжків і посаконазоl= 3;у протипоказk= 2;не (див. розділ «П = 88;отипоказан&#= 1085;я»).

Інгі&#= 1073;ітори ГМГ-КоА-реду= 082;тази, що метаболі = 79;уються за допомого= 02; CYP3A4 (наl= 7;риклад симвастатиl= 5;, ловастатин та аторваст = 72;тин). Посаконазоl= 3; може значно підвищуватl= 0; рівні в плазмі інгібіторіk= 4; ГМГ-КоА-реду= 082;тази, що метаболізуn= 2;ться за допомого= 02; CYP3A4. Лікування цими інгібітораl= 4;и ГМГ-КоА-реду= 082;тази слід припинити під час тера= 087;ії посаконазоl= 3;ом, оскільки їх підвищені рівні можут= 00; призвести д = 86; рабдоміоліk= 9;у (k= 6;ив. розділ «П= ;ротипоказа = 85;ня»).

= 40;лкалоїди барвінку. Більші&#= 1089;ть алкалоїдів барвінку (наприклад вінкристин = 10; вінбластин) = 108; субстратамl= 0; CYP3A4. Одночасне = 074;ведення вінкристинm= 1; та протигрибкl= 6;вих засобів азольного ряду, включаючи посаконазоl= 3;, супроводжуk= 4;алося розвитком серйозних побічних реакцій (див. розділ= «Особливо = 89;ті застосуванl= 5;я»). Посаконазоl= 3; може збільшуватl= 0; концентрацo= 0;ю алкалоїдів барвінку у плазмі кров= 10;, що може призвести д = 86; появи ознак нейротоксиm= 5;ності та розвитку інших серйозних побічних реакцій. Том= 091; пацієнтам, які застосовуюm= 0;ь алкалоїди барвінку, у т.ч. вінкрист&#= 1080;н, лікування азольними протигрибкl= 6;вими засобами, включаючи посаконазоl= 3;, рекомендуєm= 0;ься тільки тоді, коли не існу= 108; інших варіантів протигрибкl= 6;вого лікування.

= 56;ифабутин. Посаконазоl= 3; підвищував = 57;_max і AUC рифабутину на 31 % і 72 % відповідно. Слід уникат = 80; одночасногl= 6; застосуванl= 5;я посаконазоl= 3;у і рифабутин = 91;, якщо тільки перевага ві = 76; їх застосуванl= 5;я не перевищу= 08; ризику для пацієнта (див. також інформацію вище щодо впливу рифа = 73;утину на рівні посаконазоl= 3;у в плазмі). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і цих препара = 90;ів рекомендуєm= 0;ься ретельно контролюваm= 0;и формулу крові і розвиток побічних еф = 77;ктів, пов’язаних = 79; підвищенняl= 4; концентрацo= 0;ї рифабутину (наприклад у= 074;еїту).

= 57;иролімус. &= #1059; здорових добровольцo= 0;в застосуванl= 5;я повторних доз перорал= 00;ної суспензії п = 86;саконазолу (400 мг 2 рази на добу протягом 16 д= 085;ів) підвищувалl= 6; С_max і AUC сиролімусу (разова доза – 2 мг) у середньому = 74; 6,7 раза і 8,9 раз= ;а (діапазон ві= 076; 3,1 до 17,5 раза) відповідно. = 042;плив посаконазоl= 3;у на сироліму = 89; у пацієнтів невідомий, але, як очіку&#= 1108;ться, він варіюється внаслідок зміни експозиції посаконазоl= 3;у у пацієнтів. Одноча&#= 1089;ний прийом посаконазоl= 3;у та сироліму = 89;у не рекомендовk= 2;ний, і його слід по можливос = 90;і уникати. Якщ= 086; одночасногl= 6; прийому не можна уникн = 91;ти, рекомендовk= 2;но значно зменшити дозу сиролі = 84;усу на початку лікування посаконазоl= 3;ом, а надалі нео= 073;хідний частий моніторинг залишкових концентрацo= 0;й сиролімусу = 74; цільній кро = 74;і. Концентрацo= 0;ї сиролімусу слід вимірювати на початку, під час одночасногl= 6; прийому та після закінчення лікування посаконазоl= 3;ом, причому доз = 91; сиролімусу потрібно ві = 76;повідним чином скорегуватl= 0;. Слід зауваж = 80;ти, що співвідношk= 7;ння між залишковою концентрацo= 0;єю та AUC сиролімусу змінюється під час одно= 095;асного прийому з по= 089;аконазолом. Як результа = 90;, залишкові к = 86;нцентрації сиролімусу, що відповідаюm= 0;ь звичайним терапевтичl= 5;им діапазонам, можуть призвести д = 86; субтерапевm= 0;ичних рівнів. Тому слід прагнути до залишкових концентрацo= 0;й, які досягають верхніх значень звичайного терапевтичl= 5;ого діапазону, т= 072; уважно слідкувати за клінічними = 86;знаками та симптома = 84;и, лабораторнl= 0;ми параметрамl= 0; та даними біопсії тканин.

= 62;иклоспорин. &= #1059; пацієнтів, які перенесли пересадку серця і застосовувk= 2;ли стабільну дозу циклос = 87;орину, пероральна суспензія посаконазоl= 3;у у дозі 200 мг 1 р= аз на добу підвищувалk= 2; концентрацo= 0;ю циклоспориl= 5;у, що потребувалl= 6; зниження дози останн= 00;ого. &= #1042; клінічних дослідженнn= 3;х ефективносm= 0;і були виявлені випадки підвищення рівня цикло = 89;порину, що спричиня= 08; серйозні побічні реакції, включаючи нефротоксиm= 5;ність, також відомий оди = 85; смертельниl= 1; випадок від = 083;ейкоенцефа&= #1083;опатії. Перед почат = 82;ом застосуванl= 5;я посаконазоl= 3;у пацієнтами, які вже отримують циклоспориl= 5;, дозу останн= 00;ого слід знизит = 80; (наприклад д= 086; 3/4 фактичної дози). Тому пр&= #1086;тягом лікування посаконазоl= 3;ом і після його завершення слід ретельно контролюваm= 0;и рівні цикло = 89;порину в крові, коригуючи з = 72; необхідносm= 0;і дозу циклоспориl= 5;у.

= 58;акролімус. &= #1055;осаконазол підвищував = 57;_max і AUC такроліму= су (разова доза – 0,05 мг/кг маси тіла) на 121 % і 358 % відповідно. = 059; ході досліджень клінічної е = 92;ективності були зареєстровk= 2;ні випадки роз = 74;итку клінічно значущої лікарської = 74;заємодії, що вимагала госпіталізk= 2;ції та/або припинення застосуванl= 5;я посаконазоl= 3;у. Перед почат = 82;ом застосуванl= 5;я посаконазоl= 3;у пацієнтам, які вже отримують такролімус, = 076;озу останнього необхідно знизити (наприклад д= 086; 1/3 фактичної дози). Тому пр&= #1086;тягом лікування посаконазоl= 3;ом і після його завершення слід ретельно контролюваm= 0;и концентрацo= 0;ю такролімусm= 1; в крові, коригуючи з = 72; необхідносm= 0;і дозу такролімусm= 1;.

= 30;нгібітори ВІЛ-протеаз = 80;. &= #1054;скільки інгібітори ВІЛ-протеаз = 80; є субстрата = 84;и CYP3A4, існує ймовірністn= 0; того, що посаконазоl= 3; буде підвищуватl= 0; вміст цих антиретровo= 0;русних препаратів = 91; плазмі кров= 10;. У здорових добровольцo= 0;в застосуванl= 5;я оральної суспензії п = 86;саконазолу (400 мг 2 рази на добу) та атаз&#= 1072;навіру (300 мг 1 раз на добу) протягом 7 днів підви = 97;увало С_max і AUC атазан= ;авіру в середньом = 91; в 2,6 і 3,7 = 88;аза (діапазон ві= 076; 1,2 до 26 разів) відповідно. = 054;дночасне застосуванl= 5;я оральної суспензії п = 86;саконазолу (400 мг 2 рази на добу) &= #1088;азом з атазанавірl= 6;м та ритонавіроl= 4; (300 мг/100 мг 1 раk= 9; на добу) протягом 7 днів у здорових добровольцo= 0;в підвищувалl= 6; С_max і AUC атазанавірm= 1; у середньому = 74; 1,5 і 2,5 раза (діа= 087;азон від 0,9 до 4,1 раз = 72;) відповідно. Додава&#= 1085;ня посаконазоl= 3;у до терапії атазанавірl= 6;м або атазанавірl= 6;м та ритонавіроl= 4; було пов’язане з= 10; збільшенняl= 4; рівнів білірубіну = 74; плазмі. Рекомендує= ;ться спостерігаm= 0;и за пацієнта = 84;и, які приймаю = 90;ь антиретровo= 0;русні препарати – субстрати CYP3A4,&nbs= p;– разом із посаконазоl= 3;ом для своєчасногl= 6; виявлення можливих побічних та токсичних р = 77;акцій.

Міда&#= 1079;олам та інші бензодіазеl= 7;іни, що метаболі = 79;уються за допомого= 02; CYP3A4. Піk= 6; час дослідженнn= 3; за участю здорових добровольцo= 0;в посаконазоl= 3; у формі оральної суспензії (200 мг один раз на добу протягом 10 д= 085;ів) збільшував вплив (AUC) мідазоламу, = 074;веденого внутрішньоk= 4;енно (0,05 мг/кг), на 83 %. Під час іншого дослідженнn= 3; за участю здорових добровольцo= 0;в повторні пр = 80;йоми всередину доз посаконазоl= 3;у у формі оральної суспензії (200 мг двічі на день протягом 7 д = 85;ів) збільшувалl= 0; C_max та AUC мідазоламу, введеного внутрішньоk= 4;енно (0,4 мг одноразова = 76;оза), в середньом = 91; в 1,3 та 4,6 раза (в діапазоні від 1,7 до 6,4 раз = 72;) відповідно; посаконазоl= 3; у формі оральної суспензії 400 &#= 1084;г двічі на ден= 100; протягом 7 д = 85;ів збільшував Cmax та AUC мідазоламу, введеного внутрішньоk= 4;енно, в 1,6 та 6,2 раза (в діапазоні від 1,6 до 7,6 раз = 72;) відповідно. Обидві дози посаконазоl= 3;у збільшувалl= 0; C_max та AUC мідазола= му, прийнятого = 87;ерорально (2 мг одноразова доза, прийнята перорально), у 2,2 та 4,5 раза відповідно. Крім того, посаконазоl= 3;, у формі ораль = 85;ої суспензії (200 &= #1084;г або 400 мг), подовжував середній кінцевий період напі = 74;виведення мідазоламу = 79; близько 3–4 годин дl= 6; 8–10 го= 076;ин під час одночасногl= 6; прийому.

У зв’язку з ризиком тривалого седативногl= 6; ефекту реко = 84;ендується корегуваннn= 3; дози при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і посаконазоl= 3;у з будь-яким з бензодіазеl= 7;інів, що метаболізуn= 8;ться ізоферментl= 6;м CYP3A4 (наприклад мідазолам, тріазолам, алпразолам) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= 41;локатори кальцієвих каналів, що метаболізуn= 2;ться ізоферментl= 6;м CYP3A4 (наприклад дилтіазем, верапаміл, ніфедипін, нізолдипін). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з посаконаз = 86;лом рекомендуєm= 0;ься частий моніторинг = 87;обічних та токсични = 93; реакцій, пов’язаних = 10;з застосуванl= 5;ям блокаторів кальцієвих = 82;аналів. Корекція дози блокаторів кальцієвих каналів мож = 77; бути необхі = 76;ною.

= 44;игоксин. &= #1047;астосуванн= ;я інших азолі = 74; супроводжуn= 8;ться підвищенняl= 4; вмісту дигоксину в крові. Тому посаконазоl= 3; може підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю дигоксину в крові, у зв’язку з чи= 084; на початку терапії посаконазоl= 3;ом і після закінчення лікування слід контролюваm= 0;и концентрацo= 0;ю дигоксину в крові.

= 57;ульфонілсе&#= 1095;овина. &= #1059; деяких здор = 86;вих добровольцo= 0;в при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і гліпізиду т = 72; посаконазоl= 3;у відзначалоl= 9;я зниження концентрацo= 0;ї глюкози в крові. Рекомендуєm= 0;ься контролюваm= 0;и рівень глюк = 86;зи в крові у хворих на цукровий діабет, які отримують препарати сульфонілсk= 7;човини і посаконазоl= 3;.

Повністю трансретинl= 6;єва кислота (ATRA), або третиноїн.= Оскільки ATRA метаболізу= 08;ться печінковимl= 0; ферментами системи цитохрому CYP450, зокрема CYP3A4, одночасне з = 72;стосування з посаконазоl= 3;ом, який є сильн= 080;м інгібітороl= 4; CYP3A4, може призвести д = 86; посилення впливу третиноїну, що призводить до підвищен = 85;я токсичностo= 0; (особливо гіперкальцo= 0;ємії). Під час лікування посаконазоl= 3;ом та протягом наступних днів після лікування слід контролюваm= 0;и рівень кальцію в си= 088;оватці крові та у разі потреб = 80; розглянути можливість відповідноk= 5;о коригуваннn= 3; дози третиноїну.

Венето= 082;лакс. &= #1054;дночасне застосуванl= 5;я 300 мг посаконазоl= 3;у, потужного інгібітору CYP3= A, з венетоклакl= 9;ом у дозі 50 мг та 100 мг протягом 7 днів у 12 пацієнтів, порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям венетоклакl= 9;у 400 мг як монотерапіo= 1;, збільшило C_{max
венетоклакl=
9;у
у 1,6 та 1,9 раз}а<= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'> та AUC венетоклакl= 9;у у 1,9 та 2,4 раза<= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'> відповідно (див. розділи «Протипокk= 2;зання» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Див. коротку характерисm= 0;ику лікарськогl= 6; засобу венетоклакl= 9;.

Діти.

Дослід= 078;ення проводилисn= 3; тільки за участю дорослих пацієнтів.=

Особли&#= 1074;ості застосуванl= 5;я.

Гіперч= 091;тливість. Немає інформації щодо перехресноo= 1; чутливості між посаконазоl= 3;ом та іншими протигрибкl= 6;вими азольними сполуками.<= /span> Cлід бути обережними при застосуванl= 5;і посаконазоl= 3;у пацієнтам і = 79; гіперчутлиk= 4;істю до інших азо= 083;ів.

Гепато= 090;оксичність. Під час терапії посаконазоl= 3;ом спостерігаl= 3;ися реакції з боку печінк = 80; (наприклад слабке або помірне підвищення активності АЛТ, АСТ, лужної фосфатази, вмісту зага = 83;ьного білірубіну та/або клінічно ви = 88;ажений гепатит). Підвищення показників = 92;ункціональ&#= 1085;их печінкових проб було зазвичай оборотним після припинення терапії, в деяких випадках спостерігаl= 3;ася нормалізацo= 0;я функціоналn= 0;них показників без припине = 85;ня терапії. Рід= 082;о повідомлялl= 6;ся про більш тя= 078;кі порушення з боку печінк = 80; (з летальним наслідком). Посако&#= 1085;азол слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти пацієнтам з = 087;орушенням функції печ= 10;нки через обмеженістn= 0; клінічного досвіду та в= 110;рогідність того, що у цих пацієнтів рівні посаконазоl= 3;у в плазмі можуть бути вищими (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»).

Моні&#= 1090;оринг функцій печінки. Рівні функціоналn= 0;них проб печінк = 80; слід оцінюв = 72;ти на початку т= 072; під час курс= 091; терапії посаконазоl= 3;ом. Пацієнти, у яких виявля= 02;ть відхилення = 92;ункціональ&#= 1085;их печінкових проб під час лікування п = 86;саконазоло&#= 1084;, потребують регулярногl= 6; моніторингm= 1; для поперед = 78;ення розвитку більш тяжкого ура = 78;ення печінки. Ведення пацієнта повинно вкл= 02;чати оцінку функ = 94;ій печінки (зокрема фун= 082;ціональних печінкових проб та рівн= 103; білірубіну). Рішення про припинення лікування п = 86;саконазоло&#= 1084; слід приймати тоді, коли клінічні оз = 85;аки і симптоми свідчать пр = 86; розвиток захворюванl= 5;я печінки.

Подовж= 077;ння інтервалу QTс. = Деякі азольні сполуки спричиняютn= 0; подовження інтервалу QTс. = Не слід застосовувk= 2;ти посаконазоl= 3; разом із препаратамl= 0;, які є субстратамl= 0; CYP3A4 та відомі як такі, що подовжують інтервал QTс (д= ив. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «В&#= 1079;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).=

Сл= 10;д бути обережними при застосуванl= 5;і посаконазоl= 3;у пацієнтам і = 79; ризиком виникнення порушень серцевого ритму, а саме:<= o:p>

– при вродженому або набутом = 91; подовженні = 10;нтервалу QT;

– при наявності кардіоміопk= 2;тії, особливо із серцевою недостатніl= 9;тю;

– при синусовій брадикардіo= 1;;

– при діагностовk= 2;ній симптоматиm= 5;ній аритмії;

– при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і лікарських засобів, що подовжують інтервал QT (окрім вказа= 085;их у розділі «Протипокаk= 9;ання»).

Сл= 10;д контролюваm= 0;и електролітl= 5;ий баланс, особ= 083;иво вміст калію, магнію і кальцію в си= 088;оватці крові, і при необхідносm= 0;і проводити відповідну корекцію перед початком та = 087;ід час терапії посаконазоl= 3;ом.

= 42;заємодія лікарських засобів

Посаконазо&= #1083; є інгібітороl= 4; CYP3A4, і його слід застосовувk= 2;ти лише за особливих умов при одн= 086;часному прийомі інших лікарських засобів, що метаболізуn= 2;ться за допомого= 02; CYP3A4 (див. розділ <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>«Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).<= /span>

Міда&#= 1079;олам та інші бензодіазеl= 7;іни, що метаболі = 79;уються ізоферментl= 6;м CYP3A4

Зважаючи на ризик тривалого седативногl= 6; ефекту та можливої респіраторl= 5;ої депресії застосуванl= 5;я посаконазаl= 3;у з будь-якими бензодіазеl= 7;інами, що метаболізуn= 2;ться ізоферментl= 6;м CYP3A4 (наприклад мідазолам, тріазолам, алпразолам), слід розглядати лише у разі необхідносm= 0;і. Необхідно корегувати дозу = 73;ензодіазеп&#= 1110;нів, що метаболізуn= 2;ться ізоферментl= 6;м CYP3A4 (див. розділ «Взає= модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Токс&#= 1080;чність вінкристинm= 1;

Одночасне застосуванl= 5;я вінкристинm= 1; та протигри = 73;кових засобів азольного ряду, включа= 102;чи посаконазоl= 3;, супроводжуk= 4;алося появою озна = 82; нейротоксиm= 5;ності та розвитко = 84; інших серйозних побічних реакцій, у тому числі нападів, периферичнl= 6;ї нейропатії, = 089;индрому невідповідl= 5;ої секреції антидіуретl= 0;чного гормону та паралітичнl= 6;ї кишкової непрохідноl= 9;ті. Якщо пацієнти застосовуюm= 0;ь алкалоїди барвінку, у т.ч. вінкристин, то лікуванн= 03; азольними протигрибкl= 6;вими засобами, включаючи посаконазоl= 3;, рекомендуєm= 0;ься тільки тоді, коли не існу= 108; інших варіантів протигрибкl= 6;вого лікування (див. розділ «h= 2;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Анти&#= 1073;актеріальн= і засоби груп = 80; рифаміциніk= 4; (рифампіцин, рифабутин), ф&#= 1083;уклоксацил= ін, певні антиконвулn= 0;санти (фенітоїн, карбамазепo= 0;н, фенобарбітk= 2;л, примідон), ефавіренц т = 72; циметидин =

Концентрац&= #1110;ї посаконазоl= 3;у можуть знач = 85;о знижуватисn= 3; при одночасномm= 1; прийомі цих лікарських засобів. Том= 091; слід уникат = 80; одночасногl= 6; їх застосуванl= 5;я з посаконазоl= 3;ом, якщо корист= 00; для пацієнт = 72; не переважа= 08; ризик (див. розділ «h= 2;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Пору&#= 1096;ення функції травного тракту

Існує небагато даних щодо фармакокінk= 7;тики у пацієнтів із серйозними порушеннямl= 0; функцій шлунково-ки = 96;кового тракту (таки= 084;и як тяжка діарея). Пацієнтів з тяжкою діар = 77;єю або блюванням слід ретельно сп = 86;стерігати з приводу можливої ак = 90;ивізації грибкових інфекцій.=

Токсич&#= 1085;ість венетоклакl= 9;у

Одночасне застосуванl= 5;я венетоклакl= 9;у (субстрат CYP3A4) та п&#= 1086;тужних інгібіторіk= 4; CYP3A, вкл= 02;чаючи посаконазоl= 3;, може збільшуватl= 0; токсичністn= 0; венетоклакl= 9;у, у тому числ= 110; ризик виникнення синдрому лізису пухлини (СЛП) &= #1090;а нейтропеніo= 1; (див. розділ «Вза= 108;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Для= отримання детальної інформації слід звернутися до короткої характерисm= 0;ики лікарськогl= 6; засобу венетоклакl= 9;.

Реакці= 103; фоточутливl= 6;сті

Посако= 085;азол може спричинити підвищення = 88;изику виникнення реакції фоточутливl= 6;сті. Пацієнтам слід радити уникати впливу соня = 95;ного світла під час лікування без належно = 75;о захисту, такого як захисний одяг і сонце= 079;ахисний крем з високим фактором за = 93;исту від сонця (SPF).

Допо&#= 1084;іжні речовини.

Глюкоза. Цей лікарський засіб містить близько 1,75 г глюкози на 5 = 084;л суспензії. Пацієнти із синдромом глюкозо-гал = 72;ктозної мальабсорбm= 4;ії не повинні з= 072;стосовуват&= #1080; цей лікарський засіб.

У разі встан= ;овленої непереносиl= 4;ості деяких цукр= 10;в слід проконсульm= 0;уватися з лікарем, пе&#= 1088;ш ніж приймат = 80; цей лікарський засіб. Може бути шкідливим для зубів.

Натрій. Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (= 23 мг)/дозу натрію, тобт= 086; практично вільний від натрію.

Натрію бензоат. Цей лікарський засіб містить 10 мг натрію бенз = 86;ату (Е 211) на 5 мл суспензії.=

Спирт бензиловий. Цей лікарський засіб містить до 1,25 мг спирту бензиловогl= 6; на 5 мл суспензії. Спирт бензиловий може спричинити анафілактоo= 1;дні реакції.

Пропіленгл&= #1110;коль. Цей лікарський засіб містить до 24,75 мг пропілен = 75;ліколю (Е 1520) на 5 мл суспензії.=

Застос= 091;вання у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагітн&#= 1110;сть

Недостатнь&= #1086; інформації щодо застосуванl= 5;я посаконазоl= 3;у вагітним. Дослідженнn= 3; на тваринах показали репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0;. Потенційниl= 1; ризик для людини неві = 76;омий.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку повинн= 10; використовm= 1;вати ефективні протизапліk= 6;ні засоби під час лікування. Посаконазоl= 3; не слід застосовувk= 2;ти під час вагітності, якщо корист= 00; для вагітно= 11; не перевищує ризику для плода.

Годува&#= 1085;ня груддю

Посаконазо&= #1083; екскретуєтn= 0;ся в молоко год= 091;ючих щурів. Екскреція посаконазоl= 3;у в грудне молоко людини не вивчалася. З початком лікування посаконазоl= 3;ом годування груддю слід припинити.

Фертил&#= 1100;ність

Кл= 110;нічного досвіду вивчення впливу поса = 82;оназолу на фертильнісm= 0;ь людини нема= 08;.

Здатні= 089;ть впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Слід дотримуватl= 0;сь обережностo= 0;, оскільки по = 74;ідомлялося про певні побічні реакції (нап= 088;иклад запаморочеl= 5;ня, сонливість тощо), які потенційно можуть впливати на = 079;датність керувати автотранспl= 6;ртом/іншими механізмамl= 0;.

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Лікування повинен розпочинатl= 0; лікар, який має досвід лікування грибкових інфекцій аб = 86; підтримуваl= 3;ьної терапії у па= 094;ієнтів із групи високого ризику, яким посаконазоl= 3; показаний я = 82; профілактиl= 2;а.

Застос= 086;вувати &#= 1083;іка&= #1088;ський засіб Ноксафіl= 3;^® дорослим &= #1090;а дітям віком від 13 років в&#= 1085;утрішньо під час їди або з 240 мл рідких нутрицевтиl= 2;ів (ентеральне харчування). Перед застосуванl= 5;ям флакон із су= 089;пензією необхідно добре струсити.=

Та = 73;лиця 5

Ре = 82;омендовані дози згідно = 079; показаннямl= 0;

Пока&= #1079;ання

Доза та тривалість лікування

Резисm= 0;ентні інвазивні грибкові інфекції/па&#= 1094;ієнти з ІГІ та непе= реносимістn= 2; першої лінії терапії

200 м= ;г (5 мл) 4 рази на = 076;обу. Крім того, пацієнти, які можуть вживати їжу або нутрицевти= 082;и, можуть приймати 400 мг (10 мл) 2 рази на добу під час їди або прийому нутрицевти= 082;ів чи безпосер&#= 1077;дньо після цього.<= o:p>

Тривал&= #1110;сть терапії залежить від тяжкост&#= 1110; перебігу основного захворюван= 085;я, періоду відновленн= 103; після імуносупре= 089;ивної терапії та клінічної відповіді на лікуванн&#= 1103;.

Ор&#= 1086;фарингеаль= ний = 082;андидоз

Навант&= #1072;жувальна доза 200 мг (5 мl= 3;) 1 раз на добу у перший день лікування, потім по 100 мг (2,5 мл) 1 раз на = 076;обу протягом 13 д&= #1085;ів.

Кожну дозу = 83;ікарського засобу Нокс&#= 1072;філ^® слід приймати під час або безпосеред= 085;ьо після їди або прийому нутрицевти= 082;ів для пацієнт&#= 1110;в, які не переносять їжу, для підвищення перорально= 111; абсорбції та забезпеч&#= 1077;ння адекватног= 086; впливу.

Профілакт = 80;ка інвазивних грибкових інфекцій

200 мг (5 м = 83;) 3 рази на добу. Кожну дозу лікарс&#= 1100;кого засобу Нокс&#= 1072;філ^® слід приймати під час або безпосеред= 085;ьо після їди або прийому нутрицевти= 082;ів (для пацієнт&= #1110;в, які не переносять їжу) для підвищення перорально= 111; абсорбції та забезпечен= 085;я адекватног= 086; впливу. Тривалість терапії визначають з огляду на успішність лікування нейтропені= 111; або відновленн= 103; імунітету. Для пацієнтів з гострим мієлогенни= 084; лейкозом або мієлодиспл= 072;стичним синдромом профілакти= 095;не лікування л&#= 1110;карським засобом Нок&#= 1089;афіл^® слід починати за кілька днів до очікуваної нейтропені= 111; і продовжува= 090;и протягом 7 д&#= 1085;ів після збільшення числа нейтрофілі= 074; до понад 500 кл= ;ітин на 1 мм³.

Особли= 074;і групи пацієнтів<= /span>

= 55;орушення функцій нирок.

Поруше= 085;ня функцій нирок не призводить до змін фармакокінk= 7;тичних показників посаконазоl= 3;у, тому корекція дози препарату н = 77; потрібна.

= 55;орушення функцій печінки.

Наявна невелика кількість даних щодо впливу пору = 96;ення функції печінки (включаючи х= 088;онічне захворюванl= 5;я печінки кла = 89;у С за шкалою Ч&#= 1072;йлда – П’ю) на фармакокінk= 7;тику посаконазоl= 3;у, що демонстр = 91;є збільшення вмісту останнього = 91; плазмі кров= 10; у пацієнтів = 079; порушеннямl= 0; функцій печінки порівняно з = 090;аким у пацієнтів = 079; нормальною функцією пе = 95;інки, але не дає підстав вважати необхідною корекцію дози (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»). Рекомендуєm= 0;ься дотримуватl= 0;сь обережностo= 0; через можливе підвищення рівня у плазмі кров= 10;.

Діти.

Еф = 77;ктивність і безпека застосуванl= 5;я посаконазоl= 3;у у формі оральної суспензії д= 10;тям віком до 13 ро&#= 1082;ів не встановленo= 0;, тому препарат не застосовуюm= 0;ь пацієнтам цієї віково= 11; категорії. Дані щодо дозування дітям обмежені (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Передозува&= #1085;ня.

Під час клінічних досліджень = 91; пацієнтів, які отримували = 87;осаконазол у формі оральної суспензії в = 076;озах до 1600 мг/добу, не було виявлено небажаних реакцій, відмінних від тих, що сп&= #1086;стерігалис= ;я у пацієнтів, які отримували менші дози. Випад = 82;ове передозуваl= 5;ня було зареєстровk= 2;но в одного пацієнта, який прийма = 74; оральну суспензію посаконазоl= 3;у по 1200 мг 2 рази на добу протягом 3 д = 85;ів. Небажаних явищ у цього пацієнта не спостерігаl= 3;ося.

Посако= 085;азол не видаляєтьсn= 3; при гемодіа = 83;ізі. Не існує спеціальниm= 3; вказівок щодо лікува = 85;ня при передозуваl= 5;ні посаконазоl= 3;ом. Терапія підтримуючk= 2;.

П = 86;бічні реакції.

Короткий опис профіл= 02; безпеки

Безпека посаконазоl= 3;у у формі оральної суспензії оцінюваласn= 3; за участю > 2400 пацієнтів т = 72; здорових добровольцo= 0;в у ході клінічних досліджень та за досвідом пі = 89;ляреєстрац&#= 1110;йного застосуванl= 5;я. Найчастішиl= 4;и серйозними побічними р = 77;акціями, про які повідомлялl= 6;ся, були нудота, блювання, діарея, гіпертерміn= 3; та підвищення рівня білірубіну.

Пе= 088;елік побічних реакцій представлеl= 5;о у таблиці 6.

В кожному класі систе = 84; органів поб= 10;чні реакції розподіленo= 0; за частотою = 087;роявів згідно наступних категорій: д= 091;же часто (≥ 1/10); ча = 89;то (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від &#= 8805; 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000= ); дуже рідко (< 1/10000); невідомl= 6; (неможливо оцінити на підставі на= 03;вних даних).

Таблиц&#= 1103; 6

Побічн&#= 1110; реакції, про які повідомлялl= 6;ся під час клінічних досліджень та протягом періоду післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я, розподіленo= 0; за класами систем органів та ч= 072;стотою проявів*

Кл&#= 1072;си систем органів

По&#= 1073;ічні реакції та їх частота

З боку крові та лімфатично= 111; системи

Част= о: нейтропені= 103;

Неча= сто: тромбоцито= 087;енія, лейкопенія, анемія, еози&= #1085;офілія, лімфаденоп= 072;тія, інфаркт селезінки

Рідк= о: гемолітико-&#= 1091;ремічний синдром, тромботичн= 072; тромбоцито= 087;енічна пурпура, панцитопен= 110;я, коагулопат= 110;я, геморагії

З боку імунної системи

Нечасто: алергічні реакції

Рідк= о: реакції гіперчутли= 074;ості

З боку ендокринно= 111; системи

&#= 1056;ідко: недостатні = 89;ть надниркови= 093; залоз, зменшення рівня гонадотроп= 110;ну, псевдоальд= ;остеронізм<= o:p>

З боку метаболізм= 091; та харчування

Част= о: дисбаланс електроліт= 110;в, анорексія, зниження апетиту, гіпокалієм= 110;я, гіпомагніє= 084;ія

Неча= сто: гіпергліке= 084;ія, гіпоглікем= 110;я

З боку психіки

Неча= сто: незвич= ;айні сновидіння, сплутаніст= 100; свідомості, &= #1088;озлади сну

Рідк= о: психічні розлади, депресія

З боку нервової системи

Част= о: парестезії, запамороче= 085;ня, сонливість, головний біль, дисгев&= #1079;ія

Неча= сто: судоми= ;, нейропатія, гіпестезія, тремор, афаз&= #1110;я, безсоння

Рідк= о: порушення мозкового кровообігу, енцефалопа= 090;ія, периферичн= 072; нейропатія, втрата свід&#= 1086;мості

З боку органів зору

Неча= сто: затуманенн= 103; зору, фотофобія, зниження гостроти зору

Рідк= о: диплопія, скотома

З боку органів слуху та вестибуляр= 085;ого апарату

Рідк= о: порушення слуху

З боку серця

Неча= сто: синдром подовження інтервалу QT= ^§<=
/span>, відхиl= 3;ення показників &#= 1045;КГ^§<=
/span>, відчуття серцебиття, брадикарді= 103;, надшлуночк= 086;ва екстрасист= 086;лія, тахікардія

Рідк= о: шлуночкова тахікардія torsade de pointes, рk= 2;птова смерть, шлун&= #1086;чкова тахікардія, &= #1079;упинка серця і дихання, серцева недостатні= 089;ть, інфаркт міокарда

З боку судин

Част= о: артеріальн= 072; гіпертензі= 103;

Неча= сто: гіпотензія, васкуліт

Рідк= о: тромбоембо= 083;ія легеневої артерії, тромбоз глибоких вен

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостін= 085;я

Неча= сто: кашель= ;, носова кровотеча, г&= #1080;кавка, закладеніс= 090;ь носа, плевральни= 081; біль, тахіпное

Рідк= о: легенева гіпертензі= 103;, інтерстиці= 072;льна пневмонія, пневмоніти

З боку травного тракту

Дуже часто: нудота

Част= о: блювання, біль у животі, діарея, диспепсія, с&= #1091;хість у роті, метеоризм, запор, аноректаль= 085;ий дискомфорт

Нечаст= о: панкреатит, здуття живота, ентерит, епігастрал= 100;ний дискомфорт, відрижка, гастроезоф= 072;геальна рефлюксна хвороба, набряк рота

Рідк= о: гастроінте= 089;тинальні кровотечі, кишкова неп&#= 1088;охідність

З боку гепатобілі= 072;рної системи

Част= о: підвищення рівнів функціонал= 100;них проб печінк&#= 1080; (АЛТ, АСТ, білірубіну, лужної фосфатази, ГГТ)

Неча= сто: пошкодженн= 103; гепатоциті= 074;, гепатит, жовтяниця, гепатомега= 083;ія, холестаз, гепатотокс= 080;чність, порушення функцій печінки

Рідк= о: печінкова недостатні= 089;ть, холестатич= 085;ий гепатит, геп&= #1072;тоспленоме= ;галія, біль у ділянці печінки, астериксис

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Част= о: висипання, свербіж

Неча= сто: утворення виразок у роті, алопеція, дерматит, еритема, петехії

Рідк= о: синдром Стівенса – Д&= #1078;онсона, везикулярн= 110; висипання

Невідомо: = реакці= я фоточутлив= 086;сті^§

З боку кістково-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини

Неча= сто: біль у спині, біль в шиї, біль в кі= ;стково-м’яз= 086;вій системі, біль в кінцівках

З боку нирок та сечовиділь= 085;ої системи

Неча= сто: гостра ниркова недостатні= 089;ть, ниркова нед&#= 1086;статність, підвищення рівня креатиніну в крові

Рідк= о: нирковий канальцеви= 081; ацидоз, інтерстиці= 072;льний нефрит

З боку репродукти= 074;ної системи та молочних залоз

Неча= сто: порушення менструаль= 085;ого циклу

Рідк= о: біль у молочних залозах

Загаль&= #1085;і порушення та стани в місці засто&#= 1089;ування

Част= о: підвищення температур= 080; тіла (лихоманка), с= ;лабкість, втома

Неча= сто: набряк= ;, біль, озноб, нездужання, дискомфорт в грудях, непереноси= 084;ість лікарськог= 086; засобу, відчуття нервозност= 110;, запалення слизової оболонки

Рідк= о: набряк язика, набря&= #1082; обличчя

Лабораторн= ;і показники

Неча= сто: змінені рівні лікарських засобів, зниження рівня фосфору в крові, патологічн= 080;й рентген грудної клітки

^*Базуюч= 080;сьна побічних реакціях, що спостерігаl= 3;ися при застосуванl= 5;і суспензії оральної, кишковорозm= 5;инних таблеток, концентратm= 1; для приготуванl= 5;я розчину для інфузії та гастрорезиl= 9;тентного порошку з розчинникоl= 4; для приготуванl= 5;я суспензії оральної.=

^§Див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я».

Опис окремих побічних реакцій

Розлади з боку гепатобіліk= 2;рної системи

Під час післяреєстl= 8;аційного спостережеl= 5;ня за застосув = 72;нням посаконазоl= 3;у у формі оральної суспензії н = 72;дійшло повідомленl= 5;я про тяжке ураження печінки з летальним наслідком (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Пові&#= 1076;омлення про підозрюванo= 0; побічні реакції

Повідомлен&= #1085;я про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних ре = 72;кцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланн= 03;м: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатностo= 0;. 3 роки.

Після першого від = 82;риття флакона – 4 т= 080;жні.

&= nbsp;

Умови зберігання.

Зберіг= 072;ти в недоступноl= 4;у для дітей мі= 089;ці при температурo= 0; не вище 25 °С. Не заморожуваm= 0;и.

Упаковка.

По 105 мл суспензії у флаконі з темного скл = 72; ємністю 123 мл з кришкою із захистом ві = 76; відкриваннn= 3; дітьми та мірною ложечкою. 1 ф= 083;акон у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.=

&= nbsp;

Виробник.

О = 88;ганон Хейст бв, Бельгія/

Organon Heist bv, Belgium.

Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди/

Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands= .

Місцезнахо&= #1076;ження виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

І = 85;дустрієпар&#= 1082; 30, 2220 Хейст-= оп-ден-Берг, Бельгія/

Industriepa= rk 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium.

Ваардервег = 39, 2031 БН Хаарлем, Нідерланди/

Waarderweg 39, 2031 = BN Haarlem, the Netherlands.

Сумарн= а відповідь	По&= #1089;аконазол у формі оральної суспензії	Зо&= #1074;нішня контрольна група
45/107 (42 %)	22/86 (26 %)
Ус&= #1087;іх за видами Ус&= #1110; підтвердже= 085;о мікологічн= 086;
Aspergillus spp.¹	34/76	(45 %)	19/74	(26 %)
A. fumigatus	12/29	(41 %)	12/34	(35 %)
A. flavus<= /i>	10/19	(53 %)	3/16	(19 %)
A. terreus=	4/14	(29 %)	2/13	(15 %)
A. niger	3/5 =	(60 %)	2/7 =	(29 %)

Кінцев= а точка	Посако= назол	Флукон= азол
По&= #1082;азник клінічної ефективнос= 090;і на день 14	91,7 % (155/169)	92,5 % (148/160)
По&= #1082;азник клінічної ефективнос= 090;і через 4 тижн&#= 1110; після закінчення лікування	68,5 % (98/143)	61,8 % (84/136)

Дослід= ження	Посако= назол у формі оральної суспензії	Контро= льна група^a	р-велич= ;ина
Частка= (%) пацієнтів із доведеною/м&#= 1086;жливою ІГІ
Період лікування^b
1899^d	7/304 (2)	25/298 (8)	0,0009
316^e=	7/291 (2)	22/288 (8)	0,00= 38
Встано= влений період^c<= /p>
1899^d	14/304 (5)	33/298 (11)	0,0031
316^d=	16/301 (5)	27/299 (9)	0,0740

Досл&= #1110;дження	Поса&= #1082;оназол у формі оральної суспензії	Конт&= #1088;ольна група^a
Частка= (%) пацієнтів із доведеним/м&#= 1086;жливим аспергільо= 079;ом
Період лікування^b
1899^d	2/304 (1)	20/298 (7)
316^e=	3/291 (1)	17/288 (6)
Встано= влений період^c<= /p>
1899^d	4/304 (1)	26/298 (9)
316^d=	7/301 (2)	21/299 (7)

Пока&= #1079;ання	Доза та тривалість лікування
Резисm= 0;ентні інвазивні грибкові інфекції/па&#= 1094;ієнти з ІГІ та непе= реносимістn= 2; першої лінії терапії	200 м= ;г (5 мл) 4 рази на = 076;обу. Крім того, пацієнти, які можуть вживати їжу або нутрицевти= 082;и, можуть приймати 400 мг (10 мл) 2 рази на добу під час їди або прийому нутрицевти= 082;ів чи безпосер&#= 1077;дньо після цього.<= o:p> Тривал&= #1110;сть терапії залежить від тяжкост&#= 1110; перебігу основного захворюван= 085;я, періоду відновленн= 103; після імуносупре= 089;ивної терапії та клінічної відповіді на лікуванн&#= 1103;.
Ор&#= 1086;фарингеаль= ний = 082;андидоз	Навант&= #1072;жувальна доза 200 мг (5 мl= 3;) 1 раз на добу у перший день лікування, потім по 100 мг (2,5 мл) 1 раз на = 076;обу протягом 13 д&= #1085;ів. Кожну дозу = 83;ікарського засобу Нокс&#= 1072;філ^® слід приймати під час або безпосеред= 085;ьо після їди або прийому нутрицевти= 082;ів для пацієнт&#= 1110;в, які не переносять їжу, для підвищення перорально= 111; абсорбції та забезпеч&#= 1077;ння адекватног= 086; впливу.
Профілакт = 80;ка інвазивних грибкових інфекцій	200 мг (5 м = 83;) 3 рази на добу. Кожну дозу лікарс&#= 1100;кого засобу Нокс&#= 1072;філ^® слід приймати під час або безпосеред= 085;ьо після їди або прийому нутрицевти= 082;ів (для пацієнт&= #1110;в, які не переносять їжу) для підвищення перорально= 111; абсорбції та забезпечен= 085;я адекватног= 086; впливу. Тривалість терапії визначають з огляду на успішність лікування нейтропені= 111; або відновленн= 103; імунітету. Для пацієнтів з гострим мієлогенни= 084; лейкозом або мієлодиспл= 072;стичним синдромом профілакти= 095;не лікування л&#= 1110;карським засобом Нок&#= 1089;афіл^® слід починати за кілька днів до очікуваної нейтропені= 111; і продовжува= 090;и протягом 7 д&#= 1085;ів після збільшення числа нейтрофілі= 074; до понад 500 кл= ;ітин на 1 мм³.

Кл&#= 1072;си систем органів	По&#= 1073;ічні реакції та їх частота
З боку крові та лімфатично= 111; системи	Част= о: нейтропені= 103; Неча= сто: тромбоцито= 087;енія, лейкопенія, анемія, еози&= #1085;офілія, лімфаденоп= 072;тія, інфаркт селезінки Рідк= о: гемолітико-&#= 1091;ремічний синдром, тромботичн= 072; тромбоцито= 087;енічна пурпура, панцитопен= 110;я, коагулопат= 110;я, геморагії
З боку імунної системи	Нечасто: алергічні реакції Рідк= о: реакції гіперчутли= 074;ості
З боку ендокринно= 111; системи	&#= 1056;ідко: недостатні = 89;ть надниркови= 093; залоз, зменшення рівня гонадотроп= 110;ну, псевдоальд= ;остеронізм<= o:p>
З боку метаболізм= 091; та харчування	Част= о: дисбаланс електроліт= 110;в, анорексія, зниження апетиту, гіпокалієм= 110;я, гіпомагніє= 084;ія Неча= сто: гіпергліке= 084;ія, гіпоглікем= 110;я
З боку психіки	Неча= сто: незвич= ;айні сновидіння, сплутаніст= 100; свідомості, &= #1088;озлади сну Рідк= о: психічні розлади, депресія
З боку нервової системи	Част= о: парестезії, запамороче= 085;ня, сонливість, головний біль, дисгев&= #1079;ія Неча= сто: судоми= ;, нейропатія, гіпестезія, тремор, афаз&= #1110;я, безсоння Рідк= о: порушення мозкового кровообігу, енцефалопа= 090;ія, периферичн= 072; нейропатія, втрата свід&#= 1086;мості
З боку органів зору	Неча= сто: затуманенн= 103; зору, фотофобія, зниження гостроти зору Рідк= о: диплопія, скотома
З боку органів слуху та вестибуляр= 085;ого апарату	Рідк= о: порушення слуху
З боку серця	Неча= сто: синдром подовження інтервалу QT= ^§<= /span>, відхиl= 3;ення показників &#= 1045;КГ^§<= /span>, відчуття серцебиття, брадикарді= 103;, надшлуночк= 086;ва екстрасист= 086;лія, тахікардія Рідк= о: шлуночкова тахікардія torsade de pointes, рk= 2;птова смерть, шлун&= #1086;чкова тахікардія, &= #1079;упинка серця і дихання, серцева недостатні= 089;ть, інфаркт міокарда
З боку судин	Част= о: артеріальн= 072; гіпертензі= 103; Неча= сто: гіпотензія, васкуліт Рідк= о: тромбоембо= 083;ія легеневої артерії, тромбоз глибоких вен
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостін= 085;я	Неча= сто: кашель= ;, носова кровотеча, г&= #1080;кавка, закладеніс= 090;ь носа, плевральни= 081; біль, тахіпное Рідк= о: легенева гіпертензі= 103;, інтерстиці= 072;льна пневмонія, пневмоніти
З боку травного тракту	Дуже часто: нудота Част= о: блювання, біль у животі, діарея, диспепсія, с&= #1091;хість у роті, метеоризм, запор, аноректаль= 085;ий дискомфорт Нечаст= о: панкреатит, здуття живота, ентерит, епігастрал= 100;ний дискомфорт, відрижка, гастроезоф= 072;геальна рефлюксна хвороба, набряк рота Рідк= о: гастроінте= 089;тинальні кровотечі, кишкова неп&#= 1088;охідність
З боку гепатобілі= 072;рної системи	Част= о: підвищення рівнів функціонал= 100;них проб печінк&#= 1080; (АЛТ, АСТ, білірубіну, лужної фосфатази, ГГТ) Неча= сто: пошкодженн= 103; гепатоциті= 074;, гепатит, жовтяниця, гепатомега= 083;ія, холестаз, гепатотокс= 080;чність, порушення функцій печінки Рідк= о: печінкова недостатні= 089;ть, холестатич= 085;ий гепатит, геп&= #1072;тоспленоме= ;галія, біль у ділянці печінки, астериксис
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Част= о: висипання, свербіж Неча= сто: утворення виразок у роті, алопеція, дерматит, еритема, петехії Рідк= о: синдром Стівенса – Д&= #1078;онсона, везикулярн= 110; висипання Невідомо: = реакці= я фоточутлив= 086;сті^§
З боку кістково-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини	Неча= сто: біль у спині, біль в шиї, біль в кі= ;стково-м’яз= 086;вій системі, біль в кінцівках
З боку нирок та сечовиділь= 085;ої системи	Неча= сто: гостра ниркова недостатні= 089;ть, ниркова нед&#= 1086;статність, підвищення рівня креатиніну в крові Рідк= о: нирковий канальцеви= 081; ацидоз, інтерстиці= 072;льний нефрит
З боку репродукти= 074;ної системи та молочних залоз	Неча= сто: порушення менструаль= 085;ого циклу Рідк= о: біль у молочних залозах
Загаль&= #1085;і порушення та стани в місці засто&#= 1089;ування	Част= о: підвищення температур= 080; тіла (лихоманка), с= ;лабкість, втома Неча= сто: набряк= ;, біль, озноб, нездужання, дискомфорт в грудях, непереноси= 084;ість лікарськог= 086; засобу, відчуття нервозност= 110;, запалення слизової оболонки Рідк= о: набряк язика, набря&= #1082; обличчя
Лабораторн= ;і показники	Неча= сто: змінені рівні лікарських засобів, зниження рівня фосфору в крові, патологічн= 080;й рентген грудної клітки