= (PROGYNOVA^®)

Ск= лад:

діюча речовина: естрадіолу = валерат;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 2 мг естрадіолу валерату;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль кукуруд= зяний; повідон К25; тальк; магнію стеарат,

цукрова оболонка таблетк= и: сахароза, повідон К90, макрогол 6000,= кальцію карбонат, тальк, віск монтангліколевий.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонк= ою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, білого кольору.

Фармакотерапев= тична група.

Гормони статевих залоз і препарати, що застосовуються при патології статевої сфери. Естрогени. Код АТХ G03C A03.

Фармакологічні властивості.<= /b>

Фармакодинамік= а.

Діюча речовина, синтетичний естрадіол (17= b-синтезований естрадіо= л), є хімічно та біологічно ідентичним з ендогенним естрадіолом людини. Препарат Прогінова слід застосовувати для замісної гормональної терапії (ЗГТ). ЗГТ мінімізує симптоми недостатності естрадіолу у жінок після настання менопаузи.

Фармакокінетик= а.

Естрадіолу валерат

Адсорбція =

Після перорального прийому естрадіолу вал= ерат повністю абсорбується. Під час адсо= рбції і першого проходження через печінку ефір стероїду розщеплюється на естрадіол = та валеріанову кислоту. Одночасно естрадіол значно метаболізується, наприклад,= до естрону, естріолу та естрону сульфату. Тільки близько 3 % естрадіолу стає біодоступним після перорального прийому естрадіолу валерату. Прийом їжі не впливає на біодоступність естрадіолу.

Розподіл =

Максимальна концентрація естрадіолу у пла= змі крові (близько 30 пг/мл) досягається через 4−9 годин після прийому таблетки. Протягом доби після прийому таблетки рівень естрадіолу у плазмі к= рові знижується до концентрації, що становить близько 15 пг/мл. Естрадіол зв’язу= ється з альбуміном у неспецифічний для нього спосіб і з глобуліном, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС), у специфічний для нього спосіб. У вигляді вільного= стероїду циркулює лише 1−1,5 % естрадіолу, 30−40 % зв’язано з ГЗСС.=

Уявний об’єм розподілу естрадіолу після одноразового внутрішньовенного введення становить приблизно 1 л/кг.

Метаболізм =

Після відщеплення ефірної групи від екзог= енно введеного естрадіолу валерату його подальший метаболізм відбувається за схе= мою біоперетворення ендогенного естрадіолу. Естрадіол головним чином метаболізується у печінці, але також і поза її межами, наприклад, у кишечни= ку, нирках, м’язах скелета та цільових органах. Процеси метаболізму включають утворення естрону, естріолу, катехолестрогенів та сульфатів і глюкуронових = кон’югатів цих сполук, які значно менш активні або не мають естрогенної активності.

Виведення з організму<= /span> =

Після одноразового внутрішньовенного введ= ення швидкість загального кліренсу естрадіолу з плазми крові є дуже варіабельною= і становить від 10 до 30 мл/хв/кг. Певна частина метаболітів естрадіолу виводиться з жовчю і проходить так звану ентеропечінкову циркуляцію. Естрад= іол та його метаболіти екскретуються з сечею у вигляді сульфатів та глюкуроніді= в.

Рівноважна концентраці= я =

Після багаторазового прийому спостерігают= ься приблизно удвічі вищі рівні естрадіолу у плазмі крові порівняно з такими пр= и застосуванні одноразової дози. Мінімальна концентрація естрадіолу становить 30 пг/мл, максимальна − 60 пг/мл. Естрони, менш естрогенні метаболіти, досягают= ь у 8 разів вищої концентрації у плазмі крові, а сульфати естронів − у 150 разів вищої. Через 2 або 3 дні після закінчення лікування концентрація естрадіолу та естрону повертається до початкових показників.

Клінічні характеристики.

Показання.

Зам= існа гормональна терапія симптомів дефіциту естрогенів у жінок після настання менопаузи.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних= речовин препарату.

Рак молочної залози, діагностований на даний момент, в анамнезі або підозра на нього.

Злоякісні пухлини, що є естрогензалежними, або підозра на них (наприк= лад рак ендометрія).

Генітальна кровотеча нез’ясованої етіології.

Невилікувана гіперплазія ендометрія.

Венозні тромбоемболічні події (наприклад тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії), що спостерігаються нині або виникали у минулому.

Артеріальні тромбоемболічні події (наприклад стенокардія, інфаркт міо= карда), що спостерігаються нині або виникали у минулому.

Схильність до розвитку тромбозів (наприклад дефіцит протеїну С, дефіц= ит протеїну S або антитромбіну).

Високий ризик розвитку венозного або артеріального тромбозу.

Гострі захворювання печінки або наявність таких захворювань в анамнезі (поки показники функції печінки не повернуться до норми).=

Тяжкі захворювання печінки.

Порфірія.

Пухлини печінки (доброякісні або злоякісні) нині або в минулому.=

Тяжка гіпертригліцеридемія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди вза= ємодій.

Взаємодія препарату з ін= шими лікарськими засобами

Метаболізм естрог= енів може посилюватися одночасним прийомом інших речовин, які підвищують активні= сть метаболізуючих ферментів печінки (цитохром Р450). Ці речовини включають протисудомні лікарські засоби (наприклад фенобарбітал, фенітоїн, карбамазеп= ін, окскарбазепін, топірамат, фелбамат, примідон), протимікробні лікарські засо= би (наприклад рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц), гризеофульвін, мепробамат та препарати фенілбутазону. Максимально індукція ферментів може = не проявлятися протягом 2–3 тижнів, але потім може стати стійкою і тривати принаймні 4 тижні після припинення медикаментозної терапії.

При одночасному прийомі зі стероїдними гормонами ритонавір і нелфінав= ір мають властивість стимулювати ферменти, хоча вони відомі як сильні інгібіто= ри ферментів.

Препарати на рослинній основі, що містять звіробій (Hypericum Perforatum), можуть стимулювати метаболізм естрогенів= .

Клінічно значуще підвищення метаболізму естрогенів може спричинити зн= иження ефективності вказаних гормонів і провокувати зміни періодичності менструаль= них кровотеч.

Сильні та помірні інгібітори CYP3A4, наприклад азольні фунгіциди (флуконазол, інтраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапаміл, макроліди (кларитроміцин, еритроміцин), дилтіазем та грейпфрутовий сік, можуть підвищувати плазмові концентрації естрогену.

Естрогени можуть посилювати дію і побічні ефекти іміпраміну.

У разі одночасного застосування циклоспорину на тлі зниженої здатності печінки виводити циклоспорин можливе збільшення концентрації у плазмі крові= циклоспорину, креатиніну та трансаміназ.

При одноч= асному застосуванні статевих гормонів інгібітори ВІЛ протеази та ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, а також інгібітори ВГС (вірус гепатиту = С) можуть впливати на концентрацію естрогенів в плазмі. В деяких випадках суку= пний ефект цих змін може бути клінічно значущим.

Таким чин= ом, при одночасному призначенні ВІЛ/ВГС препаратів необхідно ознайомитись з інформа= цією про їх застосування задля уникнення потенційних взаємодій.

Внаслідок змін кишкової мікрофлори після одночасного прийому активова= ного вугілля та/або антибіотиків (наприклад ампіциліну чи тетрацикліну) було виявлено зниження концентрації діючої речовини, а отже, і ефективності препарату Прогінова. Повідомляли про частіші випадки міжменструальних крово= теч.

Речовини, які значною мірою утворюють кон’югати під час проходження ч= ерез шлунково-кишковий тракт (наприклад парацетамол), можуть підвищувати біодоступність естрадіолу шляхом конкурентного інгібування систем кон’югації під час адсорбції.

В окремих випадках може змінитися потреба у пероральних протидіабетич= них засобах або інсуліні внаслідок впливу на толерантність до глюкози та реакці= ю на інсулін.

Вживання алкоголю під час ЗГТ може призвести до підвищення рівня естрадіолу.

Фармакодинамічні взаємодії=

Під час клінічних досліджень комбінації препаратів для лікування гепатиту C (Hepacivirus C (HCV)), що включає омбітасвір/паритапревір/ритонавір і дасабувір з рибавірином або без нього, підвищення рівня АЛТ більш ніж у 5 разів вище верхньої межі норми (ВМН) зна= чно частіше спостерігалося у жінок, які приймали лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі як комбіновані гормональні контрацептиви (КГК).<= /o:p>

Крім того, підвищення рівня АЛТ спостерігалося також у жінок, які застосовували етинілестрадіоловмісні препарати, такі як КГК, під час лікування комбінаціями глекапревір/пібрента= свір або софосбувір/велпатасвір/воксилапревір.

У жінок, які застосовували лікарські засо= би, що містять естрогени, відмінні від етинілестрадіолу, такі як естрадіол, раз= ом із омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром і дасабувіром з рибавірином або = без нього, частота підвищення рівня АЛТ була подібною до такої у пацієнток, які= не отримували естрогени. Однак через обмежену кількість пацієнток, які приймали інші естрогени, слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні= з такими комбінаціями лікарських засобів:

омбітасвір/парита= превір/ритонавір і дасабувір з рибавірином або без нього;

глекапревір/пібре= нтасвір;

софосбувір/велпат= асвір/воксилапревір (див. розділ «Особливості застосування»).

Лабораторні дослідження.

Застосування стат= евих стероїдів може впливати на результати певних лабораторних досліджень, включ= аючи біохімічні показники функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз, нирок, рівень білків (транспортерів), наприклад, гормону, що зв’язує глобул= іни, ліпіди/ фракції ліпопротеїнів, показники коагуляції та фібринолізу.

Особливості застосування.

ЗГТ слід застосовувати лише для лікування постменопаузальних поруше= нь, що мають негативний вплив на якість життя. Необхідно ретельно зважувати співвідношення користь/ризик для кожного випадку терапії щонайменше 1 раз на рік. ЗГТ необхідно проводити лише тоді, коли переваги перевищують ризики.

Дані щодо ризиків, пов’язаних із ЗГТ при лікуванні передчасної менопаузи, обмежені. Однак завдяки низькому рівню абсолютного ризику у жінок молодшого віку співвідношення користі та ризиків у таких жін= ок є більш сприятливим, ніж у жінок старшого віку.

Медичне обстеження/консультація

Перед початком або поновленням ЗГТ слід докладно вивчити анамнез пацієнтки (в тому числі і родинний анамнез) і провести фізикальне обстеження (включаючи дослідження органів малого таза та молочних залоз), беручи до ув= аги протипоказання, застереження, і періодично повторювати подібні обстеження. Частота і характер цих обстежень повинні ґрунтуватися на існуючих нормах медичної практики з урахуванням індивідуальних особливостей кожної жінки і включати в себе, серед іншого, мамографію. Жінки мають бути проінформовані = про необхідність звертати увагу на можливі зміни в молочних залозах та при їх наявності одразу повідомляти свого лікаря.

Якщо пацієнтка страждає на пролактиному, необхідно проводити регуля= рне медичне обстеження через короткі проміжки часу (включаючи регулярне вимірюв= ання рівня пролактину).

Ситуації, що вимагають нагляду

Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтки, яка в анамнезі або = на даний час має одне з нижчезазначених захворювань або вказані стани існували= /погіршувалися під час вагітності чи попередньої гормональної терапії (у тому числі і препаратом Прогінова):

лейоміома (міома матки) або ендом= етріоз;

тромбоемболії в анамнезі або наяв= ність відповідних факторів ризику (див. нижче);

фактори ризику щодо естрогензалеж= них пухлин (наприклад раку молочної залози І ступеня у пацієнтки);

артеріальна гіпертензія;

діабет (цукровий діабет) з ураженням/ без ураження судин;
жовчнокам’яна хвороба;
розлади печінки (у т. ч. аденома печінки);<= o:p>

мігрен= ь або (сильний) головний біль;

системний червоний вовчак;

гіперп= лазія ендометрія в анамнезі (див. нижче);

фіброз= но-кістозна мастопатія;

епілепсія;

астма;

отосклероз;

синдром Дабіна−Джонсона або Ротора;

серповидноклітинна анемія;

ідіопатична жовтяниця вагітних та тяжкий пе= ребіг свербежу вагітних в анамнезі;

тяжке ожиріння;

мала х= орея;

спадко= вий ангіоневротичний набряк.

Стани, що вимагають негайного припинення лікуван= ня

Лікування має бути припинене у разі появи протипоказання, а також у таких випадках:

-      =     р= озвиток жовтяниці або печінкової недостатності;

-      =     р= ецидив холестатичної жовтяниці або холестатичного свербежу, що спостерігалися впер= ше протягом вагітності або при попередньому застосуванні статевих стероїдів;

-          з= начне підвищення артеріального тиску;

-      =     п= ерша поява головних болів мігренеподібного типу;

-      =     ч= асті та незвично сильні головні болі, що виникають вперше, або інші симптоми, що мо= жуть бути продромальними ознаками порушень мозкового кровообігу;

-      =     с= имптоми тромбозу або підозра на них;

-&nb= sp;         п= орушення чіткості зору та інші подібні розлади;

-      =     в= агітність.

Можливе синергетичне збільшення ризику тромбозу = слід розглядати у жінок, у яких наявні декілька факторів ризику одночасно або од= ин із факторів ризику більш виражений. У такому випадку цей підвищений ризик м= оже бути більшим, ніж при наявності декількох факторів ризику одночасно. ЗГТ не слід призначати у разі негативної оцінки співвідношення користь/ризик.

Гіперплазія ендометрі= я

Ризик гіперплазії ендометрія та раку ендометрія підвищується при тривалій монотерапії естрогенами (див. розділ «Побічні реакції»). Для зниже= ння такого ризику необхідно поєднувати прийом естрогенів з прогестагенами у жін= ок, яким не проводили гістеректомію (див. також розділ «Спосіб застосування та дози»).

Протягом перших місяців лікування можливі слабкі кровотечі або пері= одичні кров’янисті виділення.

У разі частих нерегулярних кровотеч, які є тривалими або повторюван= ими:

– кровотеч, що з’являються після курсу лікування,=

– кровотеч, що не припиняються після закінчення лікування,

має бути встановлено їх причину та проведено біопсію ендометрія з м= етою виключення злоякісного переродження ендометрія.

Некомпенсована стимуляція естрогенами може призвести до передзлоякісного або злоякісного переродження залишкових осередків ендометріозу. Якщо гістеректомія проводилася з метою хірургічного лікування= ендометріозу, рекомендується прийом прогестагенів як доповнення до замісної терапії естрогенами, особливо якщо виявлено залишкові явища ендометріозу.

Після припинення лікування ризик може залишатися підвищеним протяго= м не менше 10 років.

<= u>Рак молочної залози

Загальні дані свідчать про збільшення риз= ику раку молочної залози у жінок, які застосовують комбінацію естрогенів і прогестагенів або препарати, які містять лише естроген, що залежить від тривалості застосування ЗГТ.

Дослідження WHI не виявило збільшення риз= ику раку молочної залози у жінок з гістеректомією, які застосовували ЗГТ препаратами лише з естрогенами. Спостережні дослідження, в основному, повідомляють про невелике збільшення ризику діагностування раку молочної залози, який нижчий, ніж у пацієнтів, що комбінацію естрогенів і прогестаге= нів (див. розділ «Побічні реакції»).

Результати великого мета-аналізу показали= , що після припинення лікування надмірний ризик зменшиться з часом, а час, необхідний для повернення до базової лінії, залежить від тривалості попереднього використання ЗГТ. Якщо ЗГТ застосовувалась більше 5 років, риз= ик може зберігатися протягом 10 і більше років.

У дослідженні MWS відносний рівень ризику раку молочної залози при ЗГТ кон’югованими еквінними естрогенами або естрадіолом був вищим при додаванні прогестагенів, при цьому рівень ризику = не залежав від типу прогестагену та режиму ЗГТ (безперервний чи послідовний пр= ийом прогестагену). Не було виявлено жодних вказівок на різницю у рівні ризику залежно від різних способів застосування.

У дослідженні WHI, при застосуванні безперервної комбінованої терапії кон’югованими еквінними естрогенами з ацетатом медроксипрогестерону виявляли пухлини молочних залоз, які характеризувалися більшими розмірами та частішим метастазуванням у регіонар= ні лімфатичні вузли, ніж у групі плацебо.

ЗГТ, зокрема комбіноване лікування естрогенами та прогестагенами, підвищує щільність знімків при мамографічних дослідженнях, що може у деяких випадках негативно впливати на діагностику р= аку молочної залози.

Венозна тромбоемболія

ЗГТ супроводжується незначним підвищенням відносного ризику венозної тромбоемболії (ВТЕ) (тромбозу глибоких вен або тромбоемболії легеневої арте= рії). У контрольованому рандомізованому клінічному дослідженні та в епідеміологіч= них дослідженнях було визначено зростання ризику в 2–3 рази у жінок, які проход= или курс лікування, порівняно з жінками, які його не проходили. За оцінками на = 1000 жінок, які не отримують терапію вказаними гормональними препаратами, за 5-р= ічний період припадає близько 3 випадків ВТЕ у віковій категорії від 50 до 59 рок= ів і 8 випадків у віковій категорії від 60 до 69 років.

Відповідно до такої оцінки на 1000 здорових жінок, які користуватимуться лікарським засобом для ЗГТ протягом 5 років, припадатиме = від 2 до 6 додаткових випадків (оптимальний показник =3D 4) ВТЕ у віковій катег= орії від 50 до 59 років та від 5 до 15 випадків (оптимальний показник =3D 9) у в= іковій категорії від 60 до 69 років. Розвиток ВТЕ є більш вірогідним протягом перш= ого року ЗГТ, ніж у подальшому.

До відомих факторів ВТЕ належать:

відповідна сімейна або особиста схильність;

ожиріння (ІМТ > 30 кг/м^2<=
/sup>);

системний червоний вовчак (СЧВ);<= o:p>

літній вік;

великі хірургічні втручання;=

тривала іммобілізація;=

вагітність/ післяпологовий період= ;

рак.

ЗГТ протипоказана, якщо тромбофілічні розлади виявлено у членів сім= ’ї та/або якщо розлади є тяжкими (наприклад недостатність антитромбіну, протеї= ну S або протеїну С або комбінація вказаних розладів). Для жінок, які вже прийма= ють постійну антикоагулянтну терапію, слід ретельно зважити користь та ризики застосування ЗГТ.

На даний момент не існує консенсусу щодо потенційної ролі варикозно= го розширення вен у розвитку ВТЕ.

У пацієнток, які мають ВТЕ в анамнезі або виявлену схильність до розвитку тромбозів (тромбофілію), існує підвищений ризик ВТЕ. ЗГТ може підвищити цей ризик. Існування високої сімейної, особистої схильності до тромбоемболій або повторюваного спонтанного переривання вагітності в анамне= зі має бути визначено з метою виключення схильності до розвитку тромбозів. До точної оцінки факторів тромбофілії або до початку лікування антикоагулянтни= ми препаратами ЗГТ таким пацієнткам протипоказана. Для жінок, які вже отримува= ли лікування антикоагулянтами, має бути ретельно зважене співвідношення корист= ь/ризик ЗГТ.

Ризик розвитку ВТЕ може тимчасово підвищуватися внаслідок тривалої іммобілізації, важкої травми або великого хірургічного втручання. Як і для = всіх пацієнтів у післяопераційному періоді, слід ретельно проводити профілактику ВТЕ. Якщо після оперативного втручання, зокрема на органах черевної порожни= ни або ортопедичної операції на нижніх кінцівках, передбачається тривала іммобілізація, слід забезпечити можливість тимчасового переривання ЗГТ на 4= –6 тижнів до запланованої операції. ЗГТ може бути продовжена лише після повного відновлення рухової активності жінки.

Якщо ВТЕ розвивається після початку ЗГТ, прийом лікарського засобу = слід припинити. Пацієнтки мають бути поінформовані про необхідність негайно повідомляти лікарю про підозру на появу можливих симптомів тромбоемболії (т= аких як, набряк нижньої кінцівки, що супроводжується болем, раптові болі в ділян= ці грудної клітки, задишка).

Ішемічна хвороба серця

Результати одного контрольованого рандомізованог= о клінічного дослідження не показали переваг для серцево-судинної системи ЗГТ із застосуванням комбінації кон’югованих еквінних естрогенів та МПА у безперервному режимі. Результати двох великих клінічних досліджень (дослідж= ення WHI та HERS (Дослідження серця та естроген/прогестинової замісної терапії)) вказують на зростання ризику розвитку захворювань серцево-судинної системи протягом першого року застосування, при цьому не було виявлено переваг для загального стану здоров’я жінок.

Існує мало даних контрольованих рандомізованих досліджень інших лікарських засобів, що використовують для ЗГТ, в яких вивчали вплив на захв= орювання серцево-судинної системи або летальність.

Комбінована естроген-прогестагенова терапія=

Відносний ризик виникнення ішемічної хвороби серця (ІХС) на тлі застосування комбінованої естроген-прогестагенової ЗГТ є дещо підвищеним. Оскільки базовий абсолютний ризик ІХС значною мірою залежить від віку, кількість додаткових випадків ІХС, зумовлених застосуванням естрогенів та прогестагенів, дуже мала у здорових жінок у близькому до менопаузи віці, але буде зростати у старшому віці.

Монотерапія естрогенами

Дані рандомізованих контрольованих досліджень не показали підвищено= го ризику ІХС у жінок після гістеректомії, які отримують монотерапію естрогена= ми.

Гостре порушення мозк= ового кровообігу

У масштабному рандомізованому клінічному дослідженні (дослідження W= HI) було виявлено підвищення ризику гострих порушень мозкового кровообігу (як вторин= ної кінцевої точки) у здорових жінок при ЗГТ із застосуванням комбінації кон’юг= ованих еквінних естрогенів та МПА у безперервному режимі.

За оцінками на 1000 жінок, яким не призначають ЗГТ, за період 5 рок= ів виникає близько                 3 випадків гострих порушень мозкового кровообігу у віковій категорії від 50 д= о 59 років та 11 випадків у віковій категорії від 60 до 69 років. На 1000 жінок,= які протягом 5 років приймають комбінацію кон’югованих еквінних естрогенів та М= ПА, кількість додаткових порушень мозкового кровообігу така: у віковій категорії від 50 до 59 років − від 0 до                      3 випадків (оптималь= ний показник =3D 1), а у віковій категорії від 60 до 69 років – від 1 до 9 випа= дків (оптимальний показник =3D 4).

Рак яєчників

Тривале застосування (щонайменше 5–10 років) естрогенів як монотера= пії при ЗГТ жінок, які перенесли гістеректомію, відповідно до численних епідеміологічних досліджень пов’язують із підвищеним ризиком раку яєчників.= На даний час не можна встановити, чи довготривале застосування комбінації естрогенів/прогестинів як ЗГТ не пов’язане з іншими ризиками.

Інші стани<= /span>

Пацієнтки з рідкісною спадковою непереносимістю фруктози, порушенням всмоктування глюкози, галактози або дефіцитом сахарази-ізомальтази, не пови= нні приймати препарат Прогінова.

Естрогени можуть спричинити затримку рідини в організмі. За пацієнтками, які мають функціональні серцеві або печінкові розлади, слід здійснювати ретельний нагляд. За пацієнтками з термінальною стадією ниркової недостатності також слід ретельно наглядати, оскільки слід очікувати на під= вищення концентрації діючої речовини препарату Прогінова у плазмі крові.=

Жінки з підвищеним рівнем тригліцеридів плазми крові в анамнезі потребують особливого спостереження протягом ЗГТ естрогенами та естрогенами/прогестинами, оскільки в рамках лікування естрогенами за таких обставин були рідкісні випадки значного підвищення концентрації тригліцерид= ів у плазмі крові, що спровокувало розвиток панкреатиту.

Естрогени підвищують концентрацію тироксинзв’язуючого глобуліну. Це спричиняє підвищення загальної концентрації гормонів щитовидної залози у пл= азмі крові (визначаються за допомогою протеїнзв’язаного йоду, рівня T_{4 (хроматографічний
або радіоімунний аналіз) або рівня T₃ (радіоімунний аналіз)).
Всмоктування T₃ знижується, що вказує на збільшення тироксинзв’я=
зуючого
глобуліну. Концентрації вільних T₄ та T₃ не змінюютьс=
я. Концентрації
інших зв’язуючих протеїнів можуть збільшуватися у плазмі крові, наприклад
транскортину і глобуліну, що зв’язує статеві гормони, що, у свою чергу, при=
зводить
до зростання концентрації циркулюючих кортикостероїдів або статевих гормоні=
в. Концентрації
інших вільних та біологічно активних гормонів залишаються незміненими. Можу=
ть
підвищуватися рівні інших білків плазми крові (ангіотензиноген/субстрат рен=
іну,
α1-антитрипсин, церулоплазмін).}

Не існує беззаперечних доказів покращення когнітивних властивостей завдяки ЗГТ. Дослідження WHI вказує на зростання ризику деменції у жінок, я= кі отримують ЗГТ із застосуванням комбінації кон’югованих еквінних естрогенів = та МПА у безперервному режимі після 65 років. Невідомо, чи дані ризики стосуют= ься також молодших жінок із постменопаузальним синдромом або пов’язані з іншими= препаратами ЗГТ.

У жінок, які страждають на спадковий ангіоневротичний набряк, прийом естрогенів може спричинити або погіршити симптоми ангіоневротичного набряку= .

Лікування препаратом Прогінова не виявляє контрацептивного ефекту т= а не захищає від ВІЛ.

Жінкам зі схильністю до хлоазми або з хлоазмою в анамнезі слід звес= ти до мінімуму перебування на відкритому сонці або вплив ультрафіолетового опромінювання.

Відомо, що естрогени сприяють утворенню конкрементів у жовчовидільн= ій системі. У деяких жінок виявляється схильність до розвитку захворювань жовч= ного міхура протягом періоду прийому естрогенів.

У рідкісних випадках після застосування гормональних речовин, що входять до складу Прогінови, спостерігалися доброякісні та, ще рідше, злояк= існі пухлини печінки. В окремих випадках ці пухлини призводили до загрозливої для життя кровотечі у черевній порожнині.

Не було встановлено зв’язку між ЗГТ та розвитком артеріальної гіпертензії. Повідомлялося про незначні підвищення артеріального тиску у жі= нок, які отримували ЗГТ, але клінічно значимі підвищення спостеригалися рідко. О= днак якщо в окремих випадках протягом ЗГТ реєструються стабільно високі цифри артеріального тиску, слід розглянути можливість припинення ЗГТ.<= /span>

Ретельне спостереження необхідне за пацієнтками з нетяжкими порушен= нями функції печінки, включаючи гіпербілірубінемію, таку як синдром Дубіна−= ;Джонсона або синдром Ротора, а також необхідно проводити періодичний контроль показн= иків функції печінки. У разі погіршення показників функції печінки слід припинити ЗГТ.

Хоча ЗГТ може вплинути на периферичну резистентність до інсуліну та толерантність до глюкози, загалом зміна терапії пацієнткам із цукровим діабетом, які отримують ЗГТ, не потрібна. Але протягом ЗГТ необхідний ретел= ьний моніторинг стану здоров’я жінок, хворих на цукровий діабет.

У деяких пацієнток на фоні ЗГТ можуть виникати небажані прояви естрогенної стимуляції, наприклад аномальна маткова кровотеча. Часті або постійні маткові кровотечі протягом лікування є показанням для проведення комплексної оцінки стану ендометрія.

Фіброзні пухлини матки (міоми) можуть збільшуватися у розмірі під впливом естрогенів. Якщо це спостерігається, лікування слід припинити.=

Якщо протягом лікування спостерігається повторний розвиток ендометріозу, рекомендується припинити терапію.

Пацієнткам із пролактиномою необхідний ретельний медичний нагляд (включаючи періодичне визначення рівня пролактину).

У рідкісних випадках можуть виникати хлоазми, особливо у жінок із хлоазмою вагітних в анамнезі. Жінкам зі схильністю до хлоазми слід уникати впливу сонячних променів або ультрафіолетового випромінювання під час ЗГТ.<= o:p>

Підвищення рівня АЛТ

Під час клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували лікування = від вірусного гепатиту C (HCV)) комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір і дасабувір з рибавірином або без нього, підвищення рівня АЛТ більше ніж у 5 разів від верхньої межі норми (ВМН) значно частіше спостерігалося у пацієнт= ок, які застосовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі як комбіновані гормональні контрацептиви (КГК).

Крім того, підвищення рівня АЛТ також спостерігалося у жінок, які приймали лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі як КГК, під час лікування глекапревіром/ пібрентасвіром або софосбувіром/велпатасвіром/воксилапревіром.

Жінки, які використовували лікарські засоби, що містять естрогени, відмінні від етинілестрадіолу, наприклад естрадіол, у комбінації з омбітасвіром/паритапревіром/ ритонавіром і дасабувіром з рибавірином або без нього, мали частоту підвищення рівня АЛТ, подібну до тієї, що спостерігалас= я у пацієнток, які не приймали жодних естрогенів. Однак через обмежену кількіст= ь пацієнток, які приймали ці інші естрогени, слід бути обережними при одночасному застосуванні з такими комбінаціями лікарських засобів: омбітасвір/ паритапр= евір/ритонавір і дасабувір з рибавірином або без нього, глекапревір/пібрентасвір, софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат протипоказаний у період вагітності або годування груддю. Якщо пацієнтка завагітніла під час застосування препарату Прогінова, слід негайно припинити лікування.

Більшість доступних на сьогодні епідеміологічних досліджень, які містять дані з випадкового ненавмисного вп= ливу на плід естрогенів, не виявили тератогенного чи токсичного впливу на плід вказаних препаратів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив препарату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом = або роботі з іншими механізмами не спостерігався.

Спосіб застосу= вання та дози.

Для початку, а також продовження лікування постменопаузальних симпт= омів завжди слід призначати мінімальне ефективне дозування на максимально коротк= ий термін (див. розділ «Особливості застосування»).

Загалом на початку лікування щодня слід приймати по 1 таблетці Прогінови.

Після 3 тижнів прийому необхідно зробити перерву щонайменше на 1 тиждень з метою уникнення значної гіперплазії ендометрія. Календарний бліст= ер препарату Прогінова, що містить 21 таблетку, вкриту оболонкою, по 2 мг, полегшує для пацієнток процес лікування за вказаною схемою. Такий блістер забезпечує регулярність прийому та допомагає уникнути передозування.

Лікування жінок після гістеректомії та жінок у постменопаузальному періоді можна розпочинати у будь-який день.

У пацієнток, яким не проводили гістеректомію, лікування препаратом Прогінова слід комбінувати з прийомом монопрогестагену, показаним для такої клінічної ситуації, протягом щонайменше 12–14 днів на місяць або протягом 2= 8-денного циклу. Дозування, характер і тривалість лікування визначають залежно від способу застосування прогестагену (див. розділ «Особливості застосування»).

Для жінок з видаленою маткою додавання прогестагену не рекомендуєть= ся, окрім випадків, коли діагностовано ендометріоз.

Якщо прийом таблетки пропущено, її не слід приймати додатково до наступної таблетки. Пропуск прийому таблетки підвищує імовірність появи виділень або уривчастих кровотеч.

Пацієнти літнього віку=

Немає даних, що свідчать про потребу в корекції дози для пацієнтів літнього віку. Про застосування жінкам віком від 65 років див. розділ «Особливості застосування».

Пацієнти з печінковою недостатністю

Застосування препарату Прогінова пацієнткам з порушеннями функції печінки спеціально не вивчалося. Застосування препарату Прогінова протипока= зане жінкам з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Застосування Прогінови пацієнткам з порушеннями функції нирок спеці= ально не вивчалося. Наявні дані не свідчать про потребу у корекції дози.

Спосіб застосування та тривалість прийому<= o:p>

Таблетки слід ковтати цілими, не розжовуючи, запиваючи достатньою к= ількістю рідини. Бажано приймати препарат у той самий час кожного дня.

Тривалість лікування визначає лікар.<= /o:p>

Діти.<= /i>

Препарат не показаний для застосування д= ітям та підліткам.

Передозування.

Симптоми: нудота, блювання, відчуття стиснення у грудній клітці, вагінальні кровотечі можуть бути ознаками передозування.

Лікування: симптоматична терапія.

Побічні реакції.

У таблиці 1 зазначено побічні реакції за класами систем органів Med= DRA, про які повідомлялося під час застосування= ЗГТ. Наведено терміни MedDRA, які найбільш чітко описують відповідні побічні реа= кції. Синоніми та схожі стани не вказані, але, однак, мають бути враховані.<= /o:p>

Для визначення частоти ПР виділено такі категорії: дуже часто (X= 05; 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/1= 00), поодинокі (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000), рідкісні               (< 1/10 000), частота не визначена (частота не може бути визначена на основі наявних даних).

Додаткову інформацію див. у розділі: «Особливості застосування» та у таблиці 1.

Таблиця 1

Органи та системи

Часто

(³ 1/100, < 1/10)

Нечасто

(³ 1/1000, < 1/100)

Поодинокі

(<<= /span> 1/1000)

З боку імунної системи

Реакції гіперчутливості

З боку нервової системи

Головний біль

Запаморочення, пригнічений настрій

Мігрень, = відчуття пригніченості, зміна лібідо

З боку органів зору

Порушення= зору<= /span>

Неперенос= имість контактних лінз

З боку серцево-судинної системи

Посилене = серцебиття<= /span>

З боку травного тракту

Нудота,

біль у животі,

Диспептич= ні явища,

підвищенн= я апетиту<= /span>

Метеоризм= ,

блювання<= /span><= /span>

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Висипання= ,

свербіж

Хлоазма, мультиформна еритема, вузлувата еритема, судинна пурпура, кропив’янка

&nbs= p;

Гірсутизм,

акне, випадіння волосся

З боку кістково-м’язової системи

&nbs= p;

М’язові с= удоми <= /span>

З боку репродуктивної системи та молочних зало= з

Зміна характеру менструальних кровотеч, посилення чи послаблення кров’янистих виділень, міжменструальні кровотечі= у формі вагінальних виділень або пере-ривчастих кровотеч (такі нерегулярні маткові кровотечі, як правило, невдовзі припиняються при тривалому лікува= нні)

Біль у молочних залозах, відчуття їх напруженості=

Дисменоре= я,<= /span>

зміна хар= актеру вагінальних виділень, передменструальний синдром, збільшення молочних зал= оз<= /span>

Загальні розлади та реакції у місці введення

Зміна маси тіла

Набряки, = затримка води чи солей в організмі

Втома<= /span>

У жінок зі спадковою схи= льністю до ангіоневротичного набряку екзогенні естрогени можуть спричиняти або посилювати симптоми ангіоневрот= ичного набряку (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомляли також про такі побічні реакції, пов’= язані з лікуванням естрогенами: зміни толерантності до глюкози, загострення порфі= рії, зміни настрою, хорея, інсульт, артеріальна гіпертензія, інфаркт міокарда, екзема, геморагічні висипання, хлоазма (= обмежена гіперпігментація шкіри), поява або загострен= ня флебітів, венозна тромбоемболія, м’язові спазми, метеоризм, діарея, порушен= ня функції печінки, захворювання жовчного міхура (включаючи холестаз), циститоподібний симптом, вагінальний кандидоз, надмірна секреція цервікальн= ого слизу, ектропіон, збільшення розмірів лейоміом матки, виділення з молочних залоз, рак молочної залози, рак ендометрія, носові кровотечі.

Рак молочної залози

Відповідно до ряду епідеміологічних досліджень та рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження WHI у жінок, які отримують або нещодавно отримували ЗГТ, ризик виявлення раку молочної залози значно підвищується по мірі продовження тривалості ЗГТ.

Повідомляється про вдвічі більший ризик діагностування раку молочної залози у жінок, які застосовують комбінацію естрогенів та прогестагенів тер= апію більше 5 років. Будь-який підвищений ризик у пацієнтів, що застосовують препарати лише з естроген, значно нижчий, ніж у пацієнтів, що застосовують комбінацію естрогенів та прогестагенів. Рівень ризику залежить від тривалос= ті застосування терапії (див. розділ «Особливості застосування»). Оцінка абсолютного ризику здійснюється на основі результатів найбільшого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження (WHI-дослідження) та представленого найбільшого мета-аналізу проспективних епідеміологічних досліджень (MWS).

= Найбіл= ьший мета-аналіз проспективного епідеміологічного дослідження.=

= Передб= ачуваний додатковий ризик раку молочної залози після 5 років застосування у жінок з = ІМТ 27 (кг/м2).

Вік на початку ЗГТ (років)

Захворюваність на 1000 осіб, які не застосовували ЗГТ протягом 5-річного періоду (50-54) років) *

Коефіцієнт ризику

Додаткові випадки на 1000 осіб, які застосовували ЗГТ через 5 років

ЗГТ препаратами лише з естр= огеном

50 <= /span>

13,3=

1,2<= /o:p>

2,7<= /o:p>

ЗГТ комбі= нованими препаратами естроген-прогестаген

50 <= /span>

13,3=

1,6<= /o:p>

8,0

* З ог= ляду на базові показники захворюваності в Англії у 2015 році жінки з ІМТ= 27 (кг/м2)<= /o:p>

Примітка: оскільки фонова захворюваність на рак молочної залози відрізняється в країнах ЄС, кількість додаткових випадків раку молочної залози також пропорційно зміниться.<= /o:p>

= Передб= ачуваний додатковий ризик раку молочної залози після 10 років застосування у жінок з= ІМТ 27 (кг/м2)

Вік на початку ЗГТ (років)

Захворюваність на 1000 пацієнтів, що = не застосовували ЗГТ протягом 10-річний період (50-= 59 років) *

Коефіцієн= т ризику

Додаткові випадки на 1000 осіб, які застосовували ЗГТ через 10 років

ЗГТ препа= ратами лише з естрогеном

50

26,6=

1,3<= /o:p>

7,1<= /o:p>

ЗГТ комбі= нованими препаратами естроген-прогестаген

50

26,6=

1,8<= /o:p>

20,8=

* Виходячи з базових показників захворюваності= в Англії в 2015 році у жінок з ІМТ 27 (кг/м2)

Примітка: оскільки фонова захворюваність на рак молочної залози відрізняється в країні ЄС, кількість додаткових випадків ра= ку молочної залози також пропорційно зміниться.

= Дослідження WHI в= США – додатковий ризик раку молочної залози після 5 років застосування=

Віковий д= іапазон (роки)

Захворюва= ність на 1000 жінок у плацебо-групі протягом 5 років

Коефіцієн= т ризику

Додаткові= випадки на 1000 осіб, що застосовували ЗГТ протягом 5 років (95% ІС)

ЗГТ препа= ратами лише з естрогеном

50

21

0,8 (0,7 = – 1,0)

-4 (-6 – = 0)* ^±

ЗГТ комбі= нованими препаратами естроген-прогестаген

50

17

1,2 (1,0 = – 1,5)

+4 (0 – 9= )

* WHI дослідження у жінок, які не мають матки,= у яких не було виявлено збільшення ризику раку молочної залози

^± коли аналіз обмежував= ся жінками, які не застосовували ЗГТ до початку дослідження, протягом перших 5 років лікування не було виявлено підвищеного ризику: через 5 років ризик був вищим, ніж у жінок, що не застосовували ЗГТ

Відносно ЗГТ естрогенами, оцінки відносного ризику (ВР) (взяті з ново= го аналізу даних 51 епідеміологічного дослідження, в яких 80 % жінок ЗГТ прово= дили монопрепаратами естрогенів) є подібними до таких в епідеміологічному дослід= женні MWS – 1,35 (95 % ДІ 1,21–1,49) та 1,30 (95 % ДІ 1,21–1,40).

Дослідження MWS показало, що у жінок, які ніколи не отримували ЗГТ, прийом різних комбінацій естрогенів/прогестинів у якості ЗГТ підвищує ризик= розвитку раку молочної залози (ВР =3D 2,00; 95 % ДІ 1,88–2,12) порівняно з монотерап= ією естрогенами (ВР =3D 1,30; 95 % ДІ 1,21–1,40) або прийомом тиболону (ВР =3D = 1,45; 95 % ДI 1,25–1,68).

У дослідженні WHI було визначено ВР – 1,24 (95 % ДІ 1,01–1,54) через = 5−6 років проведення ЗГТ із застосуванням комбінації кон’югованих еквінних естрогенів та МПА (порівняно з плацебо для всіх жінок, які брали участь у дослідженні).

Абсолютні ризики, розраховані на основі дослідження MWS та дослідження WHI, наведено нижче.

За даними дослідження MWS та на основі відомих середніх значень захворюваності на рак молочної залози в індустріальних країнах визначено та= кі показники. Рак молочної залози діагностується у близько 32 на 1000 жінок, я= кі не проходили ЗГТ у період між 50-им і 64-им роком життя. На 1000 жінок, які= отримують або нещодавно отримували ЗГТ, було виявлено такі додаткові випадки за відповідний період:

у разі монотерапії естрогенами

0–3 (оптимальний показник =3D 1,5) при прийомі естрогенів протягом 5 = років,

3–7 (оптимальний показник =3D 5) при прийомі естрогенів протягом 10 р= оків;

у разі отримання ЗГТ комбінацією естрогенів/прогестинів

5–7 (оптимальний показник =3D 6) при прийомі комбінації протягом 5 ро= ків,

18–20 (оптимальний показник =3D 19) при прийомі комбінації протягом 10 років.

Згідно з оцінками дослідження WHI при спостереженні за жінками віком = від 50 до 79 років    8 додаткових випа= дків інвазивного раку молочної залози на 10000 жінок виявляють за кожен рік ЗГТ = (кон’юговані еквінні естрогени/МПА) при розрахунку даних через 5−6 років терапії. =

Проведені розрахунки за даними дослідження показали: на 1000 жінок із групи плацебо буде діагностовано близько 16 випадків інвазивного раку молоч= ної залози протягом наступних               5 = років; на 1000 жінок, які отримували ЗГТ комбінацією естрогенів/прогестинів (кон’ю= говані еквінні естрогени/МПА), кількість додаткових випадків становитиме від 0 до = 9 (оптимальний показник =3D 4) за 5-річний період лікування.

Кількість додаткових випадків раку молочної залози у жінок, які отримували ЗГТ, є схожою для всіх жінок з групи ЗГТ незалежно від віку, на початку якого було розпочато заміс= не лікування (проаналізовано віковий проміжок 45–65 років) (див. розділ «Особливості застосування»).

Рак печінки

Після застосування стероїдних гормонів, подібних до такою, що містить= ся у препараті Прогінова, у поодиноких випадках спостерігали доброякісні новоутворення в печінці, рідше – злоякісні, які іноді спричиняли внутрішньо= черевні кровотечі, що становили загрозу життю. У разі наявності сильного болю в епігастральній ділянці, гепатомегалії або ознак внутрішньочеревної кровотеч= і при проведенні диференційної діагностики слід розглядати можливість наявності новоутворень печінки.

Рак ендометрія

У жінок, які мають інтактну матку, ризик гіперплазії ендометрія та ра= ку ендометрія підвищується по мірі збільшення тривалості монотерапії естрогена= ми. Відповідно до даних епідеміологічних досліджень, оптимальний показник ризик= ів передбачає, що 5 з 1000 жінок, які не отримували ЗГТ, матимуть діагностован= ий рак ендометрія у період від 50 до 65 років. Залежно від тривалості лікуванн= я та дози естрогену підвищення ризику раку ендометрія спостерігається у жінок, я= кі отримували лише естрогени (від 2 до 12 випадків), порівняно з жінками, які не проходили таке лікування. Комбінація прогестинів з естрогенами суттєво знижує вказаний ризик.

Повідомлялося про інші побічні реакції у рамках лікування естрогенами= /прогестинами:

-          естрогензалежна доброякі= сна, а також злоякісна неоплазія, наприклад рак ендометрія;

-          венозна тромбоемболія (т= ромбози глибоких вен нижніх кінцівок та малого таза, а також тромбоемболія легеневої артерії, що розвиваються у пацієнток, які отримували ЗГТ, частіше, ніж у жі= нок, які не проходили таке лікування (детальну інформацію див. у розділах «Протипоказання», «Особливості застосування»);

-          інфаркт міокарда та гост= ре порушення мозкового кровообігу;

-          захворювання жовчного мі= хура;

-          імовірна деменція (див. розділ «Особливості застосування»).<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-font-w= eight: bold'>

Рак яєчників

Застосування лікарських засобів для монотерапії естрогеном або комбінованих лікарських засобів із естрогеном і гестагеном д= ля ЗГТ пов’язане із незначно підвищеним ризиком встановлення діагнозу карциноми яєчника (див. розділ «Особливості застосування»). За результатами метааналі= зу в рамках 52 епідеміологічних досліджень, ризик виникнення карциноми яєчника є підвищеним у жінок, для лікування яких на цей час застосовують ЗГТ, порівня= но з жінками, для лікування яких ніколи не застосовували ЗГТ (ВР 1.43, 95 % ДІ 1= ,31 – 1,56). Щодо жінок віком від 50 до 54 років, для лікування яких застосовув= али ЗГТ протягом 5 років, спостерігали один додатковий випадок на 2000 пацієнто= к. Щодо жінок віком від                     50 до 54 років, для лікування яких не застосовували ЗГТ, протягом періоду тривалі= стю                     5 років діагностували близько 2 випадків виникнення карциноми яєчника на 2000 пацієнток.

Ризик венозної тромбоемболії

Ризик виникнення венозної тромбоемболії (ВТЕ), наприклад тромбозу глибоких вен ніг чи таза або емболії легень, при застосуванні ЗГТ зростає у= 1,3–3 раза. Виникнення такої патології б= ільш вірогідне протягом першого року проведення ЗГТ, аніж пізніше (див. розділ «= Особливості застосування»). Відповідні результати дослідження в рамках Ініціативи в ім’я здоров’я жінок (WHI) наведені у таблиці 2.

Таблиця 2

Дослідження у рамках ініціативи WHI у США: додатковий ризик виникнення венозної тромбоемболії після ЗГТ протягом 5 років

Вікова група (років)

Частота нових випадків захворювання на 1000 жі= нок у групі, що отримувала плацебо протягом 5 років

Відносний ризик, 95 % ДІ

Додаткові випадки на                      1000 жінок, <= /o:p>

для лікування яких застосовували ЗГТ=

Пероральна монотерапія естрогеном^а

50–59

7

1,2 (0,6–2,4)

1 (-3–10 ) =

Комбінова= на пероральна естроген-гестагенова терапія ^b

50–59

4

2,3 (1,2–4,3)

5 (1–13)

^аДослідження у жінок без матки.<= /o:p>

^bПри обмеженні оцінки результатами дл= я жінок, для лікування яких перед

досліджен= ням не застосовували ЗГТ, було виявлено, що ризик протягом перших 5 років лікува= ння не зростає: через 5 років ризик був вищим, ніж у жінок, які не отримували лікування.

Ризик ко= ронарної хвороби серця

У жінок віком понад 60 років, для лікування яких застосовували комбіновану ЗГТ естрогеном і гестагеном, ризик розвитку коронарної хвороби серця трохи підвищений (див. розділ «Особливості застосування»).

Ризик ішемічного інсульту

Комбінована естроген-гестагенова терапія та монотерапія естрогеном асоціюються з підвищенням ризику ішемічного інсульту= до 1,5 раза. Ризик геморагічного інсульту при застосуванні ЗГТ не підвищується= .

Цей відносний ризик не залежить від віку пацієнт= ки або тривалості застосування препарату. Проте оскільки вихідний ризик значною мі= рою залежить від віку пацієнтки, загальний ризик у жінок при застосуванні ЗГТ зростає зі збільшенням віку (див. розділ «Особливості застосування»).<= /o:p>

Таблиця 3

Комбіновані дослідження в WHI: додатковий ризик ішемічного інсульту^а після застосування ЗГТ протягом 5 років.

Віков= а група (років)

Частота нових випадків захворювання на 1000 жі= нок у групі, що отримувала плацебо протягом 5 років

Відносний ризик, 95 % ДІ

Додаткові випадки на 1000 жінок, для лікування= яких застосовували ЗГТ

протягом 5 років

50–59

8

1,3 (1,1–1,6)

3 (1–5)

^а Різницю між ішемічним і геморагічним інсультами при оцінці ризиків не враховували. =

&nb= sp;

У зв’язку з лікуванням естрогеном/гестагеном повідомляли про наведе= ні далі небажані ефекти:

– захворю= вання жовчного міхура;

– захворювання шкіри і підшкірної клітковини: хлоазма, мультиформна еритема, вузликова еритема, судинна пурпура;

– ймовірна деменція у жінок віком понад 65 років (див. ро= зділ «Особливості застосування»).

Також повідомляли про такі побічні реа= кції: порфірія, зниження толерантності до глюкози, тривожні/депресивні симптоми, хорея, жовчнокам’яна хвороба, екзема, м’язові судоми, біль у нижніх кінцівк= ах, циститоподібні симптоми, збільшення розміру міоми матки, вагінальний кандид= оз, ерозії шийки матки, нерегулярні кровотечі.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реак= ції після реєстрації лікарського засобу є важливим заходом. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні лікарського засобу. Лікарів просять повідомляти про будь-які п= ідозрювані побічні реакції.

Термін придатності. 5 років.

Умови зберіган= ня.

Зберігати при температурі не = вище 30 ºС.

Зберігати у недоступному для дітей місці. <= /span>

Упаковка.=

По 21 таблетці, вкритій оболонкою, у б= лістері; по 1 блістеру в картонній пачці.

Категорія відп= уску. За рецептом.

Виробник.=

Дельфарм Лілль САС.<= /p>

Місцезнаходжен= ня виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Парк де Актівітес Раубаікс-Ест, 22 Руе= де Тауффлерс ЦС 50070, ЛУС-ЛЕЗ-ЛАННОЙ, 59452, Франція.

У разі виникне= ння небажаних проявів, побічних реакцій або у разі відсутності терапевтичної дії необхідно повідомити за адресою ТОВ «Зен= тіва Україна», 02660, м. Київ, Броварський проспект, 5 «И», тел./факс +38= 044 517-75-00, eлектронна= адреса PV-Ukraine@zentiva.com.

Органи та системи	Часто (³ 1/100, < 1/10)	Нечасто (³ 1/1000, < 1/100)	Поодинокі (<<= /span> 1/1000)
З боку імунної системи		Реакції гіперчутливості
З боку нервової системи	Головний біль	Запаморочення, пригнічений настрій	Мігрень, = відчуття пригніченості, зміна лібідо
З боку органів зору		Порушення= зору<= /span>	Неперенос= имість контактних лінз
З боку серцево-судинної системи		Посилене = серцебиття<= /span>
З боку травного тракту	Нудота, біль у животі,	Диспептич= ні явища, підвищенн= я апетиту<= /span>	Метеоризм= , блювання<= /span><= /span>
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Висипання= , свербіж	Хлоазма, мультиформна еритема, вузлувата еритема, судинна пурпура, кропив’янка &nbs= p;	Гірсутизм, акне, випадіння волосся
З боку кістково-м’язової системи		&nbs= p;	М’язові с= удоми <= /span>
З боку репродуктивної системи та молочних зало= з	Зміна характеру менструальних кровотеч, посилення чи послаблення кров’янистих виділень, міжменструальні кровотечі= у формі вагінальних виділень або пере-ривчастих кровотеч (такі нерегулярні маткові кровотечі, як правило, невдовзі припиняються при тривалому лікува= нні)	Біль у молочних залозах, відчуття їх напруженості=	Дисменоре= я,<= /span> зміна хар= актеру вагінальних виділень, передменструальний синдром, збільшення молочних зал= оз<= /span>
Загальні розлади та реакції у місці введення	Зміна маси тіла	Набряки, = затримка води чи солей в організмі	Втома<= /span>

Вік на початку ЗГТ (років)	Захворюваність на 1000 осіб, які не застосовували ЗГТ протягом 5-річного періоду (50-54) років) *	Коефіцієнт ризику	Додаткові випадки на 1000 осіб, які застосовували ЗГТ через 5 років
ЗГТ препаратами лише з естр= огеном
50 <= /span>	13,3=	1,2<= /o:p>	2,7<= /o:p>
ЗГТ комбі= нованими препаратами естроген-прогестаген
50 <= /span>	13,3=	1,6<= /o:p>	8,0

Вік на початку ЗГТ (років)	Захворюваність на 1000 пацієнтів, що = не застосовували ЗГТ протягом 10-річний період (50-= 59 років) *	Коефіцієн= т ризику	Додаткові випадки на 1000 осіб, які застосовували ЗГТ через 10 років
ЗГТ препа= ратами лише з естрогеном
50	26,6=	1,3<= /o:p>	7,1<= /o:p>
ЗГТ комбі= нованими препаратами естроген-прогестаген
50	26,6=	1,8<= /o:p>	20,8=

Віковий д= іапазон (роки)	Захворюва= ність на 1000 жінок у плацебо-групі протягом 5 років	Коефіцієн= т ризику	Додаткові= випадки на 1000 осіб, що застосовували ЗГТ протягом 5 років (95% ІС)
ЗГТ препа= ратами лише з естрогеном
50	21	0,8 (0,7 = – 1,0)	-4 (-6 – = 0)* ^±
ЗГТ комбі= нованими препаратами естроген-прогестаген
50	17	1,2 (1,0 = – 1,5)	+4 (0 – 9= )

Вікова група (років)	Частота нових випадків захворювання на 1000 жі= нок у групі, що отримувала плацебо протягом 5 років	Відносний ризик, 95 % ДІ	Додаткові випадки на 1000 жінок, <= /o:p> для лікування яких застосовували ЗГТ=
Пероральна монотерапія естрогеном^а
50–59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3–10 ) =
Комбінова= на пероральна естроген-гестагенова терапія ^b
50–59	4	2,3 (1,2–4,3)	5 (1–13)
^аДослідження у жінок без матки.<= /o:p> ^bПри обмеженні оцінки результатами дл= я жінок, для лікування яких перед досліджен= ням не застосовували ЗГТ, було виявлено, що ризик протягом перших 5 років лікува= ння не зростає: через 5 років ризик був вищим, ніж у жінок, які не отримували лікування.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування ліка= рського засобу

ПРОГІНОВА

= (PROGYNOVA®)

Зам= існа гормональна терапія симптомів дефіциту естрогенів у жінок після настання менопаузи.

Зберігати при температурі не = вище 30 ºС.

Зберігати у недоступному для дітей місці. <= /span>

= (PROGYNOVA^®)