ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

МЕТОТРЕКСАТ «Е= БЕВЕ»
(METHOTREXAT «EBEWE»)

Склад:

діюча речовина: methotrexate;=

1 мл концентра= ту містить 100 мг метотрексату;

допоміжні речовини: натрію гідрок= сид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий жовтий розчин. У процесі зберігання колір розчину може змінитися на оранжево-жовтий. <= o:p>

Фармакотерапев= тична група.

Антинеопластич= ні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.

Код АТХ L01B A01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Метотрексат – похідне фолієвої кислоти, належить до цитотоксичних засобів класу антиметаболітів. Він діє під час S-фази клітинного циклу і конкурентно інгі= бує фермент дигідрофолатредуктазу, запобігаючи таким чином відновленню дигідрофолату до тетрагідрофолату, що є необхідним для синтезу ДНК та реплікації клітин. Активно проліферуючі тканини, такі як злоякісні утворенн= я, кістковий мозок, фетальні клітини, слизова оболонка ротової порожнини і кишечнику, клітини сечового міхура, зазвичай чутливіші до метотрексату. Оскільки проліферація злоякісних тканин швидша за норму, метотрексат може порушувати їхній розвиток, не завдаючи незворотної шкоди здоровим тканинам.=

Фармакокінетика.

Приблизно 50 % метотрексату зв’язується з білками плазми крові. Після розподілу метотрексат накопичується переважно у печінці, нирках та селезінці у вигляді поліглутаматів, які можуть утримуватись протягом тижнів та місяців. При застосуванні у низьких дозах у цереброспінальну рідину проникає мінімальна кількість метотрексату. Термінальний період напіввиведення метотрексату вар= іює у широких межах (3-17 годин) і в середньому становить 6-7 годин. У пацієнті= в із третьою камерою розподілу (плевральним випотом, асцитом) період напіввиведе= ння метотрексату може бути до 4 разів більшим.

Приблизно 10 %= від прийнятої дози метаболізується у печінці. Головним метаболітом метотрексату= є 7-гідроксиметотрексат.

Метотрексат виводиться переважно у незміненому стані нирками (шляхом фільтрації у клубо= чках та активної секреції у проксимальних канальцях).

Приблизно 5-20= % метотрексату і 1-5 % 7-гідроксиметотрексату виводиться з жовчю. Наявна вира= жена ентерогепатична рециркуляція метотрексату.

У пацієнтів із порушеннями функції нирок виведення метотрексату відбувається значно повільніше. Невідомо, чи впливають порушення функції печінки на виведення метотрексату.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський зас= іб Метотрексат «Ебеве», концентрат для розчину для інфузій, 100 мг/мл застосовується для лікування дорослих, та дітей віком від 3 років.

Лікарський зас= іб Метотрексат «Ебеве» у низьких (разова доза < 100 мг/м²поверх= ні тіла [ППТ]) та середньо-високих дозах (разова доза 100‒1000 мг/м^=
2 [ППТ]) призначений для лікування таких онкологічних захворювань:=

злоякісні трофобластичні пухлини (добр= оякісна гестаційна трофобластична хвороба, хоріокарцинома):

-&nb= sp; як монохіміотерапія для жінок групи низького ризику;

-&nb= sp; в комбінації з іншими цитостатичними засобами для жінок групи високого ризику;

рак молочної залози:

-&nb= sp; в комбінації з іншими цитостатичними засобами для ад’ювантної терапії після резекції пухлини або мастектомії та = для паліативного лікування на пізній стадії;

рак голови та шиї:

-&nb= sp;         для паліативної монотерапії на стадії метастазування або у разі рецидиву;

неходжкінська лімфома:

-&nb= sp;         для лікування неходжкінської лімфоми проміжного або високого ступеня злоякісності в комбінації з іншими цитостатичними засобами;

гострий лімфобластний лейкоз:

-&nb= sp;         в рамках комплексних протоколів терапі= ї в комбінації з іншими цитостатичними засобами, для підтримуючої терапії в пер= іод становлення ремісії і для профілактики та терапії карциноматозного менінгіт= у.

Лікарський зас= іб Метотрексат «Ебеве» у високих дозах (разова доза >1000 мг/м² = ППТ) призначений для лікування таких онкологічних захворювань:=

•          неходжкінська лімфома, яка перев= ажно локалізується в ділянці центральної нервової системи, до променевої терапії;

•          гострий лімфобластний лейкоз;

•          профілактика та терапія карциноматозного менінгіту.

Для застосуван= ня при тяжкому, генералізованому, резистентному до терапії псоріазу, псоріатич= ному артриті та ревматоїдному артриті лікарський засіб відпускається в таких лік= арських формах: таблетки, розчин для ін’єкцій по 10 мг/мл у флаконі для парентераль= ного застосування та у попередньо наповненому шприці.

Протипоказання= .

·&nb= sp;     Гіперчутливість до метотрексату або до інших компонентів препарату.

·&nb= sp;     Тяжкі, гострі або хронічні інфекції (наприклад, туберкульоз або ВІЛ).

·&nb= sp;     Стоматит, виразки слизової оболонки ротової порожнини або травного тракту.

·&nb= sp;     Захворювання печінки внаслідок хронічн= ого зловживання алкоголем або інші хронічні захворювання печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

·&nb= sp;     Печінкова недостатність (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

·&nb= sp;     Порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 50 мл/хв, див. розділ «Спосіб застосування та дози»). =

·&nb= sp;     Наявні порушення з боку системи кровотворення (зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитоп= енія або виражена анемія).

·&nb= sp;     Імунодефіцит.

·&nb= sp;     Зловживання алкоголем.

·&nb= sp;     Порушення з боку системи крові в анамн= езі.

·&nb= sp;     Період вагітності, якщо немає життєво = важливого показання, або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітно= сті або годування груддю»).

·&nb= sp;     Вакцинація живими вакцинами у період лікування метотрексатом.

Особливі заходи безпеки.

Оскільки Метотрексат «Ебеве» не містить консервантів, допускається лише одноразовий відбір препарату з ампули, а невикористані розчини необхідно утилізувати. <= o:p>

Метотрексат «Ебеве» не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами в одному інфузійному мішку або флаконі.

При маніпуляці= ях з препаратом необхідно дотримуватися правил поводження з цитотоксичними речовинами. Необхідно вживати заходів для запобігання потраплянню розчинів метотрексату на шкіру і слизові оболонки. Слід користуватися захисними рукавичками та окулярами. Якщо препарат усе ж таки потрапив на шкіру або слизові оболонки, уражену ділянку слід негайно промивати великою кількістю води.

Для усунення тимчасового відчуття печіння можна користуватися пом’якшувальним кремом для рук. При наявності загрози абсорбції великої кількості метотрексату, незале= жно від шляху абсорбції, необхідне лікування із застосуванням лейковорину.

Вагітним медич= ним працівникам не можна працювати з препаратом.

Залишки препар= ату і всі інструменти та матеріали, які використовували для приготування розчину для інфузій і введення препарату, слід знищувати згідно із затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин.

У разі амбулаторного застосування не слід виливати залишки препарату у каналізацію= або викидати їх з іншими відходами.

Взаємодія з ін= шими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Застосування окису азоту («звеселяючого газу») може посилювати вплив метотрексату на метаболічне перетворення фолієвої кислоти, наслідком чого є тяжке та непрогнозоване пригнічення функцій кісткового мозку, стоматит та н= ейротоксичність при інтратекальному введенні. Для зниження інтенсивності таких явищ необхід= не введення фолінату кальцію; одночасного застосування метотрексату слід уника= ти.

L-аспарагіназа має антагоністичний вплив на метотрексат при їх супутньому введенні= .

Хворобомодифік= уючі антиревматичні препарати (ХМАРП) та нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) не слід застосовувати до та під час лікування метотрексатом у високих дозах. Супутнє застосування певних НПЗЗ та метотрексату у висок= их дозах призводило до підвищених та стійких рівнів метотрексату в сироватці к= рові, що іноді призводило до летальних наслідків у результаті тяжкої гематологічн= ої (пригнічення кісткового мозку та апластична анемія) та шлунково-кишкової токсичності.

За результатами досліджень, НПЗЗ, у т.ч. саліцилова кислота, демонструють зниження канальцевої секреції метотрексату та можливе збільшен= ня токсичності внаслідок підвищення рівня метотрексату. Таким чином, НПЗЗ та метотрексат в низьких дозах слід застосовувати з обережністю. При наявн= ості таких факторів ризику, як порушення функції нирок (навіть у випадках гранич= них значень), супутнє застосування НПЗЗ не рекомендується.

Підвищену токсичність метотрексату не вивчали, при одночасному застосуванні з ХМАРП (наприклад солями золота, пеніциламіном, гідрок= сихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприном, циклоспорином), тому не слід= виключати виникнення токсичних ефектів.

Інгібітори протонної помпи. При одночасному застосуванні метотрексату та інгібіторів протонної помпи (наприклад, омепразолу, пантопразолу або лансопразолу) можливе зниження або затримка ниркового кліренсу метотрексату= і відповідно до непрямого підвищення концентрації препарату у плазмі. Слід за можливості уникати одночасного застосування інгібіторів протонної помпи з метотрексатом у високих дозах. Ці препарати слід з обережністю застосовувати пацієнтам з нирковою недостатністю.

Ризик гепатотоксичної дії метотрексату зростає у разі регулярного вживання алкоголю або супутнього приймання = інших гепатотоксичних препаратів, наприк= лад азатіоприну, лефлуноміду, ретиноїдів та сульфасалазину. За станом пацієнтів, які приймають інші гепатотоксич= ні препарати, слід ретельно спостерігати. Під час лікування метотрексатом вжив= ання алкоголю слід уникати.

Через витіснен= ня метотрексату зі зв’язків з альбуміном сироватки крові такі лікарські засоби= , як похідні амідопірину, параамінобензо= йна кислота, барбітурати, доксорубіцин, протизаплідні засоби для перорального застосування, фенілбутазон, фенітоїн, пробенецид, саліцилати, сульфонаміди, тетрацикліни, транквілізатори, сульфонілсечовини, пеніциліни, пристинаміцин= та хлорамфенікол, можуть підвищувати біодоступність метотрексату (опосередковане збільшення дози), внаслідок чого підвищується токсичність метотрексату. Тому ретельний контроль за пацієнтами також необхідний при супутньому застосуванні цих засобів з метотрексатом.

Такі лікарські засоби, як параамінобензойна кислот= а, НПЗЗ, пробенецид, саліцилати, сульфонаміди та інші слабкі органічні кислоти, можуть спричинювати зниження канальце= вої секреції із подальшим підвищенням токсичності метотрексату, особливо у низь= ких дозах. Тому ретельний контроль за пацієнтами також необхідний при супутньому застосуванні цих засобів з метотрексатом.

Пеніциліни <= /span>та сульфонаміди у поодиноких випадках можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату, внаслідок чого може підвищуватись його концентрація у сироватці крові та посилюватись токсична = дія на систему кровотворення і шлунково-кишковий тракт.

Ципрофлоксацин також знижує канальцеву секрецію у нирках, тому застосовувати метотрексат з цим антибіот= иком потрібно під ретельним наглядом.

Пероральні антибіотики. Антибіотики для перорального застосування (зокр= ема тетрацикліни, хлорамфенікол та антибіотики широкого спектра дії, що не абсорбуються) можуть впливати на ентерогепатичну циркуляцію внаслідок інгібування мікрофлори кишечнику або пригнічення бактеріального метаболізму= .

Препарати, які діють несприятливо на кістковий мозок. При супутній терапії препаратами, які можуть спричиняти побічні ефекти на кістковий мозок (наприклад, похідні амінопіридину, хлорамфенікол, фенітоїн, піриметамін, сульфаніламіди, триметоприм/сульфаметаксозол, цитостатики), слід враховувати можливість розвитку більш виражених гематологічних порушень (у поодиноких випадках – гострої панцитопенії).

Препарати, які спричиняють дефіцит фолатів. При супутній терапії препаратами, які спричиняють дефіцит фолатів (наприклад, сульфонамідами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсична дія метотрексату може посилюватися. Особлива обережність також необхідна при лікуванні паціє= нтів з наявним дефіцитом фолієвої кислоти в організмі. І навпаки, супутній прийом фолієвої кислоти, а також вітамінних препаратів, що містять фолієву кислоту= або її похідні, може знижувати ефективність терапії метотрексатом. <= /span>

Хоча при комбінованому застосуванні з сульфа= салазином дія метотрексату може потенціюватися внаслідок пригнічення синтезу фолієвої кислоти сульфасалазином (у результаті чого може зростати частота побічних ефектів), однак під час декількох клінічних досліджень такі ефекти спостерігалися лише у поодиноких випадках.

Метотрексат мо= же знижувати кліренс теофіліну. От= же, слід перевіряти рівні теофіліну під час супутнього застосування метотрексат= у.

Напої, які міс= тять кофеїн і теофілін. Під час лікування метотрексатом необхідно уника= ти надмірного вживання напоїв, які містять кофеїн (кави, солодких напоїв, які містять кофеїн, чорного чаю) та теофілін, оскільки ефективність метотрексату може знижуватися = внаслідок взаємодії між метотрексатом та метилксантинами в аденозинових рецепторах.

Одночасне заст= осування метотрексату та лефлуноміду може збільшити ризик панцитопенії.

Супутнє застосування метотрексату та меркап= топурину може призвести до підвищення рівнів меркаптопурину в плазмі крові. Отже, та= ке супутнє застосування може потребувати корекції дозування.

Повідомлялося = про супресію кісткового мозку та знижені концентрації фолатів при супутньому застосуванні триамтерену та метотрексату.

При проведенні= променевої терапії у період отрима= ння пацієнтом метотрексату можливе збільшення ризику некрозу м’яких тканин та кісток. Колестирамін може посилювати позаниркове виведення метотрексату за рахунок втручання у процес ентерогепатичної циркуляції.
При одночасному введенні концентрату еритроцитів потрібний спеціальний нагляд за пацієнтом. У пацієнтів, яким проводиться переливання крові після інфузій метотрексату протягом 24 годин, може відзначатися підвищена токсичність через тривалі високі концентрації метотрексату у сироватці крові.

У поодиноких випадках кортикостероїди зумовл= ювали дисемінований оперізуючий лишай у пацієнтів з оперізуючим лишаєм або постгерпетичну невралгію при одночасному застосуванні метотрексату.

Високі дози кальцію фолінату можуть негати= вно впливати на ефективність інтратекально введеного метотрексату.

Засоби для анестезії на основі окису а= зоту можуть посилю= вати вплив метотрексату на метаболічне перетворення фолієвої кислоти, наслідком = чого є непрогнозоване пригнічення функцій кісткового мозку високого ступеня тяжк= ості та стоматит. Для зниження інтенсивності таких явищ необхідне введення фолін= ату кальцію.

Піриметамін або ко-тримоксазол у поєднанні з метотрексатом можуть спричинити панцитопенію, імовірно, через додаткове інгібування редуктази дигідрофолієвої кислоти під дією цих речовин і метотрексату.

Ризик гепатотоксичної дії метотрексату зростає у разі зловживання алкоголем або супутнього приймання інших гепатотоксичних препаратів.

При лікуванні метотрексатом пацієнтів, які приймають гематотоксичні препарати (наприклад метамізол), підвищується ризик розвитку тяжких гематотоксичних ефектів метотрексату.

Необхідно брат= и до уваги фармакокінетичну взаємодію між метотрексатом і протисудомними засобами (знижується концентрація метотрексату в крові) та 5-фторурацилом (збільшуєт= ься період напіввиведення 5-фторурацилу).

При комбінован= ому застосуванні з іншими протиревматичними препаратами (наприклад солями золот= а, пеніциламіном, гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприном, циклоспорином) токсична дія метотрексату зазвичай не посилюється.

У разі одночас= ного застосування з іншими цитостатиками кліренс метотрексату може знижуватися.<= /span>

Зниження рівня= фенітоїну у плазмі крові спостеріг= алось у пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом під час індукційної терапії, я= ка, на додаток до преднізону, вінкристину і 6‑меркаптопурину, також включ= ала метотрексат у високій дозі з кальцію фолінатом як захисну терапію.

Введення прокарбазину під час терапії метотрексатом у високих дозах збільшує ризик порушення функції нирок.<= /o:p>

Супутня терапі= я цитарабіном, що вводиться внутрішньовенно, з метотрексатом, що вводиться інтратекально, може підвищити ризик тяжких неврологічних побічних ефектів, таких як головний біль, паралі= ч, кома, і епізодів інсульту.

Підвищення нефротоксичності може спостерігатись при комбінації високих доз метотрексат= у з потенційно нефротоксичними препаратами (такими як цисплатин).

Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінювати реакцію на вакцин= ацію і впливати на результати тестів (імунологічні процедури для оцінки імунної реакції). У період лікування метотрексатом не сл= ід проводити вакцинацію живими вакцинами.

Метотрексат мо= же підвищувати ефекти пероральних антикоагулянтів типу кумарину (аценокумаролу, фенпрокумону), що призводить до збільшення протромбінового часу внаслідок зменшення розпаду похідних кумарину.

Повідомлялося,= що супутнє введення леветирацетаму і метотрексату знижує кліренс метотрексату,= що призводить до збільшення/пролонгування концентрації цього препарату в крові= до потенційно токсичних рівнів. Рівні метотрексату і леветирацетаму потрібно ретельно контролювати у пацієнтів, які отримували супутню терапію цими двома препаратами.

Особливості застосування.

Лікування метотрексатом має здійснюватися під наглядом досвідченого лікаря-онколога. =

Під час терапії метотрексатом пацієнти мають перебувати під ретельним наглядом з метою своє= часного виявлення ознак можливої токсичної дії та побічних ефектів. Враховуючи ризик тяжких або навіть летальних токсичних реакцій, пацієнтів необхідно детально проінформувати щодо можливих ускладнень та рекомендованих запобіжних заході= в.

Припинення при= йому метотрексату не завжди призводить до повної регресії небажаних ефектів.

Обов’язковою умовою лікування метотрексатом є визначення рівнів метотрексату у сироватці крові.

У пацієнтів із патологічним накопиченням рідини у порожнинах організму («третій простір»), таких як асцит або плевральний випіт, тривалість періоду напіввиведення метотрексату з плазми крові збільшується.

Необхідне усун= ення плеврального випоту або асциту до початку терапії із застосуванням метотрексату. При наявності плеврального ексудату або асциту необхідно пров= ести дренування до початку лікування метотрексатом. Якщо це неможливо, терапію метотрексатом не слід призначати.

Кров та лімфат= ична система

Метотрексат мо= же пригнічувати гемопоез, спричиняючи анемію, апластичну анемію, панцитопенію, лейкопенію, нейтропенію та/або тромбоцитопенію.

При лікуванні пухлинних захворюв= ань терапію метотрексатом слід продовжувати, тільки якщо потенційна користь переважує ризик тяжкої мієлосупресії. Першими ознаками цих небезпечних для життя ускладнень можуть бути: пропасниця, біль у горлі, виразки слизової оболонки порожнини рота, грипоподібні симптоми, сильне виснаження, носові і шкірні кровотечі. Під час тривалої терапії у пацієнтів літнього віку спостерігалась мегалобластна анемія.

Метотрексат не слід застосовувати у разі наявності виразкової хвороби або виразкового колі= ту (див. розділ «Протипоказання»).

Після лікування лікарськими засобами з кумулятивною мієлотоксичністю = або після застосування променевої терапії, що вплинуло на функціонування кістко= вого мозку, слід враховувати порушення роботи кісткового мозку, а саме підвищення чутливості кісткового мозку до терапії метотрексат= ом з посиленим пригніченням гемопоетичної системи. При проведенні довготривалої терапії із застосуванням метотрексату необхідне проведення біопсії кісткового мозку.

У разі гострого лімфобластного лейкозу метотрексат може спричинити біль у лівій верхній частині живота (запалення капсули селезінки внаслідок руйнування лейкозних клітин).

Функція печінк= и

Оскільки метотрексат чинить токсичну дію на печінку, у період лікування препаратом не слід без явної необхідності призначати інші гепатотоксичні препарати. Також необхідно уникати або значною мірою обмежити споживання алкоголю.

Метотрексат мо= же спричинити гострий гепатит= та хронічну, з можливим летальним наслідком, печінкову токсичність (фіброз, цироз), але зазвичай тільки піс= ля тривалого застосування. Часто спостерігається стійке підвищення рівнів печінкових ферментів, що зазвичай є тимчасовим та безсимптомним та не є попередньою ознакою подальшого захворювання печінки.

Метотрексат мо= же спричинити реактивацію інфекції гепатиту В або її ускладнення, або загострення гепатиту C з лет= альним наслідком у деяких випадках. Деякі випадки реактивації гепатиту В спостерігалися після відміни метотрексату. Тому пацієнтам з гепатитом B або= С в анамнезі слід проводити клінічні та лабораторні дослідження, щоб визначити доцільність терапії метотрексатом.

Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів з неактивними, хронічними інфекціями (такими як оперізувальний лишай, туберкульоз, гепатит В або С) ч= ерез їхню можливу активацію.

Особлива обережність потрібна при проведен= ні терапії пацієнтам із інсулінозалежним цукровим діабетом, оскільки є повідомлення про окремі випадки розвитку цирозу печінки на тлі терапії із застосуванням метотрексату без попереднього збільшення активності трансамін= аз.

Функція нирок =

Через зниження екскр= еції метотрексату лікування пацієнтів з порушенням функції нирок слід проводити з підвищеною обережністю та в низьких дозах (див. розділ «Спосіб застосування= та дози»).

Під час лікува= ння метотрексатом функціонування нирок може погіршуватися, що супроводжується з= більшенням рівнів певних лабораторних показників (рівень креатиніну, сечовини та сечов= ої кислоти в сироватці крові), що може призвести до гострої ниркової недостатн= ості з олігурією/анурією. Це, ймовірно, обумовлено випаданням осаду метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях.

Порушення, які призводять до зневоднення, такі як блювання, діарея, стоматит, можуть потен= ціювати токсичну дію метотрексату за рахунок підвищеного рівня діючої речовини. У ц= их випадках слід провести підтримуючу терапію, а лікування метотрексатом потрі= бно припинити до зникнення симптомів.

Порушення з бо= ку шлунково-кишкового тракту

Порушення, що є причиною зневоднення організму, такі як блювання, діарея, стоматит, можуть підвищувати токсичний вплив метотрексату внаслідок збільшення його концентрації. У таких випадках подальше проведення терапії слід тимчасово перервати до усунення таких симп= томів. Дуже важливо виявити пацієнтів із можливим збільшенням концентрації метотрексату протягом 48 годин після введення, оскільки в іншому випадку токсичний вплив метотрексату може бути незворотним. Діарея та виразковий стоматит можуть бути проявами токсичного впливу та вимагають тимчасового припинення подальшої терапії, у протилежному випадку можливий геморагічний ентерит та летальний наслідок через перфорацію стінки кишечник= у.

У випадку блювання з домішками крові, чорн= ого кольору випорожнень або наявності у випорожненнях крові подальшу терапію сл= ід скасувати.

Нервова систем= а

Після внутрішньовенного введення метотрексату у пацієнтів, яким проводилась краніальна променева терапія, спостерігалась лейкоенцефалопатія.=

Хронічна лейкоенцефалопатія також спостерігалась у пацієнтів, яким проводилось повто= рне лікування метотрексатом у високих дозах із застосуванням кальцію фолінату без попередньої краніальної промен= евої терапії.

Є дані, що комбіноване застосування краніального опромінення одночасно з інтратекальни= м введенням метотрексату підвищує частоту розвитку лейкоенцефалопатії (див. також розділ «Побічні реакції»).

Після інтратекального введення метотрексату слід спостерігати за пацієнтами для виявлення ознак нейротоксичності (порушення нервової системи, наприклад менінгіт, транзиторний або постійний параліч або енцефалопатія).=

Випадки тяжких неврологічних побічних ефектів від головного болю до паралічу, коми і інсул= ьту спостерігались у підлітків і молодих пацієнтів, які отримували метотрексат в поєднанні з цитарабіном.=

Під час терапії метотрексатом в високих дозах спостерігався перехідний гострий неврологічний синдром, який може проявлятися, зокрема, через поведінкові аномалії, локаль= ні сенсомоторні симптоми (включаючи тимчасову сліпоту) і аномальні рефлекси. Т= очна причина не встановлена.

Функція легень=

Метотрексат сл= ід застосовувати з великою обережністю при лікуванні пацієнтів з порушенням функції легень.

Легеневі ускладнення, плевральний випіт, альвеоліт або пневмоніт з такими симптомами= , як сухий непродуктивний кашель, лихоманка, загальне нездужання, кашель, біль у грудях, задишка, гіпоксемія та виявлений на рентгенограмі грудної клітки інфільтрат або неспецифічна пневмонія, що виникають під час лікування метотрексатом, можуть свідчити про потенційно небезпечне та, можливо, летал= ьне ураження. Захворювання легенів, спричинені метотрексатом, не завжди є повні= стю оборотними. Захворювання легенів, спричинені метотрексатом, такі, як пневмо= ніт, можуть починатися раптово та на будь-якому етапі терапії, не завжди минають повністю, та спостерігалися при застосуванні метотрексату усіма терапевтичн= ими дозами (у тому числі низькою дозою, по 7,5 мг/тиждень). Крім того, на фоні прийому метотрексату повідомлялось про легеневу альвеолярну кровотечу при ревматологічних та подібних показаннях. Це явище також може бути пов’язане з васкулітом і іншими супутніми захворюваннями. Слід враховувати результати експрес-тестів при підозрі на легеневу альвеолярну кровотечу для підтвердже= ння діагнозу.

Токсичний впли= в на шкіру.

Повідомлялося = про розвиток тяжких, іноді з летальним наслідком, шкірних реакцій, таких як син= дром Стівенса–Джонсона і токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) після одноразового або тривалого застосування метотрексату.

Псоріатичні ураження можуть загострюватися після УФ-опромінення при супутній терапії метотрексатом. Під час терапії метотрексатом існує ризик виникнення промене= вого дерматиту і сонячних опіків (рецидив побічних ефектів променевої терапії).<= o:p>

Імунна система=

У період терап= ії із застосуванням метотрексату можливі опортуністичні інфекції, в тому числі плазмоклітинна пневмонія, що може призвести до летального наслідку. При наявності у пацієнта симптомів порушень легеневих функцій слід примати до у= ваги можливість наявності плазмоклітинної пневмонії.

Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінювати реакцію на вакцин= ацію і впливати на результати імунологічних тестів. У період лікування метотрексатом не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.

Особлива обережність необхідна при лікуванні метотрексатом пацієнтів= з прогресуючими інфекціями. Метотрексат протипоказаний пацієнтам з синдромами імунодефіциту, які є очевидними або підтверджені результатами лабораторних тестів. Крім цього, з обережністю слід застосовувати метотрексат пацієнтам з інфекціями, що спричинюють вітряну віспу та оперізуючий лишай.

Новоутворення

У пацієнтів зі швидкозростаючими пухлинами метотрексат, як і інші цитостатичні лікарські засоби, може викликати синдром лізису пухлини. Проведення відповідної підтримуючої медикаментозної терапії може запобігти розвитку або зменшити прояви даних ускладнень.

Метотрексат може підвищувати ризик розвитку новоутворень (переважно лімфом). Злоякісні лімфоми можуть розвиватися і у пацієнтів, які одержують метотрексат у низьких дозах. У таких випадках препарат слід відмінити. Якщо спонтанної регресії лімфоми не спостерігається, слід призначити терапію цитотоксичними препаратами.

Порушення з боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини<= /o:p>

У разі проведення променевої терапії на фоні прийому метотрексату підвищується ризик некрозу м’яких тканин або кісток.

Препарати фолієвої кислоти

Дефіцит фолієвої кислоти може підвищити токсичність метотрексату (ди= в. розділ «Взаємодія з іншими лікарсь= кими засобами та інші види взаємодій»).

Вітамінні препарати та інші продукти, що містять фолієву кислоту, фолінову кислоту або їх похідні, можуть знижувати токсичність метотрексату (шлунково-кишкові симптоми, стоматит, алопеція та збільшення активності печінкових ферментів).

Перед прийомом лікарських засобів, що містять фолієву кислоту, рекомендується перевіряти вміст вітаміну B₁₂, оскільки застосува= ння фолатів може маскувати дефіцит вітаміну B₁₂, особливо в осіб віком понад 50 років.

Рекомендовані дослідження та запобіжні заходи=

Стан пацієнтів, які приймають метотрексат, слід ретельно контролюва= ти з метою негайного виявлення токсичних ефектів.

Перед початком лікування метотрексатом або при продовженні терапії після перерви необхідно проводити аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, рівнів печінкових ферментів, білірубіну, альбуміну сироватки к= рові, аналіз на виявлення гепатиту (A, B, C) а також рентгенографічне обстеження органів грудної клітки і функціональні ниркові тести. При наявності клінічн= их показань призначати дослідження з метою виключення туберкульозу та гепатиту= . У разі підозри на захворювання легень (наприкла= д, інтерстиціальна пневмонія) слід проводити перевірку функції легень, особлив= о у разі наявності результатів попередньо проведених аналізів.

Залежно від дозування або застосованого протоколу терапії, необхідно проводити регулярні перевірки рівня метотрексату у сироватці крові, зокрема під час та після терапії високими дозами метотрексату (див. також розділ «Передозування»). Коригування дози метотрексату та проведення захисної терапії дає змогу знач= но знизити токсичність та потенційну смертність на фоні лікування метотрексато= м. Пацієнти, які страждають на плевральний випіт, асцит, дегідратацію, зниженн= я рН сечі, обструкцію шлунково-кишкового тракту, яким проводилась попередня тера= пія цисплатином, або пацієнти з порушенням функції нирок мають підвищений ризик збільшення або повільного зниження рівнів метотрексату у сироватці крові. С= тан таких пацієнтів слід ретельно контролювати.

У деяких паціє= нтів можливе також уповільнене виведення метотрексату без вказаних вище причин. Протягом 48 годин після введення препарату важливо перевіряти концентрацію метотрексату, оскільки її збільшення може призвести до необоротної токсично= сті метотрексату.

При введенні метотрексату в дозі понад 100 мг/м² ППТ слід проводити захисну терапію кальцію фолінатом. Залежно від дози метотрексату та тривалості інфу= зії слід застосовувати різні дози кальцію фолінату для захисту нормальних клітин від токсичної дії метотрексату.

Належну захисну терапію кальцію фолінатом слід розпочинати протягом 42–48 годин після введе= ння метотрексату. Отже, слід контролювати рівні метотрексату щонайменше через 2= 4, 48 та 72 годин і, у разі необхідності продовжувати контролювати для визначе= ння тривалості захисної терапії кальцію фолінатом.

Під час терапії метотрексатом необхідно проводити повний аналіз крові з диференціальним аналізом крові, включаючи підрахунок тромбоцитів і лейкоцитів (щодня або щотижня).

До початку комбінованої терапії, включаючи прийом метотрексату у високих дозах, кількі= сть лейкоцитів та тромбоцитів повинна бути вище мінімальних значень, вказаних у відповідному протоколі лікування (лейкоцити: від 1000 до 1500/мкл, тромбоци= ти: від 50000 до 100000/мкл).

Максимальне зниження рівня циркулюючих лейкоцитів, гранулоцитів нейтрофілів та тромбоци= тів зазвичай спостерігається через 5‒13 днів після внутрішньовенного введ= ення метотрексату (феномен рикошету відмічається через 14‒28 днів). Іноді реєструють два максимальних зниження рівня лейкоцитів та гранулоцитів нейтр= офілів, перше – через 4‒7 днів, а друге – через 12‒21 день з подальшим феноменом рикошету.

Регулярно слід проводити функціональні ниркові та печінкові проби, а також аналіз сечі.

Повідомляли про транзиторне підвищення рівнів трансаміназ (до 2-3 разів вище верхньої межі норми) у деяких пацієнтів. У разі стійкого підвищення активності печінкових ферментів необхідно знижувати дози або припиняти лікування метотрексатом.

Проби для визначення активності ферментів = не дозволяють надійно прогнозувати морфологічні зміни внаслідок гепатотоксично= го впливу, тобто навіть при нормальних рівнях трансаміназ, наявний фіброз можл= иво визначити лише за результатами гістологічного аналізу, або, рідше, наявний цироз печінки.

Слід контролюв= ати рівні креатиніну, сечовини та електролітів, особливо при застосуванні метотрексату у високих дозах, на 2-й та 3-й день для виявлення будь-якого можливого порушення виведення метотрексату на ранній стадії.

Якщо є ознаки порушення функції нирок (наприклад виражені небажані ефекти попередньої тер= апії метотрексатом або непрохідність сечових шляхів), необхідно визначити кліренс креатиніну. Лікування метотрексатом у високих дозах слід проводити тільки, = якщо рівні креатиніну знаходяться в межах норми.

Якщо рівні креатиніну збільшуються, дозу слід зменшити. У випадку підвищення вмісту креатиніну в сироватці крові до рівня понад 2 мг/мл подальшу терапію із застосуванням метотрексату проводити не слід. Необхідно ретельно контролюва= ти стан пацієнтів, у яких можливі порушення функції нирок (наприклад, хворих літнього віку). Це особливо важливо у разі супутньої терапії препаратами, що знижують екскрецію метотрексату, чинять несприятливу дію на нирки (зокрема нестероїдні протизапальні препарати) або на систему кровотворення.

Під час провед= ення інфузії метотрексату слід контролювати секрецію сечі та pH сечі. Для знижен= ня ниркової токсичності та попередження розвитку ниркової недостатності при лікуванні високими дозами метотрексату слід внутрішньовенно вводити достатню кількість рідини та підлужувати сечу (рН сечі ≥ 7).=

Щодня слід проводити обстеження ротової порожнини та горла для виявлення змін слизових оболонок.

Слід проводити ретельний контроль стану пацієнта у разі попередньої інтенсивної променевої терапії, погіршення загального стану, а також у підлітків або пацієнтів літнього віку.

Частіше слід перевіряти стан на початку лікування, при корекції дози або у разі підвищен= ого ризику збільшення рівня метотрексату (наприклад, дегідратація, порушення функції нирок, додаткові супутні лікарські засоби або збільшення кількості супутніх лікарських засобів, таких як нестероїдні протизапальні засоби).

Застосування д= ітям

При застосуван= ні метотрексату дітям та підліткам слід дотримуватись обережності та використовувати відповідні спеціально розроблені для дітей протоколи лікува= ння. У дітей з гострим лімфобластним лейкозом тяжка нейротоксичність може спостерігатись після лікування помірно високими дозами (1 г/м² П= ПТ) метотрексату. Він часто розглядається як генералізований або осередковий епілептичний напад. У симптоматичних хворих при діагностичній візуалізації зазвичай спостерігалась лейкоенцефалопатія та/або мікроангіопатична кальцифікація.

Застосування пацієнтам літнього віку

При лікуванні пацієнтів літнього віку необхідна особлива обережність. За пацієнтами слід регулярно спостерігати для виявлення ранніх ознак токсичності. Клінічна фармакологія метотрексату у пацієнтів літнього віку повністю не вивчена. До= зу метотрексату слід коригувати залежно від стану функції нирок та печінки. До= зу слід знизити зважаючи на літній вік. Для пацієнтів літнього віку (віком від= 55 років) були розроблені частково модифіковані протоколи, наприклад, для лікування гострого лімфобластного лейкозу.

Репродуктивна функція

Повідомлялося,= що метотрексат може спричиняти олігоспермію, порушення менструального циклу та аменорею під час терапії та протягом нетривалого періоду після її припиненн= я, що може призвести до порушення фертильності, спричиняючи порушення овогенез= у та сперматогенезу під час лікування. Ці ефекти є оборотними після припинення терапії препаратом.

Тератогенність= – репродуктивний ризик

Метотрексат спричиняє ембріотоксичність, викидні та внутрішньоутробні патології у людей. Отже, лікар має попередити жінок репродуктивного віку про можливий вплив на репродуктивну функцію, викидні та вроджені вади розвитку плода (див. розділ= «Побічні реакції»). Жінки репродуктивного віку мають користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування, а також протягом шести місяців після закінчення терапії метотрексатом.

Застосування чоловікам

Метотрексат мо= же проявляти генотоксичність. Тому чоловіки мають користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування, а також протягом шести місяців після закінчення терапії метотрексатом. Оскільки метотрексат може призвести= до серйозного та потенційно необоротного порушення сперматогенезу, чоловікам с= лід розглянути можливість кріоконсервації сперми до початку терапії (див. розді= л «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Розчини для інфузій з концентрацією метотрексату 0,1 мг/мл або 3 мг/мл, приготовані шля= хом розведення Метотрексату «Ебеве» 0,9 % розчином натрію хлориду, 5 % розчином глюкози, 10 % розчином глюкози, а також лактатним розчином Рінгера, є фізич= но і хімічно стабільними щонайменше протягом 24 годин у разі зберігання у захище= ному від світла місці при температурі 5 ± 3 °C або кімнатній температурі (2= 0-25 °C).

З мікробіологі= чної точки зору розчин для інфузій необхідно вводити одразу ж після приготування= .

Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на флакон, тобто, по суті, є таким, що не містить натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/ контрацепція у жінок

В період лікув= ання метотрексатом жінкам не слід вагітніти. Необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами у період лікування і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії метотрексатом (див. розділ «Особливості застосуван= ня»). Перед початком лікування жінок репродуктивного віку необхідно проінформувати про ризик негативного впливу метотрексату на плід та виключити вагітність ш= ляхом використання належних методів, таких як тест на вагітність. В період лікува= ння тести на вагітність необхідно проводити за клінічної потреби (наприклад, пі= сля будь-якої перерви контрацепції). Жінок репродуктивного віку необхідно консультувати щодо попередження та планування вагітності. Пари повинні проконсультуватися з лікарем щодо серйозних ризиків для плода, якщо під час лікування настає вагітність.

Контрацепція у чоловіків

Немає даних що= до вмісту метотрексату у спермі. В дослідженнях на тваринах було виявлено генотоксичність метотрексату, тому ризик генотоксичного впливу на сперматоз= оїди не може бути повністю виключений. Обмежені клінічні дані не свідчать про підвищений ризик вад розвитку чи викидня після впливу невеликих доз метотрексату (менше 30 мг на тиждень) на організм пацієнта. Даних недостатн= ьо для оцінки ризику виникнення вад розвитку чи викидня після впливу більш вис= оких доз.

Як запобіжний захід, сексуально активним пацієнтам чоловічої статі або їх партнерам рекомендується користуватися надійними контрацептивними засобами у період лікування пацієнта чоловічої статі і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії метотрексатом. Чоловікам не слід бути донорами сперми в період лікування та протягом 6 місяців після припинення застосування метотрексату.

Вагітність

Застосування метотрексату за неонкологічними показаннями в період вагітності протипоказа= не (див. розділ «Протипоказання»). Якщо пацієнтка все ж таки завагітніє в пері= од лікування метотрексатом або протягом 6 місяців після закінчення лікування, = її необхідно проінформувати про ризик негативного впливу метотрексату на плід. Також необхідно проводити ультразвукові дослідження для підтвердження нормального розвитку плода.

В дослідженнях= на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність метотрексату, особливо в першому триместрі. Було виявлено тератогенну дію метотрексату, повідомляли = про летальний наслідок для плода, викидні та/або вроджені аномалії (наприклад вади розвит= ку лицьової частини черепа, серцево-судинної системи, центральної нервової сис= теми та кінцівок).

Метотрексат є потужним тератогеном для людини. У разі впливу в період вагітності метотрек= сат підвищує ризик виникнення спонтанних викиднів, затримки внутрішньоутробного розвитку та вроджених вад розвитку.

·&nb= sp;        Спонтанні викидні були зареєстровані у 42,5% вагітних, які застосовували низькі дози метотрексату (менше 30 мг на тиждень), проти 22,5% у пацієнток, які застосовували інші препарати.

·&nb= sp;        Значні вроджені дефекти виникали у 6,6% живонароджених дітей, матері яких застосовували низькі дози метотрексату (м= енше 30 мг на тиждень) в період вагітності, проти приблизно 4% живонароджених ді= тей, матері яких застосовували інші препарати.

Недостатньо да= них щодо застосування в період вагітності метотрексату в дозах понад 30 мг на тиждень, але очікується більш високий рівень спонтанних викиднів та вроджен= их вад розвитку. При припиненні застосування метотрексату до зачаття повідомля= ли про нормальну вагітність.

При застосуван= ні за онкологічними показаннями метотрексат не слід вводити в період вагітност= і, зокрема протягом першого триместру вагітності. У кожному конкретному випадку необхідно зважити користь від лікування та можливий ризик для плода. Якщо препарат застосовують в період вагітності або якщо пацієнтка, яка лікується метотрексатом, завагітніє, її необхідно проінформувати про ризик негативного впливу метотрексату на плід.

Годування груд= дю<= /span>

Оскільки метотрексат екскретується у грудне молоко та може спричинити токсичний впли= в на немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, метотрексат протипоказ= аний в період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Якщо застосування препарату в період годування груддю є необхідним, годування груддю необхідно припинити перед початком терапії.

Репродуктивна функція

Метотрексат впливає на сперматогенез і оогенез і може знижувати фертильність. Повідомля= ли, що у людей метотрексат може викликати олігоспермію, порушення менструального циклу та аменорею. В більшості випадків ці ефекти виявляються оборотними пі= сля припинення терапії.

При застосуван= ні метотрексату за онкологічними показаннями жінкам, які планують завагітніти, рекомендовано звертатися до центрів генетичного консультування, бажано ще до початку терапії, а чоловікам слід розглянути можливість кріоконсервації спе= рми до початку терапії, оскільки метотрексат у високих дозах може бути генотоксичним (див. розділ «Особливості застосування»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.=

При лікуванні метотрексатом можуть спостерігатися такі побічні ефекти з боку центральної нервової системи як втомлюваність і сплутаність свідомості. Метотрексат «Еб= еве» чинить слабкий або помірний несприятливий вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Попередження

Дозу слід коригувати відповідно до площі поверхні тіла, якщо метотрексат застосовуєть= ся для лікування пухлин. Після застосування неправильно розрахованих доз повідомлялось про випадки інтоксикації з летальним наслідком. Медичний персонал і пацієнти повинні бути повні= стю проінформовані про токсичні ефекти.

Доза метотрекс= ату як частина поліхіміотерапії злоякісних пухлин або раку крові залежить від показання та визначається індивідуально після оцінки загального стану та показників крові. Дози, що використовуються в звичайному режимі лікування метотрексатом, в режимі лікування метотрексатом в низькій дозі (разова доза нижче 100 мг/м²) і високій дозі (разова доза понад 1000 мг/м²), залежать від відповідної схеми дозування.

Тому нижчезазн= ачені дози слід розглядати лише як рекомендації. Поточні протоколи терапії будуть надані лікуючому терапевту на вимогу.

Стандартне лікування метотрексатом, кальціумфолінатний захист не потрібен:

15–20 мг/м2 (в/в); двічі на тиждень; 30–50 мг/м² (в/в); один раз на тиждень;= 15 мг/м²/добу (в/в, в/м); 5 днів. Курс повторити через 2–3 тижні.

Лікування метотрексатом в помірно висо= ких дозах:

50–150 мг/м2 (в/в ін’єкція); кальціумфолінатний захист не потрібен. Курс повторити через= 2–3 тижні.

240 мг/м²⁼ (в/в інфузія протягом 24 год); потрібен кальціумфолінатний захист. Курс повторити через 4–7 днів.

0,5–1,0 г= /м² (в/в інфузія протягом 36–42 год); потрібен кальціумфолінатний захист. Курс повторити через 2–3 тижні.

Лікування метотрексатом у високих доза= х – потрібен кальціумфолінатний захист:

1–12 г/м²⁼ (в/в, 1–6 год). Курс повторити через 1–3 тижні.

Системне (внутрішньовенне та внутрішнь= ом’язове) застосування метотрексату

Лікування мето= трексатом у низькій (разова доза менше 100 мг/м² ППТ) та помірно високій д= озі (разова доза становить 100–1000 мг/м² ППТ).

Злоякісні трофобластичні пухлини (доброякісні гестаційні трофобластичні пухлини, хоріокарцинома)

Пацієнти групи низького ризику: як монотерапія в дозі 0,4 мг/кг маси тіла (МТ) внутрішньом= ’язово з 1-го по 5-й день з відновленням терапії після 7-денної перерви або в дозі 0,25–1 мг/кг МТ внутрішньом’язово у 1, 3, 5 та 7 дні з відновленням терапії після 7-денної перерви. Упродовж 24 годин після проведення такої терапії сл= ід розпочати терапію із застосуванням кальцію фолінату.

Пацієнти групи= високого ризику: 300 мг/м² ППТ внутрішньовенно у складі комбінованої тера= пії.

Рак молочної залози: 40 мг/м^{2<=
/sup>
ППТ метотрексату внутрішньовенно у 1-й та 8-й дні в комбінації з
циклофосфамідом та фторурацилом відповідно до схеми лікування ЦМФ
(циклофосфамід, метотрексат, 5-фторурацил).}

Рак голови та шиї: доза метотрекс= ату по 40–60 мг/м² ППТ внутрішньовенно один раз на тиждень як моноте= рапія.

Неходжкінська лімфома: разові дози метотрексату по 120 мг/м² ППТ у складі комбінованої терапії.

Гострий лімфобластний лейкоз: <= /i>для підтримки ремісії в рамках комплексних протоколів терапії: разова доза від 20 до 40 мг/м² ППТ метотрексату.

Лікування метотрексатом у високих дозах (разова доза становить понад 1000 мг/м^{2<=
/sup>
ППТ):}

Неходжкінська лімфома, яка переважно локалізується в ділянці центральної нервової системи (ЦНС). Для лікування неходжкінської лімфоми, яка переважно локалізується в ділянці ЦНС, немає єд= иної схеми терапії та дозування. У дослідженнях внутрішньовенне введення метотрексату в дозах щонайменше 1500–4000 мг/м² ППТ було ефектив= ним у вигляді разової дози протягом декількох циклів як монотерапія або в комбінації з променевою терапією та/або введенням метотрексату інтратекальн= о з іншими хіміотерапевтично активними лікарськими засобами.<= /p>
Гострий лімфобластний лейкоз. <= /i>Гострий лімфоб= ластний лейкоз у дорослих: разові дози метотрексату по 1500 мг/м² ППТ у складі комбінованої терапії.

Гострий лімфоб= ластний лейкоз у дітей та підлітків: звичайні разові дози знаходяться в діапазоні 1= 000–5000 мг/м² ППТ у складі комбінованої терапії.

Інтратекальне введення метотрексату

Інтратекальне введення метотрексату було ефективним для профілактики та лікування карциноматозного менінгіту або для лікування первинної церебральної лімфоми ЦНС.

При інтратекальному введенні метотрексат слід дозувати відповідно до віку, оскі= льки об’єм спинномозкової рідини (СМР) більш тісно корелює із залежним від віку = об’ємом мозку, ніж із площею поверхні тіла.

Діти віком = 804; 3 місяці: 3 мг метотрексату інтратекально.

Діти віком 4 –= 11 місяців: 6 мг метотрексату інтратекально.

Діти віком 1 р= ік: 8 мг метотрексату інтратекально.

Діти віком 2 р= оки: 10 мг метотрексату інтратекально.

Діти віком 3–8 років: 12 мг метотрексату інтратекально.

Пацієнти віком= від 8 років: від 12 мг до макс. 15 мг метотрексату інтратекально.

Час, частота та тривалість інтратекальних ін’єкцій метотрексату визначаються лікуючим лікар= ем з урахуванням протоколів спеціальної терапії та кожної конкретної ситуації.

Попередження: препарати, що містять метотрексат, та/або розчинники, які містять консерван= ти, не слід застосовувати інтратекально або у високих дозах!<= /p>
Лікування пацієнтів із порушеннями фун= кцій нирок.

Пацієнтам з порушенням функції н= ирок метотрексат слід застосовувати з обережністю. Дозу слід коригувати таким чи= ном:

Кліренс креатиніну (мл/хв)<= /o:p>

% від стандартної дози<= /o:p>

> 8= 0

Повна = доза

80

75

60

63

50

56

< 5= 0

протип= оказано

Лікування пацієнтів із порушеннями фун= кцій печінки. Метотрексат «Ебеве» необхідно з обережністю, ли= ше у разі крайньої необхідності, призначати пацієнтам зі значними порушеннями функцій печінки (наявними або в анамнезі, особливо спричиненими зловживанням алкоголем). Метотрексат не можна застосовувати при рівні білірубіну > 85= ,5 мкмоль/л.

Лікування пацієнтів літнього віку (віком понад 65 років). <= /i>Оскільки з вік= ом погіршується функція печінки та нирок, а також знижуються резерви фолатів, = може бути доцільним зниження доз для пацієнтів літнього віку.<= /p>
Пацієнти, у яких наявний третій простір рідини в організмі (плевральний випіт, асцити). Оскільки у пацієнтів з наявним третім простором рідини в організмі період напіввиведен= ня може подовжуватися у 4 рази порівняно з нормальною тривалістю, може виникну= ти потреба у зменшенні дози, а іноді – у припиненні введення метотрексату.

Спосіб застосування

Для внутрішньовенного, внутрішньом’язового, внутрішньоартеріального, інтратекального та інтравентрикулярного застосування після розведення.=

Лікарський зас= іб Метотрексат «Ебеве», концентрат для розчину для інфузій, 100 мг/мл, слід пе= ред застосуванням розвести стандартними інфузійними розчинами відповідно до реж= иму терапії та часу інфузії. Концентрат розводять розчином глюкози або фізіологічним розчином. Як правило, вводять препарат концентрацією 1‒= 2 %.

Такі розчини м= етотрексату залишаються стабільними при температурі 25 °C (кімнатній температурі) протя= гом 24 годин незалежно від того, зберігається він в захищеному від світла місці= чи ні. При більш тривалому часі інфузії слід замінити флакон для інфузії.=

Препарати, що містять метотрексат, та/або розчинники, які містять консерванти, не слід вводити інтратекально у високих дозах!

Обов’язковою умовою лікування цим препаратом є визначення рівня метотрексату у сироватці крові.

Лікування метотрексатом в дозах від 100 мг/м² ППТ, які застосовують як окр= емі дози, слід проводити з подальшим введенням кальцію фолінату як препарату невідкладної допомоги.

Дози понад 100 мг/м²зазвичай вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії. Части= ну дози можна вводити внутрішньовенно в якості початкової болюсної ін’єкції.

Загальна тривалість терапії визначається лікарем.

Діти.

Дітям та підлі= ткам метотрексат слід застосовувати з особливою обережністю та згідно з відповід= ними протоколами терапії.

Передозування.=

Післяреєстраційн= ий досвід застосування метотрексату свідчить про те, що випадки передозування метотрексату відмічалися як після перорального, так і після внутрішньовенно= го, внутрішньом’язового або інтратекального введення. Також повідомлялося про випадки передозування при помилковому пероральному прийомі метотрексату щод= ня замість 1 разу на тиждень (у вигляді загальної дози або у вигляді декількох окремих доз).

Симптоми передозування. Після перорального або внутрішньовенно= го введення спостерігаються переважно симптоми, пов’язані з пригніченням систе= ми кровотворення та травної системи. Симптомами є лейкоцитопенія, тромбоцитопе= нія, анемія, панцитопенія, нейтропенія, мукозит, стоматит, виразкове ураження слизових оболонок ротової порожнини, нудота, блювання, виразкове ураження шлунково-кишкового тракту та шлунково-кишкові кровотечі. У деяких пацієнтів ознаки передозування можуть бути відсутні. Є повідомлення про летальний наслідок для пацієнтів внаслідок сепсису, септичного шоку, ниркової недостатності та апластичної анемії.

У разі передозув= ання після інтратекального введення зазвичай виникають симптоми з боку ЦНС, а са= ме головний біль, нудота та блювання, судоми або напади та гостра токсична енцефалопатія. В деяких випадках симптоми не спостерігались. В інших випадк= ах передозування після інтратекального введення мало летальний наслідок; повідомлялось про мозкову грижу та збільш= ення тиску спинномозкової рідини, як і про гостру токсичну енцефалопатію.

Профілактика передозування. При введенні метотрексату в дозі понад= 100 мг/ м² ППТ, терапію необхідно супроводжувати введенням кальцію фоліанту.

Лікування при передозуванні. Специфічним антидотом метотрексату є кальцію фолінат. Він нейтралізує побічні токсичні ефекти метотрексату.

Лікування симпто= мів інтоксикації при прийомі метотрексату у низьких дозах (окрема доза < 100 мг/м² ППТ), що можна пояснити дефіцитом тетрагідрофолієвої кислоти.

Слід негайно вве= сти 6–12 мг кальцію фолінату внутрішньовенно або внутрішньом’язово з наступним введенням аналогічної кількості кальцію фолінату кілька разів (щонайменше 4 рази) з інтервалом 3–6 годин. Більш детальну інформацію про інтенсивну тера= пію кальцію фолінатом у разі сповільненого виведення метотрексату під час лікув= ання метотрексатом у помірно високих та високих дозах див. у спеціальній літерат= урі.

Чим довший інтер= вал часу між введенням метотрексату і кальцію фолінату, тим нижча ефективність кальцію фолінату. Для визначення оптимальної дози та тривалості введення кальцію фолінату слід контролювати сироваткові рівні метотрексату.

При значному пе= редозуванні необхідна гідратація та підлужування сечі для попередження випадання в осад метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях. Якщо інтоксикація спричинена дуже повільним виведенням (звертати увагу на рівень метотрексату= в сироватці крові!), наприклад, внаслідок гострої ниркової недостатності, слід провести гемодіаліз та/або гемоперфузію. Забезпечити ефективний кліренс метотрексату можна шляхом інтенсивного інтермітуючого гемодіалізу з використанням діалізаторів із високою проникністю («high-flux»). Звичайний гемодіаліз і перитонеальний діаліз не покращують виведення метотрексату.

Випадкове передозування при інтратекальному введенні може вимагати вжиття інтенсивних системних заходів: системне, н= еінтратекальне! введення кальцію фолінату у високих дозах, лужний діурез і швидкий дренаж спинномозкової рідини та вентрикулолюмбальна перфузія.

Поб= ічні реакції.

Частота і тяжкі= сть побічних реакцій, як правило, залежать від дози, способу застосування та тривалості лікування метотрексатом. Оскільки тяжкі побічні реакції можуть виникати навіть при низькій дозі і на будь-якому етапі терапії, необхідний регулярний і частий контроль з боку лікаря. Більшість побічних реакцій є оборотними при їх виявленні на ранній стадії. Однак деякі з тяжких побічних реа= кцій, названих нижче, можуть в дуже рідкісних випадках призвести до раптового летального наслідку.

При виникненні побічних реакцій слід зменшити дозу, якщо це необхідно, залежно від тяжкост= і та інтенсивності, або припинити терапію і вжити належних заходів (див. розділ «Передозування»). Якщо лікування метотрексатом поновлюється, його слід продовжувати з обережністю, за умови ретельної оцінки необхідності терапії = та підвищеної пильності щодо можливого рецидиву токсичного впливу.<= /span>

Мієлосупресія і запалення слизової оболонки, як правило, є дозолімітуючими токсичними ефект= ами. Їх тяжкість залежить від дози, способу і тривалості застосування метотрекса= ту. Запалення слизової оболонки виникає приблизно через 3-7 днів після застосув= ання метотрексату, лейкопенія і тромбоцитопенія виникає через 5-13 днів після застосування метотрексату. Мієлосупресія і запалення слизової оболонки зазв= ичай минають протягом 14 днів у пацієнтів з непорушеними механізмами виведення.<= o:p>

Найчастіше повідомляли про такі побічні реакції, як тромбоцитопенія, лейкопенія, стома= тит, біль у животі, анорексія, нудота і блювання, запалення та виразки слизової оболонки порожнини рота та горла (особливо протягом перших 24–48 годин після введення метотрексату), підвищення рівнів печінкових ферментів та білірубін= у, зниження кліренсу креатиніну, втома та нездужання. Вир= азки слизової оболонки порожнини рота зазвичай є першими клінічними ознаками токсичності.

Значення частоти визначені з використанням таких умов: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100,         < 1/10), нечасто = (> 1/1000, < 1/100), рідко (> 1/10000, < 1/1000), дуже рі= дко (< 1/10000), частота невідома (не може бути оцінена за наявними даними).=

Інфекції та інвазії: часто – оперізуючий лишай; нечасто – опортуністичні інфекції, які можуть бути летальними; рідко – сепсис (включа= ючи летальні наслідки); дуже рідко – нокардіоз, гістоплазмоз, криптококовий мік= оз, гепатит, спричинений вірусом простого герпесу, розсіяне ураження вірусом простого герпесу, цитомегаловірусні інфекції (включаючи пневмонію),<= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Arial","sans-serif";mso-fareast-font-family= :"Times New Roman"; mso-fareast-language:DE'> пне= вмонія, спричинена вірусом pneumocystis jir= ovecii; частота невідома – пневмонія, реактивація гепатиту В, загострення гепатиту = С.

Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (включаючи кісти та поліпи):

нечасто – злояк= існі новоутворення; дуже рідко – синдром лізису пухлини.

З боку системи кровотворення та лімфатичної системи: дуже часто – лейкопенія, тромбоцитопенія; часто – анемія, панцитопенія, мієлосупресія, агранулоцитоз;

рідко – мегалобластна анемія; дуже рідко – апластична анемія, еозинофілія, нейтропе= нія, лімфаденопатія (частково оборотна) та лімфопроліферативні розлади (частково оборотні).

З боку імунної системи: нечасто – алергічні реакції, анафілактичн= ий шок, пропасниця, імуносупресія; дуже рідко – гіпогамаглобулінемія.

Порушення обміну речовин і харчування: нечасто – цукровий діабет.<= /p>
Психічні розлади: нечасто – депресія; рідк= о – коливання настрою, минущі розлади чутливості.

З боку нервової системи: дуже часто – головн= ий біль, запаморочення; часто –втома, сонливість, парестезії; неча= сто – судоми, енцефалопатія/лейкоенцефалопатія (у разі парентерального застосування), геміпарез, сплутаність свідомості; рідк= о – парез, розлади мовлення, включаючи дизартрію і афазію, мієлопатія (після люмбального застосування); дуже рідко – незвичайне краніальне сенсорне сприйняття, міастенія, біль у кінцівках, порушення смаку, гострий асептичний менінгіт з менінгізмом; частота невідома – нейротоксичність, арахноїдит, параплегія, ступор, атаксія, деменц= ія, збіл= ьшення тиску спинномозкової рідини після інтратекального введення.

Внутрішньовенне введення метотрексату також може призвести до гострого енцефаліту і гострої енцефалопатії з летальним наслідком.

З боку органів зору: часто – кон’юнктивіт; рідко – порушення зору (затуманення зору, помутніння зору), ва= жка дизопія невідомої етіології; дуже рідко – періорбітальний набряк, блефарит, сльозотеча і світлобоязнь, минуща сліпота, втрата зору.
З боку серця: дуже рідко – перикардит, ексудативний перикардит, тампонада порож= нини перикарда.<= /p>
З боку судинної системи: нечасто – васкуліт, алергічний васкуліт; рідк= о – артеріальна гіпотензія, тром= боемболічні явища (включаючи артеріальний тромбоз, тромбоз судин головного мозку, тромбофлебіт, тромбоз глибоких вен, тромбоз вен сітківки і легеневу емболію= ).

З боку респіраторної системи, органів гру= дної клітки і середостіння:

дуже часто – кашель, часто – легеневі ускладнення на основі інтерстиціального пневмоніту, альвеоліту, які можуть мати летальний наслідок (див. розділ «Особливості застосування»);

нечасто – леген= евий фіброз, плеврит, рідко – фарингіт, зупинка дихання, легенева емболія;

дуже рідко – хронічне інтерстиціальне обструктивне захворювання легень, астмоподібні реа= кції з кашлем, задишкою та патологічним результатом тесту легеневої функції, пневмоцистна пневмонія;

частота невідом= а – біль у грудях, гіпоксія, легенева альвеолярна кровотеча (повідомляється при застосуванні метотрексату за ревматичними та пов’язаними показаннями).=

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – стоматит, біль у животі, анорексія, нудота, блювання, діарея (особливо протягом перших 24-48 годин п= ісля введення метотрексату);

нечасто – шлунково-кишкові виразки і кровотечі, панкреатит; рідко – ентерит, гінгівіт, мелена; дуже рідко – криваве блювання; частота невідома – неінфекційний перитоніт, токсичний мегаколон, перфорація товстої кишки, глосит.

З боку жовчовивідних шляхів: дуже часто – збільшення активності печінкових ферментів (АЛТ (GPT), АСТ (GOT)), лужної фосфатази та білірубіну; нечасто – гепатотоксичність, жирові перетворення печінки, хронічний фіброз печінки і цироз печінки, зниження сироваткового альбуміну; рідко – гострий гепатит; дуже рідко – поновлення хронічного гепатиту, гострий некроз печінк= и, гостре захворювання печінки, печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірної жирової клітко= вини: дуже часто – алопеція, часто – екзантем= а, еритема, свербіж, світлочутливість, виразки на шкірі; нечасто – тяжкі токсичні прояви:= гер= петичний шкірний висип, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), кропив’янка, посилення пігментації шкіри, нодульоз, болі= сні ерозії псоріазу, порушення загоєння ран; рідко – акне, виразки шкіри, синці, еритема, болісні ерозії псоріазу, посилення пігментації нігтів, оніхолізис, збільшення ревматичних вузлів;

дуже рідко – фурункульоз, телеангіектазія, гостра параніхія; частота невідома – шкірні реакції, що супроводжуються еозинофілією та системними проявами (DRESS), дерматит.

З боку скелетно-м’язової системи і сполуч= ної тканини: нечасто – артралгія/міалгія, остеопороз; рідко – перелом у зв’язку з напруженням; частота невідома – остеонекроз щел= епи (вторинний відносно лімфопроліферативних розладів), м’язові спазми.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – зниження кліренсу креатиніну; нечасто – тяжка нефропатія, ниркова недостатність, цистит з виразкою, поруш= ення сечовипускання, дизурія, олігурія, анурія; рідко – гіперурикемія, підвищення концентрації сечовини і креатиніну в сироватці крові, азотемія; дуже рідко – гематурія, протеїнурія.

Вагітність, післяпологовий період та перинатальні стани: неч= асто – вроджені вади плода; рідко – або= рт; дуже рідко – летальний наслідок для плода.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто – вагінальні виразки та запалення; рідко – минуща олігоспермія; дуже рідко – порушення овогенезу/ сперматогене= зу, імпотенція, безпліддя, втрата лібідо, виділення з піхви, порушення менструального циклу, розлади циклу, гінекомастія; частота невідома – еректильна дисфункція.

Загальні порушення та зміни в місці введе= ння: дуже часто – виснаження, нездужання;

нечасто – пірек= сія, при внутрішньом’язовому введенні метотрексату можливі місцеві побічні реакц= ії (відчуття печіння) або ушкодження (формування стерильного абсцесу, руйнуван= ня жирової тканини) у місці введення; дуже рідко – озноб.

Побічні реакції при інтратекальному застосуванні метотрексату

Токсичність для ЦНС, можлива після інтратекального застосування метотрексату, може проявлят= ися по-різному:

-гострий хімічн= ий арахноїдит (запалення павутинної оболонки), який проявляється через головний біль, дорсалгію, ригідність потиличних м’язів і пропасницю;

-підгостра мієлопатія, що характеризується, наприклад, парапарезом/параплегією (за уча= стю одного або декількох корінців спинного нерва);

-хронічна лейкоенцефалопатія, яка проявляється через сплутаність свідомості, дратівливість, сонливість, атаксію, деменцію, судоми і кому. Це отруєння ЦНС може прогресувати далі і призвести до летального наслідку.

Існують підтвердження того, що супутнє черепне опромінення та інтратекальне застосування метотрексату збільшує частоту лейкоенцефалопатії. Після інтратекального введення метотрексату слід ретельно перевіряти пацієнта щодо можливих ознак нейротоксичності (подразнення мозкових оболонок, минущий або постійний параліч, енцефалопатія).

Інтратекальне і внутрішньовенне введення метотрексату також може призвести до гострого енцефаліту і гострої енцефалопатії з летальним наслідком.

Були повідомлен= ня про пацієнтів з перивентрикулярною лімфомою ЦНС, у яких виникала мозкова гр= ижа після інтратекального застосування метотрексату.

Побічні реакції при внутрішньом’язовому застосуванні метотрексату

При внутрішньом= ’язовому застосуванні метотрексату можливі місцеві побічні реакції (відчуття печіння) або ушкодження (формування стерильного абсцесу, руйнування жирової тканини)= у місці введення.

Термін придатн= ості.

Лікарський препарат в оригінальній упаковці – 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.<= o:p>

Препарат несумісний із сильними оксидантами і кислотами. При змішуванні розчинів метотрексату з хлорпромазину гідрохлоридом, дроперидолом, ідарубіцином, метоклопраміду гідрохлоридом, гепарином, преднізолону натрію фосфатом і прометазину гідрохлоридом можливе випадання осаду або помутніння розчину. Як правило, готовий розчин для інфузій слід використовувати протягом 24 годин після приготування. Крім того, під час тривалого зберігання може виникнути несумісність з іншими речовинами (наприклад блеоміцином).=

Упаковка.

По 5 мл (500 мг) або по 10 мл (1000 мг), або по 50 мл (5000 мг) у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. =

За рецептом.

Виробник.

(відповідальний за випуск серій)=

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

або

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ

Місцезна= ходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія.

Кліренс креатиніну (мл/хв)<= /o:p>	% від стандартної дози<= /o:p>
> 8= 0	Повна = доза
80	75
60	63
50	56
< 5= 0	протип= оказано