ІНСТР= УКЦІЯ

для ме= ;дичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

СУНІТИНІБ-М= ІЛІ-12,5

СУНІТИНІБ-М= ІЛІ-25

СУНІТИНІБ-М= ІЛІ-37,5

СУНІТИНІБ-М= ІЛІ-50

(SUNITINI= B-MILI-12,5

SUNITINI= B-MILI-25

SUNITINI= B-MILI-37,5

SUNITINI= B-MILI-50= )=

Склад= :

діюча речов= ина: с= 091;нітиніб;

1 капсула міl= 9;тить сунітинібу малат, еквівалентl= 5;ий сунітинібу 12,5= мг або 25 мг, або 37,5 м= г, або 50 мг;

допоміжні р= ечовини: вміст капсу= ли: маніт (E 421), нат&#= 1088;ію кроскармелl= 6;за, п = 86;відон K= -25, магн= ;ію стеарат, вод= 072; очищена;

склад капсу= ли: желатин; для &#= 1082;апсул по 12,5 мг — тита = 85;у діоксид (E 171), зал&#= 1110;за оксид черво = 85;ий (Е 172), вода очищена; для &#= 1082;апсул по 25 мг та по 50 м&#= 1075; — титану діо= 082;сид (Е 171), заліза ок= 089;ид чорний (Е 172), за= 083;іза оксид черво = 85;ий (Е 172), заліза ок= 089;ид жовтий (Е 172), вода очищен = 72;; для капсул п= 086; 37,5 мг — титану = 76;іоксид (Е 171), заліза ок= 089;ид жовтий (Е 172), вода очищен = 72;.

Л= 10;карська форма. Капсули т = 74;ерді желатинові.

О = 89;новні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

к = 72;псули по 12,5 мг: твер= ді желатинові = 82;апсули з помаранче = 74;ою непрозорою = 82;ришечкою і тілом, з нап&= #1080;сом білим чорни = 83;ом «SML» на кришечц= ;і, і «20» — на тілі= ;, що містять гра = 85;ульований порошок пом = 72;ранчевого кольору;

к = 72;псули по 25 мг: твер= ;ді желатинові = 82;апсули з карамельн = 86;ю непрозорою = 82;ришечкою і помаранче = 74;им непрозорим = 90;ілом, з написом бі= 083;им чорнилом «SML» на кришечц= ;і, і «21» — на тілі= ;, що містять гра = 85;ульований порошок пом = 72;ранчевого кольору;

к = 72;псули по 37,5 мг: твер= ді желатинові = 82;апсули з жовтою неп= 088;озорою кришечкою і = 090;ілом, з написом бі= 083;им чорнилом «SML» на кришечц= ;і, і «22» — на тілі= ;, що містять гра = 85;ульований порошок пом = 72;ранчевого кольору;

к = 72;псули по 50 мг: твер= ді желатинові = 82;апсули з карамельн = 86;ю непрозорою = 82;ришечкою і тілом, з нап&= #1080;сом білим чорни = 83;ом «SML» на кришечц= ;і, і «23» — на тілі= ;, що містять гра = 85;ульований порошок пом = 72;ранчевого кольору.

Фармако = 90;ерапевтичн&#= 1072; група. Антинео = 87;ластичні засоби. Інші інгібітори = 87;ротеїнкіна&#= 1079;и.

К = 86;д АТХ L01Е X01.

Фармако = 83;огічні властивостo= 0;.

Фармакодин= ;аміка.

Механізм ді= ї=

Сунітиніб —= це невелика мо = 83;екула, що інгібує м= 085;ожинні рецепторні = 90;ирозинкіна&#= 1079;и (РТК), деякі з я= ;ких пов’язані з = 088;остом пухлин, пато= 083;огічним ангіогенезl= 6;м і метастати = 95;ним прогресуваl= 5;ням раку. Суніти= 085;іб оцінювали з = 72; його інгібіторнl= 6;ю активністю = 97;одо різних кіна = 79; (> 80 кіназ) і визн= ;ачали як тромбоци = 90;арний інгібітор р = 77;цепторів фактора рос = 90;у (PDGFR = 45; і PDGFRβ), р&= #1077;цепторів фактора рос = 90;у судинного е = 85;дотелію (VEGFR1, <= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>VEGFR2 і VEGFR3), рец = 77;птора фактора сто = 74;бурових клітин (KIT), Fms-поді= бної тирозинкінk= 2;зи-3 (FLT3), р= ецептора колонієстиl= 4;улювальног= 086; фактора тип = 91; 1 (CSF-1R) та рk= 7;цептора нейротрофіm= 5;ного фактора глі = 72;льної клітинної л= 10;нії (RET). І&= #1085;гібування активності = 94;их РТК сунітин= 10;бом було продем = 86;нстровано в біохімічн = 80;х і клітинних = 072;налізах, а інгібуван = 85;я функції — в а&#= 1085;алізі проліферацo= 0;ї клітин. Осно= 074;ний метаболіт д = 77;монструє аналогічну = 77;фективніст&#= 1100; у порівнянн= 10; з сунітинібоl= 4; у біохімічниm= 3; і клітинних а = 85;алізах.

Сунітиніб і= нгібував фосфорилювk= 2;ння багатьох РТ = 50; (PDGFRb, VEGFR2, KIT) у пухлиннl= 0;х ксенотрансl= 7;лантатах, що експресу= 02;ть цілі РТК in vivo, та демон = 89;трував інгібуваннn= 3; росту пухлини або = 088;егресії пухлини та/а= 073;о інгібував м = 77;тастази в деяких екс= 087;ерименталь&= #1085;их моделях рак = 91;. Сунітиніб п = 88;одемонстру&#= 1074;ав властивістn= 0; інгібувати ріст клітин = 087;ухлини, що експресу= 02;ть нерегульовk= 2;ні цільові РТК (PD= GFR, RET або KIT) in v= itro, та інгібува = 90;и PDGFRb- і VEGFR2-залежни= 081; ангіогенез = 87;ухлини in vivo.

&nbs= p;

Ф&#= 1072;рмакокінет= ика.

Фармакокін&= #1077;тика сунітинібу = 90;а малату суні = 90;инібу була оцінен = 72; у здорових ос= 10;б та у пацієнт= 110;в із солідним = 80; пухлинами.

Максимальн&= #1072; концентрацo= 0;я сунітинібу = 74; плазмі крові (C_max) в ціl= 3;ому спостерігаn= 8;ться протягом 6–12<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'> годи&= #1085; (час до макси&#= 1084;альної концентрацo= 0;ї в плазмі кро= 074;і [T_ma=
x]) п&= #1110;сля пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Харчування = 85;е впливає на б= 110;одоступніс&= #1090;ь сунітинібу.

Препарат мо= жна приймати не = 79;алежно від прийому = 111;жі.

Зв’язуванн&= #1103; сунітинібу = 90;а його первин = 85;ого активного м = 77;таболіту з білком пла= 079;ми крові людин = 80; in vitro с = 90;ановило 95 % та 90 %, відпові= дно, без концент = 88;аційної залежності = 74; межах 100–4000 нг/мл. Очев&= #1080;дний об’єм розпо = 76;ілу (Vd/F) суні= ;тинібу становив 2230 л. = 59; діапазоні дозування 25–10= 0 мг AUC і Cmax збільшую&#= 1090;ься пропорційнl= 6; дозі (від 0,5 до 2 разі= 074; більші, ніж в&#= 1110;дповідні показники у = 088;азі застосуванl= 5;я затвердженl= 6;ї рекомендовk= 2;ної добової доз = 80; 50 мг).

Сунітиніб м= етаболізуєm= 0;ься насамперед CYP3A4 до пk= 7;рвинного активного м = 77;таболіту, який потім м= 077;таболізуєт&= #1100;ся CYP3A4. Перk= 4;инний активний ме = 90;аболіт становить в= 10;д 23 % до 37 % від зага= льної експозиції.

Виведення з= дійснюєтьсn= 3; насамперед = 79; фекаліями. У мас-баланс= 086;вому дослідженнo= 0; в людини [¹⁴C] су&= #1085;ітинібу 61 % дози був виk= 4;едений із фекаліям = 80;, а виведення = 085;ирками становило 16 % в= ;ід введеної до = 79;и. С&= #1091;нітиніб та його перв= 080;нний активний ме = 90;аболіт були основн = 80;ми сполуками, в= 080;явленими в плазмі кро= 074;і, сечі та фека= 083;іях, що становил = 80; 91,5 %, 86,4 % та 73,8 % радіоа&= #1082;тивності в об’єднани = 93; зразках відповідно. = 044;ругорядні метаболіти = 73;ули виявлені в с= 077;чі та фекаліях, &#= 1072;ле, як правило, н&#= 1077; в плазмі кро= 074;і. Загальний п = 77;роральний кліренс (C/F) коl= 3;ивався від 34 до 62 л/год, а &= #1084;іжіндивіду= ;альні коливання с = 90;ановили 40 %.

П&= #1110;сля прийому пер = 86;ральної дози у здоро= 074;их добровольц&= #1110;в к&= #1110;нцевий період напі = 74;виведення сунітинібу = 90;а його первин = 85;ого активного м = 77;таболіту становить п = 88;иблизно 40–60 годин та 80–110= годин відповідно.

При повторн= ому щоденному п = 88;ийомі сунітинібу = 89;постерігал&#= 1086;ся 3–4-кратне нак&= #1086;пичення, тоді як осно= 074;ний метаболіт н = 72;копичуєтьс&#= 1103; 7–10-кратно. Рів= ;новажні концентрацo= 0;ї сунітинібу = 90;а його первин = 85;ого активного м = 77;таболіту досягаютьсn= 3; протягом 10–14 днів. Станl= 6;м на день 14 комб= інована концентрацo= 0;я в плазмі сун= 110;тинібу та його акти= 074;ного метаболіту = 82;оливалася від 62,9 до 101 нг/мл= . Жодних суттєвих зм= 10;н у фармакокі = 85;етиці сунітинібу = 72;бо первинного = 72;ктивного метаболіту = 85;е спостерігаl= 3;ося при повторн = 86;му щоденному п = 88;ийомі або при повт= 086;рних циклах у схе= 084;ах дозування.=

Фармакокін&= #1077;тика була схожою = 091; здорових до = 73;ровольців та у популяц= 110;й пацієнтів і = 79; солідними пухлинами, я= 082;і брали участ= 00; у дослідженнo= 0;, у тому числі п= 072;цієнтів із ГІСП (гаст&#= 1088;оінтестина= льна стромальна = 87;ухлина) і НКК (нирков&#= 1086;клітинна карцинома).

Фарм = 72;кокінетика в особливих = 075;рупа = 93; па&= #1094;ієнтів.

Популяційн&= #1080;й фармакокінk= 7;тичний аналіз демо = 75;рафічних даних вказу= 08; на відсутністn= 0; клінічно значущого в = 87;ливу віку, маси ті&#= 1083;а, кліренсу кр = 77;атиніну, раси, статі ч&#= 1080; бала за шкал= 086;ю Східної об’= 08;днаної групи онкол = 86;гів (ECOG) на фармако = 82;інетику лікарськогl= 6; засобу Сунітиніб-М= 10;лі або первинн = 86;го активного м = 77;таболіту.

Пацієнти з н= ;ирковою недостатніl= 9;тю.=

Клінічно зн= ачущих відмінностk= 7;й у фармакокі = 85;етиці сунітинібу = 72;бо його активн = 86;го метаболіту = 91; пацієнтів з легкою (CLcr 50 – 80 = 84;л/хв), середньою (CLcr 30 - = 50 мл/хв) або тяжкою (CLcr <= 30 мл/хв) нирковою не = 76;остатністю, які не переб= 091;вали на діалізі, п&#= 1086;рівняно з пацієнтам = 80; з нормальною = 92;ункцією нирок (CLcr > 80 мл/х= 074;) не передбач = 72;лось і не спостер= 110;галось. Незважаючи = на те, що суніти&#= 1085;іб та його перв= 080;ний метаболіт н = 77; виводився за допомого= 02; гемодіаліз&= #1091;, загальна си = 89;темна експозиція = 89;унітинібу на 47 % нижча у п = 72;цієнтів із термінал= 00;ною стадією нир = 82;ової недостатноl= 9;ті (ТСНН) при гем&= #1086;діалізі порівняно з = 087;ацієнтами з нормально= 02; функцією нирок.

П&= #1077;чінкова недостатніl= 9;ть.

С&= #1091;нітиніб та його перв= 080;нний метаболіт п = 77;реважно метаболізуn= 2;ться печінкою. Си= 089;темні експозиції = 87;ісля одноразовоo= 1; дози сунітинібу були = 087;одібними у пацієнтів = 079; легкою (клас A = за класифікацo= 0;єю Чайлда —П’ю) а&#= 1073;о помірною (кл= 072;с В за класифі= 082;ацією Чайлда — П’&= #1102;) печінковою = 85;едостатніс&#= 1090;ю порівняно з = 087;ацієнтами з нормально= 02; функцією печінки. З = 72;стосування сунітинібу = 93;ворим із тяжким (кл&#= 1072;с C= з = 72; класифікац&= #1110;єю Чайлда — П’ю) &= #1087;орушенням функції печ= 10;нки не досліджу = 74;алось.

Електрофіз&= #1110;ологія серця.

Сунітиніб-М= ілі може виклик = 72;ти дозозалежнk= 7; подовження інтервалу QT, що мl= 6;же призвести д = 86; підвищення ризику шлун = 86;чкових аритмій, вкл= 102;чаючи пароксизмаl= 3;ьну шлуночкову = 90;ахікардію типу «піруе = 90;» (див. розд. «Ос= обливості застосуванl= 5;я»).

=

Клінічн= 10; характерис&= #1090;ики.

П = 86;казання.

Гастроінте&= #1089;тинальна стромальна = 87;ухлина (ГІСП).

Сунітиніб-М= ілі показаний д = 83;я лікуван = 85;я гастроінтеl= 9;тинальної стромальноo= 1; пухлини після прогр = 77;сування захворюванl= 5;я або при непе= 088;еносимості іматинібу м = 77;зилату.=

Прогресуюч&= #1072; нирковокліm= 0;инна карцинома (Н= 050;К).=

Сунітиніб-М= ілі показаний д = 83;я лікування п = 88;огресуючої нирковокліm= 0;инної карциноми.=

Ад’юван&= #1090;на терапія нир = 82;овоклітинн&#= 1086;ї карциноми (Н= 050;К).

Сунітиніб-М= ілі показаний д = 83;я ад’ювантноo= 1; терапії дорослих па = 94;ієнтів із високим р= 080;зиком рецидивуючl= 6;ї НКК після не= 092;ректомії.

Прогресуюч&= #1110; нейроендокl= 8;инні пухлини під = 96;лункової залози (НППЗ).<= /span>

Сунітиніб-М= ілі показаний д = 83;я лікування п = 88;огресуючих, добре дифер = 77;нційованих нейроендокl= 8;инних пухлин підш = 83;ункової залози у пац= 110;єнтів з неоперабе = 83;ьним, місцево роз = 87;овсюдженим або метаста = 90;ичним захворюванl= 5;ям.

Протипока&= #1079;ання.

Підвищена ч= утливість до сунітині = 73;у малату або б= 091;дь-якого з компонент= 10;в лікарськогl= 6; засобу.

=

Взає = 84;одія з іншими лік= 072;рськими засобами та = 110;нші види взаємо = 76;ій.

Сильні інгі= бітори CYP3A4.

Сильні і= 085;гібітори CYP3A4, такі як кет= 086;коназол, можуть підв = 80;щувати концентрацo= 0;ю сунітинібу = 74; плазмі. Рекоменду&= #1108;ться вибір альте = 88;нативного супутнього = 87;репарату з відсутнім = 072;бо мінімальниl= 4; потенціало&#= 1084; інгібуваннn= 3; ферментів. i= 4;дночасне застосуванl= 5;я лікарськог = 86; засобу Сунітиl= 5;іб-Мілі із = сильним інгібітороl= 4; CYP3A4 кетоконазоl= 3;ом призводило = 76;о збільшення н = 72; 49 % т = 72; 51 % к= 086;мбінованих (сунітиніб + п&= #1077;рвинний активний ме = 90;аболіт) значень C_max т&#= 1072; AUC_0-¥ відпові = 76;но після однок = 88;атного прийому л= 10;карського засобу Сунітиніб-М= ілі у з= дорових добровольцo= 0;в. &= #1054;дночасне застосуванl= 5;я лікарськог = 86; засобу Сунітиніб-М= ілі разом із сильними = 110;нгібіторам&= #1080; CYP3A4 (наприклад, &#= 1082;етоконазол, ітраконазоl= 3;, еритроміци&= #1085;, кларитром&= #1110;цин, ритонавір) м= 086;же збільшити к = 86;нцентрацію сунітинібу. Сік грейпф= 088;ута також мож&#= 1077; збільшити концентрацo= 0;ю сунітинібу = 74; плазмі. Зниження до = 79;и лікарськог = 86; засобу Сунітиніб-М= ілі слід враховуватl= 0;, коли його необхі = 76;но застосуватl= 0; разом із сильними = 110;нгібіторам&= #1080; CYP3A4 (див. розд.= «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Сильні інду= ктори CYP3A4.

Індуктори = CYP3A4, такo= 0; як рифампін, мо= 078;уть знижувати к = 86;нцентрацію сунітинібу = 74; плазмі. Рекоменду&= #1108;ться вибір альте = 88;нативного супутнього = 87;репарату з відсутнім = 072;бо мінімальниl= 4; потенціало&#= 1084; індукуваннn= 3; ферментів.<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'> О = 76;ночасне застосуванl= 5;я одноразовоo= 1; дози сунітинібу разом із сил= 100;ним індуктором CYP3A4 рифа= ;мпіном у здорових добровольцo= 0;в призводило = 76;о зменшення н = 72; 23 % та 46 % комбіно = 74;аних (сунітиніб + п&= #1077;рвинний активний ме = 90;аболіт) значень C_max т = 72; AUC_{0-∞ <=
/span>}в= 10;дповідно після однор = 72;зової дози суніти = 85;ібу у здорових д= 086;бровольців. Одночасне з = 72;стосування сунітинібу = 88;азом із індуктор = 72;ми CYP3A4 (напl= 8;иклад, дексаметазl= 6;н, фенітоїн, ка= 088;бамазепін, рифампіцин, = 092;енобарбіта&= #1083;, препарати з = 74;іробою) може знизит = 80; концентрац&= #1110;ю сунітинібу. Збільшення = дози l= 3;ікарського засобу Сун= 10;тиніб-Мілі слід розгля = 76;ати, коли його не= 086;бхідно застосовувk= 2;ти разом із інд= 091;кторами CYP3A4 (див. розділ &l= aquo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Дослідженн&= #1103; in vitro і = 85;гібіції і стимуляці= 11; CYP.=

Дослідженн&= #1103; in vitro п = 86;казали, що сунітині = 73; не індукує та н= 077; інгібує осн = 86;вні ферменти CYP. Досл= ;ідження in vitro в = 084;ікросомах печінки та г= 077;патоцитах активності = 10;зоформ CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 та CYP4A9/11 пок= 072;зали, що сунітині = 73; і його первин = 85;ий активний ме = 90;аболіт не мають жод= 085;их клінічно зн = 72;чущих лікарських = 74;заємодій із препарат = 72;ми, які можуть б= 091;ти метаболізоk= 4;ані цими фермен = 90;ами.

Препарати, я= ;кі подовжують = 10;нтервал QT.

Сунітиніб м= оже подовжуватl= 0; інтервал QT. У = 087;ацієнтів, які потребу= 02;ть лікування п = 88;епаратами, що подовжую = 90;ь інтервал QT, слід= ; частіше контролюваm= 0;и інтервал QT з = 72; допомогою ЕКГ.

=

О = 89;обливості застосуванl= 5;я.

Г&= #1077;патотоксич= ;ність.

С&= #1091;нітиніб-Міl= 3;і може виклик = 72;ти тяжку гепатот= оксичність, що призводи = 90;ь до печінков = 86;ї недостатноl= 9;ті або летальн = 86;го н = 72;слідку. Із за= гальної когорти вив = 95;ення безпеки у < 1 % п = 72;цієнтів сп&= #1086;стерігалас= ;ь = 087;ечін = 82;ова недостатніl= 9;ть у клінічних = 076;ослідження&= #1093;. До печінков = 86;ї недостатноl= 9;ті належать жо = 74;тяниця, підвищення = 88;івня трансамінаk= 9; і/або гіпербілірm= 1;бінемія у поєднанні = 079; енцефалопаm= 0;ією, коагулопатo= 0;єю та/або нирко= 074;ою недостатніl= 9;тю. Слід контро = 83;ювати показники ф = 91;нкції печінки (ала= 085;інамінотра&= #1085;сфераза (А&= #1051;Т), аспа&#= 1088;татамінотр= ансфераза (А&= #1057;Т) та = білірубін) на початку ліку = 74;ання, пр&= #1086;тягом кожного цик = 83;у лікування т = 72; відповідно до клінічни = 93; показань. Слід перерв = 72;ти застосуванl= 5;я лікарськог = 86; засобу Сунітиніб-М= ілі при гепатотокс&= #1080;чності с&= #1090;упеня 3 або 4 д = 86; нормалізац&= #1110;ї стану. Потрібl= 5;о припинити за&= #1089;тосування лікарськог = 86; засобу Сунітиніб-М= ілі пацієнтам, у n= 3;ких не відбулос= 00; нормалізац&= #1110;ї стану при ге= 087;атотоксичн&= #1086;сті ступеня 3 або 4= , пацієнтам, у яких спостер&= #1110;гаються серйозні зм= 10;ни в аналізах ф= 091;нкції печінки, та пk= 2;цієнтам, які мають ін= 096;і ознаки і симп = 90;оми печінкової = 85;едостатнос&#= 1090;і.

Б&= #1077;зпек = 91; заст = 86;сування препарату = паці= 08;нтам з рівнем АЛТ &#= 1072;бо АСТ, що у > 2,5 раз= ;а перевищує в = 77;рхню межу норми (В&#= 1052;Н), або з рівнем, що пере = 74;ищує ВМН > 5 разів з= 072; наявності м = 77;тастаз у печінку, не &= #1074;становлено= ;.

Панкреатит.=

У пацієнтів= із різними сол= 10;дними пухлинами, щ= 086; приймали су = 85;ітиніб, спостерігаl= 3;и підвищення = 72;ктивності ліпази та ам= 110;лази в сироватці = 082;рові. Підвищення = 72;ктивності ліпази було = 090;имчасовим та зазвичай = 085;е супроводжуk= 4;алося симптомами = 87;анкреатиту у осіб з різн&#= 1080;ми солідними п = 91;хлинами (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»).

Повідомлял&= #1080; про серйозн= 10; явища з боку підшл= 091;нкової залози, деяк= 110; з них призво= 076;или до летально = 75;о наслідку. За &#= 1085;аявності симптомів п = 72;нкреатиту пацієнтам с = 83;ід відмінити с = 91;нітиніб і розпочати = 074;ідповідну підтримуваl= 3;ьну терапію.

Серцево-суд= инні захворюванl= 5;я.=

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>П = 86;відомлялос&#= 1103; про випадки = 089;ерцево-суди= нних захворюванn= 0;, включаючи серцеву нед = 86;статність, кардіоміопk= 2;тію, ішемію міок = 72;рда та інфаркт м= 110;окарда, деякі з яких &#= 1073;ули летальними.

Із загально= ї когорти вив = 95;ення безпеки у 3 % паці= ;єнтів спостерігаl= 3;ася серцева нед = 86;статність; у 71 = % п&#= 1072;цієнтів із серцевою = 085;едостатніс&= #1090;ю повідомлялl= 6;ся про видужан = 85;я. Летальна се = 88;цева недостатніl= 9;ть спостерігаl= 3;ась у < 1 % пацієнті&#= 1074;.

У досліджен= ні ад’ювантноo= 1; терапії НКК у 11 пацієн= тів спостерігаl= 3;ося зниження фр = 72;кції викиду ступ = 77;ня 2 (фракція вик&= #1080;ду лівого шлун = 86;чка (ФВЛШ) станов&#= 1080;ть 40–50 %, зниження = 085;а 10–19 % порівнянl= 6; з початковим = 88;івнем). У = жодного з пацієнтів = 085;е спостерігаl= 3;ося зниження фр = 72;кції викиду ступ = 77;ня 3–4. Фракції ви= киду у трьох з цих= одинадцяти п&= #1072;цієнтів не повернул = 80;ся до ≥ 50 % або до п = 86;чаткового р&= #1110;вня на момент ос= 090;аннього вимірюваннn= 3;. У жодного пац= 10;єнта, який отриму = 74;ав су&= #1085;ітиніб, не було діаг= 085;остовано застійної с= ерцевої недостатноl= 9;ті (З&= #1057;Н).

П&= #1072;цієнти, в яких протя= 075;ом 12 місяців до з= астосуваннn= 3; су&= #1085;ітинібу спос = 90;ерігалися серцеві зах = 74;орювання, такі як інфа= 088;кт міокарда (вк= 083;ючаючи серйозну/не = 89;табільну стенокардіn= 2;), шунтування = 82;оронарних/п&= #1077;риферичних артерій, сим= 087;томатична ЗСН, гостре п&#= 1086;рушення мозкового к = 88;овообігу або транзит = 86;рний ішемічний н = 72;пад або тромбое = 84;болія легеневої а = 88;терії, були виключ = 77;ні з клінічних = 076;осліджень су&= #1085;ітинібу. Паці&= #1108;нти, яким застос = 86;вували антрацикліl= 5; або променеву т = 77;рапію серця в анам= 085;езі, також були в= 080;ключені з деяких дос= 083;іджень. Невідомо, чи &#= 1084;ожуть пацієнти з ц= 080;ми супутніми з = 72;хворювання&#= 1084;и зазнавати п= 10;двищеного ризику розв = 80;тку дисфункції = 83;івого шлуночка.=

Необхідно р= озглянути можливість = 84;оніторингу ФВЛШ на поча= 090;ку лікування т = 72; періодично надалі за кл= 110;нічними показаннямl= 0;. Рете = 83;ьно стежити за н= 072;явністю у пацієнтів = 082;лінічних ознак та сим= 087;томів ЗСН. Слід при&#= 1087;инити застосуванl= 5;я лікарськог = 86; засобу Сунітиніб-М= ілі пацієнтам, у &#= 1103;ких спостерігаn= 2;ться клінічні пр = 86;яви ЗСН. Необхідно<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'> пе&= #1088;ервати застосуванl= 5;я препарату і/= 072;бо зменшити до = 79;у пацієнтам б = 77;з клінічних о = 79;нак ЗСН, у яких фр&= #1072;кція викиду біль = 96;е ніж на 20 %, але мен&= #1096;е н= 10;ж на 50 % = 085;ижча = 074;ід по&= #1095;аткового рівня або ни= 078;ча ни&= #1078;нь = 86;ї ме&= #1078;і но&= #1088;ми, якщо вихідн = 77; значення фракції вик = 80;ду не отримано.

Подовження = інтервалу QT т = 72; пароксизма&= #1083;ьна шлуночкова = 90;ахікардія типу «піруе = 90;».

Сунітиніб-М= ілі може виклик = 72;ти дозозалежнk= 7; подовження інтервалу QT, що мl= 6;же призвести д = 86; підвищення ризику шлун = 86;чкових аритмій, вкл= 102;чаючи пароксизмаl= 3;ьну шлуночкову = 90;ахікардію типу «піруе = 90;». Пароксизмаl= 3;ьна шлуночкова = 90;ахікардія типу «піруе = 90;» спостерігаl= 3;ась у < 0,1 % пацієнті= в.

Слід контро= лювати стан пацієн = 90;ів, у яких підви= 097;ений ризик подов = 78;ення інтервалу QT, вклю= ;чаючи пацієнтів і = 79; наявністю в анамнезі п= 086;довження інтервалу QT, паці= ;єнтів, які приймаю = 90;ь антиаритміm= 5;ні препарати, а= 073;о пацієнтів і = 79; відповідно&= #1102; попередньоn= 2; серцевою недостатніl= 9;тю, брадикардіn= 8;ю або порушен = 85;ями електролітl= 5;ого балансу. Слі= 076; розглянути = 84;ожливість періодичноk= 5;о контролю ел = 77;ктрокардіо&#= 1075;рам і електролі = 90;ів (наприклад, м&#= 1072;гній, калій) протя= 075;ом лікування сунітинібоl= 4;. Частіше контролюваm= 0;и інтервал QT п = 88;и одночасномm= 1; застосуван&#= 1085;і сунітинібу = 10;з сильними ін = 75;ібіторами CYP3A4 або l= 7;репаратами, які мають ві= 076;омий ефект подов = 78;ення інтервалу QT. Розг= ;лянути можливість = 79;меншення дози лікарсь = 82;ого засобу Сунітиніб-М= 10;лі (див. розділи &= laquo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «В&#= 1079;аємодія з іншими лік= 072;рськими засобами та = 110;нші види взаємо = 76;ій»).

Артеріальн&= #1072; гіпертензіn= 3;.=

Із загально= ї когорти вив = 95;ення безпеки у 29% па= ;цієнтів спостерігаl= 3;ась артеріальнk= 2; гіпертензі&#= 1103;. У = 7 % пацієнтів спостерігаl= 3;ася гіпертензіn= 3; ступеня 3, а у 0,2 % — гіперт= ензія ступеня 4.

Слід контролю&= #1074;ати артеріальнl= 0;й тиск на поча= 090;ку = 083;ікування та = н = 72;далі з&= #1072; клінічними = 87;оказаннями. У разі необх= ;ідності ро&= #1079;почати та/або скори= 075;увати антигіпертk= 7;нзивну терапію. У р = 72;зі гі&= #1087;ертензії рекомендує&= #1090;ься призупинитl= 0; за&= #1089;тосування лікарськог = 86; засобу Сунітиніб-М= ілі, доки гіперт = 77;нзія не буде конт= 088;ольовано= 02;.

Гіперчутли&= #1074;ість / ангіоневро= 090;ичний набряк.

Якщо у резул= ;ьтаті підвищеної = 95;утливості виникає анг= 10;оневротичн&#= 1080;й набряк, ліку= 074;ання сунітинібоl= 4; потрібно перервати і = 085;адати пацієнту ст = 72;ндартну медичну доп = 86;могу (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»).

Судомні нап= ади.

У клінічних= дослідженн= 03;х сунітинібу = 90;а в період піс= 083;яреєстраці&= #1081;ного застосуванl= 5;я були отрима = 85;і повідомленl= 5;я про судомні = 085;апади. Пацієнти, як= 110; мають судом = 85;і напади і сим= 087;томи синдрому зв = 86;ротної задньої лей = 82;оенцефалоп&#= 1072;тії, такі як арте= 088;іальна гіпертензіn= 3;, головний біль, знижен= 085;я активності, = 087;орушення функції мис = 83;ення, втрата зору, &#= 1074;ключаючи коркову слі = 87;оту, потребують = 82;онтролю та медичної = 090;ерапії, включаючи і = 082;онтроль за гіпертен = 79;ією. Рекомендуєm= 0;ься тимчасове п = 88;ипинення застосуванl= 5;я сунітинібу; = 087;ісля купіруваннn= 3; нападу, за рішенням = 083;ікаря, лікування с = 91;нітинібом можна понов = 80;ти (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»).

Геморагічн&= #1110; прояви та пе= 088;форація внутрішніх = 86;рганів.

Геморагічн&= #1110; прояви, деяк= 110; з яких були л&#= 1077;тальними, включали кр = 86;вотечі ШКТ, дихальн= 080;х шляхів, пухл= 080;н, сечовивіднl= 0;х шляхів та мо= 079;кові крововиливl= 0;. Із загальної к = 86;горти вивчення бе = 79;пеки у 30% пацієнтів= спостеріга = 83;ися геморагічнo= 0; прояви, включаючи п = 88;ояви ступеня 3 або 4= у 4,2 = % п&#= 1072;цієнтів. Найчастішоn= 2; геморагічн&#= 1086;ю побічною ре = 72;кцією була носова = 082;ровотеча, а шлунково-к= 080;шкові кровотечі б = 91;ли найпоширенo= 0;шим проявом сту = 87;еня ≥ 3.

У пацієнтів= , які отримували = 89;унітиніб, спостерігаl= 3;ися кровотечі, п= 086;в’язані з пухлиною. Ці по= 076;ії можуть вини = 82;ати раптово, а у <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>р = 72;зі наявності леге = 85;евих пухлин можу = 90;ь проявлятисn= 3; як тяжке і небезпеч&= #1085;е дл&= #1103; життя кров&= #1086;харкання аб&= #1086; легеневий к = 88;ововилив. У клінічних = 074;ипробуванн&= #1103;х спостерігаl= 3;ись легеневі кров = 86;течі, деякі з них = були = 083;етальними; вони спостеl= 8;ігались у = пацієнтів, які отримув = 72;ли су&= #1085;ітиніб при метаста = 90;ичні = 81; НК<= /span>К, ГІСП &= #1110; метастатичl= 5;ому ракові леге = 85;ів. Сунітиніб-М= 10;лі не затвердж = 77;ний для застосу = 74;ання пацієнтам із = раком легенів.=

У = пацієнтів із інтраабд = 86;мінальними злоякіснимl= 0; утворенням&#= 1080;, які отримув = 72;ли су&= #1085;ітиніб, було зареєс = 90;ровано серйозні, ін= 086;ді летальні шл = 91;нково-кишко&= #1074;і ускладненнn= 3;, включаючи шлунково-ки = 96;кову перфорацію.

Слід включи= ти серію кліні = 95;них аналізів кр = 86;ві та фізикаль = 85;их оглядів в кл&= #1110;нічну оцінку випа = 76;ків кровотечі.

Синдром ліз= ису пухлини (СЛП).<= /span>

Випадки СЛП= , іноді летальні, сп= 086;стерігалис&= #1103; у клінічних = 074;ипробуванн&= #1103;х та під час пі&#= 1089;ляреєстрац= ійного застосуванl= 5;я, переважно в = 087;ацієнтів із НКК або ГІ&#= 1057;П. З&= #1072;галом ризик СЛП іс= 085;ує для пацієнт= 10;в, які мають ви= 089;оке пухлинне на = 74;антаження до початку л= 110;кування. Слід контро = 83;ювати стан таких п= 072;цієнтів щодо СЛП і про= 074;одити відповідне = ліку = 74;ання.

Аневризми т= а артеріальнk= 2; диссекція.<= /u>

Застосуван&= #1085;я інгібіторіk= 4; шляху судинного е = 85;дотеліальн&#= 1086;го фактора рос = 90;у пацієнтам з = 075;іпертонією або без неї м&#= 1086;же сприяти фор = 84;уванню аневризм та/= 072;бо артериальнl= 0;х дисекцій. Пере = 76; початком прийому сун= 10;тинібу слід ретель = 85;о розглянути<= /span> це&= #1081; ризик у паці= 108;нтів з такими фак= 090;орами ризику, як гі&#= 1087;ертонія або аневриз = 84;а в анамнезі.

Тромботичн&= #1072; мікроангіоl= 7;атія.

Тромботичн&= #1072; мікроангіоl= 7;атія (ТМА), включаю&= #1095;и тромботичнm= 1; тромбоцито&#= 1087;енічну пурпуру та г= 077;молітичний уремічний с = 80;ндром, що іноді при= 079;водила до ниркової = 085;едостатнос&= #1090;і або летальн = 86;го наслідку, сп= 086;стерігалас&= #1103; в клінічних = 076;ослідження&= #1093; та в постреє= 089;траційний період заст = 86;сування сунітинібу = 03;к монотерапіo= 1; та у комбінаці= 11; з бевацизумаk= 3;ом. Сунітиніб-М= 10;лі не схвалени = 81; для застосуванl= 5;я в комбінаці= 11; з бевацизумаk= 3;ом. Слід припин = 80;ти застосуванl= 5;я лікарськог = 86; засобу Суні&= #1090;иніб-Мілі пацієнтам, у &#= 1103;ких розвинуласn= 3; ТМА. Спостерігаl= 3;ося зникнення е = 92;ектів ТМА після пр= 080;пинення застосуванl= 5;я сунітинібу.

Протеїнурі&= #1103;.=

Спостеріга&= #1083;ася протеїнуріn= 3; та нефротичниl= 1; синдром. Д&= #1077;які із цих випад= 082;ів призводили = 76;о ниркової не = 76;остатності та летальни = 93; наслідків. Слід спосте = 88;ігати за станом паці= 08;нтів щодо розвитк&= #1091; або погірше = 85;ня протеїнуріo= 1;. Слід проводити в = 80;хідний і періодичн = 80;й аналіз сечі = 087;ід час лікуван = 85;я з подальшим = 074;имірювання&= #1084; рівня білка = 074; добовій сеч= 10; відповідно до клінічни = 93; показань. Слід перерв = 72;ти застосуванl= 5;я лікарськог = 86; засобу Сунітиніб-М= ілі і зменшити до= 079;у при досягне&= #1085;ні рі&= #1074;ня білка в добо= 074;ій сечі 3 г або= більше. Слід &= #1087;рипинити застосуванl= 5;я лікарськог = 86; засобу Сунітиніб-М= 10;лі пацієнтам із = нефротичниl= 4; синдромом а = 73;о повторними = 77;пізодами рівня білка = 074; добовій сечі 3 <= /span>г = 072;бо більше, незв&#= 1072;жаючи на зниження = 076;ози. Безпека пр&= #1086;довження терапії суніт = 80;нібо = 84; для<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'> па&= #1094;ієнтів із помірною = 090;а тяжкою протеї= нурією не оцінювал = 72;ся.

Ш&= #1082;ірна токсичністn= 0;.

Були повідо= млення про серйозн= 10; шкірні побічні реа = 82;ції, включаючи м = 91;льтиформну еритему (МЕ), с= индром Стівенса—Дk= 8;онсона (ССД) та токси&= #1095;ний епідермальl= 5;ий некроліз (ТЕ= 053;), деякі з них б&#= 1091;ли летальними. = 059; разі появи симптомів М = 45;, ССД або ТЕН застосуванl= 5;я сунітинібу слід припинити. Не&= #1082;ротичний фасциїт, у то&= #1084;у числі летал= 00;ні випадки, був &#= 1079;ареєстрова= ний у пацієнтів, &#= 1103;кі отримували суніт = 80;ніб, включаючи д= 10;лянку промежини т = 72; формування фістул. Слід &= #1087;рипинити застосуванl= 5;я лікарськог = 86; засобу Сунітиніб-М= ілі пацієнтам, у яки&= #1093; розвиваєтьl= 9;я некротичниl= 1; фасциїт.

Синдром обо= ротної задньої лей = 82;оенцефалоп&#= 1072;тії.

Повідомлял&= #1086;сь про випадки = 089;индрому оборотної з = 72;дньої лейкоенцефk= 2;лопатії у < 1 % пацієнті&#= 1074;, деякі з яких &#= 1073;ули летальними. = 059; пацієнтів м = 86;же спостерігаm= 0;ись гіпертонія, = 075;оловний біль, знижен= 085;я активності, = 087;орушення мислення та = 074;трата зору, включа= 102;чи коркову слі = 87;оту. Для підтвер = 76;ження діагнозу не = 86;бхідне проведення = 84;агнітно-рез&= #1086;нансної томографії. = 053;еобхідно призупинитl= 0; застосуван&#= 1085;я лікарськог = 86; засобу Суні&= #1090;иніб-Мілі до купірува = 85;ня стану. Безпе= 082;а повторного = 79;астосуванн&#= 1103; сунітинібу = 87;ацієнтам з синдромом оборотної з = 72;дньої лейкоенцефk= 2;лопатії невідома.=

Дисфункція = щитовидної залози.

Випадки гіп= ертиреозу, інколи з под= 072;льшим гіпотиреозl= 6;м, були зареєс = 90;ровані в клінічних = 074;ипробуванн&= #1103;х і після реєс= 090;рації сунітинібу.

Слід контро= лювати функцію щит = 86;видної залози на по= 095;атку лікування, п= 077;ріодично під час ліку= 074;ання та за клініч= 085;ими показаннямl= 0;. Необхідно ретельно ст = 77;жити за станом ус= 110;х пацієнтів н = 72; наявність симптомів д = 80;сфункції щитовидної = 79;алози, включаючи г= 10;потиреоз, гіпертиреоk= 9; і тиреоїдит, п= 088;отягом лікування л= 10;карським засобом Сунітиніб-М= 10;лі. У разі необх= 110;дності розпочинатl= 0; та/або коригувати = 90;ерапію при дисфунк = 94;ії щитовидної = 79;алози.

Гіпоглікем&= #1110;я.

С&= #1091;нітиніб-Міl= 3;і може виклик = 72;ти симптоматиm= 5;ну гіпоглікемo= 0;ю, яка може при= 079;вести до втрати св= 110;домості або вимагат = 80; госпіталіз&= #1072;ції. Гіпоглікемo= 0;я виникала у к= 083;інічних дослідженнn= 3;х у 2 % пацієнтів= , які отримували суніт = 80;ніб для лікуван = 85;я поширених НК<= /span>К і ГІС= 055;, і приблизно у 10 % паці= ;єнтів, які отримув = 72;ли су&= #1085;ітиніб для лікуван = 85;я НППЗ. У разі от&= #1088;има = 85;ня су&= #1085;ітинібу пр&= #1080; НППЗ у всіх п&#= 1072;цієнтів із гіпоглік = 77;мією аномалій у г= 086;меостазі глюкози не с= 087;остерігало&= #1089;ь. Зниження рі = 74;ня глюкози в кр= 086;ві може бути б= 10;льши = 84; у пацієнтів і = 79; ц = 91;кровим д&= #1110;абетом. Слід переві = 88;яти рівень глюк = 86;зи в крові на по= чатку лікування, регу = 83;ярно під час ліку&= #1074;ання, за клінічни = 84;и показаннямl= 0; і піс= 083;я припинення з = 72;стосування лікар&= #1089;ького засобу Сунітиніб-М= ілі. Пацієнтам і= з цукровим ді = 72;бетом сл&= #1110;д оцінити н = 77;обхідність к&= #1086;ригуван = 85;я ан&= #1090;идіабетичн= ;о= 11; терапії д&= #1083;я мінімізаціo= 1; ризику гіпоглікемo= 0;ї.

Остеонекро&= #1079; щелепи

Остеонекро&= #1079; щелепи (ОНЩ) с&#= 1087;остерігавс= я у пацієнтів, &#= 1103;кі отримували = 89;унітиніб. Одночасний = 74;плив інших факто = 88;ів ризику, таки= 093; як застосув = 72;ння бісфосфонаm= 0;ів або стомато = 83;огічні захворюванl= 5;я/ інвазивні с = 90;оматологіч&#= 1085;і процедури, м= 086;же збільшити р = 80;зик ОНЩ. Слід про&#= 1074;одити огляд ротов = 86;ї порожнини п = 77;ред початком лі = 82;ування лікарським засобом Сунітиніб-М= 10;лі та періодич = 85;о під час тера= 087;ії. Пацієнтам н = 77;обхідно надати реко = 84;ендації стосовно на = 83;ежної гігієни рот = 86;вої порожнини. П= 088;изупинити, якщо це можл= 080;во, лікування л= 10;карським засобом Сунітиніб-М= 10;лі принаймні з = 72; 3 тижні до зап= 083;анованої стоматологo= 0;чної операції аб = 86; інвазивних стоматологo= 0;чних процедур. Пр= 080;пинити лікування л= 10;карським засобом Сунітиніб-М= 10;лі у разі розви= 090;ку ОНЩ до його п&#= 1086;вного загоєння.

Погіршення = загоєння ран.

У пацієнтів= , які отримували = 83;ікування сунітинібоl= 4;, спостеріга&= #1083;ось погіршення = 79;агоєння ран (див. розд&= #1110;л «Побічні ре = 72;кції»). Перед плано = 74;им хірургічниl= 4; втручанням слід принай = 84;ні за 3 тижні при&= #1079;упинити терапію лік = 72;рським засобом Сунітиніб-М= 10;лі. Не слід заст= 086;совувати препарат пр = 80;наймні протягом 2 ти&#= 1078;нів після велик = 86;го хірургічноk= 5;о втручання т = 72; до адекватногl= 6; загоєння рани. Безпек= 072; в&= #1110;дновлення лікування с= унітинібом після усуне = 85;ня ускладнень = 79;агоєння рани встано = 74;лена не була.

Ембріофета&= #1083;ьна токсичністn= 0;.

З огляду на ре&= #1079;ультати до&= #1089;ліджень на тваринах = 110; механізму д= 10;ї, Сунітиніб-М= 10;лі може спричи = 85;ити шкоду плоду = 087;ри застосуванl= 5;і вагітним жі&= #1085;ка = 84;. Введ&#= 1077;ння сунітинібу = 74;агітним самицям щур= 10;в і кролів про= 090;ягом періоду орг = 72;ногенезу призвело до = 090;ератогенно&= #1089;ті, приблизно в 5,5= та 0,3 раза відповідн= о б&= #1110;льшо= 11; порівнняно з такою при комб= 10;нованій с&= #1080;стемні = 81; ек&= #1089;позиції [&#= 1082;омбінована площа під кр= 080;вою (AUC) с&#= 1091;нітинібу та його акти= 074;ного метаболіту] = 091; пацієнтів, я= 082;і застосовувk= 2;ли рекомендовk= 2;ну добову дозу (&#= 1056;ДД) 50 = м = 75;.

С&= #1083;ід попередити = 74;агітних жінок про по= 090;енційний ризик для пл= 086;да. Слід рекоме = 85;дувати жінкам репр = 86;дуктивного віку застос = 86;вувати ефективні = 079;асоби к&= #1086;нтрацепції пі&= #1076; час лікуван = 85;я лікарським засобом Суні = 90;иніб-Мілі і протягом 4 т&= #1080;жнів після остан = 85;ьої дози (див. роз&#= 1076;іл «Застосуваl= 5;ня у період ваг= 110;тності та годуванн= 03; груддю»).

З = 72;стосування дітям.

Б&= #1077;зпека та ефективн= 10;сть застосуванl= 5;я лікарськог&= #1086; засобу Сунітиніб-М= 10;лі у дітей не вс&#= 1090;ановлені.

З = 72;стосування пацієнтам л= 10;тнього віку.

Із 825 = п = 72;цієнтів із ГІСП або м&#= 1077;тастатично= ю НКК, які отри&#= 1084;ували сунітиніб у = 082;лінічних дослідженнn= 3;х, вік 277 (34 %) станов= ив від 65 років. У k= 6;ослідженні НППЗ 22 пацієн&= #1090;ам (27 %), які отриму= 074;али сунітиніб, б= 091;ло 65 років і біль= ше. Жодних зага = 83;ьних відмінностk= 7;й у безпеці та &#= 1077;фективност= і між цими пац= 110;єнтами та пацієнта = 84;и молодшого в= 10;ку не спостері = 75;алося. Серед 158 паціє= нтів, яким було не &#= 1084;енше 65 років, які от= ;римували сунітиніб/п = 83;ацебо як ад’ювант = 85;у терапію НКК, 50= пацієнтів (16 %) були віком 65 = років і старші. Спі&#= 1074;відношення ризиків для = 074;иживаності без ознак за= 093;ворювання становило 0,59 (95 % = ДІ: 0,36, 0,95). Серед пацo= 0;єнтів віком від 65 ро= ків, які отримув = 72;ли сунітиніб/п = 83;ацебо як ад’ювант = 85;у терапію НКК, &#= 1091; 50 пацієнтів (16 %) &= #1075;рупи сунітинібу = 89;постерігал&#= 1072;ся побічна реа = 82;ція 3–4 ступеня у п= орівнянні з 15 пацієнтам&= #1080; (5 %) у групі пла = 94;ебо.

Печінкова н= едостатнісm= 0;ь.=

При застосу= ванні лікарськогl= 6; засобу Суні = 90;иніб-Мілі пацієнтам і = 79; порушенням&= #1080; функції печ= 10;нки класу A або = B з = 72; класифікац&= #1110;єю Чайлда – П’ю &#= 1085;е потрібне ко = 88;игування початкової = 76;ози. При застосу = 74;анні препарату Сунітиніб-М= 10;лі пацієнтам і = 79; порушенням&= #1080; функції печ= 10;нки легкого або = 087;омірного ступеня тяж = 82;ості (класу A або = B з = 72; класифікац&= #1110;єю Чайлда – П’ю) &= #1082;оригування дози не потр= 110;бне. Застосуванl= 5;я сунітинібу = 93;ворим із тяжким (кл&#= 1072;с C= з = 72; класифікац&= #1110;єю Чайлда – П’ю) &= #1087;орушенням функції печ= 10;нки не досліджу = 74;алось.

Ниркова нед= остатність.=

При застосу= ванні лікарськогl= 6; засобу Суні = 90;иніб-Мілі пацієнтам б = 77;з діалізу із л= 077;гким (CLcr 50–80= мл/хв), помірним (CLcr 30–&l= t; 50 мл/хв) або тяж&= #1082;им (CLcr < 30 = 084;л/хв) порушенням = 92;ункції нирок не пот= 088;ібне коригуваннn= 3; дози (див. розділ «&= #1060;армакокіне= ;тика»). Пацієнтам і = 79; ТСНН, які перебув = 72;ють на гемодіал= 10;зі, корекція по = 95;аткової дози не потр= 110;бна. Проте, порів= 085;яно із пацієнта = 84;и з нормально= 02; функцією нирок, експо= 079;иція сунітинібу = 91; пацієнтів із ТСНН при г&#= 1077;модіалізі на 47 % нижча. Тому = 085;аступні дози можуть = 073;ути поступово з = 73;ільшені до 2 разів із у= рахуванням безпеки та = переносимоl= 9;ті.

Цей л= ікарський засіб місти = 90;ь менше 1 ммоль (= 23 мг) натрію в 1 кап&= #1089;улі, тобто практ = 80;чно вільний від = 085;атрію.=

Гіпе&= #1088;амоніємічн= ;а енцефалопаm= 0;ія=

При застосуванl= 5;і сунітинібу спостерігаl= 3;ася гіперамоніn= 8;мічна енцефалопаm= 0;ія (див. розділ "Побічні реакції"). У пацієнтів, у яких розвиваєтьl= 9;я нез’ясованk= 2; летаргія аб = 86; зміни психічного стану, необх= 110;дно виміряти рівень аміаку та розпочати відповідне = 84;едикаменто&#= 1079;не лікування.=

Застосува&= #1085;ня у період ваг= 110;тності або годуван = 85;я груддю.

В = 72;гітність.

Огляд інфор= мації стосовно ри = 79;иків.

З огляду на l= 8;езультати досліджень = 88;епродуктив&#= 1085;ої функції на т= 074;аринах і механізму = 076;ії Сунітиніб-М= 10;лі може спричи = 85;ити шкоду плоду = 087;ри застосуванl= 5;і вагітним жі = 85;кам (див. розділ «&= #1060;армакодина= ;міка»). Не існує жод= 085;их даних щодо в= 072;гітних жінок для ін= 092;ормування про ризик, по&#= 1074;’язаний із лікарськ = 80;м засобом. У до&#= 1089;лідженні розвитку та = 088;епродуктив&= #1085;ої токсичностo= 0; на тваринах пе = 88;оральне застосуванl= 5;я сунітинібу = 91; вагітних самиць щурі = 74; та кролів прот= 03;гом органогенеk= 9;у призвело до = 090;ератогенни&= #1093; ефектів (емб= 088;іональних, черепно-лиц= 00;ових і скелетних = 074;ад розвитку), як&#= 1110; були відпов= 10;дно у 5,5 і 0,3 раза біл&= #1100;шими в порівнянн= 10; з такими при к= 086;мбінованій AUC (к= 086;мбінована системна ек = 89;позиція сунітинібу = 87;люс його активн = 86;го метаболіту) = 091; пацієнтів, я= 082;і отримували = 88;екомендова&#= 1085;у добову дозу 50 = мг. Слід попере = 76;ити жінок репро = 76;уктивного віку про пот= 077;нційний ризик для пл= 086;да.

О&= #1095;ікуваний фоновий риз = 80;к виникнення = 86;сновних вроджених в = 72;д і викидня дл= 103; зазначених = 75;руп невідомий. У= 089;і вагітності = 84;ають фоновий риз = 80;к появи вродж = 77;них вад розвитк = 91;, викидня або = 110;нших несприятлиk= 4;их наслідків. У &#= 1079;агальній популяції С = 64;А прогнозоваl= 5;ий фоновий риз = 80;к основних вр = 86;джених вад і викидн= 110;в при клінічн = 86; визнаній вагітності = 89;тановить 2–4 % та 15–20 % відпо= ;відно.

Г = 86;дування груддю.

Немає інфор= мації про наявніс = 90;ь сунітинібу = 90;а його метабо = 83;ітів у грудному м= 086;лоці людини. Суні= 090;иніб та його мета= 073;оліти виділялися = 74; молоко щурів у конц= 077;нтраціях, до 12 = р = 72;зів вищих, ніж у п&= #1083;азмі крові. Чере= 079; потенційну = 84;ожливість серйозних п = 86;бічних реакцій у гр= 091;дних дітей жінці, &#= 1103;ка годує грудд= 02;, рекомендовk= 2;но не годувати = 075;руддю під час ліку= 074;ання лікарським засобом Сунітиніб-М= 10;лі і щонайменш = 77; протягом 4 тижнів післ&#= 1103; прийому ост = 72;нньої дози.

Чоловіки і ж= ;інки репродуктиk= 4;ного віку.

Сунітиніб-М= ілі може спричи = 85;ити шкоду плоду = 087;ри застосуванl= 5;і вагітним жі = 85;кам (див. розділ «&= #1042;агітність»= ;).

Тестування = під час вагітно = 89;ті

Пе&= #1088;ед початком лі = 82;ування лікарським засобом Сунітиніб-М= 10;лі необхідно п= ерев= 10;рити жінок репро = 76;уктивного віку на наявl= 5;ість вагітності.

Контрацепц&= #1110;я

Жінки. Слід= ; порадити жінкам репр = 86;дуктивного віку викори = 89;товувати ефективну к = 86;нтрацепцію під час ліку= 074;ання лікарським засобом Сунітиніб-М= 10;лі і принаймні = 087;ротягом 4 тижнів післ&#= 1103; прийому ост = 72;нньої дози.

Чоловіки. З &= #1086;гляду на результа = 90;и досліджень = 88;епродуктив&#= 1085;ої функції на т= 074;аринах слід поради = 90;и пацієнтам ч = 86;ловічої статі та їх п&#= 1072;ртнеркам репродуктиk= 4;ного віку застос = 86;вувати ефективну к = 86;нтрацепцію під час ліку= 074;ання лікарським засобом Сунітиніб-М= 10;лі і протягом 7 т&= #1080;жнів після остан = 85;ьої дози.

Безпліддя<= /u>

З огляду на l= 8;езультати досліджень = 88;епродуктив&#= 1085;ої функції на т= 074;аринах сунітиніб м = 86;же погіршуватl= 0; фертильніс&#= 1090;ь чоловіків і = 078;інок.

Здатність впливати на = 096;видкість реакції при = 082;еруванні автотранспl= 6;ртом або іншими м= 077;ханізмами.

Сунітиніб-М= ілі має незначний в = 87;лив на здатніст= 00; керувати транспортнl= 0;ми засобами аб = 86; працювати з іншими мех= 072;нізмами. Пацієнтів с = 83;ід попередити = 87;ро можливе вин = 80;кнення реакції зап = 72;морочення під час ліку= 074;ання сунітинібоl= 4;.

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Реко = 84;ендована доза при ГІС= 055; та прогресm= 1;ючій Н&= #1050;К.

Рекомендов&= #1072;на доза лікарс= 00;кого засобу Сунітиніб-М= 10;лі при ГІСП та п&#= 1088;огресуючій НКК станови = 90;ь 50 мг перораль&= #1085;о один раз на д&#= 1086;бу за графіком 4 &= #1090;ижні лікування з = 087;одальшою перервою в 2 т&= #1080;жні (графік 4/2) до пр= 086;гресування захворюванl= 5;я або виникне = 85;ня неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;. Сунітиніб-М= 10;лі можна прийм = 72;ти незалежно в= 10;д прийому їжі.

Р&= #1077;комендован= ;а доза при а= д’ю = 74;антній терапії НК<= /span>К.

Р&= #1077;комендован= ;а доза лікарсn= 0;кого засобу Суні = 90;иніб-Мілі при ад’ювантній тера = 87;ії НКК становить 5= 0 мг перорально = 86;дин раз на добу з&#= 1072; графіком 4 ти&#= 1078;ні лікування з = 087;одальшою перервою в 2 т&= #1080;жні (графік 4/2) проm= 0;ягом дев’яти цик = 83;ів по 6 тижнів. Сунітиніб-М= 10;лі можна прийм = 72;ти незалежно в= 10;д прийому їжі.

Р&= #1077;комендован= ;а доза при НПП= 047;.

Рекомендов&= #1072;на доза лікарс= 00;кого засобу Суні = 90;иніб-Мілі при НППЗ стан&= #1086;вить 37,5 мг перораль= ;но один раз на д&#= 1086;бу до прогресу = 74;ання захворюванl= 5;я або виникне = 85;ня неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;. Сунітиніб-М= 10;лі можна прийм = 72;ти незалежно в= 10;д прийому їжі.=

Модифікаці&= #1103; дози.

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>П = 77;реривання та/або модиф= 110;кація дози зі збіл= 100;шенням або зменшен = 85;ям на 12,5 мг залежl= 5;о від індивід = 91;альної безпеки та п= 077;реносимост&= #1110;. М&= #1072;ксимальна доза, що заст&#= 1086;совувалась у досліджен = 85;і НППЗ, станов= 080;ла 50 мг на добу. М= 10;німальна доза, що заст&#= 1086;совувалась у досліджен = 85;і ад’ювантноo= 1; терапії НКК, станови= 083;а 37,5 мг на добу.

Силь&= #1085;і інгібітори CYP3A4

Виберіть ал= ьтернативнl= 0;й супутній пр = 77;парат з відсутнім = 072;бо мінімальниl= 4; потенціало&#= 1084; інгібуваннn= 3; ферментів. У разі якщо у&#= 1085;икнути одночасногl= 6; застосуван&#= 1085;я лікарськогl= 6; засобу Сунітиніб-М= 10;лі із сильним і= 085;гібітором CYP3A4 не вk= 6;ається, слід розгля = 85;ути можливість = 79;ниження дози лікарс= 00;кого засобу Суні = 90;иніб-Мілі до мінімаль = 85;ої (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лік= 072;рськими засобами та = 110;нші види взаємо = 76;ій»): 37,5 мг перораль= ;но один раз на д&#= 1086;бу за графіком 4 &= #1090;ижні лікування з = 087;одальшою перервою в 2 т&= #1080;жні (графік 4/2) при = 43;ІСП і НКК або 25 мг l= 7;ерорально один раз на д&#= 1086;бу при НППЗ.

Силь&= #1085;і індуктори = CYP3A4

Виберіть ал= ьтернативнl= 0;й супутній пр = 77;парат з відсутнім = 072;бо мінімальниl= 4; потенціало&#= 1084; індукуваннn= 3; ферментів. У разі якщо у&#= 1085;икнути одночасногl= 6; застосуван&#= 1085;я лікарськогl= 6; засобу Сунітиніб-М= 10;лі із сильним і= 085;дуктором CYP3A4 не вk= 6;ається, слід розгля = 85;ути можливість = 87;ідвищення дози препар = 72;ту Сунітиніб-М= 10;лі до максимал= 00;ної: 87,5 мг перораль= ;но один раз на д&#= 1086;бу за графіком 4 &= #1090;ижні лікування з = 087;одальшою перервою в 2 т&= #1080;жні (графік 4/2) при = 43;ІСП і НКК або 62,5 мг = 086;дин раз на добу п&#= 1088;и НППЗ. Якщо до&#= 1079;а збільшена, с= 083;ід уважно стеж = 80;ти щодо появи о= 079;нак побічних ре = 72;кцій (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лік= 072;рськими засобами та = 110;нші види взаємо = 76;ій»).

Пацієнтам і= з ТСНН, які пер&#= 1077;бувають на гемодіал= 10;зі, корекція по = 95;аткової дози не потр= 110;бна. Однак, зважа= 102;чи на зменшену = 077;кспозицію препарату у = 087;ацієнтів із ТСНН, порі&#= 1074;няно з пацієнтам = 80; з нормальною = 92;ункцією нирок, насту= 087;ні дози можуть = 073;ути поступово з = 73;ільшені не більше ні= 078; у 2 рази на осн= ові даних з безп= 077;ки та переноси = 84;ості (див. розділ «&= #1060;армакодина= ;міка»).

Діти.

Безпека та е= ;фективніст= 00; застосуванl= 5;я сунітинібу = 76;ітям не встановл = 77;ні.

Пере = 76;озування.

Л= 10;кування передозуваl= 5;ня лікарським засобом Сунітиніб-М= 10;лі повинно скл = 72;датися із загальни = 93; підтримуюч&= #1080;х заходів. Спе= 094;ифічний антидот для = 087;ередозуван&= #1085;я лікарським засобом Сунітиніб-М= 10;лі відсутній. Я= 082;що існують пок = 72;зання, виведення п = 88;епарату, який не абсо= 088;бувався, повинно бут = 80; досягнуто шляхом блюв = 72;ння або промива = 85;ня шлунку. Були &#= 1087;овідомленн= я про випадко = 74;е передозуваl= 5;ня; ці випадки б= 091;ли пов’язані з = 087;обічними реакціями в= 10;дповідно до відомого = 087;рофілю безпеки сун= 10;тинібу або ж без поб&#= 1110;чних реакцій. У до&#= 1082;лінічних дослідженнn= 3;х смертність = 89;постерігал&#= 1072;ся вже при введ= 077;нні 5 добових доз 5= 00 мг/кг (3000 мг/м2) у щурів.= При цій дозі озн= 072;ки токсичностo= 0; включали порушення к = 86;ординації м’язів, трем= 090;іння голови, гіпо= 072;ктивність, виділення з = 086;чей, пілоерекціn= 2; та шлунково-ки = 96;кові розлади. Сме= 088;тність і аналогічн= 10; ознаки токсичностo= 0; спостеріга&#= 1083;ися при менших д= 086;зах при введенн= 10; протягом більш трива = 83;ого терміну.

=

=

Побічні = 088;еакції.

Найбільш зн= ачущі серйозні по = 73;ічні реакції (у то&#= 1084;у числі з лета= 083;ьним наслідком), п&#= 1086;в’язані із застосув = 72;нням сунітинібу, = 212; це ниркова н= 077;достатніст&= #1100;, серцева нед = 86;статність, емболія лег = 77;невої артерії, пер= 092;орація кишкового т = 88;акту та крововил = 80;ви (наприклад, ш&#= 1083;унково-кишк= ;ова кровотеча, к= 088;ововиливи в дихальних = 096;ляхах, з пухлини, в с&= #1077;човивідних шляхах або в &#= 1084;озок). До найбільш = 087;оширених побічних ре = 72;кцій будь-якого с= 090;упеня (що відзнача= 083;ися у ході дослі= 076;жень за участю па= 094;ієнтів з нирковокл= 10;тинною карциномою, = 075;астроінтес&= #1090;инальними стромальниl= 4;и пухлинами т = 72; прогресуюч&= #1080;ми нейроендокl= 8;инними пухлинами п= 10;дшлункової залози) нале= 078;ать: зниження ап = 77;титу, зміни сприй = 85;яття смаку, артер= 110;альна гіпертензіn= 3;, стомлювані&= #1089;ть, розлади з бо= 082;у травного тр = 72;кту (тобто діаре= 103;, нудота, стом= 072;тит, диспепсія т = 72; блювання), знебарвленl= 5;я шкіри та син= 076;ром долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії. Протягом по = 76;альшого лікування і = 85;тенсивніст&#= 1100; цих симптом= 10;в може знижув = 72;тись. Під час ліку= 074;ання може розвин = 91;тись гіпотиреоз. = 044;о поширених п = 86;бічних реакцій на л= 110;карський засіб належ = 72;ть розлади з бо= 082;у системи кро = 74;і (наприклад, н&#= 1077;йтропенія, тромбоцитоl= 7;енія та анемія).

Відомо про явища з летальним наслідком, я= 082;і були розцінені я = 82; можливо пов’язані і = 79; сунітинібоl= 4;, а саме: поліорганнk= 2; недостатніl= 9;ть, дисеміноваl= 5;е внутрішньоl= 9;удинне згортання крові, перитонеалn= 0;на кровотеча, н= 077;достатніст&= #1100; наднирковиm= 3; залоз, пневмотораl= 2;с, шок та раптова смерть.

Нижче навед= ено перелік поб= 10;чних реакцій, роз= 074;иток яких спосте = 88;ігався у пацієнтів = 110;з гастроінтеl= 9;тинальними стромальниl= 4;и пухлинами, м= 077;тастатични&= #1084;и нирковокліm= 0;инними карциномамl= 0; та прогресуючl= 0;ми нейроендокl= 8;инними пухлинами п= 10;дшлункової залози. Інфо= 088;мацію про ці побіч= 085;і реакції бул = 86; взято з об’єднани = 93; даних щодо 7115 пацієн= ;тів. Побічні реа = 82;ції подано за си= 089;темами органів, час= 090;отою та ступенем = 090;яжкості (згідно з кри&#= 1090;еріями NCI-CTCAE). Перелік та= ;кож включає поб= 10;чні реакції, які &#= 1089;постерігал= ися в рамках клі= 085;ічних досліджень = 91; післяреєст&= #1088;аційний період. У меж&#= 1072;х кожної груп = 80; частоти побічні реа = 82;ції наведено у п= 086;рядку зниження се = 88;йозності. Частота виз = 85;ачається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (неможливо в= 089;тановити за наявною інформацієn= 2;).

<= /span>

Побічні реа= кції, зареєстровk= 2;ні в ході кліні= 095;них досліджень

Інфекції та= інвазії

Часто: віру&= #1089;ні інфекції^a, р&#= 1077;спіраторні інфекційні = 79;ахворюванн&#= 1103;^b^{,*, а&=
#1073;сцес^с,*,
грибкові ін
=
92;екції^d, і&#=
1085;фекції
сечовивіднl=
0;х
шляхів, інфе=
082;ції
шкіри^e (та фл=
;егмона),
сепсис^f^,*}

Нечасто: н = 77;кротичний фасциїт*, бак&#= 1090;еріальні інфекції^g

З боку систе= ;ми крові та лім= 092;атичної системи

Дуже часто: н = 77;йтропенія, тромбоцитоl= 7;енія, анемія, лейк= 086;пенія

Часто: лімф&= #1086;пенія

Нечасто: п = 72;нцитопенія

Рідко: тром&= #1073;отична мікроангіоl= 7;атія^h^,*

З боку імунн= ;ої системи

Нечасто: гіпе&= #1088;чутливість= ;

Рідко: ангі&= #1086;невротични= ;й набряк

З боку ендок= ;ринної системи

Дуже часто= : г= 10;потиреоз

Нечасто: гіпе&= #1088;тиреоз

Рідко: тире&= #1086;їдит

З боку метаб= ;олізму та харчуван = 85;я

Дуже часто= : зниж&= #1077;ння апетитуⁱ

Часто: дегі&= #1076;ратація, гіпо&= #1075;лікемія

Рідко: синд&= #1088;ом лізису пухл = 80;ни*

З боку психі= ;ки

Дуже часто= : безс&= #1086;ння

Часто: депр&= #1077;сія

З боку нерво= ;вої системи

Дуже часто= : запа&= #1084;орочення, головний бі = 83;ь, порушення с = 87;рийняття смаку^j

Часто: пери&= #1092;ерична невропатія, = 087;арестезія, гіпестезія, = 075;іперестезі&= #1103;

Н&= #1077;часто: внутрішньо&= #1095;ерепний крововилив*, &#= 1110;нсульт*, транзиторнk= 2; ішемічна атака

Рідко: синд&= #1088;ом оборотної з = 72;дньої енцефалопаm= 0;ії*

Неві&= #1076;омо: гіперамоніn= 8;мічна енцефалопаm= 0;ія

З боку орган= ;ів зору

Часто: п = 77;ріорбіталь&#= 1085;ий набряк, набр= 103;к повік, посил= 077;на сльозотеча

З боку серця= ;

Часто: ішем= ;ія міокарда^k^{,*, з&=
#1085;иження
фракції вик
=
80;ду^l}

Нечасто: з = 72;стійна серцева нед = 86;статність, інфаркт міо = 82;арда^m^{,*, с&=
#1077;рцева
недостатніl=
9;ть*,
кардіоміопk=
2;тія*,
перикардіаl=
3;ьний
випіт, подов=
078;ення
інтервалу QT н
=
72; електрокар&=
#1076;іограмі}

Рідко: недо&= #1089;татність лівого шлун = 86;чка*, шлуночкова = 90;ахікардія типу «піруе = 90;»

З боку с = 91;динної системи

Дуже часто= : арте&= #1088;іальна гіпертензіn= 3;

Часто: тром&= #1073;оз глибоких ве = 85;, припливи, гі= 087;еремія

Н&= #1077;часто: кровотеча з= пухлини*

Невідомо: а= 085;евризми та артеріал= 00;на дисекція*

З боку орган= ;ів грудної клі = 90;ки та середост= 10;ння

Дуже часто= : з&#= 1072;дишка, носова кров = 86;теча, кашель

Часто: ембо&= #1083;ія легеневої а = 88;терії*, плевральниl= 1; випіт*, гемоптизис, = 079;адишка при фізично = 84;у навантаженl= 5;і, біль у роті т&#= 1072; горліⁿ (а так= ;ож у горлі та го&#= 1088;тані), закладенісm= 0;ь носа, сухіст= 100; слизової но = 89;а

Н&= #1077;часто: легенева кр= овотеча*, дихальна не = 76;остатність*<= /span>

З боку травн= ;ого тракту

Дуже часто= : с&#= 1090;оматит^o, б&#= 1110;ль у животі^p, б&#= 1083;ювання, діарея, дисп= 077;псія, нудота, запо= 088;

Часто: гаст&= #1088;оезофагеал= ;ьна рефлюксна х = 74;ороба, дисфагія, шл= 091;нково-кишко= ва кровотеча*, е&#= 1079;офагіт*, здуття живо = 90;а, дискомфорт = 91; животі, ректальна г = 77;морагія, кровотеча з = 103;сен, виразки у ро= 090;і, прокталгія, = 093;ейліт, геморой, гло= 089;одинія, біль у роті, с&= #1091;хість у роті, метео&#= 1088;изм, дискомфорт = 91; роті, відрижка

Н&= #1077;часто: шлунково-ки= шкова (та кишкова) п&= #1077;рфорація^{<=
span
lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso=
-fareast-font-family:
"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>q,}*, п&= #1072;нкреатит, анальна нор = 80;ця, коліт^r

З боку печін= ;ки та жовчовив= 10;дних шляхів

Н&= #1077;часто: печінкова н= едостатнісm= 0;ь*, холецистит^s,* п&#= 1086;рушення функції печ= 10;нки

Рідко: гепа&= #1090;ит
З боку ш= 082;іри та підшкірн = 80;х тканин

Дуже часто: з= 084;іна кольору шкі = 88;и^t, с&#= 1080;ндром долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії, висипання^=
u, з&#= 1084;іна кольору вол = 86;сся, сухість шкі = 88;и

Часто: луще&= #1085;ня шкіри, шкірн= 110; реакції^v, е&#= 1082;зема, пухирі, ерит= 077;ма, алопеція, ак= 085;е, свербіж, гіп= 077;рпігментац&= #1110;я шкіри, ураже= 085;ня шкіри, гіпер= 082;ератоз, дерматит, ур= 072;ження нігтів^w

Рідко: муль&= #1090;иформна еритема*, син&#= 1076;ром Стівенса — Д= 078;онсона*, гангренознk= 2; піодермія, токсичний е = 87;ідермальни&#= 1081; некроліз*

З боку кістк= ;ово-м’язово= 111; системи та с= 087;олучних тканин

Дуже часто: б= 110;ль у кінцівках, &#= 1072;ртралгія, біль у спині

Часто: кіст&= #1082;ово-м’язовl= 0;й біль, м’язов= 110; спазми, міал= 075;ія, слабкість у = 084;’язах

Нечасто: о = 89;теонекроз щелепи, нори= 094;я*

Рідко: рабд&= #1086;міоліз*, міопатія

З боку н = 80;рок та сечовиві = 76;них шляхів

Часто: нирк&= #1086;ва недостатніl= 9;ть*, гостра нирк = 86;ва недостатніl= 9;ть*, хроматурія, = 087;ротеїнурія<= /span>

Нечасто: к = 88;овотеча із сечовиві = 76;них шляхів

Рідко: нефр&= #1086;тичний синдром

Загальні ро= злади та розлади у &#= 1084;ісці введення пр = 77;парату

Дуже часто: з= 072;палення слизової об = 86;лонки, підвищена в = 90;омлюваніст&#= 1100;^x (т= 072; загальна сл = 72;бкість), набряк^y (н= 072;бряк обличчя, наб= 088;як та перифери = 95;ний набряк), гаря&#= 1095;ка

Часто: біль = у грудній клі = 90;ці, біль, грипоп= 086;дібне захворюванl= 5;я, озноб

Нечасто: п = 86;рушення загоєння

Лабораторн&= #1110; дослідженнn= 3;

Часто: зниж&= #1077;ння маси тіла, зн&#= 1080;ження кількості л = 77;йкоцитів, підвищення = 88;івня ліпази, зниж= 077;ння кількості т = 88;омбоцитів, зниження рі = 74;ня гемоглобінm= 1;, підвищення рівня аміла = 79;и^z, п&#= 1110;двищення рівня аспар = 90;атамінотра&#= 1085;сферази, підвищення = 88;івня аланінамінl= 6;трансфераз= 080;, підвищення = 88;івня креатиніну = 74; крові, підвищення = 72;ртеріально&#= 1075;о тиску, підви= 097;ення рівня сечов = 86;ї кислоти кро = 74;і

Нечасто: п= 10;двищення рівня креат = 80;нфосфокіна&#= 1079;и в крові, підв&#= 1080;щення рівня тирео = 90;ропного гормону в кр= 086;ві

________= _____________________________________________________________________<= /o:p>

*Вклю&= #1095;аючи летальні ви = 87;адки.

Поєд&= #1085;ано такі термін = 80;:

^аНазо&= #1092;арингіт та герпес ро= 090;ової порожнини.

^b Брон= хіт, інфекції ни = 78;ніх відділів ди = 93;альних шляхів, пнев= 084;онія та інфекції = 076;ихальних шляхів.

^{c Абсц=
ес,
абсцес кінц=
10;вок,
анальний аб
=
89;цес,
абсцес ясен, &#=
1072;бсцес
печінки, абс=
094;ес
підшлунковl=
6;ї
залози, абсц=
077;с
промежини, п=
077;риректальн&=
#1080;й
абсцес, рект=
072;льний
абсцес, підш=
082;ірний
абсцес та аб=
089;цес
зуба.}

^d Канд= идоз стравоходу = 10; кандидоз ротової пор = 86;жнини.

^е Целю= літ та інфекції = 096;кіри.

^f Сепс= ис і септичний = 096;ок.

^g Абсцес = 95;еревної порожнини, а= 073;домінальни&= #1081; сепсис, диве= 088;тикуліт і остеомієл= 10;т.

^h Тромбоm= 0;ична мікроангіоl= 7;атія, тромботичнk= 2; тромбоцито&#= 1087;енічна пурпура та г= 077;молітико-ур= емічний синдром.

ⁱ Зниженl= 5;я апетиту та а= 085;орексія.

^j Змін= и відчуття см = 72;ку, втрата відч = 91;ття смаку та пор= 091;шення відчуття см = 72;ку.

^{k Гост&=
#1088;ий
коронарний
=
89;индром,
стенокардіn=
3;, нестабільн&=
#1072;
стенокардіn=
3;, оклюзія
коронарної
=
72;ртерії
та ішемія мі=
086;карда.}

^lЗмен&= #1096;ення/відхиl= 3;ення від норми фр= 072;кції викиду.

^m Гостриl= 1; інфаркт міокарда, ін= 092;аркт міокарда та = 073;езсимптомн&= #1080;й інфаркт міо = 82;арда.

ⁿ Біль= у роті та горл= 110;, біль у горлі &#= 1090;а гортані.

^o Стом= атит і афтозний с= 090;оматит.

^p Біль= у животі, біль &#= 1091; нижніх та ве= 088;хніх відділах жи = 74;ота.

^q Шлун= ково-кишков = 72; перфорація = 90;а кишкова пер = 92;орація.

^rКолі&= #1090; та ішемічни = 81;коліт

^s Холециl= 9;тит та акалькул= 00;озний холецистит.

^t Жовтушl= 5;ість шкіри, зміна &#= 1082;ольору шкіри та пор= 091;шення пігментаціo= 1;.

^u= Псор&= #1110;азоподібни= ;й дерматит, ек= 089;фоліативни&= #1081; висип, висип, &= #1077;ритематозн= ;ий висип, фолік= 091;лярний висип, генер= 072;лізований висип, макул= 103;рний висип, макул= 086;папульозни&= #1081; висип, папул= 100;озний висип і виси= 087;ання зі свербінн= 03;м.

^v Шкірні = 88;еакції та захворюв = 72;ння шкіри.

^w Ураженl= 5;я нігтів і змі= 085;а кольору ніг = 90;ів.

^x Втома й = 072;стенія.

^y Набряк = 86;бличчя, набряк та пе= 088;иферичний набряк.

^zПідв&= #1080;щення рівнів аміл = 72;зи.

Опис окреми= х побічних ре = 72;кцій

Інфекції та= інвазії. Б= 091;ли отримані по = 74;ідомлення про випадки = 089;ерйозних інфекцій (на &#= 1090;лі нейтропеніo= 1; та без неї), у том= у числі з лета= 083;ьним наслідком. П= 086;відомляли про випадки = 085;екротичног&= #1086; фасциїту, у т&#= 1086;му числі очере = 74;ини, інколи з летальним наслідком (д= 080;в. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

Розлади системи крові та лімфатичноo= 1; системи. У дослідженнo= 0; фази 3 зниження абсолютногl= 6; числа нейтрофіліk= 4; ступенів тяжкості 3 і 4 спостерігаl= 3;и відповідно = 91; 10 % та 1,7 % пацієнтів із ГІСП, у 16 % та 1,6 % пацієнтів з НКК і у 13 % та 2,4 % пацієнтів з НППЗ. Зниження числа тромбоцитіk= 4; ступенів тяжкості 3 і 4 спостерігаl= 3;и відповідно = 91; 3,7 % і 0,4 % пацієнтів і = 79; ГІСП, у 8,2 % і 1,1% пацієнтів з мНКК та у 3,7 % і 1,2 % пацієнтів з НППЗ (див. роз&= #1076;іл «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Кровотечі виникали у 18 % пацієнтів і = 79; ГІСП, які отримували сунітиніб у дослідженнo= 0; фази 3, у порівнянні = 79; 17 % пацієнтів, які отримув = 72;ли плацебо. У 39 % пацієнтів, які отримували сунітиніб для лікування раніше не лікованої НКК, спостерігаl= 3;и кровотечі, у порівнянні = 79; 11% пацієнтів, які отримували інтерферон-^= 5; (ІФН-α). У 17 (4,5 %) пацієнтів, які отримували сунітиніб, у порівнянні = 79; 5 (1,7 %) пацієнтами, які отримув = 72;ли ІФН-α, спостерігаl= 3;и кровотечі 3 ступеня або вище. У 26 % пацієнтів з тих, хто отримував с = 91;нітиніб для лікування рефрактернl= 6;ї до цитокіну НКК, спостерігаl= 3;и кровотечі. Кровотечі, з= 072; винятком епістаксисm= 1;, виникали у 21,7 % = 087;ацієнтів з НППЗ, які отримували сунітиніб у дослідженнo= 0; фази 3, у порівнянні = 79; 9,85 % пацієнтів, які отримували плацебо (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

У клінічних= дослідженн= 03;х приблизно у 2 %= пацієнтів з ГІСП спост= 077;рігали крововиливl= 0; з пухлини.

Розлади іму= нної системи. П= 086;відомляли про реакції = 075;іперчутлив&= #1086;сті, у тому числі &#= 1072;нгіоневрот= ичний набряк (див. р&= #1086;зділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

З боку ендок= ;ринної системи. П = 86;відомляли про побічну = 088;еакцію у вигляді гі= 087;отиреозу у 7 пацієнтів (= 4 %), які отримув = 72;ли сунітиніб, у 2 = дослідженнn= 3;х рефрактернl= 6;ї до цитокіну = 053;КК; у 61 пацієнта (16 %),= які отримували = 89;унітиніб, та 3 пацієнті&#= 1074; (< 1 %) в групі ІФН= ;-α у досліджен = 85;і раніше не лі= 082;ованої НКК.

Крім того, підвищення рівня тиреотропнl= 6;го гормону (ТТГ) було зареєстровk= 2;но у 4 пацієнтів = 79; рефрактернl= 6;ю до цитокіну НКК (2 %). У цілому, 7 % пацієнтів з НКК мали або клінічні, аб= 086; лабораторнo= 0; ознаки гіпотиреозm= 1;, що розвинувся під час лікування. Набутий гіп = 86;тиреоз спостерігаk= 4;ся у 6,2 % пацієнтіk= 4; з ГІСП, що отримували сунітиніб, у порівнянні = 79; 1 % в групі плацебо. У дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ гіпотиреоз був зареєстровk= 2;ний у 6 пацієнтів (= 7,2 %), які отримували сунітиніб, і у 1 пацієнта (1,2 %), який отримував п = 83;ацебо.

У двох дослідженнn= 3;х серед пацієнток з раком молочної залози проводили проспективl= 5;ий моніторинг функції щитовидної залози; сунітиніб н = 77; схвалений для лікування р = 72;ку молочної залози. В 1 дослідженнo= 0; гіпотиреоз було зареєстровk= 2;но у 15 пацієнток (13,6 %), які отриму&= #1074;али сунітиніб, т= 072; у 3 (2,9 %) пацієнток, я= 082;і отримували стандартне лікування.

Збільшення рівнів ТТГ в крові було зареєстровk= 2;но у 1 (0,9 %) пацієнтки, щ= 086; отримувала сунітиніб, і не спостерігаl= 3;ося у пацієнток, що отримува = 83;и стандартне лікування. Н= 077; спостерігаk= 4;ся гіпертиреоk= 9; у пацієнток, що отримува = 83;и сунітиніб, і у 1 (1,0%) пацієнтки, щ= 086; отримувала стандартне лікування. В іншому досл= 10;дженні гіпотиреоз спостерігаk= 4;ся у 31 (13 %) пацієнт= 082;и, які отримували сунітиніб, і у 2 (0,8 %) пацієнто&= #1082;, що отримували капецитабіl= 5;. Збільшення ТТГ в крові було зареєстровk= 2;но у 12 (5 %) пацієнто&#= 1082;, які отримув = 72;ли сунітиніб, і не спостерігаl= 3;ося у пацієнток, що отримували капецитабіl= 5;.

Гіпертирео&= #1079; спостерігаk= 4;ся у 4 (1,7 %) пацієнток, щ= 086; отримували сунітиніб, і не спостерігаk= 4;ся у пацієнток, що отримували капецитабіl= 5;. Зниження рівня ТТГ в крові спостерігаl= 3;ося у 3 (1,3 %) пацієнток, щ= 086; отримували сунітиніб, і &#= 1085;е спостерігаl= 3;ося у пацієнток групи капец = 80;табіну. Підвищений рівень Т4 спостерігаk= 4;ся у 2 (0,8 %) пацієнток, щ= 086; отримували сунітиніб, і в 1 (0,4 %) пацієнтки групи капецитабіl= 5;у. Підвищений рівень Т3 спостерігаk= 4;ся у 1 (0,8 %) пацієнтк&= #1080;, що отримувала сунітиніб, і не спостерігаk= 4;ся у пацієнток групи капецитабіl= 5;у. Усі реакції = 079; боку щитови = 76;ної залози були 1–2 ступеня тяжкості (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Розлади метаболізмm= 1; та харчування. У пацієнтів і = 79; НППЗ спостерігаl= 3;ася вища частот = 72; виникнення гіпоглікемo= 0;ї порівняно з пацієнтами = 79; метастатичl= 5;ою НКК та ГІСП. Проте більшість і = 79; цих побічни = 93; реакцій, які спостерігаl= 3;ися під час клінічних досліджень, вважалися н = 77; пов’язанимl= 0; з досліджув = 72;ним лікуванням.

Розлади нервової системи. У клінічних дослідженнn= 3;х сунітинібу = 10; в період післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я повідомлялl= 6;ся про окремі випадки (< 1 %) судомних нападів та синдрому оборотної задньої лейкоенцефk= 2;лопатії, часом із летальним н = 72;слідком. Судомні напади спостерігаl= 3;ися у пацієнтів за наявност= 10; або відсутностo= 0; радіологічl= 5;их даних про метастази у головному мозку (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Порушення функції серця. У клінічних дослідженнn= 3;х повідомлялl= 6;ся про зменшення фракції викиду лівого шлун = 86;чка (ФВЛШ) на ≥ 20 % і нижче нижньої меж= 10; норми прибл = 80;зно у 2 % пацієнтів з ГІСП, що отримували сунітиніб, у 4 % пацієнтів з рефрактернl= 6;ю до цитокіну НКК та у 2 % пацієнтів з ГІСП, що отри&#= 1084;ували плацебо. Ці відхилення ФВЛШ не є про&#= 1075;ресуючими і часто поліпшуютьl= 9;я під час прод= 086;вження лікування. В дослідженнo= 0; раніше не лікованої НКК у 27 % пацієнтів, щ= 086; отримували сунітиніб, т= 072; у 15 % пацієнтів= ;, що отримува = 83;и ІФН-α, спостерігаl= 3;и зменшення рівня ФВЛШ нижче нижньої меж= 10; норми. У двох пацієнтів (< 1 %), які отримували сунітиніб, було діагно = 89;товано ЗСН.

У пацієнтів з ГІСП спостерігаl= 3;и серцеву нед = 86;статність, застійну серцеву недостатніl= 9;ть або недостатніl= 9;ть лівого шлуночка: у 1,2 % = 212; з групи застосуванl= 5;я сунітинібу, = 091; 1 % — з групи плацебо. В основному дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП (N =3D 312) порушення функції серця з лета= 083;ьним наслідком, пов’язані з препаратом, спостерігаl= 3;и у 1 % пацієнтів в кожній групі дослі = 76;ження (а саме в групах сунітинібу = 10; плацебо). У дослідженнo= 0; фази 2 серед пацієнтів з рефрактернl= 0;м до цитокіну НКК у 0,9 % хвори = 93; спостерігаl= 3;и летальний інфаркт міокарда, пов’язаний = 79; препаратом, = 072; у досліджен = 85;і фази 3 у хворих з раніше не лікованою НКК 0,6 % з групи ІФН-α та 0 % з групи сунітинібу мали порушення функції серця з летальним наслідком. У дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ 1 (1 %) пацієнт, яки= 081; одержував сунітиніб, мав летальн = 91; серцеву недостатніl= 9;ть, пов’язану з препаратом.

С = 91;динні порушення<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>=

Г= 10;пертензія=

У клінічних дослідженнn= 3;х дуже часто повідомлялl= 6;ся про гіпертензіn= 2;. Дозу сунітинібу знижували або його застосуванl= 5;я тимчасово припиняли приблизно у 2,7= % пацієнтів, у яких спостерігаl= 3;и гіпертензіn= 2;. У жодного з ц&#= 1080;х пацієнтів застосуванl= 5;я сунітинібу = 85;е було припинено остаточно. Серйозна гіпертензіn= 3; (> 200 мм рт. ст. систолічниl= 1; або >110 мм рт. = ;ст. діастолічнl= 0;й тиск) спостерігаl= 3;ася у 4,7 % пацієнтіk= 4; із солідним = 80; пухлинами. Гіпертензіn= 3; спостерігаl= 3;ася приблизно у 33,= 9 % пацієнтів, які отримували сунітиніб для лікуван = 85;я раніше не лікованої НКК, в порівнянні = 79; 3,6 % пацієнтів, які отримували ІФН-α. Серйозну гіпертензіn= 2; спостерігаl= 3;и у 12 % пацієнтів= ;, які раніше н= 077; отримували лікування, і у < 1 % пацієнтів, які отримували ІФН-α. Гіперт= 077;нзію було зареєстровk= 2;но у 26,5 % пацієнті = 74;, які отримували сунітиніб, у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ, у порівнянні = 79; 4,9 % пацієнтів, які отримув = 72;ли плацебо. Серйозна гіпертензіn= 3; спостерігаl= 3;ася у 10 % пацієнтів з НППЗ, які от&= #1088;имували сунітиніб, і у 3 % пацієнтів з групи плацебо.

В = 77;нозна тромбоембоl= 3;ія=

У клінічних дослідженнn= 3;х ГІСП та НКК повідомлялl= 6;ся про реакції = 091; вигляді венозної тр = 86;мбоемболії, пов’язані з препаратом, приблизно у 1,0= % пацієнтів і = 79; солідними пухлинами, які отримували сунітиніб.=

У дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП випадки венозної тр = 86;мбоемболії спостерігаl= 3;ися у 7 пацієнтів (3 %), які отримували сунітиніб, і у жодного па= 094;ієнта з групи плацебо: 5 із 7 мали тромбо = 79; глибоких вен (ТГВ) 3 ступеня і 2 — 1 або 2 ступеня. = Чотири з цих 7 пацієнтів з ГІСП припинили л= 10;кування після першого випадку ТГВ.

У 13 пацієнті = 74; (3 %), які отримували сунітиніб у = 076;ослідженні фази 3 раніше не лікованого НКК, та 4 пацієнтів (2 %) k= 9; 2 досліджень рефрактернl= 6;ї до цитокіну НКК виникал = 72; венозна тромбоембоl= 3;ія. Дев’ять з ци= 093; пацієнтів мали емболі= 02; легеневої артерії: 1 — 2 ступеня і 8 — 4 ступеня. Вісім з цих пацієнтів мали ТГВ: 1 — 1 ступеня, 2 — 2 ступеня, 4 — 3 ступеня та 1 — 4 ступеня. Оди= 085; пацієнт з емболією легеневої артерії в дослідженнo= 0; рефрактернl= 6;ї до цитокіну НКК перерив = 72;в терапію.

У пацієнтів з раніше не лікованим НКК, які отри&#= 1084;ували ІФН-α, було зареєстровk= 2;но 6 (2 %) випадків венозної тромбоембоl= 3;ії; у 1 пацієнта (< 1 = %) спостерігаk= 4;ся ТГВ 3 ступеня, а у 5 пацієнтів (1 %) ̵= 2; емболія легеневої артерії 4 ступеня.

Повідомлял&= #1086;ся про венозну тромбоембоl= 3;ію у 1 (1,2 %) пацієнта групи сунітинібу та у 5 (6,1 %) паціє&#= 1085;тів групи плацебо у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ. Два пацієнт = 80; групи плацебо мал = 80; ТГВ: 1 — 2 ступеl= 5;я і 1 — 3 ступеня.=

У реєстраційl= 5;их дослідженнn= 3;х ГІСП, НКК, НПП&= #1047; не повідомлялl= 6;ся про летальн= 10; випадки. Вип= 072;дки з летальним наслідком спостерігаl= 3;ися в період післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я.

Тромбоембо&= #1083;ію легеневої артерії реєструвалl= 0; приблизно у 3,1 % пацієнтів з ГІСП та при&#= 1073;лизно у 1,2 % пацієнтів з НКК, які отримували сунітиніб у дослідженнn= 3;х фази 3. У пацієнтів з НППЗ, які отримували сунітиніб у дослідженнo= 0; фази 3, не спостерігаl= 3;ася емболія лег = 77;невої артерії. Про рідкі випадки з летальним наслідком повідомлялl= 6;ся в період піс= 083;яреєстраці&= #1081;ного застосуванl= 5;я.

Пацієнти з емболією легеневої артерії про = 90;ягом попередніх 12 місяців бул = 80; виключені з клінічних досліджень сунітинібу.

Серед осіб, які отримували сунітиніб у реєстраційl= 5;их дослідженнn= 3;х фази 3, порушення з боку легень (а саме: задишка, плевральниl= 1; випіт, емболія легеневої артерії або набряк легень) були зареєстровk= 2;ні приблизно у 17,= 8 % пацієнтів з ГІСП, приблизно у 26,= 7 % пацієнтів з НКК і у 12 % пацієнтів з НППЗ.

Приблизно у 22,2 % пацієнтів із солідним = 80; пухлинами, включаючи ГІСП і НКК, які отримували = 89;унітиніб у клінічних дослідженнn= 3;х, спостерігаl= 3;и порушення з боку легень.

Порушення з боку шлунково-ки = 96;кового тракту. Панк&= #1088;еатит виникав нечасто (< 1 %) у пацієнтів, які отримували сунітиніб для лікування Г = 30;СП або НКК. У дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ не повідомлялl= 6;ся про панкреатит, пов’язаний із препарат = 86;м (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Шлунково-ки= шкові кровотечі з летальним н = 72;слідком реєструвалl= 0;ся у 0,98 % пацієнті = 74;, які отримув = 72;ли плацебо, у дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП.

Розлади з боку печінк = 80; та жовчовивідl= 5;их шляхів. Повідомлялl= 0; про випадки порушення функції печінки, які можуть включати відхилення показників функціоналn= 0;них проб печінк = 80;, гепатит або печінкову недостатніl= 9;ть (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Розлади з боку шкіри т= 072; підшкірної тканини. П = 86;відомлялос&#= 1103; про випадки гангренознl= 6;ї піодермії, яка зазвича = 81; була оборотною п= 10;сля припинення лікування сунітинібоl= 4;.

Розлади кіс= тково-м’язо = 74;ої системи та с= 087;олучних тканин. Пові= домляли про випадки = 084;іопатії та/або рабдо= 084;іолізу, деякі з них с&#= 1091;проводжува= лись гострою нир = 82;овою недостатніl= 9;тю. Пацієнтам і = 79; симптомами м’язової то = 82;сичності слід надава = 90;и допомогу зг= 10;дно з чинними ст= 072;ндартами медичної пр = 72;ктики.

Повідомлял&= #1080; про випадки = 091;творення нориць (фіст= 091;л), іноді пов’я = 79;аних з некрозом т= 072; регресією п = 91;хлини, що у окремих &#= 1074;ипадках призводили = 76;о смерті.

У пацієнтів= , які отримували = 83;ікування сунітинібоl= 4;, були описані вип = 72;дки розвитку ос = 90;еонекрозу щелепи, пере= 074;ажно у разі наявн= 086;сті факторів ри = 79;ику розвитку ос = 90;еонекрозу щелепи (зокр= 077;ма вплив внутр= 10;шньовенних бісфосфонаm= 0;ів та/або наявн= 110;сть в анамнезі з= 072;хворювань зубів, що пот&#= 1088;ебували інвазивногl= 6; стоматолог&#= 1110;чного втручання) (д&#= 1080;в. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

Лабораторн&= #1110; дослідженнn= 3;. Д = 72;ні, отримані з д= 086;клінічних досліджень (= in vitro та in vivo) препар&#= 1072;ту у дозах, що пе&= #1088;евищують рекомендовk= 2;ну дозу для люд= 080;ни, показали, що &#= 1089;унітиніб може пригні = 95;увати процес репо = 83;яризації потенціалу = 89;ерцевої діяльності (= 085;априклад, подовження = 10;нтервалу QT).

Збільшення інтервалу QTc до більш ніж 500 мс спостері = 75;али у 0,5 %, а зміни відносно початкових = 79;начень більше ніж н= 072; 60 мс спостерігаl= 3;и у 1,1 % з 450 пацієнтів і = 79; солідними пухлинами; обидва ці параметри визнано потенційно значними змінами. Сунітиніб в концентрацo= 0;ях, приблизно вдвічі вищи = 93; за терапевтичl= 5;і, подовжував інтервал QTcF (інтервал QT, коригованиl= 1; за формулою Фредеріка).

Подовження інтервалу QTc вивчали у дослідженнo= 0; за участю 24 пацієнтів у віці від 20 до 87 років зі злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями на пізніх стадіях. Результати цього дослідженнn= 3; продемонстl= 8;ували, що сунітині = 73; впливав на інтервал QTc (визначаєть = 89;я як середня зміна, скоригованk= 2; за плацебо, > 10 мс з 90 % довірчим ін = 90;ервалом [ДI] верхня межа > 15 мс) при терапевтичl= 5;ій концентрацo= 0;ї (день 3) з використанl= 5;ям методу поправки на нульовий рівень прот= 03;гом доби і при концентрацo= 0;ї, що перевищу= 08; терапевтич&= #1085;у (день 9), з викоl= 8;истанням обох методі = 74; поправки на нульовий рівень. Жоде= 085; пацієнт не мав інтерва = 83;у QTc > 500 мс. Хоча вплив на інтервал QTcF спостерігаk= 4;ся у день 3 через = 24 години післ= 03; отримання д = 86;зи (тобто при терапевтичl= 5;ій концентрацo= 0;ї в плазмі, очікуваній після рекомендовk= 2;ної початкової дози 50 мг) з використанl= 5;ям методу поправки на нульовий рівень протягом доби, клінічне значення цього висновку не = 79;розуміле.

За результатаl= 4;и комплексноo= 1; оцінки сері = 81;них ЕКГ у періоди, що відповідаюm= 0;ь терапевтичl= 5;им або вищим за терапевтичl= 5;і концентрацo= 0;ям препарату, у жодного з пацієнтів у = 087;опуляції, що підлягає оцінці, або рандомізовk= 2;них пацієнтів (ITT), не спостерігаl= 3;ося подовження інтервалу QTc, яке б вважалося «тяжким» (тобто ≥ 3 ступеня за Загальними термінологo= 0;чними критеріями для побічни = 93; явищ [CTCAE], версія 3.0).

При терапевтичl= 5;их концентрацo= 0;ях у плазмі максимальнk= 2; середня різниця відносно по = 95;аткового значення інтервалу QTcF (кориговано = 75;о за формулою Фредеріка) становила 9 мс (90 % ДІ: 15,1 мс). При концентрацo= 0;ях, приблизно вдвічі вищи = 93; за терапевтичl= 5;у, максимальнk= 2; середня різниця відносно початковогl= 6; значення інтервалу QTcF становила 15,4 мс (90 % ДI: 22,4 мс). Моксифлоксk= 2;цин (400 мг), який використовm= 1;вали як позитивн = 80;й контроль, показав максимальнm= 1; середню різницю відносно початковогl= 6; значення інтервалу QTcF у 5,6 мс. Жоден суб’єкт не зазнав впливу на інтервал QTc більше ніж 2 ступеня (CTCAE, версія 3.0) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Д = 86;вгостроков&#= 1072; безпека під час лікування Н = 50;К=

Довгострок&= #1086;ву безпеку сунітинібу = 91; пацієнтів з НКК аналізувалl= 0; в 9 завершених клінічних дослідженнn= 3;х, проведених = 91; режимах тер = 72;пії першої ліні= 11;, рефрактернl= 6;го до бевацизу = 84;абу та рефрактернl= 6;го до цитокіну = 083;ікування у 5739 пацієнтів= ;, з яких 807 (14 %) отримували лікування від 2 років до 6 років. У 807 пацієнтів, які отримували тривале лікування сунітинібоl= 4;, більшість побічних явищ, пов’яз= 072;них з препарато = 84; (ПЯПП), спочатку розвивалисn= 3; в перші 6–12 місяців, а потім залишалися стабільнимl= 0; або їх частота зменшувалаl= 9;я з часом, за винятком гіпотиреозm= 1;, який поступово прогресуваk= 4; з часом, а нові випадк = 80; виникали протягом 6-річного періоду. Три= 074;але лікування сунітинібоl= 4; не було пов’= 103;зане з новими типами ПЯПП.

Діти

Було проведено фазу І дослідженнn= 3; щодо перора = 83;ьного застосуванl= 5;я сунітинібу = 79; підвищенняl= 4; дози за участю 35 пацієнтів, 30 з яких — пацієнти дитячого віку (віком від 3 до 17 рокіk= 4;) і 5 — молоді дорослі пацієнти (ві= 082;ом від 18 до 21 року), з рефрактернl= 0;ми солідними пухлинами, більшість з яких мали первинний діагноз пухлини головного мозку. Усі уч&#= 1072;сники дослідженнn= 3; відзначали небажані ре = 72;кції, більшість реакцій бул = 80; тяжкими (ступінь токсичностo= 0; ≥ 3) та включали ка = 88;діотоксичн&#= 1110;сть. Найбільш частими поб= 10;чними реакціями були токсичні прояви з боку шлунково-ки = 96;кового такту, нейтропеніn= 3;, підвищена втомлюваніl= 9;ть, підвищення рівня АЛТ. Ризик небажаних реакцій на лікарський засіб з боку серця виявився вищим у діте= 081;, які попередньо отримували опроміненнn= 3; ділянки серця та антрацикліl= 5;и, порівняно з тими дітьми, які не отримували такого ліку = 74;ання. Для групи пацієнтів, яким попередньо не застосовувk= 2;ли антрацикліl= 5;и або які не отримували опроміненнn= 3; ділянки серця, було встан= овлено максимальнm= 1; переносиму дозу.

&nb= sp;

А = 76;’ювантна терапія НКК=

Безпека сун= ітинібу оцінюваласn= 0; у S= -TRAC, ранд= ;омізованом = 91;, подвійно сл= 10;пому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0;, в якому паціє = 85;ти, які перенес = 83;и нефректоміn= 2; при НКК, отримув= 072;ли сунітиніб п = 86; 50 мг на добу за &= #1075;рафіком 4/2 (n= =3D 306) &#= 1072;бо плацебо (n =3D 304). &= #1057;ередня тривалість = 83;ікування становила 12,4 м= ;ісяця (діапазон: 0,13 — 14,= 9) для сунітинібу = 10; 12,4 місяця (діап= 072;зон: 0,03 — 13,7) для плаце= ;бо. Відміна пре = 87;арату через побіч = 85;у реакцію від = 73;улась у 28 % пацієнтів= ;, що отримували = 89;унітиніб. П&= #1086;бічні реакції, щ = 86; пр&= #1080;зводять до відміни пре= парату у<= /span>        = > 2 %= пацієнтів, включають д = 86;лонно-підош&= #1086;вний синдром і вт= 086;му/астенію. Перерва у з= ;астосуванн= 10; лікарськогl= 6; засобу с&= #1087;остерігал = 72;сь у 54 %, а змk= 7;ншення дози – у 46 % па&= #1094;ієнтів, які отримув&= #1072;ли су&= #1085;ітиніб. У таб= 083;иці 1 узагальнен= ;о побічні реа = 82;ції у = х = 86;ді S-TRAC.

&nb= sp;

Т= ;аблиця 1.     По= бічні реакції, про = які повідомлял= 080; у ≥ 10 % пацієнт= 110;в із НКК, які от= ;римували су= ;нітиніб, і частіше, ні= ж у пацієнтів, = які приймали пл&#= 1072;цебо у S-TRAC= *

А&#= 1076;’= ;ю&#= 1074;антна т= ;ерапія НКК

П= ;обічна реакція

С= ;УНІТИНІБ (N =3D 306)<= /o:p>

П= ;лацебо (N =3D 304)<= /o:p>

В= ;сі ступені

%<= /o:p>

С= ;тупінь 3–4<= /o:p>

%<= /o:p>

В= ;сі ступені

%<= /o:p>

С= ;тупінь 3–4<= /o:p>

%<= /o:p>

Б= ;удь-яка побічна реа&#= 1082;ція<= /o:p>

99

60

88

15

Р&#= 1086;злади з боку шлунк&= #1086;во-кишковоk= 5;о тракту

М&#= 1091;козит/с&#= 1090;оматит^а<= /o:p>

Д&#= 1110;арея<= /o:p>

Н&#= 1091;дота<= /o:p>

Д&#= 1080;спепсія<= /o:p>

Б&#= 1110;ль в животі^b

Б&#= 1083;ювання<= /o:p>

З&#= 1072;креп<= /o:p>

61= <= /o:p>

57= <= /o:p>

34= <= /o:p>

27= <= /o:p>

25= <= /o:p>

19= <= /o:p>

12= <= /o:p>

6<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'><= /o:p>

4<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'><= /o:p>

2<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'><= /o:p>

1<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'><= /o:p>

2<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'><= /o:p>

2<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'><= /o:p>

0<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'><= /o:p>

15= <= /o:p>

22= <= /o:p>

15= <= /o:p>

7<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'><= /o:p>

9<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'><= /o:p>

7<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'><= /o:p>

11= <= /o:p>

0<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'><= /o:p>

<1<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'><= /o:p>

0<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'><= /o:p>

0<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'><= /o:p>

<1<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'><= /o:p>

0<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'><= /o:p>

0<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'><= /o:p>

С= ;истемні<= /o:p>

В= ;тома/астені= 103;

Л= ;окалізован = 80;й набряк^с<= /o:p>

Л= ;ихоманка=

57

18

12

8=

< 1=

< 1=

34

< 1=

6=

2=

0=

0=

Д= ;ерматологі = 95;ні<= /o:p>

Д= ;олонно-підо= 096;овний синдром

В&#= 1080;сип^d<= /o:p>

З= ;міни кольору вол&#= 1086;сся

З= ;небарвленн= 03; шкіри/ пожов&= #1090;іння шкіри

С= ;ухість шкіри

50

&= nbsp;

24

22

18

14

16

&= nbsp;

2=

0=

0=

0=

10

&= nbsp;

12

2=

1=

6=

< 1=

&= nbsp;

0=

0=

0=

0=

С= ;ерцеві<= /o:p>

А= ;ртеріальна гіпертензі= 103;^e

Н= ;абряк/ периферійн= 080;й набряк

39

10

8=

< 1=

14

7=

1=

0=

Н= ;еврологічн= 10;<= /o:p>

З= ;міна смакових ві&#= 1076;чуттів^f

Г= ;оловний біль

38

19

< 1=

< 1=

6=

12

0=

0=

Е= ;ндокринна система

Г= ;іпотиреоз/п= 110;двищений ТТГ

24

< 1=

4=

0=

К&#= 1088;ововилив= /К&#= 1088;овотеча<= /o:p>

В&#= 1080;падки кровотечі, в&= #1089;і частини^=
g<= /o:p>

24

< 1=

5=

< 1=

М= ;етаболізм/х= 072;рчування<= /o:p>

А= ;норексія/ зниження ап&#= 1077;титу

19

< 1=

5=

0=

Р= ;озлади з боку кістк&= #1086;во-м’язовоo= 1; системи

Б= ;іль у кінцівках

А= ;ртралгія=

15

11

< 1=

< 1=

7=

10

0=

0=

* Зага= льні критерії те&#= 1088;мінології для побічни&#= 1093; реакцій (CTCAE), ве= рсія 3.0.

Скор&#= 1086;чення: ПР – побічні = реакції; N – кількість= пацієнтів; НКК – нирков&= #1086;-клітинна карцинома.

^a Вклю = 95;ає з&#= 1072;палення слизової об&#= 1086;лонки, афтозний ст&#= 1086;матит, виразки сли&#= 1079;ової оболонки ро&#= 1090;ової порожнини, в&= #1080;разку язика, біль у= ротоглотці та біль у рот= овій порожнині.

^b Вклю = 95;ає біль у живот&= #1110;, біль внизу ж&= #1080;вота та біль у вер= хній частині жив&#= 1086;та.

^c Вклю = 95;ає локалізова= 085;ий набряк, набр&= #1103;к обличчя, наб&= #1088;як повік, набря&= #1082; зони навкол&#= 1086; очей, припух&= #1083;ість обличчя та о&= #1095;ей.

^d Вклю = 95;ає дерматит, пс&= #1086;ріазоподіб= ;ний дерматит, ви&= #1089;ипання із лущенням&#= 1080;, висипання н&#= 1072; статевих ор&#= 1075;анах, висипання, е&= #1088;итематозне висипання, ф&= #1086;лікулярне висипання, г&= #1077;нералізова= ;не висипання, м&= #1072;кулярне висипання, м&= #1072;кулопапуля= ;рне висипання, п&= #1072;тологічне висипання і &= #1074;исипання із свербежем.

^e Вклю = 95;ає гіпертензі= 102;, підвищення &#= 1072;ртеріально= го тиску, систо&= #1083;ічного артеріальн= 086;го тиску, діаст&= #1086;лічного артеріальн= 086;го тиску та гіп&= #1077;ртонічний криз.

^f Вклю = 95;ає агевзію, гіп&= #1086;гевзію та дисгевзі&#= 1102;.

^g Вклю = 95;ає епістаксис, &= #1082;ровотечу з ясен, ректа= льну кровотечу, в&= #1110;дхаркуванн= ;я кров’ю, анал&= #1100;ну кровотечу, к&= #1088;овотечу з верхньої ч&= #1072;стини шлунково-ки&#= 1096;кового тракту, гема&= #1090;урію.

Побі&#= 1095;ні реакції сту&#= 1087;еня 4 у пацієнтів= , що отримували сунітині= ;б, включали до&#= 1083;онно-підошо= ;вний синдром (1 %), втому (< 1 = %), біль у животі (< 1 %), с= 090;оматит (< 1 %) та пірексo= 0;ю (< 1 %).

З&#= 1084;іни у ла= ;бораторних пl= 6;казниках ступ= 077;ня 3 — 4, = 097;о виникли у ≥ 2 % = 087;ацієнтів, які отримув&#= 1072;ли суніт&#= 1080;ніб, включали не&#= 1081;тропенію (13 %), тромбоцит&#= 1086;пенію (5 %), лейкопені= 102; (3 %), лімфопені= 102; (3 %), підвищену &#= 1072;ланінаміно= трансферазm= 1; (2 %), підвищену &#= 1072;спаратамін= отрансфераk= 9;у (2 %), гіперглік= 077;мію     (2 %) та гіперк= аліємію (2 %).

&nb= sp;

Звітування про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції=

П&= #1086;відомлення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їх законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективнос&#= 1090;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фа= 088;маконагляд&= #1091; за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/=

&nb= sp;

Т = 77;рмін придатностo= 0;. 2 роки.

=

Умови зб= 077;рігання. З&= #1073;ерігати в оригіналь = 85;ій упаковці пр = 80; температур&= #1110; не вище 25 °С у н= едоступномm= 1; для дітей мі= 089;ці.

Упаковк = 72;.

п&= #1086; 7 капсул у блі&= #1089;тері; по 4 блістери &= #1091; картонній к = 86;робці.

Категор= 10;я відпуску. За рец= ;ептом.

=

Виро&= #1073;ник.

Шилпа Ме= 076;ікеа Лімітед /

Shilpa Medicare Limited.

=

Місцезн = 72;ходження виробника т = 72; адреса місця прова = 76;ження його діяльн = 86;сті.

Юніт 4, Фармасьютіl= 2;ал Формулейшиl= 5;с СЕЗ, Ділянка від S-20 до S-26, Фарма СЕЗ, = TSIIC, Грін Індастріал Парк, Полепаллі, Джадчерла, Махбубнагаl= 8;, Телангана, 509301, Індія /

Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherl= a, Mahabооbnagar, Telangana, 509301, India.