ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу<= /o:p>

БОРТЕЗОМІБ

(BORTEZOMIB)

Склад:

діюча речовина: bortezomib;

1 флакон містить бортезомібу 3,5 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е421), азот= .

= Лікарська форма. Порошок ліофілізований для приготування розчину= для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізат або порошок від білого до майже білого кольору.

= Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби.

Антинеопластичні засоби. Інші антинеоп= ластичні засоби. Інгібітори протеасом. Бортезоміб.Код АТХ L01X G01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Бортезоміб є інгібітором протеасом, що= пригнічує хімотрипсиноподібну дію протеасоми 26S у клітинах ссавців. Проте= асома 26S є великим протеїновим комплексом, який бере участь у розщепленні основн= их білків. Цей шлях відіграє основну роль у регуляції обігу специфічних білків, тим самим підтримуючи гомеостаз всередині клітини. Пригнічення протеасоми 2= 6S спричиняє гальмування протеолізу і каскад реакцій, що зрештою призводить до загибелі ракових клітин.

Бортезоміб є високоселективним до прот= еасоми. При концентрації 10 мкМ бортезоміб не пригнічує жоден із великої кількості перевірених рецепторів та протеаз і є більш ніж у 1500 разів селективнішим = до протеасоми, ніж для наступних переважних ензимів. Кінетика пригнічення протеасоми була вирахувана in vitro= ; бортезоміб дисоціював протеасому з t½ 20 хвилин і таким чином показа= в, що пригнічення протеасоми бортезомібом є оборотним. Бортезоміб, спричиняючи пригнічення протеасоми, впливає на ракові клітини багатьма шляхами, включаю= чи зміну регуляторного білка, що контролює розвиток циклу клітини та активацію факто= ра ядра NF-kB. Пригнічення протеасоми призводить до зупинки циклу клітини та апоптозу. NF-kB – це фактор транскрипції, активація якого необхідна для багатьох аспектів розвитку пухлини, включаючи ріст та виживання клітини, ангіогенез, взаємодію клітина˗клітина та метастазування. При мієломі бортезоміб впливає на здатність клітин мієломи взаємодіяти з мікросередовищ= ем кісткового мозку.

Експерименти показали, що б= ортезоміб є цитотоксичним для багатьох типів ракових клітин, а ракові клітини більш схильні до апоптозу, спричиненого бортезомібом, ніж нормальні клітини. In vivo бортезоміб спричиняє уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, включаючи множинну мієлому.

Дані досліджень впливу бортезомібу in vitro, ex vivo та моделей на тв= аринах вказують на те, що він підвищує диференціацію та активність остеобластів і пригнічує функцію остеокластів. Ці ефекти спостерігали у пацієнтів із множи= нною мієломою, які одночасно хворіли на остеолітичну хворобу на пізній стадії та застосовували бортезоміб.

Клінічна ефективність при раніше нелікованій множи= нній мієломі

Проспективне міжнародне рандомізоване (1:1) відкри= те клінічне дослідження фази III (MMY-3002 VISTA) з участю 682 пацієнтів було проведено, щоб визначити, чи призводило застосування бортезомібу (1,3 мг/м<= sup>2, введений внутрішньовенно) у комбінації з мелфалан= ом (9 мг/м²) і преднізоном (60 мг/м²) до покращення часу до прогресування (TTP), порівняно з мелфаланом (9 мг/м²) і преднізоном (60 мг/м^{2),
у пацієнтів із раніше нелікованою множинною мієломою. Лікування проводили
протягом максимум 9 циклів (приблизно 54 тижні), воно було припинено раніше
через прогресування захворювання або неприйнятну токсичність. Середній вік
пацієнтів у дослідженні становив 71 рік, 50 % були чоловіками, 88 % були
представниками європеоїдної раси, а середній бал стану за Карновським стано=
вив
80. Пацієнти мали IgG/IgA/мієлому легкого ступеня у 63 %/25 %/8 % випадків,
середній рівень гемоглобіну становив 105 г/л і середня кількість тромбоцитів
становила 221,5}× 10⁹/л. Подібні пропорції пацієнтів мали кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв (3 % у кожній групі).

Під час попередньо визначеного проміжного аналізу = була досягнута первинна кінцева точка, час до прогресування; пацієнтам у групі мелфалан + преднізон (M + П) було запропоновано лікування комбінацією бортезоміб + мелфалан + преднізон. Середній термін спостереження становив 1= 6,3 місяця. Остаточне оновлення виживаності проводили із середньою тривалістю спостереження 60,1 місяця. Спостерігалося статистично значуще збільшення виживаності на користь групи лікування бортезоміб= + мелфалан + преднізон (коефіцієнт ризику =3D 0,695; p =3D 0,00043), незв= ажаючи на подальше лікування, що включало схеми на основі бортезомібу. Середня виживаність у групі лікування бортезоміб + мелфалан + преднізон становила 5= 6,4 місяця порівняно з 43,1 у групі лікування мелфалан + преднізон. Результати ефективності представлені в таблиці 1.

Таблиця 1

Результати ефективності після остаточного оновлення виживаності в дослідженні VISTA

Кінцева точка ефективності	Бортезоміб + мелфалан + предні= зон, n =3D 344	Мелфалан + преднізон, n =3D 338
Час до прогресування Події, n (%)	101 (29)	152 (45)
Медіана^а (95 % ДI)<= /p>	20,7 міс. (17,6; 24,7)	15,0 міс. (14,1; 17,9)
Коефіцієнт ризику^b<= /p> (95 % ДI)	0,54 (0,42; 0,70)
p-значення^c	0,000002
Події, n (%)	135 (39)	190 (56)
Медіана^a (95 % ДI)<= /p>	18,3 міс. (16,6; 21,7)	14,0 міс. (11,1; 15,0)
Коефіцієнт ризику^b<= /p> (95 % ДI)	0,61 (0,49; 0,76)
p-значення^c	0,00001
Загальна виживаність* Події (летальні), n (%)	176 (51,2)	211 (62,4)
Медіана^a (95 % ДI)	56,4 міс. (52,8; 60,9)	43,1 міс. (35,3; 48,3)
Коефіцієнт ризику^b<= /p> (95 % ДI)	0,695 (0,567; 0,852)
p-значення^c	0,00043
Швидкість відповіді населення^e, n =3D 668	n =3D 337	n =3D 331
CR^f,n (%)	102 (30)	12 (4)
PR^f,n (%)	136 (40)	103 (31)
nCR, n (%)	5 (1)	0
CR + PR^f, n (%)	238 (71)	115 (35)
p-значення^d	< 10^-10
Зниження рівня М-білка в сироватці крові населення^g, n =3D 667	n =3D 336	n =3D 331
≥ 90 %, n (%)	151 (45)	34 (10)
Час до першої відповіді в групі CR + PR
Медіана	1,4 міс.	4,2 міс.
Медіана^a тривалості відповіді
CR^f	24,0 міс.	12,8 міс.
CR + PR^f	19,9 міс.	13,1 міс.
Час наступної терапії Події, n (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
Медіана^a (95 % ДI)	27,0 міс. (24,7; 31,1)	19,2 міс. (17,0; 21,0)
Коефіцієнт ризику^b<= /p> (95 % ДI)	0,557 (0,462; 0,671)
p-значення^c	< 0,000001

^а Оцінка Каплана – Майєра.

^b Оцінка коефіцієнта ризику ґрунтується на моделі пропорційного ризику Кокса, скоригованої з урахуванням факторів стратифікації: β_{2-мікроглобуліну,
альбуміну та регіону. Коефіцієнт ризику менше 1 вказує на перевагу ВМП.}

^c Номінальне значення p на основі стратифікованого логарифмічного рангов= ого тесту з поправкою на фактори стратифікації: β₂-мікроглобулі= н, альбумін та область.

^d Р-значення для частоти відповіді (CR + PR) за критерієм хі-квадрат Кох= рена – Мантела – Гензеля, скоригованим для стратифікаційних факторів.=

^e Популяція відповідей включає пацієнтів, у яких було виміряне захворюва= ння на початковому рівні.

^f CR – повна відповідь; PR – часткова відповідь.

^g Усі рандомізовані пацієнти із секреторним захворюванням.

* Оновлення щодо виживаності базується на середній тривалості спостереження 60,1 місяця.

міс.: місяці.<= /p>

ДІ – довірчий інтервал.

Пацієнти, які підходять для трансплантації стовбур= ових клітин

Було проведено два рандомізовані відкриті багатоце= нтрові дослідження фази III (IFM-2005-01, MMY-3010), щоб продемонструвати безпеку = та ефективність бортезомібу в подвійних і потрійних комбінаціях з іншими хімієтерапевтичними засобами як засобами індукційної терапії перед трансплантацією стовбурових клітин у пацієнтів з раніше нелікованою множинн= ою мієломою.

У дослідженні IFM-2005-01 бортезоміб у комбінації з дексаметазоном [BzDx, n =3D 240] порівнювали з вінкристином-доксорубіцином-дексаметазоном [VDDx, n =3D 242]. Пацієнти в гр= упі BzDx отримували чотири 21-денні цикли, кожен з яких складався з бортезомібу= (1,3 мг/м² внутрішньовенно 2 рази на тиждень у дні 1, 4, 8 та 11) та перорального дексаметазону (40 мг/добу у дні 1–4 та у дні з 9-го по 12-ий у циклах 1 і 2, і в дні з 1-го по 4-й у циклах 3 і 4).

Аутологічну трансплантацію стовбурових клітин отри= мали 198 (82 %) пацієнтів і 208 (87 %) пацієнтів у групах VDDx і BzDx відповідно; більшість пацієнтів пройшли одну процедуру трансплантації. Демографічні характеристики пацієнтів і базові характеристики захворювання були подібними між групами лікування. Середній вік пацієнтів у дослідженні становив 57 рок= ів, 55 % пацієнтів були чоловічої статі, а 48 % пацієнтів мали цитогенетику високого ризику. Середня тривалість лікування становила 13 тижнів для групи VDDx і 11 тижнів для групи BzDx. Середня кількість циклів, отриманих для об= ох груп, становила чотири.

Основною кінцевою точкою ефективності дослідження = була частота відповіді після індукції (CR + nCR). Статистично значуща різниця в = CR + nCR спостерігалася на користь групи бортезомібу в комбінації з дексаметазон= ом. Вторинні кінцеві точки ефективності включали частоту відповіді після трансплантації (CR + nCR, CR + nCR + VGPR + PR), виживаність без прогресува= ння та загальну виживаність. Результати основної ефективності представлені в таблиці 2.

Таблиця 2

Результати дослідження ефективності IFM-2005-01

Кінцеві точки

BzDx

VDDx

OR; 95 % ДI;

р-значення^a<= /b>

IFM-2005-01

N =3D 240

(ITT населення)

N =3D 242

(ITT населення)

RR (після індукції)

*CR + nCR

CR + nCR + VGPR + PR %

(95 % ДI)

14,6 (10,4; 19,7)

77,1 (71,2; 82,2)

6,2 (3,5; 10,0)

60,7 (54,3; 66,9)

2,58 (1,37; 4,85); 0,003

2,18 (1,46; 3,24);

< 0,001

RR (після трансплантації)^b=

CR + nCR

CR + nCR + VGPR + PR %

(95 % ДI)

37,5 (31,4; 44,0)

79,6 (73,9; 84,5)

23,1 (18,0; 29,0)

74,4 (68,4; 79,8)

1,98 (1,33; 2,95); 0,001

1,34 (0,87; 2,05); 0,179

ДІ – довірчий інтервал; CR – пов= на відповідь; nCR – майже повна відповідь; ITT – намір лікувати; RR – швидкість відповіді.

Bz – бортезоміб; BzDx – бортезом= іб, дексаметазон; VDDx – вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон; VGPR – дуже до= бра часткова відповідь; PR – часткова відповідь; OR – співвідношення шансів.

* Первинна кінцева точка.

^а OR для частоти відповідей на основі оцінки Мантеля – Гензеля загального співвідношення шансів для стратифікованих таблиць; р-значення за критерієм Кохрена – Мантеля – Гензеля.

^b Належить до частоти відповідей після другої трансплантації для пацієнт= ів, які отримали другу трансплантацію (42/240 [18 %] у групі BzDx і 52/242 [21 = %] у групі VDDx).

Примітка: OR > 1 вказує на перевагу індукційної терапії, що містить Bz.

У дослідженні MMY-3010 індукційне лікування бортезомібом у поєднанні з талідомідом і дексаметазоном [BzTDx, n =3D 130] порівнювали з талідомідом-дексаметазоном [TDx, n =3D 127]. Пацієнти в групі= BzTDx отримували шість 4-тижневих циклів, кожен із яких складався з бортезомібу (= 1,3 мг/м² 2 рази на тиждень у дні 1, 4, 8 та 11, після чого 17-денний період відпочинку з 12-го по 28-й день), дексаметазон (40 мг перорально в д= ні 1–4 і дні 8–11) і талідомід (перорально по 50 мг на добу в дні 1–14, збільш= ують до 100 мг у дні 15–28 і потім до 200 мг на добу).

Одну аутологічну трансплантацію стовбурових клітин отримали 105 (81 %) пацієнтів і 78 (61 %) пацієнтів у групах BzTDx і TDx відповідно. Демографічні характеристики пацієнта та початкові характеристики захворювання були подібними між групами лікування. Пацієнти в групах BzTDx і TDx відповідно мали середній вік 57 проти 56 років, 99 % проти 98 % пацієнт= ів були представниками європеоїдної раси, а 58 % проти 54 % були чоловічої ста= ті. У групі BzTDx 12 % пацієнтів були цитогенетично класифіковані як високий ри= зик проти 16 % пацієнтів у групі TDx. Середня тривалість лікування становила 24= ,0 тижня, а середня кількість отриманих циклів лікування становила 6,0 і була однаковою для всіх груп лікування.

Основними кінцевими точками ефективності досліджен= ня були показники відповіді після індукції та після трансплантації (CR + nCR). Статистично значуща різниця в CR + nCR спостерігалася на користь групи бортезомібу в комбінації з дексаметазоном і талідомідом. Вторинні кінцеві т= очки ефективності включали виживаність без прогресування та загальну виживаність. Основні результати ефективності представлені в таблиці 3.=

Таблиця 3

Результати ефективності дослідження MMY-3010

Кінцеві точки

BzTDx

TDx

OR; 95 % ДI;

р-значення^a<= /b>

MMY-3010

N =3D 130

(ITT населення)

N =3D 127

(ITT населення)

*RR (після індукції)

CR + nCR

CR + nCR + PR %

(95 % ДI)

49,2 (40,4; 58,1)

84,6 (77,2; 90,3)

17,3 (11,2; 25,0)

61,4 (52,4; 69,9)

4,63 (2,61; 8,22);

< 0,001^a

3,46 (1,90; 6,27);

< 0,001^a

*RR (після трансплантації)=

CR + nCR

CR + nCR + PR %

(95 % ДI)

55,4 (46,4; 64,1)

77,7 (69,6; 84,5)

34,6 (26,4; 43,6)

56,7 (47,6; 65,5)

2,34 (1,42; 3,87); 0,001^a<= /span>

2,66 (1,55; 4,57);

< 0,001^a

Bz – бортезоміб; BzTDx – бортезо= міб, талідомід, дексаметазон; TDx – талідомід, дексаметазон; PR – часткова відповідь; OR – співвідношення шансів.

* Первинна кінцева точка.

^а OR для частоти відповідей на основі оцінки Мантеля – Гензеля загального співвіднош= ення шансів для стратифікованих таблиць; р-значення за критерієм Кохрена – Манте= ля – Гензеля.

Примітка: OR > 1 вказує на перевагу Bz-вмісної індукційної терапії.

Клінічна ефективність при рецидиві або рефрактерній множинній мієломі

Безпеку та ефективність бортезомібу (введеного внутрішньовенно) оцінювали у двох дослідженнях у рекомендованій дозі 1,3 мг= /м²: у рандомізованому порівняльному дослідженні фази III (APEX) проти дексамета= зону (Dex) 669 пацієнтів з рецидивною або резистентною множинною мієломою, які отримували 1–3 попередні лінії терапії, а також дослідження фази ІІ з однією групою 202 пацієнтів з рецидивною та рефрактерною множинною мієломою, які отримували щонайменше дві попередні лінії лікування та які прогресували під= час останнього лікування.

У дослідженні фази III лікування бортезомібом приз= вело до значно довшого часу до прогресування, значно подовженого виживання та зн= ачно вищого рівня відповіді порівняно з лікуванням дексаметазоном (див. таблицю = 4) у всіх пацієнтів, а також у пацієнтів, які отримали одну попередню лінію тера= пії. У результаті попередньо запланованого проміжного аналізу групу дексаметазону було припинено за рекомендацією комітету з моніторингу даних, і всім пацієн= там, рандомізованим на дексаметазон, було запропоновано бортезоміб, незалежно від статусу захворювання. Завдяки такому ранньому кросинговеру середня триваліс= ть спостереження за пацієнтами, які вижили, становила 8,3 місяця. Як у пацієнт= ів, які були рефрактерними до останньої попередньої терапії, так і у тих, які не були рефрактерними, загальна виживаність була значно довшою, а рівень відпо= віді був значно вищим у групі бортезомібу.

Із 669 пацієнтів 245 (37 %) були віком від 65 рокі= в. Параметри відповіді, а також ТТР залишалися значно кращими для бортезомібу незалежно від віку. Незалежно від початкового рівня β₂-мікр= оглобуліну, усі параметри ефективності (час до прогресування та загальна виживаність, а також рівень відповіді) були значно покращені у групі бортезомібу.

У рефрактерній популяції дослідження фази ІІ відпо= віді визначав незалежний комітет з перевірки, а критерії відповіді були критерія= ми Європейської групи трансплантації кісткового мозку. Середня виживаність усіх пацієнтів становила 17 місяців (діапазон від < 1 до 36+ місяців). Ця виживаність була вищою, ніж середня виживаність від шести до дев’яти місяці= в, яку очікували клінічні дослідники-консультанти для аналогічної групи пацієн= тів. Згідно з багатофакторним аналізом, частота відповіді не залежала від типу мієломи, стану ефективності, статусу делеції хромосоми 13 або кількості чи = типу попередніх терапій. Пацієнти, які отримували від 2 до 3 попередніх терапевтичних схем, мали частоту відповіді 32 % (10/32), а пацієнти, які отримували понад 7 попередніх терапевтичних схем, мали частоту відповіді 31= % (21/67).

Таблиця 4

Резюме результатів захворювання в дослідженнях фази III (APEX) і фази II

	Фаза ІІІ	Фаза ІІІ	Фаза ІІІ	Фаза ІІ
	усі пацієнти	одна попередня лінія терапії	більше однієї попередньої лінії терапії	≥ 2 попередніх ліній
Пов’язані з часом події=	Bz n =3D 333^a	Dex n =3D 336^a	Bz n =3D 132^a	Dex n =3D 119^a	Bz n =3D 200^a	Dex n =3D 217^a	Bz n =3D 202^a
TTP, днів [95 % ДI]	189^b [148; 211]	106^b [86; 128]	212^d [188; 267]	169^d [105; 191]	148^b [129; 192]	87^b [84; 107]	210 [154; 281]
1 рік виживання, % [95 % ДI]	80^d [74,85]	66^d [59,72]	89^d [82,95]	72^d [62,83]	73 [64,82]	62 [53,71]	60
Найкраща відповідь (%)	Bz n =3D315^c	Dex n =3D312^c	Bz n =3D128	Dex n =3D 110	Bz n=3D187	Dex n =3D202	Bz n =3D193
CR	20 (6)^b	2 (< 1)^b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR + nCR	41 (13)^b	5 (2)^b	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (< 1)	(10)**
CR + nCR + PR	121 (38)^b	56 (18)^b	57 (45)^d	29 (26)^d	64 (34)^b	27 (13)^b	(27)**
CR + nCR + PR + MR	242 (8,0)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Медіана тривалості Дні (місяці)	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126 (4,1)	385*
Час до відповіді CR + PR (днів)	43	43	44	46	41	27	38*

^а Запланована кількість населення для лікування (ITT).=

^b Р-значення за стратифікованим логарифмічним ранговим тестом; аналіз за лініями терапії виключає стратифікацію за терапевтичним анамнезом; p < 0,0001.

^c Популяція відповідей включає пацієнтів, які мали вимірюване захворюван= ня на початковому етапі та отримали принаймні одну дозу досліджуваного лікарсь= кого засобу.

^d p-значення за критерієм хі-квадрат Кохрена – Мантела – Гензеля, скоригованим на фактори стратифікації; аналіз за лініями терапії виключає стратифікацію за терапевтичним анамнезом.

* CR + PR + MR **CR =3D CR, (IF-= ); nCR =3D CR (IF+).

TTP – час до прогресування.=

ДІ – довірчий інтервал.

Bz – бортезоміб; Dex – дексамета= зон.

CR – повна відповідь; nCR – майже повна відповідь.

PR – часткова відповідь; MR – мінімальна відповідь.

У дослідженні фази II пацієнти, які не отримали оптимальної відповіді на терапію лише бортезомібом, могли отримати високі д= ози дексаметазону разом із бортезомібом. Протокол дозволяв пацієнтам отримувати дексаметазон, якщо у них була менш ніж оптимальна відповідь лише на бортезо= міб. Загалом 74 пацієнти, які підлягали оцінці, отримували дексаметазон у комбін= ації з бортезомібом. 18 % пацієнтів досягли або покращили відповідь [MR (11 %) а= бо PR (7 %)] при комбінованому лікуванні.

Клінічна ефективність підшкірного введення бортезо= мібу у пацієнтів з рецидивною / рефрактерною множинною мієломою

У відкритому рандомізованому дослідженні фази III порівнювали ефективність і безпеку підшкірного введення бортезомібу з внутрішньовенним введенням. Це дослідження включало 222 пацієнти з рецидивн= ою / рефрактерною множинною мієломою, які були рандомізовані у співвідношенні 2:1 для отримання 1,3 мг/м² бортезомібу підшкірним або внутрішньовен= ним шляхом протягом восьми циклів. Пацієнтам, які не отримали оптимальної відпо= віді (менше, ніж повна відповідь [CR]) на терапію лише бортезомібом після чотирь= ох циклів, було дозволено приймати дексаметазон 20 мг щодня вдень і після прий= ому бортезомібу. Пацієнти з первинною периферичною нейропатією ≥ 2 ступеня або кількістю тромбоцитів < 50000/мкл були виключені з дослідження. Зага= лом 218 пацієнтів підлягали оцінці відповіді.

У цьому дослідженні було досягнуто основної мети не меншої ефективності щодо частоти відповіді (CR + PR) після чотирьох циклів монопрепарату бортезомібу як для підшкірного, так і для внутрішньовенного введення, 42 % в обох групах. Крім того, кінцеві точки ефективності, пов’яз= ані з вторинною відповіддю та часом до події, продемонстрували узгоджені резуль= тати для підшкірного та внутрішньовенного введення (див. таблицю 5).<= /span>

Таблиця 5

Резюме аналізів ефективності, що порівню= ють підшкірне та внутрішньовенне введення бортезомібу

	Бортезоміб для внутрішньовенно= го введення	Бортезоміб, введений підшкірно=
Оцінювана популяція відповіді	n =3D 73	n =3D 145
Частота відповіді на 4 цикли n (%)
ORR (CR + PR)	31 (42)	61 (42)
p-значення^a	0,00201
CR, n (%)	6 (8)	9 (6)
PR, n (%)	25 (34)	52 (36)
nCR, n (%)	4 (5)	9 (6)
Рівень відповіді на 8 циклах n (%)
ORR (CR + PR)	38 (52)	76 (52)
p-значення^a	0,0001
CR, n (%)	9 (12)	15 (10)
PR, n (%)	29 (40)	61 (42)
nCR, n (%)	7 (10)	14 (10)
	n =3D 74	n=3D 148
TTP, місяці	9,4	10,4
(95 % ДI)	(7,6; 10,6)	(8,5; 11,7)
Коефіцієнт ризику (95 % ДI)^c p-значення^a	0,839 (0,564; 1,249) 0,38657
Виживаність без прогресування, місяці	8,0	10,2
(95 % ДI)	(6,7; 9,8)	(8,1; 10,8)
Коефіцієнт ризику (95 % ДI)^c p-значення^d	0,824 (0,574; 1,183) 0,295
Загальна однорічна виживаність (%)^e	76,7	72,6
(95 % ДI)	(64,1; 85,4)	(63,1; 80,0)

^а Р-значення для гіпотези не меншої ефективності, згідно з якою підшкірне введення зберігає принаймні 60 % рівня відповіді на внутрішньовенне введенн= я.

^b 222 суб’єкти було залучено до дослідження; 221 суб’єкт проходив лікува= ння бортезомібом.

^c Оцінка співвідношення небезпек базується на моделі Кокса, скоригованій на фактори стратифікації: стадію ISS і кількість попередніх ліній.

^d Перевірка логарифмічного рангу, скоригована з урахуванням факторів стратифікації: стадія ISS і кількість попередніх ліній.

^e Середня тривалість спостереження становить 11,8 місяця.

Комбіноване лікування бортезомібом із пегільованим ліпосомальним доксорубіцином (дослідження DOXIL-MMY-3001)=

Рандомізоване відкрите багатоцентрове дослідження з паралельними групами фази III було проведено з участю 646 пацієнтів, у якому порівнювали безпеку та ефективність бортезомібу разом із пегільованим ліпосомальним доксорубіцином проти монотерапії бортезомібом у пацієнтів із множинною мієломою, які отримували принаймні одну попередню терапію та які не прогресували під час прийому тер= апії на основі антрациклінів. Первинною кінцевою точкою ефективності було покращ= ення часу без прогресування, тоді як вторинними кінцевими точками ефективності б= ули OS і ORR (CR + PR), використовуючи критерії Європейської групи з трансплантації крові та кісткового мозку (EBM= T).

Проміжний аналіз, визначений протоколом (на основі= 249 подій покращення часу без прогресування), ініціював дострокове припинення дослідження щодо ефективності. Цей проміжний аналіз показав зниження ризику покращення часу без прогресування на 45 % (95 % ДІ 29–57 %; p < 0,0001) = для пацієнтів, які отримували комбіновану терапію бортезомібом і пегільованим ліпосомальним доксорубіцином. Середнє покращення часу без прогресування становило 6,5 місяця для пацієнтів, які отримували монотерапію бортезомібом, порівняно з 9,3 місяця для пацієнтів, які отримували комбіновану терапію бо= ртезомібом і пегільованим ліпосомальним доксорубіцином. Ці результати, хоча й не закінчені, становили протокол, визначений остаточним аналізом.

Остаточний аналіз OS, проведений після середнього періоду спостереження тривалістю 8,6 року, не показав істотної різниці в OS між двома групами лікування. Медіана OS становила 30,8 місяця (95 % ДІ 25,2–36,5 місяця) для пацієнтів, які отримув= али монотерапію бортезомібом, і 33,0 місяця (95 % ДІ 28,9–37,1 місяця) для пацієнтів, які отримували комбіновану терапію бортезомібом і пегільованим ліпосомальним доксорубіцином.

Комбіноване лікування бортезомібом і дексаметазоно= м

За відсутності будь-якого прямого порівняння між бортезомібом і бортезомібом у комбінації з дексаметазоном у пацієнтів із прогресуючою множинною мієломою було проведено статистичний парний аналіз д= ля порівняння результатів нерандомізованої групи бортезомібу у комбінації з дексаметазоном (відкрита фаза II дослідження MMY-2045) з результатами, отриманими в групах монотерапії бортезомібом у різних рандомізованих дослідженнях фази III (M34101-039 [APEX] і DOXIL MMY-3001) за тим самим показанням.

Аналіз підібраних пар – це статистичний метод, за допомогою якого пацієнти в групі лікування (наприклад, бортезоміб у комбіна= ції з дексаметазоном) і пацієнти в групі порівняння (наприклад, бортезоміб) зіставляються щодо факторів, що змішують, шляхом індивідуального дослідження пар. Це мінімізує вплив спостережуваних факторів під час оцінки ефектів лікування з використанням нерандомізованих даних.

Було ідентифіковано 127 відповідних пар пацієнтів. Аналіз продемонстрував покращення ORR (CR + PR) (співвідношення шансів 3,76= 9; 95 % ДІ 2,045–6,947; p < 0,001), PFS (коефіцієнт ризику 0,511; 95 % ДІ 0,309–0,845; p =3D 0,008), покращенн= я часу без прогресування (коефіцієнт ризику 0,385; 95 % ДІ 0,212–0,698; p =3D 0,001) для бортезомібу в комбінації з дексаметазоном порівн= яно з монотерапією бортезомібом.

Доступна обмежена інформація про повторне лікування бортезомібом при рецидиві множинної мієломи.

Дослідження фази II MMY-2036 (RETRIEVE), відкрите дослідження з однією групою, було проведено для визначення ефективності та безпеки повторного лікування бортезомібом.

130 пацієнтам (віком ≥ 18 років) з множинною мієломою, які раніше мали принаймні часткову відповідь на схему, що містить бортезоміб, було відновлено після прогресування. Принаймні через 6 місяців після попередньої терапії бортезоміб розпочали з останньої переносимої дози= 1,3 мг/м² (n =3D 93) або ≤ 1,0 мг/м² (n =3D 37) і призначали на 1-й, 4-й, 8-й та 11-й день кожні 3 тижні протягом максимум ві= сім циклів як монотерапію, так і в комбінації з дексаметазоном відповідно до стандарту лікування. Дексаметазон застосовували в комбінації з бортезомібом= 83 пацієнтам у циклі 1, а ще 11 пацієнтів отримували дексаметазон протягом цик= лів повторного лікування бортезомібом.

Первинною кінцевою точкою була найкраща підтвердже= на відповідь на повторне лікування за критеріями EBMT. Загальна найкраща відпо= відь (CR + PR) на повторне лікування у 130 пацієнтів становила 38,5 % (95 % ДІ 30,1; 47,4).

Клінічна ефективність раніше нелікованої мантійноклітинної лімфоми (MCL)

Дослідження LYM-3002 було рандомізованим відкритим дослідженням фази III, у якому порівнювали ефективність і безпеку комбінації бортезомібу, ритуксимабу, циклофосфаміду, доксорубіцину та преднізону (BzR-= CAP; n =3D 243) до ритуксимабу, циклофосфаміду, доксорубіцину, вінкристину та преднізону (R-CHOP; n =3D 244) у дорослих пацієнтів із раніше нелікованою мантійноклітинною лімфомою (стадії II, III або IV). Пацієнти групи лікування BzR-CAP отримували бортезоміб (1,3 мг/м²; у 1-й, 4-й, 8-й, 11-й день, період відпочинку – 12–21 дні), ритуксимаб 375 мг/м² внутрішньовенно в 1-й день; циклофосфамід 750 мг/м² внутрішньове= нно в 1-й день; доксорубіцин 50 мг/м² внутрішньовенно в 1-й день; преднізолон 100 мг/м² перорально з 1-го по 5-й день 21-денного ц= иклу лікування бортезомібом. Пацієнтам із відповіддю, вперше задокументованою на 6-му циклі, проводили два додаткових цикли лікування.

Первинною кінцевою точкою ефективності була виживаність без прогресування на основі оцінки незалежного комітету з оцінки (IRC). Вторинні кінцеві точки включали час до прогресування (TTP), час до наступного протилімфомного лікування (TNT), тривалість інтервалу без лікува= ння (TFI), загальну частоту відповіді (ORR) та повну відповідь (CR/CRu), загаль= ну виживаність (OS) і тривалість відповіді.

Демографічні та вихідні характеристики захворювання були загалом добре збалансовані між двома групами лікування: середній вік пацієнтів становив 66 років, 74 % були чоловічої статі, 66 % були європеоїд= ної раси та 32 % – монголоїдної раси, 69 % пацієнтів мали позитивний результат аспірації кісткового мозку та/або позитивну біопсію кісткового мозку на мантійноклітинну лімфому, 54 % пацієнтів мали Міжнародний прогностичний інд= екс (IPI) ≥ 3, а 76 % мали стадію IV захворювання. Тривалість лікування (медіана =3D 17 тижнів) і тривалість спостереження (медіана =3D 40 місяців)= були порівнянними в обох групах лікування. Пацієнти отримали в середньому шість циклів в обох курсах лікування, 14 % пацієнтів у групі BzR-CAP і 17 % паціє= нтів у групі R-CHOP отримали два додаткові цикли. Більшість пацієнтів в обох гру= пах завершили лікування: 80 % у групі BzR-CAP і 82 % у групі R-CHOP. Результати ефективності представлені в таблиці 6.=

Таблиця 6

Результати ефективності дослідження LYM-3002

Кінцева точка ефективності	BzR-CAP	R-CHOP
n: ITT пацієнтів 243	244
Виживаність без прогресування (IRC)^a
Події, n (%)	133 (54,7 %)	165 (67,6 %)	HR^b (95 % ДI) =3D 0,63 (0,50; 0,79) p-значення^d< 0,001
Медіана^c (95 % ДI)<= /p> (місяці)	24,7 (19,8; 31,8)	14,4 (12; 16,9)
Швидкість відповіді
n: пацієнти з оцінкою відповіді	229	228
Загалом повна відповідь (CR + CRu)^f, n (%)	122 (53,3 %)	95 (41,7 %)	OR^e (95 % ДІ) =3D 1,688 (1,148; 2,481) p-значення^g=3D 0,007
Загальна відповідь (CR + CRu + PR)^h, n (%)	211 (92,1 %)	204 (89,5 %)	OR^e (95 % ДI) =3D 1,428 (0,749; 2,722) p-значення^g=3D 0,275

^a На основі оцінки Незалежного оглядового комітету (IRC) (лише радіологі= чні дані).

^b Оцінка коефіцієнта ризику базується на моделі Кокса, стратифікованій за ризиком IPI та стадією захворювання. Коефіцієнт ризику < 1 вказує на перевагу BzR-CAP.

^c На основі оцінок обмеження продукту Каплана – Мейєра.

^d На основі логарифмічного рангового тесту, стратифікованого за ризиком = IPI та стадією захворювання.

^e Використовується оцінка загального співвідношення шансів Мантеля – Ген= зеля для стратифікованих таблиць із ризиком IPI та стадією захворювання як факто= рами стратифікації. Співвідношення шансів (OR) > 1 вказує на перевагу BzR-CAP= .

^f Включити всі CR + CRu за IRC, кістковий мозок і LDH.=

^gP-значення за критерієм хі-квадрат Кохрена – Мантеля – Гензеля з IPI та стадією захворювання як факторами стратифікації.

^h Включаючи всі радіологічні CR + CRu + PR за IRC незалежно від верифіка= ції кісткового мозку та LDH.

CR – повна відповідь; CRu – повна відповідь не підтверджена; PR – часткова відповідь; ДІ – довірчий інтервал;=

HR – коефіцієнт ризику; OR – співвідношення шансів; ITT – запланована кількість населення для лікування.=

Середня ВБП за оцінкою дослідника становила 30,7 місяця в групі BzR-CAP і 16,1 місяця в групі R-CHOP (коефіцієнт ризику [HR]= =3D 0,51; p < 0,001). Статистично значуща користь (p < 0,001) на користь групи лікування BzR-CAP порівняно з групою R-CHOP спостерігали для часу без прогресування (медіана 30,5 проти 16,1 місяця), TNT (медіана 44,5 проти 24,8 місяця) і TFI (медіана 40,6 проти 20,5 місяця). Середня тривалість повної відповіді становила 42,1 місяця в групі BzR-CAP порівняно з 18 місяцями в г= рупі R-CHOP. Тривалість загальної відповіді була на 21,4 місяця довшою в групі B= zR-CAP (медіана 36,5 місяця проти 15,1 місяця в групі R-CHOP). Остаточний аналіз загальної виживаності проводили після середнього періоду спостереження 82 місяці. Середня OS становила 90,7 місяця для групи BzR-CAP порівняно з 55,7 місяця для групи R-CHOP (HR =3D 0,66; p =3D 0,001). Спостережувана кінцева медіана різниці в= OS між двома групами лікування становила 35 місяців.

Пацієнти з раніше лікованим амілоїдозом легких ланцюгів імуноглобулінів (AL)

Було проведено відкрите нерандомізоване дослідження фази I/II для визначення безпеки та ефективності бортезомібу у пацієнтів з раніше лікованим амілоїдозом легких ланцюгів (AL). Під час дослідження не б= уло виявлено нових проблем з безпекою, зокрема, бортезоміб не посилював ураження органів-мішеней (серця, нирок і печінки). У дослідницькому аналізі ефективн= ості було повідомлено про частоту відповіді 67,3 % (включаючи частоту CR 28,6 %), виміряну за гематологічною відповіддю (М-протеїн) у 49 пацієнтів, які підля= гали оцінці, які отримували максимально дозволені дози 1,6 мг/м² щоти= жня та 1,3 мг/м² 2 рази на тиждень. Для них загальна однорічна виживаність становила 88,1 %.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів відмови= лося від зобов’язання подавати результати досліджень бортезомібу в усіх підгрупах педіатричної популяції при множинній мієломі та мантійноклітинній лімфомі (= див. розділ «Спосіб застосування та дози», інформацію щодо застосування дітям).<= o:p>

Дослідження активності, безпеки та фармакокінетики фази ІІ, проведене Дитячою онкологічною групою, оцінювало ефективність додавання бортезомібу до повторної індукційної хімієтерапії у дітей та моло= дих пацієнтів із лімфоїдними злоякісними пухлинами (пре-В-клітинний гострий лімфобластний лейкоз [ALL], Т-клітинний лімфобластний лейкоз і Т-клітинна лімфобластна лімфома [LL]). Ефективну реіндукційну мультиагентну схему хімієтерапії проводили у 3 блоки. Бортезоміб вводили лише в блоках 1 і 2, щ= об уникнути потенційної токсичності, що накладається разом із препаратами, які вводяться одночасно в блоці 3.

Повну відповідь (CR) оцінювали наприкінці блоку 1.= У пацієнтів B-ALL з рецидивом протягом 18 місяців після встановлення діагнозу= (n =3D 27) частота CR становила 67 % (95 % ДІ 46; 84); 4-місячна виживаність б= ез подій становила 44 % (95 % ДІ 26; 62). У пацієнтів з B-ALL із рецидивом чер= ез 18–36 місяців після встановлення діагнозу (n =3D 33) частота повного рециди= ву становила 79 % (95 % ДІ 61; 91), а 4-місячна виживаність без подій становил= а 73 % (95 % ДІ 54; 85). Частота CR у пацієнтів з першим рецидивом Т-клітинної A= ЛЛ (n =3D 22) становила 68 % (95 % ДІ 45; 86), а 4-місячна виживаність без под= ій становила 67 % (95 % ДІ 42; 83). Повідомлені дані щодо ефективності вважают= ься непереконливими (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Було зареєстровано 140 пацієнтів з ALL або LL, які були оцінені щодо безпеки; середній вік становив 10 років (діапазон від 1 до 26). Жодних нових проблем щодо безпеки не спостерігалося, коли бортезоміб б= уло додано до стандартної педіатричної пре-В-клітинної хімієтерапії ALL. Наступ= ні побічні реакції (ступінь ≥ 3) спостерігалися з вищою частотою при лікуванні режимом, що включав бортезоміб, порівняно з історичним контрольним дослідженням, у якому основну схему використовували окремо: у блоці 1 периферична сенсорна нейропатія (3 % проти 0 %); кишкова непрохідність (2,1= % проти 0 %); гіпоксія (8 % проти 2 %). У цьому дослідженні не було інформації про можливі наслідки або швидкість зникнення периферичної нейропатії. Перші випадки також були зафіксовані для інфекцій із нейтропенією ≥ 3 ступе= ня (24 % проти 19 % у блоці 1 та 22 % проти 11 % у блоці 2), підвищеним рівнем= АЛТ (17 % проти 8 % у блоці 2), гіпокаліємією (18 % проти 11 % у блоці, 2,6 % у бл= оці 1 та 21 % проти 12 % у блоці 2) та гіпонатріємією (12 % проти 5 % у блоці 1= та 4 % проти 0 у блоці 2).

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після внутрішньовенного болюсного введення доз 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² у 11 па= цієнтів із множинною мієломою та значенням кліренсу креатиніну понад 50 мл/хв серед= ній максимум концентрації першої дози бортезомібу у плазмі крові становив 57 та= 112 нг/мл відповідно. Після введення наступних доз середній максимум концентрац= ії бортезомібу у плазмі крові спостерігався у межах від 67 до 106 нг/мл при застосуванні дози 1,0 мг/м²та від 89 до 120 нг/мл при застосува= нні дози 1,3 мг/м².

Після внутрішньовенного болюсного або підшкірного введення у дозі 1,3 мг/м² пацієнтам з множинною мієломою (n =3D 14 у групі внутрішньовенного введення та n =3D 17= у групі підшкірного введення) загальний системний вплив після введення повторних доз (AUC_last) був еквівалентним для підшкірного та внутрішньовенного введень. C_max після підшкірного введення (20,4 нг/мл) була нижчо= ю, ніж після внутрішньовенного введення (223 нг/мл). Середнє геометричне співвідношення AUC_last становило 0,99 та 90 % довірчий інтервал становив 80,18–122,80 %.

Розподіл. Середній об’єм розподілу (V_d) бортезомібу знаходиться у межах від 1659 до 3294 літрів при одн= о- або багаторазовому введенні 1,0 мг/м² або 1,3 мг/м² паціє= нтам із множинною мієломою. Це говорить про те, що бортезоміб розподіляється зна= чною мірою у периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 0,01−1,0 мкг/мкл зв’язування препарату з білками крові становить 83 %. Фракція бортезомібу, зв’язаного з білками плазми крові, не залежала від концентраці= ї.

Метаболізм. В умовах in vitro метаболізм борт= езомібу здійснювався в основному ферментами цитохрому Р450, 3A4, 2C19 та 1А2. Голов= ним шляхом метаболізму є деборування до двох метаболітів, які потім піддаються гідроксилюванню. Деборовані метаболіти інактивуються як інгібітори протеасо= ми 26S.

Виведення. Середній період напіввиведення (Т_1/2) бортезомібу пі= сля багаторазового введення становить від 40 до 193 годин. Бортезоміб виводиться швидше після застосування першої дози порівняно з наступними дозами. Середн= ій загальний кліренс становив 102 та 112 л/год після першої дози 1,0 мг/м^=
2 та 1,3 мг/м² відповідно та знаходився у межах від 15 до 32 л/год= та від 18 до 32 л/год – після наступних доз 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м2 відповідно.

Особливі групи пацієнтів.

Порушення функцій печінки. Вплив порушення функції печінки= на фармакокінетику бортезомібу оцінювався у І фазі впродовж першого циклу лікування, включаючи 60 пацієнтів переважно з солідними пухлинами та різними ступенями порушення функції печінки, дози бортезомібу варіювалися від 0,5 до 1,3 мг/м².

Легкий ступінь порушення функцій печін= ки не змінював AUC бортезомібу порівняно з таким при нормальній функції печінки. Середні значення AUC бортезомібу збільшувалися приблизно на 60 % у пацієнті= в із порушеннями функцій печінки середнього та тяжкого ступеня. Для цих пацієнтів рекомендується корекція дози та ретельний моніторинг у ході лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функцій нирок. Фармакокінетичні дослідження проводили серед пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатності, які були розподілені за значенням кліренсу креатиніну (CrCL) на такі групи: норма (CrCL ≥ 60 мл/хв/1,73 м^{2<=
/sup>,
n =3D 12), легкі порушення (CrCL =3D 40−59 мл/хв/1,73 м², =
n =3D 10),
порушення функцій середньої тяжкості (CrCL =3D 20−39 мл/хв/1,73 м2}, n =3D 9) та тяжкі (CrCL < 20 мл/хв/1,73 м², n =3D 3). Пацієнт= и, які перебували на діалізі та отримували дозу після діалізу, також були включені= у дослідження (n =3D 8). Пацієнтам внутрішньовенно вводили дозу бортезомібу 0,7−1,3 = мг/м² двічі на тиждень. Дія бортезомібу (стандартизова= на доза AUC та C_max) була порівнянною в усіх групах (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вік. Фармакокінетичні параметри бортезомібу визначали при застосуванні бортезомібу 2 рази на тиждень шляхом внутрішньовенних болюсних ін’єкцій у д= озі 1,3 мг/м² 104 пацієнтам дитячого віку (2–16 років), хворим на гострий лімфобластний лейкоз або гостру мієлоїдну лейкемію. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу, значення кліренсу бортезомібу підвищуються зі збільшенням площі поверхні тіла. Середнє геометричне (% CV) клірен= су становило 7,79 (25 %) л/год/м², об’єм розподілу у рівноважному с= тані становив 834 <= span lang=3DUK>л/м² (39 %), період напіввиведення – 100 годин (44 %).= Після поправки на площу поверхні тіла інші демографічні показники, такі як вік, м= аса тіла та стать, не мали клінічно значущого впливу на значення кліренсу бортезомібу. Значення кліренсу бортезомібу у дітей з поправкою на площу поверхні тіла були порівнянними з такими у дорослих.

Доклінічні дані з безпеки. Бортезоміб виявив кластогенну активність (структурні хромосомні аберації) в аналізі хромосомних аберацій in vitro з використанням клітин яєчників китайського хом’яка (CHO) у низьких концентраціях, 3,125 мкг/мл, що було найнижчою оціненою концентрацією. Бортезоміб не виявляв генотоксичності під= час тестування in vitro на мутагенність (тест Еймса) та in vivo мікроядерного аналізу на мишах.

Дослідження розвитку токсичності на щурах і кролик= ах продемонстрували ембріофетальну летальність при дозах, токсичних для матері, але не показали прямої ембріофетальної токсичності, нижчої від доз, токсичн= их для матері. Дослідження фертильності не проводилося, але оцінка репродуктив= них тканин була проведена в дослідженнях загальної токсичності. У 6-місячному дослідженні на щурах спостерігалися дегенеративні ефекти як у яєчках, так і= в яєчниках. Таким чином, вірогідно, що бортезоміб може мати потенційний вплив= на чоловічу або жіночу фертильність. Дослідження пери- та постнатального розви= тку не проводились.

У багатоциклових дослідженнях загальної токсичност= і, проведених на щурах і мавпах, основними органами-мішенями були шлунково-кишковий тракт, що призводить до блювання та/або діареї; кровотвор= них і лімфатичних тканин, що призводить до цитопенії периферичної крові, атрофії лімфоїдної тканини та гіпоцелюлярності гемопоетичного кісткового мозку; периферична нейропатія (спостерігається у мавп, мишей і собак), що залучає аксони чутливих нервів; легкі зміни в нирках. Усі ці органи-мішені продемонстрували часткове або повне відновлення після припинення лікування.=

Виходячи з досліджень на тваринах, проникнення бортезомібу крізь гематоенцефалічний бар’єр є обмеженим, якщо таке є, і його застосування людям невідомо.

Дослідження фармакологічної безпеки для серцево-судинної системи на мавпах і собаках показують, що внутрішньовенні дози, які приблизно в 2–3 рази перевищують рекомендовану клінічну дозу на основі дозування у міліграмах на метр квадратний (мг/м²), асоціюються з прискоренням серцевого ритму, зниженням скорочувальної здатно= сті, артеріальною гіпотензією та летальним наслідком. У собак зниження серцевої скоротливості та артеріальна гіпотензія реагували на гостре втручання позитивними інотропними або пресорними агентами. Крім того, у дослідженнях = на собаках спостерігалося незначне збільшення скоригованого інтервалу QT.=

= Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування множинної мієломи у пацієнті= в, які раніше не отримували лікування та яким не можна проводити високодозову хіміотерапію з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин у складі комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном (терапія першої лінії).

Лікування прогресуючої множинної мієло= ми у пацієнтів, які отримали щонайменше одну лінію терапії та перенесли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин або які не є кандидатами для проведення трансплантації − як монотерапія або у складі комбінованої терапії з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або дексаметазоном (тер= апія другої лінії).

Лікування множинної мієломи у пацієнті= в, які раніше не отримували лікування та є кандидатами для проведення високодозової хіміотерапії з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин − у складі комбінованої терапії з дексаметазоном або дексаметазоном та талідомі= дом (індукційна терапія).

Лікування мантійноклітинної лімфоми у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин − у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до бортезомібу, б= ору або будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Гострі дифузні інфільтративні легеневі= та перикардіальні захворювання.

У разі застосування бортезомібу в комб= інації з іншими лікарськими засобами див. також інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів щодо додаткових протипоказань.

Особливі заходи безпеки.

Загальні застереження. Бортезоміб – це цитотоксичний препарат. Тому слід бути обережним= при його приготуванні та застосуванні. Рекомендується використовувати рукавички= та захисний одяг для запобігання контактів зі шкірою.=

Слід суворо дотримуватися відповідних = правил асептики при поводженні з препаратом Бортезоміб, оскільки він не містить консервантів.

Повідомляли про летальні випадки через помилкове інтратекальне введення бортезомібу. Бортезоміб слід застосовувати= внутрішньовенно або підшкірно. НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ Бо= ртезоміб ІНТРАТЕКАЛЬНО!

Утилізація. Препарат призначений лише для одноразового застосування. Невикористаний препарат утилі= зувати відповідно до місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження in vitro продемонстрували, що бортезоміб є слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р450: 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Оскільки CYP2D6 ма= ло впливає на метаболізм бортезомібу, у повільних метаболізаторів цього фермен= ту не очікується зміни загального розподілу препарату.

Дослідження впливу кетоконазолу, потуж= ного інгібітора CYP3A4, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування), продемонстрували збільшення AUC бортезомібу у середньому на = 35 % (CI_90 % [1,032 до 1,772]) на основі = даних, отриманих від 12 пацієнтів. Тому рекомендується рете= льний моніторинг стану пацієнтів, яким застосовують бортезоміб одночасно з потужн= ими інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ритонавір).

У дослідженнях впливу омепразолу, поту= жного інгібітору CYP2C19, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) не виявлено значного впливу на фармакокінетику бортезомібу у 17 пацієнтів, = які брали участь у дослідженні.

У дослідженнях впливу рифампіцину, пот= ужного індуктора CYP3А4, було виявлено зменшення AUC бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) у середньому на 45 %. Тому одночасне застосування бортезомібу з потужними індукторами CYP3А4 (такими як рифампіц= ин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та екстракт звіробою) не рекомендуєтьс= я, оскільки ефективність бортезомібу може бути знижена.

У цьому ж дослідженні взаємодії оцінка= впливу дексаметазону, слабшого індуктора CYP3A4, не показала суттєвого впливу на фармакокінетику бортезомібу на основі даних, отриманих від 7 пацієнтів.

Дослідження взаємодії лікарських засоб= ів та впливу мелфалану і преднізону на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) за участю 21 пацієнта пр= одемонстрували збільшення AUC бортезомібу, яке не є клінічно важливим.

Під час клінічних досліджень у хворих на цукровий діабет, які застосовували пероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані випадки гіпо- та гіперглікемії. Пацієнти, які приймають пероральні антидіабетичні препарати, під час лікування бортезомібом мають контролювати рівень глюкози крові та коригувати дозу антидіабетичних засобів.

Особливості застосування.

Якщо бортезоміб застосовувати у комбін= ації з іншими лікарськими засобами, перед початком лікування слід звернутися до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів. Якщо застосовувати талідомід, особливу увагу слід звернути на діагностику вагітн= ості та засоби контрацепції.

Інтратекальне застосування. = Повідомляли про летальні випадки через помилкове інтратекальне вв= едення бортезомібу. Бортезоміб слід застосовувати т= ільки внутрішньовенно або підшкірно. НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ БОРТЕЗОМІБ ІНТРАТЕКАЛЬНО!

Шлунково-кишкова токсичність. Лікування бортезомібом= дуже часто може спричиняти шлунково-кишкову токсичність, включаючи нудоту, діарею, запор та блювання. Повідомляли про випадки непрохідності кишечнику (частота визначена як нечасто), тому пацієнти із запором мають перебувати п= ід медичним наглядом.

Гематологічна токсичність. <= /i>Дуже часто при терапії бортезомібом спостерігається гематологічна токсичність (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія). Під час досліджень застосування бортезомібу пацієнтам із рецидивною множинною мієломою та застосування бортезомібу в складі комбінован= ої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схе= ма лікування VcR-CAP<= /span>) пацієнтам з раніше не лікованою мантійноклітинною лімфомою одні= єю з найчастіших реакцій гематологічної токсичності була оборотна тромбоцитопені= я. Кількість тромбоцитів, як правило, була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом та поверталася до початкового рівня до початку нового циклу. Кумулятивної тромбоцитопенії не спостерігалося. У середньому найнижча виміряна кількість тромбоцитів становила близько 40 % такої на початку лікування у дослідженнях застосування бортезомібу = як монотерапії пацієнтам із множинною мієломою та 50 % - у дослідженнях застосування бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою. У пацієнтів із прогресивною мієлом= ою тяжкість тромбоцитопенії була пов’язана з кількістю тромбоцитів перед лікув= анням: при початковому рівні тромбоцитів < 75000/мкл у 90 % з 21 пацієнта кільк= ість тромбоцитів була ≤ 25000/мкл протягом досліджень, у тому числі у 14 %= < 10000/мкл, тоді як при початковому рівні тромбоцитів > 75000/мкл лише у = 14 % із 309 пацієнтів кількість тромбоцитів становила ≤ 25000/мкл.<= /p>
У пацієнтів із мантійноклітинною лімфо= мою тромбоцитопенія ≥ ІІІ ступеня тяжкості спостерігалася частіше у групі пацієнтів, які отримували бортез= оміб (VcR-CAP<= /span>), ніж у пацієнтів, які отримували лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон). Загальна частота випадків кровотеч усіх ступенів тяжкості, а також кровотеч щонаймен= ше ІІІ ступеня тяжкості була подібною в обох групах. У групі лікування за схем= ою VcR-<= /span>CAP 2= 2,5 % пацієнтів потребували переливання тромбоцитарної маси у порівняно з 2,9 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP.

Повідомляли про випадки шлунково-кишко= вих та внутрішньочерепних крововиливів, асоційованих із застосуванням бортезомібу. Тому кількість тро= мбоцитів слід контролювати перед кожною дозою бортезомібу. Слід призупинити терапію бортезо= мібом, якщо кількість тромбоцитів знижується до < 25000/мкл при монотерапії або= до ≤ 30000/мкл під час застосування у комбінації з мелфаланом та преднізоном. Слід оцінити співвідношення користь/ризик від лікування бортезомібом, особливо у разі помірної або тяжкої тромбоцитопенії та наявності факторів ризику кровотеч.<= /span>

Протягом терапії бортезомібом необхідно часто проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів. Слід розглянути можливість переливання тромбоцитарної маси, якщо це клінічно виправдано (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів із мантійноклітинною лімфо= мою спостерігалися випадки оборотної нейтропенії між циклами лікування, кумулятивної нейтропенії не спостерігалося. Кількість лейкоцитів, як правил= о, була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом та поверталася до початкового рівня до початку нового циклу. Під час дослідження застосування бортезомібу пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою колонієстимулювальний фактор отримували 78 % пацієнтів у групі лікування за схемою VcR-CAP<= /span> та 61 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP. Оскільки у п= ацієнтів з нейтропенією існує підвищений ризик розвитку інфекцій, слід контролювати = їх щодо симптомів інфекції та вживати відповідних лікувальних заходів. Для лікування гематологічної токсичності слід розглянути можливість застосування колонієстимулювального фактора гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулювального фактора гранулоцитів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Реактивація вірусу Herpes <= /i>zoster. Слід розглянути необхідність пров= едення противірусної профілактики пацієнтам, які лікуються бортезомібом. У ході ІІІ фази досліджень з участю пацієнтів = із нелікованою множинною мієломою загальна частота реактивації вірусу Herpes zoster<= span lang=3DEN-US> (оперізувального лишаю) була вищою= у групі пацієнтів, які отримували комбінацію бортезоміб + мелфалан + преднізон (14 %), порівняно з групою пацієнтів, які отримували комбінацію мелфалан + преднізон (4 %).

Серед пацієнтів із мантійноклітинною л= імфомою частота випадків оперізувального лишаю становила 6,7 % у групі лікування за схемою VcR-CAP та 1,2 % у групі лікування за схемою R-CHOP.=

Реактивація та інфікування вірусом = гепатиту В (ВГВ).

Перед початком лікування із застосуван= ням ритуксимабу в комбінації з борте= зомібом слід провести аналіз на ВГВ у пацієнтів з факторами ризику. Носіїв ВГВ та пацієнтів із гепатитом В в анамнезі слід ретельно обстежувати щодо клінічних ознак та лабораторних показників протягом і після комбінованого лікування ритуксимабом та бортезомібом. Слід розглянути можливість антивірусної профілактики. Для отримання більш детальної інформації щодо застосування ритуксимабу див. інструкцію для медичного застосування даного лікарського засобу.

Прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ). Дуже рі= дко повідомляли про випадки інфекції вірусу Джона Каннінгема, яка спричиняла ПМ= Л із летальним наслідком у пацієнтів, які лікувалися бортезомібом. Пацієнти, у я= ких діагностували ПМЛ, отримували імуносупресивну терапію в анамнезі або одноча= сно з бортезомібом. Більшість випадків ПМЛ діагностувалися протягом перших 12 місяців після початку лікув= ання бортезомібом. Слід регуля= рно обстежувати пацієнтів щодо появи нових або погіршення вже наявних неврологі= чних симптомів, які можуть бути ознаками ПМЛ, що необхідно враховувати під час диференційної діагностики захворювань центральної нервової системи (ЦНС). Я= кщо виникає підозра на ПМЛ, слід направити пацієнта до лікаря з досвідом лікува= ння прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії та вжити необхідних діагностичних заходів. При підтвердженні діагнозу ПМЛ лікування бортезомібомслід відмінити.

Периферична нейропатія. = Лікування бортезомібом= дуже часто асоціюється з периферичною нейропатією, переважно сенсорно= ю. Однак повідомляли про випадки тяжкої рухової нейропатії з сенсорною периферичною нейропатією або без такої. Як правило, частота розвитку периферичної нейропатії досягає максимуму у 5-му циклі лікування бортезомібом.

Рекомендується ретельний моніторинг ст= ану пацієнтів щодо симптомів нейропатії, таких як відчуття печіння, гіперестезі= я, гіпестезія, парестезія, дискомфорт, невропатичний біль або слабкість.

У ході ІІІ фази дослідження, у якому порівнювалося внутрішньовенне застосування бортезомібу з підшкірним, частота периферичної нейропатії ІІ ступеня тяжкості становила 24 % у групі підшкірного застосування та 41 % у групі внутрішньовенного застосування. Периферична нейропатія ІІІ ступеня тяжкості виникала у 6 % пацієнтів у групі підшкірного застосування та 16 % пацієнтів у групі внутрішньовенного застосування.

При появі або погіршенні перебігу пери= феричної нейропатії пацієнтам слід пройти неврологічний огляд; може бути необхідна корекція дози, режиму застосування або зміна шляху введення на підшкірний. Нейропатію лікували підтримувальними заходами.

Необхідний регулярний нагляд за симпто= мами нейропатії, спричиненої лікуванням, а також неврологічний огляд пацієнтів, = яким застосовують бортезоміб у комбінації з лікарськими засобами, асоційованими з нейропатією (такими як талідомід); слід розглянути необхідність зниження дози або відміни лікуванн= я.

Крім периферичної нейропатії, можливий= вплив вегетативної нейропатії на деякі побічні реакції, такі як постуральна гіпотензія та гострий запор з кишковою непрохідністю. Інформація щодо вегетативної нейропатії та її впливу на ці побічні реакції обмежена.=

Судоми. = У пацієнтів із судомами або епілепсією в анамнезі спостерігалися нечасті випадки розвит= ку судом. При лікуванні пацієнтів, які мають будь-які фактори ризику розвитку судом, необхідна особлива обережність.

Гіпотензія. Терапія бортезомібом часто супроводжується постуральною/ортостатичною гіпотензією. У більшості випадків вона буває слабкого або помірного ступеня тяжкості та спостерігається впрод= овж усього лікування. Пацієнти, у яких розвивалася ортостатична гіпотензія при застосуванні бортезомібу<= sup> (внутрішньовенно), не мали симптомів ортостатичної гіпотензії перед лікуванням бортезомібом. Більшість пацієнт= ів потребували лікування ортостатичної гіпотензії, у меншої кількості пацієнтів спостерігалися випадки втрати свідомості. Ортостатична/постуральна гіпотенз= ія не була чітко пов’язана з болюсною інфузією бортезомібу, механізм її розвитку невідомий. Можливо, він пов’язаний з вегетативною нейропатією. Вегетативна нейропатія може бути пов’язана із застосуванням бортезомібу або бортезоміб може погіршувати осно= вний стан, у т. ч. діабетичну або амілоїдну нейропатію. Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів, які мають в анамнезі втрату свідомості= та застосовують лікарські засоби з гіпотензивним ефектом, а також при зневодне= нні на тлі діареї або блювання. При розвитку ортостатичної гіпотензії рекомендується гідратація, введення глюкокортикоїдів та/або симпатоміметикі= в; при необхідності слід зменшити дозу гіпотензивних препаратів. Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність звернення до лікаря у разі появи запаморочення, переднепритомного стану або втрати свідомості.

Синдром оборотної задньої енцефалоп= атії (СОЗЕ). Повідомляли про випадки СОЗЕ у пацієнтів, які лікувалися бортезомібом. СОЗЕ є рідкісним оборотним неврологічним порушенням, симптомами якого є суд= оми, артеріальна гіпертензія, головний біль, летаргія, сплутаність свідомості, сліпота та інші неврологічні порушення та порушення з боку органів зору. Для підтвердження діагнозу слід провести сканування мозку, бажано з використанням магнітно-резонансної томографії (М= РТ). При появі СОЗЕ лікування бортезо= мібом потрібно відмінити.

Серцева недостатність. <= span lang=3DUK>При застосуванні бортезомібу повідомляли про випадки розвитку або погіршення перебігу наявної застійної серцевої недостатності та/або зменшення об’єму викиду лівого шлуночк= а. Розвитку симптомів серцевої недостатності може сприяти затримка рідини в організмі. Пацієнтам із факторами ризику або із захворюванням серця слід перебувати під спостереженням.

Дослідження ЕКГ. Спостерігали окремі випадки подовження інтервалу QT у клінічних дослідженнях; причина не була встановлена.

Порушення функції легень. У пацієнтів, які застосовували бортезоміб, рідко спостерігалися випадки гострих дифузних інфільтративних захворювань легень невідомої етіології, таких як пневмоніт, інтерстиційна пневмонія, легенева інфільтрація та синдром гострої дихальної недостатності (СГДН). Де= які з цих випадків мали летальні наслідки. Перед початком лікування рекомендуєт= ься проводити рентгенологічне обстеження з метою отримання інформації про початковий стан легень та порівняння у разі потенційного порушення функцій легень, спричиненого лікуванням.

У разі появи нових або погіршення наяв= них легеневих симптомів (таких як кашель, диспное) слід швидко провести діагнос= тику та вжити відповідних лікувальних заходів. Необхідно зважити переваги/ризики подальшого лікування бортезомібо= м.

У клінічних дослідженнях два пацієнти = (з двох), яким застосовували високу дозу цитарабіну (2 г/м² на добу= ) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії з даунорубіцином та бортезомібом при рецидивній гос= трій мієломній лейкемії, померли від СГДН на початку курсу лікування. Тому цей специфічний режим одночасного застосування з високими дозами цитарабіну (2 = г/м² на добу) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії не рекомендується.

Порушення функції нирок. У пацієнтів із множинною мієломою= часто спостерігаються порушення функції нирок. Рекомендований ретельний моніторинг стану таких пацієнтів= (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Спосіб застосування = та дози»).

Порушення функції печінки. Бортезоміб метаболізується печінковими ферментами. У пацієнтів із порушенням функції печінки середньог= о та тяжкого ступеня концентрація бортезомібу може збільшуватися; таким пацієнтам слід проводити лікування зменшеними дозами та ретельно спостерігати за озна= ками токсичності див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Спосіб застосування та дози»).

Реакції з боку печінки. = Рідко повідомляли про випадк= и гострої печінкової недостатності у пацієнтів, які лікувалися бортезомібом одночасно з іншими препаратами, та у пацієнтів із серйозними супутніми медичними станами. Також повідомляли про випадки підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемію та гепатит, що минали після відміни бортезомібу <= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-la= nguage: RU'>(див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром лізису пухлини. = У зв’язку з тим, що бортезоміб є цитотоксичним агентом, що може ш= видко вбивати пухлинні плазматичні клітини, виникає ризик розвитку ускладнень, пов’язаних із синдромом лізису пухлини. До групи ризику у першу чергу входя= ть пацієнти з високою пухлинною масою до початку лікування. Рекомендовано ретельний моніторинг стану таких пацієнтів та вжиття необхідних заходів.

Застереження щодо одночасного застосування інших лікарських засобів. Пацієнти мають знаходитися під пильним наглядом лікаря у разі застосування комбінації бортезомібу із потужними інгібіторами CYP3<= /span>A4. С= лід дотримуватись обережності у разі застосування комбінації бортезомібу з субстратами CYP= 3A4 або CYP2С9 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перед початком лікування препаратом сл= ід відкоригувати функцію печінки у разі її порушення та дотримуватись обережно= сті при застосуванні препаратів пацієнтам, які застосовують пероральні гіпоглікемічні засоби див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій= »).

Потенційно імунокомплексно-опосередковані реакції. Імуноком= плексно-опосередковані реакції, такі як сироваткова хвороба, поліартрит із висипанням та проліферативний гломерулонефрит, спостерігалися нечасто. Бортезоміб слід відмінити у разі розвитку серйозних реакцій.

Застосування у період вагітності або годування груддю.<= /span>

Контрацепція у жінок та чоловіків

Через генотоксичний потенціал бортезомібу, жін= ки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції = та уникати вагітності під час застосування лікарського засобу Бортезоміб і протягом 8 місяців після завершення лікування. Пацієнти чоловічої статі пов= инні використовувати ефективні засоби контрацепції, лікар повинен рекомендувати = їм не планувати народження дитини під час прийому лікарського засобу Бортезомі= б та протягом 5 місяців після завершення лікування.

Вагітність

Клінічних даних щодо застосування борт= езомібу вагітним немає. Тератогенні властивості бортезомібу повністю не досліджені.=

У ході доклінічних досліджень бортезоміб у максимально переносимих дозах не виявляв впливу на ембріональний розвиток щурів та кролів протягом органогенезу. Досліджень пр= е- та постнатального розвитку у тварин не проводили. Бортезоміб не рекомендуєт= ься застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан жінки потребує лікування бортезомібом. Якщо бортезоміб необхідно застосовувати у період вагітності або якщо вагітність настає під час лікування бортезомібом, пацієнта слід проінформувати про потенційний шкідливий вплив на плід.

Талідомід – лікарський засіб із відомим тератогенним впливом на людину, що спричиняє тяжкі вроджені вади, які загрожують життю. Талідомід протипоказаний для застосування у період вагітн= ості та жінкам репродуктивного віку. Пацієнти, які застосовують бортезоміб у комбінації з талідомідом, повинні запобігати вагітності. Див. також інструк= цію для медичного застосування талідоміду.

Годування груддю<= /u>

Невідомо, чи проникає бортезомібом у г= рудне молоко, але для запобігання розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини жінк= ам не рекомендується годувати груддю під час лікування бортезомібом.

Фертильність<= /p>
Досліджень щодо впливу бортезомібу на фертильність не проводили (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Бортезоміб має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Застосування бортезомібу= дуже часто може бути пов’язане із втомою, часто – запамороченням, ортостатичною/постуральною гіпотензією або порушенням зору, нечасто – непритомністю. Тому пацієнти мають бути уважні при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, а також уникати керування автотранспорту або роботи з іншими механізмами при виникненні цих симптомів (див. розділ «Побічні реакції»).=

Спосіб застосування та дози.
Лікування слід розпочинати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом лікування пацієнтів з онкологічними захворюванн= ями, хоча лікарський засіб Бортезоміб може застосовувати фахівець сфери охорони здоров’я з досвідом застосування протипухлинних засобів. Приготування розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал.

Приготування розчину. Приготування розчину має здійснювати ли= ше кваліфікований медичний персонал.=

Для внутрішньовенного введення = вміст флакона розчинити у 3,5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій. Розчинення ліофілізованого порошку відбувається менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 1 мг бортезомібу. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвний, рН розчину 4−7. Перед застосуванням приготова= ний розчин потрібно перевірити візуально на відсутність часточок та забарвлення. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин не застосовувати.<= /p>
Для підшкірного введення вміст = кожного флакона розчинити у 1,4 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій. Розчинен= ня відбувається менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 2= ,5 мг бортезомібу. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвний, рН розчину 4−7. Перед застосуванням приготований розчин потрібно перевірити візуально на відсутність часточок та забарвлення. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин не застосовувати.

Прогресуюча множинна мієлома (паціє= нти, які отримали щонайменше одну лінію терапії)

Монотерапія.<= /p>
Рекомендована доза бортезомібу для дор= ослих становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла у вигляді внутрішньовенн= их або підшкірних ін’єкцій 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й = та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12−21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. У разі досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення 2 додаткових циклів лікування. Пацієнта= м із частковою відповіддю на лікування, але не повною ремісією, рекомендується продовження терапії бортезомібом, але не більше 8 циклів. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Рекомендації щодо корекції дози та відновлення застосування бортезомібу як монотерапії.

У разі розвитку будь-якого негематолог= ічного токсичного ефекту III ступеня або гематологічної токсичності ІV ступеня, за винятком нейропатій, лікування бортезомібом необхідно призупинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування бортезомібом можна відновити в до= зі, зниженій на 25 % (дозу 1,3 мг/м²зменшити до 1 мг/м²; дозу 1 мг/м² зменшити до 0,7 мг/м²). Якщо симптоми токсичності не зникають або проявляються знову при застосуванні зниженої до= зи, варто розглянути можливість відміни бортезомібу, якщо тільки користь від йо= го застосування не перевищуює ризик.

Нейропатичний біль та/або периферич= на нейропатія.

При появі нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії дозу препарату слід змінити відповідно до таблиці 7. Хворим із тяжкою нейропатією в анамнезі бортезоміб варто застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.

Таблиця 7

Р= екомендована* зміна дози при розвитку нейропатії, спричиненої бортезомібом

Тяжкість нейропатії

Зміна дози та частоти введення<= /o:p>

І ступінь (асимптоматична; згасання глибоких сухожильних рефлексів або парестезія) = без болю або втрати функцій

Доза та режим введення не потребують корекції

І ступінь з болем або ІІ ступінь (симптоми помірної тяжкості; обмеження інструментальної повсякденної активності)**

Зменшити дозу до 1 мг/м²

або

змінити режим лікування бортезомібом до 1,3 мг/м² 1 раз на тижден= ь

ІІ ступінь з болем або ІІІ ступінь (тяжкі симптоми; обмеження повсякденного догляду за собою)***

Призупинити застосування бортезомібу до зникнення симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, зменшивши дозу до 0,7 мг/м² 1 раз на тижд= ень.

ІV ступінь (наслідки, що загрожують життю; необхідне негайне втручання) та/а= бо тяжка вегетативна нейропатія

Припинити застосування бортезомібу

* На основі змін дозування у ІІ та ІІІ ф= азах досліджень множинної мієломи та у постмаркетинговий період.

** Інструме= нтальна повсякденна активність включає: приготування їжі, покупки, користування телефоном тощо.

*** Повсякд= енний догляд за собою включає: купання, одягання/роздягання, прийом їжі, користування туалетом, прийом лікарських засобів, не постільний режим.

Комбінована терапія з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином.

Рекомендована доза бортезомібу для дор= ослих становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла вигляді у внутрішньовенн= их або підшкірних ін’єкцій 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й = та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий пері= од вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Пегільований ліпосомальний доксорубіци= н слід застосовувати у дозі 30 мг/м² на 4-й день циклу лікування бортезомібом шляхом одногодинної внутрішньовенної інфузії після ін’єкції бортезомібу.

Можливо застосовувати до 8 циклів такої комбінованої терапії у разі, якщо захворювання не прогресує та пацієнти доб= ре переносять лікування. Пацієнти, які досягли повної ремісії, можуть продовжу= вати лікування впродовж щонайменше 2 циклів після досягнення повної відповіді, навіть якщо це вимагає лікування протягом більше 8 циклів лікування. Пацієн= ти, у яких рівні парапротеїну продовжують знижуватися після 8 циклів, також мож= уть продовжувати лікування, поки лікування переноситься і спостерігається відпо= відь на лікування. Щодо застосування пегільованого ліпосомального доксорубіцину див. також інструкцію для медичн= ого застосування цього лікарського засобу.

Комбінована терапія з дексаметазоно= м.

Рекомендована доза бортезомібу станови= ть 1,3 мг/м² площі поверхні внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиж= день упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон слід застосовувати перора= льно у дозі 20 мг у 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й та 12-й дні циклу лікув= ання бортезомібом.=

Пацієнти, у яких спостерігається відпо= відь на лікування або стабілізація захворювання після чотирьох циклів, можуть продовжувати лікування цією комбінацією впродовж максимум 4 додаткових цикл= ів. Див. також інструкцію для медичного застосування дексаметазону.

Рекомендації щодо корекції доз комб= інованої терапії пацієнтам із прогресуючою множинною мієломою.

Див. рекомендації щодо корекції дози бортезомібу при монотерапії, наведені вище.

Нелікована множинна мієлома у па= цієнтів, які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Комбінована терапія з мелфаланом та преднізоном.

Бортезоміб необхідно вводити внутрішнь= овенно або підшкірно у комбінації з пероральним мелфаланом та пероральним преднізо= ном упродовж дев’яти 6-тижневих циклів лікування (див. таблицю 8). У циклах 1−4 бортезоміб вводити двічі на тиждень (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 2= 5-й, 29-й та 32-й дні). У циклах 5−9 бортезоміб вводити 1 раз на тиждень (= 1-й, 8-й, 22-й та 29-й дні). Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Мелфалан та преднізон слід застосовува= ти перорально у 1-й, 2-й, 3-й та 4-й день першого тижня кожного циклу.<= span style=3D'mso-ansi-language:RU'>

Проводиться дев’ять лікувальних циклів цієї комбінованої терапії.

Таблиця 8

Р= екомендований режим дозування бортезомібу при комбінованому застосуванні з мелфаланом та преднізоном

Бортезоміб 2 рази на тиждень (1−4-й цикли)

Тиждень<= /span>

1=

2=

3=

4=

5=

6=

Бортезоміб (1,3 мг/м²)

1 день

˗

˗

4

день

8 день

11 день

Перерва

22 день

25 день

29 день

32 день

Перерва

M (9 мг/м²)=

P (60 мг/м²)

1 день

2    день

3 день

4

день

˗

˗

Перерва

˗

˗

˗

˗

Перерва

Бортезоміб 1 раз на тиждень (5−9-й цикли)

Тиждень<= /span>

1=

2=

3=

4=

5=

6=

Бортезоміб (1,3 мг/м²)

1

день

˗

˗

8 день

Перерва

22 день

29 день

Перерва

M (9 мг/м²)=

P (60 мг/м²)

1

день

2

день

3 день

4 день

˗

Перерва

˗

˗

Перерва

M =3D мелфалан, P =3D преднізон.

Рекомендації щодо корекції дозуванн= я та відновлення комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном.

Перед початком нового циклу лікування:=

§&nb= sp; кількість тромбоцитів має бути ≥ 70×10⁹/л = та абсолютна кількість нейтрофілів має бути ≥ 1,0×10⁹/л= ;

§&nb= sp; негематологічна токсичність повернулася до І ступеня або початков= ого рівня.

Таблиця 9

Корекція дози під час наступних циклів терапії бортезомібом у комбінації з мелфаланом та преднізоном

Токсичність

Зміна дози або припинення лікування<= o:p>

Гематологічна токсичність під час циклу:

-          Якщо пролонгована нейтропенія або тромбоцитопенія IV ступеня, або тромбоцитопенія з кровотечею розвинулася у попередньому циклі<= /span>

Розглянути зменшення дози мелфалану на 25 % у наступному циклі

-          Якщо кількість тромбоцитів

≤ 30×10⁹/л або абсолютна кількість нейтрофілів ≤ 0,75×10⁹/л у день введення бортезомібу (крім 1-го дня)

Введення дози слід відкласти

-          Якщо застосування кількох доз бортезомібу у циклі пропущено (Ͱ= 5; 3 доз під час введення два рази на тиждень або ≥ 2 доз під час введен= ня 1 раз на тиждень)

Дозу бортезомібу слід зменшити на 1-й рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²)

Негематологічна токсичність ≥ ІІІ ступеня

Лікування бортезомібом слід відкласти до полегшення симптомів до початкового рівня = або до І ступеня тяжкості. Потім бортезоміб можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг= /м² до 0,7 мг/м²). У разі бортезоміб-залежного невропатичного болю та/або периферичної нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу бортезомібу, як зазначено у таблиці 7.

Див. також інструкції для медичного застосування мелфалану та преднізону.

Нелікована множинна мієлома у па= цієнтів, які є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія)

Комбінована терапія з дексаметазоно= м.

Рекомендована доза бортезомібу станови= ть 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. = Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон слід застосовувати перора= льно у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні ц= иклу лікування бортезомібом.

Застосовувати 4 цикли лікування цією комбінацією.

Комбінована терапія з дексаметазоно= м та талідомідом.

Рекомендована доза бортезомібу станови= ть 1,3 мг/м² площі поверхні тіла у вигляді внутрішньовенних або підшкір= них ін’єкцій 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 17-денною перервою (12−28-й дні). Цей 4-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовується перорально= у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11‑й дні циклу лікування бортезомібом.

Талідомід застосовувати перорально у д= озі 50 мг на добу у 1−14-й дні циклу, при переносимості препарату дозу слід збільшити до 100 мг на добу у 15−28-й дні циклу, далі дозу можна збільшити до 200 мг на добу, починаючи з другого циклу (див. таблицю 10).

Застосовувати 4 цикли лікування. Паціє= нтам зі щонайменше частковою відповіддю на лікування рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.

Таблиця 10

Р= екомендований режим дозування бортезомібу при комбінованому застосуванні з дексаметазоном= та талідомідом пацієнтам з нелікованою множинною мієломою, які є кандидатами д= ля проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Бортезоміб + Dx

Цикли 1−4

Тиждень

1

2

3

Бортезоміб (1,3 мг/м²)

День 1, 4

День 8, 11

Перерва

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

Бортезоміб + Dx + = Т

Цикл 1

Тиждень

1

2

3

4

Бортезоміб (1,3 мг/м²)

День 1, 4

День 8, 11

Перерва

Перерва

Т (50 мг)

Щоденно

Щоденно

-

-

Т (100 мг)^а

-

-

Щоденно

Щоденно

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

-

Цикли 2−4^b

Бортезоміб (1,3 мг/м²)

День 1, 4

День 8, 11

Перерва

Перерва

Т (200 мг)^а

Щоденно

Щоденно

Щоденно

Щоденно

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

-

<= o:p>

D= x =3D дексаметазон; Т =3D талідомід.

^а Дозу талідоміду підвищувати до 100 мг= з 3-го тижня 1-го циклу, якщо пацієнт переносить дозу 50 мг, та до 200 мг, якщо пацієнт переносить дозу у 100 мг.

^b Пацієнтам,= у яких спостерігається часткова відповідь після 4 циклів лікування, можна провести щонайбільше 6 циклів лікування.

Рекомендації щодо корекції дози для пацієнтів, які є кандидатами для проведення трансплантації.

Для корекції дози при виникненні нейро= патій див. таблицю 7.

Якщо необхідне застосування бортезоміб= у з іншими хіміотерапевтичними засобами − див. також інструкції для застосування цих лікарських засобів щодо корекції дози при виникненні токсичності.

Нелікована мантійноклітинна лімф= ома

Комбінована терапія з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схема лікування = VcR-<= /span>CAP)<= o:p>

Рекомендована доза бортезомібу станови= ть 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12−21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менш= е 72 годин. Застосовувати 6 циклів лікування. Пацієнтам, у яких відповідь на лікування була вперше продемонстрована протягом 6-го циклу лікування, рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.

Лікарські засоби, які застосовують шля= хом внутрішньовенних інфузій у 1-й день кожного 3-тижневого циклу лікування бортезомібом: ритуксимаб у дозі 375 мг/м², циклофосфамід – 750 м= г/м², доксорубіцин – 50 мг/м².

Преднізон застосовувати перорально у д= озі 100 мг/м² у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й та 5-й дні кожного циклу лікування бортезомібом.

Рекомендації щодо корекції дозуванн= я для пацієнтів із нелікованою мантійноклітинною лімфомою
Перед початком нового циклу лікування:=

§&nb= sp; кількість тромбоцитів має бути ≥ 100000 кл/мкл, абсолютна кількість нейтрофілів має бути ≥ 1500 кл/мкл;

§&nb= sp; у пацієнтів з інфільтрацією кісткового мозку або секвестрацією селезінки кількість тромбоцитів має бути ≥ 75000 кл/мкл;

§&nb= sp; рівень гемоглобіну ≥ 8 г/дл;

§&nb= sp; негематологічна токсичність повернулася до І ступеня або початков= ого рівня.

Слід призупинити лікування бортезомібо= м при появі будь-якої негематологічної токсичності ≥ ІІІ ступеня тяжкості (= за винятком нейропатії), пов’язаної із застосуванням бортезомібу, або гематологічної токсичності ≥ ІІІ ступеня тяжкості. Рекомендації щодо корекції доз див. у таблиці 11.

Для лікування гематологічної токсичнос= ті можна застосовувати колонієстимулювальні фактори гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулювального фактора гранулоцитів. С= лід оцінити необхідність переливання тромбоцитарної маси для лікування тромбоцитопенії.

Таблиця 11

К= орекція дози під час терапії для пацієнтів із нелікованою мантійноклітинною лімфомо= ю

Токсичність

Зміна дози або призупинення терапії

Гематологічна токсичність

·     &nbs= p;   Нейтропенія ≥ ІІІ ступеня, що супроводжується гарячкою, нейтропенія IV ступеня, що триває більше 7 днів, кількість тромбоцитів &#= 706; 10000 кл/мкл

Слід призупинити лікування бортезомібом на термін до 2 тижнів, доки абсолютна кількість нейтрофілів не відновиться до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів – до ≥ 25000 кл/мкл.

·     &nbs= p;   Якщо після цього токсичність не зменшується (показники крові не відновлюються до вказаних вище значень), слід відмінити застосування бортезомібу.

·     &nbs= p;   Якщо токсичність зменшується (абсолютна кількість нейтрофілів відновлюється до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів – до ≥= 25000 кл/мкл), лікування бортезомібом можна відновити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м^{2
до 1 мг/м² або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²)}

·     &nbs= p;   Якщо кількість тромбоцитів становить < 25000 клітин/мкл або абсол= ютна кількість нейтрофілів становить ˂ 750 кл/мк= л у день застосування бортезомібу (за винятком 1-го дня кожного циклу лікування)

Відкласти введення дози бортезомібом

Негематологічна токсичність ≥ ІІІ ступеня, пов’язана із застосуванням бортезомібу

Лікування бортезомібом слід призупинити до полегшення симптомів принаймні до ІІ сту= пеня тяжкості. Потім бортезоміб можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рі= вень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м² до= 0,7 мг/м²). У разі бортезоміб-залежного невропатичного болю та/або= периферичної нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу бортезомібу, як зазначен= о у таблиці 7.

Якщо бортезоміб застосовувати з іншими хіміотерапевтичними засобами, див. також інструкції для застосування цих лікарських засобів щодо корекції дози цих засобів при виникненні токсичност= і.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку.

На даний час немає даних, що вказують = на необхідність корекції дози для пацієнтів віком від 65 років.

Досліджень застосування бортезомібу па= цієнтам літнього віку з нелікованою множинною мієломою, які є кандидатами для проведення лікування високодозовою хіміотерапією з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин, немає. Тому не можна надати рекомендацій стосовно корекції дози цій групі пацієнтів.

У дослідженні застосування бортезомібу= пацієнтам із нелікованою мантійноклітинною лімфомою вік пацієнтів становив 65˗74 роки та ≥ 75 років. Пацієнти віком від 75 років гірше переносили лікування в обох групах (схеми VcR-CAP та R-CHOP) (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти з порушеннями функцій печі= нки.

Пацієнтам із легкими порушеннями функц= ій печінки корекція дози не потрібна. Пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функцій печінки слід розпочинати лікування бортезомібом з дози = 0,7 мг/м² впродовж першого циклу лікування з подальшим поступовим збільшенням дози до 1,0 мг/м² або зменшенням дози до 0,5 мг/м2 залежно від переносимості препарату пацієнтом (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»).

Таблиця 12

Р= екомендації щодо зміни початкових доз бортезомібу пацієнтам з порушеннями функції печін= ки

Ступінь порушення функції печінки*

Рівень білірубіну<= /p>

Рівень АСТ

Корекція початкової дози<= /span>

Легкий

≤ 1,0 × ВМН

> ВМН

Не потрібна

> 1,0 ˗ 1,5 &= times; <= /span>ВМН

Будь-який

Не потрібна

Помірний

> 1,5 ˗ 3 × ВМН

Будь-який

Зменшення дози бортезомібу до 0,7 мг/м² у першому циклі лікування. Подальше збільшення до= зи до 1,0 мг/м<= sup>2 або зменшення дози до 0,5 мг/м² залежно від переносимості препарату.

Тяжкий

> 3 × ВМН

Будь-який

АСТ – аспартатамінотрансфераза; ВМН – = верхня межа норми.

* На основі класифікації Робочої групи дисфункції органів Національ= ного інституту раку (США) ступенів тяжкості порушення функції печінки (легкий, помірний та тяжкий).

Пацієнти з порушеннями функції ниро= к.

На фармакокінетику бортезомібу не впли= ває ниркова недостатність від легкого до помірного ступеня (кліренс креатиніну = > 20 мл/хв/1,73 м²), тому корекції доз не потрібні для цієї групи пацієнтів. Невідомо, чи впливає тяжкий ступінь ниркової недостатності на фармакокінетику бортезомібу (кліренс креатиніну < 20 мл/хв/1,73 м^{2<=
/sup>).
Оскільки діаліз може зменшити концентрацію бортезомібу, препарат слід вводи=
ти
після процедури діалізу}(див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Спосіб застосування.

Бортезоміб застосовувати у вигляді внутрішньовенних або підшкірних ін’єкцій. Випадкові інтратекальні введення препарату призводили до летально= го наслідку.

Внутрішньовенно.<= /i>

Розчин безпосередньо після приготув= ання вводити шляхом 3˗5-секундної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через периферичний або центральний венозний катетер, який після ін’єкції слід про= мити 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має минути не менше 72 годин.

Підшкірно.

Розчин безпосередньо після приготув= ання застосовувати шляхом підшкірної ін’єкції, ввівши голку під кутом 45-90° у ділянку стегна (лівого або правого) або живота (зліва або справа). Слід чергувати місця введення препарату.=

У разі виникнення місцевих реакцій у д= ілянці підшкірної ін’єкції бортезомібу рекомендується вводити підшкірно менш концентрований розчин бортезомібу (бортезоміб 3,5 мг слід відтворювати до концентрації 1 мг/мл замість 2,5 мг/мл) або перейти на внутрішньовенні ін’єкції.

Діти.

Безпека та ефективність застосування бортезомібу дітям (віком до 18 років) не встановлені.

Інформації= , доступної на даний час (див. р= озділ «Фармакологічні властивості»), недостатньо, щоб встановити рекомендації щодо дозування дітям.<= /span>

=

Передозування.

Перевищення рекомендованої дози більш = ніж удвічі супроводжувалося у пацієнтів гострим зниженням артеріального тиску та тромбоцитопенією з летальним наслідком. Доклінічні дослідження фармакологіч= ної безпеки щодо серцево-судинної системи див. у розділі «Фармакологічні властивості».

Специфічний антидот до бортезомібу нев= ідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати показники гемодинаміки (інфузійна терапія, вазопресорні препарати та/або інотропні препарати) і температуру тіла (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

Серед тяжких побічних реакцій впродовж лікування бортезомібом нечасто повідомляли про серцеву недостатність, синдр= ом лізису пухлини, легеневу гіпертензію, синдром оборотної задньої енцефалопат= ії (PRES)= , гострі дифузні інфільтративні легеневі розлади та рідко – про вегетативну нейропат= ію. Найчастішими побічними реакціями в ході лікування бортезомібом є нудота, діарея, запор, блювання, слабкість, пірексія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, периферична нейропатія (включаючи сенсорну), головний біль, парестезія, зниження апетиту, диспное, висипання, оперізувальний лишай та міалгія.

Таблич= ний перелік побічних реакцій

Множинна мієлома.=

Побічні реакції, наведені у таблиці 13= , можуть бути пов’язані із застосуванням бортезомібу. Ці побічні реакції базуються на згрупованих даних, отриманих від 5476 пацієнті= в, з яких 3996 пацієнтам застосовували бортезоміб у дозі 1,3 мг/м². Загалом бортезоміб застосовували для лікування множинної мієломи 3974 пацієнтам.

Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (> 1/10= ), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ /1000 до < 1/100), рі= дко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (не м= ожна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведені у поряд= ку зменшення проявів. Також включені побічні реакції, які не спостерігалися в = ході клінічних досліджень, але про які повідомляли у постмаркетинговий період.

Таблиця 13

Побічні реакції у паціє= нтів з множинною мієломою, які отримували бортезоміб у процесі клінічних дослідж= ень, та побічні реакції з постмаркетингових джерел незалежно від показань=

Системи органів

Частота

Побічна реакція

Інфекції та інвазії

Часто

Оперізувальний лишай (включаючи дисеміновани= й та з очними ускладненнями), пневмонія*, простий герпес*, грибкова інфекція*

Нечасто

Інфекції*, бактеріальні інфекції*, вірусні інфекції*, сепсис (включаючи септичний шо= к)*, бронхопневмонія, герпесвірусна інфекція*, герпетичний менінгоенцефаліт#, бактеріємія (включаючи стафілококову), ячмінь, грип, запалення підшкірної клітковини, інфекції, пов’язані з пристроєм для введення, інфекції шкіри*, вушні інфекції*, стафілококова інфекція, зубна інфекція*

Рідко

Менінгіт (включаючи бактеріальний), вірусна інфекція Епштейна ˗ Барp, генітальний герпес, тонз= иліт, мастоїдит, поствірусний синдром втоми

Доброякісні новоутворення, злоякісні та невстановлені новоутворення (включаючи кісти = та поліпи)

Рідко

Злоякісна пухлина, плазмоцитарна лейкемія, нирково-клітинна карцинома, пухлинне розростання, грибоподібний мікоз, доброякісне новоутворення*

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Тромбоцитопенія*, нейтропенія*, анемія*

Часто

Лейкопенія*, лімфопенія*

Нечасто

Панцитопенія*, фебрильна нейтропенія, коагулопатія*, лейкоцитоз*, лімфаденопатія, гемолі= тична анемія^#

Рідко

Синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, тромбоцитоз*, синдром підвищеної в’язкості крові, тромбоцитопатія, тромботична мікроангіопатія (включаючи тромбоцитопенічну пурпуру), інші хвороби крові та кровотворних= органів, геморагічний діатез, лімфоцитарна інфільтрація

З боку імунної системи

Нечасто

Ангіоневротичний набряк^#, гіперчутливість*

Рідко

Анафілактичний шок, амілоїдоз, імунокомплексно-опосередковані реакції ІІІ типу

З боку ендокринної системи

Нечасто

Синдром Кушинга*, гіпертиреоз*, порушення секреції антидіуретичного гормону<= /o:p>

Рідко

Гіпотиреоз

Метаболічні порушення

Дуже часто

Зниження апетиту

Часто

Зневоднення, гіпокаліємія*, гіпонатріємія*, порушення рівня глюкози крові*, гіпокальціємія*, порушення рівня ферментів*

Нечасто

Синдром лізису пухлини, погіршення стану пацієнтаª*, гіпомагніємія*, гіпофосфатемія*, гіперкаліємія*, гіперкальціємія*, гіпернатріємія*, поруш= ення рівня сечової кислоти*, цукровий діабет*, затримка рідини

Рідко

Гіпермагніємія*, ацидоз, порушення електролітного балансу*, гіперволемія, гіпохлоремія*, гіповолемія, гіперхлоремія*, гіперфосфатемія*, метаболічні розлади, недостатність вітамінів групи В, недостатність вітаміну В₁₂, подагра, збільшення апетиту, непереносимість алкоголю

З боку психіки

Часто

Розлади настрою та відчуття*, тривожний розлад*, розлади сну*

Нечасто

Психічний розлад*, галюцинації*, психотичний розлад*, сплутаність свідомості*, збудження

Рідко

Суїцидальні ідеї*, розлад адаптації, делірій, зниження лібідо

З боку нервової системи

Дуже часто

Нейропатії*, периферична сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*

Часто

Рухова нейропатія*, втрата свідомості (в т. ч. синкопе), запаморочення*, дисгевз= ія*, летаргія, головний біль*

Нечасто

Тремор, сенсорно-рухова периферична нейропатія, дискінезія*, порушення координаці= ї та рівноваги*, втрата пам’яті (без деменції)*, енцефалопатія*, синдром оборотної задньої енцефалопа= тії^#, нейротоксичність, судомні розлади*, постгерпесна невралгія, розлади мовлення*, синдром «неспокійних ніг», мігрень, ішіас, розлади уваги, порушення рефлексів*, паросмія

Рідко

Крововилив у мозок*, внутрішньочерепний крововилив (в т. ч. субарахноїдальний)*, на= бряк мозку, транзиторна ішемічна атака, кома, порушення вегетативної нервової системи, вегетативна нейропатія, параліч черепно-мозкового нерва*, паралі= ч*, парез*, пресинкопе, синдром ураження мозкового стовбура, цереброваскулярн= ий розлад, ураження нервових корінців, психомоторна гіперактивність, стиснен= ня спинного мозку, інші когнітивні розлади, моторні дисфункції, інші розлади нервової системи, радикуліт, слинотеча, гіпотонія, синдром Гієна – Барре<= sup>#, демієлінізуюча полінейропатія^#

З боку органів зору

Часто

Набряк очей*, порушення зору*, кон’юнктивіт*

Нечасто

Очні кровотечі*, інфекції повік*, халязіон^#, блефарит^#, запалення очей*, диплопія, сухість очей*, подразнення очей*, очний біль, збільшення сльозовиділення, виділення з очей

Рідко

Ураження рогівки*, екзофтальм, ретиніт, скотома, інші хвороби очей (та повік), наб= утий дакріоденіт, фотофобія, фотопсія, нейропатія зорового нерва^#, різні ступені погіршення зору (до сліпоти)*

З боку органів слуху та вестибулярного апарату

Часто

Вертиго*

Нечасто

Дизакузія (в т. ч. тиніт)*, послаблення слуху (до глухоти), дискомфорт у вухах*

Рідко

Вушна кровотеча, вестибулярний нейроніт, інші захворювання вуха

З боку серця

Нечасто

Тампонада серця^#, кардіопульмональний шок*, фібриляція серця (у т. ч. передсердь), серцева недостатність (у т. ч. лівого та правого шлуночків)*, аритмія*, тахікардія*, відчуття серцебиття, стенокардія, перикардит (у т.= ч. перикардіальний ексудат), кардіоміопатія*, дисфункція шлуночків*, брадика= рдія

Рідко

Тріпотіння передсердь, інфаркт міокарда*, атріовентрикулярна блокада*, серцево-судин= ні розлади (у т. ч. кардіогенний шок), тріпотіння-мерехтіння, нестабільна стенокардія, порушення клапанів серця*, недостатність коронарної артерії, зупинка синусового вузла

З боку судинної системи

Часто

Гіпотензія*, ортостатична гіпотензія, гіпертензія*

Нечасто

Порушення мозкового кровообігу^#, тромбоз глибоких вен*, кровотеча*, тромбофлебіт (у т. ч. поверхневий), судинний колапс (у т. ч. гіповолемічн= ий шок), флебіт, припливи*, гематома (у т. ч. паранефральна)*, порушення периферичного кровообігу*, васкуліт, гіперемія (включаючи очну)*

Рідко

Емболія периферичних судин, лімфатичний набряк, блідість, еритромелалгія, розшире= ння судин, знебарвлення судин, венозна недостатність

З боку дихальної системи

Часто

Диспное*, носова кровотеча, інфекції нижніх/верхніх дихальних шляхів*, кашель*=

Нечасто

Легенева емболія, плевральний випіт, набряк легенів (включаючи гострий), легеневий внутрішньоальвеолярний крововилив^#, бронхоспазм, хронічне обструктивне захворювання легенів*, гіпоксемія*, погіршення прохідності дихальних шляхів*, гіпоксія, плеврит*, гикавка, ринорея, дисфонія, свистя= че дихання

Рідко

Легенева недостатність, гострий респіраторний дистрес-синдром, апное, пневмоторакс, колапс легені, легенева гіпертензія, кровохаркання, гіпервентиляція леген= ів, ортопное, пневмоніт, респіраторний алкалоз, тахіпное, фіброз легенів, бронхіальні розлади*, гіпокапнія*, інтерстиціальна хвороба легенів, інфільтрація легенів, відчуття стискання у горлі, сухість у горлі, збільш= ення секреції верхніх дихальних шляхів, подразнення горла, кашльовий синдром верхніх дихальних шляхів

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Нудота та блювання*, діарея*, запор

Часто

Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок)*, диспепсія, стоматит*, здуття живо= та, орофарингеальний біль*, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий та біль у ділянці селезінки)*, захворювання ротової порожнини*, метеоризм

Нечасто

Панкреатит (у т. ч. хронічний)*, блювання кров’ю, набрякання губ*, шлунково-кишкова непрохідність (у т. ч. непрохідність тонкого кишечнику, ілеус)*, дискомфо= рт у животі, виразки у ротовій порожнині*, ентерит*, гастрит*, кровотеча з ясе= н, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба*, коліт (у т. ч. спричинений = Clostridium <= /i>difficile)*, ішемічний коліт^#, зап= алення шлунково-кишкового тракту*, дисфагія, синдром подразнення кишечнику, інші шлунково-кишкові розлади, обкладений язик, розлад шлунково-кишкової моторики*, захворювання слинних залоз*

Рідко

Гострий панкреатит, перитоніт*, набряк язика*, асцит, езофагіт, хейліт, нетримання калу, атонія сфінктера заднього проходу, фекалома*, шлунково-кишкові вира= зки та перфорації*, гіпертрофія ясен, мегаколон, ректальні виділення, утворен= ня пухирців у ротоглотці*, біль губ, періодонтит, анальна тріщина, зміна рит= му випорожнень, прокталгія, аномальні випорожнення

З боку гепатобіліарної системи<= /o:p>

Часто

Порушення рівнів печінкових ферментів*

Нечасто

Гепатотоксичність (у т. ч. розлади печінки), гепатит*, холестаз

Рідко

Печінкова недостатність, гепатомегалія, синдром Бадда-Кіарі, цитомегаловірусний гепатит, печінковий крововилив, холелітіаз

З боку шкіри та підшкірних тканин

Часто

Висипання*, свербіж*, еритема, сухість шкіри

Нечасто

Мультиформна еритема, кропив’янка, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, токсичні шкірні висипання, токсичний епідермальний некроліз^#, синдром Стівенса ˗ Джонсона^#, дерматит*, хвороби волосся*, петехі= ї, екхімоз, подразнення шкіри, пурпура, затвердіння шкіри*, псоріаз, гіпергідроз, нічне потіння, пролежні^#, акне*, пухирі*, порушен= ня пігментації шкіри*

Рідко

Шкірні реакції, лімфоцитарна інфільтрація Джесснера, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, підшкірний крововилив, сітчасте ліведо, індурація шкіри, папули, реакції фоточутливості, себорея, холодний піт, інші розлади шкіри, еритроз, виразки шкіри, захворювання нігтів

З боку опорно-рухового апарату

Дуже часто

М’язово-скелетний біль*

Часто

М’язові спазми*, біль у кінцівках, м’язова слабкість

Нечасто

Посмикування м’язів, набрякання суглобів, артрит*, скутість суглобів, міопатії*, відчу= ття тяжкості

Рідко

Рабдоміоліз, дисфункція скронево-щелепного суглоба, фістула, суглобовий випіт, біль у щелепі, захворювання кісток, інфекції та запалення м’язово-скелетної сист= еми та сполучної тканини*, синовіальна кіста

З боку нирок та сечовидільної системи

Часто

Ниркова недостатність*

Нечасто

Гостра ниркова недостатність, хронічна ниркова недостатність*, інфекції сечовиві= дних шляхів*, симптоми розладів сечовивідних шляхів*, гематурія*, затримка сеч= і, розлади сечовипускання*, протеїнурія, азотемія, олігурія*, полакіурія

Рідко

Подразнення сечового міхура

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто

Вагінальна кровотеча, генітальний біль*, еректильна дисфункція

Рідко

Тестикулярні розлади*, простатит, розлади молочних залоз у жінок, чутливість придатків яєчок, запалення придатків яєчок, біль у ділянці таза, виразки вульви

Вроджені, сімейні та генетичні розлади

Рідко

Аплазія, мальформації шлунково-кишкового тракту, іхтіоз

Загальні ускладнення та реакції у місці введення

Дуже часто

Пірексія*, втома, астенія

Часто

Набряки (у т. ч. периферичні), озноб, біль*, загальне нездужання*

Нечасто

Порушення загального фізичного здоров’я*, набряк обличчя*, реакції у місці ін’єкції= *, захворювання слизових оболонок*, біль у грудній клітці, порушення ходи, відчуття холоду, екстравазація*, ускладнення, пов’язані з катетером*, відчуття спраги*, дискомфорт у грудній клітці, відчуття зміни температури тіла*, біль у місці ін’єкції*

Рідко

Летальний наслідок (включаючи раптовий= ), поліорганна недостатність, кровотечі у місці введення*, грижа (у т. ч. хіатальна)*, погіршення загоєння*, запалення, флебіт у місці ін’єкції*, болючість, виразка, подразнення, некардіальний біль за грудиною, біль у м= ісці введення катетера, відчуття чужорідного тіла

Зміни лабораторних показників

Часто

Зниження маси тіла

Нечасто

Гіпербілірубінемія*, відхилення рівня білків від норми*, збільшення маси тіла, відхилення в аналізі крові*, збільшення рівня C-реактивного білка

Рідко

Відхилення від норми газів крові*, відхилення на електрокардіограмі (у т. ч. пролонг= ація інтервалу QT)*, відхилення від норми міжнародного нормалізованого відношення*(МНВ), підвищення кислотності шлунка, підвищення ступеня агрегації тромбоцитів, підвищення рівня тропоніну І, ідентифікація вірусів у серологічних реакці= ях*, відхилення у аналізі сечі*

Процедурні ускладнення

Нечасто

Падіння, сплутаність свідомості

Рідко

Трансфузійні реакції, переломи*, тремтіння*, пошкодження обличчя, пошкодження суглобів= *, опіки, розрив шкіри, процедурний біль, радіаційні ураження*

Хірургічні та медичні процедури

Рідко

Активація макрофагів

*Групування= більш ніж одного переважного терміну MedDRA.

^#З постмаркетингових джерел.=

ª Погі= ршення стану пацієнта – загальний термін, що визначається як втрата маси тіла більш ніж на 5 %, зниження апетиту, погане харчування і відсутність фізичної активності, часто асоціюється зі зневодненням, депресією, імунною дисфункці= єю і низьким рівнем холестерину. Погіршення стану пацієнта не є окремим захворюванням чи синдромом; скоріше, це неспецифічні прояви основного фізичного, розумового або психосоціального стану.

Мантійноклітинна лімфома.

Профіль безпеки застосування бортезомі= бу 240 пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою, які отримували бортезоміб у дозі 1,3 мг/м2 у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном= (VcR-<= /span>CAP) = та пацієнтам, які отримували ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкрист= ин та преднізон (R= -CHOP= ), був загалом подібним до профілю безпеки у пацієнтів із множинн= ою мієломою; головні відмінності наведені нижче. Додатковими побічними реакція= ми, що спостерігалися при застосуванні бортезомібу в складі комбінованої терапі= ї (VcR-<= /span>CAP),= були інфекція вірусу гепатиту В та ішемія міокарда. Подібна частота випадків в о= бох групах лікування свідчить про зв’язок цих побічних реакцій не лише з бортезомібом. Застосування бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфо= мою супроводжувалося більшою частотою гематологічних побічних реакцій (нейтропе= нія, тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія, лімфопенія), випадків периферичної сенсорної нейропатії, артеріальної гіпертензії, пірексії, пневмонії, стомат= иту та хвороб волосся порівняно із застосуванням пацієнтам із множинною мієломо= ю.

Побічні реакції з частотою ≥ 1 %, подібною або вищою частотою у групі лікування за схемою VcR-<= /span>CAP, = що можуть бути пов’язані з лікарськими засобами, які входять до складу комбінованої терапії за схемою VcR-CAP<= /span>, наведені у таблиці 14. Також наведені побічні реакції, = які спостерігалися у групі лікування за схемою VcR-CAP та за оцінкою дослідникі= в, можливо або вірогідно, були пов’язані з бортезомібом, спираючись на досвід застосування під час досліджень у пацієнтів з множинною мієломою.

Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (> 1/10= ), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ /1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо= (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення проявів.=

<= /o:p>

Таблиця 14

Побічні реакції, що виникали у пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою, які отримува= ли лікування за схемою VcR-CAP у клінічних дослідженнях

Системи органів

Частота

Побічна реакція

Інфекції та інвазії<= o:p>

Дуже часто

Пневмонія*

Часто

Сепсис (включаючи септичний шок)*, оперізувальний лишай (включаючи дисемінований та з очними ускладненнями), герпесвірусна інфекція*, бактеріальні інфекції*, інфекції верхніх/ниж= ніх дихальних шляхів*, грибкова інфекція*, простий герпес*

Нечасто

Гепатит В, інфекції*= , бронхопневмонія

З боку системи крові= та лімфатичної системи

Дуже часто

Тромбоцитопенія*, фебрильна нейтропенія, нейтропенія*, лейкопенія*, анемія*, лімфопенія*

Нечасто

Панцитопенія*

З боку імунної систе= ми

Часто

Гіперчутливість*

Нечасто

Анафілактична реакці= я

Метаболічні порушенн= я

Дуже часто

Зниження апетиту

Часто

Гіпокаліємія*, порушення рівня глюкози у крові*, гіпонатріємія*, цукровий діабет*, затримка рідини

Нечасто

Синдром лізису пухлини

З боку психіки

Часто

Розлади сну*

З боку нервової сист= еми

Дуже часто

Периферична сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*

Часто

Нейропатії*, рухова нейропатія*, втрата свідомос= ті (в т. ч. синкопе), енцефалопатія*, сенсорно-рухова периферична нейропатія, запаморочення*, дисгевзія*, вегетативна нейропатія

Нечасто

Порушення вегетативної нервової системи

З боку органів зору<= /span>

Часто

Порушення зору*

З боку органів слуху= та вестибулярного апарату

Часто

Дизакузія (в т. ч. тиніт)*

Нечасто

Вертиго*, послаблення слуху (до глухоти)<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-= language: RU;mso-bidi-font-weight:normal'>

З боку серця

Часто

Фібриляція серця (у т. ч. передсердь), аритмія*, серцева недостатність (у т. ч. лівого та правого шлуночків)*, ішемія міокарда, дисфункція шлуночків*

Нечасто

Серцево-судинні розлади (в т. ч. кардіогенний шо= к)

З боку судинної системи

Часто

Артеріальна гіпертензія*, артеріальна гіпотензія= *, ортостатична гіпотензія

З боку дихальної сис= теми

Часто

Диспное*, кашель*, гикавка

Нечасто

Гострий респіраторний дистрес-синдром, легенева емболія, пневмоніт, легенева гіпертензія, набряк легенів (включаючи гостр= ий)

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Нудота та блювання*, діарея*, стоматит*, запор

Часто

Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок)*, здуття живота, диспепсія, орофарингеальний біль*, гастрит*, виразки у ротовій порожнині*, дискомфорт у животі, дисфагія, запалення шлунково-кишкового тракту*, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий та б= іль у ділянці селезінки)*, захворювання ротової порожнини*

Нечасто

Коліт (у т. ч. спричинений Clostridium difficile)*

З боку гепатобіліарн= ої системи

Часто

Гепатотоксичність (у т. ч. розлади печінки)

Нечасто

Печінкова недостатність

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто

Хвороби волосся*

Часто

Свербіж*, дерматит*, висипання*

З боку опорно-рухово= го апарату

Часто

М’язові спазми*, м’язово-скелетний біль*, біль у кінцівках

З боку нирок та сечовидільної системи

Часто

Інфекції сечовивідних шляхів*

Загальні ускладнення= та реакції у місці введення

Дуже часто

Пірексія*, втома, астенія

Часто

Набряки (у т. ч. периферичні), озноб, реакції у місці ін’єкції*, загальне нездужання*

Зміни лабораторних показників

Часто

Гіпербілірубінемія*, відхилення рівня білків від норми*, зниження маси тіла, збільшення маси тіла

*Групування більш ніж одного переважного терміну MedDRA.

Опис окремих побічних реакцій.=

Реактивація вірусу Herpes zoster

Множинна мієлома.=

Противірусну профілактику проводили 26= % пацієнтів, яким застосовували комбінацію бортезомібу з мелфаланом та преднізоном. Оперізувальний лишай у цій групі спостерігався у 17 % пацієнті= в, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3 % пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Мантійноклітинна лімфома.

Противірусну профілактику проводили у = 137 пацієнтів із 240 (57 % пацієнтів), які застосовували бортезоміб у складі комбінованої терапії за схемою VcR-CAP. Оперізувальний лишай у цій групі спостерігався у 10,7 % пацієнтів, які не застосову= вали противірусні засоби, порівняно з 3,6 % пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Реактивація та інфікування вірусом = гепатиту В (ВГВ)

Мантійноклітинна лімфома.

Повідомляли про випадки інфекції гепат= иту В з летальним наслідком у 0,8 % пацієнтів (n =3D 2) у групі, яка отримувала лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон) та у 0,4 % пацієнтів = (n = =3D 1), які отримували бортезоміб у складі комбінованого лікуванн= я за схемою VcR-CAP<= /span> (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон). Загальна частота випадків гепатиту В була подібною в обох групах лікування (0,8 % у групі VcR-CAP<= /span> проти 1,2 % у групі R-CHOP).

Периферична нейропатія під час комбінованого лікування

Множинна мієлома.=

Під час досліджень, у яких бортезоміб застосовували як індукційне лікування у комбінації з дексаметазоном (дослідження IF= M-2005-01) та дексаметазоном-талідомідом (дослідження MMY-3= 010). У таблиці 15 наведена частота виникнення периферичної нейропатії.

Таблиця 15

Ч= астота виникнення периферичної нейропатії (ПН) впродовж індукційного лікування за ступенями токсичності та необхідністю переривання лікування через ПН

Показники периферичної нейропатії

IFM-2005-01<= o:p>

MMY-3010

VDDx

(N =3D 239)<= o:p>

VcDx

(N =3D 239)<= o:p>

TDx

(N =3D 126)<= o:p>

VcTDx

(N =3D 130)<= o:p>

Частота ПН (%)

Всі ступені ПН

3

15

12

45

≥ ІІ ступінь ПН

1

10

2

31

≥ ІІІ ступінь ПН

˂ 1

5

0

5

Переривання лікування через ПН (%)

˂ 1

2

1

5

VDDx – вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон; VcDx – бортезоміб, дексаметазон; TDx – талідомід, дексаметазон; VcTDx ˗ бортезоміб, талідомід, дексаметазон.

Периферична нейропатія включає: периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію та полінейропатію.

Мантійноклітинна лімфома.

Частота випадків виникнення периферичн= ої нейропатії, що спостерігалися під час дослідження застосування бортезомібу в комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном, наведена у таблиці 16.

Таблиця 16

Частота випадків периферичної нейропат= ії (ПН) у дослідженні застосування бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфо= мою за ступенями токсичності та необхідністю переривання лікування через ПН<= o:p>

Показники периферичної нейропатії

VcR-CAP=

(N =3D 240)<= u>

R-CHOP<= /o:p>

(N =3D 242)<= u>

Частота ПН (%)

Всі ступені ПН

30

29

≥ ІІ ступінь ПН

18

9=

≥ ІІІ ступінь ПН

8=

4=

Переривання лікування через ПН (%)

2

˂1

VcR-CAP<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt'> – бортезоміб, ритуксимаб, циклофосфам= ід, доксорубіцин та преднізон; R-CHOP= – ритуксимаб, циклофосфамід, доксоруб= іцин, вінкристин та преднізон.

Периферична нейропатія включає: периферичну сенсорну нейропатію, периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію та периферичну сенсомоторну нейропатію.=

Пацієнти літнього віку з мантійнокл= ітинною лімфомою

У групі лікування за схемою VcR-<= /span>CAP в= ік 42,9 % пацієнтів становив 65˗74 роки, а 10,4 % ‒ ≥ 75 років. Хоча паціє= нти віком від 75 років гірше переносили застосування обох схем лікування, показ= ник частоти серйозних побічних реакцій становив 68 % у групі VcR-<= /span>CAP п= орівняно з 42 % у групі R<= /span>-CHOP= .

Відомі відмінності профілю безпе= ки бортезомібу при застосуванні внутрішньовенно та підшкірно.

У ході дослідження ІІІ фази у пацієнті= в, яким вводили бортезоміб підшкірно, частота виникнення побічних реакцій ІІІ ступе= ня токсичності або вище, спричинених лікуванням, була на 13 % нижчою порівняно= з пацієнтами, яким вводили бортезомібвнутрішньовенно, а також на = 5 % нижчою була частота переривання лікування бортезомібу. Загальна частота виникнення діареї, болю у нижній частині живота, абдомінального болю, астенічних станів, інфекцій верхніх дихальних шляхів та периферичних нейроп= атій була на 12–15 % нижчою у групі підшкірного введення порівняно з групою внутрішньовенного введення. Також частота виникнення периферичних нейропатій ІІІ = ступеня або вище була нижчою на 10 % та частота переривання терапії через периферичну нейропатію була = нижчою на 8 %.

У 6 % пацієнтів виникали реакції у міс= ці підшкірного введення, переважно почервоніння. У середньому прояви зникали протягом 6 днів, модифікація дози була потрібна 2 пацієнтам.

У 2 пацієнтів (1 %) були серйозні реак= ції: 1 випадок свербежу та 1 випадок почервоніння.

Частота летальних випадків протягом лі= кування становила 5 % у групі підшкірного введення та 7 % у групі внутрішньовенного введення. Частота летальності внаслідок прогресування захворювання в групі підшкірного введення становила 18 % та 9 % у групі внутрішньовенного введен= ня.

Повторне лікування пацієнтів з р= ецидивом множинної лімфоми=

У дослідженні застосування бортезомібу= як повторного лікування з участю 130 пацієнтів із рецидивом множинної мієломи,= у яких раніше відзначалася щонайменше часткова відповідь на комбіноване лікування, що включало бортезоміб, більшість побічних реакцій всіх ступенів тяжкості, що виникали у щонайменше 25 % пацієнтів, включали тромбоцитопенію= (55 %), нейропатію (40 %), анемію (37 %), діарею (35 %) та запор (28 %). Периферична нейропатія усіх ступенів тяжкості та периферична нейропатія = 805; ІІІ ступеня спостерігалися у 40 % та 8,5% пацієнтів відповідно.

Термін придатності. 36 місяців.

= Умови зберігання.

Зберігати флакон у зовнішній упаковці = у захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей міс= ці.

Несумісність. Дані відсутні.

Застосовувати тільки ті розчинники, які зазначені у розділі «Спосіб застосування та дози».

= Упаковка. По 1 флакону з порошком у картонній коробці.

= Категорія відпуску. За рецептом.

= Виробник. ТОВ «Фармідея», Латвія/Limi= ted Liability Company «PHARMІDEA», Latvia.

= Місцезнаходження виробника та місце провадження його діяльності.

вул. Рупніцу 4, Олайне, район Олайне, LV-2114, Латвія/4 Rupnicu Str., Olaine, Olaine distrikt, LV-2114, Latvia

Заявник. ТОВ «НКС-ФАРМ», Україна

= Місцезнаходження заявника.

Україна, 01103, м. Київ, вул. Михайла = Бойчука, буд. 6, офіс 103.

Тяжкість нейропатії	Зміна дози та частоти введення<= /o:p>
І ступінь (асимптоматична; згасання глибоких сухожильних рефлексів або парестезія) = без болю або втрати функцій	Доза та режим введення не потребують корекції
І ступінь з болем або ІІ ступінь (симптоми помірної тяжкості; обмеження інструментальної повсякденної активності)**	Зменшити дозу до 1 мг/м² або змінити режим лікування бортезомібом до 1,3 мг/м² 1 раз на тижден= ь
ІІ ступінь з болем або ІІІ ступінь (тяжкі симптоми; обмеження повсякденного догляду за собою)***	Призупинити застосування бортезомібу до зникнення симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, зменшивши дозу до 0,7 мг/м² 1 раз на тижд= ень.
ІV ступінь (наслідки, що загрожують життю; необхідне негайне втручання) та/а= бо тяжка вегетативна нейропатія	Припинити застосування бортезомібу

Токсичність	Зміна дози або припинення лікування<= o:p>
Гематологічна токсичність під час циклу: - Якщо пролонгована нейтропенія або тромбоцитопенія IV ступеня, або тромбоцитопенія з кровотечею розвинулася у попередньому циклі<= /span>	Розглянути зменшення дози мелфалану на 25 % у наступному циклі
- Якщо кількість тромбоцитів ≤ 30×10⁹/л або абсолютна кількість нейтрофілів ≤ 0,75×10⁹/л у день введення бортезомібу (крім 1-го дня)	Введення дози слід відкласти
- Якщо застосування кількох доз бортезомібу у циклі пропущено (Ͱ= 5; 3 доз під час введення два рази на тиждень або ≥ 2 доз під час введен= ня 1 раз на тиждень)	Дозу бортезомібу слід зменшити на 1-й рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²)
Негематологічна токсичність ≥ ІІІ ступеня	Лікування бортезомібом слід відкласти до полегшення симптомів до початкового рівня = або до І ступеня тяжкості. Потім бортезоміб можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг= /м² до 0,7 мг/м²). У разі бортезоміб-залежного невропатичного болю та/або периферичної нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу бортезомібу, як зазначено у таблиці 7.

Бортезоміб + Dx	Цикли 1−4
Тиждень	1	2	3
Бортезоміб (1,3 мг/м²)	День 1, 4	День 8, 11	Перерва
Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11	-
Бортезоміб + Dx + = Т	Цикл 1
Тиждень	1	2	3	4
Бортезоміб (1,3 мг/м²)	День 1, 4	День 8, 11	Перерва	Перерва
Т (50 мг)	Щоденно	Щоденно	-	-
Т (100 мг)^а	-	-	Щоденно	Щоденно
Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11	-	-
Цикли 2−4^b
Бортезоміб (1,3 мг/м²)	День 1, 4	День 8, 11	Перерва	Перерва
Т (200 мг)^а	Щоденно	Щоденно	Щоденно	Щоденно
Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11	-	-

Токсичність	Зміна дози або призупинення терапії
Гематологічна токсичність
· &nbs= p; Нейтропенія ≥ ІІІ ступеня, що супроводжується гарячкою, нейтропенія IV ступеня, що триває більше 7 днів, кількість тромбоцитів &#= 706; 10000 кл/мкл	Слід призупинити лікування бортезомібом на термін до 2 тижнів, доки абсолютна кількість нейтрофілів не відновиться до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів – до ≥ 25000 кл/мкл. · &nbs= p; Якщо після цього токсичність не зменшується (показники крові не відновлюються до вказаних вище значень), слід відмінити застосування бортезомібу. · &nbs= p; Якщо токсичність зменшується (абсолютна кількість нейтрофілів відновлюється до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів – до ≥= 25000 кл/мкл), лікування бортезомібом можна відновити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м^{2 до 1 мг/м² або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²)}
· &nbs= p; Якщо кількість тромбоцитів становить < 25000 клітин/мкл або абсол= ютна кількість нейтрофілів становить ˂ 750 кл/мк= л у день застосування бортезомібу (за винятком 1-го дня кожного циклу лікування)	Відкласти введення дози бортезомібом
Негематологічна токсичність ≥ ІІІ ступеня, пов’язана із застосуванням бортезомібу	Лікування бортезомібом слід призупинити до полегшення симптомів принаймні до ІІ сту= пеня тяжкості. Потім бортезоміб можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рі= вень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м² до= 0,7 мг/м²). У разі бортезоміб-залежного невропатичного болю та/або= периферичної нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу бортезомібу, як зазначен= о у таблиці 7.

Ступінь порушення функції печінки*	Рівень білірубіну<= /p>	Рівень АСТ	Корекція початкової дози<= /span>
Легкий	≤ 1,0 × ВМН	> ВМН	Не потрібна
> 1,0 ˗ 1,5 &= times; <= /span>ВМН	Будь-який	Не потрібна
Помірний	> 1,5 ˗ 3 × ВМН	Будь-який	Зменшення дози бортезомібу до 0,7 мг/м² у першому циклі лікування. Подальше збільшення до= зи до 1,0 мг/м<= sup>2 або зменшення дози до 0,5 мг/м² залежно від переносимості препарату.
Тяжкий	> 3 × ВМН	Будь-який

Системи органів	Частота	Побічна реакція
Інфекції та інвазії<= o:p>	Дуже часто	Пневмонія*
Часто	Сепсис (включаючи септичний шок), оперізувальний лишай (включаючи дисемінований та з очними ускладненнями), герпесвірусна інфекція, бактеріальні інфекції, інфекції верхніх/ниж= ніх дихальних шляхів, грибкова інфекція, простий герпес
Нечасто	Гепатит В, інфекції*= , бронхопневмонія
З боку системи крові= та лімфатичної системи	Дуже часто	Тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія, нейтропенія, лейкопенія, анемія, лімфопенія*
Нечасто	Панцитопенія*
З боку імунної систе= ми	Часто	Гіперчутливість*
Нечасто	Анафілактична реакці= я
Метаболічні порушенн= я	Дуже часто	Зниження апетиту
Часто	Гіпокаліємія, порушення рівня глюкози у крові, гіпонатріємія, цукровий діабет, затримка рідини
Нечасто	Синдром лізису пухлини
З боку психіки	Часто	Розлади сну*
З боку нервової сист= еми	Дуже часто	Периферична сенсорна нейропатія, дизестезія, невралгія
Часто	Нейропатії, рухова нейропатія, втрата свідомос= ті (в т. ч. синкопе), енцефалопатія, сенсорно-рухова периферична нейропатія, запаморочення, дисгевзія*, вегетативна нейропатія
Нечасто	Порушення вегетативної нервової системи
З боку органів зору<= /span>	Часто	Порушення зору*
З боку органів слуху= та вестибулярного апарату	Часто	Дизакузія (в т. ч. тиніт)*
Нечасто	Вертиго*, послаблення слуху (до глухоти)<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-= language: RU;mso-bidi-font-weight:normal'>
З боку серця	Часто	Фібриляція серця (у т. ч. передсердь), аритмія, серцева недостатність (у т. ч. лівого та правого шлуночків), ішемія міокарда, дисфункція шлуночків*
Нечасто	Серцево-судинні розлади (в т. ч. кардіогенний шо= к)
З боку судинної системи	Часто	Артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія= , ортостатична гіпотензія
З боку дихальної сис= теми	Часто	Диспное, кашель, гикавка
Нечасто	Гострий респіраторний дистрес-синдром, легенева емболія, пневмоніт, легенева гіпертензія, набряк легенів (включаючи гостр= ий)
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Нудота та блювання, діарея, стоматит*, запор
Часто	Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок), здуття живота, диспепсія, орофарингеальний біль, гастрит, виразки у ротовій порожнині, дискомфорт у животі, дисфагія, запалення шлунково-кишкового тракту, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий та б= іль у ділянці селезінки), захворювання ротової порожнини*
Нечасто	Коліт (у т. ч. спричинений Clostridium difficile)*
З боку гепатобіліарн= ої системи	Часто	Гепатотоксичність (у т. ч. розлади печінки)
Нечасто	Печінкова недостатність
З боку шкіри та підшкірних тканин	Дуже часто	Хвороби волосся*
Часто	Свербіж, дерматит, висипання*
З боку опорно-рухово= го апарату	Часто	М’язові спазми, м’язово-скелетний біль, біль у кінцівках
З боку нирок та сечовидільної системи	Часто	Інфекції сечовивідних шляхів*
Загальні ускладнення= та реакції у місці введення	Дуже часто	Пірексія*, втома, астенія
Часто	Набряки (у т. ч. периферичні), озноб, реакції у місці ін’єкції, загальне нездужання
Зміни лабораторних показників	Часто	Гіпербілірубінемія, відхилення рівня білків від норми, зниження маси тіла, збільшення маси тіла

Показники периферичної нейропатії	IFM-2005-01<= o:p>	MMY-3010
VDDx (N =3D 239)<= o:p>	VcDx (N =3D 239)<= o:p>	TDx (N =3D 126)<= o:p>	VcTDx (N =3D 130)<= o:p>
Частота ПН (%)
Всі ступені ПН	3	15	12	45
≥ ІІ ступінь ПН	1	10	2	31
≥ ІІІ ступінь ПН	˂ 1	5	0	5
Переривання лікування через ПН (%)	˂ 1	2	1	5

Показники периферичної нейропатії	VcR-CAP= (N =3D 240)<= u>	R-CHOP<= /o:p> (N =3D 242)<= u>
Частота ПН (%)
Всі ступені ПН	30	29
≥ ІІ ступінь ПН	18	9=
≥ ІІІ ступінь ПН	8=	4=
Переривання лікування через ПН (%)	2	˂1