ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

ВАРГАТЕФ^®

(VARGATEF^®)

= Склад:

діюча речовина: нінтеданіб;

1 капсула м’я = 82;а містить 100 мг або 150 мг нінтеданібm= 1; (у вигляді езилату);

допоміжні речовини: тригліцериk= 6;и середньолаl= 5;цюгові, твердий жир, лецитин (соєвий)

(Е 322);

оболонка капсули: желатин, гліцерин 85 %, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), заліза окси = 76; жовтий (Е 172);=

чо= ;рнило чорного кольору для маркування = 82;апсул: ш= 077;лак, етанол, пропіленглo= 0;коль (Е 1520), заліза ок&#= 1089;ид чорний (E 172).

Ліка= ;рська форма. Капсули м’які.

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

ВАРГ= ;АТЕФ, капсm= 1;ли м’які по 100 мг

&= #1055;родовгуват= ;і непрозорі м’які желатинові капсули персиковогl= 6; кольору, з одного боку чорним чорнилом нанесений логотип ком = 87;анії «Boehrin= ger Ingelheim» і маркування «100».

&= #1050;апсули містять в’язку суспензію яскраво-жов = 90;ого кольору.

ВАРГА= ТЕФ, капсm= 1;ли м’які по 150 мг

&= #1055;родовгуват= ;і непрозорі м’які желатинові капсули коричневогl= 6; кольору, з одного боку чорним чорнилом нанесений логотип компанії «Boehringer Ingelheim» і маркування «150».

&= #1050;апсули містять в’язку суспензію яскраво-жов = 90;ого кольору.

Фармакотер&= #1072;певтична група. = 040;нтинеоплас&= #1090;ичні засоби. Інгібітори протеїнкінk= 2;зи.

Код AT= 061; L01E X09.=

Фа= ;рмакологіч = 85;і властивостo= 0;.

Фармако = 76;инаміка.

Механізм дії

Нінт= ;еданіб є інгібітороl= 4; ангіокіназl= 0; потрійної дії, який блокує рецептори фактора рос = 90;у ендотелію судин (VEGFR 1-3), рецепторів тромбоцитаl= 8;ного фактора рос = 90;у (PDGFR α та β= ;), рецептори фактора рос = 90;у фібробластo= 0;в (FGFR 1-3), через які здійснюєтьl= 9;я активність кінази. Нінтеданіб = 82;онкурентно взаємодіє з аденозинтрl= 0;фосфат (АТФ)-зв’язую&#= 1095;ою ділянкою ци = 93; рецепторів = 10; блокує внутрішньоl= 2;літинну передачу си = 75;налів, яка важлива для проліферацo= 0;ї та виживанн= 03; ендотеліалn= 0;них, а також пери= 074;аскулярних клітин (перицитів і гладком’язl= 6;вих клітин судин). Крім того, нінтеданіб = 10;нгібує кінази Flt-3 (Fms-подібна білкова тирозинкінk= 2;за), Lck (лімфоцитос= пецифічна білкова тирозинкінk= 2;за), Lyn (білкова тирозинкінk= 2;за lyn) та Src (протоонког = 77;нна білкова тирозинкінk= 2;за Src).

Фарм= ;акодинамік = 72;

Пухлинний ангіогенез = ;– це особливи = 81; процес, що сприяє рост = 91; пухлини, прогресуваl= 5;ню захворюванl= 5;я та утворенн= 02; метастазів. Цей процес переважно запускаєтьl= 9;я проангіогеl= 5;ними факторами, які секрету= 02;ться пухлинними клітинами (а саме, VEGF і bFGF), щоб залучити ендотеліалn= 0;ні і периваску = 83;ярні клітини хазяїна і полегшити доставку кисню і поживних речовин через судин = 85;у систему хазяїна. У доклінічниm= 3; моделях захворюванl= 5;я нінтеданіб як монотерапіn= 3; ефективно протидіяв утворенню і розвитку судинної системи пухлини, що п&#= 1088;изводило до уповільненl= 5;я і зупинки ро= 089;ту пухлини. Зокрема, лікування ксенотрансl= 7;лантатів пухлини нінтеданібl= 6;м призводило до швидкого зменшення щільності мікросудин пухлини, покриття перицитами судин та перфузії пухлини.

Вимірюванн&= #1103; методом динамічної контрастноo= 1; магнітно-ре = 79;онансної томографії показали антиангіогk= 7;нний ефект нінте = 76;анібу у людей. Він не повністю залежав від дози, але більшість реакцій спостерігаl= 3;ась при дозах ≥ 200 мг. Логістична регресія виявила статистичнl= 6; значущий зв’язок ант = 80;ангіогенно&#= 1075;о ефекту з експозицієn= 2; нінтеданібm= 1;. Ефект динамічної контрастноo= 1; магнітно-ре = 79;онансної томографії спост= ;ерігався через 24 - 48 годи= 085; після першого при = 81;ому лікарськогl= 6; засобу та бу= 074; збережений або навіть збільшений після трива = 83;ого лікування протягом кількох тиж = 85;ів. Не встановленl= 6; взаємозв’яk= 9;ку відповіді, виявленої методом динамічної контрастноo= 1; магнітно-ре = 79;онансної томографії, та подальшо = 75;о клінічно значущого зниження розміру ура = 78;ення мішені, але відповідь, виявлена методом динамічної контрастноo= 1; магнітно-ре = 79;онансної томографії, була пов’язана з= 10; стабілізацo= 0;єю захворюванl= 5;я.

Клін= ;ічна ефективнісm= 0;ь та безпека=

Ефектив= ність під час базового дослідженнn= 3; LUME-Lung 1 фази ІІІ

Ефект&#= 1080;вність та безпека засто= ;сування препарату ВАРГАТЕФ досліджуваl= 3;ась у 1314 дорослих пацієнтів з локально розповсюджk= 7;ним, метастатичl= 5;им або рецидивуючl= 0;м недрібноклo= 0;тинним раком легенів після одног = 86; попередньо&= #1075;о циклу хіміотерапo= 0;ї. Термін «лок = 72;льно рецидивуючl= 0;й» визначався як локальни = 81; рецидив пухлини без метастазів = 85;а момент включення у дослідженнn= 3;. У досліджен = 85;я було включено 658 пацієнтів (50,1 %) з аденокарц = 80;номою, 555 пацієнтів (42,2 %) з плоскоклітl= 0;нним раком та 101 пацієнт (7,7 %) з іншими гістологічl= 5;ими типами пухлин.<= /span>

Паціє&#= 1085;ти були рандомізовk= 2;ні (1:1) для отримаl= 5;ня нінтеданібm= 1; в дозі 200 мг перорально двічі на доб= 091; в комбінаці= 11; з 75 мг/м² внутрішньоk= 4;енного доцетакселm= 1; кожен 21 день (n =3D = 655) або плацебо перорально двічі на доб= 091; в комбінаці= 11; з 75 мг/м² доцетакселm= 1; кожен 21 день (n =3D = 659). Рандомізацo= 0;я була стратифікоk= 4;ана за показником загального стану (ЗС) здоров’я за = 096;кk= 2;лою = 57;хідної об’єднаної = 86;нкологічно&#= 1111; групи (ECOG) (0,1), попереднім лікуванням бевацизумаk= 3;ом (так, ні), наявністю метастазів = 74; головному мозку (так, ні) та гістологієn= 2; пухлини (гістологіч = 85;ий варіант плоскоклітl= 0;нного і неплоскоклo= 0;тинного раку).

Харак&#= 1090;еристики пацієнтів були збалансоваl= 5;і між групами лікування в межах загал= ьної популяції т = 72; підгруп пацієнтів з = 72; гістологієn= 2;. У загальній популяції 72,7 % пацієнтів були чоловічої с = 90;аті. Більшість пацієнтів були неазіатськl= 6;го походження (81,6 %), середній вік станови = 74; 60,0 років, початковий статус ЗС згідно з ECOG стk= 2;новив 0 (28,6 %) або 1 (71,3 %); в одного пацієнта відмічений ЗС 2 згідно з ECOG. 5= ,8 % пацієнтів мали стабільні метастази в головному мозку на момент включення в дослідженнn= 3; та 3,8 % отримувk= 2;ли попереднє лікування бевацизумаk= 3;ом.<= /span>

Стаді&#= 1103; захворюванl= 5;я визначаласn= 0; на момент постановки діагнозу відповідно до положенн= 03; класифікацo= 0;ї Міжнародноk= 5;о союзу проти раку (UICC) / Американсьl= 2;ого об’єднаногl= 6; комітету раку (AJCC), видання 6 або видання 7. У загальній популяції 16,0 % пацієнтів мали захворюванl= 5;я стадії < IIIB/IV, 22,4 %, пацієнтів – захворюванl= 5;я стадії IIIB та 61,6 % пацієнтів – захворюванl= 5;я стадії IV. 9,2 % пацієнтів були включені у д= 086;слідження з локально рецидивуючl= 0;м перебігом захворюванl= 5;я, як оцінювалосn= 0; відносно вихідних значень. Щод= 086; пацієнтів з аденокарциl= 5;омою гістологічl= 5;ого типу 15,8 % пацієнтів мали захворюванl= 5;я стадії < IIIB/IV, 15,2 % пацієнтів захворюванl= 5;я стадії IIIB та 69,0 % пацієнтів – захворюванl= 5;я стадії IV.<= /span>

5= ,8 % пацієнтів з аденокарциl= 5;омою були включе = 85;і у дослідженнn= 3; з локально рецидивуючl= 0;м перебігом захворюванl= 5;я, яке оцінювалосn= 0; відносно вихідних значень.<= /span>

Перви&#= 1085;ною кінцевою точкою була виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня (ВБП) за оцінками не = 79;алежного наглядовогl= 6; комітету (НН= 050;), зважаюч&= #1080; на &= #1087;опуляцію (ITT) за призначениl= 4; лікуванням та діагност = 80;кою гістологічl= 5;им методом. Загальна виживаністn= 0; (ЗВ) була основною вторинною кінцевою точкою. Інші результати щодо ефективносm= 0;і включали об’єктивну відповідь, контроль захворюванl= 5;я, зміну розміру пухлини та якість житт= 03; з урахуванняl= 4; стану здоро = 74;’я.

Додав&#= 1072;ння нінтеданібm= 1; до доцетакселm= 1; призвело до статистичнl= 6; значущого зниження ризику прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або смерті н= 072; 21 % у загальній популяції пацієнтів (співвіднош = 77;ння ризиків (СР) 0,79; 95% довірчий інтервал (ДІ): = 0,68 – 0,92; p =3D 0,0019) за рішенням незалежногl= 6; наглядовогl= 6; комітету. Це= 081; результат підтверджеl= 5;о у контрольноl= 4;у аналізі ВБП (СР 0,85; 95% ДІ: 0,75 – 0,96; p =3D 0,0070), який включа = 74; всі випадки, дані про які були зібран= 10; під час заключного аналізу ЗВ. В рамках аналізу загальної виживаностo= 0; у загальній популяції н = 77; було досягн = 91;то статистичнl= 6;ї значущості (СР 0,94; 95% ДІ: 0,83 – 1,05).= <= /span>

Слід відмітити, попередньо запланованo= 0; аналізи відповідно до гістології показали статистичнl= 6; значущу різницю у ЗВ між групами лікування тільки у пацієнтів з аденокарциl= 5;омою (таблиця 1).<= /span>

Як наведено у т= 072;блиці 1, додавання нінтеданібm= 1; до доцетакселm= 1; призвело до статистичнl= 6; значущого зниження ризику прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або смерті н= 072; 23 % у популяції пацієнтів з аденокарциl= 5;омою (СР 0,77; 95% ДІ: 0,62-0,96). Відповідно до цих спостережеl= 5;ь, пов’язані з дослідженнn= 3;м кінцеві точки, такі я&#= 1082; контроль захворюванl= 5;я та зміна розміру пух = 83;ини, характеризm= 1;валися значними по = 83;іпшеннями.<= /span>

Таблиця 1

<= span style=3D'mso-tab-count:1'> Резуль= ;тати щодо ефективносm= 0;і, отримані в р= 072;мках дослідженнn= 3; LUME-Lung 1 у пацієнтів з аденокарциl= 5;омою гістологічl= 5;ого типу

Показник	Варга= теф + доцетаксел<= /span>	Плаце= бо + доцетаксел<= /span>
Вижив= аність без прогресува= 085;ня (ВБП)*, первинний аналіз
Паціє= нти, n	277	285
Кільк= ість смертей або прогресува= 085;ь, n (%)	152 (54,9)	180 (63,2)
Медіа= на ВБП [місяці]=	4,0	2,8
СР (95% ДІ)=	0,77 (0,62; 0,96)
Страт= ифіковане p-значення тесту Log-Rank**	0,0193
Вижив= аність без прогресува= 085;ня (ВБП)***, контро= 083;ьний аналіз
Паціє= нти, n	322	336
Кільк= ість смертей або прогресува= 085;ь, n (%)	255 (79,2)	267 (79,5)
Медіа= на ВБП [місяці]=	4,2	2,8
СР (95% ДІ)=	0,84 (0,71; 1,00)
Страт= ифіковане p-значення тесту Log-Rank**	0,0485
Контр= оль захворюван= 085;я [%]	60,2	44,0
Відно= сний ризик (95% ДІ)+	1,93 (1,42; 2,64)
p-значk= 7;ння+	< 0,0001
Об’єк= тивна відповідь [%]	4,7	3,6
Відно= сний ризик (95% ДІ)+	1,32 (0,61; 2,93)
p-значk= 7;ння+	0,4770
Зменш= ення розмірів пухлини [%]°	-7,76	-0,97
p-значk= 7;ння°	0,0002
Загальна виживаніст= 100; (ЗВ)***
Паціє= нти, n	322	336
Кільк= ість смертей, n (%)	259 (80,4)	276 (82,1)
Медіа= на ЗВ [місяці]=	12,6	10,3
СР (95% ДІ)=	0,83 (0,70; 0,99)
Страт= ифіковане p-значення тесту Log-Rank*	0,0359

СР - спі= ;ввідношенн= 03; ризиків; ДІ - д= овірчий інтервал.<= /span>

* Первинний аналіз показників виживаностo= 0; без прогресуваl= 5;ня проведений, коли був від= 084;ічений

713-й випадокВБ= П, на підставі оцінки ННК у загальній ITT популяції (332 випадки у пацієнтів з аденокарциl= 5;омою).<= /span>

** Стратифікоk= 4;ано за = 74;ихідним ЗС згідно з ECOG (0, = 1), метастази в головному мозку відносно вихідних значень (так чи ні) та попе&= #1088;еднім лікуванням бевацизумаk= 3;ом (так чи ні).

*** Аналіз ЗВ та контрольниl= 1; аналіз ВБП проведений, коли був відмічений 1121 випадок сме = 88;ті у загальній ITT популяції (535 випадків у пацієнтів з аденокарциl= 5;омою).<= /span>

+ Відносний ризик та p-значення отримані за = 076;опомогою регресійноo= 1; логістичноo= 1; моделі, скоригованl= 6;ї відносно вихідного З = 57; згідно з ECOG (0, 1).<= /span>

° Скоригованk= 7; середнє значення найкращої зміни - %&nb= sp; відносно вихідних значень та p-значення на підставі моделі ANOVA, скоригованl= 0;х відносно вихідних значень за шкалою ECOG (0, 1), меm= 0;астази в головному мозку відносно вихідних значень (так, ні) та попере&#= 1076;нього лікування бевацизумаk= 3;ом (так, ні).

Стати&#= 1089;тично значуще покращення ЗВ на корист= 100; режиму лікування нінтеданібl= 6;м і доцетаксе = 83;ом було продемонстl= 8;оване у пацієнтів = 079; аденокарциl= 5;омою стосовно зниження ризику смерті на 17 % (СР 0,83, p =3D 0= ,0359) і покращенн= 03; медіани ЗВ н= 072; 2,3 місяця (10,3 проти 12,6 місяц= ;я, рис. 1).

<= /o:p>

Рис. 1. Крива загальної виживаностo= 0; Каплана – = 052;ейєра у пацієнтів = 079; аденокарциl= 5;омою гістологічl= 5;ого типу за групами лікування в рамках дослідженнn= 3; LUME-Lung 1.

Попер&#= 1077;дньо узгоджена оцінка була проведена у популяції пацієнтів з аденокарциl= 5;омою, які вважались включеними = 91; дослідженнn= 3; з особливо поганим прогнозом щодо лікува = 85;ня, а саме, пацієнтів з прогресуваl= 5;ням захворюванl= 5;я під час або невдовзі після отрим = 72;ння лікування першої ліні= 11; до включенн= 03; у досліджен = 85;я. В цю популяцію входили ті пацієнти з аденокарциl= 5;омою, які на вихідному рівні мали прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я та були включені у д= 086;слідження менше ніж за 9 місяців з моменту початку отр = 80;мання лікування першої ліні= 11;. Лікування цих пацієнтів нінтеданібl= 6;м в комбінаці= 11; з доцетакселl= 6;м знижувало ризик смерт= 10; на 25 % порівняно з плацебо і до= 094;етакселом (СР 0,75; 95 % ДІ: 0,60 – 0,92; p =3D 0,0073). Медіана ЗВ покращиласn= 0; на 3 місяці (ні= нтеданіб: 10,9 місяця; плацебо: 7,9 місяця). У ретроспектl= 0;вному аналізі у пацієнтів з = 072;денокарцин&= #1086;мою, які мали прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я та були включені в дослідженнn= 3; у строк ≥ 9 місяців з моменту початку отр = 80;мання лікування першої ліні= 11;, різниця не досягала статистичнl= 6;ї значущості (СР для ЗВ: 0,89, 95 % Д= 030; 0,66 – 1,19).

Відсо&#= 1090;ок пацієнтів з аденокарциl= 5;омою зі стадією < IIIB/= IV на момент постановки діагнозу бу = 74; низьким та збалансоваl= 5;им в групах лік= 091;вання (плацебо: 54 пацієнти = (16,1 %); нінтеданіб:= 50 пацієнтів (15,5 %)). СР у цих пацієнтів щ = 86;до ВБП та ЗВ становив 1,24 (95 % ДІ: 0,68; 2,28) та 1,09 (95 % ДІ: 0,70,= 1,70), відповідно. Однак об’єм вибірки був незначним; н= 077; зафіксованl= 6; значної взаємодії; Д= 030; був широким та включав С= 056; щодо ЗВ для з&#= 1072;гальної популяції пацієнтів з аденокарциl= 5;омою.<= /span>

Якіс = 90;ь життя

Лікув&#= 1072;ння нінтеданібl= 6;м суттєво не змінювало час до погіршення попередньо визначених симптомів кашлю, задишки та болю, але при&#= 1079;водило до значного погіршення за шкалою оцін= ки симптомів діареї. Прот= 077;, загальна користь від лікування нінтеданібl= 6;м спостерігаl= 3;ась без негативногl= 6; впливу на якість житт= 03; пацієнтів, які самості = 81;но звернулись до лікаря.

Впли = 74; на інтервал QT<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>

Вимір&#= 1102;вання інтервалу QT/комплексу QT були зробле = 85;і та проаналізоk= 4;ані в рамках спеціальноk= 5;о дослідженнn= 3; з метою порівняння = 84;онотерапії нінтеданібl= 6;м з монотерапіn= 8;ю сунітинібоl= 4; у пацієнтів = 079; карциномою клітин ниро = 82;. В результат= 10; цих вимірювань встановленl= 6;, що разова пероральна доза 200 мг нінтеданібm= 1;, а також багаторазоk= 4;і пероральні дози 200 мг нінтеданібm= 1; із прийомом = 074; режимі двіч= 10; на добу протягом 15 днів не подовжувалl= 0; інтервал QT з коригуваннn= 3;м Фрідеріція. Однак ретел= 00;не дослідженнn= 3; впливу нінтеданібm= 1; в комбінаці= 11; з доцетакселl= 6;м на інтервал QT не проводил = 86;сь.<= /span>

&#= 1044;іти<= /span>

Європ&#= 1077;йська агенція з оцінки лікарських = 79;асобів відмовиласn= 0; від зобов’я = 79;ання з представлеl= 5;ня результатіk= 4; досліджень препарату ВАРГАТЕФ в усіх підгру = 87;ах педіатричнl= 6;ї популяції при недрібн = 86;клітинному раку легені = 74; (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози» для отримання інформації стосовно використанl= 5;я в педіатрії).

Фарм&#= 1072;кокінетика= . Абсо = 88;бція

Мk= 2;ксимальна концентрацo= 0;я нінтеданібm= 1; в плазмі крові досягаєтьсn= 3; приблизно через 2–4 години після пероральноk= 5;о прийому препарату у формі м’яки = 93; желатиновиm= 3; капсул під час їди (діапазон 0,5–8 годин). Абсол&#= 1102;тна біодоступнo= 0;сть дози 100 мг складає у зд= 086;рових добровольцo= 0;в 4,69% (90% ДІ: 3,615–6,078). Абсорбція т = 72; біодоступн&= #1110;сть зменшуютьсn= 3; внаслідок д= 10;ї транспортеl= 8;а та суттєвог = 86; пресистемнl= 6;го метаболізмm= 1;. Експозиція нінтеданібm= 1; збільшуєтьl= 9;я пропорційнl= 6; дозі у діапазоні 50 – = 450 мг один раз н&#= 1072; добу та 150 – 300 мг двічі на добу. Стійкі концентрацo= 0;ї в плазмі крові досяг = 72;ються, як максимум, впродовж одного тижн= 03; після початку прийому.

Еl= 2;спозиція нінтеданібm= 1; збільшуєтьl= 9;я у разі прийому піс = 83;я їди приблизно н = 72; 20% у порівнянні = 79; прийомом препарату натще (ДІ: 95,3–152,5%), а всмоктува = 85;ня сповільнюєm= 0;ься (медіана час= 091; досягнення максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї в плазмі кро= 074;і натще (t_max) – 2,00 години; післ= 103; їди –3,98 години= ;).

У дослідженнo= 0; in vitro змішування капсул нінтеданібm= 1; з невеликою кількістю яблучного пюре або шоколадногl= 6; пудингу протягом 15 хвилин не мало жодног = 86; впливу на фармацевтиm= 5;ну якість. Набухання т = 72; деформація капсул у зв’язку з поглинанняl= 4; води желатиновоn= 2; оболонкою капсули спостерігаl= 3;ося при тривалому впливі м’як = 86;ї їжі. Таким чином, при одночасномm= 1; прийомі капсул та м’якої їжі, зміни клінічного ефекту не очікуються.

Розп = 86;діл<= /span>

Рl= 6;зподіл нінтеданібm= 1; здійснюєтьl= 9;я шляхом двофазної кінетики. Після внутрішньоk= 4;енної інфузії спостерігаn= 8;ться великий об’= 08;м розподілу (V_{ss):
1050 л,
геометричнl=
0;й
коефіцієнт
варіації (gCV) – 45,0=
%.}

Зk= 4;’язування нінтеданібm= 1; з білками плазми люди = 85;и in vitro вважається значним, зв’= 103;зана фракція складає 97,8%. Основним білком, що бе&#= 1088;е участь у зв’= 103;зуванні, вважається альбумін сироватки к = 88;ові. Нінтеданіб переважно розподіляєm= 0;ься в плазмі, співвідношk= 7;ння кров/плазма = 089;тановить 0,869.

Біот = 88;ансформаці&#= 1103;

Оl= 9;новною реакцією, що бере участь = 074; метаболізмo= 0; нінтеданібm= 1;, є гідролітичl= 5;е розщеплюваl= 5;ня за допомого= 02; естераз, що призводить до утворенн= 03; вільного кислого метаболіту нінтеданібm= 1; (BIBF 1202). Надалі BIBF 1202 глюкуронізm= 1;ється ферментами уридин-5'-дифо&= #1089;фат-глюкурl= 6;нозилтрасф= 077;рази (UGT), а саме UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 та UGT 1A10, з утворенням глюкуронідm= 1; BIBF 1202.

Бo= 0;отрансформ= 072;ція нінтеданібm= 1; за участю із= 086;ферментів CYP відбуваєтьl= 9;я лише незнач = 85;ою мірою; основну рол= 00; у цьому процесі від= 10;грає ізофермент CYP = 3A4. У дослідженнo= 0; ADME у людини осl= 5;овний метаболіт, щ= 086; утворюєтьсn= 3; за участю ізоферментo= 0;в CYP, виявити в плазмі не вд= 072;лося. За даними дослідженнn= 3; in vitro CYP-залежний метаболізм складає приблизно 5%, т= оді як розщеплюваl= 5;ня, здійснюванk= 7; естеразами, складає 25%.

В доклінічниm= 3; дослідженнn= 3;х in vivo BIBF 1202 не показав ефе = 82;тивності, незважаючи на його активність на цільових рецепторах субстанції.<= /span>

Виве = 76;ення<= /span>

Зk= 2;гальний кліренс плазми післ= 03; внутрішньоk= 4;енної інфузії є високим (Cl:1390 мл/хв, gCV – 28,8 %). Виведення і = 79; сечею незміненої активної ре = 95;овини впродовж 48 годин після прийому нін = 90;еданібу всередину складає приблизно 0,05 % від величин = 80; дози (gCV – 31,5 %), а після внутрішньоk= 4;енного введення – приблизно 1,4 % (gCV – 24,2 %); нирковий кліренс ста = 85;овить 20 мл/хв (gCV – 32,6 %). Після прийому все = 88;едину [¹⁴C]-нінтедан&#= 1110;бу радіоактивl= 5;ий матеріал ви = 74;одився переважно з жовчю і виявлявся в калі (93,4 % дози, gCV R= 11; 2,61 %). Частка ниркової екскреції в загальному кліренсі є низькою (0,649 % дози (gCV – 26,3 %)). Виведення вважається повним (більше 90 %) через 4 дні після прийому. Період напіввиведk= 7;ння нінтеданібm= 1; в термінальнo= 0;й стадії стан = 86;вить від 10 до 15 годи = 85; (gCV приблизно 50 %)<= span class=3D211>.

Ліні = 81;ність/нелін&= #1110;йність

Мl= 6;жна припустити, що фармакокінk= 7;тика (ФК) нінтедан&#= 1110;бу лінійна відносно часу (тобто д&#= 1072;ні щодо застосуванl= 5;я разової доз = 80; можуть бути екстрапольl= 6;вані на дані щодо багаторазоk= 4;ого використанl= 5;я). Значення C_max в результат= 10; накопиченнn= 3; препарату після багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я перевищує показник C_max &#= 1087;ісля разової доз = 72; в 1,04 раза, а значення AUC_{τ
– в 1,38 раза.
Мінімальні
остаточні
концентрацo=
0;ї
нінтеданібm=
1;
залишаютьсn=
3;
стабільнимl=
0;
протягом
більше
одного року.}

Інша інформація про міжлікарсьl= 2;і взаємодії <= /span>

Метаб&#= 1086;лізм

Не очікуються міжлікарсьl= 2;і взаємодії м= 10;ж нінтеданібl= 6;м та субстратамl= 0; CYP, інгібітора= ми CYP або індукторамl= 0; CYP, оскільки нінтеданіб, BIBF 1202 та глюкуронід BIBF 1202 не інгібували або не індук= 091;вали ферменти CYP під час докл= 110;нічних досліджень, = 072; також належним чи = 85;ом не метаболізуk= 4;алися ферментамиCYP.<= /span>

Транс&#= 1087;ортування=

Нінте&#= 1076;аніб є субстрато = 84; P-gp. Більш детальна ін = 92;ормація про можливу взаємодію нінтеданібm= 1; з цим транспортеl= 8;ом наве= дена в розділі «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій». Було показано, що нінтеданіб не є субстра= 090;ом або інгібітороl= 4; OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 або MRP-2 in vitro. Нінтеданіб також не є субстратом BCRP. Спостерігаk= 4;ся лише слабки = 81; інгібуючий потенціал щ = 86;до OCT-1, BCRP та P-gp in vitro, щ&#= 1086; має низьку клінічну значущість, = 97;о також може бути застосованl= 6; для нінтеда = 85;ібу як субстра= ту OCT-1.

Взаємозв’я= ;зок між фармакокінk= 7;тикою і фармакодинk= 2;мікою<= /span>

У досл= ідних = 92;армакокіне&#= 1090;ичних аналізах побічних ре = 72;кцій висока експозиція нінтеданібm= 1;, як правило, була пов’яз = 72;на з підвищенняl= 4; рівня печінкових ферментів, а не з побічними реакціями з боку шлунко = 74;о-кишкового тракту.=

Для клінічних кінцевих точок аналі = 79; взаємозв’яk= 9;ку фармакокінk= 7;тики з ефективнісm= 0;ю не проводив = 89;я. За допомого= 02; методу логістичноo= 1; регресії встановленl= 0;й статистичнl= 6; значущий взаємозв’яk= 9;ок між експозицієn= 2; нінтеданібm= 1; та впливом н= 072; зміни, які виявляютьсn= 3; методом дин = 72;мічної контрастноo= 1; магнітно-ре = 79;онансної томографії.<= /span>

Популяційн= ;ий фармакокінk= 7;тичний аналіз у особливих групах пацієнтів<= /span><= /span>

Фарма&#= 1082;окінетичні властивостo= 0; нінтеданібm= 1; були порівн= 03;нні у здорових добровольцo= 0;в, пацієнтів з онкологічнl= 0;ми захворюванl= 5;ями та пацієнті = 74; цільової популяції. Стать (скоригован = 72; на масу тіла), слабке або помірне порушення функції нирок (виміряне шляхом оцін= ки кліренсу креатиніну), метастази в = 087;ечінці, бали за шкалою ECOG, вживання алкоголю та генотип P-gp не впливали на дію нінтеданібm= 1;.

Попул&#= 1103;ційний фармакокінk= 7;тичний аналіз вияв = 80;в помірний вплив віку, маси тіла та раси (див. нижче) на дію нінтеданібm= 1;. Через висок = 91; міжіндивідm= 1;альну варіабельнo= 0;сть експозиції, що спостерігаl= 3;ась під час клін= 110;чного дослідженнn= 3; LUME-Lung-1, ці впливи не вважалис= 03; клінічно значущими. Однак рекомендуєm= 0;ься проводити ретельне спостережеl= 5;ня за станом пацієнтів з декількома = 79; цих факторі = 74; ризику (див. розділ «i= 4;собливості застосуванl= 5;я»).<= /span>

Вік. Експозl= 0;ція нінтеданібm= 1; лінійно збільшуєтьl= 9;я з віком. У 45-річних пацієнтів (5-й процентиль) <= /span>значення AUC_τ,ss було нижчим на 16 %, а у 76-річних пацієнтів (95-й процентиль) б&= #1091;ло вищим на 13 % k= 4; порівнянні = 79; пацієнтами, медіана вік = 91; яких станов = 80;ла 62 рокl= 0;. <= /span>Діапазон віку, що оцінювався = 74; ході аналіз = 91;, становив 29–85 років; вік по&#= 1085;ад 75 років відзначавсn= 3; приблизно у 5 % пацієнтів.

Маса тіла. Спос&= #1090;ерігається обернена кореляція між масою тіла і експозицієn= 2; нінтеданібm= 1;.

У пацієнтів з масою тіла 50 кг (5-й процентиль) = 074;еличина AUC_τ,ss збільшувалk= 2;ся на 25%, а у пацієнтів з масою тіла 100 кг (95-й процентиль) – зменшувал= ася на 19 % у порівнянні = 79; пацієнтами, медіана мас = 80; тіла яких ст= 072;новила 71,5 кг.

Раса. Середня експозиція нінтеданібm= 1; на 33 – 50 % вища у пацієнтів-к = 80;тайців, тайванців т = 72; індусів, і на 1= 6 % вища у пацієнті = 74; – японців, тод= 110; як у пацієнтів- = 82;орейців – на 16 – 22 % нижча, ніж у пацієнтів європеоїднl= 6;ї раси (з поправкою н = 72; масу тіла). Через висок = 91; міжіндивідm= 1;альну варіабельнo= 0;сть експозиції ці ефекти не були статистичнl= 6; значущими. Дані стосовно пацієнтів негроїдної раси є дуже обмеженими; діапазон ци = 93; даних схожий на такий у пацієнтів європеоїднl= 6;ї раси.

Поруш&#= 1077;ння функції печінки. = 55;ід час спеціальноk= 5;о дослідженнn= 3; разової дози фази I та порівняно з= 10; здоровими о = 89;обами експозиція нінтеданібm= 1; на підставі показників Cmax та AUC була у 2,2 раза вища у добровольцo= 0;в з легким порушенням функції печінки (кла= 089; A за шкалою Чайлда – П’ю; 9= 0 % ДІ 1,3 – 3,7 для C_max та 1,2 – 3,8 для AUC). У добровольцo= 0;в з помірним порушенням функції печінки (кла= 089; B за шкалою Чайлд-П’ю) експозиція була у 7,6 раза вища на підставі показника C_{max
(90% ДІ 4,4 – 13,2) та у 8,7 –
разів вища (90 %
ДІ 5,7 – 13,1) на
підставі
показника AUC, п=
;орівняно
зі здоровим
=
80;
добровольцn=
3;ми.
Пацієнти з
тяжким
порушенням
функції
печінки (кла=
089;
C} за шкалою Чайл = 76;а – П’ю) не вивчались.

С= 091;путнє лікування гормональнl= 0;ми контрацептl= 0;вами

У фармакокінk= 7;тичному дослідженнo= 0;, жінки з ІЗЛ-СС отримували разову дозу комбінації 30 мкг етинілестрk= 2;діолу та 150 мкг левон= оргестрел до та після введення дози 150 мг нінтеданібm= 1; двічі на день протягом принаймні 10 днів. Скориг= 086;вані середні геометричнo= 0; співвідношk= 7;ння (90 % довірчий інтервал (ДІ)) становили 117 % (108 = – 127 %; C_max) та = 101 % (93 – 111 %; <= /span>AUC_O – = _tz) для етинілестрk= 2;діолу та 101 % (90 R= 11; 113 %; C_max) та = 96 % (91 – 102 %; AUC_O – _tz<= span style=3D'font-size:12.0pt;color:black;mso-color-alt:windowtext;mso-ansi-lan= guage: UK;mso-fareast-language:EN-US;mso-bidi-font-style:italic'>) для левонор = 75;естрелу (<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;color:black;mso-color-alt:windowtext; mso-ansi-language:EN-US;mso-fareast-language:EN-US;mso-bidi-font-style:ital= ic'>n=3D15), що вказує на те, що одночасний прийом нінтеданібm= 1; не впливає на плазмову експозицію етинілестрk= 2;діолу та левонорг = 77;стрелу.

Клінічн= 10; характерисm= 0;ики.

Показа = 85;ня.

ВАРГА&#= 1058;ЕФ показаний в комбінації = 79; доцетакселl= 6;м для лікування д = 86;рослих пацієнтів з локально розповсюджk= 7;ним, метастатичl= 5;им чи = 83;окально рецидивуючl= 0;м недрібноклo= 0;тинним раком легенів з ознаками аденокарциl= 5;оми гістологічl= 5;ого типу після хіміотерапo= 0;ї першої ліні= 11;.

= Прот= ;ипоказання.

Підв= ;ищена чутливість до нінтеданібm= 1;, арахісу чи сої або до будь-якої із допоміжних = 88;ечовин препарату.=

= Взає= ;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

P-глі = 82;опротеїн (P-gp)

= Нінтеданіб є субстрато = 84; P-gp (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»). У спеціальноl= 4;у дослідженнo= 0; взаємодії препаратів встановленl= 6;, що спільне застосуванl= 5;я з активним інгібітороl= 4; P-gp кетоконазо= лом збільшує експозицію нінтеданібm= 1; за показником = 79; величини AUC, в 1,61 раза, а за показником Cmax в 1,83 раза. Спеціальне дослідженнn= 3; взаємодії препаратів продемонстl= 8;увало, що одночасн = 77; застосуванl= 5;я рифампіцинm= 1; (активного індуктора P-gp) призводить до зменшенн= 03; експозиції = 85;інтеданібу за показник = 86;м AUC на 50,3%, а за показником Cmax на 60,3% в порівнянні із застосуванl= 5;ям одного нінт = 77;данібу. Активні інгібітори P-gp (наприклад кетоконазоl= 3; або еритроміциl= 5;) у разі спіль= 085;ого застосуванl= 5;я з нінтеданібl= 6;м можуть збільшуватl= 0; експозицію останнього. = 059; таких пацієнтів переносиміl= 9;ть нінтеданібm= 1; потрібно ретельно відслідковm= 1;вати. При виникненні побічних реакцій мож = 77; бути потріб = 85;е призупиненl= 5;я терапії, зниження до = 79;и або відміна лікування препаратом ВАРГАТЕФ (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Активні індуктори P-gp (наприклад рифампіцин, карбамазепo= 0;н, фенітоїн і препарати звіробою звичайного) можуть зменшувати експозицію нінтеданібm= 1;. Необхідно ретельно зважити супутнє застосуванl= 5;я із нінтедан= 10;бом.

Ізоф= ;ермент цитохрому (CYP)

Ізоф= ;ерменти CYP беруть лише незначну участь у біотрансфоl= 8;мації нінтеданібm= 1;. У доклінічн = 80;х дослідженнn= 3;х нінтеданіб та його мета= 073;оліти (BIBF 1202 – вільний кислий метаболіт нінтеданібm= 1; і його глюкуронід BIBF 1202) не інгібували = 10; не індукували ізоферментl= 0; CYP (див. розділ &laq= uo;Фармаколог&#= 1110;чні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»). Тому вірогіднісm= 0;ь лікарських взаємодій з нінтеданібl= 6;м, що ґрунтуютьсn= 3; на метаболі = 79;мі CYP, вважається невеликою.=

Одночас = 85;е застосуванl= 5;я з іншими препаратамl= 0;

Одноч&#= 1072;сне застосуванl= 5;я нінтеданібm= 1; з доцетаксе = 83;ом (75 мг/м²) не змінює фарм = 72;кокінетику жодної з цих &#= 1083;ікарських засобів у клінічно зн = 72;чущій мірі.<= /span>

Одноч&#= 1072;сне застосуванl= 5;я нінтеданібm= 1; та перораль = 85;их гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів не викликає значних змі = 85; фармакокін&= #1077;тики пероральниm= 3; гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;. Фармакокін&= #1077;тика»).

= Особ= ;ливості застосуванl= 5;я.

Пору= ;шення з боку шлунково-ки = 96;кового тракту

Діаре&#= 1103; була найбільш частим побічним яв = 80;щем з боку шлунково-ки = 96;кового тракту; тако= 078; відмічаєтьl= 9;я тісн= ий тимчасовий зв’язок між розвитком діареї і застосуванl= 5;ям доцетакселm= 1; (див. розділ «Побічні реакції»). Під час клінічного дослідженнn= 3; LUME-Lung 1 (див. розді = 83; «Фармако&= #1083;огічні властивостo= 0;. Фармакодинk= 2;міка») у більшості пацієнтів діарея = була легкого і середнього ступеня тяжкості. У післяреєстl= 8;аційний період були відмічені серйозні випадки діареї, які призвели до дегідратацo= 0;ї та порушень ел = 77;ктролітног&#= 1086; балансу. Діарею слід лікувати пр = 80; перших ознаках шля = 93;ом належної г= 110;дратації та протидіареl= 1;ними засобами, на= 087;риклад, лоперамідоl= 4;. Вона може призвести д = 86; необхідносm= 0;і = 87;ризупиненн&#= 1103; прийому препарату, зниження дози та відміни лікування препаратом ВАРГАТЕФ (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Нm= 1;дота і блювання, п= 077;реважно слабкого аб = 86; помірного ступеня тяжкості були небаже = 85;ими явищами з боку шлунково-ки = 96;кового тракту, про які часто по= 074;ідомлялося (див. розділ <= /span>«Побічні реакції»<= span style=3D'color:black;mso-color-alt:windowtext'>). Призупиненl= 5;я прийому, зниження дози або при= 087;инення лікування препаратом ВАРГАТЕФ (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози») може бути необхідним, незважаючи на відповід = 85;у підтримуючm= 1; терапію. Підтримуючk= 2; терапія у разі нудот= 080; та блювання може включати лікарські засоби з антиеметичl= 5;ою дією, наприклад, г= 083;юкокортико&= #1111;ди, антигістамo= 0;нні препарати або антагоністl= 0; 5НТ3-рецептор&#= 1110;в, та адекватн = 91; гідратацію.

У разі зневодненнn= 3; слід застосовувk= 2;ти електролітl= 0; та рідину. У разі виникнення відповідниm= 3; побічних явищ з боку шлунково-ки = 96;кового тракту слід контролюваm= 0;и рівні елект = 88;олітів в плазмі крові (див. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»). Може бути необхідним призупиненl= 5;я прийому, зниження дози або припинення лікування препаратом ВАРГАТЕФ (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Нейт = 88;опенія та сепсис=

Вища ч&= #1072;стота розвитку нейтропеніo= 1; CTCAE ≥ 3 ст= ;упеню за критеріями = 89;постерігал&#= 1072;сь у пацієнтів, які приймал = 80; препарат ВАРГАТЕФ в комбінації = 79; доцетакселl= 6;м, порівняно з = 090;ими, хто отримував м = 86;нотерапію доцетакселl= 6;м. Спостерігаl= 3;ись такі ускладненнn= 3;, як сепсис аб= 086; фебрильна нейтропеніn= 3; (= включ&#= 1072;ючи летальні випадки).<= /span>

Під час терапії слі = 76; контролюваm= 0;и показники крові, особливо пр = 80; застосуванl= 5;і одночасно з доцетакселl= 6;м. Слід регулярно проводити повний аналіз кров= 10; на початку кожного циклу лікування т = 72; при максимальнl= 6;му зниженні рівня нейтрофіліk= 4;, обумовленоl= 4;у проведенняl= 4; хіміотерапo= 0;ї, пацієнтам, я= 082;і застосовуюm= 0;ь нінтеданіб = 74; комбінації = 79; доцетаксел&= #1086;м, та за клінічними показаннямl= 0; після останнього циклу прийому комбінації.

Порушен = 85;я функції печінки

З урахуванняl= 4; підвищеної експозиції ризик розвитку побічних реакцій мож = 77; бути підвищ = 77;ний у пацієнтів = 079;і слабким порушенням функції печінки (кла= 089; А за шкалою Чайлда – П’ю; див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «j= 0;армакологі= 095;ні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»). Наявні обмежені дані з безпеки сто = 89;овно 9 пацієнтів з гепатоцелюl= 3;ярною карциномою та помірним порушенням функції печінки (кла= 089; B за шкалою Чайлда – П’ю). = Жодних неочікуванl= 0;х проявів щод = 86; безпеки у ци= 093; пацієнтів н = 77; повідомлялl= 6;ся, дані є недостатніl= 4;и для підтриманнn= 3; рекомендацo= 0;ї щодо лікува = 85;ня пацієнтів з помірним порушенням = 92;ункції печінки. Не в&#= 1080;вчалась ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я нінтеданібm= 1; пацієнтам з помірним порушенням функції печінки (кла= 089; B за шкалою Чайлда – П’ю).<= /span>

Безпе&#= 1095;ність і ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я та фармакокінk= 7;тика нінтеданібm= 1; не вивчалис= 00; у пацієнтів = 079; тяжким порушенням функції печінки (кла= 089; С за шкалою Чайлда – П’ю). Лікування препаратом ВАРГАТЕФ не рекомендуєm= 0;ься пацієнтам з помірним аб = 86; тяжким порушенням функції печінки (див. розділ «i= 7;посіб застосуванl= 5;я та дози»).<= /span>

Пр= ;и лікуванні нінтеданібl= 6;м спостерігаl= 3;ися випадки ура = 78;ення печінки, індукованоk= 5;о препаратом, включаючи тяжке ураже = 85;ня печінки зі смертельниl= 4; результатоl= 4;. Підвищен= ня рівня ферментів печінки (АЛТ, АСТ, лужної ф&#= 1086;сфатази (ЛФ), гамма-глю= тамілтрансm= 2;ерази (ГГТ)) та білірубіну були оборотними при зменшенні дози або призупиненl= 5;і лікування.

Рівні <= /span>тр= ;ансфераз ЛФ&= nbsp; та білірубіну слід дослідити до початку комбінованl= 6;го лікування п = 88;епаратом ВАРГАТЕФ та доцетакселl= 6;м. Слід контролюваm= 0;и ці значення за клінічними = 87;оказаннями або періодично під час лікування, а саме, у фазі комбінованl= 6;го лікування доцетакселl= 6;м на початку кожного цик = 83;у лікування т = 72; щомісяця, якщо продов = 78;ують застосуванl= 5;я препарату ВАРГАТЕФ як монотерапіo= 1; після припинення лікування д = 86;цетакселом.<= /span><= /span>

У разі встановленl= 5;я значного підвищення рі= ;вня ферментів печінки, може бути необхідним призупиненl= 5;я прийому, зниження дози або припинення терапії із застосуванl= 5;ям препарату ВАРГАТЕФ (див. розділ= «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Слід розгля = 85;ути альтернатиk= 4;ні причини підвищення рі= ;вня ферментів печінки та у раз= 10; необхіднос&= #1090;і вжити відпо = 74;ідних заходів. У разі змін будь-яких показників функції печ= 10;нки (АСТ/АЛТ > 3 ВМН (верхня межа норми); загальний б= 10;лірубін ≥2 ВМН та ЛФ < 2 ВМН), лікування препаратом ВАРГАТЕФ сл= 10;д припинити. Якщо альтернатиk= 4;на причина не встановленk= 2;, лікування препаратом = 42;АРГАТЕФ слід повністю припинити (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

У паm= 4;ієнтів з низькою масою тіла (до 65 кг), азіатськогl= 6; походження та жіночої статі збільшениl= 1; ризик підвищення печінкових ферментів. Е= 082;спозиція нінтеданібm= 1; лінійно зростала з віком пацієнта, що також може призвести д = 86; збільшення ризику підвищення рівнів печі = 85;кових ферментів (див. розділ «&= #1060;армакологі= ;чні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»). За станом пацієнтів з цими факторами ризику рекомендуєm= 0;ься ретельний моніторинг.

Фун&= #1082;ція нирок

При лікуванні нінтеданібl= 6;м спостерігаl= 3;ися випадки порушення функції нирок/нирко = 74;ої недостатноl= 9;ті, деякі з яких були смерте = 83;ьними (див. розділ «<= /span>Побічнo= 0; реакції»).

Під час терапії нінтеданібl= 6;м рекомендовk= 2;но контролюваm= 0;и стан пацієнтів, особливо пацієнтів з факторами ризику розвитку по = 88;ушення функції нирок/нирко = 74;ої недостатноl= 9;ті. При порушенні функції нирок/нирко = 74;ій недостатноl= 9;ті слід розглянути необхіднісm= 0;ь корекції дози (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози. Коригуваннn= 3; дози»).<= /p>
Кров= ;отечі

Приг= ;нічення рецептора судинного ендотеліалn= 0;ного фактора росту (VEGFR) може бути пов’яз = 72;но із підвищеним ризиком кровотечі.

Під час клінічного випробуванl= 5;я (LUME-Lung 1; див. розді= 083; «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;. Фармакодинk= 2;міка») препарату ВАРГАТЕФ частота розвитку кр = 86;вотеч в групі лікування т = 72; в групі плацебо бул = 72; співставна (див. розділ «Побічні реакції»).

Легкі або помірні носо= ві кровотечі б= 091;ли найбільш частим небажаним явищем. Біль= 096;ість кровотеч з летальним наслідком б = 91;ли пов’язані і = 79; пухлинами. М= 110;ж групою лікування т = 72; групою плацебо від = 89;утня різниця по к= 088;овотечам з боку органів дихання та л= 077;тальним кро = 74;отечам, також не бул= 086; повідомленn= 0; про внутрішньоm= 4;еребральні кровотечі.

Паціє&#= 1085;ти з нещодавньоn= 2; легеневою кровотечею (> 2,5 мл крові), а також пацієнти з пухлинами ц = 77;нтральної локалізаціo= 1; з радіографіm= 5;ним доказом місцевої інва= зії головних кровоносниm= 3; судин або ра= 076;іографічни&= #1084; доказом наявності кавернозниm= 3; пухлин або некрозом пухлин були виключені з клінічних досліджень. Отже, препар= 072;т ВАРГАТЕФ не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти цим пацієнтам.

У післяреєстl= 8;аційний період були = 079;афіксовані несерйозні та серйозні випадки кровотечі, деякі з яких були смертельниl= 4;и, у тому числі у пацієнтів, &#= 1103;кі отримували чи не отримували антикоагулn= 3;нтну терапію, або які лікувалися іншими препаратамl= 0;, що могли спричинити кровотечу (інформацію = 089;тосовно клінічних даних див. у підрозділі &laq= uo;Терапевтич&#= 1085;а антикоагулn= 3;ція»). У разі крово= 090;ечі, слід розгля = 85;ути необхіднісm= 0;ь коригуваннn= 3; дози, призупиненl= 5;я або припине = 85;ня лікування з = 086;гляду на клінічну оцінку (див. р&= #1086;зділ «Спосіб зас= 090;осування та дози»). Випадки кровотеч, які спостерігk= 2;лися в післяреєстl= 8;аційний період включають, з= 086;крема, кровотечі з боку органі = 74; шлунково-ки = 96;кового тракту, диха= 083;ьної системи та центральноo= 1; нервової системи, найчастіші - &#= 1079; боку дихальної системи.

Те= ;рапевтична антикоагулn= 3;ція

Нараз&#= 1110; немає даних про пацієнтів з= 10; спадковою схильністю до кровотеч або пацієнт= 10;в, які одержували анти= коагулянтнm= 1; терапію у високих дозах до початку лікування препаратом ВАРГАТЕФ. У пацієнтів, які отримували тривалу тер = 72;пію низькомолеl= 2;улярними гепаринами або ацетилс = 72;ліциловою кислотою у низьких доз = 72;х, не спостерігаl= 3;ося підвищення частоти виникнення кровотеч. Пацієнтам, у яких розвив = 72;лись тромбоембоl= 3;ічні події на фон= 110; лікування препаратом та які потребувалl= 0; прийому антикоагулn= 3;нтів, було дозволено п = 88;одовжити прийом препарату ВАРГАТЕФ. Не спостерігаl= 3;ося підвищення частоти виникнення кровотеч. Слід регулярно спостерігаm= 0;и за станом пацієнтів, які одночасно застосовуюm= 0;ь антикоагулn= 3;нти, такі як варфарин аб = 86; фенпрокоумl= 6;н, щодо змін показника протромбінl= 6;вого часу, міжнар= 086;дного нормалізовk= 2;ного відношення (= 052;НВ) та клінічни = 93; епізодів кровотеч.

Ме= ;тастази в головному мозку

Стk= 2;більні метастази в головному мозку

Не спостерігаl= 3;ось підвищення частоти вну = 90;рішньомозк&#= 1086;вих кровотеч у пацієнтів, я= 082;і отримали належне попереднє лікування м = 77;тастазів в головному мозку, що були стабіл= 00;ними протягом ≥ 4 тижнів до початку лік = 91;вання препаратом ВАРГАТЕФ. Однак стан таких пацієнтів слід ретельно контролюваm= 0;и на наявність ознак та симптомів в = 85;утрішньомо&#= 1079;кової кровотечі. <= /span>

Акm= 0;ивні метастази в головному мозку

Паціє&#= 1085;ти з активними метастазамl= 0; в головному мозку були виключені з клінічних досліджень. Цим пацієнтам н = 77; реко= мендовано застосовувk= 2;ти препарат ВА = 56;ГАТЕФ.

Вено = 79;на тромбоембоl= 3;ія<= /span>

Паціє&#= 1085;ти, які застосовуюm= 0;ь препарат ВАРГАТЕФ, мають підвищений ризик розвитку ве = 85;озної тромбоембоl= 3;ії, включаючи легеневу ем = 73;олію та тромбоз глибоких ве = 85;. Стан пацієн = 90;ів слід ретельно контролюваm= 0;и щодо розвитку тромбоембоl= 3;ічних подій. Особливо обережними повинні бут = 80; пацієнти з додатковимl= 0; факторами тромбоембоl= 3;ічних подій. Лікування препаратом ВАРГАТЕФ слід припинити пацієнтам з небезпечноn= 2; для життя венозною тромбоембоl= 3;ією.<= /span>

Арте = 88;іальні тромбоембоl= 3;ічні події

Часто&#= 1090;а розвитку артеріальнl= 0;х тромбоембоl= 3;ічних подій була порівнянноn= 2; у групі лікування т = 72; групі плацебо під час дослідженнn= 3; 1199.13 (LUME-Lung 1) фази 3. Пацієнти з і= 085;фарктом міокарда аб = 86; інсультом в анамнезі були виключені з цього дослідженнn= 3;. Однак підвищена частота розвитку артеріальнl= 0;х тромбоембоl= 3;ічних подій спостерігаl= 3;ась у пацієнтів = 079; ідіопатичнl= 0;м легеневим фіброзом (ІЛФ), які застосовувk= 2;ли нінтеданіб = 03;к монотерапіn= 2;. Необхідно дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при лікуванні пацієнтів з високим серцево-суд = 80;нним ризиком, включаючи відоме захворюванl= 5;я коронарних артерій. Слі= 076; розглянути можливість перерви в лікуванні пацієнтів, у яких розвинулисn= 3; симптоми гострої міокардіалn= 0;ної ішемії.= <= /span>

Аl= 5;евризми та розшаруванl= 5;я артерій

Зk= 2;стосування інгібіторіk= 4; факт= ;ора росту ендотелію судин (VEGF) у пацієнті= 074; з гіпертонієn= 2; або без гіпертонії може спричи = 85;ити утворення аневризми та/або розшаруванl= 5;я артерій. Перед початком застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу ВАРГАТЕФ ризик необхідно ретельно зважити у пацієнтів з такими факт = 86;рами ризику, як гіпертонія або аневриз = 84;а в анамнезі.

Перф = 86;рації шлунково-ки = 96;кового тракту та ішемічний к = 86;літ<= /span>

Часто&#= 1090;а розвитку перфорацій шлунково-ки = 96;кового тракту була = 087;орівняною в групах лікування під час клінічного дослідженнn= 3;. Проте у зв’я= 079;ку з особливостn= 3;ми механізму дії нінтеда = 85;ібу у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли препарат ВАРГАТЕФ, може відзначатиl= 9;я підвищення ризику розвитку перфорацій шлунково-ки = 96;кового тракту. Пl= 8;отягом післяреєстl= 8;аційного періоду при застосуванl= 5;і нінтеданібm= 1; повідомлял&#= 1080; про випадки перфорації шлунково-ки = 96;кового тракту та ішемічний коліт, декотрі з яких були летальними. О= 089;обливу увагу слід п= 088;иділяти лікуванню пацієнтів, які раніше п= 110;ддавалися абдомінальl= 5;им хірургічниl= 4; втручанням або мали перфорації = 87;орожнистих органів в анамнезі. У зв’язку з цим, препара= 090; ВАРГАТЕФ можна засто = 89;овувати лише як мінімум через 4 тижні після обшир = 85;их хірургічниm= 3; втручань. Терапію пре = 87;аратом ВАРГАТЕФ слід припинити пацієнтам, у яких розвиваютьl= 9;я перфорації шлунково-ки = 96;кового тракту. <= span class=3D211>Терап&#= 1110;ю препаратом ВАРГАТЕФ слід припин = 80;ти пацієнтам, у яких розвиваютьl= 9;я ішемічний коліт, а у вин&= #1103;ткових випадках препарат ВА = 56;ГАТЕФ можна застосовувk= 2;ти повторно після повного вил= 10;ковування ішемічного коліту та ретельної оцінки стан = 91; пацієнта, а також інших = 092;акторів ризику.= <= /span>

В постмаркетl= 0;нговому дослідженнo= 0; повідомлялl= 6;ся про дуже мал= 091; кількість випадків протеїнуріo= 1; нефротичноk= 5;о діапазону. Г= 110;стологічні дані в окрем= 080;х випадках відповідалl= 0; гломерулярl= 5;ій мікроангіоl= 7;атії з нирковими тромбами аб = 86; без ниркови = 93; тромбів. Відміна симптомів спостерігаl= 3;ася після припинення лікування л= 10;карським засобом ВАР = 43;АТЕФ. Слід розглянути можливість перериваннn= 3; лікування пацієнтів, у яких розвиваютьl= 9;я ознаки або симптоми не = 92;ротичного синдрому.

Пору = 96;ення загоєння ран = <= /span>

З огляду на механізм ді= 11; нінтеданібm= 1;, ця речовина може негативно впливати на загоєння ра = 85;. У дослідженнo= 0; LUME-Lung 1 збільшення частоти порушень загоєння ра = 85; не спостерігаl= 3;ося. Спеціальниm= 3; досліджень, = 074; яких вивчався б вплив нінтеданібm= 1; на загоєння ран, не прово&#= 1076;илося. Тому лікування препаратом ВАРГАТЕФ ма= 08; починатися або поновлюватl= 0;ся (якщо здійснювалk= 2;ся перерва у зв= 217;язку з хірургічниl= 4; втручанням) = 079; урахуванняl= 4; клінічної о = 94;інки адекватносm= 0;і загоєння рани.<= /span>

Впли = 74; на інтервал QT<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>

Жодни&#= 1093; ознак подовження інтервалу QT при застосу = 74;анні нінтеданібm= 1; в рамках програми клінічних досліджень не виявлено (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;. Фармакодинk= 2;міка»).<= /span>

Оскі= ;льки відомо, що деякі інші інгібітори = 90;ирозинкіна&#= 1079;и впливають н = 72; QT, слід з обережністn= 2; призначати нінтеданіб пацієнтам, я= 082;і знаходятьсn= 3; в групі ризику подовження = 82;омплексу QT.

Алер = 75;ічні реакції

Відом&#= 1086;, що продукти лікувальноk= 5;о харчування = 79; вмістом сої спричиняютn= 0; алергічні р = 77;акції, у тому числі тяжкий анафілактиm= 5;ний шок, в осіб із алергією на сою. Пацієнт= 080; з відомою алергією на арахісовий білок знахо = 76;яться в групі ризику розвитку тяжких реак = 94;ій на препарат = 80; із вмістом сої.

Особ = 83;иві групи пацієнтів<= /span>

Під час дослідженнn= 3; 1199.13 (LUME-Lung 1) спостерігаl= 3;ась висока частота розвитку серйозних побічних явищ у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг, які застосовувk= 2;ли нінтеданіб = 10; доцетаксел, порівняно = 79; пацієнтами = 79; масою тіла ≥ 50 кг; однак кількість пацієнтів з масою тіла менше 50 кг була низько= 02;. Отже, слід ретельно контролюваm= 0;и стан пацієнтів з масою тіла < 50 кг.

= Заст= ;осування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

&#= 1046;інки репродуктиk= 4;ного віку / контра&#= 1094;епція

Нінте&#= 1076;аніб може негативно впливати на плід людини. Жінкам репродуктиk= 4;ного віку слід рекомендувk= 2;ти уникати вагітності = 91; разі лікування препаратом ВАРГАТЕФ. Їм потрібно використовm= 1;вати високо ефективні м= 077;тоди контрацепцo= 0;ї під час застосуванl= 5;я препарату і протягом щонайменше 3 місяців після прийому останньої дози препарату В = 40;РГАТЕФ.

&= #1053;інтеданіб суттєво не впливає на етинілестрk= 2;діол та ле= 074;оноргестре&= #1083; у плазмі крові (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Ефективнісm= 0;ь пероральниm= 3; гормональнl= 0;х контрацептl= 0;вів може бути порушена че = 88;ез блювання та/<= span class=3D211>або діарею або інші стани, коли це може впливати на абсорбцію. Жінкам, які приймають п = 77;роральні гормональнo= 0; контрацептl= 0;ви і страждают= 00; на ці стани, слід порадити використовm= 1;вати альтернатиk= 4;ні високоефекm= 0;ивні засоби контрацепцo= 0;ї.

&#= 1042;агітність=

Спеці&#= 1072;льних досліджень щодо застосуванl= 5;я препарату ВАРГАТЕФ пі = 76; час вагітності = 91; людини не проводилосn= 3;, проте в доклінічниm= 3; дослідженнn= 3;х у тварин встановленk= 2; репродуктиk= 4;на токсичністn= 0; цієї активної ре = 95;овини. Оскільки нінтеданіб може чинити ембріотоксl= 0;чну дію у людини, його не слід застосовувk= 2;ти під час вагітності, якщо тільки клінічний стан не вимагає проведення = 83;ікування. Перед тим, як розпочати лікування препаратом ВАРГАТЕФ, слід провести те = 89;т на вагітність. Пацієнткам слід негайн = 86; повідомити лікаря про н= 072;стання вагітності під час терапії препаратом ВАРГАТЕФ.

Якщо під час терапії препаратом ВАРГАТЕФ на = 89;тає вагітність, пацієнтку необхідно проінформуk= 4;ати про потенційну небезпеку ембріотоксl= 0;чної дії препарату. Також слід розглянути питання про припинення лікування п = 88;епаратом ВАРГАТЕФ.

Году = 74;ання груддю <= /span>

Відсу&#= 1090;ні дані про виділення нінтеданібm= 1; і його метаболітіk= 4; в грудне молоко людини. У доклінічниm= 3; дослідженнn= 3;х показано, що у тварин в період лактації в грудне моло = 82;о проникає невелика кількість нінтеданібm= 1; та його метаболітіk= 4; (≤ 0,5% від величини дози, що застосовувk= 2;лася). Тому не можн= 072; виключити ризик для ді= 090;ей на грудному вигодовуваl= 5;ні. Під час лікування препаратом ВАРГАТЕФ го = 76;ування груддю слід припинити.

Ферт = 80;льність<= /span>

У доклінічниm= 3; дослідженнn= 3;х ознак поруш = 77;нь фертильносm= 0;і у самців виявлено не було. Відсут= 085;і дані щодо людей і тварин про потенційниl= 1; вплив нінтеданібm= 1; на жіночу фертильнісm= 0;ь.

=

= Здат= ;ність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

ВАРh= 3;АТЕФ має незначний вплив на= здатність керувати транспортнl= 0;ми засобами та працювати з = 110;ншими механізмамl= 0;. Під час застосуванl= 5;я препарату ВАРГАТЕФ пацієнтам потрібно рекомендувk= 2;ти дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при управлі = 85;ні транспортнl= 0;ми засобами аб = 86; іншими механізмамl= 0;.

= Спос= ;іб застосуванl= 5;я та дози.

&= #1051;ікування препаратом ВАРГАТЕФ слід розпоч = 80;нати та проводит = 80; під наглядо = 84; лікаря, який має досвід проведення протипухлиl= 5;ної терапії.

&= #1044;ози<= o:p>

Рекомендов= ;ана доза нінтеданібm= 1; становить 200 мг двічі на добу, приблизно через кожні 12 = годин, з 2 по 21 день 21-денного циклу хіміотерапo= 0;ї доцетакселl= 6;м в стандартноl= 4;у режимі.<= /span>

Вh= 0;РГАТЕФ не слід застосовувk= 2;ти в той самий день, коли вводиться доцетаксел (=3D день = 1).

&= #1071;кщо будь-яка доз= 072; препарату була пропущ = 77;на, то слід продовжити прийом препарату в рекомендовk= 2;ній дозі за розкладом наступного прийому пре = 87;арату. Ін= дивідуальнo= 0; добові дози нінтеданібm= 1; не мають перевищуваm= 0;и рекомендовk= 2;ну дозу для того, щоб компенсуваm= 0;и пропущені д = 86;зи. Не слід перевищуваm= 0;и максимальнm= 1; рекомендовk= 2;ну добову дозу 400 мг.<= /p>
Паціє&#= 1085;ти можуть продовжуваm= 0;и терапію нін = 90;еданібом після припинення прийому доц = 77;такселу до досягнення клінічного ефекту або д= 086; розвитку неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;.<= /span>

Дози, способи застосуванl= 5;я та зміни доз= 080; доцетакселm= 1; наведені у відповідніl= 1; інструкції для медичного з = 72;стосування доцетакселm= 1;.<= /span>

Коригу= 074;ання дози

Як початковий захід для контролю за побічними реакціями (див. таблиці 2 та 3) слід тимчасово припинити застосуванl= 5;я нінтеданібm= 1; до зменшенн= 03; специфічноo= 1; побічної реакції до рівня, який би дозволив продовжити лікування (д= 086; ступеня 1 або початковогl= 6; рівня).

Лікув&#= 1072;ння нінтеданібl= 6;м може бути відновлене = 74; пониженій дозі. Коригуваннn= 3; дози з кроко= 084; 100 мг на добу (т = 86;бто зниження дози на 50 мг) нk= 2; підставі індивідуалn= 0;ної безпеки та переносимоl= 9;ті рекомендуєm= 0;ься, як зазначен = 86; у таблиці 2 та = таблиці 3.

У разі додатковогl= 6; розвитку побічної(-их) реакції(-й), зо= крема, якщо пацієн = 90; не переносить дозу 100 мг двічі на добу, лікування препаратом ВАРГАТЕФ сл= 10;д зовсім припинити. У разі підвищення рівня аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи (АСТ)/ аланін-а= мінотрансфk= 7;рази (АЛТ) більш ніж в 3 рази ви= ще за верхню межу норми одночасно з підвищенняl= 4; рівня загального білірубіну X= 05; 2 рази за верхню межу норми та лужної фосфатази (ЛФ) < 2 рази за верхню ме= 078;у норми (див. та&= #1073;лицю 2) лікування препаратом ВАРГАТЕФ сл= 10;д призупинитl= 0;. Якщо альтер = 85;ативна причина не встановленk= 2;, застосуванl= 5;я препарату ВАРГАТЕФ слід повніс = 90;ю припинити (див. також розділ= «Особливоl= 9;ті застосуванl= 5;я»).

Таблиця 2

&= #1056;екомендова= ;не коригуваннn= 3; дози препар = 72;ту ВАРГАТЕФ (нінтеданіб) у разі розвитку ді = 72;реї, блювання та інших гематологіm= 5;них та негемато = 83;огічних побічних реакцій <= /span>

Побіч= на реакція за критеріями CT= CAE*

Кориг= ування дози

Діаре= я ≥ ступеня 2 понад 7 днів поспіль, нез&= #1074;ажаючи на лікування протидіаре= 081;ними засобами

АБО

Діаре= я ≥ ступеня 3, незважаючи на лікування протидіаре= 081;ними засобами

Після припинення лікування та повернення до ступеня 1 або вихідного рівня, зниження дози з 200 мг двічі на добу до 150 мг двічі на добу та, якщо друге зниження дози є необхідним, – з 150 мг двічі на добу до 100 м= 075; двічі на добу.

Блюва= ння ≥ ступеня 2<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>

ТА/АБО

Нудот= а ≥ ступеня 3, незважаючи на лікування протиблюво= 090;ними засобами

Інші негематоло= 075;ічні або гематологі= 095;ні побічні реакції ≥ ступеня 3<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>

* CTCAE - загал= 00;на термінологo= 0;я критеріїв побічних явищ.<= /span>

<= o:p>

Таблиця= ; 3

Реком&#= 1077;ндоване коригуваннn= 3; дози препар = 72;ту ВАРГАТЕФ (нінтеданіб) у разі підвищення рівня АСТ та/або АЛТ та <= /span>білір&#= 1091;біну<= /span>

Підви= щення рівня АСТ / АЛТ та білірубіну

Кориг= ування дози

Підвищення рівня АСТ та/або АЛТ =

> 2,5 за верхню межу норми одночасно із підвищен&#= 1085;ям рівня загального білірубіну= 805;1,5 ВМН

АБО

Підвищення рівня АСТ та/або АЛТ > 5 × ВМН

Після припинення лікування та повернення рівня трансаl= 4;інази ≤ 2,5 ВМН одночасно із повернення= 084; рівня білір&#= 1091;біну до нормальног= 086; значення, <= span class=3D24>зниження дози з 200 мг двічі на добу до 150 мг двічі на добу та, я&#= 1082;що друге зниження дози є необхідним – з 150 мг двічі на добу до 100 мг двічі на добу.

Підвищення рівня АСТ та/або АЛТ =

> 3 × ВМН одночасно із підвищення= 084; рівня загал&#= 1100;ного білірубіну ≥ 2 × ВМН та ЛФ <= ; 2 × ВМН

Якщо альтернати= 074;на причина не встановлен= 072;, застосуван= 085;я препарату В&#= 1040;РГАТЕФ слід припинити

АСТ <= span style=3D'font-size:12.0pt'>– аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;за; АЛТ –= ; аланін-амін = 86;трансфераз&#= 1072; ЛФ – лужна фосфатаза; ВМН –= ; верхня межа норми.

Ос= ;обливі групи пацієнтів

Дитячи= 081; вік

&= #1041;езпечність та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату ВАРГАТЕФ дітям (віком до 18 років) не k= 4;становлені.

Паціє&#= 1085;ти літнього віку (˃ 65 рокіk= 4;)

Не відзначено жодних загальних відмінностk= 7;й з точки зору безпеки та ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я препарату літнім пацієнтам.

Під час проведення базового дослідженнn= 3; 1199.13 85 пацієнтів (12,9 % пацієнтів = 079; гістологічl= 5;о виявленою аденокарциl= 5;омою) були у віці ≥ 70 років (середній вік: 72 років, діапазон: 70 - 80 років) (див. розділ «Фармаколо= ;гічні властивостo= 0;. Фармакодинk= 2;міка»).

Коригуванн= ;я початкової дози препар = 72;ту в пацієнтів літнього віку не потрібне (див. розділ «Фармаколо= ;гічні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»).<= /span>

Раса та маса тіла

На підставі даних популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу поп = 77;редньо коригувати дозу препарату ВАРГАТЕФ не потрібно (див. розділ <= /span>«Фармаколо= ;гічні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»). Дані k= 9; безпеки щод = 86; пацієнтів негроїдної = 90;а афро-америк = 72;нської раси обмежені.<= /span>

Поруше= 085;ня функції нирок

&= #1053;ирками виводиться менше 1% разової доз = 80; нінтеданібm= 1; (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»). Паціє= ;нтам з порушеннямl= 0; функції нирок легко = 75;о або помірного ступеня тяжкості коригувати початкову дозу не потрібно. У пацієнтів з тяжкими порушеннямl= 0; функції нир = 86;к (кліренс креатиніну <= 30 мл/хв) безпека, ефективнісm= 0;ь та фармакокінk= 7;тика нінтеданібm= 1; не вивчалис= 03;.

Поруше= 085;ня функції печінки

&= #1053;інтеданіб виводиться переважно з жовчю/калом (&g= t; 90 %). Дія = нінтеданібm= 1; посилюєтьсn= 3; у пацієнтів із порушенням функції печінки (клас = 40; та клас В за шкалою Чайлда – П’ю; див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;. Фармакокін&= #1077;тика»).

На підставі даних клінічних досліджень = 82;оригувати початкову дозу не потрібно па = 94;ієнтам з порушеннямl= 0; функції печінки лег = 82;ого ступеня тяжкості (клас А за шкалою Чайл = 76;а – П’ю). Обмежені дані з безпеки отр = 80;мані у 9 пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (кла= 089; B за шкалою Чайлда – П’ю) <= span style=3D'mso-spacerun:yes'> є недостатніl= 4;и, щоб характеризm= 1;вати цю популяці= 02;. У пацієнтів = 079; тяжким пору = 96;енням функції печінки (кла= 089; С за шкалою Чайлда – П’ю) безпека, ефективнісm= 0;ь та фармакокінk= 7;тика нінтеданібm= 1; не вивчалас= 03;. Тому лікува = 85;ня пацієнтів з порушеннямl= 0; функції печінки помірного (к= 083;ас B за шкалою Чайлда–П’ю) = 110; тяжкого (кла= 089; С за шкалою Чайлда – П’ю) ступеня препаратом ВАРГАТЕФ не рекомендуєm= 0;ься (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та &laq= uo;Фармаколог&#= 1110;чні властивостo= 0;. Фармакокінk= 7;тика»).<= /span>

Спосіб застосуванl= 5;я

&= #1042;АРГАТЕФ призначениl= 1; для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Капсули слі = 76; приймати переважно з їжею, ковтат= 080; цілими, запиваючи водою; їх не потрібно розжовуватl= 0;. &= #1053;е відкривати та не подрібнюваm= 0;и капсулу. У разі контакту з вмістом капсули, негайно про = 84;ити руки велико= 02; кількістю води.

=

= Діти= ;.

&= #1055;репарат не застосовуюm= 0;ь у педіатричнo= 0;й практиці.=

=

= Пере= ;дозування.

Найk= 4;ища разова доза нінтеданібm= 1;, яка застосо = 74;увалась під час проведення досліджень фази I, становила 450 мг один раз на добу. Зафі= ;ксовані випадки передозуваl= 5;ня у двох пацієнтів при застосуванl= 5;і препарату в = 084;аксимальні&= #1081; дозі 600 мг двічі на добу впродовж восьми днів. Небажані явища, що спо&#= 1089;терігалися, були порівнянні = 79; відомим про = 92;ілем безпеки нінтеданібm= 1;: збільшення = 72;ктивності ферментів печінки і порушення з боку ШКТ. Обидва пацієнти повністю відновилисn= 3; після небажаних явищ.

Спеm= 4;ифічного антидоту аб = 86; способу лікування передозуваl= 5;ня нінтеданібm= 1; немає. У разі передозуваl= 5;ня необхідно відмінити препарат і проводити симптоматиm= 5;ну терапію.

Побічн= 10; реакції.

Короткий опис профіл= 02; безпеки

Дані з безпеки, наведені в розділах нижче, базую= 090;ься на результа = 90;ах глобальногl= 6;, подвійно сліпого, рандомізовk= 2;ного базового дослідженнn= 3; фази III 1199.13 (LUME-Lung 1), у ході якого порівнювалl= 6;ся лікування нінm= 0;еданібом і доцетакселl= 6;м з курсом лік= 091;вання плацебо і доцетакселl= 6;м у пацієнтів = 079; локально розповсюджk= 7;ним або метаста = 90;ичним чи рецидивуючl= 0;м недрібноклo= 0;тинним раком легенів після хіміотерапo= 0;ї першої ліні= 11;, та на основі даних, які спостерігаl= 3;ися протягом пост маркетингоk= 4;ого періоду. Найбільш частими побічними реакціями н = 72; фоні застосуванl= 5;я нінтеданібm= 1; були діарея, підвищення рівня ферме = 85;тів печінки (АЛТ та АСТ) та блювання. В таблиці 4 підсумованo= 0; побічні реакції відповідно до класів систем органів. Для одержання інформації стосовно лікування окремих побічних реакцій див. розділ «Осо= ;бливості застосуванl= 5;я». Ін&= #1092;ормація про окремі побічні реакції, що с&#= 1087;остерігали= сь під час проведення дослідженнn= 3; LUME-Lung 1, наведена нижче.=

Перелік побічних реакцій (ПР) <= /u>

У таблиці 4 підсумованk= 2; частота побічних ре = 72;кцій, про які повідомлялl= 6;ся під час проведення базового дослідженнn= 3; LUME-Lung 1, у пацієнтів з недрібноклo= 0;тинним раком леген= 10;в з ознаками аденокарциl= 5;оми гістологічl= 5;ого типу (n =3D 320) = або у пост- маркетингоk= 4;ий період. Побічні явища навед = 77;ні відповідно до частоти виникнення: дуже часті (≥ 1/10), часті (≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (≥ 1/1,000 до < 1/100), поодинокі (≥ 1/10,000 до < 1/1,000), рідкісні (< 1/10 000), невідомо (неможливо встановити за наявними = 076;аними).
&= #1059; межах кожно= 11; групи за частотою небажані ре = 72;кції представлеl= 5;о в порядку зменшення серйозностo= 0;.

Таблиця= ; 4

Резюм&#= 1077; побічних реакцій на лікарський засіб за категоріямl= 0; частоти<= /span>

К&= #1083;ас систем органів

Д&= #1091;же часті (≥ 1/10)

Ч&= #1072;сті (≥ 1/100 < 1/10)

Н&= #1077;часті

(=

Н&= #1077;відомо

Інфек= ції та зараження

Фебри= льна нейтропені= 103;, абсцес, сепсис

З боку кровоносно= 111; та лімфатично= 111; системи

Нейтр= опенія (в т.ч. фебрильна нейтропені= 103;)

Тромб= оцитопенія

Метаб= олічні порушення і порушення харчування

Зниже= ння апетиту, електроліт= 085;ий дисбаланс

Дегід= ратація, зменшення маси тіла

З боку нервової системи

Периф= ерична нейропатія

Головl= 5;ий біль¹

&= #1047; боку серця

Інф&= #1072;ркт міокарда (див.розділ

<= o:p>

«Особливосm= 0;і застосуван= 085;я»)

З боку судин

Крово= теча¹

Веноз= на тромбоембо= 083;ія³,

артер= іальна гіпертензі= 103;

Аневрl= 0;зми та розшаруван= 085;я артерій

З боку травної системи

Діаре= я,

блюва= ння,

нудот= а,

біль у животі

Перфо= рація¹,

панкр= еатит²

Коліт=

З боку печінки та жовчовивід= 085;их шляхів=

Підви= щення рівня аланін-амін&#= 1086;трансфераз= и (АЛТ), підвищення рівня аспартат-ам&#= 1110;нотрансфер= ази (АСТ), підвищення рівня лужної фосф&#= 1072;тази (ЛФ) крові

Гіпер= білірубінеl= 4;ія,

підви= щення рівня гамма-глута&#= 1084;ілтрансфер= ази (ГГТ)

Медl= 0;каментозне ураження печінки

Поруш= ення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Мукоз= ит (в т. ч. стоматит), висипання, алопеція¹

Свербo= 0;ж

Порушеl= 5;ня з боку нирок та сечовивідн= 080;х шляхів

Протеїнур= 10;я¹

= Нирl= 2;ова недостатні= 089;ть

(див.ро= 079;діл «Особливост&#= 1110; застосуван= 085;я»)

=

¹Частота розвитку не збільшувалk= 2;сь у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли нінтеданіб = 10; доцетаксел, порівняно з = 090;ими, хто приймав = 087;лацебо і доцетаксе = 83;.

²Випk= 2;дки панкреатитm= 1; спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які приймал = 80; нінтеданіб для лікуван = 85;я ідіопатичнl= 6;го легеневого фіброзу та недрібноклo= 0;тинного раку легені = 74;. Більшість цих випадкі = 74; спостерігаl= 3;ися у пацієнтів = 079; ідіопатичнl= 0;м легеневим фіброзом.

3 Повідомляl= 3;ося про випадки легеневої емболії.

Опис окремих побічних реакцій

Діар= ;ея

Дo= 0;арея відзначалаl= 9;я у 43,4 % (≥ = ступеня 3 - у 6,3 %) паціє= нтів, = 79; аденокарциl= 5;омою в групі заст= 086;сування нінтеданібm= 1;.

Більш&#= 1110;сть побічних реакцій бул = 72; тимчасово тісно пов’язана і = 79; прийомом доцетакселm= 1;. У більшості пацієнтів проя= ви діареї зникали після припинення = 83;ікування, проведення протидіареl= 1;ної терапії та зменшення дози нінтеданібm= 1;.

Реком&#= 1077;ндовані заходи та коригуваннn= 3; доз у разі діаре= 111; див. у розділах «i= 4;собливості застосуванl= 5;я» та «Спосіб з= 072;стосування та дози», відповідно.

Пі= ;двищення рівнів ферментів печінки та гіпербілірm= 1;бінемія

Побіч&#= 1085;і реакції з боку печінк = 80; виникали у 42,8 % пацієнтів, які приймал = 80; нінтеданіб. Приблизно у однієї третини цих пацієнтів відмічали побічні реакції з боку печінк = 80; ≥ 3 ступеня тяжкості. У пацієнтів з підвищенимl= 0; печінковимl= 0; параметрам&#= 1080; поступове зниження дози за встановленl= 6;ю схемою було необхідною мірою, а припинення лікування було необхідним тільки у 2,2 % пацієнтів. У більшості пацієнтів підвищення печінкових параметрів були оборотними.

Інформ&#= 1072;цію стосовно особливих груп пацієн = 90;ів, рекомендовk= 2;них заходів та коригуваннn= 3; доз у разі підвищення рівня печінкових ферментів т = 72; білірубіну <= span style=3D'font-size:12.0pt;color:black;mso-color-alt:windowtext;mso-ansi-lan= guage: UK;mso-fareast-language:EN-US'>можна знайти у розділах «Осо= ;бливості застосуванl= 5;я» та «Спосіб з= 072;стосування та дози»= відповідно.

Нейтр&#= 1086;пенія, фебрильна нейтропеніn= 3; та сепсис

Сепси&#= 1089; та фебрильн = 72; нейтропеніn= 3; спостерігаl= 3;ись як ускладненнn= 3; нейтропеніo= 1;. Частота розвитку сепсису (1,3 %) та фебрильної нейтропеніo= 1; (7,5 %) збільшувалk= 2;сь на фоні прийому нінтеданібm= 1; порівняно з = 090;акою у разі застосуванl= 5;я плацебо. Під час терапії важливо проводити аналіз кров= 10; пацієнта, особливо пі = 76; час комбіно = 74;аного лікування з доцет= акселом (див. розділ <= /span>«i= 4;собливості застосуванl= 5;я»).<= /span>

Крово&#= 1090;еча

У післяреєстl= 8;аційний період були зареєстровk= 2;ні несерйозні та серйозні кровотечі, деякі з яких були леталь = 85;ими у т.ч. у пацієн= тів, які отримували терапію антикоагулn= 3;нтами або без тако= 111;, чи приймали інші препарати, які можуть спричинити кровотечу. Випад= ;ки кровотечі у післяреєстl= 8;аційний період включають, з= 086;крема, кровотечі з боку органі = 74; шлунково-ки = 96;кового тракту, орга= 085;ів дихання та центральноo= 1; нервової си = 89;теми, причому найчастіші = 79; боку органі = 74; дихання (див. також розді = 83; «i= 4;собливості застосуванl= 5;я»).<= o:p>

Перфо&#= 1088;ація

Як очікується, = 091; зв’язку з особливостn= 3;ми механізму дії перфора = 94;ія може виникнути у пацієнтів, які застосо = 74;ували нінтеданіб. Однак кількість п = 72;цієнтів з перфорацієn= 2; шлунково-ки = 96;кового тракту була низькою.<= /span>

Пеl= 8;иферична нейропатія<= /span>

Також відомо, що периферичнk= 2; нейропатія = 84;оже виникати на фоні лікування доцетакселl= 6;м. Периферичнk= 2; нейропатія спостерігаl= 3;ась у 16,5 % пацієнті = 74; в групі плацебо та у 19= ,1 % пацієнтів в групі нінтеданібm= 1;.<= /span>

Пові= ;домлення про побічні реакції

Пl= 6;відомлення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу пр= 086;водити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікар = 89;ького засобу. Меди= ;чним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також паці= 108;нтам або їх законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланн= 03;м: https://aisf.dec.gov.ua.

Терм= ;ін придатностo= 0;. 3 рок = 80;.

= 59;мови зберігання.

Зберіга = 90;и при температурo= 0; не вище 25 °C, в оригінальнo= 0;й упаковці дл= 03; захисту від = 074;ологи.

Уп= ;аковка.

Для дозування 100 мг: по 10 капсул= в алюмініє = 74;ому блістері, по 6<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> або 12 блістерів в картонній упаковці.

Для дозування 150 мг: по 10 капсул= в алюмініє = 74;ому блістері, по 6<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> блістерів = 74; картонній упаковці.

Ка= ;тегорія відпуску.

За рецептом.=

Ви= ;робник.

Берінге = 88; Інгельхайм = ;Фарма ГмбХ і Ко. КГ/Boehrin= ger Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.

Місц= ;езнаходжен = 85;я виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Бінгер Штрассе 173, 55216, Інгельхайм на Рейні, Нім&#= 1077;ччина

Binger Strasse 173, 55216, Ingelheim am Rhein, German= y.

Побіч= на реакція за критеріями CT= CAE*	Кориг= ування дози
Діаре= я ≥ ступеня 2 понад 7 днів поспіль, нез&= #1074;ажаючи на лікування протидіаре= 081;ними засобами АБО Діаре= я ≥ ступеня 3, незважаючи на лікування протидіаре= 081;ними засобами	Після припинення лікування та повернення до ступеня 1 або вихідного рівня, зниження дози з 200 мг двічі на добу до 150 мг двічі на добу та, якщо друге зниження дози є необхідним, – з 150 мг двічі на добу до 100 м= 075; двічі на добу.
Блюва= ння ≥ ступеня 2<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'> ТА/АБО Нудот= а ≥ ступеня 3, незважаючи на лікування протиблюво= 090;ними засобами
Інші негематоло= 075;ічні або гематологі= 095;ні побічні реакції ≥ ступеня 3<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>

К&= #1083;ас систем органів	Д&= #1091;же часті (≥ 1/10)	Ч&= #1072;сті (≥ 1/100 < 1/10)	Н&= #1077;часті (=	Н&= #1077;відомо
Інфек= ції та зараження		Фебри= льна нейтропені= 103;, абсцес, сепсис
З боку кровоносно= 111; та лімфатично= 111; системи	Нейтр= опенія (в т.ч. фебрильна нейтропені= 103;)	Тромб= оцитопенія
Метаб= олічні порушення і порушення харчування	Зниже= ння апетиту, електроліт= 085;ий дисбаланс	Дегід= ратація, зменшення маси тіла
З боку нервової системи	Периф= ерична нейропатія	Головl= 5;ий біль¹
&= #1047; боку серця			Інф&= #1072;ркт міокарда (див.розділ
<= o:p>			«Особливосm= 0;і застосуван= 085;я»)
З боку судин	Крово= теча¹	Веноз= на тромбоембо= 083;ія³, артер= іальна гіпертензі= 103;		Аневрl= 0;зми та розшаруван= 085;я артерій
З боку травної системи	Діаре= я, блюва= ння, нудот= а, біль у животі		Перфо= рація¹, панкр= еатит²	Коліт=
З боку печінки та жовчовивід= 085;их шляхів=	Підви= щення рівня аланін-амін&#= 1086;трансфераз= и (АЛТ), підвищення рівня аспартат-ам&#= 1110;нотрансфер= ази (АСТ), підвищення рівня лужної фосф&#= 1072;тази (ЛФ) крові	Гіпер= білірубінеl= 4;ія, підви= щення рівня гамма-глута&#= 1084;ілтрансфер= ази (ГГТ)	Медl= 0;каментозне ураження печінки
Поруш= ення з боку шкіри та підшкірної клітковини	Мукоз= ит (в т. ч. стоматит), висипання, алопеція¹	Свербo= 0;ж
Порушеl= 5;ня з боку нирок та сечовивідн= 080;х шляхів		Протеїнур= 10;я¹	= Нирl= 2;ова недостатні= 089;ть (див.ро= 079;діл «Особливост&#= 1110; застосуван= 085;я»)	=