ЗАТВЕРДЖЕНО

ІНСТРУКЦІЯ=

для медичного застосування лікарського засоб= у

ЛОГУФЕН^®

(LOGUFEN^®= )

Склад:

діюча речовина: леветирацетам (levetiracetam= );<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить леветирацетаму 250 мг або 500 мг;

допоміжні ре= човини: крохмаль кукурудзяний, повідон, натрію= кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, м= агнію стеарат;

плівкове пок= риття:

таблетки по 250 мг: Opadry (II) 85G68918 білий (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), тальк, поліетиленгліколь, лецитин);

таблетки по 500 мг: Opadry (II) 85G52482 жовтий (спирт <= span class=3DSpellE>полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, лецитин, заліза оксид жовтий (Е 17= 2)).

Лікарська форма. = Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хім= ічні властивості:

таблетки по 250 мг:= овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою від білого до майже білого кольору, з розподільчою рискою з одного боку;

таблетки по 500 мг: овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору, з розподільчою рискою з одного боку.

Фармакотер= апевтична група. Протиепілептичні засоби. Леветирацетам= .

Код ATX N03A Х14.

Фармакологічні власт= ивості.

Фармакодинаміка.

Леветирацетам є похідним піролідону= (S-енантіомер альфа-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду), = за хімічною структурою відрізняється від відомих протиепі= лептичних лікарських засобів.

Механізм дії

Механізм д= ії леветирацетаму недостатньо вивчений. На підставі пров= едених досліджень in<= /i> vitro= та in vivo припускають, що леветирацетам не змінює основні характеристики нервової клітини і нормальну нейротранс= місію. Дослідження іn= vitro показали, що леветирацетам впливає на внутрішньонейрональні рівні Са²⁺ шляхом часткового пригнічення току через Са²⁺-канали N-типу та зниження вивільнення Ca²⁺ з інтранейрональних= депо. Він також частково нівелює пригнічення ГАМК- та гліцин-регульованого струму, зумовлене дією цинку та β-карболінами. Крім того, у процесі досліджень in vitro леветирацетам зв’язувався зі специфічними ділянками у тканинах мозку гризунів. Місцем зв’язування є білок синаптичних везикул 2А, що= бере участь у злитті везикул та вивільненні нейротрансмітер= ів. Спорідненість (у ранг= овому порядку) леветирацетаму та відповідних анал= огів з білком синаптичних везикул 2А корелювала із потужністю їх протисудомної дії у моделях аудіогенної епілепсії у мишей. Ці результати дають зм= огу припустити, що взаємодія між леветирацетамом та білком синаптичних везикул 2А може частково пояснювати механізм протиепілептичної дії препа= рату.

Фармакодинамічні ефекти

Леветирацетам= забезпечує захист від судом у широкому спектрі моделей парціальних = та первинногенералізованих нападів у тварин, не спричиня= ючи просудомного ефекту. Основний метаболіт неактивний.

У людини = активність препарату підтверджена як щодо фокальних, так і щодо г= енералізованих епілептичних нападів (епілептиформні прояви/фотопароксизмальна реакція), що свідчить про широкий спектр фармакологічного профілю леветирацетаму.<= /p>
Фармакокінетика.

Леветирацетам= характеризується високою розчинністю та проникністю. Фармакокінетика носить лінійний характер, не залежить від часу та характеризується низькою = між- та інтрасуб’єктною мінливістю. Після повторного застосування препарату кліренс не змінюється. Ознак впливу статі, раси чи <= span class=3DSpellE>циркадного ритму на фармакокінетику не відзначалося. Профіль фармакокінетики був подібним у здорових добровольців та хворих на епілепсію.

Завдяки повному та лінійному всмоктуванню рі= вень препарату у плазмі крові можна передбачити, виходячи з пероральної дози леветирацетаму, вираженої у міліграмах (мг) на кілогр= ам (кг) маси тіла. Тому відстежувати плазмовий рівень леветира= цетаму немає потреби.

У дорослих та дітей відзначалася значна кореляція між концентрацією препарату у слині та плазмі крові (співвідношен= ня концентрацій у слині/плазмі крові коливалося від 1 до 1,7 після прийому таблеток для перорального застосування та через 4 години після прийому орального розчину).

Дорослі та підлітки

Всмоктування

Леветирацетам= швидко всмоктується після перорального застосування. Абсолютна пероральна біодоступність близька до 100 %. Мак= симальна концентрація у плазмі крові (C_max) д= осягається через 1,3 години після прийому препарату. Рівноважний стан досягається чере= з 2 дні застосування препарату 2 рази на добу. C_max зазвичай становить 31 мкг/мл та 43 мкг/мл= після разової дози 1000 мг та повторної дози 1000 мг 2 рази на добу відповідно. Ступінь всмоктування не залежить від дози та не змінюється під дією їжі.

Розподіл

Даних щодо розподілу препарату у тканинах лю= дини немає. Ні леветирацетам, ні його основний метаб= оліт значним чином не зв’язуються з білками плазми крові (< 10 %). Об’єм розподілу леветирацетаму становить від 0,5 до 0= ,7 л/кг, що приблизно дорівнює загальному об’єму води в організмі.<= /span>

Метаболізм

Метаболізм леветирацета= му у людини незначний. Основним шляхом метаболізму (24 % дози) є ферментний гідроліз ацетамідної групи. Ізоформи печінкового цитохрому Р450 не беруть участі в утворенні основного метаболіт= у – ucb L057. Гідроліз ацетамідної групи спостерігався у великій кількості тканин, включаючи клітини крові. Метаболі= т ucb L057 фармакологічно неактивний.

Також були визначені два другорядних метабол= іти. Один утворювався внаслідок гідроксилювання піролідонового кільця (1,6 % від дози), другий – внас= лідок розімкнення піролідонового кільця (0,9 % від до= зи).

Інші невизначені компоненти становили лише 0= ,6 % від дози.

Взаємного перетворення = енантіомерів леветирацетаму чи його основного метаболіту в у= мовах in vivo не спостерігалося.<= /span>

У процесі досліджень іn vitro леветирацетам та його основний метаболіт не пригнічували активність основних ізоформ печінкового цитохрому Р450 людини (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 1A2), глюкуронілтрансферази (UGT1A1, UGT1A6) та епоксидгідроксилази. Також левет= ирацетам не пригнічує глюкуронідацію вальпроєвої кислоти in vitro= .

У культурі гепатоцитів<= /span> людини леветирацетам мав слабкий вплив або ж зо= всім не впливав на кон’югацію CYP1A1/2, SULT1E1 або UGT1A1. У високих концентраціях (680 мкг/мл) леветирацетам спр= ичиняв слабку індукцію CYP2B6 та CYP3A4, однак у концентраціях, подібних до C_max після повторного застосування 1500 мг= 2 рази на добу, цей вплив не був біологічно значущим. Дані in vitro та дані in= vivo = щодо взаємодії з пероральними контрацептивами, дигоксином і варфарином вказують на те, що в умовах in vivo = значущої індукції ферментів не очікується. Тому взаємодія леветирацет= аму з іншими речовинами малоймовірна.<= /p>

Виведення

Період напіввиведення препарату з плазми крові у дорослих становив 7 ± 1 годину і не залежав від = дози, шляху введення або повторного застосування. Середній загальний кліренс стан= овив 0,96 мл/хв/кг.

Основна кількість препарату, в середньому 95= % дози, виводилася нирками (приблизно 93 % дози виводилося протягом 48 годин). З калом виводилося лише 0,3 % дози.

Кумулятивне виведення зі сечею леветирацетаму та його основного метаболіту становило= 66 % та 24 % від дози відповідно в перші 48 годин. Нирковий кліренс леветирацетаму та ucb L057 становить 0,6 мл/хв/кг та 4,2 мл/хв/кг відповідно, що свідчить про виведенн= я леветирацетаму шляхом гломеруляр= ної фільтрації з подальшою реабсорбцією у канальцях і що основний метаболіт так= ож виводиться шляхом активної канальцевої секреції= додатково до гломерулярної фільтрації. Виведення леветирацетаму корелює із кліренсом креатиніну.<= /o:p>

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку період напіввиведення зростає при= близно на 40 % (10-11 годин). Це пов’язано з порушеннями = функції нирок у даної популяції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок

Видимий за= гальний кліренс леветирацетаму та його основного метабо= літу корелює із кліренсом креатиніну. Тому пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок рекомендується коригувати підтримуючу добову дозу= леветирацетаму відповідно до кліренсу креатиніну (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнті= в з анурією у термінальній стадії хвороби нирок період нап= іввиведення становив приблизно 25 та 3,1 години відповідно у період між сеансами діаліз= у та під час його проведення. Протягом типового 4-годинного сеансу діалізу виводилося 51 % леветирацетаму.

Порушення функції печінки

Кліренс леветирацетаму не змінювався у пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки. У більшості пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки кліренс леветирацетаму був зниженим більш ніж на 50 % внаслідок супутнього порушення функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Педіатрична популяція=

Діти віком 4–12 років

Після заст= осування разової дози (20 мг/кг) дітям, хворим на епілепсію (віком від 6 до 12 років= ), період напіввиведення леве= тирацетаму становив 6 годин. Видимий кліренс, відкоригований з урахуванням маси тіла, був приблизно на 30 % вищим, ні= ж у дорослих пацієнтів з епілепсією. Після повторного перорального застосування (2= 0–60 мг/кг/добу) у хворих на епілепсію дітей (віком 4–12 років) леветирацетам всмоктувався швидко. C_max у плазмі крові досягалася через 0,5–1 годину після прийому дози. C_max та площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (<= span lang=3DEN-US style=3D'mso-ansi-language:EN-US;mso-fareast-language:UK'>AUC<= /span>) зростали= лінійно і залежали від дози. Період напіввиведення стан= овив приблизно 5 годин, видимий загальний кліренс – 1,1 мл/хв/кг.

Клін= ічні характеристики.

Показання.

Монотерапія (препарат першого в= ибору) при лікуванні:

- парці= альних нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і підлітків ві= ком від 16 років, у яких вперше діагностовано епілепсію.

Як додаткова терапія при лікуванні:

- парці= альних нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і дітей віком = від 6 років, хворих на епілепсію;

- міокл= онічних судом у дорослих і підлітків віком від 12 років, хворих на ювенільну міоклонічну епілепсію;

- первинних генералізованих тоніко-клонічних нападів у дорослих і підлітків= віком від 12 років, хворих на ідіопатичну генералізовану епілепсію.

Протипоказання.

Підвищена = чутливість до леветирацетаму або до інших похідних піролідону, а також до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протиепіле= птичні препарати

Клінічні дані, отримані за участю дорослих п= ацієнтів, вказують на те, що леветирацетам не впливає на сиров= аткову концентрацію існуючих протиепілептичних препара= тів (фенітоїн, карбамазепін, <= span class=3DSpellE>вальпроєва кислота, фенобарбітал, ламотриджин, габапентин і примідон), а вони, зі свого боку, не впливають на фармакокінетику л= еветирацетаму.

Відсутні дані щодо клінічно значущої взаємодії лікарського засобу у пацієнтів дитячого віку, як і у дорослих, які отримували до 60 мг/кг/добу <= span class=3DSpellE>леветирацетаму.

Ретроспективна оцінка ф= армакокінетичної взаємодії у дітей і підлітків з епілепсією (віком від 4 до 17 років) підтвердила, що додаткова терапія з пероральним застосуванням леветирацетаму не впливала на рівноважну сироваткову концентрацію карбамазепіну та вальпроату, які застосовували одночасно. Однак дані свідчать про те, що кліренс <= span class=3DSpellE>леветирацетаму на 20 % вищий у дітей, які приймають <= span class=3DSpellE>ферментовмісні протисудомні засоби. Корекція дози не потрібна.

Пробенецид

Пробенецид (500 мг 4= рази на добу) – препарат, що блокує секрецію ниркових канальців, пригнічує нирковий кліренс основного метаболіту, але не самого леветираце= таму. Однак концентрації цього метаболіту залишаються низькими.

Метотрексат

По= відомлялося, що одночасне застосування леветирацетаму і метотрексату знижує кліренс мето= трексату, що призводить до збільшення/подовження концентрації ме= тотрексату в крові до потенційно токсичного рівня. Рівень метотре= ксату і леветирацетаму в крові слід ретельно контролю= вати у пацієнтів, які отримують лікування двома препаратами одночасно.<= /span>

Пероральні контрацеп= тиви та фармакокінетична взаємодія з іншими препарат= ами

Леветирацетам у добовій дозі 1000= мг не змінює фармакокінетику пероральних протизаплідних засобів (етинілестрадіолу і левоноргестрелу); ендокринні показники (рівень лютеїнізуючого гор= мону та прогестерону) не змінювалися. Леветирацетам у добовій дозі 2000 мг не змінює фармакокінетику = дигоксину і варфарину; значення протромбінового часу залишало= ся незміненим. Дигоксин, пероральні протизаплідні засоби= й варфарин не впливають на фармакокінетику леветирацетаму при одночасному застосуванні.

Проносні засоби

В = окремих випадках повідомляли про зниження ефективності леветир= ацетаму при одночасному застосуванні осмотичного проносного засобу макроголу з пероральним леветирацетамом. Тому не слід при= ймати макрогол перорально протя= гом однієї години до та протягом однієї години після прийому леветирацетаму.

Їжа та алкоголь

Ст= упінь всмоктування леветирацетаму не залежить від вживання їжі, але швидкість всмоктування дещо знижена у разі прийому під час їди= . = Немає даних про взаємодію леветирацетаму з алкоголем.=

Особливості застосування.

Ниркова недостатність

Пацієнти із нирковою недостатністю можуть потребувати корекції дози леветирацетаму. Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки рекомендується провести оц= інку функції нирок перед тим, як визначати дозу препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гостре ураження нирок<= /p>
За= стосування леветирацетаму дуже рідко супроводжувалося гост= рим ураженням нирок, час до виникнення якого коливався від декількох днів до декількох місяців.

Загальний аналіз крові=

Бу= ли описані рідкі випадки зниження кількості клітин крові (нейтропенія, агранулоцитоз, лейкопенія, тромбоцитопенія і панцитопенія) у зв’язку зі застосуванням леветирацетаму, зазвичай на початку лікування. Рекомендується проводити повний аналіз крові пацієнтам, у яких спостерігаєт= ься значна слабкість, гарячка, рецидивні інфекції або порушення згортання крові= (див. розділ «Побічні реакції»).

Суїцид

У пацієнті= в, які отримували лікування протиепілептичними препара= тами (у т. ч. леветирацетамом), відзначалися випадки суїциду, спроб суїциду, суїцидальних думок та поведінки. Метааналіз результатів рандомізованих плацебо-контрольованих випробувань протиепілептичних лікарських засобів показав деяке збільшення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Механізм виникнення = такого ризику не вивчений. У зв’язку з наявністю такого ризику стан пацієнтів слід контролювати щодо ознак депресії, суїцидальних = думок та поведінки і при необхідності коригувати лікування. Пацієнтів (або їх опікунів) слід попередити про необхідність повідомляти про будь-які симптоми депресії, суїцидальних думок та поведінки своєму лікарю.

Незвична або агресивна поведінка

Леветирацетам= може спри= чинити психотичні симптоми та порушення поведінки, включаючи дратівливість та агресивність. За пацієнтами, які приймають леветирацетам, слід спостерігати щодо розвитку психічних ознак, що свідчать про важливі зм= іни настрою та/або особистості. При появі такої поведінки рекомендується адапту= вати лікування або поступово його відмінити. При необхідності відміни лікування = див. інформацію у розділі «Спосіб застосування та дози».

Загострення нападів

Як і при застосуванні інших протиепілептичних лікарських засобів, застосування леветирацетаму= може зрідка збільшити частоту або тяжкість нападу. Про цей парадоксальний ефект найчастіше повідомляли протягом першого місяця після початку застосування <= span class=3DSpellE>леветирацетаму або при підвищенні дози. Цей ефект був оборотним після припинення застосування лікарського засобу або при зменшенні дози. Пацієнтам слід порадити негайно звернутися за консультацією до їхнього лікаря у разі загострення епілепсії. Наприклад, повідомлялося про відсутніс= ть ефективності або погіршення судом у пацієнтів з епілепсією, пов’язаною з мутаціями альфа-субодиниці 8 натрієвого потенціалзалежного каналу (SCN8A).<= /p>
Подовження інтервалу= QT на електрокардіограмі (ЕКГ)

Протягом постмаркетингового спостереження повідомляли про рідкі випадки подовження інтервалу QT на ЕКГ. Леветирацетам слід з обережністю застосовувати пацієн= там із подовженням інтервалу QT, пацієнтам, які одночасно приймають лікарські засо= би, що впливають на інтервал QT, та пацієнтам із відповідними наявними захворюваннями серця або електролі= тним дисбалансом.

Діти.

Пр= епарат у формі таблеток не придатний для застосування немовлятам і дітям віком до 6 років.

На= явні дані щодо дітей не свідчать про існування впливу на розвиток і статеве дозрівання. Однак довгостроковий вплив на здатність до навчання, інтелект, розвиток, ендокринні функції, статеве дозрівання і репродуктивну функцію у дітей залишається невідомим.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Спеціальні рекомендації слід надати жінкам репродуктивного віку. Лікування леветирацетамом= потрібно переглянути, якщо жінка планує вагітність. Як і при застосуванні всіх протиепілептичних засобів, слід уникати раптової відм= іни леветирацетаму, оскільки це може призвести до нападу = судом, що може мати сейрозні наслідки для жінки та ненародженої дитини. У разі можливості слід віддавати перевагу монотерапії, оскільки лікування декількома протиепілептичними засобами може бути пов’язане з вищ= им ризиком вроджених вад, ніж при застосуванні монотерапі= ї, залежно від комбінації препаратів.

Вагітність

Велика кількість постмаркетингових даних, одержаних від вагітних жінок= , які застосовували леветирацетам (більше 1800 жінок,= серед яких 1500 жінок застосовували препарат протягом І триместру), не свідчать п= ро підвищений ризик значних вроджених вад. Існує тільки обмежена кількість дан= их про розвиток нервової системи дітей, які зазнали впливу монотерапії леветирацетамом = in uter= o. Однак існуючі епідеміологічні дослідження (приблизно 100 дітей) не свідчать про підвищений ризик розладів або затримки розвитку нервової системи. Леветирацетам можна застосовувати у період вагітності= , якщо після ретельної оцінки це вважається клінічно необхідним. У такому разі рекомендується застосовувати найнижчу ефективну дозу.

Фізіологічні зміни в період вагітності можуть змінювати концентрацію леветирацетаму. Під час вагітності спостерігалося зниження плазмової концентрації леветирац= етаму. Таке зниження = найбільш виражене у ІІІ триместрі (до 60 % від вихідної концентрації= до вагітності). Слід заб= езпечити належний клінічний нагляд за вагітними жінками, які отримують леветирацетам.
Період годування груддю

Леветирацетам проникає у грудне м= олоко жінки. Тому годування груддю не рекомендоване. Однак якщо леветирацетам необхідно застосовувати у період годування груддю, слід зважити користь та ризики лікування та важливість годування груддю.

Вп= лив на репродуктивну функцію

Не виявлено впливу на репродуктивну функцію у тварин. Потенційний ризик для лю= дини невідомий, тому що немає доступних клінічних даних.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Леветирацетам незначно або помірно впливає на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Через можливу індивідуальну чутливість деякі пацієнти можуть відзначати сонливість, запаморочення та інші симптоми, пов<= /span>’язані із впливом на центральну нервову систему, особливо на початку лікування або у процесі збільшення дози. Тому таким пацієнтам слід бути обережними, займаючись діяльністю, що потребує підвищеної концентрації уваг= и, наприклад при керуванні автомобілем або роботі з іншими механізмами. Пацієнтам рекомендується утримуват= ися від керування автотранспортними засобами та роботи з іншими механізмами, поки не буде встановлено, що їхня здатність займатися такою діяльністю не порушена.=

Спосіб застосування та дози.

Таблетки слід прийма= ти внутрішньо, запиваючи достатньою кількістю рідини, разом з їжею або без неї. При пероральному застосуванні леветирацетам мож= е мати гіркий присмак.

Добову дозу розподіл= ити на 2 однакові дози.

Парціальні напади

Ре= комендована доза для монотерапії (пацієнти віком від 16 рок= ів) та додаткової терапії є однаковою та зазначена нижче.

Усі показання

Дорослі <= /i>(≥ 18 років) та підлітки (віком від 12 до 17 років) з масою тіла від 50 кг

Початкова терапевтична доза становить 500 мг 2 рази на добу. Це початкова доза, що призначається у перший день лікування. Однак нижча початкова доза 250 мг 2 рази на добу може бути застосована лікарем на основі оцінки зменшення частоти судом порівняно з потенційними побічними реакціями. Ця до= за може бути збільшена до 500 мг 2 рази на добу через 2 тижні.

Залежно від клінічної картини і переносимості препарату добову дозу можна збільшити до максимальної 1500 мг 2 рази на доб= у. Змінювати дозу на 250 мг або 500 мг 2 рази на добу можна кожні 2−4 ти= жні.

Діти віком від 6 рок= ів та підлітки (віком від 12 до 17 років) з масою тіла менше 50 кг

Лікар повинен призначати найбільш відповідну лікарську форму, дозування та форму випуску залежно від маси тіла, віку та дози. Інформацію щодо корекції дозув= ання залежно від маси тіла див. у розділі «Діти».

Припинення лікування

У разі необхідності припинення прийому препарату відм= іну рекомендується проводити поступово (наприклад, для дорослих та підлітків з масою тіла 50 кг та більше – зменшувати дозу 500 мг 2 рази на добу кожні 2−4 тижні; для дітей та підлітків з масою тіла менше 50 кг –зменшувати разову дозу слід не більше ніж на 10 мг/кг 2 рази на добу кожні 2 тижні).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)

Корекція дози рекомендується паціє= нтам літнього віку з порушеннями функції нирок (див. розділ «Ниркова недостатність»).

Ниркова недостатніст= ь

Добова доза повинна бути індивідуально скоригована відповідно до стану функціонування нирок.

Для коригування дози дорослим використовувати наведену нижче таблицю. <= o:p>

Для коригування дози за таблицею необхідно визначити рівень кліренсу креатиніну (КК) у мл/хв.

КК для дорослих та підлітків з масою тіла більше 50 кг можна розрахувати, в= иходячи з концентрації сироваткового креатиніну, за формулою:

= ;

[140 ─ вік (ро= ки)] × маса тіла (кг)

КК (мл/хв) =3D --------------------------------------------------------= ------× 0,85 (для жінок).

                                               72 × КК сироватки крові (мг/дл)

= ;

Потім КК коригувати відповідно до площі поверхні тіла (ППТ), як показано далі:

                           КК (мл/хв)

КК (мл/хв/1,73м²) =3D --------------------------- × 1,= 73.

                                    ППТ пацієнта (м²)

Таблиця 1

Режим дозування при нирковій недостатності для дорослих та підлітків з нирковою недостатністю з масою тіла більше 50 кг

Ступінь = тяжкості ниркової недостатності

Кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м²)

Режим до= зування

Нормальна функція = нирок

> 80=

500 - 1500 мг 2 ра= зи на добу

Легкий ступінь

50-79

500 - 1000 мг 2 ра= зи на добу

Середній ступінь

30-49

250 - 750 мг 2 раз= и на добу

Тяжкий ступінь

< 30<= o:p>

250 - 500 мг 2 раз= и на добу

Термінальна стадія (пацієнти, які перебувають на діалізі⁽¹⁾)

-

500 - 1000 мг 1 ра= з на добу⁽²⁾

⁽¹⁾У перший день лікуванн= я леветирацетамом рекомендується прийом навантажувальної дози 750 мг.

⁽²⁾Після діалізу рекомендується прийом додаткової дози 250-500 мг.

Для дітей з нирковою недостатністю дозу леветира= цетаму необхідно коригувати відповідно до функції нирок, оскільки кліренс леветирацетаму пов’язаний із функцією нирок. Ця рекомендація ґрунтується на дослідженні з участю дорослих пацієнтів із порушеннями функції нирок.

Для підлітків, дітей та немовлят КК у мл/хв/1,73 м²можна розрахувати з огляду на концентрацію креатиніну в сироватці крові (мг/дл), використовуючи таку формулу (формула Шварца):

             Зріст (см) × ks

КК (мл/хв/1,73 м<= sup>2) =3D --------------------------------- .<= o:p>

                                   КК сироватки крові (мг/дл)

У дітей віком до 13 років та підлітків-дівчаток= ks =3D 0,55, у підлітків-хлопців ks =3D 0,7.

= ;

= ;

= ;

Таблиця 2<= o:p>

Рекомендації щодо корекції дози для дітей (віком від 6 = років) та підлітків із порушеннями функції нирок з масою тіла менше 50 кг

Ступінь тяжкості ниркової недостатності

Кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м²)

Діти віком від 6 р= оків та підлітки з масою тіла менше 50 кг⁽¹⁾

Нормальна функція нирок

> 80

10-30 мг/кг (0,10-0,30 мл/кг) 2 рази на добу

Легкий с= тупінь

50-79

10-20 мг/кг (0,10-0,20 мл/кг) 2 рази на добу

Середній= ступінь
30-49
5-15 мг/кг (0,05-0,15 мл/кг) 2 рази на добу

Тяжкий с= тупінь

< 30

5-10 мг/кг (0,05-0,10 мл/кг) 2 рази на добу

Термінал= ьна стадія (пацієнти, які перебувають на діалізі)

-

10-20 мг/кг (0,10-0,20 мл/кг) 1 раз на добу (2)(3)

^=
(1)Для дозування до = 250 мг, для доз, не кратних 250 мг, коли рекомендоване дозування неможливо отримати прийомом декількох таблеток, а також для пацієнтів, які не можуть проковтну= ти таблетки, слід застосовувати оральний розчин леветирац= етаму (100 мг/мл).

^=
(2)У перший день лікування рекомендується застосувати навантажувальну дозу леветирацетаму 15 мг/кг     (0,15 мл/кг).

^=
(3)Після діалізу рекомендується застосувати додаткову дозу 5−10 мг/кг (0,05–0,= 10 мл/кг).

Печінкова недостатність=

Пацієнтам з легкими та помірними порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна.= У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки кліренс кр= еатиніну може не повною мірою відображати ступінь тяжкості = ниркової недостатності. Тому, якщо кліренс креатиніну становить < 60 мл/хв/1,73 м= ², підтримуючу добову дозу рекомендується зменшити на 50 %.<= /p>
Діти

Лікар повинен призначати найбільш відповідну лікарську форму, дозування= і форму випуску леветирацетаму залежно від віку, = маси тіла і дози.

Леветирацетам= у формі т= аблеток не рекомендований для застосування дітям віком до 6 років. Цій групі пацієнтів бажано застос= овувати левотирацетам у формі орального розчину.

Крім того, наявні дозування таблеток не рекомендовано для початкового лікування дітей з масою тіла до 25 кг, для пацієнтів, які не можуть проковт= нути таблетки, або для застосування доз до 250 мг. Вікові обмеження, зумовлені формою захворювання, надані у розділі «Показання». У всіх вищенаведених випадках слід розпочинати лікування леветирацетамом у формі орал= ьного розчину.

Монотерапія

Бе= зпека та ефективність застосування леветирацетаму як монотерапії дітям і підліткам віком до 16 років не встановлені.

Да= ні відсутні.

Підлітки (віком 16–17 років) із масою тіла в= ід 50 кг із парціальними нападами з вторинною генералізацією або без такої, у яких вперше діагностовано епілепсію

Див. вище= розділ «Дорослі (≥ 18 років) та підл= ітки (12–17 років) з масою тіла від 50 кг».

Додаткова = терапія для дітей віком від 6 років та підлітків (віком від 12 до 17 років) з масою тіла менше 50 кг

Немовлятам і дітям віком до 6 років бажано застосовув= ати леветирацетам у формі орального розчину.

Дітям віком від 6 років оральний розчин леветирацетаму слід застосовувати для дозування препа= рату до 250 мг, для доз, не кратних 250 мг, коли рекомендоване дозування неможливо отримати прийомом декількох таблеток, а також для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблет= ки.

Дл= я усіх показань слід застосовувати найменшу ефективну дозу. Початкова доза для дит= ини або підлітка з масою тіла 25 кг повинна становити 250 мг 2 рази на добу, максимальна доза – 750 мг 2 рази на добу.

Дітям з масою тіла більше 50 кг дозування для усіх показань призначають за схемою, наведеною для дорослих.

Див. вище= розділ «Дорослі (≥ 18 років) та підл= ітки (12–17 років) з масою тіла від 50 кг» для усіх показань.

Допоміжна терапія для немовлят віком від 1 д= о 6 місяців

Не= мовлятам застосовують препарат у формі орального розчину.

Діти.

Леветирацетам у формі таблеток не рекомендований для застосуван= ня дітям віком до 6 років. Оральний розчин леветирац= етаму слід застосовувати немовлятам віком від 1 місяця і дітям віком до 6 років.<= o:p>

Передозува= ння.

Симптоми

При передозуванні левет= ирацетаму спостерігалися сонливість, збудження, агресія, пригнічення дихання, пригнічення свідомості, кома.

Лікування

У випадку гострого передозування необхідно промивати шлунок або викликати блювання. Спеціально= го антидоту немає. При необхідності проводити симптоматичне лікування, у т.ч. з використанням гемодіалізу (виводиться до 60 % леветира= цетаму та 74 % первинного метаболіту).

Побічні реакції.

Найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції як назофарингіт= , сонливість, головний біль, підвищена втомлюваність і запаморочення. Профіль побічних реакцій, що наводиться, ґрунтується на узагальнюючому аналізі даних плацебо-контрольованих клінічних випробувань. Ці дані доповнюються застосуванням леветирацетаму у відповідних розш= ирених відкритих дослідженнях, а також постмаркетинговим досвідом. Профіль безпеки леветирацетаму зазвич= ай схожий у різних вікових групах (дорослі та діти) при застосуванні за різними встановленими показаннями при епілепсії.

Побічні реакції, про які повідомлялося у клі= нічних дослідженнях (стосовно дорослих, підлітків, дітей і немовлят віком від 1 місяця) і протягом постмаркетингового періоду, перераховані в таблиці 3 за класами систем органів з визначенням їхньої частоти. Частота визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), рідко (= 805; 1/10000, < 1/1000) і дуже рідко (< 1/10000).

Таблиц= я 3

Класи сис= тем органів за MedDRA

Групи за частотою

Дуже часто

Часто

Нечасто

Рідко

Дуже

рідко

Інфекції та = інвазії

Назофарингіт

Інфекція

З боку =

крові та лім= фатичної системи

Тромбоци-топенія, лейкопенія

Панцитопенія, нейтропенія, агранулоцитоз

З боку =

імунної сист= еми

Реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними проявами (DRESS),

гіперчутливість (включаючи ангіоневротичний набряк і анафілаксію)

Порушення ха= рчування та обміну речовин

Анорексія

Зниження маси тіла, збільшення маси тіла

Гіпонатріємія

Психічні роз= лади

Депресія, ворожість/ агресія, тривожність, безсоння, нервозність/ дратівливість

Спроби самогубства, суїцидальні думки, психотичні розлади, аномальна поведінка, галюцинаці= ї, гнів, сплутаність свідомості, панічні атаки, афективна лабільність/ зміни настрою, збудженість

Суїцид, розлади особистості, порушення мислення, делірій

Обсесивно-компульс= ив-ні розлади

З боку нерво= вої системи

Сонливість, головний біль

Судоми, порушення рівноваги, запаморочен-ня, летаргія, тремор

Амнезія, порушення пам’яті, порушення координації/ атаксія, парестезі= я, розлади уваги

Хореоатетоз, дискінезія, гіперк= інезія, порушення ходи, енцефалопатія, посил= ення судом, злоякісний нейролептичний синдром*

З боку орган= ів зору

Диплопія, розмитість зору

З боку орган= ів слуху та рівноваги

Вертиго

З боку серця

Подовження інтервалу QT на ЕКГ

З боку дихал= ьної системи, органів грудної клітки та середостіння<= /p>

Кашель

З боку травн= ої системи

Біль у животі, діарея, диспепсія, блювання, нудота<= /span>

Панкреатит

Гепатобілі-арні порушення

Відхилення від норми результатів печінкових проб

Печінкова недостатність, гепатит

З боку нирок= і сечовиділь-ної системи

Гостре ураження нирок

З боку шкіри= та підшкірної клітковини

Висипання

Алопеція, екзема, свербіж

Токсичний епідермальний некроліз, синдром= Стівенса– Джонсона, мультиформ= на еритема

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини <= /p>

М’язова слабкість, міалгія

Рабдоміоліз і підвищення рівня креатинфосфокі-нази у= крові*

Загальні пор= ушення

Астенія/ підвищена втомлюва-ність

Травми, отру= єння та ускладнення процедур

Травми

*Поширеність значущо вища у японців порівняно з пацієнтами не японського походження.

**Під час постмаркетингового спостереження зафіксован= о дуже рідкісні випадки розвитку обсесивно-компульсивних розладів (ОКР) у пацієнтів з ОКР або психічними розладами в анамнезі.<= /o:p>

Опис окремих побічних реакцій

Ризик анорексії зростає при одночасному застосуванні леветирацетаму з топіраматом. При проявах алопеції у деяких випадках відзначалося відновлення волосян= ого покриву після припинення застосування леветирацетаму.

При проявах панцитопенії у деяких випадках спостерігалося пригніч= ення кісткового мозку.

Випадки енцефа= лопатії зазвичай спостерігалися на початку лікування (від декількох днів до кількох місяців)= і були оборотними після припинення лікування.

Діти=

Профіль побічних реакцій леветирацетаму загалом схожий у різних вікових групах= та при всіх затверджених показаннях епілепсії. Результати щодо безпеки застосування препарату дітям, отримані у процесі плацебо-контрольованих клінічних досліджень, відповідали профілю безпеки леве= тирацетаму у дорослих, окрім побічних реакцій з боку поведінки та психіки, які у дітей були більш частими, ніж у дорослих. У дітей та підлітків віком від 4 до 16 років блювання (дуже часто, 11,2 %), збудженість (часто, 3,4 %), зміна наст= рою (часто, 2,1 %), афективна лабільність (часто, 1,7 %), агресія (часто, 8,2 %= ), аномальна поведінка (часто, 5,6 %) і летаргія (часто, 3,9 %) спостерігалися= з більшою частотою, ніж в інших вікових групах або у загальному профілі з безпеки. У немовлят і дітей віком від 1 місяця до 4 років дратівливість (ду= же часто, 11,7 %) та порушення координації (часто, 3,3 %) спостерігалися з біл= ьшою частотою, ніж в інших вікових групах або у загальному профілі з безпеки.

Оцінка впливу леветирацетаму на когнітивні та нейропсихологічні показники у дітей віком від 4 до 16 рокі= в з парціальними нападами показала, що леветирацетам не відрізнявся (не був менш ефективним) від плацебо щодо зміни від вихідного р= івня уваги і пам’яті за шкалою Leiter-R, сумарного показника перевірки пам’яті у популяції відповідно до протоколу. Результати, пов’язані з поведінковими та емоційними функціями, вказували на посилення у пацієнтів, яких лікували леветирацетамом, агресивної поведінки, що визначалась стандартизовано і систематично, із використанням валід= изованих засобів (СВСL – Achenbach = Child Behavior Checklist = – Контрольний список дитячої поведінки Ахенбаха). Однак у пацієнтів, які отримували леветирацетам= у процесі довгострокового відкритого дослідження подальшого спостереження, у середньо= му не спостерігалося порушення поведінкових та емоційних функцій, зокрема показники агресивної поведінки не були гіршими за вихідний рівень.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрац= ії лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформацій= ну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 3 або по 6 блісте= рів у картонній упаковці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Кусум Хелтхкер Пвт Лтд/

Kusum Healthcare Pvt Ltd.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

СП-289 (А), РІІКО Індастріал ареа, Чопанкі, Бхіваді, <= span class=3DSpellE>Діст. Алвар (Раджастан), Індія/

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, = Dist. Alwar (Rajasthan), India.

Ступінь = тяжкості ниркової недостатності	Кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м²)	Режим до= зування
Нормальна функція = нирок	> 80=	500 - 1500 мг 2 ра= зи на добу
Легкий ступінь	50-79	500 - 1000 мг 2 ра= зи на добу
Середній ступінь	30-49	250 - 750 мг 2 раз= и на добу
Тяжкий ступінь	< 30<= o:p>	250 - 500 мг 2 раз= и на добу
Термінальна стадія (пацієнти, які перебувають на діалізі⁽¹⁾)	-	500 - 1000 мг 1 ра= з на добу⁽²⁾

Ступінь тяжкості ниркової недостатності	Кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м²)	Діти віком від 6 р= оків та підлітки з масою тіла менше 50 кг⁽¹⁾
Нормальна функція нирок	> 80	10-30 мг/кг (0,10-0,30 мл/кг) 2 рази на добу
Легкий с= тупінь	50-79	10-20 мг/кг (0,10-0,20 мл/кг) 2 рази на добу
Середній= ступінь	30-49	5-15 мг/кг (0,05-0,15 мл/кг) 2 рази на добу
Тяжкий с= тупінь	< 30	5-10 мг/кг (0,05-0,10 мл/кг) 2 рази на добу
Термінал= ьна стадія (пацієнти, які перебувають на діалізі)	-	10-20 мг/кг (0,10-0,20 мл/кг) 1 раз на добу (2)(3)

Класи сис= тем органів за MedDRA	Групи за частотою
Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко	Дуже рідко
Інфекції та = інвазії	Назофарингіт			Інфекція
З боку = крові та лім= фатичної системи			Тромбоци-топенія, лейкопенія	Панцитопенія, нейтропенія, агранулоцитоз
З боку = імунної сист= еми				Реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними проявами (DRESS), гіперчутливість (включаючи ангіоневротичний набряк і анафілаксію)
Порушення ха= рчування та обміну речовин		Анорексія	Зниження маси тіла, збільшення маси тіла	Гіпонатріємія
Психічні роз= лади		Депресія, ворожість/ агресія, тривожність, безсоння, нервозність/ дратівливість	Спроби самогубства, суїцидальні думки, психотичні розлади, аномальна поведінка, галюцинаці= ї, гнів, сплутаність свідомості, панічні атаки, афективна лабільність/ зміни настрою, збудженість	Суїцид, розлади особистості, порушення мислення, делірій	Обсесивно-компульс= ив-ні розлади
З боку нерво= вої системи	Сонливість, головний біль	Судоми, порушення рівноваги, запаморочен-ня, летаргія, тремор	Амнезія, порушення пам’яті, порушення координації/ атаксія, парестезі= я, розлади уваги	Хореоатетоз, дискінезія, гіперк= інезія, порушення ходи, енцефалопатія, посил= ення судом, злоякісний нейролептичний синдром*
З боку орган= ів зору			Диплопія, розмитість зору
З боку орган= ів слуху та рівноваги		Вертиго
З боку серця				Подовження інтервалу QT на ЕКГ
З боку дихал= ьної системи, органів грудної клітки та середостіння<= /p>		Кашель
З боку травн= ої системи		Біль у животі, діарея, диспепсія, блювання, нудота<= /span>		Панкреатит
Гепатобілі-арні порушення			Відхилення від норми результатів печінкових проб	Печінкова недостатність, гепатит
З боку нирок= і сечовиділь-ної системи				Гостре ураження нирок
З боку шкіри= та підшкірної клітковини		Висипання	Алопеція, екзема, свербіж	Токсичний епідермальний некроліз, синдром= Стівенса– Джонсона, мультиформ= на еритема
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини <= /p>			М’язова слабкість, міалгія	Рабдоміоліз і підвищення рівня креатинфосфокі-нази у= крові*
Загальні пор= ушення		Астенія/ підвищена втомлюва-ність
Травми, отру= єння та ускладнення процедур			Травми