ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КАБАЗ СПАЛ 60<= /b>

(CABAZ SPAL 60= )

Склад:

діюча речовин= а: кабазитаксел;

1 флакон концентрату (1,5 мл) містить 60 мг кабазитакселу;

допоміжні речовини: кислота лимонна безводна, полісорбат 80;

1 флакон розчинника (4,5 мл) містить: етанол 96 %, вода для ін’єкцій.

=

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфу= зій.

Основні фізико-хімічні властивос= ті:

концентрат: прозорий маслянистий розчин від жовто= го до коричнювато-жовтого кольору;

розчинник: прозорий безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТХ L01C D04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Кабазитаксел – протипухлинний засіб, який діє че= рез руйнування системи мікротрубочок у клітинах. Кабазитаксел зв’язується з тубуліном і сприяє агрегації тубуліну у мікротрубочках, одночасно пригнічую= чи їх дезагрегацію. Це призводить до стабілізації мікротрубочок, результатом я= кої є гальмування клітинних функцій мітозу та інтерфази.

Фармакодинаміч= ний ефект. Кабазитаксел показав широкий спектр протипухлинної активності щодо пересаджених мишам людських пухлин пізніх стадій. Кабазитаксел активний у р= азі чутливих до доцетакселу пухлин. Крім того, кабазитаксел продемонстрував активність щодо моделей пухлин, нечутливих до хіміотерапії, включаючи доцетаксел.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичний аналіз популяції проводили з участю 170 пацієнтів, включаючи пацієнтів з пізніми стадіями солідних пухлин (n =3D 69), метастатичним раком молочної залози (= n= =3D 34) та метастатичним раком передміхурової залози (n =3D 67). Ці пацієнти отримув= али кабазитаксел у дозі від 10 до 30 мг/м² 1 раз на тиждень або 1 раз на 3 тижні.=

Абсорбція. Після внутрішньовенного введення протягом 1 години 25 мг/м² кабазитакс= елу у пацієнтів з гормонорезистентним метастатичним раком передміхурової залози= (n= =3D 67) C_ma=
x становила = 226 нг/мл (коефіцієнт варіацій (КВ): 107 %) і досягалась у кінці одногодинної інфузії (T_ma=
x). Середня = AUC становила = 991 нг×год/мл (КВ: 34 %).

Значних відхилень від пропорційності доз при діапазоні дозування від 10 до 30 мг/м² у пацієнтів з пізніми стадіями солідних пухлин (n =3D 126) не спостерігалося.<= o:p>

Розподіл. Об’єм розподілу (Vss) становив = 4870 л (2640 л/м² для пацієнтів з медіанним значенням площі поверхні = тіла 1,84 м²) у стабільному стані.

In vitro зв’язування кабазитакселу з білками людської сироватки крові становило 89–92 % і не було насичуваним до концентрації 50000 нг/мл, яка охоплює максимальну концентрац= ію, зафіксовану під час клінічних досліджень. Кабазитаксел зв’язується переважн= о з альбуміном людської сироватки крові (82 %) та ліпопротеїдами (87,9 % для ЛВ= Щ, 69,8 % для ЛНЩ і 55,8 % для ЛДНЩ). In vitro співвіднош= ення концентрацій у крові та плазмі у людській крові коливалося від 0,9 до 0,99, вказуючи, що кабазитаксел був рівномірно розподілений між кров’ю та плазмою= .

Метаболізм. Кабазитакс= ел інтенсивно метаболізується у печінці (>95 %), переважно з участю ізоферменту CYР3A= (від 80 % = до 90 %). Кабазитаксел є основною циркулюючою сполукою в людській плазмі. У пл= азмі було виявлено 7 метаболітів (включаючи 3 активних метаболіти, отримані у результаті О-деметилювання), з яких один основний становить 5 % введеної початкової речовини. Близько 20 метаболітів кабазитакселу виводяться з сече= ю та калом.

Виходячи з даних in vitro досліджень, кабазитаксел у клінічно значущих концентраціях потенційно може чинити пригнічувальну дію на лікарські засоби, які переважно є субстратами = CYP3A= .

Однак клінічне дослідження показало, що кабазитаксел (25 мг/м², введений шляхом одноразової 1-годинної інфузії) не змінював рівні мідазоламу в плазмі, що є субстратом = CYP3A= . Тому очікується, що одночасне застосування субстратів CYP3A з кабазитакселом, у терапевтичних дозах не буде чинити клінічного впливу.

При цьому відсутній потенційний ризик пригнічення лікарських засобів, я= кі є субстратами інших ферментів CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 та 2D6), так само, як і потенційний ризик індукції кабазитакселом препаратів, що є субстратами CYP1A, CYP2C9 та CYP3A. Кабазитаксел не інгібував <= /span>in vitro більшість шляхів біотрансформації варфарину у 7‑гідроксиварфарин, яка відбуваєт= ься з участю CYP2C= 9. Таким чи= ном, не очікується фармакокінетичної взаємодії між кабазитакселом та варфарином = in vivo.

На кабазитаксел можуть впливати потужні індуктори або інгібітори CYP3A= , оскільки кабазитаксел метаболізується переважно з участю CYP3A. Преднізон або преднізолон, = які вводили по 10 мг 1 раз на добу, впливали на фармакокінетику кабазитакселу.<= o:p>

In vitro кабазитакс= ел не пригнічував білки мультимедикаментозної резистентності (MRP [Multidru= g-Resisten= t Protein<= /span>]): = MRP1 та MRP2.

Кабазитаксел пригнічував транспортування Р-глікопротеїну (PgP) (дигоксин, вінбластин) та білки резистентності раку молочної залози (BRCP [Breast-Cancer-Resistan= t-Proteins= ]) у концентраціях, які принаймні у 38 разів перевищували ті, що спостерігались у клінічних умовах. Таким чином, ризик взаємодії з субстрата= ми MRP, PgP та BCRP in vivo при дозі 25 мг/м² є малоймовірним.
In vitro кабазитаксел не інгібував білки лікарської полірезистентності (<= span lang=3DEN-GB style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif= "; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>Multidra= g-Resistan= t Proteins= – MRP) MRP1 та MRP2 або транспортер органічних катіонів (Organic Cation Transpor= ter – OCT1). Кабазитаксел спричиняв інгібування транспорту Р-глікопротеїну (PgP) (дигоксин, вінбластин), білків резистентності раку молочної залози (<= /span>Breast Cancer Resistan= t Proteins= – BCRP) (метотрексат) та поліпептиду-транспортеру органічних аніонів ОАТР1В3 (ССК8) при застосуванні препарату у концентраціях, які не менше ніж у 15 ра= зів перевищували ті, що використовуються у клінічних умовах; у той же час препа= рат інгібував транспортування ОАТР1В1 (естрадіол-17β-глюкуронід) при застосуванні у концентраціях, що лише у 5 разів перевищували використан= і у клінічних умовах. Таким чином, ризик in vivo взаємодії з субстратами MRP, OCT1, <= span lang=3DEN-GB style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif= "; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>PgP, BCRP та OATP1B= 3 є малоймовірним при застосуванні препарату у дозі 25 мг/м³= . Ризик взаєм= одії з транспортним білком ОАТР1В1 можливий, особливо під час інфузії (триваліст= ю 1 година) та протягом 20 хвилин після закінчення інфузії (див. розділ «Взаємо= дія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). <= /p>
Виведення. Після одногодинної внутрішньовенної інфузії 25 мг/м² [¹⁴C= ]-кабазитак= селу близько 80 % введеної дози виводилося протягом 2 тижнів. Кабазитаксел виводиться переважно з калом у вигляді чисельних метаболітів (76 % дози); п= ри цьому виведення нирками кабазитакселу та метаболітів становить менше ніж 4 % дози (2,3 % незміненого лікарського засобу в сечі).

Кабазитакселу властивий висок= ий плазматичний кліренс, що становить 48,5 л/год (26,4 л/год/м² для пацієнтів з медіаною площі поверхні тіла 1,84 м²), і тривалий кінцевий період напіввиведення, який становить 95 годин.<= /p>
Ос= обливі популяції.

Літній вік. У популяції фармакокінетичного аналізу у 70 пацієнтів віком від 65 років (57 пацієнтів віком від 65 до 75 років і 13 пацієнтів віком понад 75 років) не виявлено впливу віку на фармакокінетику кабазитакселу.

Діти. Безпечність та ефективність препарату для дітей та підлітків (віком= до 18 років) не встановлені.

Печінкова недостатність. Кабазитаксел виводиться з організму переважно за рахунок метаболізму у печінці.

Спеціальне дослідження, в яко= му взяли участь 43 онкопацієнти з печінковою дисфункцією, продемонструвало відсутність впливу легкої (загальний вміст білірубіну від >1 до ≤1= ,5 × ВМН або рівень АСТ >1,5 × ВМН) або помірної (загальний вмі= ст білірубіну від >1,5 до ≤3,0 × ВМН) печінкової дисфункції на фармакокінетику кабазитакселу. Максимальна переносима доза (МПД) препарату = при цьому становила 20 і 15 мг/м² відповідно.

У трьох пацієнтів із тяжкою печінковою дисфункцією (загальний вміст білірубіну >3 ВМН) спостерігалося зниження кліренсу препарату на 39 % порівняно з таким у пацієнтів з легкою печінковою дисфункцією, що свідчить про деякий вплив важкої печінкової дисфункції на фармакокінетику кабазитакселу. МПД кабазитакселу у пацієнтів з тяжкою печінковою дисфункцією не встановлена.

З огляду на дані з безпечност= і та переносимості у пацієнтів з легкою печінковою дисфункцією дозу кабазитакселу слід зменшувати (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Препарат протипоказаний для пацієнтів із тяжкою печінковою дисфункцією (див. розділ «Протипоказання»).

Ниркова недостатність. Кабазитаксел мінімально виводиться через нирки = (2,3 % від введеної дози). Популяційний фармакокінетичний аналіз, який був проведений серед 170 пацієнтів, у тому числі 14 пацієнтів з помірним= порушенням функції нирок (кліренс креатиніну у межах від 30 до 50 мл/хв) та 59 пацієнт= ів з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну в межах від 50 до 80 мл/хв), показав, що легке та помірне порушення функції нирок не мало значущ= ого впливу на фармакокінетику кабазитакселу. Це було підтверджено спеціальним порівняльним фармакокінетичним дослідженням з участю пацієнтів із солідними злоякісними пухлинами, у яких спостерігалася нормальна функція нирок (8 пацієнтів), помірна ниркова дисфункція (8 пацієнтів) та тяжка ниркова дисфу= нкція (9 пацієнтів) і які отримали кілька циклів кабазитакселу у вигляді разових внутрішньовенних інфузій у дозах до 25 мг/м².<= /span>

Оцінювання ризику для навколишнього середовища<= /span>. Результати досліджень з оцінювання ризику для навколишнього середовища показали, що застосування препарату Кабаз Спал 60.не спричиняє значного ризику для водного середовища (див. розділ «Особливості застосування», де наведено інформацію щодо утилізації невикористаного препарату).<= /span>

Клінічні характеристики.

Показання.

У комбінації з преднізоном або преднізолоном показаний для лікування дорослих пацієнтів з гормонорезистентним метастатич= ним раком передміхурової залози, які раніше отримували лікування за схемою з використанням доцетакселу.

Протипоказання.

Реакції гіперчутливості до кабазитакселу та до інших таксанів, полісорбату 80 чи будь-якої з допоміжних речовин в анамнезі.

- Кількість нейтрофілів менше 1500/мм3.

- Тяжка печінкова недостатність (загальний вміст білірубіну >3 × ВМН).

- Супутнє щеплення вакциною проти жовтої пропасниці (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

=

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.=

Дослідження in vitro показали, що кабазитаксел метаболізується переважно з участю CYP3A (від 80 % до 90 %) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Інгібітори CYP= 3A. Повторне одночасне застосування кабазитакселу з кетоконазолом (дозуван= ня останнього – 400 мг на добу), який є потужним інгібітором CYP3A, призводить= до зниження кліренсу кабазитакселу на 20 % та, відповідно, підвищує на 25 % AU= C. Одночасне застосування препарату з потужними інгібіторами CYP3A (наприклад кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, індинавіром, нефазодоном, нельфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином, вориконазолом) призводитиме до підвищення концентрації кабазитакселу. Таким чином, потрібно уникати одночасного призначення кабазитакселу з потужними інгібіторами CYP3A (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»). =

Одночасне застосування препарату з апрепітатом, помірним інгібітором CYP3A, не вплива= є на кліренс кабазитакселу.

Індуктори CYP3= A. Повторне одночасне застосування кабазитакселу з рифампіцином (дозування останнього – 600 мг на добу), який є потужним індуктором CYP3A, призводить = до підвищення кліренсу кабазитакселу на 21 % та, відповідно, знижує на 17 % AU= C. Одночасне застосування препарату з потужними індукторами CYP3A (наприклад фенітоїном, карбамазепіном, рифампіцином, рифабутином, рифапентином, фенобарбіталом) призводитиме до зниження концентрації кабазитакселу. Таким чином, потрібно уникати одночасного призначення кабазитакселу з потужними індукторами CYP3A (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»). Крім того, пацієнтам також потрібно утриматись від прийому препаратів звіробою звичайного.

ОАТР1В1. Було також доведено, що in vitro кабазитаксел інгібує транспорт= ні білки – органічні аніонні транспортні поліпептиди ОАТР1В1. Існує ризик взаємодії із субстратами ОАТР1В1 (наприклад зі статинами, валсартаном, репаглінідом), зокрема під час інфузії (тривалістю 1 година) та протягом 20 хвилин після закінчення інфузії. Рекомендується витримувати 12‑годинн= ий інтервал часу до інфузії та не менше 3 годин після закінчення інфузії перед введенням субстратів ОАТР1В1.

Вакцинації. Введення живих або живих атенуйованих вакцин пацієнтам, імунітет яких ослаблений прийомом хіміотерапевтичних препаратів, може призвести до серйоз= них або летальних інфекцій. Пацієнтам, які приймають кабазитаксел, слід утримат= ися від щеплення живими атенуйованими вакцинами. Можна вводити вбиті або інактивовані вакцини, проте відповідь на таку вакцину може бути слабшою.

=

Особ= ливості застосування.

<= u>Реакції гіперчутливості. Усім пацієнтам перед початком інфузії препарату слід проводити премедик= ацію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Під час першої та другої інфузій за пацієнтами потрібно ретельно спостерігати з метою виявлення реакцій гіперчутливості. Реакції гіперчутливості можуть з’являтися протягом декількох хвилин після початку інфузії препарату, тому засоби та обладнання для лікування артеріал= ьної гіпотензії та бронхоспазму повинні бути напоготові. Можливі тяжкі реакції, = які включають генералізоване висипання/еритему, артеріальну гіпотензію та бронхоспазм. Тяжкі реакції гіперчутливості потребують негайного припинення введення препарату та відповідної терапії. Пацієнтам, які мають тяжкі реакц= ії гіперчутливості, необхідно припинити лікування препаратом (див. розділ «Протипоказання»).

Пригнічення кісткового мозку. Пригнічення кісткового мозку проявляється як н= ейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, панцитопенія (див. нижче).

Нейтропенія. Пацієнтам, які отримують препарат, можна з профілактичною метою прийма= ти Г-КСФ відповідно до рекомендацій Американського товариства клінічної онколо= гії (ASCO) та/або чинних рекомендацій лікувальної установи, щоб зменшити ризик нейтропенічних ускладнень (фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або нейтропенічної інфекції) або для їх лікування.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK'>Доцільно розглянути можливість первинної профілактики Г-КСФ для пацієнт= ів з клінічними характеристиками, які зумовлюють належність цих пацієнтів до гру= пи високого ризику (вік від 65 років, поганий функціональний статус, попередні епізоди фебрильної нейтропенії, наявність обширних ділянок опромінення у минулому, поганий аліментарний статус або інші серйозні супутні захворюванн= я) і їхню підвищену схильність до виникнення ускладнень внаслідок пролонгованої нейтропенії. Доведено, що використання Г-КСФ зменшує частоту та тяжкість нейтропенії= .

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:RU;mso-fareast-language:UK'>Нейтропенія= – найчастіша побічна реакція на прийом препарату (див. розділ «Побічні реакці= ї»). Обов’язковим є щотижневий контроль розгорнутого аналізу крові протягом перш= ого циклу та перед кожним лікувальним циклом, у разі потреби дозу можна відкоригувати. Необхідне зниження дози у разі фебрильної нейтропенії або тривалої нейтропенії, які спостерігаються, незважаючи на відповідне лікуван= ня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Поновлення лікування слід розглядати тільки у разі повернення кількості нейтрофілів до рівня ≥1500/мм³ (див. розділ «Протипоказання»).

Шлунково-кишкові розлади. Такі симптоми як болі у животі та болісність живота при пальпації, підвищення температури тіла, стійкий запор, діарея як на тлі нейтропенії, т= ак і без неї можуть бути ранніми проявами серйозних реакцій шлунково-кишкової то= ксичності, тому їх слід своєчасно виявляти та лікувати. Може виникнути необхідність тимчасово відкласти лікування кабазитакселом або відмінити його.

Риз= ик виникнення діареї, нудоти, блювання, дегідратації. Якщо у пацієнтів після введення препарату розвивається діарея, можна застосувати звичайні протидіарейні засоби. Слід також вжити відповідних заходів з метою регідратації пацієнтів. Діарея може виникати частіше у пацієнтів, які раніше отримували опромінення абдомінально-тазової ділянки. Зневоднення частіше сп= остерігається у пацієнтів віком від 65 років. Слід вжити належних заходів для регідратації пацієнтів, а також для моніторингу та коригування сироваткових рівнів електролітів, зокрема калію. При діареї ≥ ІІІ ступеня може бути необхідним відстрочення лікування або зменшення дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Якщо у пацієнтів з’являється нудо= та або блювання, можна застосувати зазвичай вживані протиблювальні засоби.

Ризик серйозних шлунково-кишкових реакцій. У пацієнтів, які отримували лікування кабазитакселом, реєструвалися випадки кровотеч та перфорацій шлунково-кишкового тракту (ШКТ), кишкової непрохідно= сті, коліту, в тому числі з летальними наслідками (див. розділ «Побічні реакції»= ). Рекомендовано дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів, у яких спостерігається найвищий ризик розвитку шлунково-кишкових ускладнень: паціє= нтів з нейтропенією, пацієнтів літнього віку, при супутньому застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), антитромбоцитарних засобів а= бо антикоагулянтів, а також пацієнтів з променевою терапією органів малого таз= а в анамнезі або раніше перенесеними шлунково-кишковими ураженнями, наприклад, виразками або кровотечами ШКТ.

Периферична нейропатія. У пацієнті= в, які приймали кабазитаксел, спостерігалися випадки периферичної нейропатії – периферичної сенсорної нейропатії (наприклад парестезії, дизестезії) та периферичної моторної нейропатії. Якщо у пацієнтів, які приймають кабазитак= сел, виникають такі симптоми нейропатії як біль, відчуття печіння, поколювання, = оніміння або загальна слабкість, то рекомендується повідомити про ці симптоми лікаря перед тим, як продовжувати лікування. Лікарі повинні обстежувати пацієнтів = на наявність симптомів нейропатії або їх посилення перед кожним введенням препарату. Лікування слід відкладати до зменшення симптомів. У разі стійкої периферичн= ої нейропатії ≥ ІІ ступ= еня потрібно зменшити дозу кабазитакселу з = 25 мг/м² до= 20 <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast= -font-family: "MS Mincho";mso-ansi-language:RU;mso-fareast-language:UK'>мг/м² (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Анемія. У пацієнтів, які отримували кабазитаксел, спостеріга= лася анемія (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідно перевіряти рівень гемогло= біну та гематокриту перед початком терапії кабазитакселом та у випадку наявності= у пацієнта ознак чи симптомів анемії або втрати крові. Для пацієнтів з рівнем гемоглобіну <10 г/дл рекомендується застосовувати д= аний лікарський засіб з обережністю і при наявності клінічних показань вжити нал= ежні заходи.

<= u>Ризик виникнення ниркової недостатності. Були повідомлення про розлади з боку нирок у зв’язку з сепсисом, вираженою дегідратаціє= ю, спричиненою діареєю, блюванням та обструктивними захворюваннями сечовивідних шляхів. Спостерігалися випадки ниркової недостатності, включаючи випадки з летальним наслідком. Якщо трапляються розлади з боку нирок, слід вжити відповідних заходів, спрямованих на визначення причини, і розпочати інтенсивне лікування пацієнтів.

Упродовж усього періоду лікування кабазитакселом слід забезпечувати належну гідратацію пацієнтів. Х= ворі повинні негайно повідомляти про будь-які суттєві зміни добового об’єму сечі. Перед початком лікування, при кожному аналізі крові та щоразу, коли пацієнт повідомляє про зміну об’єму виділеної сечі, потрібно вимірювати сироваткові рівні креатиніну. Лікування кабазитакселом потрібно припинити у випадку будь-якого погіршення функції нирок до ниркової недостатності ≥ ІІІ ступеня за CTCAE<= /span> (Загальн= ими термінологічними критеріями оцінки небажаних явищ) 4.0.

З боку респіраторної системи. Можуть спостерігатися інтерстиціальна пневмонія/пневмоніт і інтерстиціальне захворювання легень, = які можуть мати летальний наслідок (див. розділ «Побічні реакції»).<= /span>

У разі розвитку або посилення легеневих симптомів слід вжити відповідних заходів, спрямованих на визначення причини, і розпочати інтенсивне лікування пацієнт= ів. Перериван= ня лікування кабазитакселом рекомендується до встановлення діагнозу. Раннє застосування підтримувальної терапії може поліпшити стан пацієнта. Доцільні= сть відновлення лікування кабазитакселом потрібно бути ретельно оцінити.

Ризик виникнення серцевих аритмій. Повідомляли про випадки серцевих аритмій, серед яких найчастіше спостерігалися тахікардія і миготлива аритмія (див. розділ «Побі= чні реакції»).

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку (віком ≥ 65 років) імовірність розвитку певних побічних реакцій, включаючи нейтропенію і фебрильну нейтропенію, може бути вищою (див. розділ «Побічні реакції»).

<= u>Пацієнти з печінковою недостатністю. Преп= арат протипоказаний для пацієнтів із тяжкою дисфункцією печінки (загальний вміст білірубіну >3 × ВМН) (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокін= етика»). Необхідно зменшити дозу препарату у випадку легкої (загальний вміст біліруб= іну від >1 до ≤1,5 × ВМН або рівень АСТ >1,5 × ВМН) дисфункції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

<= u>Взаємодії. Слід уникати одночасного призначення препарату з потужними інгібіторами = CYP3A4, оскільки вони можуть призводити до підвищення плазмових концентрацій кабазитакселу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»= ).

Слід уникати одночасного призначення препарату з потужними індукторами = CYP3A4, оскільки вони можуть призводити до зниження плазмових концентрацій кабазитакселу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськи= ми засобами та інші види взаємодій»).

Допоміжні речовини. Флакон із сумішшю концентрат-розчинника містить 573,3 мг етанолу 96 %, що еквівалентно 14 мл пи= ва або 6 мл вина.

Шкідливо для осіб, які страждають на алкогольну залежність.

Слід враховувати при застосуванні у групах високого ризику, зокрема пацієнтам із захворюваннями печінки або хворим на епілепсію.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:Calibri;mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK'>=

<= i>= Застосування у період вагітності або годування груддю.

<= u>= Вагітність. Дані щодо застосування кабазитакселу вагітним жінкам відсутні. У ході досліджень на тваринах було показано наявність токсичного впливу на репродуктивну систему при застосуванні препарату у дозах, токсичних для материнського організму, а також виявлено, що кабазитаксел проникає через плацентарний бар’єр. Як і інші цитотоксичні лікарські засоби, при введенні вагітним жінкам кабазитаксел може виявляти шкідливий вплив на плід.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:Calibri;mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK'>= Не рекомендується застосовувати кабазитаксел у період вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують протизаплідні засоби.

<= u>= Годування груддю. Наявні фармакокінетичні дані, отримані у ході досліджень на тваринах, свідч= ать про екскрецію кабазитакселу та його метаболітів у молоко. Не можна виключити ризик для немовлят, які знаходяться на грудному годованні. Кабазитаксел не = слід застосовувати у період годування груддю.

<= u>= Фертильність.= У ході досліджень на тваринах було показано наявність впливу кабазитакселу на репродуктивну систему щурів та собак чоловічої статі. Таким чином, враховую= чи фармакологічний ефект таксанів, їх генотоксичний потенціал та тяжкі ефекти = при взаємодії лікарських засобів даного класу, що має вплив на фертильність у дослідженнях на тваринах, неможливо виключити вплив на фертильність чоловіч= ої статі у людей. З огляду на потенційний вплив на чоловічі статеві клітини та= на імовірну експозицію через сім’яну рідину, чоловікам, які отримують лікування кабазитакселом, слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби впродовж усього періоду лікування, а також рекомендується продовжувати їхнє застосув= ання протягом 6 місяців після введення останньої дози кабазитакселу. Беручи до у= ваги потенційну експозицію через сім’яну рідину, чоловікам, які отримують лікува= ння кабазитакселом, слід запобігати контакту іншої особи з еякулятом упродовж усього періоду лікування. Чоловікам, яким призначене лікування кабазитаксел= ом, рекомендується звернутися за консультацією з приводу консервації сперми до початку лікування.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:Calibri;mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK'>=

<= i>= Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Враховую= чи дані з профілю безпечності, препарат може впливати на здатність керувати ав= томобілем та працювати з іншими механізмами, оскільки може спричинити підвищену втомлюваність і запаморочення. Пацієнтам слід утримуватися від керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами, якщо під час лікування у них спостерігаються ці побічні реакції.

=

= Спосіб застосування та дози.

Заст= осування препарату можливе тільки у спеціалізованих закладах, де проводять лікування цитотоксичними препаратами, а його введення здійснюють винятково під нагляд= ом лікаря, який має досвід проведення протипухлинної хіміотерапії. Потрібно забезпечити наявність засобів та обладнання для лікування важких реакцій гіперчутливості, наприклад артеріальної гіпотензії та бронхоспазму <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-lan= guage: UK;mso-fareast-language:UK'>(див. розділ «Особливості застосування»)= .

Премедикація. Щоб зменшити ризик реакцій гіперчутливості і їх тяжкість, слід застосовувати премедикацію, вводячи внутрішньовенно такі лікарські препарати принаймні за 30 хвилин перед кожним застосуванням препарату:

·      антигіст= амінні препарати (дексхлорфенірамін 5 мг або дифенгідрамін 25 мг, або еквівалент);=

·      кортикос= тероїди (дексаметазон 8 мг або еквівалент);

·      антагоні= сти Н₂-рецепторів (ранітидин або еквівалент) (див. розділ «Особливос= ті застосування»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-lan= guage: UK;mso-fareast-language:UK'>У разі потреби рекомендується профілактичне пероральне або внутрішньовенне введення протиблювальних засобів.=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-lan= guage: UK;mso-fareast-language:UK'>Упродовж усього лікування слід забезпечити нале= жну гідратацію пацієнтів, щоб запобігти ускладненням, зокрема нирковій недостатності.

Дозування. Рекомендована доза препарату для дорослих стано= вить 25 мг/м², яку слід вводити у вигляді одногодинної внутрішньовенн= ої інфузії 1 раз на 3 тижні в комбінації з пероральним прийомом преднізону або преднізолону по 10 мг щоденно впродовж періоду лікування препаратом.

Корекція дози. Дозування слід змінити, якщо у пацієнта розвиваються побічні реакції (д= ив. таблицю 1).

Таблиця 1. Рекомендована корекція доз при розви= тку побічних реакцій у пацієнтів, які отримують препарат

Побічні реакції<= /b>

Корекція дози

Три= вала нейтропенія ≥ ІІІ ступеня (довше 1 тижня), незважаючи на відповідне медикаментозне лікування, яке включає застосування гранулоцитколонієстимулюючого фактора (Г-КСФ)

Відстр= очити лікування, поки кількість нейтрофілів не становитиме >1500 клітин/мм3, після чого зменшити дозу препарату з 25 мг/м² до 20 мг/м<= sup>2.

Фебрил= ьна нейтропенія або нейтропенічна інфекція.

Відстр= очити лікування до покращення або одужання та поки кількість нейтрофілів не становитиме >1500 клітин/мм³, після чого зменшити дозу препарату з 25 мг/м² до 20 мг/м².

Діа= рея ≥ ІІІ ступеня або стійка діарея, незважаючи на відповідне медикаментозне лікування, корекцію водного та електролітного балансу.

Відстр= очити лікування до покращення або одужання, після чого зменшити дозу препарату = з 25 мг/м² до 20 мг/м².

Перифе= рична нейропатія = 805; ІІ ступеня.

Відстр= очити лікування до зменшення чи зникнення проявів побічної реакції,= після чого зменшити дозу кабазитакселу з 25 мг/м² до 20 мг= /м².

Припинити лікування препаратом Кабаз Спал 60, якщо у пацієнта продовжую= ть спостерігатися будь-які з визначених реакцій при дозі 20 мг/м2.<= /span>

<= u>Особливі групи пацієнтів.=

<= i>Пацієнти з печінковою недостатністю. Кабазитаксел значною мірою метаболізується у печінці. У пацієнтів з легкою дисфункцією печінки (загальний вміст білірубі= ну перевищує верхню межу норми (ВМН) від >1 до ≤1,5 раза або рівень А= СТ >1,5 × ВМН) необхідно зменшити дозу кабазитакселу до = 20 мг/м². Застосування кабазитакселу пацієнтам з легкою дисфункцією печінки вимагає обережності та ретельного контролю показників безпеки.=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-lan= guage: UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:it= alic'>У пацієнтів з помірною дисфункцією печінки (загальний вміст білірубіну від >1,5 до ≤3,0 × ВМН) максим= альна переносима доза (МПД) препарату становила 15 мг/м². Якщо передба= чене лікування препаратом у пацієнтів з помірною дисфункцією печінки, доза кабазитакселу має не перевищувати 15 мг/м². Проте наразі доступні обмежені дані з ефективності лікування на тлі застосування такої дози препарату.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-lan= guage: UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:it= alic'>Кабазитаксел не дозволяється застосовувати пацієнтам з тяжкою дисфункцією печінки (загал= ьний вміст білірубіну > 3 ×<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'> ВМН) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).=

<= i>Пацієнти з порушенням функції нирок. Кабазитаксел мінімально виводиться через нирки.= У пацієнтів з порушенням функції нирок, які не потребують гемодіалізу, коригування дози препарату не показане. У пацієнтів у термінальній стадії захворювання нирок (кліренс креатиніну (CLCR) < 15 мл/хв/1,73 м^{2),
з огляду на їхній стан та обмежений обсяг доступних даних, необхідно
застосовувати препарат з обережністю та здійснювати ретельний контроль під =
час
лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).}

<= u>Пацієнти літнього віку. Рекомендації щодо спеціальної корекції дози препарату для пацієнтів літнього віку відсутні (див. також розділи «Побічні реакції», «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).=

Одночасне застосування лікарських засобів.= Слід уникати одночасного застосування лікарських засобів, які є потужними індукторами або потужними інгібіторами CYP3A (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій»).

Діти. Безпечність та ефективність застосування препа= рату дітям та підліткам не встановлені.

<= u>Спосіб застосування.

<= i>Запобіжні заходи, яких слід вжити перед маніпуляціями з лікарським засобом або його введенням. Із препаратом повинен працювати тільки персонал, спеціально навчений роботі з цитотоксичними засобами. Вагітних працівників не слід допускати до маніпуля= цій з препаратом. Особливі запобіжні заходи щодо маніпуляцій з лікарським засоб= ом описані у підрозділі «Особливі запобіжні заходи при утилізації та інші маніпуляції з препаратом».

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-lan= guage: UK;mso-fareast-language:UK'>Інструкції з приготування препарату та його введення подані у підрозділі «Особливі запобіжні заходи при утилізації та і= нші маніпуляції з препаратом».

Особливі запобіжні заходи при утилізації та інші маніпуляції з препаратом. = Як і з будь-яким іншим протипухлинним засобом, = слід бути обережним під час роботи та приготування розчинів, застосовувати герметизуючі пристрої, індивідуальне захисне спорядження (наприклад рукавич= ки) та здійснювати підготовчі маніпуляції. У разі контакту зі шкірою на будь-як= ому етапі роботи слід негайно ретельно промити її водою з милом. У разі потрапл= яння препарату на слизові оболонки слід негайно ретельно промити їх водою.<= /o:p>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:Calibri;mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK; mso-fareast-language:EN-US'>Концентрат для приготування розчину для інфузій завжди слід розводити повним вмістом флакону з розчинником, який постачається у комплекті, перш ніж дода= вати препарат до інфузійного розчину.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:Calibri;mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK; mso-fareast-language:EN-US'>Перед початком змішування та розведення препара= ту уважно та ПОВНІСТЮ слід прочитати цей розділ. Для отримання готового до застосування розчину препарату необхідно виконати його розведення в ДВА ета= пи. Слід дотримуватися інструкцій з приготування розчину, наведених нижче.=

<= u>Примітка. Флак= он з концентратом препарату 60 мг/1,5 мл (об’єм наповнення: 73,2 мг кабазитакселу/1,83 мл), і флакон з розчинником (об’єм наповнення: 5,67 мл) = містять надлишки рідин, що необхідно для компенсації втрати цих рідин у процесі приготування розчину. Такий надлишковий об’єм наповнення дозволяє після додавання ВСЬОГО вмісту флакон= а з розчинником, що постачається у комплекті, отримати розчин, що містить 10 мг= /мл кабазитакселу.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:Calibri;mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK; mso-fareast-language:EN-US'>Для приготування розчину для інфузій необхідно в асептичних умовах виконати розведення за два етапи згідно з наведеними нижче вказівками.

<= b>Етап 1. Перше розведення концентрату для приготування розчину для інфузій за допомогою розчинника, що постачається в комплекті.

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp; = Етап 1.1. Флакон з концентратом та флакон з розчинником, що постачається у комплекті, оглядають візуально. Концентрований розчин має бути прозорим.

·&= nbsp; &nbs= p; Флакон= з

·&= nbsp; &nbs= p; концен= тратом

·&= nbsp; &nbs= p; (60 мг у 1,5 мл)

·&= nbsp; &nbs= p; =

·&= nbsp; &nbs= p; Флакон= з

·&= nbsp; &nbs= p; розчин= ником

Етап 1.2. В асептичних умовах за допомогою шприца з голкою відібрати весь вміст флакона з розчинником, частково нахиливши флакон.

·&= nbsp; &nbs= p; Флакон= з

·&= nbsp; &nbs= p; розчин= ником

·&= nbsp; &nbs= p; <= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","ser= if"; mso-fareast-font-family:"MS Mincho";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-languag= e: EN-US;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes'>=

·&= nbsp; &nbs= p; &= nbsp;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp; = Етап 1.3. Ввести = весь обсяг розчинника у відповідний флакон з концентратом. При введенні розчинни= ка слід по можливості звести до мінімуму піноутворення. Для цього розчинник сл= ід вводити повільно, спрямовуючи струмінь на внутрішню стінку флакона з концентратом. Після розведення отриманий розчин містить 10 мг/мл кабазитакс= елу.

·&= nbsp; &nbs= p; Суміш концентрату

·&= nbsp; &nbs= p; з розчинником,

·&= nbsp; &nbs= p; 10 мг/= мл

·&= nbsp; &nbs= p; =

·&= nbsp; &nbs= p; Флакон= з

·&= nbsp; &nbs= p; розчин= ником

Етап = 1.4. Витягнути шприц з голкою та обережно перемішати вміст флакона, перевертаючи його в руках до отримання прозорого однорідного розчину. Це може зайняти приблизно 45 секунд.

·&= nbsp; &nbs= p; Суміш концентрату

·&= nbsp; &nbs= p; з розчинником,

·&= nbsp; &nbs= p; 10 мг/= мл

·&= nbsp; &nbs= p; =

·&= nbsp; &nbs= p; &= nbsp;

Етап 1.5. Розчину дати постояти близько 5 хвилин, після чого слід переконатися, що він є однорідним і прозо= рим. Піна може зберігатися навіть після цього періоду часу, це цілком нормально.

·&= nbsp; &nbs= p; Суміш концентрату

·&= nbsp; &nbs= p; з розчинником,

·&= nbsp; &nbs= p; 10 мг/= мл

·&= nbsp; &nbs= p; =

·&= nbsp; &nbs= p; &= nbsp;

Ця отримана суміш концентрат-розчинника містить= 10 мг/мл кабазитакселу (принаймні 6 мл об’єму, який можна вилучити). Одразу після цього (не пізніше ніж через 1 годину) необхідно виконати друге розведення згідно з вказівками розділу «Ет= ап 2».

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-lan= guage: UK;mso-fareast-language:EN-US'>Для приготування призначеної пацієнтові дози може знадобитися більше ніж один флакон суміші концентрату з розчинником.

<= b>Етап 2. Друге (фінальне) розведення для отримання готов= ого до застосування розчину для інфузій.

Етап 2.1. В асептичних умовах відібрати необхідну кількість суміші концентрату= з розчинником (10 мг/мл кабазитакселу) за допомогою градуйованого шприца з голкою. Напри= клад, для приготування дози 45 мг препарату знадобиться 4,5 мл суміші концентрату= з розчинником, підготовленої згідно з вказівками розділу «Етап 1».

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-lan= guage: UK;mso-fareast-language:EN-US'>Після приготування попередньо розведеного розчину, як це описано в розділі «Етап 1», на стінках флакона може залишати= ся піна, тому при відбиранні з нього розчину бажано занурювати голку шприца глибоко в розчин.

·&= nbsp; &nbs= p; Суміш концентрату

·&= nbsp; &nbs= p; з розчинником,

·&= nbsp; &nbs= p; 10 мг/= мл

·&= nbsp; &nbs= p; =

·&= nbsp; &nbs= p; &= nbsp;

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp; = Етап 2.2. Вводити препарат у стерильний інфузійний контейнер, що не містить полівінілхлориду (ПВХ), в якому знаходиться або 5 % розчин глюкози для інфу= зій, або розчин хлориду натрію для інфузій 9 мг/мл (0,9 %). Концентрація розчину для інфузій має становити від 0,10 мг/мл до 0,26 мг/мл.<= /span>

·&= nbsp; &nbs= p; Необхі= дна кількість

·&= nbsp; &nbs= p; суміші концентрату

·&= nbsp; &nbs= p; з розчинником

·&= nbsp; &nbs= p; =

·&= nbsp; &nbs= p; 5 % ро= зчин глюкози для інфузій або розчин хлориду натрію для інфузій 9 мг/мл (0= ,9 %)

· = ; Етап 2.3. Відокремити шприц і перемішати вміст інфузійного пакету або флакона, погойдуючи його в руках.

· = ; <= ![endif]>

Етап 2.4. Перед застосуванням цього розчину для інфузій, як і всіх парентеральних лікарських засобів, необхідно оглянути його візуально. Розчин, в якому був виявлений о= сад, застосовувати не слід.

<= ![endif]>

Кожен флакон концентрату містить 60 мг кабазитакселу у 1,5 мл номінального об’єму (фактичний об’єм наповнення: 73,2 мг кабазитакселу/1,83 мл). Такий об’= єм наповнення був спеціально передбачений, щоб компенсувати втрату рідини у процесі приготування преміксу. Цей надлишковий об’єм дозволяє після розведе= ння повним вмістом флакона з розчинником для препарату, що постачається у комплекті, отримати мінімальний об’єм преміксу, що вилучається, 6 мл, в якому буде міститися 10 мг/мл препарату, що відповідає заявленій кількості – 60 мг в одному флаконі.=

= · = ; Номіналь= ний об’єм кожного флакона розчинника – 4,5 мл (фактичний об’єм наповнення – 5,67 мл). Такий об’єм наповнення був спеціально передбачений при розро= бці форми випуску цього лікарського засобу, і цей надлишковий об’єм дозволяє пі= сля додавання всього вмісту флакон= а з розчинником до вмісту флакона з концентратом для приготування розчину препарату отримати премікс з концентрацію 10 мг/мл препарату.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-lan= guage: UK;mso-fareast-language:EN-US'>Розчин для інфузій має бути використаний одр= азу. Однак при дотриманні умов зберігання, описаних у розділі «Термін придатност= і», розчин є придатним до застосування протягом ще деякого періоду часу. Перед застосуванням готового розчину для інфузій, як і всіх парентеральних лікарс= ьких засобів, необхідно оглянути його візуально. Оскільки даний розчин є перенасиченим, з часом він може кристалізуватися. Такий розчин не придатний= до застосування і має бути утилізований.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-lan= guage: UK;mso-fareast-language:EN-US'>Під час виконання інфузії рекомендується використовувати вбудований фільтр з номінальним діаметром пор 0,22 мкм (який також можуть вказувати як 0,2 мкм).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-lan= guage: UK;mso-fareast-language:EN-US'>Не слід використовувати інфузійні контейнери= , що містять ПВХ, або інфузійні системи, що містять поліуретан, для приготування= та введення препарату.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-lan= guage: UK;mso-fareast-language:EN-US'>Весь невикористаний обсяг лікарського засобу= та відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

<= /p>

Діти.

= Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 18 років не встановле= ні.

Передозування.=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-lan= guage: UK;mso-bidi-font-style:italic'>Відомих антидотів до препарату немає. Очікув= ані ускладнення передозування можуть включати загострення побічних реакцій у вигляді пригнічення кісткового мозку та шлунково-кишкових розладів. У разі передозування пацієнта слід госпіталізувати у спеціалізований стаціонар і залишити під ретельним наглядом. Якомога швидше після виявлення передозуван= ня пацієнту слід розпочати терапію із застосуванням Г-КСФ. Необхідно також вжи= ти інших відповідних симптоматичних заходів.

<= b>

<= b>Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки.

Безпечність застосування кабазитакселу у поєднанні з преднізоном або преднізолоном оцінювалась у 371 пацієнта= з гормонорезистентним метастатичним раком передміхурової залози, які отримува= ли 25 мг/м2 кабазитакселу 1 раз на 3 тижні в ході рандомізованого відкритого контрольованого дослідження фази ІІІ. Пацієнти отримали в середньому по 6 курсів кабазитакселу.

До найчастіших (≥ 10 %) побічних реакцій усіх ступенів належали анемія (97,3 %), лейкопенія (95,7 %), нейтропенія (93,5 %), тромбоцитопенія (47,4 %) та діарея (46,6 %). Найчастішими (≥ 5 %) побічними реакціями ≥ ІІІ ступеня у групі пацієнтів, які приймали кабазитаксел, були нейтропенія (81,7 %), лейкопенія (68,2 %), анемія (10,5 %), фебрильна нейтропенія (7,5 %), діарея (6,2 %).

68 пацієнтів (18,3 %), які приймали кабазитаксел, припинили лікування ч= ерез побічні реакції. Найчастішою побічною реакцією, що призвела до припине= ння прийому кабазитакселу, була нейтропенія.

Список побічних реакцій у вигляді таблиці.

Побічні реакції подано в таблиці 2 відповідно до клас= ів систем органів MedDRA та частоти їх виникнення. Вираженість побічних реакц= ій визначалася згідно зі CTCAE 4.0 (ступінь ≥ ІІІ =3D G ≥ 3). Частоту визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 − < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 − &= lt; 1/100), рідкісні (≥ 1/10000 − < 1/1000), дуже рідкісні (< 1/10000), невідомо (неможливо визначити за доступними даними).

Таблиця 2

Зафіксовані побічні реакці= ї та порушення з боку крові при застосуванні кабазитакселу у комбінації з преднізоном або преднізолоном у дослідженні TROPIC (n= =3D 371)

Система органів	Побічні реакції	Усі ступені n (%)	Ступінь ≥ІІІ<= /span> n (%)
Дуже часто	Часто
Інфекційні та паразитарні захворювання	Септичний шок		4 (1,1= )	4 (1,1= )
Сепсис		4 (1,1= )	4 (1,1= )
Целюліт		6 (1,6= )	2 (0,5= )
Інфекція сечовивідних шляхів		27 (7,= 3)	4 (1,1= )
Грип		11 (3)=	0
Цистит		10 (2,= 7)	1 (0,3= )
Інфекція верхніх дихальних шля= хів		10 (2,= 7)	0
Оперізувальний герпес		5 (1,3= )	0
Кандидоз		4 (1,1= )	0
З боку крові та лімфатичної системи	Нейтропенія^а*<= /o:p>	347 (9= 3,5)		303 (8= 1,7)
Анемія^а<= /span>	361 (9= 7,3)		39 (10= ,5)
Лейкопенія^а	355 (9= 5,7)		253 (6= 8,2)
Тромбоцитопенія^а	176 (47,4)		15 (4)
Фебрильна нейтропенія		28 (7,= 5)	28 (7,= 5)
З боку імунної системи	Гіперчутливість		5(1,3)	0
Метаболічні та аліментарні роз= лади	Анорексія	59&nbs= p;(15,9)		3 (0,8= )
Зневоднення<= /p>		18 (4,= 9)	8 (2,2= )
Гіперглікемія		4 (1,1= )	3 (0,8= )
Гіпокаліємія=		4 (1,1= )	2 (0,5= )
З боку психіки	Неспокій		11 (3)=	0
Сплутаність свідомості		5 (1,3= )	0
З боку нервової системи	Дисгевзія	41 (11= ,1)		0
Периферична нейропатія		30 (8,= 1)	2 (0,5= )
Периферична сенсорна = ;нейропатія		20 (5,= 4)	1 (0,3= )
Запаморочення		30 (8,= 1)	0
Головний біль		28 (7,= 5)	0
Парестезія		17 (4,= 6)	0
Летаргія		5 (1,3= )	1 (0,3= )
Гіпестезія		5 (1,3= )	0
Ішіас		4 (1,1= )	1 (0,3= )
З боку органів зору	Кон’юктивіт<= /p>		5 (1,3= )	0
Посилене сльозовиділення<= /o:p>		5 (1,3= )	0
З боку органів слуху та рівноваги	Відчуття шуму у вухах		5 (1,3= )	0
Вертиго		5 (1,3= )	0
З боку серця^*	Миготлива аритмія		4 (1,1= )	2 (0,5= )
Тахікардія		6 (1,6= )	0
З боку судин	Артеріальна гіпотензія		20 (5,= 4)	2 (0,5= )
Тромбоз глибоких вен		8 (2,2= )	7 (1,9= )
Артеріальна гіпертензія		6 (1,6= )	1 (0,3= )
Ортостатична гіпотензія		5 (1,3= )	1 (0,3= )
Припливи=		5 (1,3= )	0
Відчуття жару=		4 (1,1= )	0
З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння	Задишка =	44 (11= ,9)		5 (1,3= )
Кашель=	40 (10= ,8)		0
Біль у ділянці ротоглотки		13 (3,= 5)	0
Пневмонія=		9 (2,4= )	6 (1,6= )
З боку шлунково-кишкової системи	Діарея	173 (4= 6,6)		23 (6,= 2)
Нудота	127 (3= 4,2)		7 (1,9= )
Блювання	84 (22= ,6)		7 (1,9= )
Запор	76 (20= ,5)		4 (1,1= )
Біль у животі	43 (11= ,6)		7 (1,9= )
Диспепсія		25 (6,= 7)	0
Біль у верхніх відділах живота=		20 (5,= 4)	0
Геморой		14 (3,= 8)	0
Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба		12 (3,= 2)	0
Ректальна кровотеча=		8 (2,2= )	2 (0,5= )
Сухість у роті		8 (2,2= )	1 (0,3= )
Здуття живота		5 (1,3= )	1 (0,3= )
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція	37 (10= )		0
Сухість шкіри		9 (2,4= )	0
Еритема		5 (1,3= )	0
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини=	Біль у спині=	60 (16= ,2)		14 (3,= 8)
Артралгія	39 (10= ,5)		4 (1,1= )
Біль у кінцівках		30 (8,= 1)	6 (1,6= )
Спазми м’язів		27 (7,= 3)	0
Міалгія		14 (3,= 8)	1 (0,3= )
М’язово-скелетний біль у грудя= х		11 (3)=	1 (0,3= )
Біль у бокових відділах живота=		7 (1,9= )	3 (0,8= )
З боку нирок та сечовивідного тракту	Гостра ниркова недостатність		8 (2,2= )	6 (1,6= )
Ниркова недостатність		7 (1,9= )	6 (1,6= )
Дизурія		25 (6,= 7)	0
Ниркова коліка		5 (1,3= )	1 (0,3= )
Гематурія	62 (16= ,7)		7 (1,9= )
Полакіурія		13 (3,= 5)	1 (0,3= )
Гідронефроз<= /p>		9 (2,4= )	3 (0,8= )
Затримка сечовипускання		9 (2,4= )	3 (0,8= )
Нетримання сечі		9 (2,4= )	0
Обструкція сечоводу		7 (1,9= )	5 (1,3= )
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Біль у ділянці тазу=		7 (1,9= )	1 (0,3= )
Загальні розлади та реакції у місці введення	Підвищена втомлюваність	136 (3= 6,7)		18 (4,= 9)
Астенія	76 (20= ,5)		17 (4,= 6)
Пірексія	45 (12= ,1)		4 (1,1= )
Периферичні набряки=		34 (9,= 2)	2 (0,5= )
Запалення слизової оболонки		22 (5,= 9)	1 (0,3= )
Біль		20 (5,= 4)	4 (1,1= )
Біль у грудях		9 (2,4= )	2 (0,5= )
Набряки		7 (1,9= )	1 (0,3= )
Озноб		6 (1,6= )	0
Загальне нездужання=		5 (1,3= )	0
Результати досліджень	Зниження ваги		32 (8,= 6)	0
Підвищення рівня аспартатамінотрансферази		4 (1,1= )	0
Підвищення рівня трансаміназ		4 (1,1= )	0

^аЗа результатами оцінки лабораторних показників.<= /o:p>

^*Див. детальний опис нижче.

Нейтропенія= та супутні клінічні прояви. Доведено, що застосування гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ) зменшує частоту та тяжкість нейтропенії (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Час= тота нейтропенії ≥ ІІІ ступеня на основі лабораторних даних становила 81,7 %. Час= тота побічних реакцій нейтропенії з клінічними проявами та фебрильної нейтропенії становила відповідно 21,3 % та 7,5 %. Нейтропенія була найчастішою побічною реакцією, що призводила до припинення прийому лікарського засобу (2,4 %). Нейтропенічні ускладнення включали нейтропенічні інфекції (0,5 %), нейтропенічний сепсис (0,8 %) та септичний = шок (1,1 %), які у деяких випадках призводили до летального наслідку.

Розлади з боку серця та аритмії

У пацієнтів, які приймали кабазитаксел, спостерігались розлади з боку с= ерця усіх ступенів тяжкості. Із них у 6 пацієнтів (1,6 = %) виникали серцеві аритмії ≥ ІІІ ступеня. Частота тахікардії у г= рупі лікування кабазитакселом становила 1,6 %, при цьому не зареєстровано жодного випадку тахікардії ≥ ІІІ ступеня. Частота виникнення миготливої аритм= ії у групі лікування кабазитакселом становила 1,1 %. У групі лікування кабазитакселом частіше спостерігались випадки серц= евої недостатності, при цьому про термін розвитку цього ускладнення повідомлялос= ь у 2 пацієнтів (0,5 %). Один пацієнт у групі кабазитакселу помер через серцеву недостатність. Повідомлялось про летальну фібриляцію шлуночків в од= ного пацієнта (0,3 %) та зупинку серця у 2 пацієнтів (0,5 %). Жоден із випадків не був віднесений лікарем-дослідником до таких, що пов’язані з прийомом кабазитакселу.

Гематурія

У зведеному аналізі частота гематурії всіх ступенів становила 18,8% при дозі 25 мг/м² (див. розділ 5.1). = уперечливі причини, такі як прогресування захворювання, інструментарій, інфекція або антикоагулянтна терапія/НПЗП/ацетилсаліцилова терапія були виявлені майже в половині випадків.

<= u>Інші відхилення від норми лабораторних показників. Частота анемії ≥ ІІІ ступеня, підвищення рівнів АСТ, АЛТ та білірубіну, виходячи з аналізу відхилень від норми лабораторних показників, становили відповідно 10,5 %, 0,7 %, 0,9 % та 0,= 6 %.=

<= u>Шлунково-кишкові розлади. Повідомляли про випадки розвитку коліту, ентероколіту, гастриту, нейтропенічного ентероколіту. Також спостерігалися випадки розвитку шлунково-кишкової кровотечі та перфорації, паралітичної та механічної кишко= вої непрохідності (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку респіраторної системи. Були зареєстровані випадки інтерстиціальної пневмонії/ пневмоніту та інтерстиціального захворювання легень, які можуть мати летальний наслідок, частота виникнення невідома (ди= в. розділ «Особливості застосування»)

З боку нирок та сечовивідного тракту =

Нечасто повідомлялося про цистит, викликаний анамнестичним радіаційним феноменом, включаючи геморагічний цистит.<= span style=3D'mso-ansi-language:RU'>

<= u>Діти= (див. розд= іл «Спосіб застосування та дози»).

<= u>Особливі групи пацієнтів

<= i>Пацієнти літнього ві= ку=

Із 371 пацієнта, які приймали кабазитаксел в ході дослідження раку передміхурової залози, 240 осіб були віком від 65 років, включаючи 70 пацієнтів віком понад 75 років.

Повідомлення про нижчезазначені побічні реакції бу= ли частішими на 5 % і більше у пацієнтів віком понад 65 років порівняно з молодшими пацієнтами: підвищена втомлюваність (40,4 % порівняно з 29,8 %), нейтропенія з клінічними проявами (24,2 % порівняно з 17,6 %), астенія (23,= 8 % порівняно з 14,5 %), гіпертермія (14,6 % порівняно з 7,6 %), запаморочення (10,0 % порівняно з 4,6 %), інфекції сечовивідних шляхів (9,6 % порівняно з= 3,1 %) та дегідратація (6,7 % порівняно з 1,5 %).

У пацієнтів віком ≥ 65 років порівняно з молодшими пацієнтами була вищою частота таких побічних реакцій за ступенем тяжкості ≥ ІІІ: нейтропенія, визначена на основі відхилення від норми лабораторних показників (86,3 % порівняно з 73,3 %), нейтропенія з клінічни= ми проявами (23,8 % порівняно з 16,8 %) та фебрильна нейтропенія (8,3 % порівняно з 6,1 %) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрілі побічні реакції=

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після схвалення лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг балансу користі/ризику лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про усі підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Термін придатності.

Нерозпаковані флакони – 2 роки.

Після відкритт= я. Флакони з концентратом і розчинником слід використати негайно після відкриття. Якщо препарат не використали одразу ж після відкриття, то відповідальність за тривалість та умови зберігання відкритих флаконів несе користувач.

Після початков= ого розведення концентрату розчинником. Показано, що розчин після початкового розведення залишався хімічно та фізично стабільним протягом 1 години за умови зберігання при температурі навколишнього середовища 15–30 °= C. З точки зору мікробіології розведений розчинником концентрат слід використати негайно. Якщо його не використали негайно після приготування, то відповідальність за тривалість та умови зберігання несе користувач. Зазвичай розведений розчинником концентрат можна зберігати протягом не більше 24 год= ин при температурі 2–8 °C, окрім випадків, коли розведення відбувалось у контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Після остаточн= ого розведення у пакеті/флаконі для інфузій. Показано, що = інфузійний розчин залишався хімічно та фізично стабільним упродовж 8 годин (включаючи 1 годину інфузії) за умови зберігання при температурі навколишнього середовищ= а і впродовж 48 годин при зберіганні інфузійного розчину охолодженим.

З точки зору мікробіології інфузійний розчин слід використати негайно. Якщо інфузійний розчин не використали негайно після приготування, то відповідальність за тривалість та умови зберігання несе користувач. Зазвичай інфузійний розчин можна зберігати протягом не більше 24 годин при температурі 2–8 °C, окрім випадків, коли розведення відбувалось у контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Умови зберіган= ня.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.= Не заморожувати. Зберігати <= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman","s= erif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-lan= guage: RU;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:it= alic'>у недоступному для дітей місці.

= Умови зберігання після розведення – див. розділ «Термін придатності».

= Несумісність. Завжди слід розбавляти препарат наданим у комплекті розчинником перед додаванням його до інфузійного розчину. Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, за винят= ком вказаних у розділі «Особливості застосування».

Не використовувати полівінілхлоридні інфузійні контейнери та поліуретанові інфузійні набори для приготування та введення інфузійного розчину.

Упаковка.

По 1,5 мл концентрату у флаконі, по 4,5 мл розчинника у флаконі; по 1 флакону з концентратом та по 1 флакону з розчинник= ом у контурній пластиковій чарунковій упаковці в картонній коробці.=

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.<= /p>
СП Акур Лабс П= вт. Лтд.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Плот № 12, Біотек Парк Фейз 2, Лалгаді Малакпет, Шамірпет (М), Медхал Д= іст, Телангана, 500101, Індія.

=

Побічні реакції<= /b>	Корекція дози
Три= вала нейтропенія ≥ ІІІ ступеня (довше 1 тижня), незважаючи на відповідне медикаментозне лікування, яке включає застосування гранулоцитколонієстимулюючого фактора (Г-КСФ)	Відстр= очити лікування, поки кількість нейтрофілів не становитиме >1500 клітин/мм3, після чого зменшити дозу препарату з 25 мг/м² до 20 мг/м<= sup>2.
Фебрил= ьна нейтропенія або нейтропенічна інфекція.	Відстр= очити лікування до покращення або одужання та поки кількість нейтрофілів не становитиме >1500 клітин/мм³, після чого зменшити дозу препарату з 25 мг/м² до 20 мг/м².
Діа= рея ≥ ІІІ ступеня або стійка діарея, незважаючи на відповідне медикаментозне лікування, корекцію водного та електролітного балансу.	Відстр= очити лікування до покращення або одужання, після чого зменшити дозу препарату = з 25 мг/м² до 20 мг/м².
Перифе= рична нейропатія = 805; ІІ ступеня.	Відстр= очити лікування до зменшення чи зникнення проявів побічної реакції,= після чого зменшити дозу кабазитакселу з 25 мг/м² до 20 мг= /м².