ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

МЕТОДЖЕКТ^®

(METOJECT^®)

Склад:

діюча речовина:= methotrexate;

1 мл роз= чину містить метотрексату 50 мг (у вигляді метотрексату динатрію= мг);

допоміжні речовини: натрію гідроксид, натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма= . Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: жовто-коричневого кольору прозорий розчин без помутнінь.

Фармакотерапевт= ична група.

А= нтиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти. Код АТХ L01B A01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Протирев= матичний лікарський засіб для лікування хронічних запальних ревматичних захворювань = та поліартритних форм ювенільного ідіопатичного артриту.= Імуномодулюючий і протизапальний засіб для лікування хвороби Кр= она.

Механізм дії.

Метотрексат – це антагоніст фолієвої кислоти, що нал= ежить до класу цитотоксичних засобів, відомих як антиметаболіти. Він діє шляхом конкурентного інгібування ферменту дигідрофолатредукт= ази і, таким чином, гальмує синтез ДНК. Дотепер не з’ясовано, протизапальною чи імуносупресивною дією обумовлена ефективність метотрексату при лікуванні псоріазу, псоріазного артриту, хронічного поліартриту та хвороби Крона і як= ою мірою спричинене метотрексатом підвищення позаклітинної концентрації аденоз= ину сприяє цій дії.

Міжнародні клінічні протоколи відображають застосуван= ня метотрексату як препарату другого вибору для пацієнтів із хворобою Крона, я= кі не переносять або не змогли відповісти на імуномодулюючі препарати першої лінії, такі як азатіоприн (АЗА) або 6-меркаптопурин (6-МП).

Небажані явища, які спостерігалися у дослідженнях, проведених із застосуванням метотрексату в максимальних дозах для лікування хвороби Крона, не показали іншого профілю безпеки метотрексату, ніж уже відомий. Таким чином, при застосуванні метотрексату для лікування хвороби К= рона слід дотримуватися таких самих рекомендацій, як і при інших ревматичних і неревматичних захворюваннях, при яких показано застосування метотрексату.

Фармакокінетика.

Абсорбція. При пероральному введенні метотрексат абсорбується з травного тракту. У разі введення низьких доз (7,5–80 мг/м² пло= щі поверхні тіла) середня біодоступність становить приблизно 70 %, хоча можливі значні між- і внутрішньосуб’єктні варіації (25= –100 %). Максимальна концентрація метотрексату у сироватці крові досягається чер= ез 1–2 години.

Біодоступність метотрексату при підшкірному введенні становить прибл= изно 100 %.

Розподіл. Приблизно 50 % метотрексату зв’язується з білками сироватки крові. При розподілі у тканинах організму виявляються високі концентрації поліглутаматів, зокрема у печінці, нирках і селезінці, що можуть зберігатися протягом тижнів або місяців. При застосуванні низьких доз метотрексат прони= кає у рідину в мінімальних кількостях. Кінцевий період напіввиведення становить у середньому 6–7 годин і демонструє значні варіації (3–17 годин). Період напіввиведення у пацієнтів з наявним третім простором розподілу (плевральний випіт, асцити) може подовжуватися у 4 рази порівняно з нормальною тривалістю.

Біотрансформація. Приблизно 10 % введеної дози метотрексату метаболізується у печінці. Основним метаболітом є 7-гідроксиметотрексат.

Ексекреція. Екскрет= ується метотрексат в основному у незміненій формі, перш за все нирками шляхом клубочкової фільтрації та активної секреції у проксимальних канальцях. Приблизно 5–20 % метотрексату і 1–5 % 7-гідроксиметотрексату виводятьс= я з жовчю.

У разі ниркової недостатності виведення метотрексату з організму значно сповільнюється. Щодо печінкової недостатності, то немає даних про зменшення швидкості виведення.

Дані доклінічного досліджен= ня безпеки

Дослідження на тваринах показали, що метотрексат порушує фе= ртильність, чинить ембріотоксичну і тератогенну дію на плід. Метотрексат проявляє мутагенність in vivo та in vitro. Оскільки не проводили традиційних досліджень канцерогенності, а дослідження хронічної = токсичності у гризунів дали недостатні для порівняння результати, то не можна = визначити канцерогенність метотрексату для людини.

Клінічні характеристики.

Показанн= я.

–&nb= sp; Активна форма ревматоїдного артриту у дорослих;

–&nb= sp; поліартритна тя= жка форма ювенільного (ідіопатичного) артриту, у разі неадекватної реакції на нестероїдні протизапальні лікарські засоби;

–&nb= sp; тяжка форма псоріазу, особливо у вигляді бляшок= , у разі неефективності відповідної терапії, наприклад фотолікування, PUVA-терапії і застосування ретино= їдів, а також у разі тяжкої форми псоріатичного артриту у дорослих;

–&nb= sp; хвороба Крона легкого та середнього ступеня (як монотерапія або у комбінації з кортикостероїдами) у дорослих, у разі резистентності або непереносимості тіопуринів.

&nb= sp;

Протипоказання.=

– Підвищена чутливість до метотрексату або до будь-якого з компонентів лікарського засо= бу;

– порушення функц= ії печінки (захворювання печінки, зумовлені алкоголем, або інші хронічні
захворювання печінки);

– зловживання алкоголем;

–&nb= sp; захворювання кр= ові в анамнезі, наприклад гіпоплазія кісткового мозку, лейкоцитопенія, тромбоцитопенія або виражена анемія;

–&nb= sp; тяжкі гострі або хронічні інфекції, такі як туберкульоз і ВІЛ, або інші синдроми імунодефіци= ту;

–&nb= sp; виразки у ротов= ій порожнині і виразкові хвороби шлунка або кишечнику в активній формі; <= /o:p>

–&nb= sp; порушення функц= ії нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв);

–&nb= sp; супутня вакцина= ція живими вакцинами;

–&nb= sp; вагітність та годування груддю.

Особливі заходи безпеки.

Спеціаль= ні запобіжні заходи при роботі з лікарським засобом і його знищенні повинні відповідати вимогам для цитотоксичних препаратів. Вагітним жінкам не можна працювати з цитотоксичними лікарськ= ими засобами та/або приймати Методжект^®.

Слід вжи= вати запобіжних заходів, щоб уникнути випадкового контакту метотрексату зі шкірою або слизовими оболонками. У разі ко= нтакту зі шкірою слід ретельно промити уражену ділянку великою кількістю води.

Невикори= станий лікарський засіб або відходи слід знищити відповідно до вимог для цитотокси= чних препаратів.

Взаємодія з інш= ими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідже= ння на тваринах показали, що нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), у тому числі саліцилова кислота, викликають зниження канальцевої секреції метотрек= сату й відповідно посилюють його токсичні ефекти. Проте під час клінічних досліджень, у яких НПЗП та саліцилову кислоту застосовували як препарати супутньої терапії для лікування пацієнтів з ревматоїдним артритом, не відзначено збільшення частоти побічних реакцій. Згадані препарати дозволяєт= ься продовжувати застосовувати у складі комплексної терапії ревматоїдного артри= ту одночасно з метотрексатом, але лише під ретельним медичним наглядом.

Оксид азоту.= Застосування оксиду азоту потенціює дію метотрекс= ату на фолієву кислоту, підвищуючи токсичність, що проявляється у вигляді важкої непередбачуваної мієлосупресії та стоматиту. Хоча цей ефект можна зменшити введенням фолінату кальцію, слід уникати одночасного застосування.

Алкоголь, гепатот= оксичні лікарські засоби, гематотоксичні лікарські засоби. Ймовірність розвитку гепатотоксичного ефекту метотрексату підвищуєт= ься при зловживанні спиртними напоями і при одночасному застосуванні інших гепатотоксичних лікарських засобів. Тому стан пацієнтів, які під час терапії метотрексатом приймають гепатотоксичні препарати (наприклад лефлуно= мід, азатіоприн, сульфасалазин, ретиноїди), потребує пильного контролю через мож= ливе посилення гепатотоксичності. Під час лікування метотрексату слід уникати вживання алкоголю.

Подібний контроль також необхідний при супутньому застосуванні гематотоксичних лікарських засобів. При комбінації лефлуноміду з метотрексатом можливе поча= стішання випадків панцитопенії і гепатотоксичності.=

Комбіноване лікування метотрексатом і ретиноїдами, наприклад ацитретином або етретинатом, збільшує ризик розвитку гепатотоксичност= і.

Перораль= ні антибіотики. Пероральні антибіотики, такі як тетрациклін, хлорамфенікол і антибіотики широкого спектра дії, = що не абсорбуються, можуть перешкоджати кровообігу в кишечнику і печінці шляхом інгібування кишкової флори або пригнічення бактеріального метаболізму.=

Антибіотики. Антибіотики, подібні до пеніцилінів, глікопептидів, сульфонамідів, ципрофлоксацину і цефалотину, можуть в окремих випадках знижувати нирковий кліренс метотрекса= ту, таким чином, може підвищуватися концент= рація метотрексату у сироватці крові та його гематологічна і шлунково-кишкова токсичність.

Лікарські засоби з високим рівнем = зв’язування з білками плазми крові. Метотрексат зв’язує= ться з білками плазми і може витіснятися іншими лікарськими засобами, що зв’язуються з білками, наприклад саліцилатами, гіпоглікемічними засобами, сечогінними засобами, сульфонамідами, дифенілгідантоїнами, тетрациклінами, барбітуратами, хлорамфеніколом і параамінобензойною кислотою, а також кислотними протизапальними засобами, що при сумісн= ому застосуванні можуть спричиняти підвищення = токсичності.

Саліцила= ти, фенілбутазон, фенітоїн, барбітурати, транквілізатори, пероральні контрацепт= иви, тетрациклін, похідні амідопірину, сульфаніламідів і параамінобензойної кисл= оти витісняють метотрексат із = білка плазми крові і таким чином підвищують біодоступність (непряме збільшення до= зи).

Пробенец= ид, слабкі органічні кислоти, піразоли і нестероїдні протизапальні засоби. Пробенецид, слабкі органічні кислоти, такі як петль= ові діуретики і піразоли (фенілбутазол), можуть зменшити елімінацію метотрексат= у, а вищі концентрації в сироватці крові, = ймовірно, спричиняють вищу гематологічну токсичність. Існує також імовірність підвищеної = токсичності при комбінації низької дози метотрексату і нестероїдних протизапальних лікарських засобів або саліцилатів.

Лікарські засоб= и, що можуть спричиняти побічні ефекти з боку кісткового мозку. У разі одночасного застосування метотрексату і лікарс= ьких засобів, що можуть спричиняти пригнічення кісткового мозку (сульфонаміди, т= риметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфенікол, піриметамін), слід звернути увагу на ризик вираженого порушення кровотворення.

Препарати, що спричиняють дефіцит фолату. Супутнє застосування препаратів, що спричиняють дефіцит фолату (наприклад сульфонамідів, триметоприму/сульфаметоксазолу), може призводити до збільшен= ня побічних ефектів метотрексату. Отже, рекомендується приділяти особливу увагу наявному дефіциту фолієвої кислоти.=

Препарат= и, що містять фолієву або фолінову кислоту. Вітамінні препарати або інші лікарські засоби, що містять фолієву кисло= ту, фолінову кислоту або їх похідні, можуть зменшувати ефективність метотрексат= у.

Інші про= тиревматичні лікарські засоби. Зазвичай не очікується збільшення токсичних ефектів метотрексату при одночасному застосуванні Методжекту^® з іншими протиревматичними лікарськими засоб= ами (наприклад сполуками золота, пеніциламіном= , гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприном, циклоспорином).

Сульфасалазин. = Незважаючи на те, що комбінація метотрексату і сульфасалазину може підвищувати ефективність метотрексату і в результаті призвести до збільшення по= бічних ефектів за рахунок гальмування синтезу фолієвої кислоти під дією сульфасалазину, подібні побічні ефекти спостерігали тільки в окремих випадках у ході кількох досліджень.

Меркапто= пурин. Метотрексат підвищує= рівні меркаптопурину у плазмі крові. Таким чином, може виникнути потреба у корекц= ії дози при комбінації метотрексату з = меркаптопурином.

Інгібітори протонної помпи. Супутнє застосування інгібіторів протонної помпи (омепразол, пантопразол, ланзопразол) може приз= водити до уповільнення або пригнічення виведення метотрексату нирками і тим самим до підвищення рівня препарату в плазмі з клінічними ознаками і симптомами токси= чності метотрексату. Пацієнтам з порушенням функції нирок слід дотримуватись обережності при застосуванні метотрексату. Зареєстровано повідомлення про о= дин випадок, коли метотрексат у комбінації з пантопразолом інгібував виведення = нирками метаболіту 7-гідроксиметотрексату, спричиняючи міалгію та тремор.

Теофілін= . Метотрексат може знижувати кліренс теофіліну; слід контролювати рівні теофіліну при й= ого одночасному застосуванні з метотрексатом.<= /span>

Напої, що містя= ть кофеїн або теофілін. Під час лікування метотрексатом слід уникати надмірного вживання напоїв, що містять кофеїн або теофі= лін (кава, безалкогольні напої, що містять кофеїн, чай), оскільки це може зменшити ефективність метотрексату ч= ерез взаємодію метотрексату і метиксантину аденозинових рецепторів.

Під час терапії метотрексат= ом не слід проводити щеплення живими вакцинами.

=
Особливості застосування.
Пацієнта слід чітко проінформувати, що лікарський засіб слід вводити 1 раз на тижден= ь, а не щодня. Також прийом доз, що перевищують 20 мг/тиждень, може супроводжува= тися значним збільшенням токсичності, особливо пригніченням кісткового мозку.

При появі симптомів токсичної дії на травний тракт (зазвичай спочатку розвивається стоматит) лікування метотрексатом потрібно призупинити, оскільки у разі продовження терапії можливий розвиток геморагічного ентериту та перфорація кишечнику, що становлять загрозу для життя пацієнта.

Пацієнтам, які проходять лікування, слід знаходитись під ретельним спостереженням лікаря з метою виявлення ознак токсичних ефектів або побічних реакцій і, якщо це можливо, = їх швидкої оцінки. Таким чином, метотрексат необхідно застосовувати тільки під наглядом лікаря, який має відпові= дні знання і досвід проведення лікування антим= етаболітами. Через можливість тяжких або навіть летальних токсичних реакцій лікар= має проінформувати хворого про всі ризики, пов’язані із застосуванням Методжект= у^®, і про рекомендовані заходи безпеки.

Рекомендоване медичне спостереження і заходи безпеки<= /p>
Перед початком терапії або при повторному проведенні лікування метотрексатом після перерви.

Слід роб= ити загальний та біохімічний аналізи крові з диференціальним аналізом вмісту у крові тромбоцитів, вмісту ферментів печінки, білірубіну, рівня альбуміну в сироватці, рентгенографію грудної клітки і дослідж= ення функції нирок. За клінічними показаннями проводять дослідження на туберкуль= оз і гепатит з метою їх виключення.

У ході лікування (як мінімум 1 раз на місяць протягом перших 6 місяців і далі кожн= і 3 місяці)

Слід так= ож розглядати питання про збільшення частоти моніторингу при підвищенні дози.<= o:p>

1. Огляд ротової порожнини і горла з метою виявлення змін слизової оболонки.

2. Розгорнутий загальний ан= аліз крові з диференціальним аналізом вмісту в крові тромбоцитів. Пригнічення гемопоезу, спричинене метотрексатом, може виникати раптово при застосуванні явно безпечних доз. Будь-яке значне зниження кількості лейкоцитів або тромбоцитів потребує негайної відміни лікарського засобу і проведення відповідного підтримуючого лікування. Пацієнтам настійно рекомендують повідомляти про всі симптоми, що вказують на наявність інфекції. Слід вести ретельний моніторинг кількості тромбоцитів у крові пацієнтів, які одночасно приймають гематотоксичні лікарські засоби (наприклад лефлуномід).

3. Дослідження функції печінки. Необхідно приділити особливу увагу розвитку печінкової токсичності. Не слід розпочинати або продовжувати лікування, якщо наявна або розвивається будь-я= ка патологія функції печінки. Функція печінки повинна нормалізуватися протягом= 2 тижнів, після яких лікування можна відновити, якщо лікар вважає це за потрі= бне. Немає доказів, що підтверджують використання біопсії печінки для моніторингу печінкової токсичності при ревматологічних показаннях. Для пацієнтів з псоріазом необхідність біопсії печінки до та під час терапії є спірною.

Необхідні подальші дослідже= ння з метою встановлення можливості визначення за допомогою серійних хімічних випробувань печінки або пропептиду колаген= у типу III гепатотоксичності із достатньою точністю. Така оцінка необхідна для диференціювання пацієнтів, які не мають факторів ризику, і пацієнтів з факторами ризику, такими як зловживання алкоголем до початку лікування, пос= тійне підвищення рівнів ферментів печінки, захворювання печінки в анамнезі, спадк= ове захворювання печінки в сімейному анамнезі, цукровий діабет, ожиріння і виражена реакція = на гепатотоксичні лікарські засоби або хімічні речовини в анамнезі, а також пролонговане лікування метотрексатом або застосування кумулятивних доз 1,5 г або більше.

Необхідний контроль рівня п= ечінкових ферментів у сироватці крові. Зареєстровано повідомлення про тимчасове підвищення у пацієнтів рівня трансаміназ у= 2 або 3 рази вище верхньої межі норми з частотою 13–20 %. У разі постійного зростання рівня печінкових ферментів слід розглянути питання про зменшення = дози або припинення лікування.

Через потенційно токсичну дію на печінку не слід приймати додаткові гепатотоксичні лікарські засоби під час лікування метотрексатом, якщо тільки це не є дійсно необхідним, а також слід уникати в= живання алкоголю. Потрібно проводити ретельніший моніторинг рівнів ферментів печінк= и у пацієнтів, які приймають одночасно інші гепатотоксичні лікарські засоби (на= приклад, лефлуномід), слід ретельніше відстежувати рівні печінкових ферментів. Це та= кож треба враховувати при одночасному застосуванні гематотоксичних засобів (<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>наприклад, лефлуномід).

4. Слід контролювати ниркову функцію шляхом проведення дослідження та аналізу сечі.

Оскільки метотрексат виводиться в основному нирками, очікується підвищення концентрації у сироватці крові у разі нирков= ої недостатності, що може призводити до тяжких побічних ефектів, таких як порушення функції нирок аж до гострої ниркової недостатності.

У разі, коли функція нирок може бути порушена (наприк= лад у літньому віці), моніторинг слід проводити частіше. Подібне спостереження проводять, зокрема, при супутньому застосуванні лікарських засобів, що впливають на елімінацію метотрексату (наприклад нестероїдних протизапальних лікарських засобів), спричиняючи ураження ниро= к, або можуть призводити до розладу кровотворення. При супутньому застосуванні нестероїдних протизапальних засобів повідомлялося про тяжкі побічні реакції= , у тому числі з летальним кінцем.

Під час терапії метотрексатом може спостерігатися погіршення функції нирок з підвищенням рівнів деяких лабораторних показників (креатиніну, сечовини та сечової кислоти) в сироватці крові.
Зневоднення може також підсилювати токсичн= ість метотрексату.

5. Оцінка дихальної системи: швидкість розвитку симптомів порушення функції легень і,= якщо необхідно, тести функції легень. Ураження легень потребує швидкої діагности= ки і припинення лікування метотрексатом. Сухий непродуктивний кашель або неспецифічний пневмоніт, що виник у процесі лікування метотрексатом, мо= же бути свідченням потенційно небезпечного ураження і потребує припинення лікування та проходження повного медичного огляду. Може розвиватися гострий= або хронічний інтерстиціальний пневмоніт, часто з еозинофілією, також зареєстровано летальні випадки. Незважаючи на клінічн= у різноманітність, типовими симптомами у пацієнта із захворюванням легень, спровокованим метотрексатом, є гарячка, кашель, задишка, гіпоксемія і наявність інфільтрату на рентгенівському знімку грудн= ої клітки; слід виключити ймовірність розвитку інфекції. На фоні лікування метотрексатом можуть виникати потенційно летальні опортуністичні інфекції, зокрема пневмонія Pneumocystis <= /i>jirovecii. Ураження легень, спричинені метотрексатом, можуть розвиватися на будь-якому етапі терапії і навіть при застосуванні низьких д= оз 7,5 мг/тиждень. Ураження легень потребує швидкої діагностики і припинення лікування метотрексатом. Це порушення може виникати при всіх дозах.

Крім того, на фоні прийому метотрексату повідомлялось= про легеневу альвеолярну кровотечу при ревматологічних та пов’язаних показаннях= . Це явище також може бути пов’язане з васкулітом і іншими супутніми захворюванн= ями. Слід враховувати результати швидких досліджень при підозрі на легеневу альвеолярну кровотечу для підтвердження діагнозу.

6. У випадку більш тривалого лікування тяжких форм пс= оріазу за допомогою метотрексату у зв’язку з можливістю розвитку гепатотоксичності слід проводити біопсію печінки. Слід розрізняти пацієнтів із нормальним та підвищеним ризиком гепатотоксичності.

Пацієнти без факторів ризику. Згідно із сучасними медични= ми рекомендаціями, у проведенні біопсії печінки немає необхідності до досягнення накопиченої д= ози 1,0–1,5 г.

Пацієнти, які м= ають фактори ризику. Фактори ризику в першу чергу включають:

·&nb= sp;     зловживання алкоголем в анамнезі;

·&nb= sp;     стійке збільшен= ня кількості ферментів печінки;

·&nb= sp;     анамнестична гепатопатія, що включає хронічний гепатит B або C;

·&nb= sp;     спадкова гепатопатія у родинному анамнезі.

Крім тог= о, до факторів ризику належать: цукровий діабет; ожиріння; лікування гепатотоксичними препаратами або хіміопрепаратами.

Таким пацієнтам рекомендується проведення біопсії печ= інки під час або одразу після початку лікування метотрексатом. Оскільки незначний відсоток пацієнтів припиняє лікування з різних причин протягом 2–4 місяців, перша біопсія може бути проведена після першої фази. Біопсію слід проводити, коли передбачено довготривале лікування. Повторні біопсії печінки рекомендуються після досягнення накопиченої дози 1,0–1,5 г.

При тяжких формах ревматоїдного артриту та артропатич= ного псоріазу факторами ризику гепатотоксичності препарату можуть бути літній вік пацієнта при першому застосуванні і тривалість лікування. У пацієнтів з ревматоїдним артритом відхилення від норми показників функції печінки протя= гом тривалого часу можуть бути передвісниками фіброзу або цирозу печінки. Якщо перед початком терапії є підозра на наявність захворювання печінки, потрібно провести біопсію печінки. Пацієнтам з відхиленими від норми показниками фун= кції печінки, які зберігаються і під час лікування метотрексатом і після його пр= ипинення, біопсію печінки рекомендується проводити під час терапії метотрексатом.

У разі фіброзу або цирозу печінки середнього ступеня застосування препарату слід припинити; при фіброзі легкого ступеня повторна біопсія рекомендується через 6 місяців.

Біопсію печінки не потрібно проводити у таких пацієнт= ів:

·&nb= sp;          пацієнти літньо= го віку;

·&nb= sp;          пацієнти з гост= рими захворюваннями;

·&nb= sp;          пацієнти, яким протипоказане проведення біопсії печінки (такі як порушення серцевої діяльності, зміни параметрів коагуляції крові);

·&nb= sp;          пацієнти з невеликою тривалістю життя.

Може виникнути необхідність у регулярному проведенні обстежень: на початку лікування; при підвищенні дози; при високому ризику підвищення рівня метотрексату у крові [наприклад, зневоднення, порушення функції печінки, додаткова або підвищена доза препаратів, які вводяться супутньо, таких як нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЗЗ)].=

7. Унасл= ідок дії на імунну систему метотрексат може ослабляти реакцію на вакцинацію і впливати на результати імунологічних дослі= джень. Необхідна також особлива обережність у разі неактивних хронічних інфекцій (наприклад оперізувального лишаю, туберкульозу, гепатиту B або С), оскільки можлива випадкова активація інфекції. Не слід проводити супутню вакцинацію з використанням живих вакцин у процесі лікування метотрексатом. Є повідомлення про дисеміновану коров’ячу віспу після вакцинації проти віспи пацієнтів, які отримували терапію метотрексатом.

Особливої обережності при лікуванні метотрексатом слід дотримуватись хворим на інсулі= нозалежний цукровий діабет.

Застосув= ання метотрексату може спричиняти реактивацію гепатиту В або загострення гепатит= у С, що в деяких випадках призводило до летального кінця. Повідомлялося про випа= дки реактивації гепатиту В вже після припинення терапії метотрексатом. Тому у п= ацієнтів з перенесеним гепатитом B або С необхідно проводити клінічні та лабораторні дослідження, щоб визначити доцільність терапії метотрексатом.

У пацієн= тів, які одержують низьку дозу метотрексату, можлива злоякісна лімфома. У такому випадку лікування необхідно припинити. Якщо немає ознак спонтанної регресії лімфоми, потрібно розпочинати цитотоксичне лікування.

Зареєстр= овано кілька повідомлень про те, що супутнє введення антагоністів фолату, наприклад триметоприму/сульфамето= ксазолу, спричиняє гостру мегалобластну панцитопенію.

Дерматит, спровокований опромінюванням, і сонячний опік можуть поновитися в ході лікування метотрексатом (анамнестична реакція). У ході ультрафіолетового опромінення з одночасним введенням метотрексату мо= жуть загостритися прояви псоріазу.<= /o:p>

Стани, що призводять до зневоднення організму (блюван= ня, діарея, стоматит) можуть підвищити токсичність метотрексату за рахунок підвищення рівня препарату в організмі. У цих випадках слід припинити застосування метотрексату до зникнення симптомів.

Діарея і= виразковий стоматит можуть бути ознаками токсичних ефектів, що потребують припинення лікування з метою запобігання розвитку геморагічного ентериту, який може призвести до летальних наслідків, спричинених перфорацією кишечнику.

У пацієн= тів із патологічним накопиченням рідини у порожнинах тіла («третій простір»), т= аким як асцити або плевральний випіт, період напіввиведення метотрексату із плаз= ми крові подовжується, що може призвести до неочікуваного посилення токсичност= і. При наявності плеврального ексудату або асциту необхідно провести дренуванн= я до початку лікування метотрексатом.

Вітамінні препарати або інші речовини, що містять фолієву кислоту, фолінову кислоту а= бо їх похідні, можуть зменшувати ефективність метотрексату.

Повідомлялося про тяжкі, іноді з летальним наслідком, алергічні шкірні реакції, такі як синдром Стівенса — Джонсона та токсичний = епідермальний некроліз (синдром Лаєлла).

При лікуванні псоріазу застосування метотрексату необхідно обмежувати, вводячи його при тяжкій формі псоріазу, коли і= нші форми лікування неефективні, але тільки тоді, коли діагноз встановлений за допомогою біопсії та/або після консультації дерматолога.<= /p>
В онкологічних хворих, які отримували терапію метотрексатом, були зареєстровані випадки енцефалопатії та лейкоенцефалопатії. Це слід враховув= ати при застосуванні метотрексату з метою лікування неонкологічних захворювань.=

Внутрішн= ьовенне введення метотрексату може призводити до розвитку гострого енцефаліту
(запалення оболонки головного мозку) і гострої енцефалопатії (патологічні з= міни головного мозку) з летальним наслідком.

= Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія

= Повідомлялося про випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) у пацієнтів, які застосовували метотрексат, перева= жно в поєднанні з іншими імуносупресивними препаратами. ПМЛ може мати фатальні наслідки. Це слід враховувати при диференційній діагностиці у пацієнтів з імунодефіцитом, у яких зафіксовано погіршення або поява нових неврологічних симптомів.

Натрій

Лікарськ= ий засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто практично вільний= від натрію.

Фертильн= ість

Повідомлялося, що метотрекс= ат спричиняє олігоспермію, порушення менструального циклу та аменорею у людей = під час і протягом нетривалого періоду після припинення терапії, а також виклик= ає порушення фертильності, впливаючи на сперматогенез та оогенез протягом пері= оду його прийому ‒ ефекти вважаються оборотними після припинення терапії.=

Тератогенність

Метотрексат спричиняє ембріотоксичність, викидні та внутрішньоутробні патології у людей. Отже, можливі ризики впливу на репродуктивну функцію, втрати вагітності та вродже= них вад розвитку слід обговорювати з пацієнтками репродуктивного віку (див. роз= діл “Застосування у період вагітності або годування груддю.”). До початку лікув= ання жінкам репродуктивного віку слід виключити ймовірність вагітності, наприкла= д зробивши тест на вагітність. Жінки репродуктивного віку мають користуватися ефективн= ими контрацептивними засобами у період лікування, а також протягом щонайменше ш= ести місяців після закінчення терапії метотрексатом.

Оскільки метотрексат може б= ути генотоксичним, усім жінкам, які планують вагітність, до початку терапії слід проконсультуватися у генетичному центрі щодо ризику дії на репродуктивну функцію, а чоловікам необхідно проконсультуватися щодо можливості консервац= ії сперми до початку лікування (див. розділ “Застосування у період вагітності = або годування груддю.”).

Пацієнти літньо= го віку. Оскільки з віком погіршується функція печінки та ниро= к, а також знижуються резерви фолатів, може бути доцільним зниження доз для пацієнтів літнього віку.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку / контрацепція у жінок. У період лікування метотрексатом жінкам не слід вагітніти. Необхідно користуватися ефективними засобами контрацепції у період лікування і щонайм= енше протягом 6 місяців після закінчення терапії метотрексатом. Перед початком лікування жінок репродуктивного віку необхідно проінформувати про ризик негативного впливу метотрексату на плід та слід виключити вагітність належн= ими методами, такими як тест на вагітність. В період лікування тести на вагітні= сть необхідно проводити за клінічної потреби (наприклад, після перерви у використанні засобів контрацепції). Жінкам репродуктивного віку слід отрима= ти консультацію щодо попередження та планування вагітності.

Контрацепція у чоловіків. Немає даних щодо вміс= ту метотрексату у спермі. В дослідженнях на тваринах було виявлено генотоксичн= ість метотрексату, тому ризик генотоксичного впливу на сперматозоїди не може бути повністю виключений. Обмежені клінічні дані не свідчать про підвищений ризик вад розвитку чи викидня після впливу невеликих доз метотрексату (менше 30 м= г на тиждень) на організм батька. Для оцінки ризику виникнення вад розвитку чи викидня після впливу більш високих доз на організм батька даних недостатньо= .

Сексуально активним пацієнтам чоловічої статі або їх партнершам рекомендується користуватися надійними контрацептивними засобами у період лікування і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії метотрексатом. Чолов= ікам не слід бути донорами сперми в період лікування або протягом 6 місяців після припинення застосування метотрексату.

Вагітність. Метотрексат протипоказаний під час вагітно= сті (див. розділ «Протипоказання»). Якщо вагітність настає під час лікування метотрексатом і протягом 6 місяців після закінчення терапії, слід поінформу= вати жінку про ризик шкідливих ефектів для дитини, пов’язаних з лікуванням, та виконати ультразвукові дослідження розвитку плода.

У дослідження= х на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність метотрексату, особливо у І триместрі. Було виявлено тератогенну дію метотрексату, мали місце смерть пл= ода, викидні та вроджені аномалії (наприклад, вади розвитку лицьової частини чер= епа, серцево-судинної системи, центральної нервової системи та кінцівок).

Метотрексат є потужним тератогеном для людини. У разі впливу в період вагітності метотрек= сат підвищує ризик спонтанних викиднів, затримки внутрішньоутробного розвитку та вроджених вад розвитку.

Спонтанні вик= идні були зареєстровані у 42,5 % вагітних, які застосовували низькі дози метотрексату (менше 30 мг на тиждень), проти 22,5 % у пацієнток, які застосовували інші препарати.

Значні вродже= ні дефекти виникали у 6,6 % живонароджених дітей, матері яких застосовували ни= зькі дози метотрексату (менше 30 мг на тиждень) в період вагітності, проти прибл= изно 4 % живонароджених дітей, матері яких застосовували інші препарати. Недоста= тньо даних щодо застосування в період вагітності метотрексату в дозах понад 30 м= г на тиждень, але очікується більш високий рівень спонтанних викиднів та вроджен= их вад розвитку.

При припиненні застосування метотрексату до зачаття повідомляли про нормальну вагітність.<= o:p>

Годування груддю. Метотрексат проникає у грудне молоко у концентраціях, що становлять риз= ик для дитини, тому годування груддю слід перервати до початку і під час лікування.

Таким чином, метотрексат протипоказаний у період = вагітності або годування груддю.

Фертильність. Див. роз= діл «Особливості застосування».

= Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Під час лікування Методжектом^® слід утримуватися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами, оскільки можливе виникнення побічних ефектів з боку нервової системи (втома і запаморочення).

Спосіб застосув= ання та дози.

Важливі засте= реження щодо дозування лікарського засобу Методжект^® (метотрексат= у)

Для лікування ревматоїдного артриту, активного ювенільного ідіопатичного артр= иту, псоріазу, псоріатичного артриту та хвороби Крона метотрексат слід вводити= 1 раз на тиждень.

Неправ= ильне дозування лікарського засобу Методжект^®може призвести до серйозних побі= чних реакцій, включаючи летальний наслідок.

Уважно прочитайте цей роз= діл перед тим, як  застосовувати лікарський засіб.

Признача= ти Методжект^® повинні лікарі, які мають досвід роботи і яким відомі= всі особливості цього лікарського засобу та механізм його дії.

Загальний догляд за пацієнтом має здійснювати медичний персонал. Проте у певних випад= ках лікар може вирішити, що пацієнт здатен самостійно вводити лікарський засіб.= У такому разі лікар повинен провести детальну підготовку пацієнта до застосування препарату. Першу ін’єкцію лікарського засобу Метожект^® слід проводити під безпосереднім наглядом лікаря. Методжект^® слід вводити підшкірно 1 раз на тиждень= . Пацієнта слід чітко поінформувати, що препарат слід вводити 1 раз на тиждень. Бажано встановити фіксований день тижня як де= нь ін’єкції. Тривалість курсу лікування визначає лікар.

Виведення метотрексату зниж= ується у пацієнтів з накопиченням патологічної рідини (рідини третього простору), наприклад з асцитом або плевральним випотом. Такі пацієнти потребують особл= иво ретельного моніторингу токсичності та зменшення дози або, у деяких випадках, припинення введення метотрексату.

Вміст од= ного попередньо заповненого шприца призначений тільки для одноразового застосува= ння.

Примітка: при зміні перорального введення на парентеральне може бути потрібне зменшенн= я дози метотрексату з огляду на різну біодоступно= сть при різних шляхах введення. Може бути доцільним додавання до поточної схеми лікування фолієвої кислоти.

Дорослі пацієнт= и, хворі на ревматоїдний артрит.

Рекомендована початкова доза становить 7,5 мг метотрексату, яку слід вв= одити підшкірно 1 раз на тиждень. Залежно від перебігу захворювання і переносимості препарату початкову дозу можна поступ= ово збільшувати на 2,5 мг щотижня. Не слід перевищувати максимальну тижневу доз= у 25 мг. Також прийом доз, що перевищують 20 мг/тиждень, може супроводжуватися значним збільшенням токсичності, ос= обливо пригніченням кісткового мозку. Зазвичай реакцію на лікування можна очікувати приблизно через 4–8 тижнів. Після досягнення бажаного терапевтичного ефекту = дозу слід поступово зменшувати до найнижчої ефективної підтримуючої дози.

Діти віком до 16 років, хворі на поліартритну форму ювенільного (ідіопатичного) артриту.

Рекомендована доза становит= ь 10–15 мг/м² поверхні тіла 1 р= аз на тиждень. У разі недостатньої дії тижневу дозу можна збільшити до 20 мг/м² поверхні тіла 1 раз на тиждень= . Також може потребуватися збільшення частоти моніторингу при підвищенні дози.=

Дана група пацієнтів повинна проходити лікування під наглядом лікаря-ревматолога, який має досвід роботи= з дітьми та підлітками.

Застосування лікарського за= собу Методжект^®для дітей віком до 3 років не рекомендоване, оскільки відсутні дані щодо ефективності та безпеки його застосування цій групі пацієнтів.

Хворі на вульга= рний псоріаз та псоріатичний артрит.=

Рекомендовано ввести парентерально пробну дозу 5–10 мг за 1 тиждень до початку лікування з метою виявлення ідіосинкразійних побічних реакцій. Рекомендована початкова доза становить 7,5 мг метотрексату, <= span style=3D'mso-no-proof:yes'>яку слід вводити підшкірно, 1 раз на тиждень. Дозу слід підви= щувати поступово, але не слід перевищувати максимальну тижневу дозу метотрексату 2= 5 мг. Прийом доз, що перевищують 20 мг/тиждень, може супроводжуватися значним збільшенням= токсичності, особливо пригніченням кістко= вого мозку. Зазвичай реакцію на лікування можна очікувати приблизно через 2–6 тижнів. Після досягнення бажаного терапевт= ичного ефекту дозу слід зменшувати поступово до найнижчої можливої ефективн= ої підтримуючої дози.

Пацієнти з хворобою Крона.<= /p>
·         Індукційна тера= пія.

Рекомендов= ана доза становить 25 мг препарату, яку слід вводити підшкірно 1 раз на тиждень. Реакцію на лікування можна очікувати приблизно через 8–12 тижнів.

·         Підтримуюча терапія.

Рекомендов= ана доза становить 15 мг препарату, яку слід вводити підшкірно 1 раз на тиждень.

Максимальна тиж= нева доза. Доза може бути збільшена за необхідності, але загалом вона не повинна перевищувати максимальну рекомендовану тижневу дозу 25 мг. У деяких випадках підвищена доза може бути клінічно виправданою, але не повин= на перевищувати щотижневу дозу 30 мг метотрексату, оскільки підвищується токсичність.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Методжек= т^®слід призначати з обережністю пацієнтам з порушеною функцією нирок. Д= озу слід коригувати таким чином:

Кліренс = креатиніну (мл/хв)            Дозування (%)

≥ = 60                                                 =    100 % стандартної дози

30–59                                                 = 50 % від стандартної дози

< 30                          =                           Методжект^® протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»)

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Метотрексат слід призначати= з особливою обережністю або взагалі не призначати пацієнтам з наявним тяжким захворюванням печінки або захворюванням печінки в анамнезі, особливо якщо т= аке захворювання пов’язане зі зловживанням алкоголем.

Якщо рівень білірубіну > 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л), то застосування метотрексату протипоказане.

Пацієнти літньо= го віку.=

Слід розглянути питання про= зменшення дози для пацієнтів літнього віку у зв’язку зі зниженою функцією печінки= і нирок, а також зменшенням запасів фолієвої кислоти, що спостерігається у літньому віці.

Пацієнти, у яких наявний третій простір рідини в організмі (плевральний випіт, асцити).

Оскільки у пацієнтів з наяв= ним третім простором рідини в організмі період напіввиведення може подовжуватис= я у 4 рази порівняно з нормальною тривалістю, може виникнути потреба у зменшенні дози або, у деяких випадках, у припиненні введення метотрексату (слід проводити ретельний моніторинг токсичності у таких пацієнтів).<= /span>

Діти.

Метотрексат не рекомендован= ий до застосування дітям до 3 років у зв’язку з відсутністю достатньої інформа= ції щодо ефективності та безпеки.

Методжект^® 50 мг= /мл не рекомендований для лікування хвороби Крона у дітей у зв’язку з відсутніс= тю достатнього досвіду його застосування цій категорії пацієнтів.

Передозування.<= o:p>

Симптоми передо= зування.

Випадки передозування відмічалися як після перорально= го, так і після внутрішньовенного або внутрішньом’язового застосування. Також повідомлялося про випадки передозування при помилковому пероральному прийомі метотрексату щодня замість 1 разу на тижде= нь (у вигляді загальної дози або у вигляді декількох окремих доз). Симптоми, що відзначались у таких випадках, у більшості стосувалися гематологічних та шлунково-кишкових реакцій і включали лейкопенію, тромбоцитопенію, анемію, панцитопенію, нейтропенію, пригнічення кісткового мозку, запалення слизових оболонок, стоматит, утворення виразок у ротовій порожнині, нудоту, блювання, шлунково-кишкові виразки та кровотечі. У деяких випадках симптоми інтоксика= ції були відсутні. Повідомлялося про летальні випадки внаслідок сепсису, септич= ного шоку, ниркової недостатності та апластичної анемії.

Лікування. Кальцію фолінат являє собою специфічний антидот для нейтралізації токсичних побічних ефектів метотрексату.

При випадковому передозуванні метотрексату доза кальцію фолінату має бути еквівалентною або вищою за дозу метотрексату, що спричинила передозування. Кальцію фолінат слід вводити внутрішньовенно протягом однієї години і продовжув= ати введення, доки рівень метотрексату у сироватці крові не знизиться до 10^–7 моль/л. У разі зниження рівня лейкоцитів при прийомі низьких доз метотрексату, наприклад 6-12 мг, внутрішньовенну або внутрішньом’язову терапію кальцію фолінатом слід розпочинати якнайшвидше, з подальшим кількаразовим прийомом препарату (міні= мум 4 рази) у таких же дозах з інтервалом 3–6 годин.

У разі тяжкого передозування може виникнути необхідність у гідратації т= а підлужуванні сечі з метою запобігання осадженню метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канал= ьцях. Доведено, що ані гемодіаліз, ані перитонеальний діаліз не покращують виведе= ння метотрексату. Існують повідомлення про ефективний кліренс метотрексату при проведенні екстреного періодичного гемодіалізу з використанням діалізатора з високою щільністю потоку.

У пацієнтів з ревматоїдн= им артритом, ювенільним ідіопатичним артритом, псоріатичним артритом або псорі= азом введення фолієвої або фолінової кислоти зменшує токсичність метотрексату (симптоми з боку шлунково-кишкового тракту, запалення слизової оболонки порожнини рота, зменшення випадання волосся і підвищення рівнів ферментів печінки).

Перед застосуванням препара= тів фолієвої кислоти рекомендується перевіряти вміст вітаміну B₁₂, оскільки застосування фолатів, особливо в осіб віком понад 50 років, може маскувати дефіцит вітаміну B_12.

Побічні реакції= .

Найбільш серйозні побічні реакції метотрексату включа= ють пригнічення кісткового мозку, легеневу токсичність, гепатотоксичність, нефротоксичність, нейротоксичність, тромбоемболію, анафілактичний шок та синдром Стівенса — Джонсона. Найчастіше зустрічаються серед побічних реакцій розлади шлунково-кишкового тракту, наприклад стоматит, диспепсія, біль у животі, нудота, втрата апетиту та відхилення показників функції печінки (підвищення рівня аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, біліруб= іну, лужної фосфатази). Іншими поширеними несприятливими реакціями є лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія, головний біль, втома, сонливість, пневмонія, інтерстиціальний альвеоліт/пневмоніт, що часто пов’язані з еозинофілією, ураження ротової порожнини, діарея, екзантема, еритема та свербіж.

У більшо= сті випадків побічні реакції мають оборотний характер у разі їх раннього виявле= ння. При їх появі необхідно зменшити дозу препарату або припинити терапію і вжити необхідних заходів. Повторне застосування терапії метотрексатом проводять з обережністю, після ретельної оцінки необхідності в такому лікуванні та з посиленим контролем через можливе відновлення токсичності.

Побічні реакції класифікуються за ч= астотою виникнення: дуже поширені (≥1/10), поширені (≥1/100, <1/10), непоширені (≥ 1/1000, < 1/100), рідко поширені (≥1/10000, &l= t;1/1000), поодинокі (< 1/10000), частота невідома (не можна визначити за наявними даними).

Інфекції та інвазії

Непошире= ні – герпес (Herpes zoster), фарингіт.

Поодинокі – Herpes-simplex-Hepatitis.

Рідко поширені – опортуністичні інфекції (включаючи хронічні інфекції), сепсис (у деяких випадках можуть бути летальн= ими), кон’юнктивіт.

Частота невідома – нокардіоз, гістоплазмоз, криптококовий мікоз, дисемінований = Herpes simplex= , інфекції, спричинені цитомегаловірусом, включаючи запалення легенів, реактивацію
гепатиту B та загострення гепатиту C.

Доброякісн= і, злоякісні та неспецифічні новоутворення (включаючи кісти і поліпи)

Поодинокі — лімфома (див.<= /span> «Опис деяких побічних реакцій» нижче).=

З боку системи кровотворенн= я та лімфатичної системи

= Поширені – лейкопенія, = анемія, тромбоцитопенія.

Непоширені – панцитопенія.<= /o:p>

Рідко поширені – мегалобл= астна анемія.

Поодинокі – агранулоцитоз, тяжке пригніч= ення функції кісткового мозку, апластична анемія, лімфопроліферативні захворювання (див. «Опис деяких побічних реакцій» нижче).

Частота невідома – лімфаденопатія, еозинофілія та нейтропенія. Першими ознаками небезпечних для життя ускладнень можуть бути: біль у горлі, виразки слизової оболонки порожнини рота, скарги, подібні до таких, що виникають при грипі, сильна втомлюваність, носова кровотеча та крововиливи у шкіру. =

Слід нег= айно припинити прийом метотрексату при значному зниженні кількості еритроцитів.<= o:p>

З боку імунної системи

= Рідко поширені – гіпогаммаглобулінемія, тяжкі алергічні реакції, анафілактичний шок.

Метаболічні порушення<= /o:p>

Непоширені – початкова стадія діабету.

Психічні розлади

Непоширені – депресія, сплутаність свідомо= сті.

Рідко поширені – зміни настрою.

З боку нервової системи

= Поширені – головний біль, втомлюваність, сонливість.

Непоширені – геміпарез, запаморочення, судоми, депресія.=

Рідко поширені – паралічі, розлади мовлення, включаючи дизартрію і афазію, сплутаність свідомості, минуще порушення сприйняття.

Поодинокі – біль, м’язова астенія або парестезія/гіпестезія, зміни смаку (метал= евий присмак у роті), судоми, менінгізм, гострий асептичний менінгіт, параліч.

= Частота невідома – лейкоенцефалопатія/енцефалопатія.<= /p>
З боку органів зору

= Рідко поширені – порушення зору (нечіткість зору, помутніння зору), серйозні порушення зору невідомої етіології.

Поодинокі – нечіткість зору, ретинопатія= .

З боку серцево-судинної системи

Непоширені – васкуліт.

Рідко поширені – перикардит, тампонада серця, ексудативний перикардит, артеріальна гіпотензія, тромбоемболія (включаючи артеріальний тромбоз, церебральний тромбоз, тромбоз глибоких вен, вен сітківки, тромбофлебіт та легеневу ембол= ію).

З боку дихальної системи

Поширені – пневмонія, інтерстиціальний альвеоліт / пневмоніт, часто у поєднанні з еозинофілією. Симптоми, що вказують на потенційно тяжке пошкодження легень: сухий непродуктивний кашел= ь, задишка і гарячка.

Непошире= ні – фіброз легень, плевральний випіт.

Рідко поширені – дихальна недост= атність, плеврит, фарингіт, апное, фіброз, пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii, бронхіальна астма, хронічні обструктивні захворювання легень, плевральний випіт.

Частота невідома – носові кровотечі, легенева альвеолярна кровотеча.

З боку травного тракту

= Дуже поширені – стоматит, диспепсія, нудота, втрата апетиту, болі у животі; запалення та утворення виразок ротової порожнини та горла (особливо впродовж перших 24–48 годин після застосування метотрексату).

Поширені – діарея (особливо впродовж перших 24–48 годин після застосування метотрексату)<= /span>.

Непоширені – виразки травного тракту і кровотечі, ентери= т, блювання, панкреатит.

Рідко поширені – мелена, гінгівіт.

Поодинокі – гематемезис, крововиливи, токсичний мегаколон.

У разі виникнення діареї аб= о виразок в роті і в горлі лікування слід припинити через ризик перфорації шлунково-кишкового тракту або геморагічного ентериту.

З боку гепатобіліарної системи

Дуже поширені – підвищення рівня трансамін= аз, лужної фосфатази та білірубіну.

Непоширені – жирове переродження печінки, хронічний фіброз печінки, цироз печінки (часто зустрічається на тлі нормальних показників печінкових ферментів), зменшення рівня альбумінів сироватки крові.

Рідко поширені – гострий гепатит, гепатотоксичність.

Поодинок= і – печінкова недостатність, гос= трий некроз печінки.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

= Поширені – висипання, еритрема, свербіж.

Непоширені – фотосенсибілізація, алопеція, збільшення ревмати= чних вузлів, шкірні виразки, болючість псоріатичних уражень, оперізувальний лиша= й, герпетиформні висипи на шкірі.

Рідко поширені – підвищена пігментація шкіри, акне, крововиливи у шкіру, екхімоз, алергічний васкуліт.

Поодинокі – синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лаєлла), посилена пігментація, го= стра пароніхія некроз шкіри, ф= урункульоз, телеангіектазії.<= /p>
Частота невідома: лущення шкіри / ексфоліативний дерматит.

З боку кістково-м’язової системи

Непоширені – артралгія, міалгія, остеопороз.<= /p>
Рідко по= ширені – переломи у зв’язку з напруженням.

Частота невідома –&nbs= p;остеонекроз щелепи (є вторинним до лімфопроліферативних порушень).

З боку сечовивідної системи=

= Непоширені – запалення та утворе= ння виразок сечового міхура, порушення функції нирок, порушене сечовипускання.

Рідко поширені – ниркова недостатність, олігурія, анурія, порушення електролітного баланс= у, азотемія.

Частота невідома – протеїну= рія.

З боку репродуктивної систе= ми:

Непоширені – запалення і утворення виразок у піхві, вроджені вади розвитку плода.
Рідко поширені – аборт, олігоспермія, поруше= ння менструального циклу.

Поодинокі — втрата лібідо, імпотенція, гінекомастія, олігоспермія, порушення менструального циклу, виділення з піхви, порушення овогенезу та сперматогенезу, безпліддя, виділе= ння з піхви, гінекомастія, аменорея, внутрішньоутробна смерть плода.=

Загальні порушення та зміни= в місці введення

= Рідко поширені – жар, сповільнене загоєння ран.

Поодинокі – пошкодження (утворення стери= льного абсцесу, ліподистрофія) у місці вве= дення після підшкірної ін’єкції.

Частота невідома – астенія, некроз в місці ін’єкції, н= абряк.

Опис деяких побічних реакцій

Частота і тяжкість побічних реакцій залежить від дози і частоти застосування метотрексату. Але навіть п= ри низьких дозах препарату можуть виникнути серйозні побічні реакції, тому вел= ике значення має регулярний частий контроль стану пацієнта з боку лікаря.<= /o:p>

Лімфома або лімфопроліферативні розлади:

повідомлялося про окремі випадки лімфоми та інших лімфопроліферативних порушень, які іноді зникали п= ісля припинення лікування метотрексатом.

Підшкірне введення метотрек= сату переноситься добре. Спостерігалися тільки незначні місцеві шкірні реакції, = які зникали в процесі лікування.

Звіти про небажані лікарські реакції.

Звіти про небажані лікарські реакції після реєстрації лікарського засобу дуже важливі. Вони дають змогу продовжувати моніторинг с= піввідношення користь/ризик при застосуванні лікарського засобу. У разі виникнення будь-я= ких лікарських реакцій слід повідомити працівників охорони здоров’я.=

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберіганн= я.

Попередньо заповнені шприци зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці для захисту від світла.

= Несумісність.

= Методжект^® не слід змішувати з іншими лікарськими засобами або розчинниками.

Упаковка.<= /o:p>

Попередньо заповнені шприци= по 0,15 мл (7,5 мг); 0,20 мл (10 мг); 0,25 мл (12,5 мг); 0,30 мл (15 мг); 0,35= мл (17,5 мг); 0,40 мл (20 мг); 0,45 мл (22,5 мг); 0,50 мл (25 мг); 0,55 мл (27= ,5 мг); 0,60 мл (30 мг) розчину. По 1 шприцу із вбудованою в нього ін’єкційною голкою з безбарвного скла (тип I) у контурному чарунковому блістері, разом = із інструкцією для медичного застосування поміщають в коробку з картону пакувального.=

На всі шприци нанесено градуювання.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Медак Гезельшафт = фюр клініше Шпеціальпрепарате мбХ /

Medac Gesellschaf= t fur klinische Spezialpraparate m.b.H.

&nb= sp;

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльно= сті.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Німеччина /

= Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany.

ІНСТРУКЦІЯ

МЕТОДЖЕКТ®

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльно= сті.

МЕТОДЖЕКТ^®