ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

МЕДАКСА

(MEDAXA)

<= /p>

Склад: =

діюча речовина: оксаліплатин;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 5 мг оксаліплатину;

10 мл концентрату для розчину для інфузій містить 50 мг оксаліплатину;

20 мл концентрату для розчину для інфузій містить 100 мг оксаліплатину;

40 мл концентрату для розчину для інфузій містить 200 мг оксаліплатину;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Осн= овні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Фармакотера= певтична група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Оксаліплатин.

Код АТХ L01X A03.

<= /p>
Фармакологі= чні властивості

= Фармакодинаміка

= Механізм дії. Оксаліплати= н — протипухлинний препарат, що належить до нового класу сполук платини, в яких атом платини утворює комплекс з 1,2-діаміноциклогексаном (DACH) та оксалатн= ою групою. Оксаліплатин є єдиним енантіомером (SP-4-2)-[(1R,2= R)-циклогексан-1,2-діамін-kN, kN’] [етандіоато(2-)-kО¹,= kО²] платини. Оксаліплат= ин проявляє широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in = vivo на різноманітних моделях пухлинних систем, зокрема на моделях колоректального = раку людини. Оксаліплатин також демонструє активність in vitro та = in vivo на різноманітних моделях пухлин, стійких до цисплатину. У комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) спостерігалася синергічна цитотоксична дія як in vitro, так і in = vivo.

= Дослідження механізму дії, хоча він ще недостатньо вивчений, свідчать про те, що водні похідні, які утворюються в результаті біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК шляхом утворення внутрішньо- та міжниткових перехресних м= істків з’єднань. Таким чином, порушується синтез ДНК, що призводить до цитотоксичн= ого та протипухлинного ефектів.

= Клінічна ефективність та безп= ека

= Ефективність оксаліплатину (85 мг/м²кожні 2 тижні) у комбінації з 5-фторурац= илом / фоліновою кислотою (5 ФУ/ФК) у пацієнтів з метастатичним колоректальним р= аком продемонстрована у ході трьох клінічних досліджень:

− у рамках дослідження ЕFС2962 було проведено порівняльне дослідження (III фаза) терапії першого вибору, в якому 420 пацієнтів були рандомізовані на дві групи: ті, хто отримував тільки 5-фторурацил / фолінову кислоту (5-ФУ/ФК) (LV5FU2, N =3D 2= 10), і ті, хто отримував комбінацію оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N =3D 210);<= o:p>

− у рамках дослідження ЕFС4584 було прове= дено порівняльне дослідження (III фаза) за участю 821 пацієнта, які раніше отримували протипухлинне лікування комбінацією іринотекану (СРТ-11) і 5-ФУ/= ФК та які були несприйнятливі до нього. Пацієнти були рандомізовані на три гру= пи: тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N =3D 275), тільки оксаліплатин (N =3D 275) і комбі= нація оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N =3D 271);

− у рамках дослідження ЕFС2964 було прове= дено дослідження (II фаза) без контрольної групи за участю пацієнтів, які раніше= отримували протипухлинне лікування тільки 5-ФУ/ФК та були несприйня= тливі до нього, в якому вони отримували терапію комбінацією оксаліплатин і 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N =3D 57).

= Два рандомізованих клінічних дослідження, EFC2962 за участю пацієнтів, які отримували терапію першої лінії, та EFC4584 за участю пацієнтів, які проход= или попереднє лікування, продемонстрували більшу частоту відповіді та триваліше= виживання без прогресування захворювання (ВБП) / час до прогресування захворювання (Ч= ДП) порівняно з монотерапією 5-ФУ/ФК.

= У досліджен= ні EFC4584 за участю пацієнтів, що проходили попереднє лікування та були несприйнятливі до нього, медіана загального виживання (ЗВ) між комбінацією оксаліплатину та 5-ФУ/ФК не досягла статистично достовірного рівня.

Таблиця 1

Частота виникнення терапевтичної відповіді при застосуванні схеми FOL= FOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

Частота виникнення терапевтичної відповіді % (ДІ [довірчий інтервал] = =3D 95 %)

Незалежний радіологічний контроль

Аналіз даних усіх пацієнтів, залучених у дослідження (ІТТ-аналіз)

LV5FU2

FOLFOX4

Монотерапія оксаліплатином

Терапія першого вибору

EFC2962

Відповідь оцінювалася кожні 8 тижнів

22 (16–27)

49 (42-56)

НЗ*

P-значення =3D 0,0001<= /o:p>

Пацієнти, які раніше отримували протипухлин= не лікування

EFC4584

(нечутливі до CPT-11 + 5-ФУ/ФК)

Відповідь оцінювалася кожні 6 тижнів

0,7 (0,0–2,7)

11,1 (7,6–15,5)<= /span>

1,1 (0,2–3,2)

P-значення < 0,00= 01

Пацієнти, які раніше отримували протипухлин= не лікування

EFC2964

(нечутливі до 5-ФУ/ФК)

Відповідь оцінювалася кожні 12 тижнів

НЗ*

23 (13–36)

НЗ*

* НЗ — не застосовується.

Таб= лиця 2

Медіана виживання без прогресування захворюва= ння (ВБП) / медіана часу до прогресування (ЧДП): схема FOLFOX4 порівняно зі схе= мою LV5FU2

Медіана ВБП/ЧДП (місяці)

(ДІ =3D 95 %)

Незалежний радіологічний контроль

Аналіз даних усіх пацієнтів, залучених у дослідження (ІТТ-аналіз)

LV5FU2

FOLFOX4

Монотерапія оксаліплатином

Терапія першого вибору

EFC2962 (= ВБП)

6,0 (5,5–6,5)

8,2 (7,2–8,8)

NA*

Логранговий критерій

Р-значення =3D 0,0003

Пацієнти,= які раніше отримували протипухлинне лікування

EFC4584 (= TTP)

(нечутливі до CPT-11 + 5-ФУ/ФК)

2,6 (1,8–2,9)

5,3 (4,7–6,1)

2,1 (1,6–2,7)

Логранговий критерій

Р-значення< 0,000= 1

Пацієнти,= які раніше отримували протипухлинне лікування

EFC2964

(нечутлив= і до 5-ФУ/ФК)

НЗ*

5,1 (3,1–5,7)

НЗ*

* НЗ — не застосовується.

Таб= лиця 3

Медіана загального виживання (ЗВ) схеми FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

Медіана ЗВ, місяці

(ДІ =3D 95 %)

Аналіз даних усіх пацієнтів, залучених у дослідження

ІТТ-аналіз)

LV5FU2

FOLFOX4

Монотерапія оксаліплатином<= o:p>

Терапія першого вибору

EFC2962

14,7 (13,0–18,2)=

16,2 (14,7–18,2)=

НЗ*

Логранговий критерій

Р-значення =3D 0,12

Пацієнти,= які раніше отримували протипухлинне лікування

EFC4584

(нечутливі до CPT-11 + 5-ФУ/= ФК)

8,8 (7,3–9,3)

9,9 (9,1–10,5)

8,1 (7,2–8,7)

Логранговий критерій

Р-значення =3D 0,09

Пацієнти,= які раніше отримували протипухлинне лікування EFC2964

(нечутлив= і до 5-ФУ/ФК)

NA*

10,8 (9,3–12,8)<= /span>

НЗ*

* НЗ — не застосовується.

Серед пацієнтів, які мали симптоми захворювання= на початку дослідження та які раніше отримували протипухлинні препарати (ЕFС45= 84), достовірно позитивна динаміка симптомів спостерігалася більшою мірою в груп= і, яка отримувала оксаліплатин з 5-ФУ/ФК, порівняно з групою, яка отримувала л= ікування тільки 5-ФУ/ФК (27,7 % порівняно з 14,6 % р =3D 0,0033).

= У пацієнтів, які не отримували попереднього лікування (EFC2962), не спостерігалося статистично значущої різниці між двома групами за жодним із показників якос= ті життя. Проте показники якості життя, що визначають загальний стан здоров’я = та наявність або відсутність болю, загалом були кращими в контрольній групі та гіршими у групі пацієнтів, що отримували оксаліплатин за показниками нудоти= та блювання.

При призначенні ад’ювантної терапії під час порівняльного дослідження III фази MOSAIC (EFC3313) 2246 пацієнтів [899 пацієнтів із II стадією захворювання (= стадія B2 за класифікацією Дюка) та 1347 пацієнтів із III стадією захворювання (ст= адія C за класифікацією Дюка)] були рандомізовані в групи для виконання повної резекції первинної пухлини колоректального раку та подальшої терапії 5-ФУ/Ф= К (LV5FU2, N =3D 1123 (B2/C =3D 448/675) або лікування комбінацією оксаліплатину та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N =3D 1123 (B2/C) =3D 451/672).

Таб= лиця 4

EFC3313: 3-річне виживання без рецидиву захворювання (ІТТ-аналіз)* для усієї популяції пацієнтів

Група лікування<= /span>

LV5FU2

FOLFOX4

Відсоток пацієнтів із 3-річним виживанням без рецидиву захворювання (= ДІ =3D 95 %)

73,3

(70,6–75,9)

78,7

(76,2–81,1)

Співвідношення ризиків (ДІ =3D 95 %)

0,76

(0,64–0,89)

Стратифікований логранговий критерій

P =3D 0,0008

* Медіана подальшого спостереження після завершення лікування становила 44,2 місяця (= за всіма пацієнтами спостерігали впродовж щонайменше 3 років після завершення лікування).

=

= Дослідження продемонструвало загальну значущу перевагу щодо 3-річного виживання без рец= идиву захворювання комбінованої терапії оксаліплатином та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) порів= няно з терапією 5-ФУ/ФК (LV5FU2).

Таб= лиця 5

EFC3313: 3-річне виживання без рецидиву захворювання (ІТТ-аналіз)* залежно від стадії хвороби

Стадія хвороби

Стадія ІІ=

(стадія В2 за класифікацією= Дюка)

Стадія ІІІ

(стадія С за класифікацією = Дюка)

Лікувальна група

LV5FU2

FOLFOX4

LV5FU2

FOLFOX4

Відсоток пацієнтів із

3-річним виживанням без рецидиву захворювання

(ДІ =3D 95 %)

84,3

(80,9–87,7)

87,4

(84,3–90,5)

65,8

(62,2–69,5)

72,8

(69,4–76,2)

Співвідношення ризиків

(ДІ =3D 95 %)

0,79

(0,57–1,09)

0,75

(0,62–0,90)

Логранговий критерій

P=3D0,151=

P=3D0,002=

* Медіана подальшого спостереження після заверш= енні лікування становила 44,2 місяця (за всіма пацієнтами спостерігали впродовж щонайменше 3 років після завершення лікування).

= Загальне виживання (ITT-аналіз)=

= На час проведення аналізу 3-річного виживання без рецидиву захворювання, який був первинною кінцевою точкою дослідження MOSAIC, 85,1 % пацієнтів залишилися живими у групі лікування FOLFOX4 порівняно з 83,8 % пацієнтів у групі лікув= ання LV5FU2. Це свідчило про загальне зменшення ризику смертності на 10 % на кор= исть FOLFOX4, що не досягало статистично значущої різниці (співвідношення ризику= — 0,90).

= Цифрові значення становили 92,2 % порівняно з 92,4 % у підгрупі пацієнтів із захворюванням II стадії (стадія B2 за класифікацією Дюка) (співвідношення ризику =3D 1,01) та 80,4 % порівня= но з 78,1 % у підгрупі пацієнтів із захворюванням IIІ стадії (стадія C за класифікацією Дюка) (співвідношення ризику — 0,87) для схем лікування FOLFO= X4 та LV5FU2 відповідно.

= Педіатрична= популяція

Монотерапія оксаліплатином оцінювалася у дітей = під час 2 досліджень І фази (69 пацієнтів) і 2 досліджень ІІ фази (166 пацієнті= в). Лікування загалом отримало 235 дітей (віком від 7 місяців до 22 років) із солідними пухлинами. Ефективність монотерапії оксаліплатином у дітей, що отримували лікування, не була встановлена. Набір в обох дослідженнях ІІ фази було припинено через відсутність терапевтичної відповіді з боку пухлин.

= <= /p>
= <= /p>
= Фармакокінетика

= Фармакокінетика окремих активних сполук не визначена. Фармакокінетика ультрафільтрованої платини, представленої сумішшю усіх вільних, активних та неактивних молекул платини в плазмі крові, після 2-годинного вливання оксаліплатину в дозі 130 мг/м^{2 кожні
3 тижні протягом 1–5 курсів та оксаліплатину в дозі 85 мг/м²кож=
ні 2
тижні протягом 1–3 курсів наведена у таблиці 6.}

Таблиця 6

Резюме результатів оцінювання фармакокінетичних параметрів платини в ультрафільтраті плазми крові після багаторазового введення оксаліплатину в = дозі 85 мг/м²кожні 2 тижні або в дозі 130 мг/м²кожн= і 3 тижні

Доза

C_mаx

AUC_0–48

AUC

t_1/2α

t_1/2β

t_1/2Y

V_ss

Кліренс

мкг/мл

мкг·г/мл<= o:p>

мкг·г/мл<= o:p>

год<= /o:p>

год<= /o:p>

год<= /o:p>

л

л/год

85 мг/м&s= up2;

(cереднє<= o:p>

стандартне відхилення)

0,814

0,193

4,19

0,647

4,68

1,40

0,43

0,35

16,8

5,74

391

406

440

199

17,4

6,35

130 мг/м²

(cереднє<= o:p>

стандартне відхилення)

1,21

0,10

8,20

2,40

11,9

4,60

0,28

0,06

16,3

2,90

273

19,0

582

261

10,1

3,07

= =

= Середні значення AUC_0–48 та Cmax були визначеніза 3 курсом (85 мг/м²) або 5 кур= сом (130 мг/м²).

= Середні значення AUC, V_ss та кліренсу були визначені за 1 курсом. Значення C_mаx, AUC, <= /span>AUC_0–48, V_ss та кліренсу визначалися шляхом некомпартментного аналізу. Значення t_1/2α, t_1/2β та t_1/2Y визначалися шляхом компартментного аналізу (комбіновані 1–3 курси).

Ро= зподіл

Наприкінці 2-годинної інфузії 15 % введеної пла= тини знаходиться в системному кровообігу, решта 85 % швидко розподіляються в тканинах або виводяться із сечею. Необоротне зв’язування з еритроцитами та білками плазми призводить до того, що напівперіод існування цих матриксів близький до природного циклу еритроцитів та альбуміну сироватки. Не спостерігалось кумуляції препарату в ультрафільтраті плазми крові при застосуванні як 85 мг/м²кожні 2 тижні, так і 130 мг/м^=
2кожні 3 тижні, стан рівноваги досягався в цьому матриксі під час першого курсу лікування. Показники у різних хворих та в одного й того ж хворого загалом відрізняються несуттєво.

Біотрансформація

Вважається, що біотр= ансформація in vitro є результатом неферментного розпаду, і не існує доказів опосередкованого цитохромом P450 = метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця. Оксаліплатин підлягає значній біотрансформації і не виявляється у незмінено= му вигляді в ультрафільтраті плазми крові наприкінці 2-годинної інфузії. Пізні= ше в системному кровообігу виявлялися окремі цитотоксичні метаболіти, зокрема монохлоро-, дихлоро- та діаквопохідні DACH-платини, поряд з деякими неактивними кон’югатами.

Виведення

Платина виводиться переважно із сечею протягом перших 48 годин після введення. До 5-го дня приблизно 54 % усієї дози = виводиться з сечею та менше 3 % — із фекаліями.

= Ниркова недостатність

= У пацієнтів= з нирковою недостатністю спостерігалося статистично значуще зменшення кліренс= у з 17,6 ± 2,18 л/год до 9,95 ± 1,91 л/год разом зі статистично значущим зменше= нням об’єму розподілу з 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Вплив тяжкої форми ниркової недостатності на кліренс платини достатньою мірою не оцінювався.=

Вплив ниркової недостатності на розподіл оксалі= платину вивчали у пацієнтів із різним ступенем порушення ниркової функції. Оксаліпл= атин уводили в дозі 85 мг/м² пацієнтам контрольної групи з нормальною функцією нирок (КК [кліренс креатиніну] > 80 мл/хв, N =3D 12)= і пацієнтам з легким (КК 50-80 мл/хв, N= =3D 13) та середнім ступенем (КК 30-49 мл/хв, N= =3D 11) ниркової недостатності, а також у дозі 65 мг/м² пацієнтам з тяжким ступенем ниркової недостатності (КК <30 мл/хв, N =3D 5). Медіана експозиції препарату становила 9, 4, 6 і 3 цикли відповідно, а фармакокінет= ичні дані під час циклу 1 були отримані у 11, 13, 10 і 4 пацієнтів відповідно. С= постерігалося збільшення показників AUC платини в ультрафільтраті плазми (УФП) та зниження загального і ниркового кліренсу та V_ss у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, особливо у малій групі пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня: точкова оцінка (90 % ДІ) розрахункового середнього співвідношення залежно від стану ниркової функції порівняно з нормальною функцією нирок для AUC становила 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) і 4,81 (3,49; 6,64) у пацієнтів з легким, середнім і тяжким ступенем ниркової недостатності відповідно.

Виведення оксаліплатину значною мірою корелює з кліренсом креатиніну. Загальний показник кліренсу платини в УФП становив 0,= 74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) і 0,21 (0,15; 0,29), а V_ss = — 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) і 0,27 (0,20; 0,36) відповідно у пацієнтів з легким, середнім і тяжким ступенем ниркової недостатності. Таким чином, загальний кліренс платини в УФП= зменшився на 26 % при легкому, на 57 % при середньому, на 79 % при тяжкому ступенях ниркової недостатності порівняно з пацієнтами із нормальною функці= єю нирок.

Нирковий кліренс платини в УФП зменшився у пацієнтів з порушеннями функції нирок на 30 % при легкому, на 65 % при= середньому та на 84 % при тяжкому ступені ниркової недостатності порівняно з пацієнтам= и із нормальною функцією нирок.

Спостерігалося збільшення бета-періоду напіввиведення платини в УФП у міру збільшення ступеня ниркової недостатнос= ті, переважно у групі пацієнтів із тяжким ступенем ниркової недостатності. Незважаючи на те, що кількість пацієнтів з тяжкою нирковою дисфункцією була невеликою, ці дані викликають занепокоєння стосовно пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня і їх слід неодмінно брати до уваги, призначаю= чи оксаліплатин пацієнтам з нирковою недостатністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» і «Особливості застосування»).=

Доклінічні дані з безпеки

Органи-мішені, ідентифіковані у доклінічних видів (мишей, щурів, собак і мавп) у досліджен= нях однодократного та багатократного введення доз, включали кістковий мозок, шлунково-кишковий= тракт, нирки, яєчка, нервову систему та серце. Токсичність щодо органів-мішеней, щ= о спостерігалась у тварин, подібна до токсичності інших лікарських засобів, що містять плати= ну, та цитотоксичних лікарських засобів, що спричиняють пошкодження ДНК, які за= стосовуються для лікування раку людини, за винятком впливу на серце. Вплив на серце спостерігався лише у собак і включав електрофізіологічні порушення з леталь= ною фібриляцією шлуночків. Кардіотоксичність вважається специфічною для собаки = не лише тому, що вона спостерігалася лише у собаки, але й тому, що дози, подіб= ні до тих, що викликають летальну кардіотоксичність у собак (150 мг/м²), = добре переносилися людьми. Доклінічні дослідження з використанням сенсорних нейро= нів щурів свідчать про те, що гострі нейросенсорні симптоми, пов’язані з оксаліплатином, можуть включати взаємодію з напругозалежними Na⁺= -каналами.

Оксаліплатин виявляє мутагенну та кластогенну дію в тест-системах на ссавцях і викликає ембріофетальну токсичність у щурів. Ймовірно, що оксаліплатин є канцерогено= м, однак дослідження канцерогенності не проводилися.

<= /p>

Клінічні характеристики<= /o:p>

= Показання. Лікарський засіб Медакса застосовувати у комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) та фолінов= ою кислотою (ФК):

−для ад’ювантної терапії колоректального раку III стадії (стадія C за класифікацією Дюка) після повн= ого видалення первинної пухлини;

−для лікування метастатичного колоректального раку.

Протипоказа= ння. Лікарський засіб Медакса протипоказаний пацієнтам:

= 722; = з наявністю в анамнезі підвищеної чутливості до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу;

= 722; = у період грудного= годування;

= 722; = з мієлосупресією = до початку першого курсу лікування, про яку свідчить початковий рівень нейтроф= ілів < 2 × 10⁹/л та/або кількість тромбоцитів < 100 &time= s; 10⁹/л;

= 722; = з наявністю периферичної сенсорної нейропатії з функціональним порушенням до початку першого курсу лікування;

= 722; = з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Особливі заходи безпеки<= /o:p>

Як і при роботі з ін= шими потенційно токсичними речовинами, при використанні та приготуванні розчинів оксаліплатину слід дотримуватися обережності.

Поводження з цією цитотоксичною речовиною вимагає від медичного персоналу вжиття всіх запобіж= них заходів для гарантії захисту працівника та його оточення.=

Готувати розчини для ін’єкцій цитотоксичних речовин повинен досвідчений спеціаліст, обізнаний із особливостями застосування цих лікарських засобів, з дотриманн= ям умов, що гарантують захист навколишнього середовища і насамперед персоналу, який працює з цими лікарськими засобами. Потрібна наявність спеціально призначеного місця для підготовчих операцій. У відведеному для цього місці заборонено палити, вживати їжу або напої.

Персонал повинен бути забезпечений відповідними матеріалами для роботи з лікарським засобом, медичними халатами зі значно довшими рукавами, захисними масками, головними уборами, захисними окулярами, стерильними одноразовими рукавичкам= и, захисними покриттями для робочого місця, контейнерами та пакетами для збору відходів.=

Особлива обережність необхідна при контакті з екскрементами та блювотними масами хворого.

Вагітним жінкам не слід працювати з цитотоксичн= ими препаратами.

З будь-якою пошкодженою упаковкою треба поводитись із дотриманням цих застере= жень та вважати її забрудненими відходами. Забруднені відходи необхідно спалюват= и в твердих зафіксованих контейнерах з відповідним маркуванням.

= У разі потрапляння концентрату оксаліплатину або розчину для інфузій = на шкіру її слід негайно ретельно промити водою.

= У разі потрапляння концентрату оксаліплатину або розчину для інфузій на слизові обол= онки їх слід негайно ретельно промити водою.

Будь-які залишки лік= арського засобу, а також всі предмети, які використовували для розчинення та введення оксаліплатину, необхідно знищити відповідно до стандартної процедури утиліз= ації цитотоксичних відходів, згідно з чинними нормативними актами щодо знищення токсичних відходів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій=

= У пацієнтів, які отримували одноразову дозу оксаліплатину 85 мг/м²безпосеред= ньо до призначення 5-фторурацилу, не спостерігалося зміни фармакологічної дії 5-фторурацилу.

= У ході досліджень іn vitro не спостерігалося суттєвого заміщення оксаліплатину, зв’язаного з білками плазми крові, такими лікарськими засоба= ми: еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклітаксел та вальпроат натрію.

У разі застосування оксаліплатину одночасно з іншими лікарськими засобами з відомою здатністю подовжувати інтервал QT необхідно дотримуватися обережності та ретельно контролювати інтервал QT (див. розділ «Особливості застосування»).= У разі застосування оксаліплатину одночасно з іншими лікарськими засобами, які можуть асоціюватися з виникненням рабдоміолізу, рекомендовано дотримуватися обережності.

Пацієнтам, які отриму= ють оксаліплатин, треба уникати вакцинації живими або живими ослабленими (ате= нуйованими) вакцинами (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування

Оксаліплатин слід застосовувати тільки у спеціалізованих онкологічних відділеннях та під наглядом досвідченого лікаря-онколога.

Порушення функції нирок. За пацієнтами із порушенням функції нирок легко= го та середнього ступеня тяжкості треба ретельно спостерігати з метою виявлення побічних реакцій та корегувати дозу залежно від рівня токсичності.

Реакції гіперчутливості. Потрібно забезпечити особливо ретельне спостереження за пацієнтами, в анамнезі яких є прояви алергії на інші препарати, що містять платину. У разі виникнення анафілактичних реакцій під= час інфузії застосування препарату слід негайно припинити та розпочати відповід= не симптоматичне лікування. Повторне введення оксаліплатину таким пацієнтам протипоказане. Надходили повідомлення про випадки перехресних реакцій з усі= ма сполуками платини, які іноді завершувалися летально.

У разі екстравазації препарату інфузію слід нег= айно припинити та призначити звичайне місцеве симптоматичне лікування. <= /span>

Неврологічні симптоми. Слід ретельно контролювати прояви неврологічної токсичності оксаліплати= ну, особливо у разі застосування в комбінації з лікарськими засобами, що характеризуються специфічною неврологічною токсичністю. Перед початком кожн= ого введення, а потім періодично після введення необхідно проводити неврологічне обстеження хворого. Хворим, у яких під час інфузії або протягом кількох год= ин після проведення 2-годинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова дизестезія, наступне введення препарату слід проводити не раніше ніж через 6 годин. Щоб запобігти виникненню такої дизестезії, потрібно проінформувати пацієнта стосовно необхідності уникнення холоду та ковтання свіжої/холодної= їжі і/або напоїв протягом декількох годин після застосування препарату.

Периферична нейропатія. Якщо виникають неврологічні симптоми (парестезія, дизестезія), корекція дози оксаліплатину повинна базуватися на тривалості та ступені тяжкості цих симптомів:

= − якщо симптоми зберігаються більше 7 днів і непокоять пацієнта, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити від 85 мг/м² до 65 мг/м² (метастатичн= ий режим) або 75 мг/м² (ад’ювантний режим);

= − якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу лікування, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити від 85 мг/м² до 65 мг/м² (метастатичний режим) або 75 мг/м² (ад’ювантний режим);

= − якщо парестезія з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, лікування оксаліплатином слід припинити;

= − якщ= о ці симптоми зникають після припинення лікування оксаліплатином, можна розгляну= ти питання про поновлення лікування.

= Необхідно проінформувати пацієнтів, що симптоми сенсорної периферичної невропатії мож= уть зберігатися після припинення лікування. Помірна локалізована парестезія або парестезія, що може заважати функціональній активності, може спостерігатися протягом більше 3 років після припинення ад’ювантної терапії.

Синдром обо= ротної задньої лейкоенцефалопатії. Випадки виникнення синдрому о= боротної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ, також відомого як синдром оборотної заднь= ої енцефалопатії) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у складі комбінованої хіміотерапії. СОЗЛ є рідкісним оборотним неврологічним захворюванням, що швидко розвивається і може супроводжуватися судомами, артеріальною гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою= та іншими зоровими і неврологічними розладами. Діагноз СОЗЛ підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансної томографії).

Нудота, блювання, діарея, дегідратація та гематологічні зміни. Шлунково-ки= шкова токсичність оксаліплатину, яка проявляється у вигляді нудоти і блювання, потребує застосування протиблювотних засобів з профілактичною та/або лікувальною метою.

= Сильний про= нос та/або блювання можуть призвести до зневоднення організму, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу і порушення функції нирок, особливо у разі комбінованого застосуван= ня оксаліплатину з 5-фторурацилом.

При застосуванні оксаліплатину повідомлялося про випадки ішемії кишечнику, в тому числі з летальним наслідком. У разі виникн= ення ішемії кишечнику необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне лікування.

= У разі розв= итку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів <1,5×10^{9/л
або кількість тромбоцитів <50×10⁹/л) початок наступного
курсу відкладають до встановлення допустимих рівнів гематологічних показник=
ів.
Розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули слід проводити=
до
початку терапії оксаліплатином і перед кожним наступним курсом. Мієлосупрес=
ивні
ефекти препарату можуть бути адитивними до відповідних ефектів одночасно
застосовуваних хіміотерапевтичних засобів. У пацієнтів з тяжкою та стійкою
мієлосупресією відмічається високий ризик інфекційних захворювань. У пацієн=
тів,
які отримували оксаліплатин, спостерігалися випадки сепсису, нейтропенічного
сепсису і септичного шоку, зокрема з летальним наслідком. У разі виникнення
будь-якого з цих явищ застосування оксаліплатину слід припинити.}

= Пацієнтів т= реба поінформувати, що в разі розвитку діареї/блювання, мукозиту/стоматиту і нейтропенії після застосування оксаліплатину та 5- фторурацилу слід негайно звернутися до лікаря для отримання належного лікування цих симптомів.

= У разі розв= итку мукозиту/стоматиту, що супроводжується або не супроводжується нейтропенією,= наступне введення препарату слід відкласти, поки прояви мукозиту/стоматиту не зменша= ться і не досягнуть I ступеня тяжкості або нижче та/або до встановлення кількості нейтрофілів >1,5×10⁹/л. Якщо оксаліплатин комбінують з = 5-фторурацилом (з фоліновою кислотою або без неї), у зв’язку з токсичністю 5-фторурацилу зазвичай рекомендується корекція його дози.

= При діареї = 4-го ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії 3–4 ступеня (кількість нейтроф= ілів <1×10⁹/л), фебрильній нейтропенії (підвищення температури тіла з невідомої прич= ини без клінічно або мікробіологічно документованої інфекції при абсолютному чи= слі нейтрофілів < 1,0×10⁹/л), окремому підвищенні температу= ри тіла > 38,3 °C або стійкому підвищенні температури тіла > 38 °C протя= гом більш ніж 1 години, тромбоцитопенії 3–4 ступеня (кількість тромбоцитів <50×10⁹/л) при зниженні дози 5-фторурацилу також необхі= дно знизити дозу оксаліплатину від 85 мг/м² до 65 мг/м² (метастатичний режим) або 75 мг/м² (ад’ювантний режим).

Легеневі прояви. У разі виникнення респіраторних симптомів неясної етіології, таких як непродуктивний кашель, диспное, крепітація або легеневі інфільтрати на рентгенограмі, потрібно припинити лікування оксаліплатином до виключення інтерстиційного пневмоніту або фіброзу легень шляхом проведення додаткових обстежень легень.

Розлади з боку крові. = Гемолітико-= уремічний синдром (ГУС) є небезпечною для життя побічною реакцією (частота якої не визначена). Оксаліплатин слід відмінити при перших ознаках, які можуть вказувати на мікроангіопатичну гемолітичну анемію, таких як швидке зниження рівня гемоглобіну при супутній тромбоцитопенії або підвищення рівнів білірубіну, креатиніну, сечовини крові або лактатдегідрогенази (ЛДГ). Нирко= ва недостатність може бути необоротною після відміни препарату і потребувати проведення діалізу.

У зв’язку з лікуванням оксаліплатином відзначалися випадки дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові (ДВЗ-синдром), в тому числі летальні. У = разі виникнення ДВЗ-синдрому необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати відпов= ідне лікування. За пацієнтами зі станами, які асоціюються з розвитком ДВЗ-синдро= му, такими як інфекції, сепсис тощо, потрібно особливо ретельно спостерігати.

Подовження інтервалу QT підвищує р= изик виникнення шлуночкових аритмій, в тому числі поліморфної шлуночкової тахіка= рдії (torsade de pointes), яка може мати летальний наслідок. Необхідний ретельний періодичний контроль за інтервалом QT до та після призначення оксаліплатину. Особливий контроль показаний пацієнтам з подовженням інтерва= лу QT в анамнезі або зі схильністю до подовження інтервалу QT, пацієнтам, які приймають лікарські засоби з відомою здатністю подовжувати інтервал QT, та пацієнтам з порушеннями електролітної рівноваги, такими як гіпокаліємія, гіпокальціємія або гіпомагніємія.

Рабдоміоліз. У пацієнтів, які отримували оксаліплатин, було зареєстровано випадки рабдоміолізу, в тому числі летальні. У разі виникнення болю у м’язах та набряку м’язів у поєднан= ні зі слабкістю, підвищенням температури тіла або потемнінням сечі оксаліплатин необхідно відмінити. При підтвердженні діагнозу рабдоміолізу слід призначити відповідне лікування. У разі одночасного застосування з оксаліплатином лікарських засобів, які асоціюються з виникненням рабдоміолізу, показаний особливо ретельний нагляд за пацієнтом (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Виразки шлунково-кишкового тр= акту / кровотечі та перфорації виразок шлунково-кишкового тракту. Лікування оксаліплатином може призводити до виникнення виразок шлунково-кишкового тра= кту і потенційних ускладнень, таких як кровотечі та перфорації шлунково-кишкового тракту, які можуть мати летальний наслідок. У разі виникнення виразки шлунково-кишкового тракту потрібно припинити застосування оксаліплатину і розпочати відповідне лікування.

Печінкові прояви. У разі порушень функції печінки за даними аналізів або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на можливість виникнення поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених діє= ю лікарського засобу. <= /span>

Інші застереження. У разі введення оксаліплатину інтраперитонеальн= им шляхом (що не є рекомендованим шляхом введення) може виникнути перитонеальна кровотеча.

Іму= носупресивна дія / підвищена сприйнятливість до інфекцій

Введення живих або жи= вих ослаблених вакцин пацієнтам з ослабленим імунітетом через застосування хімі= отерапевтичних засобів може призвести до серйозних або летальних інфекцій.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. На цей час немає даних стосовно безпеки застосування оксаліплатину вагітним жінкам. У дослідженнях на тваринах спостерігалася репродуктивна токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Таким чином, оксаліплатин не рекомендується призначати вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептиви. Застосування оксаліплатину можна розглядати тіл= ьки після належної оцінки ризику для плода та за згодою пацієнта.

Фертильніст= ь / контрацепція у жінок та чоловіків. Оксаліплатин може негативно впливати на фертильність. Під час доклінічних досліджень були виявлені генотоксичні ефекти оксаліплатину.

Чоловікам рекомендується застосовувати надійні засоби контрацепції протягом усього періоду прийому оксаліплатину і 6 місяц= ів після припинення терапії, а також проконсультуватися про можливість консерв= ації сперми до початку терапії, оскільки оксаліплатин може спричинити необоротну безплідність.<= /i>

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати належні засоби контрацепції під час лікування та протягом 9 місяців після закінчення лікування.

Грудне году= вання. Невідомо, = чи екскретується оксаліплатин або його метаболіти в грудне молоко людини. Під час лікування оксаліплатином годування грудьми протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Зда= тність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Вплив лікарського засобу на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не вивчали. Однак, оскільки прийом оксаліплатину підвищує ризик виникнення запаморочення, нудоти, блювання та інших неврологічних симптомів, що впливають на ходу і рівновагу, лікування = може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем і працю= вати з іншими механізмами.

Також на здатність пацієнтів керувати транспорт= ними засобами і працювати з іншими механізмами можуть впливати порушення зору, зокрема тимчасова втрата зору (проходить після припинення терапії). Таким чином, пацієнтів слід попередити про потенційний вплив цих проявів на здатн= ість керувати транспортними засобами і працювати з іншими механізмами.

= Спосіб застосування та дози= =

= Лікарський засіб призначений тільки для дорослих пацієнтів.<= /u> <= /span>

= Рекомендова= на доза оксаліплатину для ад’ювантної терапії становить 85 мг / м² = поверхні тіла внутрішньовенно кожні два тижні протягом 12 курсів (загальна тривалість лікування становить 6 місяців).

= Рекомендова= на доза оксаліплатину для лікування метастатичного колоректального раку станов= ить 85 мг / м²поверхні тіла внутрішньовенно кожні два тижні до припинення прогресування захворювання або до появи ознак непереносної токсичності.

= Дозу потріб= но коригувати відповідно до індивідуальної переносності препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

= Оксаліплатин слід завжди вводити перед фто= ропіримідинами, наприклад перед введенням 5-фторурацилу (5-ФУ).

= Оксаліплатин вводять у вигляді 2–6 годинної внутрішньовенної інфузії розведеним у 250–500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл) для отримання концентрації в= ід 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл відповідає найвищій концентрації, що застосовується у клінічній практиці, при дозі оксаліплатину 85 мг/м^2.

Оксаліплатин переважно вводять у комбінації з безперервною інфузією 5-фторурацилу.

= Для схеми лікування, що повторюється кожні два тижні, рекомендується комбінувати болю= сне введення і безперервну інфузію 5-фторурацилу.

Особливі групи пацієнтів

Хворі з порушенням функції нирок. Оксаліплатин забороняється застосовувати пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю.

Для пацієнтів з легким та середнім порушенням ниркової функції рекомендована доза оксаліплатину становить 85 мг/м^2.

Печінкова недостатність. Під час дослідження І фази за участю пацієнтів із печінковою недостатністю різного ступеня частота та тяжкість гепатобіліарних розладів була пов’язана із прогресуванням захворюван= ня та порушеннями функції печінки, що існували.

= У ході клінічних досліджень не проводилася спеціальна корекція доз для хворих з порушенням функції печінки. <= /o:p>

= Пацієнти літнього віку= . Не спостерігалося збільшення токсичності оксаліплатину при його застосуванні як монотерапії або в комбінації з 5-фторурацилом у хворих віком понад 65 років. Таким чином, нема= є потреби у спеціальній корекції доз для пацієнтів літнього віку.
Спосіб застосування

= Оксаліплатин застосовують у вигляді внутрішньовенної інфузії. Застосування препарату не потребує гіпергідратації.

= Оксаліплати= н, розведений у 250–500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл) для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, вводять у центральну або периферичну вену протягом 2–6 годин. Інфузія оксаліплатину повинна завжди проводитися раніше, ніж інфузія 5-фторурацилу. У разі утворення гематоми в місці ін’єкції введення лікарського засобу потрібно не= гайно припинити.

= Особливі застереження

= Перед введе= нням оксаліплатин слід розводити. Для розведення концентрату для приготування розчину для інфузії потрібно використовувати лише рекомендований розчинник — розчин глюкози 5 %.

= Під час приготування розчинів оксаліплатину необхідно дотримуватись правил безпеки,= як і при роботі з іншими потенційно токсичними речовинами.

= Поводження з цією цитотоксичною речовиною вимагає від медичного персоналу вжиття всіх за= побіжних заходів для гарантії захисту працівника та його оточення.

= Особливі застереження щодо введення

·         НЕ використовувати обладнання= для ін’єкцій, що містить алюміній.

•&nb= sp;        НЕ вводити лікарський засіб нерозведеним.

•&nb= sp;        Як розчинник слід використову= вати лише 5 % інфузійний розчин глюкози. НЕ розводити для інфузії хлоридом натрію або розчинами, що містять хлорид.

•&nb= sp;        НЕ змішувати з іншими ліками в одному інфузійному пакеті та не вводити одночасно за допомогою однієї інфузійної лінії.

•&nb= sp;        НЕ змішувати з лужними препар= атами або розчинами, зокрема з 5-фторурацилом, препаратами фолієвої кислоти, що містять трометамол як допоміжну речовину та солі трометамолу інших речовин. Лужні препарати або розчини негативно впливатимуть на стабільність оксаліплатину.

Застосування з фоліновою кислотою (динатрію фол= інатом або кальцію фолінатом)

Внутрішньовенна інфузія оксаліплатину 85 мг/м2 у 250-500 мл 5 % розчину глюкози проводиться в той же самий час, що і внутрішньовенна інфузія фолінової кислоти у 5 % розчині глюкози. Вона триває від 2 до 6 годин і проводиться за допомогою Y-подібної інфузійної системи з розвилкою безпосередньо перед місцем інфузії.

Ці два лікарські засоби не можна змішувати в од= ному ін’єкційному мішку. Фолінова кислота не повинна містити трометамол як допом= іжну речовину. Її потрібно розводити тільки 5 % розчином глюкози і ніколи не застосовувати для цього лужні розчини або натрію хлорид чи розчини, що міст= ять хлориди.

Застосування з 5-фторурацилом= =

Окс= аліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад перед введенням 5-фторурацилу.

Після введення оксаліплатину інфузійну систему потрібно промити, і тільки після цього вводити 5-фторурацил.

За додатковою інформацією стосовно препаратів, = які можна комбінувати з оксаліплатином, звертайтеся до загальної характеристики лікарського засобу відповідного виробника.

= =

= Перед застосуванням слід проводити візуальний контроль концентрату для розчину для інфузій. Можна застосовувати лише прозорий розчин без часток.

= Флакон з лікарським засобом призначений лише для одноразового використання. Невикори= станий розчин підлягає знищенню.

= Розведення перед інфузією

= Набрати з флакона потрібну кількість концентрату для приготування розчину та розвести= у 250-500 мл 5 % розчину глюкози для отримання концентрації оксаліплатину від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл. Фізична та хімічна стабільність оксаліплатину продемонстрована при концентрації від 0,2 мг/мл до 2 мг/мл. Вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії.

= Після розведення 5 % розчином глюкози фізико-хімічна стабільність розчину зберігається 48 годин при температ= урі від 2 до 8 °C або 6 годин при температурі 25 °C.

Проте, з мікробіологічної точки зору, готовий розчин слід використати негайно.

Якщо розчин не був введений одразу ж після приготування, відповідальність за дотри= мання умов та терміну зберігання несе виключно спеціаліст, що застосовує розчин. Термін зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі від 2 д= о 8 °C, якщо розв= едення проводилось із дотриманням правил асептики, в контрольованих та стандартизованих умовах.

Перед застосуванням розчину слід провести його візуальний контроль. Застосовувати лише прозорі розчини без механічних включень.

= НІКОЛИ не викорис= товувати для розведення розчин хлориду натрію або розчини, що містять хлориди.<= /o:p>

Сумісність розчину оксаліплатину для інфузій пе= ревірялася зі стандартними ПВХ-системами для введення.

= Інфузія

= Застосування оксаліплатину не потребує прегідратації. Оксаліплатин, розведений у 250= -500 мл 5&nb= sp;% розчину глюкози для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, слід вводити= в периферичну або центральну вену протягом 2= -6 годин. У = разі застосування оксаліплатину в комбінації   з   5-фторурацилом   інфузія   оксаліплатину    повинна    передувати    введенню    5-фторурацилу.

= Утилізація

= Будь-які залишки лікарського засобу і всі предмети, які використовува= ли для розчинення та введення оксаліплатину, необхідно знищити відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних відходів, згідно з чинними нормативними актами стосовно знищення токсичних відходів.

Діти. Лікарський засіб призначений для застосування тільки дорослим. Відпові= дних показань для застосування оксаліплатину дітям не існує. Ефективність застосування оксаліплатину як монотерапії дітям із солідними пухлинами не б= ула встановлена.

=

Передозуван= ня. Антидот оксаліплатину невідомий. У разі передозування можна очікувати посилення вираженості побічних ефектів. Слід здійснювати гематологічний контроль одночасно з симптоматичним лікуванням інших проявів інтоксикації.

=

Побічні реа= кції=

При комбіно= ваній терапії оксаліплатином та 5-фторурацилом / фоліновою кислотою (5-ФУ/ФК) найчастіше спостерігалися розлади з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання та мукозит), гематологі= чні розлади (нейтропенія, тромбоцитопенія) та неврологічні синдроми (гостра та = кумулятивна сенсорна периферична нейропатія). Загалом вказані побічні ефекти частіше спостерігалися та характеризувалися більш тяжким перебігом у разі поєднання= оксаліплатину з 5-ФУ/ФК порівняно мототерапією 5= -ФУ/ФК.

= Побічні реа= кції, наведені в таблиці 7, спостерігалися в ході клінічних досліджень метастатич= ного та ад’ювантного лікування (що включали відповідно 416 та 1108 пацієнтів у групах лікування оксаліплатином + 5-ФУ/ФК) та під час постмаркетингового за= стосування.

= Частота побічних ефектів визначається за такими критеріями: дуже часто (>= 1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, < 1/100), рідко (>1/10&nbs= p;000, <1/1000), дуже рідко (>1/1= 0 000), невідомо (не можна визначити на основі доступних даних). =

Таб= лиця 7

С= истеми органів

Побічні реакції за частотою

Дуже часто

Часто

Нечасто

Рідко

Інфекції та

інвазії*

Інфекції

Риніт

Інфекції верхніх дихальних шляхів

Нейтропен= ічний сепсис

Сепсис⁺

Розлади з боку крові та лімфатичної системи*

Анемія

Нейтропенія

Тромбоцитопенія <= /span>

Лейкопені= я

Лімфопені= я

Фебрильна нейтропенія

Імуноалер= гічна тромбоцито-пенія

Гемолітич= на анемія

Розлади з боку імунної системи*

Алергія / алергічна реакція⁺⁺

Розлади з боку метаболізму та харчування

Анорексія=

Гіперглік= емія

Гіпокаліє= мія

Гіпернатр= іємія

Дегідрата= ція

Гіпокальц= іємія

Метабо-лі= чний ацидоз

Психічні розлади

Депресія =

Безсоння =

Нервозніс= ть

&nbs= p;

Розлади з боку нервової системи*

Периферич= на сенсорна нейропатія

Сенсорні розлади

Порушення смаку

Головний біль

Запамороч= ення

Неврит рухового нерва

Менінгізм=

Дизартрія

Синдром оборотної задньої лейкоенце-фалопатії (СОЗЛ)^**

Розлади з боку органів зору

Кон’юнкти= віт

Порушення= зору

Тимчасове зниження гостроти зору

Порушення поля зору

Оптичний неврит

Тимчасова втрата зору, яка проходить після припинення терапії

Розлади з боку органів слуху та лабіринту

Ототокси-= чність

Глухота

Розлади з боку судин

&nbs= p;

Кровотеча=

Приливи <= o:p>

Тромбоз г= либоких вен

Артеріаль= на гіпертензія

Тромбоемб= олія

&nbs= p;

Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середості= ння

Диспное

Кашель

Носова кровотеча

Гикавка <= o:p>

Емболія легеневої артерії

&nbs= p;

Інтерстиційне захворювання легень, іноді з летальним наслідком <= /o:p>

Фіброз легень** <= /o:p>

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту*

Нудота

Діарея

Блювання =

Стоматит/муко-зит

Біль у жи= воті

Запор

Диспепсія=

Гастроезо= фа-геальний рефлюкс

Шлунково-= кишкова кровотеча

Ректальна кровотеча

Парез кишечнику

Обструкція кишечнику

Коліт, що спричинений

Clostridium difficile, діарея
Панкреатит

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини

Шкірні реакції

Алопеція =

Ексфоліац= ія шкіри

(синдром лущення шкіри на долонях і стопах)

Еритемато= зний висип

Висип

Гіпергідр= оз

Захворюва= ння нігтів

Розлади з боку опорно-рухового апарату

Біль у спині

Артралгія

Біль у кістках

&nbs= p;

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи

Гематурія

Дизурія

Порушення частоти сечовипускання

&nbs= p;

Загальні розлади та розлади у місці введення

Втомлюваність

Гарячка⁺⁺⁺

Астенія

Біль

Реакція у місці ін’єкції⁺⁺⁺⁺

&nbs= p;

&nbs= p;

Лабораторні дослідження

Підвищення рівнів печінкових ферментів

Підвищення рівня лужної фосфатази у крові

Підвищення рівня білірубіну у крові

Підвищення рівня ЛДГ у крові

Збільшення маси тіла (при ад’ювантній терапії)

Підвищення рівня креатиніну

Зниження = маси тіла (при лікуванні метастатичного раку)

Травми, отруєння та процедурні ускладнення<= o:p>

&nbs= p;

Падіння

&nbs= p;

^* Докладно див. у підрозділі «Опис окремих побічних реакцій» нижче. <= o:p>

^** Див. розділ «Особливості застосування».

⁺ Часто спостерігається септична нейтропенія, в тому числі з летальним наслідком.

⁺⁺ Дуже часті алергія / алергічна реакція, що виникали переважно під час проведення інфуз= ії та іноді завершувалися летально. До частих алергічних реакцій належать шкір= ний висип (зокрема кропив’янка), кон’юнктивіт та риніт. Анафілактичні реакції, включаючи бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальну гіпотензію, відчуття болю у грудній клітці та анафілактичний шок, або анафілактоїдні реакції. Повідомлялося про реакції гіперчутливості сповільненого типу, які виникали через кілька годин або навіть днів після інфузії.

⁺⁺⁺Дуже часто спостерігається підвищення температури тіла, озноб (тремтіння) як інфекційного походження (з появою фебрильної нейтропенії або без), так і, можливо, імунологічного походження.

⁺⁺⁺⁺ Спостеріга= лися реакції у місці ін’єкції, в тому числі локалізований біль, почервоніння, на= бряк та тромбоз. Екстравазація також може спричинити місцевий біль і запалення, = які можуть бути тяжкими та призвести до ускладнень, у тому числі й некрозу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатину у периферичну вену (див. ро= зділ «Особливі заходи безпеки»).

= ;

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції та інвазії

Таблиця 8
Захворюваність у паці= єнтів (%)

Оксаліплатин у комбінації   з <= /span>5-ФУ/ФК 85 мг/м² кожні 2 тижні<= o:p>

Лікування метастазів

Ад’ювантна терапія

Усі ступе= ні

Усі ступе= ні

Сепсис

(зокрема сепсис і нейтропенічний сепсис= )

1,5

1,7

= ;

Постмаркетинговий до= свід (частота невідома): с= ептичний шок, у тому числі з летальним наслідком.

Розлади сис= теми крові та лімфатичної системи

Таблиця 9
Частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенями

Оксаліплатин у комбінації <= span style=3D'mso-spacerun:yes'>      з       5-ФУ/ФК 85 мг/м² кожні= 2 тижні

Лікування метастазів

Ад’ювантна терапія

Усі ступені

Ступінь 3=

Ступінь 4=

Усі ступені

Ступінь 3=

Ступінь 4=

Анемія

82,2

3

< 1

75,6

0,7

0,1

Нейтропенія

71,4

28

14

78,9

28,8

12,3

Тромбоцитопенія

71,6

4

< 1

77,4

1,5

0,2

Фебрильна нейтропенія

5

3,6

1,4

0,7

0,7

0

Рідко (>1/10 000, <1/1000): дисеміноване внутрішньосудинне зсідання крові (ДВЗ-синдром), зокрема з летальним наслідк= ом (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота невідома): гемолітичний уремічний синдро= м; автоімунна панцитопенія; панцитопенія; вторинний лейкоз.

= Роз= лади з боку імунної системи

Таблиця 10

= Частота алергічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенем

Оксаліплатин у комбінації з

5-ФУ/ФК 85 мг/м² кожні 2 тижні

Лікування метастазів

Ад’ювантна терапія

Всі ступені тяжкості

Ступінь 3

Ступінь 4

Всі ступені тяжкості

Ступінь 3

Ступінь 4

Алергічні реакції/алергії

9,1

1

< 1

10,3

2,3

0,6

=

= Роз= лади з боку нервової системи

= Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона головним чином проявляєть= ся у вигляді сенсорних периферичних нейропатій, для яких характерна дизестезія та/або парестезія кінцівок, що супроводжуються або не супроводжуються судом= ами, які часто спричинені холодом. Ці симптоми спостерігаються приблизно у 95 % = пацієнтів, що отримують лікування. Тривалість цих симптомів, регресія яких зазвичай на= стає між курсами лікування, зростає зі збільшенням кількості курсів лікування. З= алежно від тривалості симптомів, таких як біль та/або функціональні порушення (див. розділ «Особливості застосування»), потрібно відкоригувати дозу або навіть = припинити лікування. Таке функціональне порушення, як складність виконання точних рух= ів, є можливим наслідком порушення сенсорних функцій. Ризик виникнення стійких симптомів при кумулятивній дозі близько 850 мг/м²(тобто 10 курс= ів) становить приблизно 10 %, при кумулятивній дозі 1020 мг/м²(тобто 12 курсів) — приблизно = 20 %. У більшості випадків спостерігається позитивна динаміка неврологічної симптоматики або повне зникнення симптомів на момент припинення лікування. Через шість місяців після припинення ад’ювантної терапії колоректального ра= ку у 87 % пацієнтів симптоми не спостерігалися або проявлялись у легкій фор= мі. Через 3 роки і більше у близько 3 % пацієнтів була виявлена або стійка лока= лізована парестезія помірного ступеня тяжкості (2,3 %), або парестезія, яка може заважати функціональній активності (0,5 %). Повідомлялося про гострі нейросенсорні порушення. Ці симптоми виникають протягом кількох годин після введення препарату, часто у результаті дії холоду. Вони характеризуються минущою парестезією, дизестезією та гіпостезією. Цей гострий синдром фаринголарингеальної дизестезії, частота прояву якого за оцінними даними становить від 1 до 2 %, характеризується суб’єктивним відчуттям дисфагії або диспное / відчуття ядухи без жодних об’єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (не супроводжується ціанозом або гіпоксією), або ларингоспазму, або бронхоспазму (без стридору чи свистячого дихання).<= /o:p>

= Хоча у таких випадках призначалися антигістамінні препарати та бронходилататори, ці симп= томи швидко минають, навіть за відсутності лікування. Подовження часу інфузії протягом наступних курсів сприяє зменшенню частоти проявів цього синдрому (= див. розділ «Особливості застосування»).

Спостерігалися й інші симптоми: спазми щелеп, м= ’язовий спазм, мимовільні скорочення м’язів, міоклонуси, розлади координації рухів, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги, стиснення у глотці або грудній клітці, пригніченість, дискомфорт та біль. Крім того, можливе ураження краніальних нервів у вигляді птозу повік, диплопії, афонії, дисфонії, хрипо= ти, що іноді називають паралічем голосових зв’язок, дизестезії язика або дизарт= рії, яку іноді називають афазією, невралгії трійчастого нерва, болі в обличчі або очах, зниження гостроти зору, розлади поля зору.

Інші неврологічні симптоми, такі як дизартрія, втрата глибоких сухожильних рефлексів та симптом Лермітта, виникали під час лікування оксаліплатином. Також були поодинокі випадки невриту зорового нер= ва.

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота невідома): судоми, ішемічні і геморагічні цереброваскулярні порушення.

Розлади з б= оку серця

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота невідома): подовження інтервалу QT, що м= оже призводити до виникнення шлуночкових аритмій, зокрема до поліморфної шлуночкової тахікардії (torsade de pointes), яка може мати летальний наслідок (див. розділ «Особливості застосування»), гострий коронарний синдр= ом, включаючи інфаркт міокарда, коронарний артеріоспазм і стенокардія у пацієнт= ів, які отримували оксаліплатин у поєднанні з 5-ФУ або бевацизумабом.

Розлади з б= оку органів дихання, грудної клітки і середостіння

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота невідома): ларингоспазм; пневмонія і бронхопневмонія, в тому числі з летальним наслідком.

Гас= троінтестинальні розлади

Таблиця 11<= /p>
Частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенями

Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК

85 мг/м² кожні 2 тижні

Лікування метастазів

Ад’ювантна терапія

Усі ступені

Ступінь 3=

Ступінь 4=

Усі ступені

Ступінь 3=

Ступінь <= /p>
4

Нудота

69,9

8

< 1

73,7

4,8

0,3

Діарея

60,8

9

2

56,3

8,3

2,5

Блювання

49

6

1

47,2

5,3

0,5

Мукозит/стоматит

39,9

4

< 1

42,1

2,8

0,1

Показане лікування або профілактичний прийом потужних протиблювотних засобів.

Тяжкий пронос/блювання можуть призвести до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечнику, закупорки кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та ниркової недостатності, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом. Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота невідома): ішемія кишечнику, в тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»), езофагіт. Виразки та перфорації шлунково-кишко= вого тракту, які можуть бути летальними (див. розділ «Особливості застосування»)= .

Гепатобіліарні розлади

Дуже рідко (≤ 1/10 000): синдр= ом обструкції синусоїдів печінки, відомий також як венооклюзійний печінковий синдром, або патологічні відхилення, пов’язані з ним, які включають пеліоз печінки, вузлову регенеративну гіперплазію та перисинусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рів= ня трансаміназ.

Постмаркетинговий до= свід (частота невідома): в= огнищева вузлова гіперплазія.<= /span>

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини=

Поб= ічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота невідома): лейкоцитокластичний васкуліт.

Розлади з б= оку опорно-рухового апарату та сполучної тканини =

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота невідома): рабдоміоліз, в тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи

Дуже рідко (≤ 1/10 000): гостр= ий тубулярний некроз, гострий інтерстиційний нефрит і гостра ниркова недостатність.

Термін придатності. 3 роки.

Після розведення в 5 % глюкозі продемонстровано хімічну та фізичну стабільність протягом 48 годин при температурі від +2 °C= до +8 °C і протягом 6 годин при температурі 25 °C.

З мікробіологічної точки зору інфузійний препар= ат слід використати негайно. Якщо препарат не використано негайно, користувач = несе відповідальність за тривалість та умови його зберігання, що зазвичай не пов= инні перевищувати 24 години при темпера= турі від 2 °C до 8 °C, якщо розведення відбувалося в контрольованих та валідован= их асептичних умовах.

=

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 = °С. Не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

= Несумісність. = Розведений лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами в одному інфузійному флаконі або системі для інфузій. Оксаліплатин можна вводити раз= ом із фолієвою кислотою через Y-лінію.

= НЕ ЗМІШУВАТ= И з лужними препаратами або розчинами, зокрема з 5-фторурацилом, препаратами фолієвої кислоти, що містять трометамол як допоміжну речовину та солі трометамолу інших речовин. Лужні препарати або розчини негативно впливатиму= ть на стабільність оксаліплатину.

= НЕ РОЗВОДИТ= И сольовими розчинами, що містять хлориди (вкл= ючаючи кальцію, калію та натрію хлориди).

= НЕ ЗМІШУВАТ= И з іншими лікарськими засобами в одному і тому ж флаконі для інфузії чи систем= і для внутрішньовенного вливання (див. розділ «Спосіб застосування та дози» щодо одночасного введення з фоліє= вою кислотою).

= НЕ ВИКОРИСТОВУВАТИ ін’єкційні засоби, що містять алюміній.

Упаковка. По 10 мл або 20 мл, або 40 мл у флаконі; по 1 фла= кону в картонній коробці.<= /span>

<= /p>
Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Медак Гезельшафт фюр клініше Шпеціальпрепа= рате мбХ, Німеччина

=

Місцезнаход= ження виробника та адреса місця провадження його діяльності=

Театерштрассе, 6 , 22880, Вед= ель, Німеччина.

Медіана ЗВ, місяці (ДІ =3D 95 %) Аналіз даних усіх пацієнтів, залучених у дослідження ІТТ-аналіз)	LV5FU2	FOLFOX4	Монотерапія оксаліплатином<= o:p>
Терапія першого вибору EFC2962	14,7 (13,0–18,2)=	16,2 (14,7–18,2)=	НЗ*
Логранговий критерій Р-значення =3D 0,12
Пацієнти,= які раніше отримували протипухлинне лікування EFC4584 (нечутливі до CPT-11 + 5-ФУ/= ФК)	8,8 (7,3–9,3)	9,9 (9,1–10,5)	8,1 (7,2–8,7)
Логранговий критерій Р-значення =3D 0,09
Пацієнти,= які раніше отримували протипухлинне лікування EFC2964 (нечутлив= і до 5-ФУ/ФК)	NA*	10,8 (9,3–12,8)<= /span>	НЗ*

Група лікування<= /span>	LV5FU2	FOLFOX4
Відсоток пацієнтів із 3-річним виживанням без рецидиву захворювання (= ДІ =3D 95 %)	73,3 (70,6–75,9)	78,7 (76,2–81,1)
Співвідношення ризиків (ДІ =3D 95 %)	0,76 (0,64–0,89)
Стратифікований логранговий критерій	P =3D 0,0008

С= истеми органів	Побічні реакції за частотою
Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко
Інфекції та інвазії*	Інфекції	Риніт Інфекції верхніх дихальних шляхів Нейтропен= ічний сепсис	Сепсис⁺
Розлади з боку крові та лімфатичної системи*	Анемія Нейтропенія Тромбоцитопенія <= /span> Лейкопені= я Лімфопені= я	Фебрильна нейтропенія		Імуноалер= гічна тромбоцито-пенія Гемолітич= на анемія
Розлади з боку імунної системи*	Алергія / алергічна реакція⁺⁺
Розлади з боку метаболізму та харчування	Анорексія= Гіперглік= емія Гіпокаліє= мія Гіпернатр= іємія	Дегідрата= ція Гіпокальц= іємія	Метабо-лі= чний ацидоз
Психічні розлади		Депресія = Безсоння =	Нервозніс= ть	&nbs= p;
Розлади з боку нервової системи*	Периферич= на сенсорна нейропатія Сенсорні розлади Порушення смаку Головний біль	Запамороч= ення Неврит рухового нерва Менінгізм=		Дизартрія Синдром оборотної задньої лейкоенце-фалопатії (СОЗЛ)^**
Розлади з боку органів зору		Кон’юнкти= віт Порушення= зору		Тимчасове зниження гостроти зору Порушення поля зору Оптичний неврит Тимчасова втрата зору, яка проходить після припинення терапії
Розлади з боку органів слуху та лабіринту			Ототокси-= чність	Глухота
Розлади з боку судин	&nbs= p;	Кровотеча= Приливи <= o:p> Тромбоз г= либоких вен Артеріаль= на гіпертензія Тромбоемб= олія	&nbs= p;
Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середості= ння	Диспное Кашель Носова кровотеча	Гикавка <= o:p> Емболія легеневої артерії &nbs= p;		Інтерстиційне захворювання легень, іноді з летальним наслідком <= /o:p> Фіброз легень** <= /o:p>
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту*	Нудота Діарея Блювання = Стоматит/муко-зит Біль у жи= воті Запор	Диспепсія= Гастроезо= фа-геальний рефлюкс Шлунково-= кишкова кровотеча Ректальна кровотеча	Парез кишечнику Обструкція кишечнику	Коліт, що спричинений Clostridium difficile, діарея Панкреатит
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини	Шкірні реакції Алопеція =	Ексфоліац= ія шкіри (синдром лущення шкіри на долонях і стопах) Еритемато= зний висип Висип Гіпергідр= оз Захворюва= ння нігтів
Розлади з боку опорно-рухового апарату	Біль у спині	Артралгія Біль у кістках	&nbs= p;
Розлади з боку нирок та сечовидільної системи		Гематурія Дизурія Порушення частоти сечовипускання	&nbs= p;
Загальні розлади та розлади у місці введення	Втомлюваність Гарячка⁺⁺⁺ Астенія Біль Реакція у місці ін’єкції⁺⁺⁺⁺	&nbs= p;	&nbs= p;
Лабораторні дослідження	Підвищення рівнів печінкових ферментів Підвищення рівня лужної фосфатази у крові Підвищення рівня білірубіну у крові Підвищення рівня ЛДГ у крові Збільшення маси тіла (при ад’ювантній терапії)	Підвищення рівня креатиніну Зниження = маси тіла (при лікуванні метастатичного раку)
Травми, отруєння та процедурні ускладнення<= o:p>	&nbs= p;	Падіння	&nbs= p;

Оксаліплатин у комбінації <= span style=3D'mso-spacerun:yes'> з 5-ФУ/ФК 85 мг/м² кожні= 2 тижні	Лікування метастазів	Ад’ювантна терапія
Усі ступені	Ступінь 3=	Ступінь 4=	Усі ступені	Ступінь 3=	Ступінь 4=
Анемія	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Нейтропенія	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Тромбоцитопенія	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Фебрильна нейтропенія	5	3,6	1,4	0,7	0,7	0

Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м² кожні 2 тижні	Лікування метастазів	Ад’ювантна терапія
Усі ступені	Ступінь 3=	Ступінь 4=	Усі ступені	Ступінь 3=	Ступінь <= /p> 4
Нудота	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Діарея	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Блювання	49	6	1	47,2	5,3	0,5
Мукозит/стоматит	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1