ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АГРЕТА^®

(= AGRETA)

Склад:

діюча речовина: тикагрелор;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 60 мг тикагрелору;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), кальцію гідро= фосфат дигідрат, гідроксипропілцелюлоза, натрію кроскармелоза, магнію стеарат;

плівкова оболонка: гіпромелоз= а, титану діоксид (Е 171), макрогол, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, в= криті плівковою оболонкою від світло-рожевого до рожевого кольору.

Фармакотерапевтична г= рупа. Антитромботичні засоби. Інгібітори агрегації тромбоцитів, окрім гепарину. Код АТХ B01A C24<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії<= o:p>

Агрета^=
®містить тикагрелор, який нале= жить до хімічного класу циклопентилтриазолопіримідинів (ЦПТП) і є пероральним, селективним і зворотно зв’язуючим антагоністом рецепторів P2Y₁₂ прямої дії, що запобігає аденозиндифосфат (АДФ)-опосередкованим P2Y_{12<=
/sub>-залежним
активації та агрегації тромбоцитів. Тикагрелор не запобігає зв’язуванню АДФ,
але будучи зв’язаним з рецептором P2Y₁₂, перешкоджає АДФ-індуков=
аній
передачі сигналів. Оскільки тромбоцити беруть участь в ініціації та/або
розвитку тромботичних ускладнень атеросклерозу, пригнічення функції
тромбоцитів, як було показано, зменшує ризик серцево-судинних (СС) подій, т=
аких
як смерть, інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт.}<= o:p>

Тикагрелор також підвищує місцеві рівні ендогенного аденозину, пригнічуючи врівноважуючий нуклеоз= идний транспортер підтипу 1 (ENT-1).

Тикагрелор посилює такі індуковані аденозином ефекти у здорових осі= б та у пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ГКС): вазодилатацію (що визначається за посиленням коронарного кровотоку у здорових добровольців та пацієнтів з ГКС; головний біль), пригнічення функції тромбоцитів (у цільній крові людини in vitro) і задишк= у. Однак зв’язок між спостережуваним підвищенням рівнів аденозину та клінічними результатами (наприклад, захворюваність-смертність) чітко не встановлений.<= o:p>

Фармакодинамічн= і ефекти

Початок дії

У пацієнтів зі стабільною ішемічною хворобою серця (ІХС), які отримували ацетилсаліцилову кислоту (АСК), фармакологічний ефект тикагрелору проявлявся швидко. Про це свідчив середній показник пригнічення агрегації тромбоцитів (ПАТ) тикагрелором через 0,5 год після застосування навантажувальної дози 180 мг, який був на рівні приблизно 41 %. Максимальний ефект ПАТ на рівні 89 % досягався через 2–4 год після застосування дози і зберігався протягом 2–8 год. У 90 % пацієнтів остаточний показник ПАТ через 2 год після застосування дози становив > 70 %.

Кінець дії

Якщо планується процедура аортокоронарного шунтування (АКШ), ризик кровотечі у пацієнтів, які застосовують тикагрелор, є підвищеним у порівнян= ні з тими, хто отримує клопідогрель, у разі припинення терапії менш ніж за 96 го= дин до процедури.

Дані щодо пе= реходу з одного лікарського засобу на інший

Перехід з прийому клопідогрелю у дозі 75 мг на тикагрелор у дозі 90= мг двічі на добу призводить до абсолютного збільшення ПАТ на 26,4 %, а перехід= з тикагрелору на клопідогрель призводить до абсолютного зниження ПАТ на 24,5 = %. Пацієнти можуть бути переведені з клопідогрелю на тикагрелор без переривання антитромбоцитарного ефекту (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Клінічна ефективність та безпека=

Клінічні докази ефективності та безпеки тикагрелору були отримані у двох дослідженнях ІІІ фази:

Дослідження PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – Пригн= ічення тромбоцитів і наслідки для пацієнтів], в якому порівнювали тикагрелор і клопідогрель при застосуванні їх у комбінації з АСК та іншою стандартною терапією.

Дослідження PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with Tica= Grelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coro= nary Syndrome Patients – Профілактика вторинних тромботичних подій у пацієнтів з= ГКС із групи високого ризику за допомогою тикагрелору], в якому порівнювали тикагрелор у комбінації з АСК та лікування тільки АСК.<= o:p>

Дослідження = PLATO (гострий коронарний синдром)

У дослідженні PLATO брали участь 18624 пацієнти із симптомами нестабільної стенокардії (НС), інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (І= МбпST) або інфаркту міокарда з підйомом сегмент= а ST (ІМпST), яких спочатку лікували медикаментозно або за допомогою ПКВ (перкутанне коронарне втручання), АКШ.<= o:p>

Клінічна ефективність

На фоні щоденного прийому АСК застосування тикагрелору 90 мг двічі= на добу було більш ефективним, ніж клопідогрелю 75 мг на добу, для запобігання первинної комбінованої кінцевої точки (ПККТ), що включала СС смерть, інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт, за рахунок різниці у показниках СС смерті та ІМ. Пацієнти отримували навантажувальну дозу 300 мг клопідогрелю (у випадку ПКВ можлива доза 600 мг) або 180 мг тикагрелору.

Ефект досягався швидко та зберігався протягом усього 12-місячного періоду лікування зі зниженням абсолютного ризику (ЗАР) на 1,9 % на рік і відносного ризику (ЗВР) на 16 %. Лікування 54 пацієнтів з ГКС тикагрелором замість клопідогрелю дало змогу запобігти 1 атеротромботичній події; лікува= ння тикагрелором 91 пацієнта дозволило запобігти 1 СС смерті.<= o:p>

Більша ефективність тикагрело= ру у порівнянні з клопідогрелем не залежала від маси тіла чи статі пацієнта, наявності цукрового діабету, транзиторної ішемічної атаки (ТІА), негеморагічного інсульту, реваскуляризації, супутньої терапії лікарськими засобами, включаючи гепарини, інгібітори GpIIb/IIIa та інгібітори протонної помпи (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ефективність не залежала від способу лікування, обраного на мо= мент рандомізації (інвазивне чи медикаментозне), як у пацієнтів із НС, ІМбпST= , так і у пацієнтів із ІМпST= .<= o:p>

Відношення ризиків (ВР) для ПККТ свідчило на користь тикагрелору в інших країнах світу, окрім Північної Америки, яка складала приблизно 10 % в= ід усієї популяції дослідження (показник р для взаємодії дорівнював 0,045). Пошуковий аналіз свідчить про можливу залежність від дози АСК, оскільки збільшення дози АСК асоціювалося зі зменшенням ефективності тикагрелору. До= зи АСК для постійного щоденного застосування одночасно з лікарським засобом Агрета^®повинні становити 75–150 мг (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливо= сті застосування»).

Лікування тикагрелором зменшувало частоту ПККТ порівняно із клопідогрелем у всіх пацієнтів з ГКС (НС, ІМбпST, ІМпST). Отже, лікарський засіб Агрета^® у дозі 90 мг двічі на добу у комбінації з низькими дозами АСК може бути призначений пацієнтам з ГКС (НС, ІМбпST, ІМпST), у тому числі пацієнтам, яким проводиться медикаментозне лікування, ПКВ або АКШ.

Генетичне піддослідження PLATO<= /span>

Генотипування 10285 пацієнтів за CYP2C19 та ABCB1 у дослідженні PLA= TO встановило зв’язок між групами за генотипом і результатами дослідження PLAT= O. Переваги тикагрелору над клопідогрелем у зниженні частоти серйозних СС поді= й не залежали значною мірою від генотипу CYP2C19 або ABCB1 пацієнтів. За загальн= ою частотою великих кровотеч у дослідженні PLATO не було різниці між групами тикагрелору та клопідогрелю незалежно від генотипу CYP2C19 або ABCB1 пацієн= тів. Частота не пов’язаних з АКШ великих кровотеч за визначенням дослідження PL= ATO була підвищеною при застосув= анні тикагрелору в порівнянні з такою при застосуванні клопідогрелю у пацієнтів з відсутністю одного або кількох функціональних алелів CYP2C19, але подібною = частоті при застосуванні клопідогрелю у пацієнтів без втрати функціональних алелів.=

Комплексна с= кладова ефективності та безпеки

Комплексна складова ефективності та безпеки (СС смерть, ІМ, інсульт= або загальна кількість великих кровотеч за визначенням дослідження PLATO) вказу= є на те, що переваги ефективності тикагрелору порівняно із клопідогрелем не нівелюються випадками великих кровотеч (ЗАР – 1,4 %, ЗВР – 8 %, ВР 0,92; p =3D 0,0257) протягом 12 місяців після ГКС.<= o:p>

Клінічна безпек= а

Холтерівське додаткове дослідження=

За= даними холтерівського моніторингу у рамках дослідження PLATO, пацієнтів з епізодами шлуночкової асистолії ≥ 3 с у гострій фазі ГКС було більше у групі тикагрелору, ніж у групі клопідогрелю. Такі епізоди частіше спостерігалися у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (ХСН) порівняно із загальною популяцією, однак статистично значущої різниці між групами тикагрелору та клопідогрелю через 1 місяць не відзначалося. Небажаних клінічних наслідків = (у тому числі синкопе або виникнення необхідності встановлення кардіостимулято= ра), зумовлених такою розбіжністю, у цій популяції пацієнтів не спостерігалося.<= o:p>

Дослідження = PEGASUS (інфаркт міокарда в анамнезі)

Дослідження PEGASUS TIMI-54 – рандомізоване, подвійно сліпе, плацебо-контрольоване, у паралельних групах, міжнародне багатоцентрове досл= ідження типу «випадок–контроль» за участю 21162 пацієнтів, що проводилося для оцінки профілактики атеротромботичних подій за допомогою застосування тикагрелору = у 2 дозах (90 мг двічі на добу або 60 мг двічі на добу) у комбінації з низькими дозами АСК (75–150 мг) порівняно з терапією тільки АСК у пацієнтів з ІМ в анамнезі та наявністю додаткових факторів ризику атеротромбозу.

Критерями включення у дослідження були: вік ≥ 50 років, ІМ в анамнезі (за 1–3 роки до рандомізації) та хоча б один з таких факторів ризи= ку атеротромбозу: вік ≥ 65 років, цукровий діабет з необхідністю медикаментозного лікування, другий ІМ в анамнезі, ознаки ІХС з множинним ураженням судин або хронічна ниркова недостатність (НН) не у термінальній стадії.

Критеріями виключення були заплановане застосування антагоніста рецепторів P2Y₁₂, дипіридамолу, цилостазолу або антикоагулянтної терапії протягом періоду дослідження; порушення згортання крові, ішемічний інсульт чи внутрішньочерепний крововилив (ВЧК) в анамнезі, пухлина централь= ної нервової системи або аномалія внутрішньочерепних судин; шлунково-кишкова кровотеча протягом попередніх 6 місяців або велике хірургічне втручання протягом попередніх 30 днів.

Клінічна ефекти= вність

Застосування тикагрелору 60 мг двічі на добу та 90 мг двічі на добу= у комбінації з АСК було більш ефективним для профілактики атеротромботичних подій порівн= яно із застосуванням тільки АСК (комплексна кінцева точка: СС смерть, ІМ та інсульт) зі стабільним ефектом лікування протягом усього періоду дослідженн= я, ЗВР на 16 % та ЗАР на 1,27 % для тикагр= елору 60 мг і на 15 % та 1,19 % відповідно для тикагрелору 90 мг.

На фоні подібності профілів ефективності доз 90 мг та 60 мг нижча д= оза продемонструвала кращий профіль безпеки стосовно ризику кровотечі та задишк= и. Тому тільки Агрета^®60 мг двічі на добу в комбінації з АСК рекомендується для профілактики атеротромботичних подій (СС смерті, ІМ та інсульту) у пацієнтів з ІМ в анамнезі та високим ризиком розвитку атеротромботичних подій.

Порівняно із застосуванням тільки АСК тикагрелор 60 мг двічі на добу значуще знижував частоту ПККТ (СС смерть, ІМ та інсульт). Зниження частоти = ПККТ було зумовлене зниженням частоти кожного з її компонентів (ЗВР СС смерті на= 17 %, ЗВР ІМ на 16 % та ЗВР інсульту на 25 %).

ЗВР комплексної кінцевої точки з 1-го по 360-й день (ЗВР на 17 %) т= а з 361-го дня і далі (ЗВР на 16 %) був практично однаковим. Дані щодо ефективн= ості та безпеки застосування тикагрелору у разі продовження лікування понад 3 ро= ки обмежені.

Не було отримано доказів переваги (відсутність зниження частоти ПКТ= (СС смерть, ІМ та інсульт) та зростання частоти великих кровотеч) застосування тикагрелору 60 мг двічі на добу у клінічно стабільних пацієнтів більш як че= рез 2 роки після перенесеного ІМ або більш як через 1 рік після припинення попе= реднього лікування інгібітором рецепторів АДФ (див. також розділ «Спосіб застосуванн= я та дози»).

Клінічна безпек= а

Частота передчасного припинення застосування тикагрелору 60 мг у зв’язку із кровотечею та задишкою була вищою у пацієнтів віком > 75 років (42 %) порівняно з пацієнтами молодшого віку (діапазон: 23–31%) з різницею у порівнянні з плацебо понад 10 % (42 % проти 29 %) у пацієнтів віком > 75= років.

Діти<= o:p>

У рандомізованому, подвійно сліпому дослідженні ІІІ фази з паралельними групами (HESTIA 3) 193 пацієнти дитячого віку (від 2 до 18 рок= ів) із серпоподібноклітинною анемією були рандомізовані до групи плацебо або тикагрелору у дозах від 15 мг до 45 мг два рази на добу залежно в= ід маси тіла. У групі застосування тикагрелору медіана пригнічення тромбоцитів= складала 35 % до застосування лікарського засобу та 56 % через дві години після застосування лікарського засобу в рівноважному стані.<= o:p>

У порівнянні з плацебо не було виявлено переваги тикагрелору щодо впливу на частоту розвитку вазооклюзивних кризів.

Європейська агенція з лікарських засобів відмовилася від зобов’язан= ня подавати результати досліджень в усіх підгрупах педіатричної популяції з гострим коронарним синдромом (ГКС) та інфарктом міокарда (ІМ) в анамнезі (д= ив. розділ «Спосіб застосування та дози», щоб отримати інформацію про застосува= ння дітям).

Фармакокінетика.

Фармакокінетика тикагрелору має лінійний характер, а експозиція тикагрелору та його активного метаболіту (AR-C124910XX) приблизно пропорцій= ні дозі до 1260 мг.

Абсорбція

Тикагрелор всмоктується швидко, медіана t_max становить п= риблизно 1,5 год. Утворення основного циркулюючого метаболіту тикагрелору AR-C124910= XX (також активного)відбувається швидко, з медіана t_max= становить приблизно 2,5 год. Після перорального застосування разової дози 90 мг тикаг= релору натще здоровими добровольцями C_max становила 529 нг/мл, а AUC – = 3451 нг*год/мл. Співвідношення метаболіту та вихідної сполуки дорівнює 0,28 за C= _max і 0,42 за AUC. Фармакокінетика тикагрелору і AR-C124910XX у пацієнтів з ІМ в анамнезі була загалом подібна до такої у популяції пацієнтів з ГКС. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу дослідження PEGASUS, медіана C_max тикагрелору становила 391 нг/мл, а AUC – 3801 нг*го= д/мл у рівноважному стані при застосуванні у дозі 60 мг. = Для тикагрелору у дозі 90 мг C_max становила 627 нг/мл, а AUC – 6255 нг*год/мл у рівноважному стані.

Розраховано, що середня абсолютна біодоступність тикагрелору станов= ить 36 %. Споживання багатої на жири їжі призводило до зростання AUC тикагрелору на 21 % та зниження C_max активного метаболіту на 22 %, але не впливало на C_maxтикагрелору або AUC активного метаболіту. Ці зміни мають мінімальне клінічне значення; тому тикагрелор мо= жна застосовувати незалежно від прийому їжі. Тикагрелор та його активний метабо= літ є субстратами P-gp.

Тикагрелор у вигляді подрібнених таблеток, змішаних з водою, у разі його перорального застосування або введення через назогастральний зонд у шл= унок має біодоступність, порівнянну з такою при його застосуванні у формі цілих таблеток за показниками AUC та C_max тикагрелору та його активного метаболіту. Початкова експозиція (через 0,5 та 1 год. після застосування до= зи) тикагрелору у вигляді подрібнених і змішаних з водою таблеток тикагрелору була вищою, н= іж початкова експозиція при його застосуванні у формі цілих таблеток, з, як правило, однаковим профілем концентрацій надалі (через 2–48 год).

Розподіл

Рівноважний об’єм розподілу тикагрелору становить 87,5 л. Тикагрело= р та його активний метаболіт значним чином зв’язуються з білками плазми крові лю= дини (> 99,0 %).

Біотрансформаці= я

CYP3A4 є основним ферментом, що відповідає за метаболізм тикагрелор= у та утворення активного метаболіту, а їхня взаємодія з іншими субстратами CYP3A коливається від активації до пригнічення.

Основним метаболітом тикагрелору є AR-C124910XX, також активний, пр= о що свідчить зв’язування in vitro із тромбоцитарними АДФ-рецепторами P2Y₁₂. Системна експозиція актив= ного метаболіту становить близько 30–40 % від системної експозиції тикагрел= ору.

Виведення<= /o:p>

Основним шляхом виведення тикагрелору є печінковий метаболізм. При застосуванні міченого радіоактивним ізотопом тикагрелору середній рівень виведеної радіоактивної мітки становить приблизно 84 % (57,8 % у = калі та 26,5 % у сечі). Вміст тикагрелору та активного метаболіту у сечі становив менше 1 % від дози. Основним шляхом виведення активного метаболіту, найбільш імовірно, є секреція з жовчю. Середній t_{1/2 тикагрелору
становив приблизно 7 год, активного метаболіту – 8,5 год.}=

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літньо= го віку

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів літнього віку (віком ≥ 75 років) із ГКС спостерігалися вищі показники експозиції тикагрелору (приблизно на 25 % як для C_max, так і для AUC) та активного метаболіту, ніж у пацієнтів молодшого віку. Ці відмін= ності не вважаються клінічно значущими (див. розділ «Спосіб застосування та дози»= ).

Діти=

Дані про застосування тикагрелору дітям із серпоподібноклітинною анемією обмежені (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакодинаміка»).

У дослідженні HESTIA 3 пацієнти віком від 2 до 18 років із масою ті= ла від ≥ 12 до ≤ 24 кг, від > 24 до ≤ 48 кг та > 48 кг отримували тикагрелор у формі дитячих таблеток для розсмоктування по 15 мг у дозах відповідно 15, 30 та 45 мг два ра= зи на добу. За результатами фармакокінетичного аналізу у зазначеній популяції середнє значення AUC тикагрелору коливалося в діапазоні від 1095 нг*го= д/мл до 1458 нг*год/мл, а середнє значення C_max – від 143 н= г/мл до 206 нг/мл у рівноважному стані.

Стать

У жінок відзначалися вищі експозиції тикагрелору та активного метаболіту, ніж у чоловіків. Ці відмінності не вважаються клінічно значущим= и.

Порушення функц= ії нирок

Експозиція тикагрелору була приблизно на 20 % нижчою, а експоз= иція активного метаболіту – приблизно на 17 % вищою у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), ніж у пацієнті= в з нормальною функцією нирок.

У пацієнтів із термінальною стадією НН, які проходять гемодіаліз, значення AUC та C<= sub>max тикагрелору, який застосовув= али у дозі 90 мг у день, коли гемодіаліз не проводився, були на 38 % та 51 % вищи= ми у порівнянні з відповідними показниками у пацієнтів з нормальною функцією нир= ок. Подібне збільшення експозиції спостерігалося і при застосуванні тикагрелору безпосередньо перед діалізом (49% та 61%, відповідно), що свідчить про те, = що тикагрелор не виводиться з організму за допомогою діалізу. Експозиція актив= ного метаболіту збільшувалася меншою мірою (AUC 13–14 % та C_max= 17–36 %). Інгібування агрега= ції тромбоцитів (ІАГ) тикагрелором не залежало від діалізу у пацієнтів із термінальною стадією ниркової хвороби та було подібним до такого у пацієнті= в із нормальною функцією нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).=

Порушення функц= ії печінки

C_max та AUC тикагрелору були відповідно на 12 % і 23 % вищими у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня порівняно із відповідними показниками у здорових добровольців, однак ефект = ПАТ тикагрелору був подібним у пацієнтів обох груп. Корекція дозування для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня не потрібна. Застосування тикагрелору пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого сту= пеня не вивчалося; інформації щодо фармакокінетики у пацієнтів з порушенням функ= ції печінки помірного ступеня немає. У пацієнтів з помірним або вираженим підвищенням одного або декількох лабораторних показників функції печінки на вихідному рівні плазмові концентрації тикагрелору у середньому були такими ж або дещо вищими у порівнянні з відповідними показниками у пацієнтів без відхилень на вихідному рівні. Корекція дозування для пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня не потрібна (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Етнічна належні= сть

У пацієнтів азійського походження середня біодоступність на 39 = ;% вища, ніж у пацієнтів європеоїдної раси. У пацієнтів негроїдної раси біодоступність тикагрелору була на 18 % нижчою, ніж у пацієнтів європеоїдної раси; у ході дослідження клінічної фармакології експозиція (C_max= та AUC) тикагрелору у японців була приблизно на 40 % (на 20 % після поправки на масу тіла) вищою, ніж у представників європеоїдної раси. Експоз= иція лікарського засобу у пацієнтів іспанського або латиноамериканського походже= ння, була подібною до такої у пацієнтів європеоїдної раси.

Клінічні характеристики.

Показання.<= /span>

Застосування лікарського засобу Агрета^®= одночасно з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) показано для попередження атеротромботичних подій у дорослих пацієнтів з

-&nb= sp;        гострим коронарним синдро= мом (ГКС) або

-&nb= sp;        інфарктом міокарда (ІМ) в анамнезі та високим ризиком розвитку атеротромботичних подій (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакодинаміка»).

Протипоказання.<= /span>

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речо= вин (див. розділ «Побічні реакції»).

Активна патологічна кровотеча.

Внутрішньочерепний крововилив в анамнезі (див. розділ «Побічні реакції»).

Порушення функції печінки тяжкого ступеня (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Одночасне застосування тикагрелору з потужними інгібіторами CYP3А4 (наприклад кетоконазолом, кларитроміцином, нефазодоном, ритонавіром та атазанавіром) протипоказане, оскільки їх одночасне застосування може призве= сти до значного збільшення експозиції тикагрелору (див. розділ «Взаємодія з інш= ими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).<= o:p>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Тикагрелор переважно є субстратом CYP3A4 і помірним інгібітором CYP= 3A4. Тикагрелор також є субстратом P-глікопротеїну (P-gp) та слабким інгібітором P-gp і може підвищувати експозицію субстратів P-gp.

Вплив лікарських засобів та інших засобів на тикагрелор

Інгібітори CYP3= A4

Потужні інгібітори CYP3A4: одночасне застосування кетоконазолу і тикагрелору призводило до підвищення C_max та AUC тикагрелору у 2,4 та 7,3 раза відповідно. C_max та AUC активного метаболіту знижувалися на 89 % та 56 % відповідно. Очікується, що інші потужні інгібіт= ори CYP3A4 (кларитроміцин, нефазодон, ритонавір та атазанавір) чинитимуть такий же вплив, а тому одночасне застосування потужних інгібіторів CYP= 3A4 з тикагрелором протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Помірні інгібітори CYP3A4: одночасне застосування дилтіазему з тикагрелором призводило до збільшення C_max тикагрелору на 69 % і AUC у 2,7 раза, а так= ож до зниження C_max активного метаболіту на 38 %, при цьо= му його AUC залишалася незміненою. Впливу тикагрелору на плазмові рівні дилтіазему не спостерігалося. Очікується, що інші помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад ампренавір, апрепітант, еритроміцин та флуконазол) чинитимуть такий же вплив, а тому їх можна застосовувати одночасно з тикагрелором.

Після щоденного споживання грейпфрутового соку у великих кількостях (3 × 200 мл) спостерігалося збільшення експозиції тикагрелору у 2 рази. Не очікуєть= ся, що таке збільшення експозиції матиме клінічне значення для більшості пацієнтів.

Індуктори CYP3A= 4

Одночасне застосування рифампіцину з тикагрелором призводило до зниження C_max та AUC тикагрелору на 73 % та 86 % відповідно. C_max активного метаболіту залишалася незміненою, тод= і як AUC знижувалася на 46 %. Очікується, що інші індуктори CYP3A (наприклад фенітоїн, карбамазепін та фенобарбітал) також будуть призводити до зниження експозиції тикагрелору. Одночасне застосування тикагрелору з потужними індукторами CYP3A може призводити до зниження експозиції та ефективності тикагрелору, а тому їх одночасне застосування з тикагрелором не рекомендуєт= ься.

Циклоспорин (інгібітор P-gp та CYP3A)

Одночасне застосування циклоспорину (600 мг) і тикагрелору призводи= ло до підвищення C_max та AUC тикагрелору у 2,3 та 2,8 раза відповід= но. У присутності циклоспорину AUC активного метаболіту зростала на 32 %, = а C_maxзнижувалася на 15 %.

Дані щодо одночасного застосування тикагрелору з іншими діючими речовинами, що також є потужними інгібіторами P-gp та помірними інгібіторами CYP3А4 (наприклад з верапамілом, хінідином) і можуть зумовлювати зростання експозиції тикагрелору, відсутні. Якщо комбінації неможливо уникнути, одноч= асне застосування цих лікарських засобів слід здійснювати з обережністю.<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:TimesN= ewRoman'>

Інші

Дослідження клінічної фармакологічної взаємодії показали, що одноча= сне застосування тикагрелору з гепарином, еноксапарином та АСК чи десмопресином= не впливає на фармакокінетику тикагрелору або його активного метаболіту або на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів порівняно із застосуванням тільки тикагрелору. За наявності клінічних показань лікарські засоби, що впливають= на гемостаз, слід з обережністю застосовувати у комбінації з тикагрелором.

У пацієнтів з ГКС, які отриму= вали морфій, спостерігалася затримка і зменшення експозиції пероральних інгібіто= рів P2Y₁₂,= у тому числі тикагрелору та його активних метаболітів (зменшення впливу тикагрелору на 35 %). Ця взаємодія може бути пов’язана зі зниженою моторикою шлунково-кишкового тракту (ШКТ) та стосуватися інших опіоїдних засобів. Клі= нічна значимість такої взаємодії невідома, але дані вказують на можливе зниження ефективності тикагрелору у пацієнтів, які отримують тикагрелор і морфій одночасно. Для пацієнтів з ГКС, застосування морфію яким не можна відкласти= , а швидке інгібування P2Y₁₂ = вважається життєво важливим, може бути розглянуто можливість застосування інгібітора <= /span>P2Y₁₂ = із парентеральним введенням.

Вплив тикагрелору на інші лікарські зас= оби

Лікарські за= соби, що метаболізуються CYP3A4

·&nb= sp;        Симвастатин: одночасне застосування тикагрелору із симвастатином збільшувало C_max симвастатину на 81 % і AUC на 56 %, а також збільшувало C_max= симвастатинової кислоти на 64 % та AUC на 52 % (в окремих випадках відзначалося збільшення у 2–3 рази). Одночасне застосування тикагрелору із симвастатином у дозах понад 40 мг на добу може спричинити побічні ефекти симвастатину, що слід зважувати з можливою користю. Впливу симвастатину на плазмові рівні тикагрелору не спостерігалося. Тикагрелор може мати подібний вплив на ловастатин. Одночасне застосування тикагрелору із симвастатином або ловастатином у дозах понад 40 мг не рекомендується.

·&nb= sp;        Аторвастатин: одночасне застосування аторвастатину та тикагрелору збільшувало C_max аторвастатинової кислоти на 23 % і AUC на 36 %. Подібне збільшення AUC та C_max було відзначено у всіх метаболітів аторвастатинової кислоти. Таке збільшення не вважають клінічно значущим.

·&nb= sp;        Не можна виключити подібн= ий вплив на інші статини, що метаболізуються CYP3A4. Учасники дослідження PLAT= O, які отримували тикагрелор, приймали різні статини, і у 93 % таких пацієнтів жодних проблем з безпекою застосування статинів не виникало.

Тикагрелор є слабким інгібітором CYP3A4. Одночасне застосування тикагрелору і субстратів CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (наприклад цизаприду або алкалоїдів ріжків) не рекомендується, оскільки тикагрелор може збільшувати експозицію цих лікарських засобів.<= o:p>

Субстрати P-= gp (у тому числі дигоксин та циклоспорин)

Одночасне застосування тикагрелору збільшувало C_max дигоксину на 75 %, а AUC – на 28 %. Середні мінімальні рівні диго= ксину збільшувалися приблизно на 30 % при одночасному застосуванні тикагрело= ру, а у деяких випадках спостерігалося максимальне збільшення у 2 рази. У присутності дигоксину C_max та AUC тикагрелору та його активного метаболіту залишалися незміненими. Тому у разі одночасного застосування P-gp-залежних лікарських засобів з вузьким терапевтичним індексом, таких як дигоксин, і тикагрелору рекомендується належний клінічний та/або лабораторн= ий моніторинг.

Впливу тикагрелору на концентрацію циклоспорину у крові не спостері= галося. Вплив тикагрелору на інші субстрати P-gp не вивчали.<= o:p>

Лікарські за= соби, що метаболізуються CYP2С9

Одночасне застосування тикагрелору з толбутамідом не змінювало плазмових рівнів обох лікарських засобів, що свідчить про те, що тикагрелор= не є інгібітором CYP2C9, а тому малоймовірно, що лікарський засіб впливатиме на CYP2C9-опосередкований метаболізм таких лікарських засобів, як варфарин і толбутамід.

Розувастатин

Тикагрелор може впливати на виведення нирками розувастатину, посилю= ючи ризик накопичення останнього. Хоча точний механізм невідомий, у деяких випа= дках одночасне застосування тикагрелору та розувастатину призводило до погіршення функції нирок, підвищення рівня КФК та рабдоміолізу.<= o:p>

Пероральні контрацептиви

Одночасне застосування тикагрелору і левоноргестрелу та етинілестрадіолу збільшувало експозиції етинілестрадіолу приблизно на 20 %, але не змінювало фармакокінетики левоноргестрелу. Не очікується клінічно значущого впливу на ефективність перорального контрацептиву у разі одночасного застосування левоноргестрелу та етинілестрадіолу з тикагрелором= .

Лікарські за= соби, здатні спричиняти брадикардію

Оскільки спостерігалися випадки переважно безсимптомної асистолії шлуночків і брадикардії, слід з обережністю застосовувати тикагрелор одноча= сно з лікарськими засобами, що здатні спричиняти брадикардію (див. розділ «Особливості застосування»). Однак у дослідженні PLATO не спостерігалося клінічно значущих побічних реакцій (ПР) після одночасного застосування одно= го чи кількох лікарських засобів, здатних спричиняти брадикардію (наприклад, 96 % пацієнтів одночасно отримували бета-блокатори, 33 % – блокат= ори кальцієвих каналів дилтіазем і верапаміл та 4 % – дигоксин).

Інша супутня= терапія

У ході клінічних досліджень тикагрелор часто застосовували разом з = АСК, ІПП, статинами, бета-блокаторами, інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) та блокаторами рецепторів ангіотензину (БРА) протягом тривал= ого часу, як того потребували супутні стани пацієнтів; а також з гепарином, низькомолекулярним гепарином і внутрішньовенними інгібіторами GpIIb/IIIa протягом нетривалого періоду (див. розділ «Фармакодинаміка»). Ознак клінічно значущих небажаних взаємодій з цими лікарськими засобами не спостерігалося.=

Одночасне застосування тикагрелору з гепарином, еноксапарином або десмопресином не впливало на активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ), активований час згортання (АЧЗ) або на результати кількісного визначення фактора Ха. Однак через можливі фармакодинамічні взаємодії слід з обережністю застосовувати тикагрелор одночасно з лікарськими засобами, здат= ними впливати на гемостаз.

У зв’язку з повідомленнями про патологічні шкірні кровотечі на фоні застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗ= С) (наприклад пароксетину, сертраліну та циталопраму) рекомендується з обережн= істю застосовувати СІЗЗС з тикагрелором, оскільки це може підвищити ризик кровот= ечі.

Особливості застосування.=

Ризик кровотечі<= o:p>

Застосування тикагрелору пацієнтам з відомим підвищеним ризиком кровотечі слід зважувати, враховуючи користь від лікарського засобу для про= філактики атеротромботичних подій (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка= »). За наявності клінічних показань тикагрелор слід з обережністю застосовувати таким групам пацієнтів:

·&nb= sp;        Пацієнтам зі схильністю до кровотечі (наприклад, у зв’язку з нещодавніми травмами чи хірургічними втручаннями, розладами згортання крові, активною або нещодавно перенесеною шлунково-кишковою кровотечею) або з підвищеним ризиком травматизму. Застосування тикагрелору протипоказане пацієнтам з активною патологічною кровотечею, із ВЧК в анамнезі та пацієнтам з порушенням функції печінки тяж= кого ступеня (див. розділ «Протипоказання»).<= /span>

·&nb= sp;        Пацієнтам, які одночасно (впродовж 24 год після застосування тикагрелору) застосовують лікарські зас= оби, здатні підвищувати ризик кровотечі (наприклад нестероїдні протизапальні лікарські засоби, пероральні антикоагулянти та/або фібринолітичні засоби).<= /span>

У двох рандомізованих контрол= ьованих дослідженнях (TICO й TWILIGHT) з участю пацієнтів з ГКС, які перенесли процедуру ЧКВ зі встановлення стента з медичним покриттям, було показано, що відміна АСК після 3 місяців подвійної антитромбоцитарної терапії тикагрелор= ом та АСК і продовження застосування тикагрелору як монотерапії протягом відповідно 9 та 12 місяців призводить до зниження ризику виникнення кровоте= чі без спостережуваного зростання ризику серйозних несприятливих серцево-судин= них подій порівняно з таким ризиком у разі продовження застосування подвійної антитромбоцитарної терапії. Рішення про припинення застосування АСК через 3 місяці та продовження застосування антитромбоцитарної монотерапії тикагрело= ром протягом 9 місяців у пацієнтів з підвищеним ризиком виникнення кровотечі повинно ґрунтуватися на клінічній оцінці з урахуванням ризику виникнення кровотечі порівняно з ризиком тромботичних ускладнень (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Переливання тромбоцитарної ма= си не нівелювало антитромбоцитарний ефект тикагрелору у здорових добровольців і, ймовірно, не буде ефективним для лікування пацієнтів із кровотечею. Оскільки одночасне застосування тикагрелору з десмопресином не призводило до зменшен= ня часу кровотечі за методом шаблону, малоймовірно, що десмопресин буде ефекти= вним для лікування клінічної кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськ= ими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування антифібринолітич= них засобів (амінокапронової кислоти або транексамової кислоти) та/або рекомбінантного фактора VIIа може підвищити гемостаз. Застосування тикагрел= ору можна поновити після того, як причина кровотечі буде встановлена та контрольована.

= Хірургічне втручання=

Пацієнтам необхідно порадити,= щоб вони повідомляли лікарям, у т.ч. стоматологам, що приймають тикагрелор, до планування будь-якого хірургічного втручання та перед застосуванням будь-як= ого нового лікарського засобу.

У дослідженні PLATO у пацієнт= ів, яким проводилося АКШ, у групі тикагрелору випадків кровотечі було більше, ніж у групі клопідогрелю, у разі припинення терапії за 1 добу до операції, але ве= ликі кровотечі спостерігалися з такою ж частотою, як і в групі клопідогрелю, у р= азі припинення терапії за 2 або більше діб до оперативного втручання (див. розд= іл «Побічні реакції»). Якщо пацієнт потребує планового хірургічного втручання і антитромбоцитарний ефект є небажаним, застосування тикагрелору слід припини= ти за 5 днів до операції (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Пацієнти, які перенесли ішемі= чний інсульт

Пацієнтів з ГКС, які перенесли ішемічний інсульт, можна лікувати тикагрелором до 12 місяців (дослідження PLATO).<= o:p>

У дослідження PEGASUS не включали пацієнтів з ІМ в анамнезі, які перенесли ішемічний інсульт. Тому через відсутність даних, лікування тривал= істю понад один рік таким пацієнтам не рекомендується.<= o:p>

Порушення функції печінки=

Застосування тикагрелору протипоказане пацієнтам з порушенням функц= ії печінки тяжкого ступеня (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Протипоказання»). Досвід застосування тикагрелору пацієнтам з порушенням функції печінки помірного ступеня обмежений, а тому рекомендується з обережністю застосовувати лікарський засіб таким пацієнтам (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетичні властивості»).

Пацієнти з ризиком брадикардії

За результатами холтерівського моніторування ЕКГ виявлено підвищення частоти епізодів переважно безсимптомної асистолії шлуночків під час лікува= ння тикагрелором у порівнянні з клопідогрелем. Пацієнтів з підвищеним ризиком брадикардії (наприклад пацієнтів без кардіостимулятора із синдромом слабкос= ті синусового вузла, атріовентрикулярною блокадою 2-го чи 3-го ступеня або синкопе, зумовленим брадикардією) не включали в основні дослідження, в яких оцінювали безпеку та ефективність застосування тикагрелору. Тому, у зв’язку= з обмеженим клінічним досвідом, тикагрелор слід з обережністю застосовувати т= аким пацієнтам (див. розділ «Фармакодинаміка»).<= o:p>

Одночасне застосування тикагр= елору з лікарськими засобами, здатними спричиняти брадикардію, потребує обережності. Однак у дослідженні PLATO не спостерігалося ознак клінічно значущих ПР після одночасного застосування одного чи кількох лікарських засобів, здатних спричиняти брадикардію (наприклад, 96 % пацієнтів приймали бета-блокат= ори, 33 % – блокатори кальцієвих каналів дилтіазем і верапаміл та 4 % – дигоксин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Під час холтерівського піддослідження у рамках дослідження PLATO епізоди асистолії шлуночків тривалістю ≥ 3 секунд протягом гострої фа= зи ГКС частіше спостерігалися при застосуванні тикагрелору, ніж клопідогрелю. Збільшення частоти виявлених за допомогою холтерівського моніторингу епізод= ів шлуночкової асистолії при застосуванні тикагрелору було більш вираженим у пацієнтів з ХСН, ніж у загальній популяції дослідження під час гострої фази ГКС, але цієї різниці вже через один місяць лікування тикагрелором або порівняно з клопідогрелем не спостерігалося. Небажаних клінічних наслідків, пов’язаних з такою розбіжністю (у тому числі синкопе або виникнення необхідності встановлення кардіостимулятора), у цій популяції пацієнтів не спостерігалося (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У післяреєстраційний період у пацієнтів, які приймали тикагрелор, повідомлялося про випадки брадіаритмії = та атріовентрикулярної блокади (див. розділи «Побічні реакції»), переважно у пацієнтів із ГКС, у яких ішемія серця та прийом супутніх лікарських засобів= , що знижують частоту серцевих скорочень або впливають на серцеву провідність, є потенційними чинниками, що ускладнюють перебіг захворювання. Перед корекцією лікування необхідно оцінити клінічний стан пацієнта та супутні лікарські за= соби як потенційні причини.

Задишка<= o:p>

У пацієнтів, які отримували тикагрелор, спостерігали задишку. Задиш= ка зазвичай була легкою або помірно вираженою і часто минала без необхідності припинення лікування. У пацієнтів з бронхіальною астмою (БА)/ хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ) абсолютний ризик розвитку задишки= при застосуванні тикагрелору може бути підвищеним. Слід з обережністю застосову= вати тикагрелор пацієнтам з БА та/або ХОЗЛ в анамнезі. Механізм розвитку цього я= вища не з’ясований. Якщо пацієнт повідомляє про появу, більшу тривалість або посилення задишки, слід провести повне обстеження, а у разі наявності непереносимості лікарського засобу – припинити лікування тикагрелором. Дета= льну інформацію див. у розділі «Побічні реакції».

Центральне апное уві сні=

Повідомлялося про центральне = апное уві сні, включаючи дихання Чейна – Стокса, у післяреєстраційний період у пацієнтів, які приймали тикагрелор. Якщо є підозра на центральне апное уві = сні, слід розглянути можливість подальшого клінічного обстеження.

Підвищення рівня креатиніну<= u>

Під час лікування тикагрелором може підвищуватися рівень креатиніну. Механізм розвитку цього явища не з’ясований. Слід перевіряти функцію нирок згідно зі стандартами медичної практики. У пацієнтів з ГКС рекомендується т= акож перевірити функцію нирок через місяць після початку лікування тикагрелором, приділяючи особливу увагу пацієнтам віком ≥ 75 років, пацієнтам з порушенням функції нирок помірного/тяжкого ступеня, а також тим, хто одноча= сно застосовує БРА.

Підвищення рівня сечової кислоти=

Під час лікування тикагрелором може виникати гіперурикемія (див. ро= зділ «Побічні реакції»). При лікуванні пацієнтів з гіперурикемією або подагричним артритом в анамнезі слід дотримуватися обережності. Застосування тикагрелору пацієнтам із сечокислою нефропатією не рекомендується.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура

Протягом застосування тикагрелору дуже рідко повід= омляли про випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП), що характеризуєт= ься тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією, пов’язаною з результатами неврологічного обстеження, порушенням функції нирок або з лихоманкою. ТТП є потенційно летальним станом, який потребує невідкладного лікування з використанням плазмаферезу.

Вплив на рез= ультати аналізу функції тромбоцитів для діагностики гепариніндукованої тромбоцитопе= нії (ГІТ)

У тесті гепариніндукованої ак= тивації тромбоцитів (ГІАТ), що використовується для діагностики гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ), антитіла до комплексу антитромбоцитарний фактор 4/гепарин у сироватці крові пацієнта активують тромбоцити здорових донорів у присутності гепарину.

У пацієнтів, які отримували тикагрелор, повідомлял= ося про хибнонегативні результати аналізів функції тромбоцитів (зокрема тест ГІАТ і не тільки) для діагностики ГІТ. Це зумовлено пригніченням тикагрелором P2Y₁₂-рецепторів тромбоцитів здорового донора у тес= ті сироватки/плазми пацієнта. Для інтерпретації результатів аналізу функції тромбоцитів при діагностиці ГІТ необхідна інформація про одночасне лікування тикагрелором.

У пацієнтів, у яких розвинулася ГІТ, необхідно провести оцінку співвідношення користь/ризик продовження лікування тикагрел= ором, враховуючи як протромботичний стан ГІТ, так і підвищений ризик виникнення кровотечі при одночасному лікуванні антикоагулянтними засобами та тикагрело= ром.

= Інше

З огляду на залежність між підтримувальною дозою АСК та відносною ефективністю тикагрелору порівняно з клопідогрелем, що спостерігалася у дослідженні PLATO, одночасне застосування тикагрелору та високих підтримувальних доз АСК (> 300 мг) не рекомендуєт= ься (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Лікарський засіб Агрета^® містить менше 1 ммоль (23 мг= )/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Передчасне припинення лікування<= /u>

Передчасне припинення застосування будь-якого антитромбоцитарного засобу, в тому числі лікарського засобу Агрета^®=, може призвести до підвищенн= я ризику СС смерті, ІМ або інсульту внаслідок основного захворювання пацієнта. Тому передчасної відміни лікування слід уникати.<= o:p>

Застосування у період вагітності або годування груддю.<= /span>

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати відповідні засоби контрацепції, щоб уникнути вагітності під час лікування тикагрелором.<= /o:p>

Вагітність<= o:p>

Дані щодо застосування тикагрелору вагітним жінкам відсутні або обмежені. У ході досліджень на тваринах було відзначено репродуктивну токсичність. Тикагрелор не рекомендується для застосування під час вагітнос= ті.

Годування груддю<= /p>
Дані досліджень фармакодинаміки/токсикології у тварин свідчать, що тикагрелор та його активний метаболіт виділяються у грудне молоко. Не можна виключати ризик для новонародженого/немовляти. Рішення щодо припинення году= вання груддю або припинення/відмови від лікування тикагрелором необхідно приймати, враховуючи користь грудного годування для дитини та користь терапії для жін= ки.

Репродуктивна функція=

Тикагрелор не впливав на фертильність самців та самок тварин.

Здатність вплив= ати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Тикагрелор не впливає або впливає незначною мірою на здатність керу= вати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Повідомляли про випадки запаморочення та сплутаності свідомості під час лікування тикагрело= ром. Тому пацієнтам, в яких з’являються ці симптоми, слід бути обережними під час керування транспортними засобами = або роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дозування<= o:p>

Пацієнтам, які приймають лікарський засіб Аг= рета^®, слід також щодня приймати А= СК у підтримуючій дозі 75–150 мг, якщо для цього немає особливих протипоказань.<= /span>

Гострий коро= нарний синдром<= o:p>

Лікування лікарським засобом<= /span> Агрета^® необхідно починати з разової навантажувальної дози 180 мг (дві таблетки по = 90 мг) та надалі приймати по 90 мг двічі на добу. Рекомендована тривалість лікування лікарським засобом Агрета^® у дозі 90 мг у пацієнтів з Г= КС становить 12 місяців за відсутності клінічних показань для передчасного припинення лікування (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Припинення лікування за допомогою АСК можна розглянути через 3 міся= ці для пацієнтів з ГКС, які перенесли черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) та мають підвищений ризик виникнення кровотечі. У такому разі антитромбоцитарну монотерапію тикагрелором слід продовжувати протягом 9 місяців (див. розділ «Особливості застосування»).

Інфаркт міок= арда в анамнезі<= o:p>

Рекомендована доза лікарського засобу Агрета= ^® для пацієнтів з ІМ в анамнез= і, перенесеним не менш як рік тому, та високим ризиком розвитку атеротромботич= них подій у разі необхідності тривалого лікування становить 60 мг двічі на добу (див. розділ «Фармакодинаміка»). Для пацієнтів з ГКС з високим ризиком атеротромботичних подій лікування можна починати без перерви – як продовжен= ня терапії після первинного лікування лікарським засобом Агрета^® 90 мг або іншим інгібіт= ором рецепторів аденозиндифосфату (АДФ), яке тривало один рік. Лікування також м= ожна починати протягом періоду до 2 років після перенесеного ІМ або протягом одн= ого року після закінчення попереднього курсу лікування інгібітором АДФ-рецепторів. Д= ані щодо ефективності та безпеки застосування тикагрелору при продовженні лікув= ання понад 3 роки обмежені.

У разі необхідності переходу з іншого лікарського засобу на лікарсь= кий засіб Агрета^® першу дозу л= ікарського засобу Агрета^®слід прийняти через 24 год. після застосування останньої дози іншого антитромбоцитарного лікарського засобу.<= /span>

Пропуск доз<= /span>и

Слід також уникати пропусків прийому лікарського засобу. Якщо паціє= нт пропустив дозу лікарського засобу Агрета^®= , йому слід прийняти лише одну таблетку (наступну дозу) у призначений час.<= o:p>

Особливі гру= пи пацієнтів<= o:p>

Пацієнти літньо= го віку

Корекція дози пацієнтам літнього віку не потрібна (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Порушення функц= ії нирок

Корекція дози пацієнтам з порушенням функції нирок не потрібна (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Порушення функц= ії печінки<= o:p>

Застосування тикагрелору пацієнтам з порушенням функції печінки тяж= кого ступеня не досліджували, а тому застосування лікарського засобу таким паціє= нтам протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Інформація стосовно застосува= ння лікарського засобу пацієнтам з порушенням функції печінки помірного ступеня обмежена. Корекція дози не рекомендується, але застосовувати тикагрелор слі= д з обережністю (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Корекція дози пацієнтам з порушенням функції печінки легкого ступеня не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Лікарський засіб Агрета^® можна застосовувати незалежн= о від прийому їжі.

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетку цілою, таблетку м= ожна подрібнити в порошок, змішати з половиною склянки води і відразу випити. Склянку необхідно промити, використавши ще півсклянки води, і випити вміст склянки. Суміш також можна вводити через назогастральний зонд (СН8 або біль= ше). Важливо промити назогастральний зонд водою після введення суміші.

Діти=

Безпека та ефективність застосування тикагрелору дітям (віком до 18 років) не встановлені.

Немає релевантних даних щодо застосування тикагрелору дітям із серпоподібноклітинною анемією (див. розділ «Фармакологічні властивості»). <= o:p>

Передозування.

Тикагрелор добре переноситься в разових дозах до 900 мг. Шлунково-кишкова токсичність була дозолімітуючою у дослідженні з наростаючи= ми разовими дозами. Іншими клінічно значущими ПР, що можуть виникати у разі передозування, є задишка та епізоди шлуночкової асистолії (див. розділ «Поб= ічні реакції»).

У разі передозування можуть виникати вищезазначені потенційні побіч= ні реакції, тому слід розглянути можливість ЕКГ-моніторингу.<= o:p>

Дотепер антидот для тикагрелору невідомий; тикагрелор не виводиться= за допомогою діалізу (див. розділ «Фармакокінетика»). Лікування передозування = слід проводити згідно з місцевими стандартами медичної практики. Очікуваним наслідком надмірного дозування тикагрелору є подовження тривалості ризику кровотечі у зв’язку з пригніченням тромбоцитів. Малоймовірно, що переливання тромбоцитарної маси буде ефективним методом лікування пацієнтів із кровотеч= ею (див. розділ «Особливості застосування»). У разі виникнення кровотечі слід вжити інших відповідних підтримувальних заходів.

Побічні реакції<= /span>

Профіль безпеки застосування = тикагрелору оцінювали у ході двох великомасштабних клінічних досліджень ІІІ фази, що проводилися з метою вивчення результатів лікування (дослідження PLATO та PEGASUS), у яких брали участь понад 39000 пацієнтів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У дослідженні PLATO у пацієнтів, які отримували тикагрелор, частота передчасного припинення лікування через ПР була вищою у пацієнтів, які отримували клопідогрель (7,4 % проти 5,4 %). У дослідженні PEGASUS частота передчасного припинення лікування через ПР була вищою серед пацієнт= ів, які отримували тикагрелор, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки АСК (16,1 % при застосуванні тикагрелору в дозі 60 мг з АСК проти 8,5 = ;% при застосуванні тільки АСК). Найбільш частими ПР у пацієнтів, які отримува= ли лікування тикагрелором, були кровотеча і задишка (див. розділ «Особливості застосування»).

Наведені нижче побічні реакції були виявлені у ході клінічних досліджень або про них повідомляли під час постмаркетингового застосування тикагрелору (таблиця 1).

Побічні реакції наведено за класами систем органів Медичного словни= ка нормативно-правової діяльності (MedDRA). В межах кожного класу системи орга= нів побічні реакції класифіковано за частотою. Групи за частотою визначаються за такими критеріями: дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до &= lt; 1/10); нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідкісні (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідкісні (< 1/10 000); частота невідома (не може бути розрахована за наявними даними).<= o:p>

Таблиця 1. Побічні реакції за частотою та класами систем органів

Клас= и систем органів

Дуже= часті

Част= і

Нечасті=

Частота невідома

Добр= оякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у тому числі кісти та поліпи)

Кров= отечі з пухлини^a

З бо= ку крові та лімфатичної системи

Кров= отечі на фоні порушення згортання крові^б=

Тромботична тромбоцитопе-нічна пурпура^в

З бо= ку імунної системи

Гіпе= рчутливість, у тому числі ангіоневротичний набряк^в

Пору= шення обміну речовин і харчування

Гіпе= рурикемія^г

Пода= гра/ подагричний артрит

Псих= ічні розлади

Сплу= таність свідомості

З бо= ку нервової системи

Запа= морочення, синкопе, головний біль

Внутрішньочерепний крововилив^ї

З бо= ку органів зору

Крововилив в око^ґ

З бо= ку органів слуху та рівноваги

Верт= иго

Вушний крововилив

З бо= ку серцево-судинної системи

&nb= sp;

Брадіари= тмія, атріовентрику-

лярна бл= окада^в

З бо= ку судинної системи

Арте= ріальна гіпотензія

&nb= sp;

&nb= sp;

Респ= іраторні, торакальні та медіастина= льні порушення

Зади= шка

Кров= отечі з органів дихання^д

&nb= sp;

&nb= sp;

Пору= шення з боку шлунково-кишкового тракту

Шлун= ково-кишкова кровотеча^е, діарея, нудота, диспепсія, запор

Ретроперитонеальний крововилив

Пору= шення з боку шкіри та підшкірної клітковини<= /o:p>

Кров= овиливи у підшкірну клітковину або у шкіру^є, висипання, свербіж=

&nb= sp;

&nb= sp;

Пору= шення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини

Крововиливи у м’язи^ж

Пору= шення з боку нирок і сечовидільної системи

Кров= отечі із сечовивідних шляхів^з

&nb= sp;

&nb= sp;

Пору= шення з боку репродуктивної системи та молочних залоз

Кровотечі зі статевих органів^и

Відх= илення від норми, виявлені у результаті лабораторних досліджень

Підв= ищений рівень креатиніну в крові^г

&nb= sp;

&nb= sp;

Трав= ми, отруєння та ускладнення процедур

Кров= отеча після проведення процедури, травматичні кровотечі^і

&nb= sp;

&nb= sp;

^a Наприклад, кровотеча зі злоякісної пухлини сечового міхура, шлунка, товстої кишки.

^б Наприклад, підвищена схильність до утворення синців, спонтанна гематома, геморагічний діатез.

^в Виявлено у постмаркетинговий період.

^г Частота встановлена на основі лабораторних даних (підвищення рівня сечової кислоти > верхньої межі норми від вихідного рівня, що був нижчим від нормального діап= азону або відповідав йому. Підвищення рівня креатиніну > 50 % від вихідного рі= вня) і не відображає частоту повідомлень про побічне явище.

^ґ Наприклад, крововилив у кон’юнктиву, сітківку, внутрішньоочний крововилив.

^дНаприклад, носова кровотеча, кровохаркання.

^еНаприклад, кровотеча з ясен, ректальна кровотеча, кровотеча з виразки шлунка.=

^єНаприклад, екхімоз, крововилив у шкіру, петехії.

^ж Наприклад, гемартроз, крововилив у м’яз= .=

^зНаприклад, гематурія, геморагічний цистит.

^иНаприклад, вагінальна кровотеча, гематоспермія, постменопаузна кровотеча.

^і Наприклад, забиття, травматична гематома, травматична кровотеча.=

^ї Тобто спонтанні, пов’язані з процедурою або травматичні внутрішньочерепні крововиливи.

Опис окремих побічних реакцій

Кровотечі

Випадки кровоте= ч у дослідженні PLATO

Загальні результати щодо частоти кровотеч у дослідженні PLATO наведено в таблиці 2.<= o:p>

<= /o:p>

Таблиця 2. Аналіз загальної кількості випадків кровотеч, оцінка за методом Каплана – М= еєра

за 12 місяців (PLATO)

Випадки кро= вотеч

Тикагрелор, 90 мг,
двічі на добу

N =3D 9235

Клопідогрель

N =3D 9186

p-значення*

Великі кровотечі за критеріями PLATO

11,6

11,2

0,4336

Великі летальні/загрозливі для життя кровотечі за критеріями PLATO

5,8

5,8

0,6988

Не пов’язані з АКШ великі кровотечі за критеріями PLATO=
4,5

3,8

0,0264

Не пов’язані з процедурами великі кровотечі за критерія= ми PLATO

3,1

2,3

0,0058

Великі + малі кровотечі за критеріями PLATO
16,1

14,6

0,0084

Не пов’язані з процедурами великі + малі кровотечі за критеріями PLATO

5,9

4,3

<0,0001

Великі кровотечі за критеріями TIMI

7,9

7,7

0,5669

Великі + малі кровотеч за критеріями TIMI
11,4

10,9

0,3272

Визначення типу кровотеч=

Великі летальні/загрозливі для життя кровотечі: клінічно виражена зі зниженням рівня гемогло= біну >50 г/л або переливанням ≥ 4 одиниць еритроцитарної маси; або летальна; або внутрішньочерепна; або внутрішньосерцева з тампонадою сер= ця; або з гіповолемічним шоком чи тяжкою артеріальною гіпотензією, що потребує застосування вазопресорних лікарських засобів або хірургічного втручання.=

Інші великі кровотечі: клінічно виражені зі зниженням рівня гемоглобіну на 30–50 = г/л або переливанням 2–3 одиниць еритроцитарної маси; або такі, що призводять до стійкої втрати дієздатності.

Малі кровотечі: потребують медичного втручання для зупинки або обробки кровотечі.

Великі кровотечі за критеріями TIMI: клінічно виражені зі зниженням рівня гемогло= біну > 50 г/л або ВЧК.

Малі кровотечі за критеріями TIMI: = клінічно виражені зі зниженням рівня гемоглоб= іну на 30–50 г/л.

*p-значення, підраховане за допомогою моделі пропорційних ризиків Кокса, для групи лікування як виключно дослідницький показник.

Тикагрелор і клопідогрель не відрізнялися частотою великих летальни= х/ загрозливих для життя кровотеч за критеріями PLATO, загальною кількістю вел= иких кровотеч частотою великих або малих кровотеч за критеріями TIMI. Однак част= ота комбінованих у дослідженні PLATO великих і малих кровотеч була вищою в групі тикагрелору порівняно із групою клопідогрелю. Декілька пацієнтів у дослідже= нні PLATO мали летальні кровотечі: 20 (0,2 %) у групі тикагрелору та 23 (0,3 %) у групі клопідогрелю (див. розділ «Особливості застосування»).=

Вік, стать, маса тіла, расова належність, географічний регіон, супу= тні стани, одночасне лікування та медичний анамнез, у тому числі перенесені інс= ульт або ТІА, не були прогностичними

факторами для загальної частоти кровотеч або частоти великих кровот= еч у дослідженні PLATO, не пов’язаних з процедурами. Отже, жодна група не була визначена як група підвищеного ризику кровотечі якогось типу.

Кровотечі, пов’= язані з АКШ. У дослідженні PLATO 42 % із 1584 пацієнтів = (12 % когорти), які пройшли процедуру аортокоронарного шунтування (АКШ), перенесли велику летальну/загрозливу для життя кровотечу за критеріями дослідження PLATO, при цьому була відсутня статистична різниця між терапевтичними групами. У 6 пацієнтів із кожної групи лікування сталася летальна кровотеча, пов’язана з= АКШ (див. розділ «Особливості застосування»).

Кровотечі, не п= ов’язані з АКШ, і кровотечі, не пов’язані з процедурами. Групи застосування тика= грелору і клопідогрелю не відрізнялися за частотою не пов’язаних з АКШ летальних/ загрозливих для життя великих кровотеч за критеріями дослідження PLATO, але загальна частота великих кровотеч за критеріями PLATO, частота великих кров= отеч за критеріями ТІМІ та загальна частота великих і малих кровотеч за критерія= ми TIMI були вищими у групі лікування тикагрелором. Аналогічно, якщо вилучити = усі пов’язані з процедурами кровотечі, то їхня частота була вищою у групі тикагрелору порівнян= о з групою клопідогрелю (таблиця 2). Припинення лікування через кровотечі, не пов’язані з процедурами, відбувалось частіше в групі лікування тикагрелором (2,9 %), ніж клопідогрелем (1,2 %; p < 0,001).

Внутрішньочерепний крововилив. <= /i>При застосуванні тикагрелору = було більше ВЧК, не пов’язаних з процедурами (n =3D 27 кровотеч у 26 пацієнт= ів, 0,3 %), ніж при застосуванні клопідогрелю (n =3D 14 кровотеч, 0,2 %), з я= ких 11 кровотеч у групі тикагрелору і 1 кровотеча у групі клопідогрелю були леталь= ними. Різниці у загальній частоті летальних кровотеч не було.
Випадки кровоте= ч у дослідженні PEGASUS=

Загальні результати щодо частоти кровотеч у дослідженні PEGASUS наведено в таблиці 3= .

<= /o:p>

<= /o:p>

Таблиця 3. Аналіз загальної кількості випадків кровотеч, оцінка за методом Каплана – М= еєра

за 36 місяців (PEGASUS)

Кінцеві точки безпеки<= span lang=3DUK style=3D'font-size:11.0pt;mso-fareast-font-family:"Courier New"= '>

Тикагрелор, 60 мг, двічі
на добу + АСК
N =3D 6958

Тільки АСК
N =3D 6996

=

%КМ

Співвідношення
ризиків

(95 % ДІ)

%КМ

p-значення

Типи кровотеч за критеріями T= IMI

Великі кровотечі за критеріями TIMI

2,3

2,32

(1,68, 3,21)

1,1

< 0,0001

Летальні кровотечі

0,3

1,00

(0,44, 2,27)

0,3

1,0000

ВЧК

0,6

1,33

(0,77, 2,31)

0,5

0,3130

Інші великі кровотечі за критеріями TIMI
1,6

3,61

(2,31, 5,65)

0,5

< 0,0001

Великі + малі кровотечі за критеріями TIMI
3,4

2,54

(1,93, 3,35)

1,4

< 0,0001

Великі або малі кровотечі за критеріями TIMI або такі, = що потребують медичної допомоги

16,6

2,64

(2,35, 2,97)

7,0

< 0,0001

Типи кровотеч за критеріями PLATO

Великі кровотечі

3,5

2,57

(1,95, 3,37)

1,4

< 0,0001

Летальні/загрозливі для життя кровотечі
2,4

2,38

(1,73, 3,26)

1,1

< 0,0001

Інші великі кровотечі

1,1

3,37

(1,95, 5,83)

0,3

< 0,0001

Великі + малі кровотечі

15,2

2,71

(2,40, 3,08)

6,2

< 0,0001

Визначення типу кровотеч=

Великі кровотечі за критеріями TIMI: летальна кровотеча АБО будь-який вид ВЧК, АБО крововилив, що супроводжується клінічн= ими проявами, пов’язаний із падінням рівня гемоглобіну (Гб) ≥ 50 г/л, або, якщо показники рівня Гб недоступні, зі зниженням гематокриту (Гк) на 15 %.<= /span>=
Летальні кровотечі:<= b> випадок кровотечі, який безпосередньо призвів до смерті впродовж 7-ми днів.

ВЧК: внутрішньочерепний крововилив.

Інші великі кровотечі за критер= іями TIMI: непов’язані з ВЧК нелетальні великі кровоте= чі за критеріями TIMI.

Малі кровотечі за критеріями TIMI: клінічно виражені зі зниженням рівня Гб на 3= 0–50 г/л.

Такі, що потребують медичної допомоги, за критер= іями TIMI: потребують втручання АБО призводять до госпіталізації, АБО потребують обстеження.

Великі фатальні/загрозливі для життя кровотечі за критеріями PLATO: летальні кровотечі АБО будь-який вид ВЧК, АБО внутрішньосерцеві кровотечі з тампонад= ою серця; АБО з гіповолемічним шоком чи гострою артеріальною гіпотензією, які потребують застосування вазопресорних/інотропних лікарських засобів або хірургічного втручання, АБО клінічно виражені зі зниженням рівня Гб на 50 г= /л або переливанням ≥ 4 одиниць еритроцитарної маси.

Інші великі кровотечі за критер= іями PLATO: такі, що призводять до стійкої втрати дієздатності, АБО клінічно виражені зі зниженням рівня Гб на 30–50 г/л, АБО переливанням 2–3 одиниць еритроцитарної маси.

Малі кровотечі за критеріями PL= ATO: потребують медичного втручання для зупинки або обробки кровотечі.

У дослідженні PEGASUS великі кровотечі (TIMI) частіше спостерігалис= я у групі лікування тикагрелором у дозі 60 мг двічі на добу, ніж у групі лікува= ння тільки АСК. Підвищення ризику летальних кровотеч не спостерігалося; крім ць= ого, спостерігалося лише незначне підвищення частоти ВЧК у порівнянні з лікуванн= ям тільки АСК. Відзначалося декілька випадків летальних кровотеч у дослідженні= : 11 (0,3 %) при застосуванні тикагрелору у дозі 60 мг та 12 (0,3 %) п= ри застосуванні тільки АСК. Спостережуване підвищення ризику великих кровотеч (ТІМІ) при застосуванні тикагрелору у дозі 60 мг було зумовлене, головним чином, вищою частотою інших великих кровотеч (ТІМІ), серед яких переважали випадки, віднесені до порушень з боку ШКТ.

Тенденція до збільшення частоти кровотеч, подібна до такої для вели= ких кровотеч за критеріями ТІМІ, спостерігалася також для великих або малих кровотеч за критеріями ТІМІ та великих кровотеч за критеріями PLATO, а також для великих або малих кровотеч за критеріями PLATO. Передчасне припинення лікування у зв’язку з кровотечами частіше спостерігалося при застосуванні тикагрелору у дозі 60 мг, ніж при застосуванні тільки АСК (6,2 % та 1,5 % відповідно). Більшість цих кровотеч були менш серйозними (класиф= ікованими згідно з ТІМІ як такі, що вимагають медичної допомоги), наприклад: носова кровотеча, утворення синців та гематоми.

Профіль кровотеч при застосуванні тикагрелору в дозі 60 мг був відповідним в усіх попередньо визначених підгрупах (наприклад, за віком, статтю, масою тіла, расовою належністю, географічним регіоном, супутніми станами, одночасним лікуванням іншими лікарськими засобами та медичним анамнезом) відносно випадків великих за критеріями ТІМІ, великих або малих = за критеріями ТІМІ та великих за критеріями PLATO кровотеч.<= /p>
Внутрішньочереп= ний крововилив (ВЧК): спонтанні ВЧК при застосуванні тикагрел= ору у дозі 60 мг та при застосуванні тільки АСК спостерігалися з подібною частото= ю (n =3D 13, 0,2 % в обох групах лікування). Травматичні та пов’язані з процедурами ВЧК виникали дещо частіше при застосуванні тикагрелору у дозі 6= 0 мг (n =3D 15, 0,2 %), ніж при лікуванні тільки АСК (n =3D 10, 0,1 %). Спостерігалося 6 летальних ВЧК при застосуванні тикагрелору в дозі 60 мг та= 5 летальних ВЧК при лікуванні тільки АСК. Частота ВЧК була низькою в обох групах лікува= ння, враховуючи значну супутню захворюваність та фактори ризику СС захворювань у досліджуваній популяції.

Задишка

Пацієнти, яких лікували тикагрелором, повідомляли про задишку, відч= уття нестачі повітря. У дослідженні PLATO така ПР як задишка (задишка, задишка у спокої, задишка при фізичному навантаженні, пароксизмальна нічна задишка та нічна задишка), загалом спостерігалася у 13,8 % пацієнтів, яких лікува= ли тикагрелором, та у 7,8 % пацієнтів, яких лікували клопідогрелем. У дослідженні PLATO у 2,2 % пацієнтів, які отримували тикагрелор, та у 0,6 % пацієнтів, які отримували клопідогрель, дослідники вважали задиш= ку пов’язаною з лікуванням, деякі з цих випадків були серйозними (0,14 % = у групі тикагрелору; 0,02 % у групі клопідогрелю) (див. розділ «Особливості застосування»). Найчастіше симптоми задишки були легкими або помірними; у більшості випадків повідомлялося про разовий напад, який мав місце невдовзі після початку лікування.

У порівнянні з пацієнтами, яким застосовують клопідогрель, пацієнти= з БА/ХОЗЛ, які отримують тикагрелор, можуть мати підвищений ризик виникнення несерйозних випадків задишки (3,29 % при застосуванні тикагрелору та 0,53 % при застосуванні клопідогрелю) та серйозних випадків задишки (0,38 % при лікуванні тикагрелором та 0,00 % при лікуванні клопідогрелем). В абсолютному вираженні цей ризик був вищим, ніж у загальній популяції дослідження PLATO. Тикагрелор слід з обережністю застосовувати пацієнтам з БА та/або ХОЗЛ в анамнезі (див. розділ «Особливості застосуванн= я»).

Приблизно 30 % епізодів задишки минули протягом 7 днів. У дослідження PLATO включали пацієнтів з такими захворюванням на вихідному рі= вні, як застійна серцева недостатність, ХОЗЛ або бронхіальна астма; ці пацієнти,= а також пацієнти літнього віку мали більшу схильність до розвитку задишки. 0,9 % пацієнтів, які отримували тикагрелор, передчасно припинили лікув= ання досліджуваним лікарським засобом через появу задишки у порівнянні з 0,1&nbs= p;% пацієнтів, які отримували клопідогрель. Вища частота задишки при застосуван= ні тикагрелору не пов’язана з розвитком нової або погіршенням перебігу наявної хвороби сер= ця або легень (див. розділ «Особливості застосування»). Тикагрелор не впливає = на результати дослідження легеневої функції.

У дослідженні PEGASUS задишка спостерігалася у 14,2 % пацієнті= в, які отримували тикагрелор у дозі 60 мг двічі на добу, та у 5,5 % пацієнтів, які отримували тільки АСК. Як і в дослідженні PLATO, у більшості випадків задишка була легкою або помірною (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнти, у яких спостерігалася задишка, як правило, були літнього віку і мали задишку, ХОЗЛ або бронхіальну астму на вихідному рівні= .

Дані лаборат= орних досліджень

Підвищення рівня сечової кислоти: у дослідженні PLATO концентрація сечової кислоти підвищилась більше верхньої межі норми у 22 % пацієнті= в, які отримували тикагрелор, у порівнянні з 13 % пацієнтів, які отримува= ли клопідогрель. Відповідні показники у дослідженні PEGASUS становили 9,1 = ;%, 8,8 % і 5,5 % при застосуванні тикагрелору у дозі 90 мг, 60 мг і плацебо відповідно. Середній рівень сечової кислоти у сироватці підвищився приблизно на 15 % при застосуванні тикагрелору у порівнянні з приблизно 7,5 % при застосуванні клопідогрелю, а після припинення лікування зниз= ився приблизно на 7 % при застосуванні тикагрелору, але не знизився при застосуванні клопідогрелю. У дослідженні PEGASUS оборотне підвищення середн= ього рівня сечової кислоти у сироватці на 6,3 % та 5,6 % спостерігалося при застосуванні тикагрелору у дозі 90 мг та 60 мг відповідно у порівнянні = зі зниженням на 1,5 % у групі плацебо. У дослідженні PLATO частота подагричного артриту становила 0,2 % при застосуванні тикагрелору та 0,1 % при застосуванні клопідогрелю. Відповідні показники для подагри/= подагричного артриту у дослідженні PEGASUS становили 1,6 %, 1,5 % та 1,1 = % у групі тикагрелору у дозі 90 мг, 60 мг і групі плацебо відповідно.
<= u>Повідомлення про побічні реак= ції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значенн= я. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосув= анні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: <= /span>https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терм= іну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання. = Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. = По 10 таблеток у блі= стері, по 6 блістерів у пачці або по = 14 таблеток у блістері, по 4 блістери у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. = АТ «Фармак».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 04080, м. Київ, вул. Кирилівська, 74.

Клас= и систем органів	Дуже= часті	Част= і	Нечасті=	Частота невідома
Добр= оякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у тому числі кісти та поліпи)			Кров= отечі з пухлини^a
З бо= ку крові та лімфатичної системи	Кров= отечі на фоні порушення згортання крові^б=			Тромботична тромбоцитопе-нічна пурпура^в
З бо= ку імунної системи			Гіпе= рчутливість, у тому числі ангіоневротичний набряк^в
Пору= шення обміну речовин і харчування	Гіпе= рурикемія^г	Пода= гра/ подагричний артрит
Псих= ічні розлади			Сплу= таність свідомості
З бо= ку нервової системи		Запа= морочення, синкопе, головний біль	Внутрішньочерепний крововилив^ї
З бо= ку органів зору			Крововилив в око^ґ
З бо= ку органів слуху та рівноваги		Верт= иго	Вушний крововилив
З бо= ку серцево-судинної системи			&nb= sp;	Брадіари= тмія, атріовентрику- лярна бл= окада^в
З бо= ку судинної системи		Арте= ріальна гіпотензія	&nb= sp;	&nb= sp;
Респ= іраторні, торакальні та медіастина= льні порушення	Зади= шка	Кров= отечі з органів дихання^д	&nb= sp;	&nb= sp;
Пору= шення з боку шлунково-кишкового тракту		Шлун= ково-кишкова кровотеча^е, діарея, нудота, диспепсія, запор	Ретроперитонеальний крововилив
Пору= шення з боку шкіри та підшкірної клітковини<= /o:p>		Кров= овиливи у підшкірну клітковину або у шкіру^є, висипання, свербіж=	&nb= sp;	&nb= sp;
Пору= шення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини			Крововиливи у м’язи^ж
Пору= шення з боку нирок і сечовидільної системи		Кров= отечі із сечовивідних шляхів^з	&nb= sp;	&nb= sp;
Пору= шення з боку репродуктивної системи та молочних залоз			Кровотечі зі статевих органів^и
Відх= илення від норми, виявлені у результаті лабораторних досліджень		Підв= ищений рівень креатиніну в крові^г	&nb= sp;	&nb= sp;
Трав= ми, отруєння та ускладнення процедур		Кров= отеча після проведення процедури, травматичні кровотечі^і	&nb= sp;	&nb= sp;

Випадки кро= вотеч	Тикагрелор, 90 мг, двічі на добу N =3D 9235	Клопідогрель N =3D 9186	p-значення*
Великі кровотечі за критеріями PLATO	11,6	11,2	0,4336
Великі летальні/загрозливі для життя кровотечі за критеріями PLATO	5,8	5,8	0,6988
Не пов’язані з АКШ великі кровотечі за критеріями PLATO= 4,5	3,8	0,0264
Не пов’язані з процедурами великі кровотечі за критерія= ми PLATO	3,1	2,3	0,0058
Великі + малі кровотечі за критеріями PLATO 16,1	14,6	0,0084
Не пов’язані з процедурами великі + малі кровотечі за критеріями PLATO	5,9	4,3	<0,0001
Великі кровотечі за критеріями TIMI	7,9	7,7	0,5669
Великі + малі кровотеч за критеріями TIMI 11,4	10,9	0,3272

Кінцеві точки безпеки<= span lang=3DUK style=3D'font-size:11.0pt;mso-fareast-font-family:"Courier New"= '>	Тикагрелор, 60 мг, двічі на добу + АСК N =3D 6958	Тільки АСК N =3D 6996	=
%КМ	Співвідношення ризиків (95 % ДІ)	%КМ	p-значення
Типи кровотеч за критеріями T= IMI
Великі кровотечі за критеріями TIMI	2,3	2,32 (1,68, 3,21)	1,1	< 0,0001
Летальні кровотечі	0,3	1,00 (0,44, 2,27)	0,3	1,0000
ВЧК	0,6	1,33 (0,77, 2,31)	0,5	0,3130
Інші великі кровотечі за критеріями TIMI 1,6	3,61 (2,31, 5,65)	0,5	< 0,0001
Великі + малі кровотечі за критеріями TIMI 3,4	2,54 (1,93, 3,35)	1,4	< 0,0001
Великі або малі кровотечі за критеріями TIMI або такі, = що потребують медичної допомоги	16,6	2,64 (2,35, 2,97)	7,0	< 0,0001
Типи кровотеч за критеріями PLATO
Великі кровотечі	3,5	2,57 (1,95, 3,37)	1,4	< 0,0001
Летальні/загрозливі для життя кровотечі 2,4	2,38 (1,73, 3,26)	1,1	< 0,0001
Інші великі кровотечі	1,1	3,37 (1,95, 5,83)	0,3	< 0,0001
Великі + малі кровотечі	15,2	2,71 (2,40, 3,08)	6,2	< 0,0001