ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу=

Долутегравір 50 мг, Ламівудин 300 мг та Тенофовіру Дизопроксилу Фумарат 300 мг

<= /o:p>

Склад:<= /o:p>

діючі речови= ни: долутегр= авір, ламівудин, тенофовіру дизопроксилу фумарат;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, місти= ть долутегравір натрію еквівалентно долутегравіру 50 мг, ламівудину 300 мг, <= /span>тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, маніт (Е 421), за= ліза оксид жовтий (Е 172), натрію крохмальгліколят, повідон, натрію стеарилфумар= ат, покриття Instacoatuniversal white A05E00041;

склад покриття Instacoat universal A0500041: гіпромелоза, триацетин, титану діоксид (E 171).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки капсулоподібної форми, вкриті плівковою оболонкою від білого до майже білого кольору з тисненням «F67» з одного боку і гладкі з іншого.

<= /o:p>

Фармакотерап= евтична група.

Противірусні засоби для системного застосування прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекцій в комбінаціях. Код АТХ J05<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-ansi-la= nguage: RU'>AR.

<= /o:p>

Фармакологічні властивості.<= /b>

= Фармакодинаміка.

Долутегравір

Механізм дії.

Долутегравір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуючись з активним центром ферменту інтегрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), який є основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).=

Ламівудин+те= нофовір

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти. Ламівудин, негативний енантіомер 2’-дезокси-    3’-тіацитидину, є аналогом дидезоксинуклеозиду. Тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворюється = in<= /span> viv= o на тенофовір, нуклеозид монофосфат (нуклеотид) – аналог аденозинмонофосфату.

Ламівудин і тенофовір фосфори= люються клітинними ферментами для утворення ламівудину

трифосфату та тенофовіру дифосфату відповідно.

Ламівудину трифосфат та тенофовіру дифо= сфат конкурентно пригнічують ВІЛ-1 зворотну транскриптазу (RT), що призводить до переривання ланцюга ДНК. Обидві речовини активні проти ВІЛ-1 та ВІЛ-2, а також проти вірусу гепа= титу В.

Резистетність. Шта= ми ВІЛ-1 зі зменшеною сприйнятливістю до тенофовіру та мутація K65R у зворотній транскриптазі були відібрані in vitro. Вона також може виникати in vivo після неефективної схеми лікування, що включала тенофов= ір.

У клінічних дослідженнях у раніше лікованих пацієнтів оцінювали <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-font-kerning:14.0pt'>противірусну активність тенофовіру проти штамів ВІЛ-1, резистентних до нуклеозидних інгібіторів. Отримані результати вказують на те, що пацієнти, у яких ВІЛ пройшов 3 або більше мутацій, пов’язаних з аналогом тимідину (thym= idine‑analogue associated mutations – TAMs), що включали або M41L, або L210W мутацію зворотної транскриптази, показували зменшену реакцію на лікування тенофовір= ом.

У багатьох випадках, коли схе= ма лікування з ламівудином є неефективною (хоч і менш часто, коли схема лікува= ння містить інгібітор протеази, стимульований ритонавіром), мутації M184V можуть виявлятися на ранній стадії лікування. Мутація M184V спричиняє високий ріве= нь стійкості до ламівудину (зниження чутливості більш ніж у 300 разів). Реплікація вірус= у з мутацією M184V є меншою, ніж у незміненого вірусу. Дані in vitro свідчать про те, що продовження лікування ламівудином в складі антиретровірусної терапії, незважаючи на розвиток M184V, може забезпечити залишкову антиретровірусну активність (вірогідно, через порушен= ня вірусної рухливості). Клінічна значимість цих даних не встановлена. Тому підтримувальне лікування ламівудином за наявності мутації M184V можна розглянути тільки у = разі високого ризику неефективності основної схеми лікування нуклеозидними інгібіторами зворотної транскри= птази.

Перехресна резистентність, спричинена мутацією M184V, обмежена нуклеозидними/ нуклеотидними інгібіторами к= ласу антиретровірусних агентів. M184V забезпечує повну перехресну резистентність= до емтрицитабіну. Для зидовудин і ставудину зберігається антиретровірусна активність проти стійкого до ламівуди= ну ВІЛ-1. Абакавір зберігає антиретровірусну дію проти резистентного до ламівудину ВІ= Л-1, що має тільки мутацію M184V. Мутація M184V демонструє зниження чутливості до диданозину до= 4-х ра= зів; клінічне значення цього явища невідоме.=

Клінічні результати. У разі застосування тенофовіру та ламівудину разом з ефавіренцом раніш= е не лікованим пацієнтам з ВІЛ-1 частка пацієнтів з ВІЛ-РНК < 50 копій/мл становили 76,3% і 67,8% на 48 та 144 тижні відповідно.

= Фармакокінетика.

Долутегравір

Фа= рмакокінетика долутегравіру аналогічна у здорових та ВІЛ-інфікованих осіб. Варіабельність фармакокінетики долутегравіру низька або середня. В дослідженнях фази І сер= ед здорових добровольців КВb% для показників площі під кривою «концентрація-час» (AUC) та максимальної концентрації (C_max) коливався від ~20 до 40%, а Ct – від 30 до 65 % = у усіх дослідженнях. Варіабельність фармакокінетики<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-ansi-la= nguage: RU;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-font-style:italic'> долутегравіру була вищою у ВІЛ-інфікованих пацієнтів порівняно зі здоровими добровольцями. Варіабельність у пацієнта (КВw%) є більш низькою, ніж варіабельність між пацієнтами.

Всмоктування

Долутегравір швидко всмоктується після перорального застосування з сере= днім T_max                     2–3 години після прийому таблетки= .

Прийом їжі збільшував ступінь і сповільнював швидкість всмоктування долутегравіру. Біодоступність долутегравіру залежить від складу продуктів харчування: продукти з низьким, середнім і високим вмістом жирів збільшували AUC_(0-_=
¥₎ долутегравіру на= 33 %, 41 % та 66%, збільшували C_m=
ax на 46 %, 52 % і 67 %, подовжували T_max до 3, 4 та 5 год= ин з 2 годин в умовах прийому натще відповідно. Вказане підвищення фармакокінети= чних показників може бути клінічно значущим, якщо у пацієнта існує певна резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Таким чином, препарат рекомендується застосовувати під час прийому їжі пацієнтам, інфікованим ВІЛ, з резистентні= стю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. розділ «Спосіб застосування= та дози»).

Абсолютна біодоступність долутегравіру не визначалася.

Роз= поділ

До= лутегравір має високу здатність до зв’язування (> 99 %)= з білками плазми крові, що було встановлен= о на основі даних in vitro. Видимий об’єм розподілу становить 17–20 л у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, на основі популяційного аналізу фармакокінетики. Загальні співвідношення концентрацій радіоактивності, пов’язаної з препаратом, у крові та плазмі коливаються в діапазоні від 0,441 до 0,535, що вказує на мінімальний зв’язок радіоактивності з клітинни= ми компонентами крові. Незв’язана частка долутегравіру в плазмі збільшується п= ри низькому рівні сироваткового альбуміну (< 35 г/л), що можна побачити у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості.

До= лутегравір визначається у спинномозковій рідині (СМР). У 13 пацієнтів, які раніше не отримували лікування і на даний момент знаходилися на стабільному режимі долутегравіру в комбінації з абакавіром/ламівудином, концентрація долутегра= віру в СМР в середньому становила 18 нг/мл (що є на рівні концентрації незв’язан= ої частки препарату в плазмі та вище, ніж IC50).

До= лутегравір визначається у статевих шляхах чоловіків та жінок. AUC у шийково-піхвових виділеннях, тканині шийки матки та тканині піхви становила 6–10 % відповідного показника у плазмі, визначеного у рівноважному стані. AUC у сім’яній рідині та тканині прямої кишки становила відповідно 7 та 17= % аналогічного показника у плазмі, визначено= го у рівноважному стані.

Біо= трансформація

Долутегравір переважно метаболізується в процесі глюкуронізації фермент= ом UGT1A1 і незначною мірою – ферментом CYP3A. Долутегравір циркулює, <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"MS Mincho";mso-fareast-language:RU'>головним чином = у плазмі крові<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast= -font-family: "MS Mincho";mso-ansi-language:RU;mso-fareast-language:RU'>; виведення нирка= ми незміненої діючої речовини досить низьке (< 1 % дози). 53 % загальної дози препарату, введеної перорально, виводиться в незміненому вигляді з фекаліями. Невідомо, повністю чи частково це пов’язано з неабсорбованим препаратом= або екскрецією з жовчю кон’югату глюкуроніду, який може в подальшому розкладати= ся з утворенням вихідної сполуки в просвіті кишечнику. 32 % загальної дози препарату, введеної перорально, виділяється з сечею у вигляді глюкуроніду долутегравіру (18,9 % загальної дози), метаболіту N-деалкілування (3,6 % загальної дози) та метаболіту, утвореного шля= хом окислення на бензиловому вуглеці (3 % загальної дози).

Виведення

Період напіввиведення долутегравіру становить ~14 годин. Видимий загаль= ний кліренс препарату з плазми крові (CL/F) становить приблизно 1 л/годину у пацієнтів, інфіков= аних ВІЛ, що було встановлено на основі популяційного аналізу фармакокінетики.

Тенофовіру дизопроксиилу= фумарат

Тенофовіру дизопроксилу фумарат – це розчинний у воді ефір пропрепарату, який швидко перетворюється in vivo на тенофовір та формальдегід= .

Тенофовір перетворюється внутрішньоклітинно на тенофовіру монофосфат та= на активний компонент – тенофовіру дифосфат.

Всмоктування<= /span>

Після перорального введення ВІЛ-інфікованим пацієнтам тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктується та перетворюється на тенофовір. Пі= сля застосування одноразової дози комбінації ламівудину/тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг/300 мг здоровим добровольцям середнє значення для тенофовір= у C_max (±SD) становило 312 (± 68) нг/мл, = 2754 нг·год/мл (± 586). Cереднє значення (±SD) тенофовіру Т_max=становило 2,06 (± 0,61) години.

При пероральному застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам на= тще пероральна біодоступність становила приблизно 25 %. Прийом тенофовіру дизопроксилу фума= рату з багатою на жири їжею підвищувало пероральну біодоступність, при цьому значення AUC тенофовіру збільшувалося приблизно на 40 %, а C_{max
– приблизно на 14 %. Проте введення тенофовіру дизопроксилу фумарату з
легкою їжею не мало істотного впливу на фармакокінетику тенофовіру.}

Розподіл<= /span>

Після внутрішньовенного введення сталий об’єм розподілу тенофовіру стан= овив приблизно 800 мл/кг. Зв’язування in vitro тенофовіру з білками плазми або сироватки крові становило менше 0,7 та 7,2 % відповідно в діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл.

Виведення

Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою, при цьо= му після внутрішньовенного введення приблизно 70–80 % дози виводиться в незміненому вигляді із сечею. Загальний кліренс спостерігався на рівні при= близно 230 мл/год/кг (близько 300 мл/хв). Нирковий кліренс спостерігався на рівні швидкості гломерулярної фільтрації приблизно 160 мл/год/кг (близько 210 мл/хв). Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після перорального засто= сування остаточний період напіввиведення тенофовіру становить від 12 до 18 годин.

У дослідженні було встановлено, що тенофовір виводиться шляхом активної тубулярної секреції, проходячи проксимальні канальцеві клітини за допомогою транспортерів органічних іонних транспортерів людини (hOAT) 1 та 3 = та виводиться з сечею за допомогою резистентного до багатьох лікарських засобів білка 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Дослі= дження in vit= ro показали, що ні тенофовір, ні тенофовіру дизопрок= силу фумарат не є субстратами ферментної системи CYP450.

Вік та стать

Обмежені дані досліджень тенофовіру у жінок вказують на те, що стать не= має значного впливу на фармакокінетику тенофовіру. Фармакокінетичні дослідження у дітей та підлітків (до 18 років), а також пацієнтів літнього віку (понад 65 рок= ів) не проводили.

Ниркові порушення<= /i> <= /span>

Парам= етри фармакокінетики тенофовіру визначалися після введення одноразової дози 245<= /span> мг тенофовіру дизопроксилу 40 неінфікованим ВІЛ та HBV пацієнтам з нирковими порушенням різного ступеня,= що визначалися відповідно до вихідного значення кліренсу креатиніну (КК) (нормальна функція нирок, якщо КК > 80&nb= sp;мл/хв; невеликі порушення – при КК 50–79= мл/хв; помір= ні – при КК 30–49 мл/хв та тяжкі – при КК 10–29&nb= sp;мл/хв). Порівняно з пацієнтами з нормальною функці= єю нирок середня експозиція (%&nb= sp;CV) тенофовіру збільшилася з 2 185 (12 %) нг·год/мл в = осіб з КК > 80 мл/хв до відповідно 3064 (30&nb= sp;%)&nb= sp;нг·год/мл, 6009 (42&nb= sp;%)&nb= sp;нг·год/мл та 15 985 (45 %)&nb= sp;нг·год/мл у пацієнтів з незначними, помірними та т= яжкими порушеннями функції нирок. Очікується, що збільшення інтервалу між введенням препарату призведе до більш високих пікових концентрацій в плазмі крові та менших рівнів C_min у пацієнтів з нирковими порушеннями порівняно з пацієнтами, що мають нормальну функцію нирок. Клінічне значення цього невід= оме.

У пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок (КК <<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-font-ke= rning: 14.0pt;mso-ansi-language:RU'> 10 мл/хв), які потребували гемодіалізу, концентрації тенофовіру між діалізами значно збільшувалися протягом 48 годин, досягаючи середнього значення C_max 1 032 нг/мл та середнього значення AUC_0‑48_h 42&nb= sp;857&nb= sp;нг·год/мл.

Реком= ендовано, щоб інтервал між введеннями тенофовіру дизопроксилу фумарату в дозі 245 мг був зміне= ний у пацієнтів із кліренсом креатиніну < 50&nb= sp;мл/хв і у пацієнтів, які вже мають термінальну ста= дію порушення функції нирок та потребують діалізу (див. розділ «Спосіб застосув= ання та дози»).

Фарма= кокінетика тенофовіру у пацієнтів, які не перебувають на гемодіалізі, з кліренсом креатиніну < 10 мл/хв та у пацієнтів з термінальною стадією порушення фу= нкції нирок, які перебувають на перитонеальному або інших формах діалізу, не досліджувалася.

Порушення з боку печінки. Одноразову дозу тенофовіру дизопроксилу 245= мг вводили неінфікованим ВІЛ та гепатитом B пацієнтам з різними ступенями печінкових порушень, що визначалися відповідно до класифікації Чайлда-П’ю-Туркота. Параметри фармакокінетики тенофовіру істотно не змінювалися у пацієнтів з порушеннями печінки, що вказувало на відсутність потреби у коригуванні дози. Середні (% CV) значення C_max та AUC= _0-∞ тено= фовіру становили 223 (34,8 %) нг/мл та 2 050 (50,8 %) нг·год/мл відповідно у осіб без печінкових порушень, 289 (46,0= %) нг/мл та 2 310 (43,5= %) нг·год/мл у = осіб з помірними порушеннями функції печінки та 305 (24,8= %) нг/мл та 2 740 (44,0= %) нг·год/мл у = осіб з тяжкими печінковими порушеннями.

Внутрішньоклітинна фармакокінетика.= У мононуклеа= рних клітинах периферійної крові людини, що не відтворюються, період напіввиведе= ння тенофовіру дифосфату становить приблизно 50 годин, тоді як цей показник у стимульованих фітогемоглютиніном PBMCs становив приблизно 10&nb= sp;годин.

Ламівудин

Ламівудин швидко всмоктується після перорального застосування.

Біодоступність ламівудину становить 80–85 %. =

Після одноразового застосуван= ня комбінації ламівудину/тенофовіру дизопроксилу

фумарату 300 мг/300 мг у здор= ових добровольців середнє значення (±SD) ламівудину C_max становило 2,= 24 мкг/мл (±0,69), а відповідне значення AUC становило 10,54 мкг/год/мл (±2,94). Середнє значення (±SD) ламівудину T_maxстановило 2,15 години (±0,87). Одночасне застосування ламівудину з їжею призводить до затримки t_{max та
зниження C_max на 47} %. Проте, кількість ламівудину, що всмоктується (згідно з пок= азником AUC), не змінюється.

Розподіл

Дослідження показали, що після внутрішньовенного застосування середній об’єм розподілу ламівудину становить 1,3 л/кг. Ламівудин демонструє лінійну фармакокінетику у терапевтичному діапазоні доз та показує обмежене зв’язування з основними білками плазми кр= ові (< 36<= /span> % сироваткового альбуміну in vitro).

Метаболізм

Ламівудин проходить через мале коло виведення. Ламівудин переважно виводиться в незміненому вигляді нирками. Імовірність метаболічної взаємодії з ламівудином низька через те, що незнач= на кількість ламівудину метаболізується печінкою (5–10 %) та низький рівень зв’язува= ння з білками плазми крові.

Виведення<= /span>

Період напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Період напіввиведення вну= трішньоклітинного ламівудину три= фосфату – приблизно 22 години. Середній системний кліренс ламівудіну становить приблизно 0,32 л/го= д/кг з переважно нирковим кліренсом (більше 70 %), включаючи канальцеву секрецію через органі= чну катіонну транспортну систему.

Окремі групи пацієнтів

Ниркові порушення.=

Дослідження показали, що нирк= ові порушення впливають на виведення ламівудину. Зниження дози рекомендується пацієнтам з кліренсом креатиніну ≤ 50 мл/хв.

<= /o:p>

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування дорослих, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діюч<= /span>их речовин або до будь-якої допоміжної речовини.

Одночасне застосування з дофетилідом.

<= /o:p>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій.

Долутегравір.

Вплив інших препаратів на фармакокінетику долутегравіру.

Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити впливу факто= рів, які зменшують концентрацію долутегравіру.

Долутегравір переважно виводи= ться шляхом метаболізму під дією ферменту UGT1A1. Долутегравір також є субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp та BCRP (білок резистентності раку молочної залози); таким чином, лікарські засоби, які індукують ці ферменти, можуть знизити плазмову концентрацію долутегравіру і зменшити його терапевтичний ефект. Одночасне застосування долутегравіру з іншими лікарськими засобами, = які пригнічують ці ферменти, може підвищити плазмову концентрацію долутегравіру= .

Всмоктування долутегравіру зменшується певними антацидними препаратами (див. таблицю 1).

Вплив долутегравіру на фармакокінетику інших препаратів

In vivo долутегравір не впливає на мідазолам – детектор CYP3A4. На основі іn vivo та іn vitro даних, не очікується впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами будь-якого основного ферменту або переносника, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp.<= /p>
In vitro долутегравір пригнічує нирковий білок ˗ переносник органічних катіонів 2 (OCT2) і мультипереносник препаратів та переносник токсинів екструзії 1 (MATE-1). In vivo у пацієнтів спостерігалося зниження кліренсу креатиніну на 10–14 % (секреторна фракція залежить від переносника OCT2 та MATE-1). In= vivo долутегравір може підвищувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OCT2 або MATE-1 (таких як дофетилід, метформін)= .

In vitro долутегравір пригнічує ниркові переносники захоплення субстратів, переносники органічних аніонів OAT1 та OAT3. З огляду на недостатній вплив субстрату тенофовіру на фармакокінетику ОАТ in vivo, пригнічення ОАТ1 in = vivo малоймовірне. Пригнічення OAT3 не досліджувалося in vivo. Долутегравір може збільшувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежи= ть від OAT3.

Встановлені та можливі взаємо= дії з певними антиретровірусними та іншими лікарськими засобами перелічені в таблиці 1 ни= жче, в якій підвищення позначається символом ↑, зниження – ↓, відсутність змін – ↔, площа під кривою «концентрація-час» – AUC, максимальна зареєстрована концентрація – C_max, концентрація в кі= нці періоду дозування – C_τ.

Таб= лиця 1

Взаємодії лікарських засобів

Групи лікарських засобів

Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%)

Рекомендації щодо одночасного застосування

Противірусні препарати проти ВІЛ-1

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскрипт= ази

Етравірин (без бустованих інгібіторів протеази)

Долутегравір ¯

AUC ¯ 71%

C_max ¯ 52%

Cτ ¯ 88%

Етравірин «

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Етравірин без бустованих інгібіторів протеази знижує концентрацію долутегравіру в плазмі крові. Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при лікуванні етравірином без бустованих інгібіторів протеази. Долутегравір не можна застосовувати з етравірином без одночасного прийому атазанавіру/ритонавіру, дарунавіру/ритонавіру або лопінавіру/ритонавіру пацієнтам з резистентніст= ю до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Лопінавір/

ритонавір + етравірин<= /o:p>

Долутегравір «

AUC 11%

C_max 7%

C_τ 28%

LPV «

RTV «

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Дарунавір/

ритонавір + етавірин <= /o:p>

Долутегравір ¯

AUC ¯ 25%

C_max ¯ 12%

C_τ ¯ 36%

DRV «

RTV «

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Ефавіренц=

Долутегравір ¯

AUC ¯ 57%

C_max ¯ 39%

C_τ ¯ 75%

Ефавіренц « (історичні контролі)

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 = рази на добу при одночасному застосуванні з ефавіренцом.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про = альтернативні комбінації, які не включають ефавіренц.

Невірапін=

Долутегравір ¯

(не досліджувався, очікується аналогічне зменшення впливу, яке спостерігається при застосуванні ефавіренцу, у зв’язку з індукцією)<= /o:p>

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 = рази на добу при одночасному застосуванні з невірапіном.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають невірапін.

Рилпівірин

Долутегравір «

AUC 12%

C_max 13%

C_τ 22%

Рилпівірин «

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптаз= и

Тенофовір=

Долутегравір «

AUC 1%

C_max ¯ 3%

C_τ ¯ 8%

Тенофовір «

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Інгібітори протеази

Атазанавір

Долутегравір

AUC 91%

C_max 50%

C_τ 180%

Атазанавір « (історичні контролі)

(пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Препарат не слід застосовув= ати у дозі більш ніж 50 мг 2 рази добу при одночасному застосуванні з атазанавіром, через недостатність даних.

Атазанавір/

ритонавір=

Долутегравір

AUC 62%

C_max 34%

C_τ 121%

Атазанавір «

Ритонавір «

(пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Препарат не слід застосовув= ати у дозі більш ніж 50 мг 2 рази добу при одночасному застосуванні з атазанавіром, через недостатність даних.

Типранавір/ ритонавір (TPV+= RTV)

Долутегравір ¯

AUC ¯ 59%

C_max ¯ 47%

C_τ ¯ 76%

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 = рази на добу при одночасному застосуванні з типранавіром/ритонавіром за відсутності резистентності до препарат= ів класу інгібіторів інтегрази.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації= .

Фосампренавір/ ритонавір (FPV+RTV)

Долутегравір¯

AUC ¯ 35%

C_max ¯ 24%

Cτ ¯ 49%

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекц= ії дози за відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегр= ази.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають фосампренавір/ритонавір.<= /o:p>

Нелфінавір

Долутегравір «

(не досліджувався)

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Дарунавір/

ритонавір=

Долутегравір ¯

AUC ¯ 22%

C_max ¯ 11%

C₂₄ ¯ 38%

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Лопінавір/

ритонавір=

Долутегравір «

AUC ¯ 4%

C_max « 0%

C₂₄ ¯ 6%

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Інші противірусні препарати

Телапревір

Долутегравір

AUC 25%

C_max 19%

C_τ 37%

Телапревір « (історичні контролі)

(пригнічення ферменту CYP3A)

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Боцепревір

Долутегравір «

AUC 7%

C_max 5%

Cτ 8%

Боцепревір « (історичні контролі)

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Даклатасвір

Долутегравір = «
AUC 33%
C_max 29%
Ct 45%

Даклатасвір «

Даклатасвір суттєво не змін= ює концентрації долутегравіру в плазмі крові. Долутегравір не змінює концентрації даклатасвіру в плазмі крові

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Інші препарати

Протиаритмічні препарати

Дофетилід

Дофетилід

(не досліджувався, потенційне підвищення через пригнічення переносника OCT2)

Одночасне застосування долутегравіру та дофетиліду протипоказане у зв’язку з потенційно загрозли= вою для життя внаслідок токсичної дії високою концентрацією дофетиліду.<= /o:p>

Протисудомні препарати

Карбамазепін

Долутегравір ¯

AUC ¯ 49%
C_max ¯ 33%
Ct ¯ 73%<= o:p>

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з карбамазепіном. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід = за можливості призначити препарати, альтернативні карбамазепіну. =

Окскарбазепін

Фенітоїн =

Фенобарбітал

Долутегравір ¯

(не досліджувався, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферме= нтів

UGT1A1 та CYP3Aакого при застосуванні з карбамазепіном)

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуван= ні з вказаними стимуляторами метаболізму. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід за можлив= ості призначити комбінації, альтернативні вказаним стимуляторам метаболізму.

Азольні протигрибкові препарати

Кетоконазол

Флуконазол

Ітраконазол

Посаконазол

Вориконазол

Долутегравір «

(не досліджувався)

Немає необхідності в корекц= ії дози. З огляду на дані = про інші інгібітори CYP3A4, суттєве підвищення не очікується.

Рослинні препарати

Звіробій<= /p>

Долутегравір ¯

(не досліджувався, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферме= нтів UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, подібне до тако= го при застосуванні з карбамазепіном)

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні зі звіробоєм. Пацієнтам з резистент= ністю до інгібіторів інтегрази слід за можливості призначити комбінації, які не= включають звіробій.

Антациди та біодобавки

Антациди, які містять магній/алюміній

Долутегравір ¯

AUC ¯ 74%

C_max ¯ 72%

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Антациди, які містять магній/алюміній, необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому).

Біодобавки з кальцієм<= /o:p>

Долутегравір ¯

AUC ¯ 39%

C_max ¯ 37%

C₂₄ ¯ 39%

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Біодобавки з кальцієм, залі= зом або полівітаміни необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому).

Біодобавки з залізом

Долутегравір ¯

AUC ¯ 54%

C_max ¯ 57%

C₂₄ ¯ 56%

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Полівітаміни

Долутегравір ¯

AUC ¯ 33%

C_max ¯ 35%

C₂₄ ¯ 32%

(комплексне зв’язування з полівалентними іонами)

Кортикостероїди

Преднізон=

Долутегравір «

AUC 11%

C_max 6%

C_τ 17%

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Протидіабетичні препарати

Метформін=

Метформін

При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг один раз на добу

Показники метформіну:

AUC= 79%
C_max 66%

При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг два рази на добу

Показники метформіну:

AUC 145 %
C_max 111%

Слід розглянути корекцію до= зи метформіну на початку та при завершенні сумісного застосування долутеграв= іру з метформіном для підтримання глікемічного контролю. Для пацієнтів з помі= рним ступенем ниркової недостатності слід розглянути корекцію дози метформіну = при його сумісному застосуванні з долутегравіром, тому що при підвищеній концентрації метфор= міну підвищується ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності.

Протитуберкульозні препарати

Рифампіцин

Долутегравір ¯

AUC ¯ 54%

C_max ¯ 43%

C_τ ¯72%

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з рифампіцином за відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації= (див. розділ «Особливості застосування»).<= o:p>

Рифабутин

Долутегравір «

AUC ¯ 5%

C_max 16%

C_τ ¯ 30%

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекц= ії дози.

Пероральні контрацептиви

Етинілестрадіол (EE) та Норел= гестромін (NGMN)

Долутеграв= ір «

EE «

AUC 3%

C_max ¯ 1%

NGMN «

AUC ¯ 2%

C_max ¯ 11%

Долутегравір не має фармакодинамічного впливу на лютеїнізуючий гормон (ЛГ), фолікулостимулююч= ий гормон (ФСГ) та прогестерон. Немає необхідності в корекції дози пероральн= их контрацептивів при їх одночасному прийомі з долутегравіром.

Аналгетики

Метадон <= /p>

Долутегравір «

Метадон «

AUC ¯ 2%

C_max « 0%

C_t ¯ 1%

Немає необхідності в корекц= ії дози жодного з препаратів.

Діти.
Дослідження взаємодії проводи= лися лише у дорослих.

Ламівудин та тенофовір

Дослідження взаємодії проводи= лися тільки у дорослих.

Зважаючи на результати експериментів in vitro= та відомий шлях виведення тенофовіру, можна стверджувати, що імовірність взаємодій, що опосередковуються CYP450, за участю тенофовіру та інших лікарських засобів низька.

Ламівудинопосередковані взаємодії

Одночасне застосування комбінації триметоприм/сульфаметоксазол збільшує на 40 % концентрацію ламівудину. Коригування дози не потрібне. Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Одночасне застосування ламівудину з більш високими дозами ко-тримоксазолу, що застосовується для лікування пневмонії, спричиненої Pneumocystis pneumonia, та токсоплазмозу, не рекомендується.

Тенофовіропосередковані взаємодії

Диданозин. <= /i>Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується.

Лікарські засоби, що виводяться нирками<= /i>.= Оскільки тенофовір глоовним чином виводиться нирк= ами, одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з лікарськими засоб= ами, що пригнічують функцію нирок або конкурують за активну тубулярну секрецію ч= ерез транспортні білки hOAT 1, hOAT 3 або MRP 4 (наприклад, цидофовір), може збільшити концентрацію тенофовіру та/або препаратів, що одночасно застосовуються, в сироватці крові.

Слід уникати одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з нефротоксичними лікарськими засобами (наприклад, аміноглікозиди, амфотерицин B, фоскарме= т, ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір або інтерлейкін‑2).

Зважаючи на те, що такролімус може впливати на функцію нирок, рекомендується проводити ретельний контроль стану пацієнта при його признач= енні разом з тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Інші взаємодії. Взаємодії між комбінацією= тенофовіру дизопроксилу фумарату та ламівудину у дозі 300 мг/300 мг та інгібіторами ВІЛ протеази, а також противірусн= ими аг= ентами, = крім інгібіторів протеаз, наведено в таблиці 2 (в якій підвищення позначається символом ͛= 3;, зниження – ↓, відсутність змін – ↔).

Таблиця 2

Групи лікарських засобів

Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%)

Рекомендації щодо одночасного застосування

Антибактеріальні лікарські засоби

Антиретровірусні засоби

Інгібітори протеази

Атазанавір

(400 мг 1 раз на добу)=

Атазанавір:

AUC ¯ 25%

C_max ¯ 21 %

C_min¯ 40 %

Тенофовір:

AUC: U= 93; 24%

C_max=: ↑ 14%

C_min: ↑ 22= %

При призначенні атазанавіру= з комбінацією тенофовіру дизопроксилу фумарату/ла= мівудину, таблеток 300 мг / 300 мг, атазанавір слід призначати у дозі 300= мг 1 раз на добу з ритонавіром 100 мг 2 рази на добу.

Атазанавір/

Ритонавір=

(300 мг/100 мг 1 = раз на добу)

Атазанавір:

AUC: U= 95; 25%

C_max=: ↓ 28%

C_min=: ↓ 26%

&nbs= p;

Тенофовір:

AUC: U= 93; 37%

C_max=: ↑ 34%

C_min: ↑ 29= %

Корекція дози не потрібна. Посилення дії тенофовіру може потенціювати пов’язані з тенофовіром побічні реакції, включаючи ниркові розлади. Функцію нирок слід ретельно контролюв= ати.

Лопінавір/Ритонавір

(400 мг/100 мг 2 = рази на добу)

Значного впливу на фармакокінетичні параметри лопінавіру/ритона віру = не спостерігалося.=

Тенофовір= :

AUC: U= 93; 32%

C_max=: ↔

C_min: ↑ 51= %

Корекція дози не потрібна. Посилення дії тенофовіру може потенціювати пов’язані з тенофовіром побічні реакції, включаючи ниркові розлади. Функцію нирок слід ретельно контролюв= ати.

Дарунавір/ритонавір<= /p>
(300 мг/100 мг 2 = рази на добу)

Значного впливу на фармакокінетичні параметри дарунавіру/ритонавіру не спостерігалось.

Тенофовір= :

AUC: U= 93; 22%

C_min: ↑ 37= %

Корекція дози не потрібна. Посилення дії тенофовіру може потенціювати пов’язані з тенофовіром побічні реакції, включаючи ниркові розлади. Функцію нирок слід ретельно контролюв= ати.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази<= /p>

Диданозин=

(400 мг 1 раз на добу)

Диданозин AUC ↑ 40–60%

При одночасному застосуванні може зростати ризик розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням диданозину (таких як панкреатит, лактоацидоз), при ць<= /span>ому кількість клітин CD4 може суттєво зменшуватися.

Також застосування диданози= ну у дозі 250 мг одночасно з тенофовіром в кількох різних комбінаціях була

пов’язана з високим рівнем вірусологічної недостатності. Одночасне застосування комбінації тенофовіру дизопроксилу фумарату з ламівудином = 300 мг/300 мг та диданозину = не рекомендується.

Адефовіру дипівоксил

AUC: ↔

C_max: ↔<= o:p>

Тенофовіру дизопроксилу фумарату та ламівудин 300 мг/300 мг не слід одночасно призначати з адефов= іру дипівоксилом.

Ентекавір=

AUC: ↔

C_max: ↔<= o:p>

При одночасному застосуванн= і те= нофовіру дизопроксилу фумарату та ламівудину 300 мг/300 мг з ентекавіром клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалось.=

Дослідження, проведені з іншими лікарськими засобами. Не спостерігалось клінічно значущих фармакокінетич= них взаємодій при застосуванні ламівудину/тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг/300 мг з індинавіром, ефавіренцом, нелфінавіром, саквінавіром (бустованим ритонавіром), метадоном, рибавірином, рифампіцином, такролімусом або гормональним контрацептивом норгестимом/етинілестрадіолом.

Вплив їжі. Преп= арат слід приймати під час їди оскільки їжа підвищує біодоступність тенофовіру.<= o:p>

<= /o:p>

Особливості застосування.

Долутегравір= .

Хоча було доведено, що ефективна супресія вірусу антиретровірусними препаратами суттєво зменшує ри= зик його передачі статевим шляхом, залишковий ризик виключати не можна. = Необхідно вжити запобіжних заходів для попередж= ення передачі вірусу відповідно до національних рекомендацій.<= /p>
Резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, яка викликає особливе занепокоєння.=

Приймаючи рішення про застосування долутегравіру у разі резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно врахувати, що активність долутегравіру сут= тєво зменшується при інфікуванні пацієнта штамами вірусу, які приховують вторинні мутації Q148+ ≥ 2 від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Незрозуміло, наскіл= ьки долутегравір забезпечує додаткову ефективність при наявності такої резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.=

Реакції підвищеної чутливості= .

При застосуванні долутегравіру повідомлялося про реакції підвищеної чутливості, які характеризуються висип= ом, структурними змінами, а іноді – дисфункцією органів, включаючи тяжкі реакці= ї з боку печінки. Долутегравір та інші препарати, які викликають підозру щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливості, необхідно відмінити відразу, якщо виникають симптоми реакцій підвищеної чутливості (включаючи сильний висип або висип, який супроводжується підвищенням рівня печінкових ферментів, гарячку, загальне нездужання, втомлюваність, біль у м’язах або суглобах, утворення пухирів, ураження ротової порожнини, кон’юнктивіт, набр= як обличчя, еозинофілію, ангіоневротичний набряк, але не обмежуючись ними). Необхідно контролювати клінічний статус, включаючи дослідження рівня печінк= ових амінотрансфераз та білірубіну. Затримка у відміні лікування долутегравіром = або іншими підозрюваними щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливос= ті діючими речовинами після виникнення реакцій підвищеної чутливості може призвести до розвитку алергічної реакції, що загрожує життю.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент початку комбінованої антиретровірусної тера= пії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні збудники і викликати серйозні клінічні прояви або погіршення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегало= вірусний ретиніт, генералізовані та/або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмо= нія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Будь-які запальні симптоми потрібно оцінити і у разі необхідності почати лікування. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса), які виникали в умовах реконструкції імунної системи. Однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можу= ть виникнути через багато місяців після початку лікування.=

У деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С спостерігалося підвищення біохімічних показників функції печінки на початку лікування долутегравіром. Контроль біохімічних показників функції печінки рекомендується здійснювати у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С. З особливою обережністю необхідно ставитися до початку= або підтримання ефективної терапії гепатиту В, якщо терапія на основі долутегра= віру розпочинається у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В.

Опортуністичні інфекції.

Пацієнтів необхідно попередити про те, що долутегравір або будь-який інший антиретровірусний препарат не л= ікує ВІЛ-інфекцію, і про те, що у них можуть виникнути опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Отже, пацієнти повинні залишатися під ретель= ним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування захворювань, асоційованих з ВІЛ-інфекцією.

Взаємодії препаратів.

Якщо в пацієнта існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити дії факторів, які зменшують вплив долутегравіру. До таких факторів належать одночасне застосування лікарських засобів, які зменшують концентра= цію долутегравіру (таких як антациди, які містять магній/алюміній, біодобавки з залізом та кальцієм, полівітаміни та стимулятори, етравірин (без бустованих інгібіторів протеази), типранавір/ритонавір, рифампіцин, звіробій та деякі протиепілептичні препарати).

Долутегравір підвищує концентрацію метформіну. Для підтримки глікемічного контролю може бути потр= ібна корекція дози метформіну на початку та при завершенні сумісного лікування долутегравіром та метформіном. Метформін виводиться нирками, і тому важливо контролювати функцію нирок при сумісному засто= суванні з долутегравіром. Комбінація цих препаратів може підвищити ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (стадія 3а, кліренс креатиніну [] 45–59 мл/хв), тому рекомендується особлива увага. Лік= арю слід розглянути можливість зниження дози метформіну.

Остеонекроз.

Хоча етіологія остеонекрозу і вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, біфосфонатів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, підвищений індекс маси тіла), про випадки цього захворювання повідомлялося у пацієнтів з пізньою стадією ВІЛ-інфекції та/або при тривалому впливі КАРТ. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність консультації з лікарем, якщо у них виникли ломо= та та біль у суглобах, скованість у суглобах або утруднення рухів.<= /span>

Ламівудин та тенофовір.<= /p>
Загальні рекомендації. Пацієнти літнього віку мають більшу ймовірність погіршення функції нирок, отже слід бути обережним= при лікуванні тенофовіру дизопроксилу фумаратом цих пацієнтів.

Перед тим як розпочи= нати терапію тенофо= віру дизопроксилу фумаратом, слід запропонувати всім ВІЛ-інфікованим пацієнтам аналіз на антитіло до ВІЛ.<= /o:p>

Пацієнтам необхідно пояснити,= що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи терапію препаратом, не запобігає передачі ВІЛ іншим особам статевим шляхом або при контакті з кров’ю. Тому с= лід продовжувати вживати адекватних заходів безпеки.

Супутнє введення інших лікарських засобів.

Препа= рат не слід застосовувати з іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин, тенофовіру дизопроксилу фумарат, адефовіру дипівоксил, ламівудин або емтрицитабін.

Не рекомендується одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину. Одночасне введення тенофовіру дизопрок= силу фумарату та диданозину збільшує ризик пов’язаних з диданозином несприятливих явищ. Повідомлялося про нечасті, іноді летальні випадки панкреатиту та лактоацидозу. Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та дидано= зину в дозі 400 мг на добу було пов’язане зі значним зменшенням кількості клітин CD4, можливо, через міжклітинну взаємодію, що підвищує фосфорильован= ий (тобто активний) диданозин. Зменшене дозування 250 мг диданозину, який вводили під час терапії тенофовіру дизопроксилу фумаратом, було пов’язано з високою частотою вірусологічно невдалого лікування при кількох досліджених комбінаціях для лікування інфекції ВІЛ-1.

Потрійна терапія з нуклеозидами/нуклеотидами. Надходили повідомлення про високу частоту вірусологічно невдалого лікування та появу резистентност= і на ранній стадії у ВІЛ-пацієнтів, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат поєднув= али з ламівудином та абакавіром, а також з ламівудином та диданозином за схемою введення 1 раз на добу.

Функція нирок. Тенофовір голо= вним чином виводиться нирками за рахунок поєднання гломерулярної фільтрації та клубочкової секреції. Таким чином, кліренс у пацієнтів з порушенням функції нирок зменшується. Безпека застосування тенофовіру щодо нирок досліджувалася тільки у пацієнтів з незначними порушеннями ниркової функції (кліренс креатиніну < 80 мл/хв). Пацієнтам з порушенням функції печінки слід застосовувати Долутегравір 50 мг, Ламівудин 300 мг та Тенофовіру Дизопроксилу Фумарат 300 мг, тільки якщо користь перевищує потенційний ризик від застосування препарату.<= /span>

У пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції нирок, у зв’язку зі зниженням ниркового кліренсу, період напіввиведення ламівудину збільшується. Пацієнтам з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв рекомендується зниження дози.

Пацієнтам з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв застосування препарату Долутегравір 50 мг, Ламівудин 300 мг та Тенофовіру Дизопроксилу Фумарат 300 мг не рекомендується, оскільки неможливо зменшити дозу діючої речовини комбінованого лікарського засобу.
Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату в клінічній практиці.

Рекомендується проведення розрахунку кліренсу креатиніну в усіх пацієнтів до початку лікування тенофо= віру дизопроксилу фумаратом та спостереження за функцією нирок протягом лікуванн= я у разі клінічної необхідності. Регулярний моніторинг розрахункового кліренсу креатиніну та фосфату сироватки крові слід проводити у пацієнтів з ризиком розвитку ниркової недостатності.

Якщо рівень фосфату у сироватці крові < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну зменшен= ий до < 50 мл/хв, у будь-якого пацієнта, який отримує тенофовіру дизопроксилу фумарат, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом 1 тижня, включаючи визначення рівня глюкози в крові, калію в крові та концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції»). Потрібно також розглянути необхідність відміни лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом пацієнтам зі зменшенням кліренсу креатиніну до < 50 мл/хв або зменшенням рівня фосфату в сирова= тці крові до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л).

Слід уникати застосування препарату одночасно з нефротоксични<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-font-kerning:14.0pt;mso-fareast-language:RU'>ми лікарськими засобами (наприклад аміногліко= зидами, амфотерицином B, фоскарнетом, ганцикловіром, пентамідином, ванкоміцином, цидофовіром та інтерлейкін= ом-2). Якщо одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та нефротоксичних засобів уникнути неможливо, слід щотижня перевіряти функцію нирок.

Вплив на кістки.

У контрольованому клінічному дослідженні у обох групах лікування спостерігалось зменшення мінеральної щільності кісток хреб= та, проте зміни біологічних показників кісткової тканини в порівнянні з початко= вими показниками були значно більшими у групі, що отримувала тенофовіру дизопрок= сил фумарат, ніж у групі, що отримувала ставудин (кожен у комбінації з ламівуди= ном та ефавіренцом), на 144-му тижні. Зниже= ння мінеральної щільності кістки стегна було значущим у цій групі до 96 тижня лікування. Проте підвище= ного ризику перелому або підтвердження клінічно значимих аномалій кісткової ткан= ини протягом 144 тижнів не спостерігалося.

Кісткові аномалії (що рідко сприяють виникненню перелому) можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією. Якщо= є підозра на аномалії кісток, слід отримати відповідну консультацію лікаря.

Остеонекроз. Хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу траплялися головним чином у пацієнтів із запущеною хворобою та/або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтів слід попередити про необхідність звертатися за медичною допомогою у разі появи болю, ригідності суглобів або рухових порушень.

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту= В та С.

У пацієнтів з хронічним гепат= итом B або С, які отримують антиретровірусну терапію, спостерігається підвищений ризик виникнення серйозних та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки. Лікарям слід керуватися діючими рекомендаціями з лікування ВІЛ-інфекції для належного контролю ВІЛ-інфекції у пацієнтів, які інфіковані вірусом гепатиту В. У разі сумісного застосування з іншими антивірусними препаратами для лікування гепатиту В і С слід звернутися до відповідної інструкції для медичного застосування цих препаратів.

Ламівудин і тенофовір активні= проти вірусу гепатиту B при застосуванні у cкла= ді антиретровірусної комбінованої терапії для контролю ВІЛ-інфекції. Комбінація тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг та ламівудину 300 мг не вивчалася д= ля лікування вірусу гепатиту B.

Комбінація ламівудину та тено= фовіру дизопроксилу фумарату 300 мг/= 300 мг не призначена для лікування хронічної інфекції вірусу гепатиту B.

Після припинення лікування комбінацією ламівудину та тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг/300 мг у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та ВІЛ= , може виникнути тяжке загострення гепатиту. Протягом щонайменше 6 місяців пі= сля припинення лікування ламівудином та тенофовіру дизопроксилу фумаратом 30= 0 мг/300 мг слід кожного місяця контролювати функціональний стан печінки за клінічними та лабораторними показниками. У разі необхідності може бути виправданим поновлення лікування гепатиту B. Для пацієнтів з розвиненим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після лікування може призводити до печінкової декомпенсації.

Хвороби печінки.

Хворі з уже наявними печінков= ими дисфункціями, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищений ризик порушення функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії та повинні знаходитися під медичним наглядом. У разі появи ознак погіршення ст= ану печінки у таких пацієнтів слід зважити можливість перерви або припинення лікування.
Лактоацидоз.

Лактоацидоз – це рідкісне, але тяжке, потенційно небезпечне для життя ускладнення, пов’язане з застосуванням нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ). Відомо, що деякі інші лікарські засоби даного класу можуть спричинити лактоацидоз. Доклінічні та клінічні дані дають змогу припустити, що ризик виникне= ння лактоацидозу, характерний для класу аналогів нуклеозидів, дуже низький для тенофовіру дизопроксилу фумарату. Проте цей ризик не може бути виключено, оскільки тенофовір структурно подібний до аналогів нуклеозидів. Лактоацидоз може виникнути через декілька місяців лікування НІЗТ. Гіперлактатемія у хво= рих може протікати безсимптомно або призвести до критичного стану, або проявлят= ись неспецифічними симптомами, такими як задишка, стомлюваність, нудота, блюва<= /span>ння, діарея та біль у животі. Жінки та пацієнти з ожирінням належать до групи ри= зику виникнення ацидозу, пов’язаного із застосуванням НІЗТ.

Слід ретельно контролювати ст= ан пацієнтів з підвищеним ризиком виникнення лактоацидозу. Пацієнти з проявами симптомів лактоацидозу зазвичай мають рівні молочної кислоти > 5 ммоль/л, таким пацієнтам лікування препаратом слід припинити. Рівень молочної кислоти >10 ммоль /= л, як правило, вимагає невідкладної медичної допомоги.

Ліподистрофія.

у ВІЛ-інфікованих пацієнтів комбінована антиретровірусна тера= пія спричиняла перерозподіл жирових відкладень (ліподистрофія). Дана побічна реакція є характерною для деяких інших антиретровірусних лікарських засобів, проте вплив тенофовіру на виникнення ліподистрофії недоведений. При переход= і з аналога тимід= ину (наприклад, ставудин) на тенофовір відмічалося збільшення жирових відкладен= ь на кінцівках у пацієнтів з ліпоатрофією. Вищий ризик ліподистрофії спостерігав= ся, наприклад, у пацієнтів літнього віку або при тривалішій антиретровірусній терапії та пов’язаних із цим порушень обміну речовин. Клінічне обстеження п= овинно включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жирових відкладень. Необхідно враховувати вимірювання рівня ліпідів у сироватці крові та глюкози в крові,= а також належне лікування ліпідних розладів.

Мітохондріальні дисфункції. Було продемонстровано, що нуклеотидні та нуклеозидні аналоги vitro та in vivo спричиняють мітохондріальні порушення різного ступеня. Були повідомлен= ня про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів внутрішньоутробно або у постнатальний період. Серед побічних реакцій головним чином повідомлялося про гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпідем= ія). На сьогодні невідомо, чи мають неврологічні розлади транзиторний або постійний характер. Повідомлялося про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, судоми= , аномальна поведінка). Будь-яка дитина, навіть= з ВІЛ-негативним статусом, яка зазнала впливу нуклеозидних або нуклеотидних аналогів внутрішньоутробно, повинна знаходитись під клінічним та лабораторн= им наглядом. У разі появи відповідних симптомів потрібно провести повне обстеж= ення щодо виникнення мітохондріальних дисфункцій. Також слід дотримуватися рекомендацій щодо застосування антиретровірусної терапії вагітним жінкам для запобігання вертикальної трансмісії ВІЛ.

Панкреатит.

Слід негайно припинити прийом препарату, якщо з’являються клінічні симптоми або лабораторні порушення, що свідчать про розвиток панкреатиту.

Синдром імунного відновлення. У ВІЛ-інфікованих хворих із тяжким імунодефіцит= ом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію, що може спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Це може бути ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystisjiroveci (<= /span>P. сarinii) pneumonia.

Цей лікарський засіб містить натрій. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які дотримуються ді= єти з контрольованим вмістом натрію.

=

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Долутегравір= .

Вагітність.

Дані = про застосування долутегравіру вагітним жінкам обмежені. Вплив долутегравіру на вагітність у людини невідомий. В дослідженнях репродуктивної токсичності у тварин долутегравір показав здатність проникати крізь плацент= у. виникненн= я дефектів нервової трубки, долутегравір не слід застосовувати протягом першого триместру вагітності, якщо немає альтернативи. Дол= утегравір необхідно застосовувати під час вагітності лише у разі, якщо очікувана кори= сть виправдовує потенційний ризик для плода.

Годування груддю.

ВІЛ-інфікованим жінкам за жодних обставин не рекомендується годувати груддю немовлят, щоб уникнути передачі ВІЛ.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-language:RU'>

Ламівудин та тенофовір

Вагітність

Дослідження на тваринах не показали прямого чи опосередкованого шкідливого впливу тенофовіру на вагітність, розвиток плода, пологи чи постнатальний розвиток.

Клінічні дані стосовно впливу тенофовіру на вагітність обмежені.= Було досліджено достатню кільк= ість вагітних у І триместрі, щ= об виявити принаймні подвійне збільшення ризику загальних вроджених вад. Зрост= ання вроджених дефектів не спостерігалося.

Зростання вроджених дефектів не спостерігалося також після застосування ламівудину. Проте не можна повністю виключити ризик впливу на плід.

Ламівудин та тенофовіру дизопроксил фумарат 300 мг/300 мг, слід застосовувати у період вагітн= ості тільки у разі, якщо потенційна користь для жінки виправдовує ризик для плода/дит= ини.

Для призначення препарату даній категорії пацієнтів слід розглянути діючі рекомендації щодо антиретровірусної терапії під час вагітності (наприклад рекомендації ВООЗ).

Годування груддю

Дослідження на тваринах показали, що тенофовір проникає у грудне молоко. Невідомо, чи потрапляє тенофовір в молоко= людини. Ламівудин потрапляє в молоко людини.

Тому рекомендується, щоб жінки= , які отримують препарат, не годували груддю.<= o:p>

Для призначення препарату слід керуватися діючими рекомендаціями щодо <= /span>лікування ВІЛ-інфекції та годування груддю (наприклад рекомендації ВООЗ). Найкращий варіант може відрізн= ятися залежно від місцевих умов.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження, які б вивчали здатність препарату впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспо= ртом або роботі з іншими механізмами, не проводилися. Однак пацієнтів необхідно поінформувати про випадки виникнення запаморочення при лікуванні тенофовіру дизопроксилу фумаратом. При виникненні запаморочення пацієнтам слід утриматися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Для лікування ВІЛ-інфекції, резистентної до інших лікарських засобів, подібних до долутегравіру 50 мг, ламівудину 300 мг та тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг, зазвичай призначають по 1 таблетці= на добу.

Таблетку запивають достатньою кількістю рідини, можна приймати незалежно від прийому їжі.

<= i>Діти.                                                 =

Даний лікарський засіб не призначається дітям.<= o:p>

Передозування.

Долутегравір

На сьогодні досвід передозува= ння долутегравіру обмежений.

На основі обмеженого досвіду застосування однократних високих доз (до 250 мг здоровим добровольцям) не б= уло виявлено інших специфічних симптомів, крім тих, які вказані як побічні реак= ції. Специфічне лікування при передозуванні долутегравіру відсутнє. У разі передозування пацієнт повинен отримувати симптоматичне лікування з відповід= ним контролем, якщо це необхідно. Оскільки долутегравір значною мірою зв’язуєть= ся з білками плазми крові, малоймовірно, що він буде суттєво видалятися при гемодіалізі.

Ламівудин та тенофовір

У разі передозування за пацієнтом необхідно спостерігати для виявлення ознак токсичності. У разі потреби слід застосувати стандартне підтримувальне лікування.

Тенофовір може видалятися за допомогою гемодіалізу, медіанне значення к= ліренсу тенофовіру становить 134 мл/хв. Виведення тенофовіру за допомогою перитонеального діалізу не досліджувалося.

Ламівудин виводиться за допомогою гемодіалізу, перитонеального діалізу у дуже малих кількостях (4-годинний діаліз), тому при передозуванні можна використати постійний гемодіаліз, хоча відпові= дних досліджень не проводили.=

Побічні реакції.

Небаж= ані реакції, які вважалися можливо пов’язаними із застосуванням долутегравіру, зазначені за системами організм= у, класами органів та абсолютною частотою виникнення. Частота виникнення визначається таким чином: ду= же часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 – < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000).

Таблиця 3

Системи організму

Частота

Побічні реакції

З боку імунної системи=

Нечасто

Підвищена чутливість, синдр= ом імунної реактивації

З боку психіки

Часто

Безсоння, патологічні сни, депресія, тривога

Нечасто

Суїцидальні думки або спроби самогубства (особливо у пацієнтів з депресією або психічним захворюванням= в анамнезі)

З боку нервової системи

Дуже часто

Головний біль

Часто

Запаморочення

З боку травного тракту

Дуже часто

Нудота, діарея

Часто

Блювання, метеоризм, біль у верхній частині живота, біль у животі, відчуття дискомфорту в животі=

З боку гепатобіліарної сист= еми

Нечасто Рі= дко

Гепатит                                              =          Гостра печінкова недостатність

З боку шкіри та підшкірних тканин

Часто

Висип, свербіж

З боку кістково-м’язової тканини=

Нечасто

Артралгія, біль у м’= язах

Загальні розлади

Часто

Втомлюваність

Відхилення показників лабораторних аналізів від норми

Часто

Підвищення рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК)

ЛамівудинтенофовірНебажані реакції, які= вважалися можливо пов’язаними із= застосуванням ламівудину або тенофовіру, заз= начені за системами організму, класами органів та абс= олютною частотою їх= виникнення.

Частота виникнення визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), р= ідко (≥ 1/10 000= – < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (частота не може бути оцінена з доступних даних).

З боку системи крові та лімфатичної системи: нечасто – нейтропенія, анемія (інколи тяжка), тромбоцитопенія; дуже рідко – істинна еритроцитарна аплазія.

З боку метаболізму: дуже ча= сто= – гіпофосфатемія; невідомо –= гіпокаліємія.

З боку нервової системи: дуже часто= – запаморочення; – головний біль, безсоння; дуже рід= ко= – периферична нейропатія (парестезія).

З боку дихальної системи: часто= – кашель, симптоми застуди; дуже рідко –<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-ansi-la= nguage: RU'> задишка.

З боку травного тракту: дуже часто – діарея, нудота, блювання; часто – біль у животі/спазми, метеоризм;= рідко – панкреатит, підвищення рівня амілази сироватки.=

З боку гепатобіліарної системи: нечасто – т= ранзиторне підвищення рівня печінкових ферментів; рідко – гепатит; невідомо –<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-ansi-la= nguage: RU'> стеатоз печінки.

З боку шкіри та підшкірної тканини: часто= – висипання, алопеція; – рабдоміоліз, остеомаляція (що проявляється як біль у кістках та рідко що призводить до переломів), м’язова слабкість, міопатія, остеонекроз= = .

= З боку сечовивідної системи: рідко – гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, проксимальна ниркова тубулопатія (у тому числі синдр= ом Фанконі), підвищення креатиніну в сироватці крові; дуже рідко – гострий трубчастий некроз; невідомо – нефрит (включаючи гострий інтерстиціальний нефрит), нефрогенний цукровий діабет.

Загальні розлади: = часто – втома, нездужання, гарячка= ; дуже рідко – астенія; невідом= о – синдром .

Інші: підвищена втомлюваність, нездужання, гарячка.

Внаслідок проксимальної нирко= вої тубулопатії можуть виникнути такі побічні реакції, зазначені вище: рабдоміоліз, остеомаляція (яка виявляється як біль у кістках і рідко є причиною переломі= в), гіпокаліємія, м’язова слабкість, міопатія та гіпофосфатемія. Ці реакції не вважаються причинно пов’язаними із застосуванням тенофовіру дизопроксилу фумарату за відсутності проксимальної ниркової тубулопатії.

У пацієнтів з гепатитом B про= являлися клінічні та лабораторні ознаки загострення гепатиту після припинення противірусної терапії. При застосуванні комбінованих антиретровірусних лікарських засобів повідомлялось про порушення обміну речовин, таких як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія.

Комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з перерозподілом жиру в організмі (ліподистрофія) у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, включаючи втрату периферичного та підшкірного жи= ру, збільшення внутрішньочеревного і вісцерального жиру, гіпертрофії молочної залози та накопичення жиру в дорзоцервікальній ділянці (горб буйвола).=

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати = при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному= для дітей місці.

=

Упаковка.

По 30 або по 90 таблеток= у пластиковому контейнері, що містить два саше з силікагелем.

По 180 таблеток у пластиковому контейнері, що містить три саше з силікагелем.

<= /p>
Категорія відпуску.

<= /o:p>

Виробник.

Маклеодс Фармасьютикалс Лімітед.

<= /o:p>

Місцезнаходж= ення виробника та адреса місця провадження його діяльності.

= Віледж Тхеда, ПО Лодхімайра, Техсіл Бадді, Дістрікт Солан, Хімачал Прадеш, 174101, Індія.

Групи лікарських засобів	Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%)	Рекомендації щодо одночасного застосування
Противірусні препарати проти ВІЛ-1
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскрипт= ази
Етравірин (без бустованих інгібіторів протеази)	Долутегравір ¯ AUC ¯ 71% C_max ¯ 52% Cτ ¯ 88% Етравірин « (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Етравірин без бустованих інгібіторів протеази знижує концентрацію долутегравіру в плазмі крові. Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при лікуванні етравірином без бустованих інгібіторів протеази. Долутегравір не можна застосовувати з етравірином без одночасного прийому атазанавіру/ритонавіру, дарунавіру/ритонавіру або лопінавіру/ритонавіру пацієнтам з резистентніст= ю до препаратів класу інгібіторів інтегрази.
Лопінавір/ ритонавір + етравірин<= /o:p>	Долутегравір « AUC 11% C_max 7% C_τ 28% LPV « RTV «	Немає необхідності в корекц= ії дози.
Дарунавір/ ритонавір + етавірин <= /o:p>	Долутегравір ¯ AUC ¯ 25% C_max ¯ 12% C_τ ¯ 36% DRV « RTV «	Немає необхідності в корекц= ії дози.
Ефавіренц=	Долутегравір ¯ AUC ¯ 57% C_max ¯ 39% C_τ ¯ 75% Ефавіренц « (історичні контролі) (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 = рази на добу при одночасному застосуванні з ефавіренцом. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про = альтернативні комбінації, які не включають ефавіренц.
Невірапін=	Долутегравір ¯ (не досліджувався, очікується аналогічне зменшення впливу, яке спостерігається при застосуванні ефавіренцу, у зв’язку з індукцією)<= /o:p>	Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 = рази на добу при одночасному застосуванні з невірапіном. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають невірапін.
Рилпівірин	Долутегравір « AUC 12% C_max 13% C_τ 22% Рилпівірин «	Немає необхідності в корекц= ії дози.
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптаз= и
Тенофовір=	Долутегравір « AUC 1% C_max ¯ 3% C_τ ¯ 8% Тенофовір «	Немає необхідності в корекц= ії дози.
Інгібітори протеази
Атазанавір	Долутегравір AUC 91% C_max 50% C_τ 180% Атазанавір « (історичні контролі) (пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекц= ії дози. Препарат не слід застосовув= ати у дозі більш ніж 50 мг 2 рази добу при одночасному застосуванні з атазанавіром, через недостатність даних.
Атазанавір/ ритонавір=	Долутегравір AUC 62% C_max 34% C_τ 121% Атазанавір « Ритонавір « (пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекц= ії дози. Препарат не слід застосовув= ати у дозі більш ніж 50 мг 2 рази добу при одночасному застосуванні з атазанавіром, через недостатність даних.
Типранавір/ ритонавір (TPV+= RTV)	Долутегравір ¯ AUC ¯ 59% C_max ¯ 47% C_τ ¯ 76% (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 = рази на добу при одночасному застосуванні з типранавіром/ритонавіром за відсутності резистентності до препарат= ів класу інгібіторів інтегрази. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації= .
Фосампренавір/ ритонавір (FPV+RTV)	Долутегравір¯ AUC ¯ 35% C_max ¯ 24% Cτ ¯ 49% (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекц= ії дози за відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегр= ази. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають фосампренавір/ритонавір.<= /o:p>
Нелфінавір	Долутегравір « (не досліджувався)	Немає необхідності в корекц= ії дози.
Дарунавір/ ритонавір=	Долутегравір ¯ AUC ¯ 22% C_max ¯ 11% C₂₄ ¯ 38% (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекц= ії дози.
Лопінавір/ ритонавір=	Долутегравір « AUC ¯ 4% C_max « 0% C₂₄ ¯ 6%	Немає необхідності в корекц= ії дози.
Інші противірусні препарати
Телапревір	Долутегравір AUC 25% C_max 19% C_τ 37% Телапревір « (історичні контролі) (пригнічення ферменту CYP3A)	Немає необхідності в корекц= ії дози.
Боцепревір	Долутегравір « AUC 7% C_max 5% Cτ 8% Боцепревір « (історичні контролі)	Немає необхідності в корекц= ії дози.
Даклатасвір	Долутегравір = « AUC 33% C_max 29% Ct 45% Даклатасвір «	Даклатасвір суттєво не змін= ює концентрації долутегравіру в плазмі крові. Долутегравір не змінює концентрації даклатасвіру в плазмі крові Немає необхідності в корекц= ії дози.
Інші препарати
Протиаритмічні препарати
Дофетилід	Дофетилід (не досліджувався, потенційне підвищення через пригнічення переносника OCT2)	Одночасне застосування долутегравіру та дофетиліду протипоказане у зв’язку з потенційно загрозли= вою для життя внаслідок токсичної дії високою концентрацією дофетиліду.<= /o:p>
Протисудомні препарати
Карбамазепін	Долутегравір ¯ AUC ¯ 49% C_max ¯ 33% Ct ¯ 73%<= o:p>	Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з карбамазепіном. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід = за можливості призначити препарати, альтернативні карбамазепіну. =
Окскарбазепін Фенітоїн = Фенобарбітал	Долутегравір ¯ (не досліджувався, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферме= нтів UGT1A1 та CYP3Aакого при застосуванні з карбамазепіном)	Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуван= ні з вказаними стимуляторами метаболізму. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід за можлив= ості призначити комбінації, альтернативні вказаним стимуляторам метаболізму.
Азольні протигрибкові препарати
Кетоконазол Флуконазол Ітраконазол Посаконазол Вориконазол	Долутегравір « (не досліджувався)	Немає необхідності в корекц= ії дози. З огляду на дані = про інші інгібітори CYP3A4, суттєве підвищення не очікується.
Рослинні препарати
Звіробій<= /p>	Долутегравір ¯ (не досліджувався, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферме= нтів UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, подібне до тако= го при застосуванні з карбамазепіном)	Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні зі звіробоєм. Пацієнтам з резистент= ністю до інгібіторів інтегрази слід за можливості призначити комбінації, які не= включають звіробій.
Антациди та біодобавки
Антациди, які містять магній/алюміній	Долутегравір ¯ AUC ¯ 74% C_max ¯ 72% (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)	Антациди, які містять магній/алюміній, необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому).
Біодобавки з кальцієм<= /o:p>	Долутегравір ¯ AUC ¯ 39% C_max ¯ 37% C₂₄ ¯ 39% (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)	Біодобавки з кальцієм, залі= зом або полівітаміни необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому).
Біодобавки з залізом	Долутегравір ¯ AUC ¯ 54% C_max ¯ 57% C₂₄ ¯ 56% (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)
Полівітаміни	Долутегравір ¯ AUC ¯ 33% C_max ¯ 35% C₂₄ ¯ 32% (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)
Кортикостероїди
Преднізон=	Долутегравір « AUC 11% C_max 6% C_τ 17%	Немає необхідності в корекц= ії дози.
Протидіабетичні препарати
Метформін=	Метформін При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг один раз на добу Показники метформіну: AUC= 79% C_max 66% При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг два рази на добу Показники метформіну: AUC 145 % C_max 111%	Слід розглянути корекцію до= зи метформіну на початку та при завершенні сумісного застосування долутеграв= іру з метформіном для підтримання глікемічного контролю. Для пацієнтів з помі= рним ступенем ниркової недостатності слід розглянути корекцію дози метформіну = при його сумісному застосуванні з долутегравіром, тому що при підвищеній концентрації метфор= міну підвищується ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності.
Протитуберкульозні препарати
Рифампіцин	Долутегравір ¯ AUC ¯ 54% C_max ¯ 43% C_τ ¯72% (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з рифампіцином за відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації= (див. розділ «Особливості застосування»).<= o:p>
Рифабутин	Долутегравір « AUC ¯ 5% C_max 16% C_τ ¯ 30% (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекц= ії дози.
Пероральні контрацептиви
Етинілестрадіол (EE) та Норел= гестромін (NGMN)	Долутеграв= ір « EE « AUC 3% C_max ¯ 1% NGMN « AUC ¯ 2% C_max ¯ 11%	Долутегравір не має фармакодинамічного впливу на лютеїнізуючий гормон (ЛГ), фолікулостимулююч= ий гормон (ФСГ) та прогестерон. Немає необхідності в корекції дози пероральн= их контрацептивів при їх одночасному прийомі з долутегравіром.
Аналгетики
Метадон <= /p>	Долутегравір « Метадон « AUC ¯ 2% C_max « 0% C_t ¯ 1%	Немає необхідності в корекц= ії дози жодного з препаратів.

Системи організму	Частота	Побічні реакції
З боку імунної системи=	Нечасто	Підвищена чутливість, синдр= ом імунної реактивації
З боку психіки	Часто	Безсоння, патологічні сни, депресія, тривога
Нечасто	Суїцидальні думки або спроби самогубства (особливо у пацієнтів з депресією або психічним захворюванням= в анамнезі)
З боку нервової системи	Дуже часто	Головний біль
Часто	Запаморочення
З боку травного тракту	Дуже часто	Нудота, діарея
Часто	Блювання, метеоризм, біль у верхній частині живота, біль у животі, відчуття дискомфорту в животі=
З боку гепатобіліарної сист= еми	Нечасто Рі= дко	Гепатит = Гостра печінкова недостатність
З боку шкіри та підшкірних тканин	Часто	Висип, свербіж
З боку кістково-м’язової тканини=	Нечасто	Артралгія, біль у м’= язах
Загальні розлади	Часто	Втомлюваність
Відхилення показників лабораторних аналізів від норми	Часто	Підвищення рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК)