ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засоб= у

КСАРЕЛТО®=

(XARELTO®= )

Склад:

діюча речовина: ривароксабан;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 10 мг ривароксабану;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскарме= лоза, гіпромелоза 5 ср, лактози моногідрат, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, макрогол 3350, заліза оксид червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171). =

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хіміч= ні властивості:круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-червоного кольору з трикутником та цифрою 10 з одного боку та хрестовидним написом BA= YER – з іншого.

Фармакотерапевтична = група. Антитромботичні засоби. Прямі інгі= бітори фактора Ха. Ривароксабан.Код АТХ = B01A F01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ривароксабан – високоселективн= ий прямий інгібітор фактора Ха, що має достатньо високу біодоступність при пероральному застосуванні. Блоку= вання активності фактору Ха перериває внутрішній та зовнішній шляхи коагуляційного каскаду, і, як наслідок, пригнічується формування тромбіну та утворення тро= мбу. Ривароксабан безпосередньо не пригнічує активність тромбіну (активованого фактора ІІ) та не впливає на тромбоцити.

Фармакодинамічні ефекти=

При застосуванні у людей відмічено дозозалежне інгібування активності фактора Ха. При використанні тесту Neoplastin ривароксабан виявляє дозозале= жний вплив на протромбіновий час, що достовірно корелює з концентраціями у плазмі крові (r=3D0,98). При використанні інших тестів/наборів результати будуть і= ншими. Показання приладу варто знімати у секундах, оскільки МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) відкаліброване та провалідоване тільки для кумари= нів і його не можна застосовувати для інших антикоагулянтів. У пацієнтів, яким проводять великі ортопедичні втручання, 5/95 процентилів для протромбіну (т= ест Neoplastin) через 2–4 години після п= рийому таблетки (тобто під час досягнення максимального ефекту) коливаються від 13= до 25 с (вихідні значення до проведення втручання: 12–15 с).

У ході клініко-фармакологічного дослідження з вивчення пригнічення фармакодинаміки ривароксабану у здорових дорослих добровольців (n=3D22) проводилась оцінка впливу одноразових доз (50 МО/кг) концентратів протромбінового комплексу (РСС) двох різних типів: РСС із 3 факторів (факто= ри ІІ, ІХ та Х) та РСС із 4 факторів (фактори ІІ, VІІ, ІХ та Х). При застосува= нні РСС із 3 факторів спостерігалося зниження середніх значень ПЧ (протромбінов= ого часу) (Neoplastin) приблизно на 1,0 с за 30 хвилин, а на тлі РСС із 4 факто= рів такі значення знизились на близько 3,5 с. Натомість РСС із 3 факторів виявл= яли потужніший та швидший загальний вплив на пригнічення змін в утворенні ендогенного тромбіну, ніж РСС із 4 факторів (див. розділ «Передозування»).<= o:p>

Також ривароксабан дозозалежно збільшує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) і результат HepTest; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. У період лікування ривароксабаном проводити моніторинг параметрів згортання крові не потрібно. Проте, у = разі клінічної необхідності, рівень ривароксабану може бути виміряний за допомог= ою каліброваних кількісних тестів на антифактор Ха (див. розділ «Фармакокінетика»).

Клінічна ефективність і безпека

Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводять оперативні втручан= ня з ендопротезування кульшового чи колінного суглобів

Клінічна програма розробки ривароксабану планувалася з метою демонстрац= ії ефективності ривароксабану, що застосовується для профілактики ВТЕ, тобто проксимального та дистального тромбозу глибоких вен (ТГВ) і тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) у хворих, яким проводяться великі ортопедичні втручання на нижній кінцівці. У рамках програми RECORD, що включала контрольовані, рандомізовані, подвійні сліпі клінічні дослідження фази III, спостерігали понад 9500 пацієнтів (7050 пацієнтів, яким проводилося тотальне протезування кульшового суглоба та 2531 пацієнт, якому проводилося тотальне протезування колінного суглоба). Ривароксабан у дозі 10 мг 1 раз на добу призначали як мінімум через 6 годин після операції. При цьому його ефективн= ість порівнювали з еноксапарином 40 мг 1 раз на добу, першу дозу якого призначал= и за 12 годин до операції.

В усіх дослідженнях фази III (див. таблицю 1) ривароксабан достовірно знижував частоту усіх випадків ВТЕ (виявленого венографічно або симптомного ТГВ, нелетальної ТЕЛА або летального наслідку) та серйозних ВТЕ (проксималь= ного ТГВ, нелетальної ТЕЛА та летального наслідку, пов’язаного з ВТЕ) – заздалег= ідь запланованих первинних кінцевих точок ефективності. Окрім того, у всіх трьох дослідженнях частота симптомної ВТЕ (симптомного ТГВ, нелетальної ТЕЛА та летального наслідку, пов’язаного з ВТЕ) була нижчою у пацієнтів групи ривароксабану порівняно з пацієнтами, які отримували еноксапарин. Первинна кінцева точка безпеки – масивні кровотечі – була подібною у пацієнтів, які отримували ривароксабан 10 мг та еноксапарин 40 мг.

Таблиця 1.Результати клінічних досліджень фази ІІІ стосовно ефективност= і та безпеки

RECORD 1

RECORD 2

RECORD 3

Популяція, що досліджу-валась

4541 пацієнт,яким проводилось тотальне ендопротезування кульшового суглобу

2509 пацієнтів,яким проводилось тотальне ендопротезування кульшового суглобу

2531 пацієнт, яким проводилось тотальне ендопротезування колінного суглобу

Доза = та тривалість лікування після операції

Риварок-сабан<= /p>

10 мг

1 р/д

35±4 дні

Енокса-парин

40 мг

1 р/д

35±4 дні

Риварок-сабан

10 мг

1 р/д

35±4 дні

Енокса-парин

40 мг

1 р/д

12±2 дні

Риварок-сабан

10 мг

1 р/д

12±2 дні

Енокса-парин

40 мг

1 р/д

12±2 дні

Всі випадки ВТЕ

(1,1%)

(3,7%)

<0,001

(2,0%)

(9,3%)

<0,001

(9,6%)

166

(18,9%)

<0,001

Серйо= зна ВТЕ

(0,2%)

(2,0%)

<0,001

(0,6%)

(5,1%)

<0,001

(1,0%)

(2,6%)

0,01

Симпт= омнаВТЕ

(0,4%)

(0,7%)

(0,4%)

(1,7%)

(1,0%)

(2,7%)

Масив= ні кровотечі

(0,3%)

(0,1%)

(0,6%)

(0,5%)

Аналіз узагальнених результатів досліджень фази ІІІ підтвердив дані, отримані в ході окремих досліджень з порівняння ефективності ривароксабану = 10 мг 1 раз на добу та еноксапарину 40 мг 1 раз на добу, стосовно зниження час= тоти усіх випадків ВТЕ, серйозних ВТЕ та симптомних ВТЕ.

Лікування ТГВ, ТЕЛА = та профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА

Програма клінічних досліджень ривароксабану була розроблена з метою демонстрації ефективності ривароксабану для первинної і тривалої терапії гострого ТГВ і ТЕЛА та попередження їх рецидивів.

У ході чотирьох рандомізованих контрольованих клінічних досліджень фази ІІІ було вивчено понад 12800 пацієнтів (досліджен= ня Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension та Einstein Choice) та додатк= ово проведено зведений аналіз за заданими параметрами досліджень Einstein DVT і Einstein PE. Загальна тривалість комплексного лікування в усіх дослідженнях становила максимум 21 місяць.

У дослідженні Einstein DVT вивчались 3449 пацієнтів з гострим ТГВ з мет= ою лікування ТГВ та попередження повторного розвитку ТГВ і ТЕЛА (пацієнти з клінічними проявами ТЕЛА не включалися у це дослідження). Тривалість лікува= ння становила 3, 6 і 12 місяців, залежно від клінічної оцінки лікаря.

Протягом перших 3 тижнів терапії для лікування ТГВ застосовувався ривароксабан у дозі 15 мг двічі на добу. Після закінчення цього періоду пацієнти отримували ривароксабан у дозі 20 мг
1 раз на добу.

У дослідженні Einstein PE вивчались 4832 пацієнти з гострою ТЕЛА з метою лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ і ТЕЛА. Тривалість лікування становила 3, 6 та 12 місяців, залежно від клінічної оцінки лікаря.

Для первинної терапії гострої ТЕЛА застосовували ривароксабан у дозі 15= мг двічі на добу протягом трьох тижнів. Далі лікування продовжувалось ривароксабаном у дозі 20 мг 1 раз на добу.

В обох дослідженнях, Einstein DVT та Einstein PE, порівняльні режими лікування складалися з терапії еноксапарином протягом принаймні 5 днів у комбінації з антагоністом вітаміну К до досягнення терапевтичного діапазону ПЧ/МНВ (≥2,0). Далі лікування продовжувалось антагоністом вітаміну К у дозі, необхідній для підтримки значення ПЧ/МНВ у межах терапевтичного діапа= зону 2,0–3,0.

У дослідженні Einstein Extension вивчалися 1197 пацієнтів з ТГВ або ТЕЛ= А з метою профілактики повторного виникнення ТГВ і ТЕЛА. Тривалість лікування додатково становила 6 або 12 місяців у пацієнтів, які завершили 6 або 12-місячний курс терапії венозної тромбоемболії, залежно від клінічної оцін= ки лікаря. Ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу порівнювався з плацебо.

У дослідженнях Einstein DVT, Einstein PE та Einstein Extension застосовували однакові попередньо визначені первинні та вторинні показники ефективності. Первинним показником ефективності були рецидиви ВТЕ з клінічн= ими проявами, визначені як сукупність повторного ТГВ або летальної чи нелетальн= ої ТЕЛА. Вторинний показник ефективності визначався як сукупність рецидивів ТГ= В, нелетальної ТЕЛА та летальних випадків з усіх причин.

У дослідженні Einstein Choice вивчалися 3396 пацієнтів із підтвердженим симптомним ТГВ та/або ТЕЛА з метою профілактики летальної ТЕЛА або нелеталь= ного симптомного повторного виникнення ТГВ або ТЕЛА, які завершили курс антикоагулянтної терапії тривалістю 6–12 місяців. Пацієнти з показанням для тривалої антикоагулянтної терапії у терапевтичних дозах були виключені із дослідження. Тривалість лікування становила до 12 місяців залежно від індивідуальної дати рандомізації (медіана: 351 день). Дію ривароксабану у д= озі 20 мг 1 раз на добу та у дозі 10 мг 1 раз на добу порівнювали із дією 100 мг ацетилсаліцилової кислоти 1 раз на добу.

Первинним показником ефективності був симптомний рецидив ВТЕ, визначени= й як сукупність повторного ТГВ або летальної чи нелетальної ТЕЛА.

У дослідженні Einstein DVT (див. таблицю 2) ривароксабан продемонструва= в не меншу ефективність, ніж еноксапарин/антагоніст вітаміну К за первинним показником ефективності
(р<0,0001) (показник «не поступається»); відношення ризиків: 0,680 (0,443–1,042), р=3D0,076 (показник «перевершує»). Співвідношення ризиків за попередньо заданою чистою клінічною користю (первинний показник ефективності плюс масивні кровотечі) становило 0,67 [(95% ДІ (довірчий інтервал): 0,47–0,95), номінальне значення р=3D0,024] на користь ривароксабану. Значен= ня МНВ знаходились в межах терапевтичного діапазону в середньому 60,3% часу при се= редній тривалості лікування 189 днів та 55,4%, 60,1% і 62,8% часу в групах із запланованою тривалістю лікування 3, 6 і 12 місяців відповідно. В групі, що лікувалась еноксапарином/антагоністом вітаміну К, не відмічено чіткої залежності між рівнем середнього періоду у терапевтичному діапазоні (ПТД) в центрі (час підтримання цільового діапазону значень МНВ 2,0–3,0) в терцилях однакового розміру і частотою рецидивів ВТЕ (р=3D0,932 для взаємодії). В ме= жах найвищого терцилю відповідно до центру, співвідношення ризиків у разі прийо= му ривароксабану в порівнянні з варфарином становило 0,69 (95% ДІ: 0,35–1,35).=

Частота виникнення явищ основного показника безпеки (масивні або клініч= но значущі немасивні кровотечі) та вторинного показника безпеки (масивні кровотечі) була однаковою в обох терапевтичних групах.

Таблиця 2. Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази= ІІІ Einstein DVT

Популяція дослідження

3449 пацієнтів з симптомним гострим тромбо= зом глибоких вен

Терапевтичні дози та тривалість

Ривароксабан^а)

3, 6 або 12 місяців

N=3D1 731

Еноксапарин/антагоніст вітаміну К^b)

3, 6 або 12 місяців

N=3D1 718

Симптомна рецидивуюча ВТЕ*

(2,1%)

(3,0%)

Симптомна рецидивуюча ТЕЛА

(1,2%)

(1,0%)

Симптомний рецидивуючий ТГВ

(0,8%)

(1,6%)

Симптомні ТЕЛА і ТГВ

(0,1%)

Летал= ьна ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити

(0,2%)

(0,3%)

Масивна або клінічно значуща немасивна кровотеча

139

(8,1%)

138

(8,1%)

Масивні кровотечі

(0,8%)

(1,2%)

^а=
)Ривароксабан 15 мг двічі на добу протягом 3 тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг один раз на добу.

^b=
)Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів, після цього – антагоніст вітамі= ну К, застосування якого починається в період прийому еноксапарину.=

^*= р < 0,0001 (не менша ефективність за попередньо визначеним співвідношенням ризиків 2,0); співвідношення ризиків: 0,680 (0,443 – 1,042), р=3D0,076 («перевершує»).

У дослідженні Einstein PE (див. таблицю 3) ривароксабан продемонстрував= не меншу ефективність, ніж еноксапарин/антагоніст вітаміну К за первинним показником ефективності
[р=3D0,0026 (показник «не поступається»); співвідношення ризиків: 1,123 (0,749–1,684)]. Співвідношення ризиків за попередньо заданою чистою клінічн= ою користю (первинний показник ефективності плюс масивні кровотечі) становило 0,849 [(95% ДІ: 0,633–1,139), номінальне значення р=3D0,0275]. Значення МНВ знаходились в межах терапевтичного діапазону в середньому 63% часу при сере= дній тривалості лікування 215 днів та 57%, 62% і
65% часу в групах із запланованою тривалістю лікування 3, 6 і 12 місяців відповідно. В групі, що лікувалась еноксапарином/антагоністом вітаміну К, не відмічено чіткої залежності між рівнем середнього ПТД в центрі (час підтрим= ання цільового діапазону значень МНВ 2,0–3,0) в терцилях однакового розміру і ча= стотою рецидивів ВТЕ (р=3D0,082 для взаємодії). В межах найвищого терцилю відповід= но до центру, співвідношення ризиків у разі прийому ривароксабану в порівнянні з варфарином становило 0,642 (95% ДІ: 0,277–1,484).

Частота виникнення явищ основного показника безпеки (масивні або клініч= но значимі немасивні кровотечі) була дещо нижчою в групі, що лікувалась ривароксабаном [10,3% (249/2412)], ніж в групі, що отримувала еноксапарин/антагоніст вітаміну К [11,4% (274/2405)]. Частота явищ вторинно= го показника безпеки (масивні кровотечі) була нижчою в групі, що лікувалась ривароксабаном [1,1% (26/2412)], ніж в групі еноксапарину/антагоніста вітам= іну К [2,2% (52/2405)] зі співвідношенням ризиків 0,493 (95% ДІ: 0,308–0,789).<= o:p>

Таблиця 3. Показники ефективно= сті та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein РЕ

Популяція дослідження

4 832 пацієнти з гострою симптомною ТЕЛА

Терапевтичні дози та тривалість

Ривароксабан^а)

3, 6 або 12 місяців

N=3D2 419

Еноксапарин/антагоніст вітаміну К^b)

3, 6 або 12 місяців

N=3D2 413

Симптомна рецидивуюча ВТЕ*

(2,1%)

(1,8%)

Симптомна рецидивуюча ТЕЛА

(1,0%)

(0,8%)

Симптомний рецидивуючий ТГВ

(0,7%)

Симптомні ТЕЛА і ТГВ

(<0,1%)

Летал= ьна ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити

(0,5%)

(0,3%)

Масивна або клінічно значуща немасивна кровотеча

249

(10,3%)

274

(11,4%)

Масивні кровотечі

(1,1%)

(2,2%)

^а)Ривароксабан 15 мг двічі на добу протягом 3 ти= жнів з наступним застосуванням дози 20 мг один раз на добу.

* р < 0,0026 (не менша ефективність за попередньо визначеним співвідношенням ризиків 2,0); співвідношення ризиків: 1,123 (0,749–1,684).

Було проведено зведений аналіз результатів досліджень Einstein DVT і РЕ за попередньо визначеними параметрами (див. таблицю 4).

Таблиця 4. Показники ефективно= сті та безпеки за даними зведеного аналізу результатів досліджень фази ІІІ Eins= tein DVT та Einstein РЕ

Популяція дослідження

8 281 пацієнт з гострим симптомним ТГВ або= ТЕЛА

Терапевтичні дози та тривалість

Ривароксабан^а)

3, 6 або 12 місяців

N=3D4 150

Еноксапарин/антагоніст вітаміну К^b)

3, 6 або 12 місяців

N=3D4 131

Симптомна рецидивуюча ВТЕ*

(2,1%)

(2,3%)

Симптомна рецидивуюча ТЕЛА

(1,0%)

(0,9%)

Симптомний рецидивуючий ТГВ

(0,8%)

(1,1%)

Симптомні ТЕЛА і ТГВ

(<0,1%)

Летал= ьна ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити

(0,4%)

(0,3%)

Масивна або клінічно значуща немасивна кровотеча

388

(9,4%)

412

(10,0%)

Масивні кровотечі

(1,0%)

(1,7%)

^а)Ривароксабан 15 мг двічі на добу протягом 3 ти= жнів з наступним застосуванням дози 20 мг один раз на добу.

* р < 0,0001 (не менша ефективність за попередньо визначеним співвідношенням ризиків 1,75); співвідношення ризиків: 0,886 (0,661–1,186).

Співвідношення ризиків за попе= редньо заданою чистою клінічною користю (первинний показник ефективності плюс маси= вні кровотечі) за даними зведеного аналізу становило 0,771 [(95% ДІ: 0,614–0,967), номінал= ьне значення р=3D0,0244].=

У дослідженні Einsten Extension (див. таблицю 5) ривароксабан продемонстрував перевагу над плацебо стосовно первинних і вторинних показників ефективності. Частота явищ головного показ= ника безпеки (масивні кровотечі) у пацієнтів, що лікувались ривароксабаном в доз= і 20 мг один раз на добу, була кількісно незначно вищою, ніж у хворих, що отриму= вали плацебо. Частота виникнення явищ вторинного показника безпеки (масивні або клінічно значущі немасивні кровотечі) була вищою у пацієнтів, які отримували ривароксабан в дозі 20 мг один раз на добу, ніж у пацієнтів, що лікувались плацебо.

Таблиця 5. Показники ефективно= сті та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein Extension

Популяція дослідження

1197 пацієнтів, у яких продовжувалось ліку= вання або профілактика рецидивів венозної тромбоемболії

Терапевтичні дози та тривалість

Ривароксабан^а)

6 або 12 місяців

N=3D602

Плацебо

6 або 12 місяців

N=3D594

Симптомна рецидивуюча ВТЕ*

(1,3%)

(7,1%)

Симптомна рецидивуюча ТЕЛА

(0,3%)

(2,2%)

Симптомний рецидивуючий ТГВ

(0,8%)

(5,2%)

Летал= ьна ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити

(0,2%)

Масивні кровотечі

(0,7%)

(0,0%)

Клінічно значущі немасивні кровотечі

(5,4%)

(1,2%)

^а)Ривароксабан 20 мг один раз на добу.

* р < 0,0001 («перевершує»); співвідношення ризиків: 0,185 (0,087–0,393).

У дослідженні Einsten Choice (= див. таблицю 6) ривароксаб= ан у дозах 20 мг та 10 мг продемонстрував перевагу над ацетилсаліциловою кислотою у дозі 100 мг стосовно первинних і вторинних показників ефективності. Основний показник безпеки (масивні кровотечі) був подібний у пацієнтів, які отримува= ли ривароксабан у дозі 20 мг або 10 мг, порівняно з аце= тилсаліциловою кислотою у дозі 100 мг.

Таблиця 6. Показники ефективно= сті та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein Choice

Популяція дослідження	3396 пацієнтів з тривалою профілактикою п= овторного виникнення ТГВ
Терапевтичні дози	Ривароксабан 20 мг 1 раз на добу N=3D1107	Ривароксабан 10 мг 1 раз на добу N=3D1127	АСК 100 мг 1 раз на добу N=3D1131
Медіана тривалості терапії [інтерквартильний діапазон]	349 [189–362] днів	353 [190–362] дні	350 [186–362] днів
Симптомна рецидивуюча ВТЕ*	17 (1,5%)*	13 (1,2%)**	50 (4,4%)
Симптомна рецидивуюча ТЕЛА	6 (0,5%)	6 (0,5%)	19 (1,7%)
Симптомний рецидивуючий ТГВ	9 (0,8%)	8 (0,7%)	30 (2,7%)
Летальна ТЕЛА/Смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключ= ити	2 (0,2%)	0	2 (0,2%)
Симптомна рецидивуюча ВТЕ, інфаркт міокарду, інсульт або системна емб= олія поза межами ЦНС	19 (1,7%)	18 (1,6%)	56 (5,0%)
Масивні кровотечі	6 (0,5%)	5 (0,4%)	3 (0,3%)
Клінічно значущі немасивні кровотечі	30 (2,7)	22 (2,0)	20 (1,8)
Симптомна рецидивуюча ВТЕ або масивна кровотеча (чиста клінічна корис= ть)	23 (2,1%)⁺	17 (1,5%)⁺⁺	53 (4,7%)

* р < 0,0001 («перевершує») ривароксабан 20 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 р= аз на добу; співвідношення ризиків =3D 0,34 (0,20–0,59);

**р < 0,0001 («перевершує») ривароксабан 10 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 = раз на добу; співвідношення ризиків =3D 0,26 (0,14–0,47) ;

⁺⁼ Ривароксабан 2= 0 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків = =3D 0,44 (0,27–0,71), p=3D0,0009 (номінальне);

^+=
+ Ривароксабан 1= 0 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків = =3D0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (номінальне).

Додатково до досліджень ІІІ фази програми EINSTEIN було проведено проспективне неінтервенційне відкрите когортне дослідження (XALIA) із централізованою оцінкою кінцевих точок, включаючи рецидиви ВТЕ, серйозні кровотечі та летальні випадки. Для вивчення безпеки довготривалого застосув= ання ривароксабану у клінічній практиці у порівнянні з традиційною антикоагулянт= ною терапією в дослідження було включено 5142 пацієнти з гострим ТГВ. У групі ривароксабану частота серйозних кровотеч становила 0,7 %, рецидивуючого ВТЕ= – 1,4 %, летальних наслідків з усіх причин – 0,5 %. У вихідних характеристиках пацієнтів були відмінності, включаючи вік, онкологічні захворювання та нирк= ову недостатність. Для коригування відмінностей у вихідних характеристиках було застосовано попередньо запланований стратифікований аналіз за коефіцієнтом схильності, але, незважаючи на це, залишкове відхилення може впливати на результат. При застосуванні ривароксабану в порівнянні із традиційною терап= ією скориговані відношення ризиків серйозних кровотеч, рецидивуючого ВТЕ та летальнихнаслідків з усіх причин становлять відповідно 0,77 (95% ДІ 0,40= 209;1.50), 0,91 (95% ДІ 0,54–1,54) та 0,51 (95 % ДІ 0,24–1,07). Ці результати у клінічній практиці відповідають встановленому профілю безпеки для даного показання.

У післяреєстраційному неінтервенційному дослідженні за участю понад 162= 000 пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь із чотирьох країн риварокса= бан призначали для профілактики інсульту та системної емболії. Частота випадків ішемічного інсульту становила 0,70 (95 % ДІ 0,44–1,13) на 100 пацієнто= -років. Частота кровотеч, які призвели до госпіталізації: 0,43 (95 % ДІ 0,31–0= ,59) події на 100 пацієнто-років – внутрішньочерепні кровотечі, 1,04 (95 % = ДІ 0,65–1,66) – шлунково-кишкові кровотечі, 0,41 (95 % ДІ 0,31–0,53) – урогенітальні кровотечі та 0,40 (95 % ДІ 0,25–0,65) – інші кровотечі.<= o:p>

Пацієнти з позитивними результатами тесту для трьох антифосфоліпідних антитіл

Р= ивароксабан було порівняно із варфарином у пацієнтів з тромбозом в анамнезі з діагностованим антифосфоліпідним синдромом (АФС) з високим ризиком тромбоем= болічних явищ (позитивні результати для всіх трьох антифосфоліпідних антитіл: ) у рандомізовано= му відкритому мультицентровому спонсорованому дослідниками клінічному випробув= анні із «засліпленою» оцінкою кінцевої точки. Дослідження було припинено достроково = після включення 120 пацієнтів внаслідок зростання частоти тромбоемболічних явищ у пацієнтів, які приймали ривароксабан. Середній період спостереження станови= в 569 днів, 59 пацієнтів було рандомізовано в групу застосування ривароксабану в = дозі 20 мг (15 мг для пацієнтів з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв) і 61 – варфарину (МНВ 2,0–3,0). Тромботичні явища були у 12 % пацієнтів, рандомізованих в групу застосування ривороксабану (4 ішемічних інсульти та 3 інфаркти міокарда). Не було зареєстровано тромбоемболічних явищ у пацієнтів, рандомізованих в групу застосування варфарину. Великі кровотечі спостерігал= ися у 4 пацієнтів (7 %) групи ривароксабану та 2 пацієнтів (3 %) групи варфарин= у.

Застосування дітям

Європейська медична агенція відмовилась від права вимагати виконання зобов’язання стосовно подання результатів досліджень із застосування Ксарел= то® в усіх підгрупах представників дитячої популяції для лікування тромбоемболі= чних станів. Для ознайомлення з інформацією про використання лікарського засобу у дітей дивись розділ «Діти».

Фармакокінетика.

Всмоктування

Ривароксабан швидко всмоктується; максимальні концентрації (С_{max)
досягаються через 2–4 години після прийому таблетки.}

При пероральному застосуванні ривароксабан майже повністю всмоктується,= і його біодоступність після перорального застосування дози 2,5 мг та 10 мг є високою (80–100 %) незалежно від прийому їжі. Застосування таблетки ривароксабану 2,5 мг та 10 мг під час вживання їжі не впливає на AUC (площа= під кривою залежності концентрація – час) та C_max ривароксабану. Ксарелто®, таблетки 2,5 мг та 10 мг можна приймати незалежно від вживання ї= жі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Ривароксабан характеризується майже лінійною фармакокінетикою до дози близько 15 мг (один раз на добу). У випадку застосування вищих доз абсорбція ривароксабану обмежується параметрами розчинності, при цьому на фоні вищих = доз відмічається зниження біодоступності та швидкості всмоктування. Це явище є більш вираженим при прийомі лікарського засобу натщесерце, ніж при використ= анні після їжі. Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною мінливіс= тю; індивідуальна мінливість (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 % до 40 = %, за винятком дня проведення оперативного втручання та наступного дня, коли мінливість експозиції є високою (70%).

Всмок= тування ривароксабану залежить від місця вивільнення лікарського засобу в шлунково-кишковому тракті. Відзначається 29 % і 56 % зниження AUC і C_m=
ax при застосуванні гранулята ривароксабану, з вивільненням діючої речовини в проксимальному відділі тонкого кишківника, у порівнянні з таблетованою форм= ою. Експозиція зменшується ще більше при вивільненні діючої речовини в дистальн= ому відділі тонкого кишківника чи висхідній частині ободової кишки. Необхідно уникати введення ривароксабану дистальніше шлунка, оскільки це може призвес= ти до зниження всмоктування та відповідного впливу на експозицію.

Біодоступність (AUC і C_max) була співставною для ривароксабану 20 мг призначено= го перорально у вигляді подрібненої таблетки змішаної з яблучним пюре чи водою, введеного через шлунковий зонд одразу після рідкої їжі, та для прийому цілої таблетки. Враховуючи, передбачуваний, дозо-пропорційний фармакокінетичний профіль ривароксабану, результати даного дослідження з біодоступності, ймовірно, можуть стосуватися і нижчих доз ривароксабану. =

Розподіл

Зв’язування з білками плазми у людини є висо= ким і становить близько 92% - 95%, при цьому основним зв’язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об’єм розподілу – помірний, показник Vss (об’єм розподілу в рівноважному стані) становить майже 50 = л.

Метаболізм і виведення<= /a> з організму=

Майже= 2/3 прийнятої дози ривароксабану метаболізується з наступним виведенням половин= и метаболітів нирками, а іншої половини - з калом. Решта (1/3) прийнятої дози виводиться безпосередньо нирками у вигляді незміненої діючої речовини із сечею переваж= но шляхом активної ниркової секреції.

Метаболізм ривароксабану забезпечується ізоферментами CYP3A4, CYP2J2 та незалежними від системи цитохрому CYP механізмами. Основними ділянками біотрансформації є морфолінова група, що зазнає окисного розкладання, та амідні групи, які підлягають гідролізу. Виходячи з отриманих in vitro даних, ривароксабан є субстратом транспортних білків Р-gp (Р-глікопротеїн) та Bcrp (білок резистентності до раку молочної залози).

Найважливішою сполукою в плазмі крові людини є незмінений ривароксабан, при цьому значні = або активні циркулюючі метаболіти не виявлені. Ривароксабан, системний кліренс якого становить близько 10 л/год, може бути віднесений до лікарських засобі= в з низьким рівнем кліренсу. Після внутрішньовенного застосування дози 1 мг пер= іод напіввиведення становить близько 4,5 години. При пероральному застосуванні виведення обмежується швидкістю абсорбції. При виведенні ривароксабану з пл= азми термінальний період напіввиведення становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів та від 11 до 13 годин у осіб літнього віку.

Особливі групи хворих

Стать. У чоловіків і жінок клінічно значущі розходж= ення фармакокінетики не виявлені (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку концентрації ривароксабану у плазмі вищі, ніж у молодих пацієнтів, середнє значення AUC приблизно у 1,5 раза перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином унаслідок зниженого загального та ниркового кліренсу. Немає потреби в корекції дози.

Різні вагові категорії. Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 = кг і більше 120 кг) лише незначною мірою впливає на концентрації ривароксабану у плазмі (менше 25 %). Немає потреби в корекції дози.

Міжетнічні особливості. Клінічно значущі розходження фармакокінетики (ФК) та фармакодинаміки (Ф= Д) у пацієнтів європеоїдної, афроамериканської, латиноамериканської, японської а= бо китайської етнічної приналежності не спостерігалися.

Печінкова недостатність. У хворих на цироз= печінки з легкою печінковою недостатністю (клас А за класифікацією Чайлда–П’ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася від відповідних показників (у середньому 1,2-разове збільшення AUC ривароксабану) у контрол= ьній групі здорових добровольців.У хворих на цироз печінки із середньотяжкою печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлда–П’ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (у 2,3 раза) порівняно з такою у здоров= их добровольців. AUC незв’язаної речовини підвищувалася у 2,6 раза. У цих пацієнтів також зареєстровано зниження виведення ривароксабану з сечею, под= ібне до того, що характерне для пацієнтів з нирковою недостатністю помірного ступеня.

Немає даних щодо пацієнтів з тяжким порушенн= ям функції печінки.

Пригнічення активності фактора Ха було вираж= ене сильніше (2,6-кратне розходження) у пацієнтів із середньотяжким порушенням функції печінки, ніж у здорових добровольців; ПЧ також (2,1-кратно) подовжувався. Пацієнти з середньотяжким порушенням функції печінки були біл= ьш чутливими до ривароксабану, що призводило до більш крутої кривої залежності ФК/ФД між концентрацією та ПЧ.

Ривароксабан протипоказаний пацієнтам з хворобами печінки, що супроводжуються коагулопатією з клінічно значимим ризиком виникнення кровот= ечі, в тому числі хворим на цироз печінки класу В та С за класифікацією Чайлда–П= ’ю (див. розділ «Протипоказання»).

Ниркова недостатність. Відзначалося збільшення експозиції риварокса= бану, яке обернено пропорційно корелює зі зниженням функції нирок, що визначали за кліренсом креатиніну. В осіб з легким (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв), середньотяжким (кліренс креатиніну
30–49 мл/хв) або тяжким (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) порушенням функції нирок, концентрації ривароксабану у плазмі (AUC) були в 1,4, 1,5 та 1,6 раза більші порівняно з такими у здорових добровольців. Відповідно спостерігалося збільшення фармакодинамічних ефектів. В осіб з легким, середньотяжким або тяжким порушенням функції нирок загальне пригнічення активності фактора Ха = було відповідно в 1,5, 1,9 та 2 рази більшим порівняно з таким у здорових добровольців; ПЧ подібним чином зростало у 1,3, 2,2 та 2,4 раза відповідно. Дані щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв відсутні.

З огляду на високе зв’язування з білками плазми, очікується, що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.

Не рекомендується застосовувати лікарський з= асіб пацієнтам із кліренсом креатиніну
< 15 мл/хв. Ривароксабан слід застосовувати з обережністю пацієнтам з кліренсом креатиніну
15–29 мл/хв (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетичні дан= і, відмічені у пацієнтів. У пацієнтів, які отримують ривароксабан для профілактики ВТЕ в дозі 10 мг раз= на добу, середній геометричний показник концентрації (інтервал прогнозування –= 90 %) через 2–4 години та майже через 24 години після застосування (час, що приблизно відображає досягнення максимальної та мінімальної концентрації в проміжках між прийомами доз) становив 101 (7–273) і 14 (4–51) мкг/л, відповідно.

Фармакокінетичні/фар= макодинамічні взаємозв’язки. Оц= інка фармакокінетичного/ фармако-динамічного (ФК/ФД) взаємозв’язку між концентра= цією ривароксабану в плазмі крові та деякими фармакодинамічними кінцевими точками (пригнічення фактора Ха, ПЧ, АЧТЧ, HepTest) проводилась на тлі застосування великого діапазону доз (5–30 мг двічі на добу). Взаємозв’язок між концентра= цією ривароксабану та активністю фактора Ха найкраще визначається за допомогою Е= _max моделі. Щодо ПЧ – найбільш достовірні дані отримують шляхом застосування лінійної моделі перетинання відрізків. В залежності від різних реагентів для визначення ПЧ, кутовий коефіцієнт може мати суттєво відмінні значення. При застосуванні реагенту Neoplastin для вимірювання ПЧ, вихідний ПЧ становив близько 13 с, а кутовий коефіцієнт – від 3 до 4 с/(100 мкг/л). Результати Ф= К/ФД аналізів у дослідженнях фаз ІІ та ІІІ відповідали даним, отриманим у здоров= их добровольців. У пацієнтів, на базові рівні фактора Ха та ПЧ впливали хірург= ічні втручання, в результаті чого виникали відмінності кутового коефіцієнту співвідношення концентрація/ПЧ між показниками після оперативного втручання= та в стабільному стані.

Дитячий вік. Ефективність та безпека застосування лікарського засобу за показанням профілактика вено= зної тромбоемболії у дітей та підлітків (віком до 18 років) не вивчалися.

Доклінічні дані з безпеки<= /u>

Існуючі доклінічні дані, отримані в ході традиційних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності одноразової доз= и, генотоксичності, фототоксичності, канцерогенного потенціалу та репродуктивн= ої токсичності вказують на відсутність будь-яких специфічних ризиків для людин= и.

У дослідженнях токсичності багаторазових доз спостерігались ефекти, пов’язані, головним чином, з надмірно вираженою фармакодинамічною дією ривароксабану.

Не зареєстровано вплив на фертильність у самиць та самців щурів. У ході досліджень на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність, пов’язану з фармакологічним механізмом дії ривароксабану (геморагічні ускладнення).

Клінічні характерист= ики.

Показання.

Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводять оперативні втручання з ендопротезування кульшового чи колінного суглобів.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ), тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) і профілактика рецидиву ТГВ та ТЕЛА у дорослих (див. розділ «Особлив= ості застосування» стосовно пацієнтів з ТЕЛА, що мають нестабільні гемодинамічні показники).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до ривароксабану або до допоміжних речовин лікарсь= кого засобу.

Клінічно значуща активна кровотеча.

Ушкодження або стани, що супроводжуються значним ризиком розвитку крово= теч, які можуть включати наявні на даний момент або нещодавно виявлені виразки шлунково-кишкового тракту, злоякісні новоутворення з високим ризиком кровот= еч, нещодавно перенесену травму головного або спинного мозку, нещодавно перенес= ене оперативне втручання на головному, спинному мозку чи очах, нещодавній внутрішньочерепний крововилив, виявлене чи підозрюване варикозне розширення= вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин або значні внутрішньоспінальні чи внутрішньоцеребральні судинні аномалії.

Одночасне застосування з будь-якими іншими антикоагулянтами, наприклад з нефракціонованим гепарином, низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин, дальтепарин), похідними гепарину (фондапаринукс), пероральними антикоагулян= тами (варфарин, дабігатрану етексилат, апіксабан), окрім специфічних обставин переходу на альтернативну антикоагулянтну терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або випадки, коли нефракціонований гепарин призначаю= ть у дозах, необхідних для забезпечення функціонування відкритого катетера центральних вен чи артерій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Захворюванняпечінки, що асоціюються з коагулопатією та клінічно значущим ризиком розвитку кровотечі, в тому числі цироз печінки класу В та С (за класифікацією Чайлда–П’ю) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Вік пацієнта до 18 років.

Вагітність та годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Особливі заходи безп= еки.

Подрібнення таблеток

Таблетки риварокса= бану можна подрібнити та суспендувати у 50 мл води з введенням за допомогою назогастрального зонда або шлункового зонда для годування після перевірки правильності його розташування у шлунку. Після чого зонд слід промити водою. Оскільки всмоктування ривароксабану залежить від місця вивільнення активної речовини, слід уникати введення ривароксабану дистально в шлунок, оскільки це може призвести до зменшення абсорбції та, отже, до зменшення впливу активної речовини. Після введення таблеток по 10 мг немає необхідності одразу вводити ентеральне годування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інгібіто= ри CYP3A4 та P‑gp

Одночасне застосування ривароксаба= ну та кетоконазолу (400 мг 1 раз на добу) або ритонавіру (600 мг 2 рази на добу) призводило до 2,6-кратного/2,5-кратного підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану та 1,7-кратного/1,6-кратного збільшення середньої С_{max
ривароксабану, яке супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних
ефектів лікарського засобу, що підвищує ризик кровотечі. Зважаючи на це,
застосування Ксарелто® не рекомендується пацієнтам, які отримують супутнє
системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи такими як кетоконазол, ітраконазол,
вориконазол та позаконазол,або інгібіторами ВІЛ–протеази. Ці лікарські засоби є потужними інгібіт=
орами
CYP3A4 та одночасно P–gp
(див. розділ «Особливості застосування»).}

Речовини, які активно інгібують ті= льки один зі шляхів виведення ривароксабану з організму, CYP 3A4 або P-gp, як очікується, збільшують концентрації ривароксабану у плазмі меншою мірою.

Наприкла= д, кларитроміцин (500 мг 2 рази на добу), що є потужним інгібітором CYP 3A4 і інгібітором P-= gp середньої інтенсивності, спричиняв 1,5-кратне збільшення середніх значень A= UC та 1,4-кратне збільшення С_max ривароксабану. Взаємодія з кларитроміцином ймовірно не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але потенційно може бути значущою для пацієнтів високого ризику (щодо застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю див. розділ «Особливості застосування»).

Еритроміцин (500 мг 3 рази на добу= ), що помірно інгібує ізофермент CYP 3A4 і P-gp, спричиняв 1,3-кратне збільшення середніх рівноважних значень AUC і С_max ривароксабану. Взаємодія з еритроміцином ймовірно не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але потенційно може бути значущою для пацієнтів високого ризику.

У пацієн= тів з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості, на відміну від пацієнтів із нормальною функцією нирок, при застосуванні еритроміцину (500 мг 3 рази на добу) відзначали 1,8-кратне зростання середнього значення AUC та 1,6-кратне збільшення С_max ривароксабану. У пацієнтів з нирковою недостатні= стю середнього ступеня тяжкості на тлі еритроміцину спостерігали збільшення середнього значення AUC ривароксабану в 2 рази і підвищення C_max ривароксабану в 1,6 раза порівняно з пацієнтами без порушень функції нирок. Вплив еритроміцину є адитивним до явищ ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).

Флуконазол (400 мг 1 раз на добу) вважається інгібітором CYP 3A4 середньої інтенсивності, і його застосування спричиняло 1,4-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,3-кратне збільше= ння С_max ривароксабану. Взаємод= ія з флуконазолом ймовірно не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але потенційно може бути значущою для пацієнтів високого ризику(щодо застосування пацієнтам з нирковою недостатністю див. розділ «Особливості застосування»).

Зважаючи= на обмежені клінічні дані щодо дронедарону, слід уникати одночасного його застосування з ривароксабаном.

Антикоаг= улянти

Після комбінованого призначення еноксапарину (одноразової дози 40 мг) і ривароксабану (одноразової дози 10 = мг) спостерігався адитивний ефект відносно пригнічення активності фактора Ха, щ= о не супроводжувалося додатковими змінами проб на згортання крові [ПЧ (протромбіновий час), АЧТЧ (активований частковий тромбопластиновий час)]. Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану.

Через збільшення ризику розвитку к= ровотеч слід з обережністю ставитися до одночасного застосування з іншими антикоагулянтами (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосуванн= я»).

Нестерої= дні протизапальні препарати (НПЗП)/інгібітори агрегації тромбоцитів<= /span>

Після одночасного застосування ривароксабану (15 мг) та 500 мг напроксену клінічно релевантного подовження часу кровотечі не спостерігалося. Проте в окремих осіб можлива більш вираже= на фармакодинамічна відповідь.

Не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосува= нні Ксарелто® та 500 мг ацетилсаліцилової кислоти.

Не виявлено фармакокінетичної взає= модії між ривароксабаном (15 мг) і клопідогрелем (навантажувальна доза – 300 мг із подальшим призначенням підтримуючих доз 75 мг), але в підгрупі пацієнтів виявлено релевантне збільшення тривалості кровотечі, що не корелювало з агрегацією тромбоцитів і рівнями Р-Селектину або GPIIb/ IIIa-рецепторів.

Необхідно дотримуватися обережност= і при призначенні ривароксабану пацієнтам, які одночасно застосовують НПЗЗ (включ= аючи ацетилсаліцилову кислоту) та інгібітори агрегації тромбоцитів, оскільки ці лікарські засоби зазвичай підвищують ризик кровотеч (див. розділ «Особливос= ті застосування»).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) / інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норепінефр= ину (ІЗЗСН)

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, підвищується ризик розвитку кровотеч у пацієнтів, які одночасно застосовують СІЗЗС або ІЗЗСН внаслідок впливу оста= нніх на тромбоцити. При одночасному застосуванні з ривароксабаном у ході клінічн= их досліджень спостерігалася більша кількість клінічно значущих кровотеч в усіх групах терапії.=

Варфарин=

При переході пацієнтів з антагоністу вітаміну К варфа= рину (МНВ 2,0 – 3,0) на ривароксабан
(20 мг) або з ривароксабану (20 мг) на варфарин (МНВ 2,0= –3,0) протромбіновий час та МНВ (тест Neoplastin) збільшувалися більш як адитивно (відзначалися окремі значення МНВ до 12), у той час як вплив на АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa та ендогенний тромбіновий потенціал (ЕТП) були адитивними.

Якщо бажано перевірити фармакодинамічні ефекти ривароксабану під час періоду переходу, можуть бути використані тести на визначення активності анти-Xa, PiCT і HepTest, оскільки варфарин не впливає= на результати цих тестів. Починаючи з 4 доби після відміни варфарину і в подальшому всі тести (включаючи ПТ, АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa= та ЕТП) відображають лише ефект ривароксабану.

Якщо бажано перевірити фармакодинамічні ефекти варфар= ину під час періоду переходу, можна використати визначення МНВ при досягненні С= _minривароксабану (через 24 години після прийому попередньої дози ривароксабану), оскільки у = цей момент ривароксабан найменше впливає на результати тесту МНВ.

Між варфарином та ривароксабаном не відзначено фармакокінетичної взаємодії.

Індуктор= и CYP3A4

Одночасне застосування ривароксаба= ну та рифампіцину, що є сильним індуктором CYP 3A4 і P-gp, призводило до приблизно 50 % зниження середньої AUC ривароксабану та паралельного зменшен= ня його фармакодинамічних ефектів. Одночасне застосування ривароксабану з інши= ми сильнодіючими індукторами CYP3A4 (наприклад фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або засобами на основі звіробою) також може спричинити зниже= ння концентрацій ривароксабану у плазмі крові. Тому слід уникати одночасного призначення з лікарським засобом потужн= их індукторів CYP3A4, окрім випадків, коли забезпечено ретельний нагляд за пацієнтом з метою виявлення ознак та симптомів тромбозу.<= /span>

Інші лік= арські засоби супутньої терапії

Не відзн= ачалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні ривароксабану з мідазоламом (субстрат CY3A4), дигоксином (субстрат P-gp), аторвастатином (субстрат CYP3A4 та P-gp) або омепразолом (інгібітор протонної помпи). Ривароксабан не пригнічує і не інд= укує будь-які важливі ізоформи цитохрому CYP, так= і як CYP3A4.

Не відзн= ачено будь-яких клінічно значущих взаємодій з їжею (див. розділ «Спосіб застосува= ння та дози»).

Вплив на лабораторні параметри

Вплив на показники згортання крові (ПЧ, АЧТЧ, HepTest) є передбачуваний= , з урахуванням механізму дії ривароксабану (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Особливості застосування.

Впродовж періоду лікування рекомендується здійснювати клінічний нагляд,= що відповідає практиці застосування антикоагулянтів.

Ризик розвитку кровотеч

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, пацієнти, які приймають лікарський засіб КсарелтоÒ, повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак кровотечі. Рекомендується з обережністю застосовувати лікарський засіб при захворюваннях, що супроводжуються підвищ= еним ризиком розвитку кровотеч. У разі серйозної кровотечі застосування лікарськ= ого засобуКсарелтоÒ припиняють(див. розділ «Передозування»).

У клінічних дослідженнях кровотечі зі слизов= их оболонок (наприклад, носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи, включаючи аномальну вагінальну кровотечу або посилення менструальної кровотечі) та анемія зустрічались частіше на тлі довготривалої терапії ривароксабаном, ніж при лікуванні антагоністами вітаміну К. Зважаючи на це, додатково до належного клінічного нагляду у відповідних випадках доцільно проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення випадків внутрішніх кровотеч для визначення клінічної значущості явних кровотеч.

Певні категорії пацієнтів, як зазначено нижче, мають підвищений ризик розвитку кровотечі. Такі пацієнти після початку лікування повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення симптомів геморагічних ускладнень і ан= емії (див. розділ «Побічні реакції»). Для пацієнтів, які отримують лікарськи= й засіб КсарелтоÒ для профілактики ВТЕ після оперативного втр= учання з ендопротезування кульшового чи колінного суглобів,рекомендуються регулярні медичні огляди, ретельне спостереження за дренуванням хірургічних ран та періодичний контроль рівня гемоглобіну.

При будь-якому зниженні рівня гемоглобіну чи артеріального тиску нез’ясованої етіології необхідно виявити джерело кровотечі.

Незважаючи на те, = що лікування ривароксабаном не вимагає проведення стандартного моніторингу його експозиції, визначення рівня ривароксабану за допомогою відкаліброваних кількісних анти-фактор Ха тестів може виявитися корисним у виняткових ситуаціях, коли відомості про експозицію ривароксабану здатні вплинути на прийняття клінічних рішень, зокрема при передозуванні та екстрених хірургіч= них втручаннях (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Ниркова недостатність<= /p>

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація ривароксабану у плазмі крові може суттєво підвищуватися= (в середньому у 1,6 раза), що може призвести до підвищеного ризику кровотечі.<= o:p>

Слід з обережністю застосовувати Ксарелто® пацієнтам з кліренсом креатиніну 15-29 мл/хв. =

Не рекомендується = застосовувати лікарський засіб пацієнтам із кліре= нсом креатиніну = < 15 мл/хв (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакологічні властивості»).

Ксарелто® необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв),= які супутньо застосовують лікарські засоби, що призводять до підвищення концентрації ривароксабану у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Не рекомендується застосування Ксарелто® пацієнтам, які отримують супут= нє системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи (наприклад кетоконазолом, ітраконазолом, вориконазолом і позаконазолом) або інгібітора= ми ВІЛ-протеази (наприклад ритонавіром). Ці препарати є потужними інгібіторами одночасно ізоферментів CYP 3A4 та P-gp, тому вони можуть підвищувати концентрації ривароксабану у плазмі до клінічно значущого рівня (в середньо= му у 2,6 раза), що може призводити до підвищення ризику виникнення кровотечі (ди= в. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідно бути обережними при призначенні ривароксабану пацієнтам, які застосовують лікарські засоби, що впливають на гемостаз, наприклад нестерої= дні протизапальні засоби (НПЗЗ), ацетилсаліцилову кислоту та інгібітори агрегац= ії тромбоцитів, або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІ= ЗЗС) та інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину (ІЗЗСН). Якщо існує ризик розвитку виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту, слід розглянути питання про проведення відповідного профілактичного лікування (д= ив. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші фактори ризику розвитку кровотеч

Як і інші антитромботичні лікарські засоби, ривароксабан необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі, у тому числі при наявності:

• вродженої або набутої патології згортання крові;

• неконтрольованої тяжкої артеріальної гіпертензії;

• іншого шлунково-кишкового захворювання без виразок в активній ст= адії, що може потенційно призводити до геморагічних ускладнень (наприклад запальне захворювання кишечнику, езофагіт, гастрит та гастроезофагеальна рефлюксна хвороба);

• судинної ретинопатії;

• бронхоектазу або легеневої кровотечі в анамнезі.

Пацієнти з онкологічним захворюванням

Пацієнти зі злоякісними захворюваннями одночасно можуть мати підвищений ризик кровотечі та тромбозу. Індивідуальну користь антитромботичного лікува= ння слід порівняти з ризиком кровотеч у пацієнтів з активним онкологічним захворюванням залежно від локалізації пухлини, протипухлинної терапії та ст= адії захворювання. Пухлини, розташовані в шлунково-кишковому тракті або сечостатевому тракті, були пов’язані з підвищеним ризиком кровотечі під час лікування ривароксабаном.

Застосування ривароксабану протипоказане пацієнтам зі злоякісними новоутвореннями з високим ризиком кровотеч (див. розділ «Протипоказання»).<= o:p>

Пацієнти зі штучними клапанами серця

Ривароксабан не слід застосовувати для тромбопрофілактики пацієнтіам, які нещодавно перенесли транскатетерну заміну аортального клапана (ТЗАК). Безпека та ефективність Ксарелто® не вивчались у пацієнтів зі штучними серцевими клапанами, тому відсутні дані, які підтверджують, що Ксарелто® забезпечує достатню антикоагуляцію у цієї групи пацієнтів. Не рекомендується застосовувати Ксарелто® для лікування таких пацієнтів.

Хірургічні втручання при переломах= стегна

Ривароксабан не вивчали у ході інтервенційних клінічних досліджень з уч= астю пацієнтів після оперативного втручання з приводу перелому стегна.

Пацієнти з антифосфоліпідним синдромом

Не рекомендується застосування прямих пероральних антикоагулянтів, включаючи ривароксабан, пацієнтам із тромбозом= в анамнезі з діагностованим антифосфоліпідним синдромом. Зокрема, у пацієнтів, які мають підтверджені позитивні результати тесту для всіх трьох антифосфоліпідних антитіл (вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпінові антитіла, анти-бета-2-глікопротеїн I антитіла), терапія прямими пероральними антикоагулянтами може бути пов’язана із підвищенням ризику повторних тромботичних явищ у порівнянні із такими при терапії антагоністами вітаміну= К.

Пацієнти з ТЕЛА та нестабільними гемодинаміч= ними параметрами або хворі, яким необхідний тромболізис чи легенева емболектомія=

Не рекомендується застосовувати лікарський засіб Ксарелто® як альтернат= иву нефракціонованому гепарину для пацієнтів з легеневою емболією, які мають нестабільні гемодинамічні параметри або можуть проходити процедуру тромболі= зису чи легеневої емболектомії, оскільки безпеку та ефективність лікарського зас= обу Ксарелто® у цих клінічних ситуаціях не встановлено.

Cпинномозкова (епідуральна/спінальна) анесте= зія або пункція

При нейроаксіальній анестезії (епідуральній/спінальній анестезії) або виконанні спінальної/епідуральної пункції існує ризик розвитку епідуральної= або спинномозкової гематоми, що може привести до тривалого чи необоротного паралічу, у пацієнтів, які застосовують антитромботичні засоби для профілак= тики тромбоемболічних ускладнень.

Ризик цих ускладнень підвищується при використанні постійних епідуральн= их катетерів або супутньому застосуванні лікарських, що впливають на гемостаз. Травматична або повторна епідуральна або спинномозкова пункції також можуть сприяти підвищенню ризику вказаних ускладнень. Пацієнти повинні перебувати = під спостереженням для виявлення ознак або симптомів неврологічних розладів (наприклад оніміння або відчуття слабкості у ногах, дисфункції кишечнику або сечового міхура). При виявленні неврологічного дефіциту необхідні термінова діагностика та лікування. Лікар повинен оцінити потенційну користь і ризик перед проведенням такого втручання у пацієнтів, які застосовують антикоагул= янти або готуються до застосування антикоагулянтів з метою профілактики тромбозу= .

Для зниження потенційного ризику кровотечі асоційованої із одночасним застосуванням ривароксабану та спинномозковою (епідуральною/спінальною) анестезією або пункцією необхідно брати до уваги фармакокінетичний профіль ривароксабану. Встановлення або вилучення епідурального катетера або люмбал= ьної пункції найкраще проводити, коли очікується слабкий антикоагуляційний ефект ривароксабану (див. розділ «Фармакокінетичні властивості»).

Епідуральний катетер вилучати не раніше ніж через 18 годин після призначення останньої дози ривароксабану. Ривароксабан не приймати протягом перших 6 годин після вилучення епідурального катетера.

У випадку травматичної пункції призначення ривароксабану варто відкласт= и на 24 години.

Рекомендації щодо дозування лікарського засобу до та після інвазивних процедур і хірургічного втручання (інших, ніж ендопротезування кульшового чи колінного суглобів)

У разі необхідності інвазивних процедур або хірургічних втручань застос= ування Ксарелто® 10 мг слід припинити як мінімум за 24 години до початку втручання, якщо це можливо, та на основі клінічного рішення лікаря. Якщо процедуру не можна відкласти, слід оцінити наявність підвищеного ризику виникнення крово= течі і терміновість втручання.

Застосування Ксарелто® потрібно відновити після проведення інвазивної процедури або хірургічного втручання= так швидко, як тільки досягнуто адекватного гемостазу, та якщо застосування лікарського засобу дозволяє клінічна ситуація в цілому, що встановлено ліка= рем (див. розділ «Фармакокінетика»).=

Пацієнти літнього віку

Ризик розвитку кровотеч збільшується з віком (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дерматологічні реакції<= /span>

Серйозні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса–Джонсона / токсичний епідермальний некролізта DRESS-синдром (ре= акція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами), у зв’я= зку із застосуванням ривароксабану зареєстровано у післяреєстраційний період (д= ив. розділ «Побічні реакції»). Ризик цих реакцій у пацієнтів, ймовірно, є найви= щим на початку терапії: поява реакцій у більшості випадків відбувалася протягом перших тижнів лікування. При перших проявах тяжких шкірних висипів (наприкл= ад, генералізація, інтенсифікація та/або утворення пухирів) або при появі будь-= яких інших ознак гіперчутливості у поєднанні з ураженням слизової оболонки слід припинити застосування ривароксабану.

Інформація про допоміжні речовини=

Ксарелто® містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, що супроводжуються непереносимістю галактози, дефіцитом лак= тази Лаппа та мальабсорбцією глюкози-галактози, не слід застосовувати цей лікарс= ький засіб.

Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) в одній таблетці, тобто практично не містить натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.= = Ефективність та безпека при застос= уванні Ксарелто® вагітними жінками не вивчалася.

Результати досліджень на тваринах вказують на репродуктивну токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Через потенційну репродуктивну токсичність, значний ризик кровотеч та проходження ривароксабану через плацентарний бар’єр застосування Ксарелто® у період вагітності протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).<= /span>

Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагі= тності під час лікування ривароксабаном.

Годування груддю.<= /span> = Ефективність та безпека при застос= уванні Ксарелто® жінками у період годування груддю не вивчалися. У ході досліджень= на тваринах встановлено,що ривароксабан виділяється з грудним молоком. Відповідно, Ксарелто® протипоказаний до застосування у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Необхідно прийняти рішення стосовно припинення годування груддю або припинення/утримання від терапії.

Фертильність. = Спеціальні дослідження з оцінки вп= ливу ривароксабану на фертильність людини не проводились. У ході дослідження фертильності самців і самиць щурів не було виявлено жодного впливу (див. ро= зділ «Фармакологічні властивості»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Ксарелто® проявляє незначний вплив на здатніс= ть керувати автотранспортом або іншими механізмами. Повідомляли про побічні реакції, такі як випадки синкопального стану (частота: нечасто) або запаморочення (частота: часто) (див. розділ «Побічні реакції»). =

Пацієнтам, у яких відзначаються побічні реакц= ії такого типу, не слід керувати автомобілем або працювати з іншими механізмам= и.

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Рекомендована доза становить 10 мг ривароксабану перорально 1 раз на до= бу. Першу дозу слід приймати через 6-10 годин після операції за умови ефективно= го гемостазу.

Тривалість лікування визначається залежно від індивідуального ризику пацієнта та типу ортопедичного оперативного втручання.

· = Після втручання з приводу заміни кульшового суглоба рекомендована тривалість лікування становить 5 тижнів.

· = Після заміни колінного суглоба рекомендована тривалість лікування становить 2 тиж= ні.

У випадку пропуску прийому таблетки пацієнту слід прийняти Ксарелто® негайно і наступного дня продовжити лікування із прийомом 1 раз на добу, як= і до пропуску прийому таблетки.

Лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА

Протягом перших 3 тижнів для лікування гостр= ого ТГВ і ТЕЛА рекомендується призначати по 1 таблетці Ксарелто® 15 мг двічі на добу, після чого – по 20 мг Ксарелто® 1 раз на добу для тривалого лікування= і профілактики рецидиву ТГВ та ТЕЛА.

Короткострокову терапію (принаймні протягом 3 місяців) слід призначати для пацієнтів з ТГВ чи ТЕЛА за наявності тимчасових факторів ризику (наприклад, нещодавно перенесена операція або травма). Довгострокову терапію слід призначати для пацієнтів з ТГВ або ТЕЛА, що не пов’язані з тимчасовими факторами ризику, ідіопатичним ТГВ чи ТЕЛА або наявністю рецидивів ТГВ чи ТЕЛА в анамнезі.

Коли показане подовження профілактики рециди= вів ТГВ або ТЕЛА (після завершення терапії ТГВ і ТЕЛА тривалістю щонайменше 6 місяців), рекомендована доза становить 10 мг один раз на добу. Для пацієнті= в з високим ризиком рецидиву ТГВ або ТЕЛА, пацієнтів із супутніми захворюванням= и, а також для пацієнтів, які перенесли рецидив ТГВ чи ТЕЛА на фоні застосуваннялікарського засобу Ксарелто® 10 мг один раз на добу з метою профілактики,може бути доцільним застосування лікарського засобу Ксарелто® = 20 мг один раз на добу.

Тривалість лікування визначається індивідуал= ьно після ретельної оцінки користі від застосування та потенційного ризику розв= итку кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).

&= nbsp;	Період=	Режим дозування	Загаль= на добова доза
Лікування та профілактика рецидивів ТГВ і Т= ЕЛА	1–21 день<= /span>	15 мг двічі на добу	30 мг<= o:p>
22 день і далі	20 мг один раз на добу	20 мг<= o:p>
Профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА	Після завершення терапії ТГ= В і ТЕЛА тривалістю щонайменше 6 місяців	10 мг один раз на добу або 20 мг один раз на добу	10 мг<= o:p> або 20= мг

У разі пропуску прийому таблетки лікарського засобу Ксарелто® по 15 мг під час лікування по 15 мг лікарського засобу дві= чі на добу (1–21 день) пацієнт повинен негайно прийняти таблетку лікарського засобу Ксарелто®, щоб забезпечити прийом 30 мг Ксарелто® на добу. У цьому випадку можна прийняти одночасно 2 таблетки по 15 мг. Наступного дня слід продовжити звичайний режим по 15 мг двічі на добу, як рекомендовано.

У разі пропуску прийому таблетки під час режиму лікування один раз на д= обу пацієнту слід прийняти таблетку лікарського засобу Ксарелто® негайно і наступного дня продовжити лікування із прийомом 1 раз на добу згідно з рекомендованим дозуванням. Не слід приймати подвійну дозу у той самий день,= щоб компенсувати пропущену таблетку.

П= ерехід з антагоністів вітаміну К на Ксарелто®

У пацієнтів, які проходять лікування ТГВ, ТЕ= ЛА та яким проводять профілактику їх повторного виникнення, терапія антагоністами вітаміну К має бути припинена, а застосування лікарського засобу Ксарелто® = слід починати при досягненні показника МНВ ≤ 2,5.

При переході пацієнтів з антагоністів вітаміну К на Ксарелто® після застосування Ксарелт= о® значення МНВ можуть бути хибно підвищені. МНВ не є валідованим методом для оцінки антикоагулянтної активності Ксарелто®, тому його не слід використову= вати (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»).

П= ерехід з Ксарелто® на антагоністи вітаміну К

Іс= нує можливість недостатньої антикоагуляції протягом періоду переходу з Ксарелто= ® на антагоніст вітаміну К. Так само, як і під час будь-якого переходу на альтернативний антикоагулянт, у цьому випадку має бути забезпечена безперер= вна адекватна антикоагуляція. Необхідно пам’ятати про те, що на тлі застосування Ксарелто® можуть визначатися хибно підвищені значення МНВ.

У разі переходу із Ксарелто® на антагоніст вітаміну К останній починають приймати одночасно з Ксарелто®, допоки показн= ик МНВ не буде становити ≥ 2.

Упродовж перших двох днів періоду переходу м= ожна застосовувати стандартне дозування антагоніста вітаміну К. Надалі дозування антагоніста вітаміну К коригується залежно від значення МНВ.

Поки пацієнт одночасно застосовує лікарський= засіб Ксарелто® та антагоніст вітаміну К, МНВ слід визначати не раніше ніж через = 24 години після прийому останньої дози Ксарелто® (перед прийомом наступної дози Ксарелто®). Після припинення застосування Ксарелто® МНВ можна достовірно визначати щонайменше через 24 години після прийому останньої дози Ксарелто® (див. розділи «Взаєм= одія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакологічні властивості»).

П= ерехід з парентеральних антикоагулянтів на Ксарелто®

Пацієнтам, які отримують парентеральні антикоагулянти, застосування Ксарелто® слід розпочинати за 0–2 години до моменту наступн= ого планового введення парентерального лікарського засобу (наприклад низькомолекулярного гепарину) або у момент припинення застосування лікарськ= ого засобу для постійного парентерального введення (наприклад нефракціонованого гепарину для внутрішньовенного введення).

П= ерехід з Ксарелто® на парентеральні антикоагулянти

Першу дозу парентерального антикоагулянту ввести у той час, коли слід було б застосову= вати наступну дозу Ксарелто®.

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок

Наявні обмежені клінічні дані у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжк= ого ступеня (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) вказують на значне підвищення концентрації ривароксабану у плазмі крові. Зважаючи на це, при лікуванні пацієнтів цієї категорії лікарський засіб Ксарелто® слід застосовувати з обережністю. Не рекомендується застосування лікарського засобу пацієнтам з кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв (див. розділи «Особливості застосування= » і «Фармакокінетика»).

· Для профілактики ВТЕ у дорослих па= цієнтів, яким проводять оперативні втручання з ендопротезування кульшового чи колінн= ого суглобів: при призначенні хворим з нирковою недостатністю легкого (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв) або середнього (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв) сту= пеня тяжкості корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).=

·&nb= sp; Для лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактики повторного виникнення ТГВ та ТЕЛА: при призначенні пацієнтам з нирковою недостатністю легкого (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв) ступеня тяжкості корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з нирковою недостатністю середнього (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв) або тяжкого (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) ступеня: протягом перши= х 3 тижнів повинні отримувати лікарський засіб Ксарелто® по 15 мг двічі на добу. Надалі, при рекомендованій дозі 20 мг один раз на добу, слід розглянути зниження дози з 20 мг до 15 мг один раз на добу,якщо оцінений ризик кровоте= чі перевищує ризик рецидиву ТГВ та ТЕЛА. Рекомендація щодо застосування 15 мг ґрунтується на фармакокінетичному моделюванні і не досліджувалась у клінічн= их умовах (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакодинаміка» і «Фармакокінетика»).

Якщо рекомендована доза становить 10 мг один= раз на добу, корекція дози не потрібна.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Ксарелто® протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що асоціюються з коагулопатією, яка призводить до клінічно значущого ризику кровотечі, в тому числі хворим на цироз печінки класу В та С за класифікаці= єю Чайлда–П’ю (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).=

Пацієнти літнього ві= ку

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Маса тіла=

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Стать

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Лікарський засіб Ксарелто®, 10 мг, можна приймати незалежно від вживання їжі (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).

Подрібнення таблетки

Для пацієнтів, які не мають змоги проковтнути цілу таблетку, її можна подрібнити та змішати з водою або їжею м’якої консистенції, такою як яблучне пюре, безпосередньо перед прийомом перорально.

Подрібнені таблетки можна вводити через шлунковий зонд (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливі заходи безпеки»).

Діти.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Ксарелто®, таблеток, вкритих плівковою оболонкою, по 10 мг, дітям (віком до 18 років) не встановлені. Дані щодо цієї категорії відсутні. Тому не рекомендується застосування лікарського засобу Ксарелто®, таблеток, вкритих плівковою оболонкою, п= о 10 мг, дітям (віком до 18 років).

Передозування.

Зафіксовано рідкісні випадки передозування до 1960 мг. У разі передозування пацієнта слід ретельно оглянути щодо таких ускладнень,= як кровотеча або інші побічні реакції (див. нижче «Лікування кровотеч»). Унаслідок обмеженої абсорбції при введе= нні лікарського засобу у дозах, що значно перевищують терапевтичні (50 мг або вище), очікується ефект насичення без подальшого зростання середнього рівня= у плазмі крові.

Наявний специфічний нейтралізуючий засіб (андексанет альфа), який протидіє фармакологічним ефектам ривароксабану (ди= в. коротку характеристику препарату андексанет альфа). При передозуванні лікарського засобу для зме= ншення всмоктування ривароксабану можна застосовувати активоване вугілля.

Лікування кровотеч=

При виникненні ускладнень у вигляді кровотечі слід відкласти введення наступної дози ривароксабану або припинити лікування, залежно від ситуації. Період напіввиведення ривароксабану становить приблизно 5–13 годин (див. ро= зділ «Фармакологічні властивості»). Лікування слід призначати індивідуально, зал= ежно від інтенсивності та локалізації кровотечі. У разі потреби слід провести належне симптоматичне лікування, наприклад механічну компресію при інтенсив= ній кровотечі з носа, хірургічний гемостаз з процедурами контролю кровотечі, відновлення водно-електролітного балансу та гемодинамічну підтримку, переливання крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої плазми, в залежності від стану, що виник: анемія чи коагулопатія) або тромбоцитів.

Якщо після застосування зазначених вище заходів кровотеча не припинилас= я, слід розглянути можливість застосування специфічного нейтралізуючого засобу (андексанету альфа), інгібітора фактора Xa, який протидіє фармакологічним ефектам ривароксабану, абопрокоагулянтних лікарських засобів, таких як концентрат протромбінового комплексу (РСС), ко= нцентрат активованого протромбінового комплексу (АРСС) або рекомбінантний фактор VIIa (r-FVIIa). Проте досвід застосування цихлікарських засобів при передозуванні ривароксабану обмежений. Рекомендації також базуються на обмежених неклініч= них даних. Корекція дози рекомбінантного фактора VIIa має здійснюватися та титрування повинно проводитися залежно від ступеня контролю над кровотечею.= У випадку масивних кровотеч слід розгля= нути питання щодо консультації гематолога, залежно від ситуації (див. розділ «Фармакологічні властивості»).<= /span>

Протаміну сульфат і вітамін К не повинні впли= вати на антикоагулянтну активність ривароксабану. Наявний обмежений досвід застосування транексамової кислоти та відсутній досвід застосування амінокапронової кислоти і апротиніну у пацієнтів, які отримують ривароксаба= н. Наукового обґрунтування доцільност= і або досвіду застосування системного гемостатичного лікарського засобу десмопрес= ину для усунення симптомів передозування ривароксабану немає. З огляду на високе зв’язування з білками плазми крові очікується, що ривароксабан не виводитьс= я з організму шляхом діалізу.

Побічні реакції.

Безпеку ривароксабану оцінювали у ході 13 ключових досліджень фази ІІІ (див. таблицю 7).

Загалом 69608 дорослих пацієнтів у дев’ятнадцяти дослідженнях фази III та 488 педіатричних пацієнтів у двох дослідженнях фаз= и II та двох дослідженнях фази III зазнали впливу ривароксабану.

Таблиця 7. Кількість пацієнтів, які брали участь у дослідженні, загальна добова доза та максимальна тривалість лікування дорослих та педіатричних пацієнтів у дослідженнях фази ІІІ.

Показання	Кількість пацієнтів*<= /span>	Загальна добова доза<= /span>	Максимал= ьна тривалість лікування
Попередження венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким здійснюється планове оперативне втручання з ендопротезування кульшового а= бо колінного суглобів	6 097	10 мг	39 днів
Профілактика ВТЕ у соматичних хворих	3 997	10 мг	39 днів
Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ), тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика рецидивів	6790	День 1–21: 30 мг День 22 і надалі: 20 мг Після щонайменше 6 місяців: 10 мг або 20 мг	21 місяць
Лікування ВТЕ та профілактика рецидивів ВТЕ у новонароджених та дітей (віком до 18 років) після початку стандартної антикоагулянтної терапії	329	Доза, скоригована за масою тіла, для досягнення такої ж експозиції, я= к і у дорослих, які отримували 20 мг ривароксабану один раз на день для лікув= ання ТГВ	12 місяців
Попередження інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь	7 750	20 мг	41 місяць
Попередження атеротромботичних явищ у пацієнтів після ГКС =	10 225	5 мг або 10 мг відповідно, одночасно з АСК або з АСК та клопідогрелем= або тиклопідином	31 місяць
Профілактика атеротромботичних явищ у пацієнтів з ІХС/ЗПА	18244	5 мг одночасно з АСК або 10 мг	47 місяців
3256**	5 мг одночасно з АС= К=	42 місяці=

* Пацієнти, які отри= мали принаймні 1 дозу ривароксабану.

** З дослідження VOYAGER PAD.

Найчастіше у пацієнтів, які отримували ривароксабан, повідомляли про такі відзначені побічні реакції як кровотечі (див. розділ «= Особливості застосування» та наведений нижче підпункт «Інформація стосовно окремих побі= чних реакцій»). Найчастішими були повідомлення про носові кровотечі (4,5%) та кровотечі шлунково-кишкового тракту (3,8%).

Таблиця 8. Частота розвитку кровотеч* та анемії у пацієнтів, які отримували ривароксабан протягом завершених досліджень ІІІ ф= ази за участю дорослих та педіатричних пацієнтів

Показання	Будь-яка кровотеча	Анемія<= /p>
Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводять операти= вні втручання з ендопротезування кульшового чи колінного суглобів<= /span>	6,8 % пацієнт= ів	5,9 % пацієнт= ів
Профілактика венозної тромбоемболії у соматичних пацієнтів	12,6 % пацієн= тів	2,1 % пацієнт= ів
Лікування ТГВ, ТЕЛА і профілактика рецидиву	23 % пацієнті= в	1,6 % пацієнт= ів
Лікування ВТЕ= та профілактика рецидивів ВТЕ у новонароджених та дітей (віком до 18 років) після початку стандартної антикоагулян= тної терапії	39,5 % пацієнтів	4,6 % пацієнтів
Профілактика інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів із неклапанною фібриля= цією передсердь	28 на 100 пацієнто-років	2,5 на 100 пацієнто-років
Профілактика атеротромботичних явищ у дорослих пацієнтів після перенесеного гострого коронарного синдрому (ГКС)	22 на 100 пацієнто-років	1,4 на 100 пацієнто-років
Профілактика = атеротромботичних явищ у пацієнтів з ІХС/ЗПА	6,7 на 100 пацієнто-років	0,15 на 100 пацієнто-років**
8,38 на 100 пацієнто-років^#=	0,74 на 100 пацієнто-років***^#<= /span>=

* Для всіх досліджень ривароксабану всі явища кровотеч зібрані, відрепортовані та розглянуті.

** У дослідженні COMPASS частота анемії була низькою при використанні вибіркового підходу до збору побічних явищ.

*** Був застосований вибірковий підхід до збору інформації про небажані явища.

^# З дослідження VOYAGER PAD.

Нижче у таблиці 9 наведено частоту побічних реакцій, = що виникали при застосуванні лікарського засобу Ксарелто® у дорослих та педіатричних пацієнтів. Побічні реакції узагальнені та описані з використан= ням класифікації систем органів (MedDRA). У межах кожної групи побічні реакції представлені у порядку зменшення їх тяжкості.

Частота побічних реакцій визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 –
< 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); поодинокі (≥ 1/100= 00 – <1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не може бути вста= новлена за наявними даними).

Таблиця 9. Усі побічні реакції, відмічені у дорослих пацієнтів після початку лікування в ході досліджень фази ІІІ або у післяреєстраційному періоді* та у педіатричних пацієнтів у двох дослідженнях фази II та двох дослідженнях фази III

Часто	Нечасто	Поодинокі	Дуже рідко	Частота невідома
Порушення з боку кровоносної та лімфатичної систем=
Анемія (включаючи відповідні лабораторні параметри)	Тромб= оцитоз (включаючи збільшення кількості тромбоцитів)^A,тромбоцитопенія<= o:p>	=	=	=
Порушення з боку імунної системи
=	Алерг= ічна реакція, алергічний дерматит, ангіоневротичний та алергічний набряк<= /o:p>	=	Анафі= лактичні реакції, включаючи анафілактичний шок	=
Розлади з боку нервової системи=
Запаморочення, головний б= іль	Мозкові та внутрішньочерепні крововиливи, синкопальний стан=	=	=	=
Порушення з боку органів зору
Очний крововилив (включаю= чи крововилив у кон’юнктиву)	<= /p>	<= /p>	<= /p>	<= /p>
Серцеві порушення
=	Тахік= ардія	=	=	=
Судинні порушення
Артеріальна гіпотензія, гематома	=	=	=	=
Респіраторні розлади, патологія середостіння та гру= дної клітини
Носова кровотеча, кровоха= ркання	=	=	Еозин= офільна пневмонія	=
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту
Кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі (включаючи ректальну кровотечу), біль у шлунково-кишковому тракті та животі, диспепсія, нудота, запор^A, діарея, блювання^A	Сухість у роті<= o:p>	=	=	=
Гепатобіліарні порушення=
Підвищення рівня трансаміназ	Печінкова недостатність, пі= двищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази крові^A, підвищення рівня гамма-глутамілтранс-ферази (ГГТ)^A=	Жовтяниця, підвищення рівня= кон’югованого білірубіну (з або без одночасного підвищення рівня АЛТ), холестаз, гепатит (включаючи гепатоцелюлярне ушкодження)	=	=
Розлади з боку шкіри і підшкірної тканини<= o:p>
Свербіж (включаючи нечасті випадки генералізованого свербежу), висипання, екхімоз, шкірний та підшкі= рний крововиливи	Кропив’янка		Синдром Стівенса-Джонсона/ токсичний епідермальний некроліз, DRESS-синдром	=
Порушення з боку опорно-рухового апарату, сполучної= і кісткової тканини
Біль у кінцівках ^A	Гемартроз<= /o:p>	Крововиливи у м’язи		Компарт-мент-си= ндром внаслідок кровотечі
Розлади з боку нирок і сечовивідних шляхів
Урогенітальні кровотечі (включаючи гематурію і менорагію^B), ниркова недостатність (включаючи підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня сечовини= в крові)				Ниркова недостат-ність/ г= остра ниркова недостат-ність внаслідок кровотечі, що спричинила гіпоперфу-зію, пошкоджен-ня нирок, асоційоване із застосуван-ням анти-коагулянта
Системні порушення та стани, пов’язані з м= ісцем застосування лікарського засобу
Гарячка^A, периферичний набряк, загальне погіршення самопочуття та зниження активності (включаючи втомлюван= ість та астенію)	Погане самопочу= ття (включаючи нездужання)	Локалізований н= абряк^A	=	=
Результати аналізів<= /p>
	Підвищення рівня лактатдегідро-генази (ЛДГ)^A , підвищення рівня ліпази^{A, підвищення рівня амілази^A}	<= /p>
Травми, отруєння, процедурні ускладнення^<= /o:p>
Постпроцедурна кровотеча (включаючи післяопераційну анемію та кровотечу з ран), синці, секреція з = рани^A		Судинна псевдо-аневризма^С

^A= Відзначено у ході профілактики ВТЕ у дорослих пацієнтів, яким проводили планову операцію з ендопротезування кульшового або колінного суглобів.=

B Відзначені в ході лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактики їх рецидивів як дуже часті у жінок моло= дше 55 років.

^С= Визначалися як нечасті при проведенні профілактики атеротромботичних я= вищ у пацієнтів, які перенесли ГКС (після черезшкірного втручання).<= /span>

* Було застосовано заздалегідь визначений вибірковий підхід до збору інформації про побічні реакції в окремих дослідженнях фази III. Частота побічних реакцій не збільшились та не було ідентифіковано нових побічних реакцій після аналізу = цих досліджень.

&n= bsp;

Інформація стосовно окремих побічних реакцій=

З огляду на фармакологічний механізм дії ривароксабану, застосування Ксарелто® може супроводжуватися підвищенням ризику виникнення внутрішньої а= бо відкритої кровотечі у будь-яких тканинах та органах, що може призводити до постгеморагічної анемії. Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний наслідок) відрізняються залежно від локалізації та вираженості кровотечі та/або анемії (див. розділ «Передозування. Лікування кровотеч»). У ході клінічних досліджень кровотечі зі слизових оболонок (наприклад носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи, включаючи аномальну вагінальну кровотечу а= бо посилення менструальної кровотечі) та анемія зустрічались частіше при довготривалому лікуванні ривароксабаном, ніж при лікуванні антагоністами вітаміну К. Зважаючи на це, окрім належного клінічного спостереження, у відповідних випадках рекомендується проводити лабораторну перевірку показни= ків гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення випадків внутрішніх кровотечдля визначен= ня клінічної значущості явних кровотеч. Ризик виникнення кровотечі може бути вищим у певних груп пацієнтів, наприклад у пацієнтів з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертензією і/або у пацієнтів, які одночасно приймають лікарський засіб, який впливає на гемостаз (див. розділ «Особливості застосування. Ризик розвитку кровотеч»). Може посилюватись інтенсивність та= /або тривалість менструальних кровотеч. Проявами геморагічних ускладнень можуть = бути слабкість, блідість, запаморочення, головний біль або набряк нез’ясованої етіології, диспное, шок невідомої етіології. У деяких випадках як наслідок анемії спостерігалися такі симптоми ішемії серця, як біль у грудях або стенокардія.

Були повідомлення про вторинні ускладнення, відомі як наслідок тяжкої кровотечі, такі як компартмент-синдром і ниркова недостатність внаслідок гіпоперфузії, або пошкодження нирок, асоційоване із застосуванням антикоагулянта. Тому під час оцінки стану пацієнта, якому призначають антикоагулянти, слід зважувати ризик виникнення кровотечі.

Повідомлення про небажані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Вони дозволяють проводити безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик щодо лікарського засоб= у. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реа= кції.

Термін придатності.

3 роки.

Подрібнені таблетки. Подрібнені таблетки ривароксабану стабільні = у воді та яблучному пюре до 4 годин.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

№5 (5×1): по 5 таблеток у блістері; по 1 блістеру у картонній п= ачці;<= /o:p>

№10 (10×1), = №100 (10×10): по 10 таблеток у блістері; по 1 або по 10 блістерів у картон= ній пачці;

№14 (14×1): по 14 таблеток у блістері; = по 1 блістеру у картонній пачці.

Категорія відпуску.<= o:p>

За рецептом.

Виробник.=

Байєр АГ.

Місцезнаходження.

Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Німеччина.