ІНСТРУКЦ= ІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

&nb= sp;

Меропене= м

(Meropenem)

Склад:

діюча речовина: меропене= м;

1 флакон містить мер= опенему (у вигляді меропенему тригідрату) 500 мг;

1 флакон містить меропенему (у вигляді меропенему тригідрату) 1000 мг;

допоміжна речовина: на= трію карбонат.

Лікарська форма. Порошок = для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: <= /i>порошок від білого до злегка жовтуватого кольору.<= /p>

Фармакотерапевтична група. Протимікробні засоби для системного застосування. Карбапенеми. Код АТХ J01D H02.

Фармакологічні властивості= .

Фармакод= инаміка.

Меропенем чинить бактерици= дну дію шляхом інгібування синтезу стінок бактеріальних клітин грампозитивних і грамнегативних бактерій шляхом зв’язування з білками, що зв’язують пеніцилін (PBP).

Як і у інших бета-лактамних антибактеріальних засобів, показники часу, при яких концентрація меропенему перевищувала мінімальну інгібуючу концентрацію (МІС), вказували на високий ступінь кореляції з ефективністю. На доклінічних моделях меропенем продемонстрував активність при концентрації у плазмі крові, що перевищувала= МІС для інфікуючих мікроорганізмів приблизно на 40 % в інтервалі дозування.

Бактеріальна резистентніст= ь до меропенему може виникнути в результаті:

- зниження проникності зовнішньої мембрани грамнегативних бактерій (у зв’язку зі зниженням продукування поринів);

- зниження спорідненості з цільовими PBP;

- підвищення експресії компонентів ефлюксного насоса;

- продукування бета-лактамаз, які можуть гідролізувати карбапенеми.

Зареєстровано випадки інфекційних захворювань, спричинених бактеріям= и, стійкими до карбапенемів.

Перехресна резистентність між меропенемом і лікарськими засобами, що належать до класів хінолонів, аміноглікозидів, макролідів та тетрациклінів,= з урахуванням цільових мікроорганізмів, відсутня. Однак бактерії можуть прояв= ляти резистентність до більш ніж одного класу антибактеріальних препаратів у раз= і, коли залучений до дії механізм включає непроникність мембрани клітин та/або= наявність ефлюксного(-их) насоса(-ів).

Таблиця = 1

Граничні значення МІС, що були визначені у процесі клінічних досліджень Європейським= комітетом з визначення чутливості до протимікробних препаратів (EUCAST).

Мікроорганізм

Чутливий (S), (мг/л)

Резистентний (R), (мг/л)

Enterobacteriaceae

≤ 2

> 8

Pseudomonas

≤ 2

> 8

Acinetobacter<= /span>

≤ 2

> 8

Streptococcus, групи = А, = В, C, G

≤ 2

> 2

Streptococcus pneumon= iae¹

≤ 2

> 2

Інші стрептококи

2

2

Enterococcus

–

–

Staphylococcus^2<=
/sup>

примітка 3<= /p>

примітка 3<= /p>

Haemophilus influenzae¹

та<= /span> Мо= raxella catarrhalis

≤ 2

> 2

Neisseria meningitidi= s^2,4

≤ 0,25

> 0,25

Гра= мпозитивні анаероби

≤ 2

> 8

Гра= мнегативні анаероби

≤ 2

> 8

Гра= ничні значення,

не пов’язані з видами мікроорганізмів⁵

≤ 2

> 8

¹⁼Граничні значення меропенему для Streptococcus pneumoniae та = Haemophilus influenzae при менінгіті становлять 0,25 мг/л.

²⁼Штами мікроорганізмів зі значеннями МІС, вищими за граничні значення S/I, дуже рідкісні або про них дотепер не повідомляли. Аналізи щодо ідентифікації та протимікробної чутливості щодо будь-якого такого ізоляту необхідно повторити, у разі підтвердження результату ізолят направляють до референсної лабораторії. До того часу, поки є дані про клінічну відповідь д= ля верифікованих ізолятів з МІС, вищими за поточні граничні значення резистентності (позначено курсивом), ізоляти повинні реєструватися як стійк= і.

³⁼Чутливість стафілококів до меропенему прогнозують враховуючи дані чутливості до метициліну.

⁴⁼Граничні значення меропенему для Neisseria meningitidis стосуються тільки менінгіту.

⁵⁼Граничні значення, не пов’язані з видами мікроорганізмів, були визна= чені в основному за даними ФК/ФД і не залежать від розподілу МІС окремих видів. = Вони призначені для використання відносно видів, не зазначених у таблиці та виносках.

„–” Проведення аналізу щодо визначення чутливості не рекомендується, оскільки вид є поганою мішенню для проведення лікування препаратом.

Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно та в часі для окремих видів, то= му бажано враховувати місцеву інформацію щодо резистентності мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності, коли рівень поширеності резистентності мікроорганізмів на місцевому рівні є таким, що користь від застосування лікарського засобу, принаймні відносно деяких видів інфекцій, сумнівна, слід звернутися за консультацією до експерта.

Нижче наведено патогенні мікроорганізми, визначені на основі клінічного досвіду і терапевтичних протоколів лікування захворювань.

Зазвичай чутливі види.

Грампозитивні аероби:

Enterococcus faecalis⁶
Staphylococcus aureus (метицилінчутливий)⁷
Staphylococcus species (метицилінчутливий), у тому числі Staphy= lococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (група В)
Група Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus = та S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes <= /span>(група А)

Грамнегативні аероби:

Citrobacter freudii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitides
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens<= /o:p>

Грампозитивні анаероби:

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus species (у тому числі P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Грамнегативні анаероби:

Bacteroides caccae

Група Bacteroides fragilis

Prevotella bivia

Prevotella disiens<= /o:p>

Види, набута резистентні= сть яких може бути проблемою.<= /o:p>

Грампозитивні аероби:

Enterococcus faecium^6,8

Грамнегативні аероби:

Acinetobacter species

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa<= /o:p>

За своєю природою резистентні мікроорганізми.<= /o:p>

Грамнегативні аероби:

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella species

Інші мікроорганізми:

Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae<= /o:p>

⁶Види, які виявили природну проміжну чутливість.

⁷Усі мети= цилінрезистентні стафілококи є резистентними до меропенему.

⁸Показник резистентності > 50 % в одній або кількох країнах ЄС.

Фармакок= інетика.

У здорових добровольців середній період напіввиведення з плазми крові (t½) становить приблизно 1 годину; середній об’єм розподілу = 210; приблизно 0,25 л/кг (11‒27 л); середній кліренс дорівнює 287 мл/= хв при застосуванні препарату в дозі 250 мг, зі зниженням кліренсу до 205 мл/хв при застосуванні препарату в дозі 2 г. При застосуванні препарату в дозах 5= 00, 1000 і 2000 мг, що вводилися у вигляді інфузії впродовж 30 хвилин, середні = значення максимальної концентрації у плазмі кров= і (C_max) відповідно становили приблизно 23, 49 і 115 мкг/мл, відповідні значення площі під фармакокінетичною криво= ю «концентрація–час» (AUC) становили 39,3, 62,3 і 153 мкг×год/мл. Після проведення інфузії тривалістю 5 хвилин значення C_max становлять 52 і= 112 мкг/мл при введенні доз 500 і 1000 мг відповідно. При введенні кількох доз препарату кожні 8 го= дин у пацієнтів із нормальною функцією нирок накопичення меропенему не спостерігалося.

У процесі проведення дослідження з участю 12 пацієнтів, яким вводили меропенем у дозі 1000 = мг кожні 8 годин після проведення хірургічної операції з приводу інтраабдомінальних інфекцій, показники C_max і t ½ відповідали таким= у здорових добровольців, але об’єм розподілу (27 л) був більший.

Розподіл

Зв’язування меропенему з білками плазми крові в середньому становило приблизно 2 % і не залежало від концентрації препарату. Після швидкого введення препарату (5 хвилин або мен= ше) фармакокінетика є біекспоненціальною, але це набагато менше виражено після
30-хвилинної інфузії. Було виявлено, що меропенем добре проникає у деякі рі= дини та тканини організму, включаючи легені, бронхіальний секрет, жовч, спинномозкову рідину, тканини статевих органів жінки, шкіру, фасції, м’язи і перитонеальні ексудати.

Метаболізм

Меропенем метаболізується шляхом гідролізу бета-лактамного кільця, утворюючи мікробіологічно неактивн= ий метаболіт. В умовах in vitro меропенем демонструє знижену сприйнятливість до гідролізу під дією дегідропептидази-І (ДГП-І) у людини порівняно з іміпенемом, і потреби в одночасному застосуванні інгібітора ДГП= -І немає.

Виведення

Меропенем виводиться нирками переважно у незміненому вигляді; близько 70 % (50‒= 75 %) дози препарату виводиться у незміненому вигляді впродовж 12 годин. Ще 28 % виділяється у вигляді мікробіологічно неактивного метаболіту. Виведення з калом становить лише близько 2 % дози. Нирковий клі= ренс та ефект пробенециду показують, що меропенем піддається як фільтрації, так і канальцевій секреції.

Порушення функції нирок= .

Порушенн= я функції нирок зумовлює підвищення показни= ків AUC у плазмі крові і подовження періоду напіввиведення меропенему. Спостерігалося збільшення показників AUC у 2,4 раза у пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креати= ніну (КК) 33‒74 мл/хв),
у 5 разів – у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК 4̵= 0;23 мл/хв) і в 10 разів –
у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі (КК<2 мл/хв), порівняно зі здоровими добровольцями (КК>80 мл/хв). Показники AUC мікробіологічно неактивного метаболіту з відкритим кільцем також значно підвищувалися у пацієнтів із порушеннями функції ни= рок. Корекція дози препарату рекомендується пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок.

Меропенем виводиться шляхом гемодіалізу із КК, що був під час проведення гемодіалізу приблизно в 4 рази вищим, ніж у пацієнтів з анурією.

Порушення функції печінки.

Дослідження з участю паціє= нтів з алкогольним цирозом печінки показують відсутність впливу захворювання печінки на фармакокінетику меропенему після застосування повторних доз препарату.

Дорослі пацієнти

Дослідження фармакокінетик= и, проведені із участю пацієнтів, не виявили значних фармакокінетичних відмінностей порівняно зі здоровими добровольцями з аналогічною функцією ни= рок. Популяційна модель, розроблена на основі даних 79 пацієнтів з інтраабдомінальною інфекцією або пневмонією, показала залежність основного об’єму від маси тіла, кліренсу креатиніну і віку пацієнта.

Діти

Дослідження фармакокінетик= и у немовлят і дітей з інфекцією при застосуванні препарату в дозах 10, 20 і 40 мг/кг продемонстрували значення C_max, що наближаються до значень, виявлених у дорослих після застосування препарату в дозах 500, 1000 і 2000 = мг відповідно. У процесі проведення порівняння була виявлена фармакокінетична = залежність між дозою препарату і періодом напіввиведення, подібна до такої, що спостерігалася у дорослих, крім наймолодших пацієнтів = (< 6 місяців t½ 1,6 години). Середні значення кліренсу меропенему стано= вили 5,8 мл/хв/кг (6‒12 років), 6,2 мл/хв= /кг (2‒5 років), 5,3 мл/хв/кг (6&= #8210;23 місяці) і 4,3 мл/хв/кг (2‒5 місяців). Приблизно 60 % дози виводиться із сечею впродовж 12 годин у вигляді меропенему та ще 12 % – у вигляді метаболіту. Концентрація меропене= му в спинномозковій рідині у дітей з менінгітом становить приблизно 20 % одночас= но виявленого рівня препарату у плазмі крові, хоча існує значна міжіндивідуаль= на варіабельність показників.

Фармакокінетика меропенему= у новонароджених, яким застосовували антибактеріальне лікування, продемонстру= вала вищий кліренс у новонароджених із б= ільшим хронологічним або гестаційним віком із загальним середнім періодом напіввиведення 2,9 години. Моделювання процесу за методом Монте-Карло з урахуванням популяційної ФК-моделі показало, що при режимі дозування 20 мг/= кг кожні 8 годин було досягнуто T>MIC 60 % щодо P. aeruginosa у 95 % новонароджених, які народили= ся передчасно, і у 91 % доношених новонароджених.

Пацієнти літнього віку

Дослідження фармакокінетик= и у здорових добровольців літнього віку (65= 210;80 років) показали зниження кліренсу плазми крові, що корелює зі зниженням кліренсу креатиніну, пов’язаним із віком, а також незначне зниження ненирко= вого кліренсу. Корекція дози препарату не потрібна пацієнтам літнього віку, за винятком випадків помірного і тяжкого порушення функції нирок.

Клінічні характеристики.

Показання.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: AR-SA'>

Меропенем показаний для лікування таких інфе= кцій у дорослих і дітей віком від 3 місяців:

· тяжка пневмонія, у тому чи= слі негоспітальна та госпітальна пневмонія;

бронхолегеневі інфекції при муковісцидозі;

ускладнені інфекції сечовивідних шляхів;

ускладнені інтраабдомі= нальні інфекції;
інфекції під час пологів та післяпологові інфекції;

ускладнені інфекції шкіри і м’яких тканин;
гострий бактеріальний менінгіт.

Меропенем можна застосовув= ати для лікування пацієнтів із нейтропенією і пропасницею при підозрі на бактеріальну інфекцію.

Слід розглянути питання про надання офіційної рекомендації щодо відповідного застосування антибактеріал= ьних препаратів.

Протипоказання.=

Підвищена чутливість до ді= ючої речовини або допоміжної речовини препарату.

Підвищена чутливість до будь-якого іншого антибактеріального засобу групи карбапенемів.<= /span>

Тяжка підвищена чутливість= (наприклад, анафілактичні реакції, тяжкі р= еакції з боку шкіри) до будь-якого іншого типу бета-лактамних антибактеріальних засобів (наприклад, пеніцилінів або цефалоспоринів).

Взаємодія з іншими лікарсь= кими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії препарату з окремо взятими лікарськими засобами, крім пробенециду, не прово= дилися.

Пробенецид конкурує з меропенемом щодо активного канальцевого виведення і таким чином пригнічує ниркову секрецію меропенему, що призводить до збільшення періоду напіввивед= ення та підвищення концентрації меропенему в плазмі крові. Слід проявляти обережність у разі одночасного застосування пробенециду з меропенемом.=

Потенційний вплив меропене= му на зв’язування з білками інших препаратів або метаболізм не вивчали. Проте зв’язування з білками настільки незначне, що взаємодії з іншими сполуками з= урахуванням цього механізму можна не очікувати.

При одночасному застосуванні з карбапенемами було зареєстровано зниж= ення рівня вальпроєвої кислоти у крові, що приблизно за 2 дні становило 60‒= ;100 %. Через швидкий початок дії та ступінь зниження одночасне застосування вальпроєвої кислоти і карбапенемів вважається таким, що не піддається коригуванню, тому слід уникати такої взаємодії.

Одночасне застосування антибіотиків з варфарином може збільшити його антикоагулянтний ефект. Було зареєстровано багато повідомлень про збільшення антикоагулянтного ефекту перорально застосовуваних антикоагулянтних препара= тів, у тому числі варфарину, у пацієнтів, які одночасно застосовували антибактеріальні препарати. Ризик може змінюват= ися залежно від основних інфекцій, віку і загального стану пацієнта, тому роль антибактеріальних препаратів у підвищенні рівнів МНВ (міжнародного нормалізованого відношення) оцінити важко. Рекомендується проводити частий контроль рівня МНВ під час і незаба= ром після одночасного застосування антибіотиків із пероральним антикоагулянтом.=

Особливості застосування.

При виборі меропенему як засобу лікування слід брати до уваги доцільність застосування антибактеріального засобу групи карбапенемів, враховуючи такі фактори як тяжкість інфекції, поширеність резистентності до інших відповідних антибактеріальних засобів, а також ризик вибору препарату щодо бактерій, стійких до карбапенемів.

Були зареєстровані (як і при застосуванні інших бета-лактамних антибіотиків) серйозні, а іноді летальні реакції підвищеної чутливості.=

Пацієнти, у яких в анамнезі зареєстровано випадки підвищеної чутливості до карбапенемів, пеніцилінів або інших бета-лактамних антибіотиків, можуть також мати підвищену чутливість до меропенему. Перед початком терапії меропенемом слід провести ретельне опитування щодо попередніх реакцій підвищеної чутливості до бета-лактамних антибіотиків.

При виникненні тяжкої алергічної реакції застосування препарату слід припинити та вдатися до відповідних заходів.

При застосуванні майже всіх антибактеріальних препаратів, = у тому числі меропенему, були зареєстровані випадки коліту, пов’язаного із застосуванням антибіотиків, і випадки псевдомембранозного коліту, ступінь тяжкості яких може варіювати від легког= о до такого, що становить загрозу життю. Тому важливо бути уважними до пацієнтів= , у яких під час або після застосування меропенему виникла діарея. Слід розглян= ути питання про припинення лікування меропенемом та призначення специфічного лікування, спрямованого проти Clostridium difficile. Не слід признач= ати лікарські засоби, які пригнічують перистальтику кишечнику.

Під час лікування карбапенемами, у тому числі меропенемом, рідко повідомляли про судоми.

У зв’язку з ризиком розвит= ку печінкової токсичності (порушення функції печінки з холестазом і цитолізом)= під час лікування меропенемом слід ретельно контролювати печінкові функції.

Під час лікування меропене= мом у пацієнтів з уже існуючими захворюваннями= печінки слід ретельно контролювати функції печінки. Коригування дози препар= ату не потрібне.

Лікування меропенемом може спричинити позитивний результат прямого або непрямого тесту Кумбса.

Одночасне застосування меропенему і вальпроєвої кислоти/вальпроату натрію не рекомендується.<= /o:p>

Меропенем містить близько = 2,0 мЕкв або 4,0 мЕкв натрію на 500 мг = або 1 г дози препарату відповідно, що необхідно враховувати, призначаючи препарат пацієнтам, які перебувають на дієті з контрольованим вмістом натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дані щодо застосування меропенему вагітним жінкам відсутні або їх кількість обмежена.

Дослідження на тваринах не виявили прямої або опосередкованої репродуктивної токсичності. Як запобіжний захід бажано уникати застосування меропенему під час вагітності.=

Невідомо, чи проникає меропенем у грудне молоко людини. Меропенем виявляється у дуже низьких концентраціях у грудному молоці тварин. Враховуючи користь терапії для жіно= к, необхідно прийняти рішення стосовно того, чи припинити грудне вигодовування= , чи припинити лікування меропенемом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керу= ванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу препарат= у на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами= не проводили.

При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами рекомендується дотримуватися особливої обережності, враховуючи можливість розвитку головного болю, парестезій або судом, про які повідомлялось при застосуванні меропенему.

<= /b>

Спосіб застосування та дози.

Наведені нижче таблиці 2‒4 містять загальні рекомендації щодо дозування лікарського засобу.<= o:p>

Доза меропенему і триваліс= ть лікування залежать від виду збудника хвороби, тяжкості захворювання та індивідуальної чутливості пацієнта.

Меропенем у дозі до 2 г 3 = рази на добу у дорослих та дітей з масою тіла більше 50 кг та у дозі до 40 мг/кг= 3 рази на добу у дітей найкраще підходить для лікування деяких видів інфекцій, так= их як госпітальні інфекції, викликані Pseudomonas aeruginosa або Aci= netobacter spp.

Таблиця 2

Рекомендовані дози дорослим та дітям з масою тіла більше 50 кг

Інфекція

Одноразова доза д= ля введення кожні 8 годин

Пневмонія, у тому числі негоспітальна та госпітальна пневмонія

500 мг або 1 г

Бронхолегеневі інфекції при муковісцидозі

2 г

Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів

500 мг або 1 г

Ускладнені інтраабдомінальні інфекції

500 мг або 1 г

Інфекції під час пологів і післяпологові інфекції

500 мг або 1 г

Ускладнені інфекції шкіри і м’яких тканин

500 мг або 1 г

Гострий бактеріальний менінгіт

2 г

Наявність у пацієнта фібрильної нейтропенії

1 г

Меропенем зазвичай застосо= вують у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю від 15 до 30 хвилин.

Крім того, дози препарату = до 1 г можна вводити у вигляді внутрішньовенної болюсної ін’єкції впродовж прибл= изно 5 хвилин. Дані з безпеки введення дорослим препарату в дозі 2 г у вигляді в= нутрішньовенної болюсної ін’єкції обмежені.

Порушення функції нирок.

Таблиця = 3

Рекомендовані дози препара= ту для дорослих та дітей із масою тіла більше 50 кг, кліренс креатиніну менше = 51 мл/хв

Кліренс креатиніну (мл/хв)

Одноразова доза

(див. Таблицю 2)

Частота

26-50

повна одноразова доза

кожні 12 годин

10-25

половина одноразової дози

кожні 12 годин

<10

половина одноразової дози

кожні 24 години

Дані щодо застосування вказаних у Таблиці 3 доз препарату, відкоригованих на одиницю дози 2 г, обмежені.

Меропенем виводиться за допомогою гемодіалізу та гемофільтрації, тому необхідну дозу препарату слід вводити після завершення процедури гемодіалізу.

Рекомендацій щодо встановл= еної дози препарату для пацієнтів, які отримують перитонеальний діаліз, немає.

Порушенн= я функції печінки.

Для пацієнтів із порушеннями функції печінки коригування дози препарату не потрібне.

Дозування для пацієнтів літнього віку.

Для пацієнтів літнього вік= у з нормальною функцією нирок або зі значенням= кліренсу креатиніну вище 50 мл/хв коригування дози не потрібне.

<= /span>

Діти.

Таблиця = 4

Рекомендовані дози препарату для дітей віком= від 3 місяців до 11 років з масою тіла до 50 кг

Інфекція

Одноразова доза для введення кожні 8 годин

Тяжка пневмонія, у тому числі негоспітальна та госпітальна

10 або 20 мг/кг маси тіла

Бронхолегеневі інфекції при муковісцидозі

40 мг/кг маси тіла

Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів

10 або 20 мг/кг маси тіла

Ускладнені інтраабдомінальні інфекції

10 або 20 мг/кг маси тіла

Ускладнені інфекції шкіри і м’яких тканин

10 або 20 мг/кг маси тіла

Гострий бактеріальний менінгіт

40 мг/кг маси тіла

Наявність у пацієнта фібрильної нейтропенії

20 мг/кг маси тіла

<= span style=3D'font-size:8.0pt;line-height:107%;font-family:"Times New Roman","se= rif"'>

Досвіду застосування препа= рату дітям із порушеннями функцій нирок = немає.<= /p>
Меропенем зазвичай застосовують у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю від 15 до 30 хвилин. Крім того, дози меропенему до 20 мг/кг можна вводити у вигляді внутрішньовенної болюсної ін’єкції впродовж приблиз= но 5 хвилин. Дані з безпеки, що підтверджують введення дітям препарату у дозі 40 мг/кг у вигляді внутрішньовенної болюсної ін’єкції, обмежені.

Дітям з масою тіла більше 50 кг слід застосовувати дозу, як для доро= слих пацієнтів.

Проведення внутрішньовенної болюсної ін’єкції.

Розчин для болюсної ін’єкції слід готувати шляхом розчинення лікарсь= кого засобу Меропенем у воді для ін’єкцій до отримання концентрації 50 мг/мл.

Хімічна і фізична стабільність приготованого розчину для болюсної ін’єкції зберігалася впродовж 3 годин при кімнатній температурі (15‒2= 5^оС).

З мікробіологічної точки зору лікарський засіб необхідно використати негайно.

Якщо лікарський засіб одразу ж не використати, за термін та умови йо= го зберігання після приготування відповідає лікар.

Проведення внутрішньовенної інфузії.

Розчин для інфузії слід готувати шляхом розчинення лікарського засобу Меропенем у 0,9 % розчині натрію хлориду для інфузій або у 5 % розчині глюк= ози (декстрози) для інфузій до отримання концентрації 1‒20 мг/мл.

Хімічна і фізична стабільність приготованого розчину для інфузії з використанням 0,9 % розчину натрію хлориду зберігалася впродовж 6 годин при кімнатній температурі (15‒25^оС) або впродовж 24 годин при температурі 2‒8^оС. Приготований розчин, якщо він був охолоджений, слід використати впродовж 2 годин після зберігання у холодильн= ику.
З мікробіологічної точки зору лікарський засіб необхідно використати негайн= о. Якщо лікарський засіб одразу ж не використати, за термін та умови його зберігання після приготування відповідає лікар.

Приготований з 5 % розчином глюкози (декстрози) розчин меропене= му слід використати негайно, тобто впродовж 1 години після приготування.

Діти.

Препарат застосовують дітям віком від 3 місяців.

Передозування.

Відносне передозування можливе у пацієнтів із порушеннями функції нирок у разі, якщо доза препарату не коригується. Обмежений досвід постмаркетингового застосування препарату вка= зує на те, що небажані реакції, які виникають після передозування, узгоджуються= із профілем зазначених побічних реакцій і зазвичай проявляються у легкій формі= та минають після відміни препарату або зниження його дози. Слід розглянути необхідність симптоматичного лікування.

В осіб з нормальною функцією нирок відбувається швидке виведення препарату нирками.

Меропенем і його метаболіти виводяться з організму під час гемодіалі= зу.

Побічні реакції.

Найчастішими небажаними реакціями, пов’язаними із застосуванням меропенему, були діарея

(2,3 %), висипання (1,4 %), нудота/блювання (1,4 %) та запалення у м= ісці введення ін’єкції (1,1 %). Найчастішими небажаними явищами з боку лабораторних показників були тромбоцитоз (1,6 %) та підвищення рівня печінк= ових ферментів (1,5‒4,3 %).

У таблиці 5 всі побічні реакції зазначені за класом системи органів і частотою: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/100= 00 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не можна оцін= ити на основі наявних даних).

У межах кожної групи побічні реакції за частотою зазначені у порядку зменшення серйозності.

Таблиця 5

Клас системи органів

Частота

Побічні реакції

Інфекції та інвазії

нечасто

Оральний та вагінальний кандидоз<= /o:p>

З боку системи крові та лімфатичної системи

часто
нечасто=

частота невідома

Тромбоцитемія
Еозинофілія, тромбоцитопенія, лейкопенія, нейтропенія
Агранулоцитоз, гемолітична анемія<= /o:p>

З боку імунної системи

частота невідома

Ангіоневротичний набряк, анафілактична реакція

З боку нервової системи

часто
нечасто
рідко

Головний біль
Парестезії
Судоми

З боку шлунково-кишкового тракту

часто
частота невідома

Діарея, блювання, нудота, біль у животі
Коліт, асоційований із застосуванням антибіотиків

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

часто

нечасто<= /p>

Підвищення рівнів трансаміназ, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення рівня лактатдегідро= генази в крові
Підвищення рівня білірубіну в кро= ві

З боку шкіри та підшкірної тканини

часто
нечасто
частота невідома

Висипання, свербіж

Кропив’янка
Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса‒Джонсона, мультиформна еритема

З боку нирок і сечовивідних шляхів

нечасто

Підвищення рівнів креатиніну в крові, підвищення рівня сечовини в крові

Загальні розлади та стани у місці введення препарату

часто
нечасто
частота невідома

Запалення, біль
Тромбофлебіт
Біль у місці ін’єкції

Термін придатності.=

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Рекомендується застосовува= ти свіжоприготовлені розчини препарату Меропенем для внутрішньовенних ін’єкцій= та інфузій.

Один флакон призначений тільки для одноразового використання.<= /span>

При приготуванні розчину і= під час його застосування слід використовувати стандартні асептичні методи робо= ти.

Розчин слід струсити перед використанням.

Невикористаний продукт або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Несумісність. Меропенем не слід змішува= ти або додавати до інших лікарських засобів.

Меропенем, який буде використовуватися для болюсних внутрішньовенних ін’єкцій, слід відновлювати у стерильній воді для ін’єкцій.

Меропенем у флаконах для внутрішньовенних інфузій можна безпосередньо відновити у 0,9 % розчині натрію хлориду або 5 % розчині глюкози для проведення інфузій.

Упаковка.

По 500 мг або 1000 мг поро= шку у флаконах. По 1 або 10, або 50 флаконів у картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник. Приватне акціонерне товариство «Лекхім-Харкі= в».

Місцезнаходження виробника та дреса місця провадження його діяльност= і.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:107%;font-family:"Times New= Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: AR-SA'>Україна, 61115, Харківська обл., місто Харків, вулиця Северина Потоцького, будинок 36.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

Меропене= м

(Meropenem)

&nb= sp;

Состав:

действующее вещество1 флакон содержит меропенем= а (в виде меропенема тригидрата) 500 мг;

1 флакон содержит меропенем= а (в виде меропенема тригидрата) 1000 мг;

вспомогательное вещество:

Порошок для раствора для инъекций.

Фармакотерапевтичес= кая группа. Противомикробные средства для системного применения. Карбапенемы. Код АТХ J01D H02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Меропенем оказывает бактерицидное действие путем ингибирования синтеза стенок бактериальных клеток грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с белками, связывающими пенициллин (PBP).

Как и у других бета-лактамных антибактериальных средств, показатели времени, при которых концентрация меропенема превышала минимальную ингибирующую концентрацию (МИ= С), указывали на высокую степень корреляции с эффективностью. На доклинических моделях меропенем продемонстрировал активность при концентрации в плазме кр= ови, превышающей МИС для инфицирующих микроорганизмов примерно на 40 % в интерва= ле дозирования.

Бактериальная резистентность к меропенему может возникнуть в результате:

- снижения проницаемости наружной мембраны грамотрицательных бактерий (в связ= и со снижением продуцирования пор);

- снижения родства с целевыми PBP;

- повышения экспрессии компонентов эфлюксного насоса;

- продуцирования бета-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенем= ы.

Зарегистрированы случаи инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, устойчивыми к карбапенемам.

Перекрестная резистентность между меропенемом и лекарственными средствами, принадлежащими к классам хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, с учетом целевых микроорганизм= ов, отсутствует. Однако бактерии могут проявлять резистентность к более чем одн= ому классу антибактериальных препаратов в случае, когда привлеченный к действию механизм включает непроницаемость мембраны клеток и/или наличие эфлюксного(= -ых) насоса(-ов).
Таблица 1

Микроо= рганизм

Чувствительный (S), (мг/= л)

Резистентный (R), (мг/л)=

Entero= bacteriaceae

≤= ; 2

> 8=

Pseudo= monas

≤= ; 2

> 8=

Acinet= obacter

≤= ; 2

> 8=

Streptococcus, = групи А, В, C, G

≤= ; 2

> 2=

Strept= ococcus pneumoniae¹

≤= ; 2

> 2=

Другие стрептококки

2=

2

Entero= coccus

–=

–

Staphy= lococcus²

примеч= ание 3

примеч= ание 3Haemophilus influenzae¹

и Моraxella catarrhalis

≤= ; 2

> 2=

Neisse= ria meningitidis^2,4

≤ 0,25

> 0= ,25

Грамположительные анаэробы

≤= ; 2

> 8=

Грамотрицательные анаэробы

≤= ; 2

> 8=

Предельные значения, не связанные с видами микроорганизмов⁵

≤= ; 2

> 8=

Предельные значения МИС, которые были определены= в ходе клинических исследований Европейским комитетом по определению чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST)
¹Предельные значения меропенема для Stre= ptococcus pneumoniae и Haemophilus influe= nzae при менингите составляют 0,25 мг/л.

²⁼Штаммы микроорганизмов со значениями МИС, выше предельных значений S/I, являются очень редкими или о них до настоящего времени не сообщали. Анализы по идентификации и противомикробной чувствительности относительно любого такого изолята необходимо повторить, в случае подтверждения результата, изолят направляют в референсную лабораторию. К тому времени, пока есть данн= ые о клиническом ответе для верифицированных изолятов с МИС, выше текущих предел= ьных значений резистентности (обозначено курсивом), изоляты должны регистрироват= ься как устойчивые.

³Чувствительность стафилококков к меропенему прогнозируют, учитывая данные чувствительности к метициллину.

⁴Предельные значения меропенема для Neisseria meningitidis касаются только менингита.

⁵Предельные значения, не связанные с видами микроорганизмов, были определены в основном= по данным ФК/ФД и не зависят от распределения МИС отдельных видов. Они предназначены для использования в отношении видов, не указанных в таблице и сносках.

"-" Проведение анализа по определению чувствительности не рекомендуется, поскол= ьку вид является плохой мишенью для проведения лечения препаратом.

Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно учитывать местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В сл= учае необходимости, когда уровень распространенности резистентности микроорганиз= мов на местном уровне является таким, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, сомнительна, следует обратиться за консультацией к эксперту.

Ниже приведены патогенные микроорганизмы, определенные на основе клинического оп= ыта и терапевтических протоколов лечения заболеваний.

Обычно чувствительные виды.

Грамположительные аэробы:

Enterococcus faecalis⁶

Staphy= lococcus aureus (метицилинчуствительный)⁷
Staphylococcus species (метицилинчуствительный), в том числе St= aphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (группа В)
Группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus и S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Strept= ococcus pyogenes (группа А)

Грамотрицательные аэробы= :

Citrobacter freudii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitides
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens<= /o:p>

Грамположительные анаэро= бы:

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus species (в том числе P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Грамотрицательные анаэро= бы:

Bacteroides caccae

Группа Bacteroides fragilis

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Виды, приобретенная резистентность которых может быть проблемой.

Грамположительные аэробы:

Enterococcus faecium^6,8

Грамотрицательные аэробы= :

Acinetobacter species

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa<= /o:p>

По своей природе резистентные микроорганизмы.

Грамотрицательные аэробы:

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella species

Другие микроорганизмы:

Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae

⁶Виды, которые обнаружили естественную пром= ежуточную чувствительность.

⁷Все метицилинорезистеные стафилококки резистентны к меропенему.

⁸Показатель резистентности > 50 % в одной или нескольких странах ЕС.

Фармакокинетика.

У здоровых добровольцев средний период полувыведения из плазмы крови (t½) составляет приблизительно 1 час; средний объем распределения – около 0,25 л/кг (11-27 л); средний клиренс ра= вен 287 мл/мин при применении препарата в дозе 250 мг, со снижением клиренса до 205 мл/мин= при применении препарата в дозе 2 г. При применении препарата в дозах 500, 1000= и 2000 мг, вводимых в виде инфузии в течение 30 минут, средние значения макси= мальной концентрации в плазме крови (C_max) соответственно составляли примерно 23, 49 и 115 мкг/мл, соответствующие значения площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) составляли 39,3, 62,3 и 153 мкг×ч/мл. После проведения инфузии продолжительностью 5 минут значение C_max составляет 52 и 112 мкг= /мл при введении доз 500 и 1000 мг соответственно. При введении нескольких доз препарата каждые 8 часов у пациентов с нормальной функцией почек накопления меропенема не наблюдалось.

В ходе проведения исследования с участием 12 пациентов, которым вводили мероп= енем в дозе 1000 мг каждые 8 часов после проведения хирургической операции по по= воду интраабдоминальных инфекций, показатели C_max и t½ соответствовали таким у здоровых добровольцев, но объем распределения (27 л) был больше.=

Распределение

Связывание меропенема с белками плазмы крови в среднем составляло примерно 2 % и не зависело от концентрации препарата. После быстрого введения препарата (5 ми= нут или меньше) фармакокинетика биэкспоненциальная, но это гораздо менее выраже= нно после
30-минутной инфузии. Было обнаружено, что меропенем хорошо проникает в некоторые жидкости и ткани организма, включая легкие, бронхиальный секрет, желчь, спинномозговую жидкость, ткани половых органов женщины, кожу, фасции, мышцы и перитонеальные экссудаты.

Метаболизм

Меропенем метаболизируется путем гидролиза бета-лактамного кольца, образуя микробиологически неактивный метаболит. В условиях in vitro меропенем демонстрирует пониженную восприимчивость к гидролизу под действием дегидропептидазы-И (ДГП-И) у человека по сравнению с имипенемом, и потребности в одновременном применении ингибитора ДГП-И нет.<= o:p>

Выведение

Меропенем выводится почками преимущественно в неизмененном виде; около 70 % (50-75 %) дозы препарата выводится в неизмененном виде в течение 12 часов. Еще 28 % выделяется в виде микробиологически неактивного метаболита. Вывод с калом составляет лишь око= ло 2 % дозы. Почечный клиренс и эффект пробенецида показывают, что меропенем подвергается как фильтрации, так и канальцевой секреции.<= /p>
Нарушения функции почек.

Нарушения функции почек приводит к повышению показателей AUC в плазме крови и удлинению периода полувыведения меропенема. Наблюдалось увеличение показателей AUC в 2,4 раза у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) 33-74 мл/мин)= , в 5 раз – у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 4-23 мл/мин) и в= 10 раз – у пациентов, находящихся на гемодиализе (КК<2 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами (КК>80 мл/мин). Показатели AUC микробиологически неактивного метаболита с открытым кольцом также значитель= но повышались у пациентов с нарушеними функции почек. Коррекция дозы препа= рата рекомендуется пациентам с умеренным и тяжелыми нарушениями функции почек.

Меропенем выводится путем гемодиализа с , который был во время проведения гемодиализа примерно в 4 раза выше, чем у пациентов с анурией.

Нарушение функции печени.

Исследования при участии пациентов с алкогольным циррозом печени показыват отсутствие влияния заболевания печени на фармакокинетику меропенема после применения повторных доз препарата.

Взрослые пациенты<= /u>

Исследования фармакокинетики, проведенные с участием пациентов, не выявили значительных фармакокинетическ= их различий по сравнению со здоровыми добровольцами с аналогичной функцией почек. Популяционная модель, разработанная на основании данных 79 пациентов с интраабдоминальной инфекцией или пневмонией, показала зависимость основного объема от массы тела, клиренса креатинина и возраста пациента.

Дети

Исследования фармакокинетики у младенцев и детей с инфекцией при применении препарата в дозах 10, 20 и 40 мг/кг продемонстрировали значения C_max, что приближаются к значениям, выявленны у взрослых после применения препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг соответственно. В ходе проведения сравнения была выявлена фармакокинетическ= ая зависимость между дозами препарата и периодом полувыведения, подобна такой,= которая наблюдалась у взрослых, кроме самых младших пациентов (< 6 месяцев t½ 1,6 часа). Средн= ие значения клиренса меропенема составляли 5,8 мл/мин/кг (6–12 лет), 6,2 мл/ми= н/кг (2–5 лет), 5,3 мл/мин/кг (6–23 месяца) и 4,3 мл/мин/кг (2-5 месяцев). Примерно 60 % дозы выводится с мочой в течение 12 часов в виде меропенема и= еще 12 % - в виде метаболита. Концентрация меропенема в спинномозговой жидкости= у детей с менингитом составляет примерно 20 % одновременно выявленного уровня препарата в плазме крови, хотя существует значительная межиндивидуальная вариабельность показателей.

Фармакокинетика меропенема у новорожденных, которым применяли антибактериальное лечение, продемонстрировала высокий клиренс у новорожденных с большим хронологическим или гестационным возрастом с общим средним периодом полувыведения 2,9 часа. Моделирование процесса по методу Монте-Карло с учетом популяционной ФК-моде= ли показало, что при режиме дозирования 20 мг/кг каждые 8 часов было достигнуто T>MIC 60 % относительно P.aeruginosa у 95 % новорожденных, родившихся преждевременно, и у 91 % доношенных новорожденных.

Пациенты пожилого возраста

Исследования фармакокинетики у здоровых добровольцев пожилого возраста (65–80 лет) показ= али снижение клиренса плазмы крови, что коррелирует со снижением клиренса креатинина, связанным с возрастом, а также незначительное снижение непочечн= ого клиренса. Коррекция дозы препарата не требуется пациентам пожилого возраста= , за исключением случаев умеренного и тяжелого нарушения функции почек.

Клинические характеристики.

Показания.

Меропенем показан для лечения таких инфекций у взрослых и детей от 3 месяцев:

• тяжелая пневмония, в том числе внебольничная и госпитальная пневмония;=

• бронхолегочные инфекции при муковисцидозе;

• осложненные инфекции мочевыводящих путей;

• осложненные интраабдоминальные инфекции;

• инфекции во время родов и послеродовые инфекции;

• осложненные инфекции кожи и мягких тканей;

• острый бактериальный менингит.

Меропенем можно применять для лечения пациентов с нейтропенией и лихорадкой при подозрении на бактериальную инфекцию.

Следует рассмотреть вопрос о предоставлении официальной рекомендации относительно соответствующего применения антибактериальных препаратов.=

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательному веществу препарата.

Повышенная чувствительность к любому другому антибактериальному средству группы карбапенемов.<= /p>
Тяжелая повышенная чувствительность (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к любому друго= му типу бета-лактамных антибактериальных средств (например, пенициллино= в или цефалосп= оринов).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия препарата с отдельно взятыми лекарственными средствами, кроме пробенецида, не проводились.

Пробенецид конкурирует с меропенемом относительно активного канальцевого вывода и таким образом подавляет почечную секрецию меропенема, что приводит к увеличению периода полувыведения и повышению концентрации меропенема в плазме крови. Следует проявлять осторожность при одновременном применении пробенецида с меропенемом.

Потенциальное воздействие меропенема на связывание с белками других препаратов или метабо= лизм не изучали. Однако связывание с белками настолько незначительное, что взаимодействия с другими соединениями с учетом этого механизма можно не ожидать.

При одновременном применении с карбапенемами было зарегистрировано снижение уро= вня вальпроевой кислоты в крови, что примерно за 2 дня составляло 60-100 %. Чер= ез быстрое начало действия и степень снижения одновременное применение вальпро= евой кислоты и карбапенемов считается таким, которое не поддается корректировке, поэтому следует избегать такого взаимодействия.

Одновременное применение антибиотиков с варфарином может увеличить его антикоагулянтный эффект. Было зарегистрировано много сообщений об увеличении антикоагулянтно= го эффекта применяемых внутрь антикоагулянтных препаратов, в том числе варфари= на, у пациентов, которые одновременно применяли антибактериальные препараты. Ри= ск может меняться в зависимости от основных инфекций, возраста и общего состоя= ния пациента, поэтому роль антибактериальных препаратов в повышении уровней МНО (международного нормализованного отношения) оценить трудно. Рекомендуется проводить частый контроль уровня М= НО во время и вскоре после одновременного применения антибиотиков с пероральным антикоагулянтом.

Особенности применения.

При выборе меропенема как средства лечения следует принимать во внимание целесообразность применения антибактериального средства группы карбапенемов, учитывая такие факторы как тяжесть инфекции, распространенность резистентно= сти к другим соответствующим антибактериальным средствам, а также риск выбора препарата отн= осительно бактерий, устойчивых к карбапенемам.

Были зарегистрированы (как и при применении других бета-лактамных антибиотиков) = серьезные, а иногда летальные реакции повышенной чувствительности.
Пациенты, у которых в анамнезе зарегистрированы случаи повышенной чувствительности к карбапенемам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам, могут та= кже иметь повышенную чувствительность к меропенему. Перед началом терапии меропенемом следует провести тщательный опрос относительно предыдущих реакц= ий гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам.

При возникновении тяжелой аллергической реакции применение препарата следует прекратить и принять соответствующие меры.

При применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе меропенема, были зарегистрированы случаи колита, связанного с применением антибиотиков, и случаи псевдомембранозного колита, степень тяжести которых может варьировать от легкого до такого, что представляет угрозу жизни. Поэт= ому важно быть внимательными к пациентам, у которых во время или после применен= ия меропенема возникла диарея. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения меропенемом и назначения специфического лечения, направленного против Clostridium difficile. Не следует назначать лекарственные средства, которые подавляют перистальтику кишечника= .

Во время лечения карбапенемами, в том числе меропенемом, редко сообщали о судорогах.

В связи с риском развития печеночной токсичности (нарушения функции печени с холестазом и цитолизом) при лечении меропенемом следует тщательно контролир= овать функции печени.

Во время лечения меропенемом у пациентов с уже существующими заболеваниями печ= ени следует тщательно контролировать функции печени. Корректировка дозы препарата не требуется.=

Лечение меропенемом может вызвать положительный результат прямого или косвенного те= ста Кумбса.

Одновременное применение меропенема и вальпроевой кислоты/вальпроата натрия не рекомендуе= тся.

Меропенем содержит около 2,0 мЭкв или 4,0 мЭкв натрия на 500 мг или 1 г дозы соответственно, что необходимо учитывать при назначении препарата пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Данные по применению меропенема беременным женщинам отсутствуют или их количество ограничено.

Исследования на животных не выявили прямой или косвенной репродуктивной токсичности. В к= ачестве меры пресечения желательно избегать применения меропенема во время беременности.

Неизвестно, проникает ли меропенем в грудное молоко человека. Меропенем проявляется в очень низких концентра= циях в грудном молоке животных. Учитывая пользу терапии для женщин, необходимо принять решение относительно того, прекратить грудное вскармливание или прекратить лечение меропенемом.

Способность влиять = на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не пров= одили.

При управлении автотранспор= том или работе с другими механизмами рекомендуется соблюдать особую осторожност= ь, учитывая возможность развития головной боли, парестезий или судорог, о кото= рых сообщалось при применении меропенема.

Способ применения и дозы.

Приведенные ниже таблицы 2-4 содержат общие рекомендации по дозировке лекарственного средства.

Доза меропенема и длительность лечения зависят от вида возбудителя болезни, тяже= сти заболевания и индивидуальной чувствительности пациента.
Меропенем в дозе до 2 г 3 раза в сутки у взрослых и детей с массой тела более 50 кг и= в дозе до 40 мг/кг 3 раза в сутки у детей лучше всего подходит для лечения некоторых видов инфек= ций, таких как госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa или Acinetobacter sp= p.

Таблица 2

Рекомендуемые дозы = для взрослых и детей с массой тела более 50 кг

Инфекц= ия

Однора= зовая доза для введения каждые 8 часов<= /o:p>

Пневмония, в том числе внебольничная и госпитальная пневмония

500 мг или 1 г

Бронхолегочные инфекции = при муковисцидозе

2 г

Осложненные инфекции мочевыводящих путей

500 мг или 1 г

Осложненные интраабдоминальные инфекции

500 мг или 1 г

Инфекции во время родов и послеродовые инфекции

500 мг или 1 г

Осложненные инфекции кож= и и мягких тканей

500 мг или 1 г

Острый бактериальный менингит

2 г

Наличие у пациента фебрильной нейтропении

1 г

Меропенем обычно следует применять в виде инфузии продолжительностью от 15 до 30минут.

Кроме того, дозы препарата до 1 г можно вводить в виде внутривенной болюсной инъекции в течение примерно 5 минут. Данные по безопасности введения взрослым препарат= а в дозе 2 г в виде внутривенной болюсной инъекции ограничены.

Нарушения функции почек.

Таблица 3

Рекомендуемые дозы препарата для взрослых= и детей с массой тела более 50 кг,клиренс креатинина менее 51 мл/мин

Клиренс креатинина (мл/мин)

Одноразовая доза
(см. Таблицу 2)

Частота

26‒50

полная= одноразовая доза

каждые= 12 часов

10‒25

полови= на одноразовой дозы

каждые= 12 часов

<10

полови= на одноразовой дозы

каждые= 24 часа

Данные по применению указанных в Таблице 3 доз препарата, откорректированных на единицу дозы 2 г, ограничены.

Меропенем выводится с помощью гемодиализа и гемофильтрации, поэтому необходимую дозу препарата следует вводить после завершения процедуры гемодиализа.

Рекомендаций относительно установленной <= /span>дозы препарата для пациентов, получающих перитонеальный диализ, нет.

Нарушения функции печени.

Для пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы препарата не требуется= .

Дозирование для пациентов пожил= ого возраста.

Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или со значениями клиренса креатинина выше 50 мл/мин коррекции дозы не требуется.

Дети.

Таблица 4

Рекомендуемые дозы препарата для детей в возрасте от 3 месяцев до 11 лет с массой тела до= 50 кг

Инфекц= ия

Однора= зовая доза для введения каждые 8 часов<= /o:p>

Тяжелая пневмония, в том числе внебольничная и госпитальная

10 или 20 мг/кг массы те= ла

Бронхолегочные инфекции = при муковисцидозе

40 мг/кг массы тела

Осложненные инфекции мочевыводящих путей

10 или 20 мг/кг массы те= ла

Осложненные интраабдоминальные инфекции

10 или 20 мг/кг массы те= ла

Осложненные инфекции кож= и и мягких тканей

10 или 20 мг/кг массы те= ла

Острый бактериальный мен= ингит

40 мг/кг массы тела

Наличие у пациента фебрильной нейтропении

20 мг/кг массы тела

Меропенем обычно применяют в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 15 до 30 минут. Кроме того, дозы меропенема до 20 мг/кг можно вводить в виде внутривенной болюсной инъе= кции в течение примерно 5 минут. Данные по безопасности, подтверждающие введение детям препарата в дозе 40 мг/кг в виде внутривенной болюсной инъекции, ограничены.

Детям с массой тела более 5= 0 кг следует применять дозу, как для взрослых пациентов.

Проведение внутривенной болюсной инъекции.

Раствор для болюсной инъекц= ии следует готовить путем растворения лекарственного средства Меропенем в воде= для инъекций до получения концентрации 50 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для болюсной инъекции сохранялась в т= ечение 3 часов при комнатной температуре (15–25 °С).

С микробиологической точки зрения лекарственное средство необходимо использовать немедленно.

Если лекарственное средство сразу же не использовать, за срок и условия его хранения после приготовления отвечает врач.

Проведение внутривенной инфузии.

Раствор для инфузий следует готовить путем растворения лекарственного средства Меропенем в 0,9 % раство= ре натрия хлорида для инфузий или в 5 % растворе глюкозы (декстрозы) для инфуз= ий до получения концентрации 1-20 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для инфузий с использованием 0,9 % раствора натрия хлорида сохранялась в течение 6 часов при комнатной темпера= туре (15–25 °С) или в течение 24 часов при температуре 2–8 °С. Приготовленный раствор, если он был охлажден, следует использовать в течение 2 часов после хранения в холодильнике. С микробиологической точки зрения лекарственное средство необходимо использовать немедленно. Если лекарственное средство ср= азу же не использовать, за срок и условия его хранения после приготовления отве= чает врач.

Приготовленный с 5 % раствором глюкозы (декстрозы) раствор меропенема следует использовать немедленно, то есть в течение 1 часа после приготовления.=

Препарат применяют детям от 3 месяцев.

Передозировка.

Относительная передозировка возможна у пациентов с нарушениями функции почек в случае, если доза препар= ата не корректируется. Ограниченный опыт постмаркетингового применения препарата указывает на то, что нежелательные реакции, которые возникают после передозировки, согласуются с профилем указанных побочных реакций и, как правило, проявляются в легкой форме и проходят после отмены препарата или снижения его дозы. Следует рассмотреть необходимость симптоматического лече= ния.

У лиц с нормальной функцией почек происходит быстрое выведение препарата почками.

Меропенем и его метаболиты выводятся из организма во время гемодиализа.

Побочные реакции.

Наиболее частыми нежелатель= ными реакциями, связанными с применением меропенема, были диарея (2,3 %), сыпь (= 1,4 %), тошнота/рвота (1,4 %) и воспаление в месте введения инъекции (1,1 %). Наибо= лее частыми нежелательными явлениями со стороны лабораторных показателей были тромбоцитоз (1,6 %) и повышение уровня печеночных ферментов
(1,5–4,3 %).

В таблице 5 все побочные реакции указаны по классу системы органов и частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до = <1/100); редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (нельзя оценить на основе имеющихся данных).
В рамках каждой группы побо= чные реакции по частоте указаны в порядке уменьшения серьезности.

Таблица = 5

Класс системы органов

Частот= а

Побочн= ые реакции

Инфекции и инвазии<= /o:p>

нечасто

Оральный и вагинальный кандидоз<= /o:p>

Со стороны системы крови= и лимфатической системы

часто
нечасто

частота неизвестна

Тромбо= цитемия
Эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения
Агранулоцитоз, гемолитич= еская анемия<= /o:p>

Со стороны иммунной сист= емы

частота неизвестна<= /o:p>

Ангион= евротический отек, анафилактическая реакция

Со стороны нервной систе= мы

часто
нечасто
редко

Головная боль=

Парестезии

Судороги

Со стороны желудочно-кишечного тракта

часто
частота неизвестна

Диарея, рвота, тошнота, = боль в животе

Колит, ассоциированный с применением антибиотиков

Со стороны печени и желчевыводящих путей

часто

нечасто

Повыше= ние уровня трансаминаз, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови

Повышение уровня билируб= ина в крови<= /o:p>

Со стороны кожи и подкож= ной ткани

часто
нечасто
частота неизвестна

Сыпь, зуд

Крапивница

Токсич= еский эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема<= /span>

Со стороны почек и мочевыводящих путей

нечасто

Повыше= ние уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови

Общие нарушения и состоя= ния в месте введения препарата

часто
нечасто
частота неизвестна

Воспаление, боль

Тромбофлебит<= /span>

Боль в месте инъекции

Срок годности3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упак= овке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.<= /o:p>

Рекомендуется применять свежеприготовленные растворы препарата Меропенем для внутривенных инъекций и инфузий.

Один флакон предназначен то= лько для одноразового использования.

При приготовлении раствора = и во время его применения следует использовать стандартные асептические методы работы.

Раствор следует встряхнуть перед использованием.

Неиспользованный продукт или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Несовместимость. Меропенем не следует смешивать или добавлять к другим лекарственным средствам.

Меропенем, который будет использоваться для болюсных внутривенных инъекций, следует восстанавливать в стерильной воде для инъекций.

Меропенем во флаконах для в= нутривенных инфузий можно непосредственно восстановить в 0,9 % растворе натрия хлорида = или 5 % растворе глюкозы для проведения инфузий.

Упаковка.

По 500 мг или 1000 мг порош= ка во флаконах. По 1 или 10, или 50 флаконов в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель. Частное акционерное общество «Лекхим-Харьков».<= /o:p>

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельно= сти.

Украина, 61115, Харьковская обл., город Харьков, улица Северина Потоцкого, дом 36.

Мікроорганізм	Чутливий (S), (мг/л)	Резистентний (R), (мг/л)
Enterobacteriaceae	≤ 2	> 8
Pseudomonas	≤ 2	> 8
Acinetobacter<= /span>	≤ 2	> 8
Streptococcus, групи = А, = В, C, G	≤ 2	> 2
Streptococcus pneumon= iae¹	≤ 2	> 2
Інші стрептококи	2	2
Enterococcus	–	–
Staphylococcus^2<= /sup>	примітка 3<= /p>	примітка 3<= /p>
Haemophilus influenzae¹ та<= /span> Мо= raxella catarrhalis	≤ 2	> 2
Neisseria meningitidi= s^2,4	≤ 0,25	> 0,25
Гра= мпозитивні анаероби	≤ 2	> 8
Гра= мнегативні анаероби	≤ 2	> 8
Гра= ничні значення, не пов’язані з видами мікроорганізмів⁵	≤ 2	> 8

Інфекція	Одноразова доза д= ля введення кожні 8 годин
Пневмонія, у тому числі негоспітальна та госпітальна пневмонія	500 мг або 1 г
Бронхолегеневі інфекції при муковісцидозі	2 г
Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів	500 мг або 1 г
Ускладнені інтраабдомінальні інфекції	500 мг або 1 г
Інфекції під час пологів і післяпологові інфекції	500 мг або 1 г
Ускладнені інфекції шкіри і м’яких тканин	500 мг або 1 г
Гострий бактеріальний менінгіт	2 г
Наявність у пацієнта фібрильної нейтропенії	1 г

Кліренс креатиніну (мл/хв)	Одноразова доза (див. Таблицю 2)	Частота
26-50	повна одноразова доза	кожні 12 годин
10-25	половина одноразової дози	кожні 12 годин
<10	половина одноразової дози	кожні 24 години

Інфекція	Одноразова доза для введення кожні 8 годин
Тяжка пневмонія, у тому числі негоспітальна та госпітальна	10 або 20 мг/кг маси тіла
Бронхолегеневі інфекції при муковісцидозі	40 мг/кг маси тіла
Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів	10 або 20 мг/кг маси тіла
Ускладнені інтраабдомінальні інфекції	10 або 20 мг/кг маси тіла
Ускладнені інфекції шкіри і м’яких тканин	10 або 20 мг/кг маси тіла
Гострий бактеріальний менінгіт	40 мг/кг маси тіла
Наявність у пацієнта фібрильної нейтропенії	20 мг/кг маси тіла

Клас системи органів	Частота	Побічні реакції
Інфекції та інвазії	нечасто	Оральний та вагінальний кандидоз<= /o:p>
З боку системи крові та лімфатичної системи	часто нечасто= частота невідома	Тромбоцитемія Еозинофілія, тромбоцитопенія, лейкопенія, нейтропенія Агранулоцитоз, гемолітична анемія<= /o:p>
З боку імунної системи	частота невідома	Ангіоневротичний набряк, анафілактична реакція
З боку нервової системи	часто нечасто рідко	Головний біль Парестезії Судоми
З боку шлунково-кишкового тракту	часто частота невідома	Діарея, блювання, нудота, біль у животі Коліт, асоційований із застосуванням антибіотиків
З боку печінки та жовчовивідних шляхів	часто нечасто<= /p>	Підвищення рівнів трансаміназ, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення рівня лактатдегідро= генази в крові Підвищення рівня білірубіну в кро= ві
З боку шкіри та підшкірної тканини	часто нечасто частота невідома	Висипання, свербіж Кропив’янка Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса‒Джонсона, мультиформна еритема
З боку нирок і сечовивідних шляхів	нечасто	Підвищення рівнів креатиніну в крові, підвищення рівня сечовини в крові
Загальні розлади та стани у місці введення препарату	часто нечасто частота невідома	Запалення, біль Тромбофлебіт Біль у місці ін’єкції

Микроо= рганизм	Чувствительный (S), (мг/= л)	Резистентный (R), (мг/л)=
Entero= bacteriaceae	≤= ; 2	> 8=
Pseudo= monas	≤= ; 2	> 8=
Acinet= obacter	≤= ; 2	> 8=
Streptococcus, = групи А, В, C, G	≤= ; 2	> 2=
Strept= ococcus pneumoniae¹	≤= ; 2	> 2=
Другие стрептококки	2=	2
Entero= coccus	–=	–
Staphy= lococcus²	примеч= ание 3	примеч= ание 3Haemophilus influenzae¹ и Моraxella catarrhalis	≤= ; 2	> 2=
Neisse= ria meningitidis^2,4	≤ 0,25	> 0= ,25
Грамположительные анаэробы	≤= ; 2	> 8=
Грамотрицательные анаэробы	≤= ; 2	> 8=
Предельные значения, не связанные с видами микроорганизмов⁵	≤= ; 2	> 8=

Инфекц= ия	Однора= зовая доза для введения каждые 8 часов<= /o:p>
Пневмония, в том числе внебольничная и госпитальная пневмония	500 мг или 1 г
Бронхолегочные инфекции = при муковисцидозе	2 г
Осложненные инфекции мочевыводящих путей	500 мг или 1 г
Осложненные интраабдоминальные инфекции	500 мг или 1 г
Инфекции во время родов и послеродовые инфекции	500 мг или 1 г
Осложненные инфекции кож= и и мягких тканей	500 мг или 1 г
Острый бактериальный менингит	2 г
Наличие у пациента фебрильной нейтропении	1 г

Клиренс креатинина (мл/мин)	Одноразовая доза (см. Таблицу 2)	Частота
26‒50	полная= одноразовая доза	каждые= 12 часов
10‒25	полови= на одноразовой дозы	каждые= 12 часов
<10	полови= на одноразовой дозы	каждые= 24 часа

Инфекц= ия	Однора= зовая доза для введения каждые 8 часов<= /o:p>
Тяжелая пневмония, в том числе внебольничная и госпитальная	10 или 20 мг/кг массы те= ла
Бронхолегочные инфекции = при муковисцидозе	40 мг/кг массы тела
Осложненные инфекции мочевыводящих путей	10 или 20 мг/кг массы те= ла
Осложненные интраабдоминальные инфекции	10 или 20 мг/кг массы те= ла
Осложненные инфекции кож= и и мягких тканей	10 или 20 мг/кг массы те= ла
Острый бактериальный мен= ингит	40 мг/кг массы тела
Наличие у пациента фебрильной нейтропении	20 мг/кг массы тела

Класс системы органов	Частот= а	Побочн= ые реакции
Инфекции и инвазии<= /o:p>	нечасто	Оральный и вагинальный кандидоз<= /o:p>
Со стороны системы крови= и лимфатической системы	часто нечасто частота неизвестна	Тромбо= цитемия Эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения Агранулоцитоз, гемолитич= еская анемия<= /o:p>
Со стороны иммунной сист= емы	частота неизвестна<= /o:p>	Ангион= евротический отек, анафилактическая реакция
Со стороны нервной систе= мы	часто нечасто редко	Головная боль= Парестезии Судороги
Со стороны желудочно-кишечного тракта	часто частота неизвестна	Диарея, рвота, тошнота, = боль в животе Колит, ассоциированный с применением антибиотиков
Со стороны печени и желчевыводящих путей	часто нечасто	Повыше= ние уровня трансаминаз, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови Повышение уровня билируб= ина в крови<= /o:p>
Со стороны кожи и подкож= ной ткани	часто нечасто частота неизвестна	Сыпь, зуд Крапивница Токсич= еский эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема<= /span>
Со стороны почек и мочевыводящих путей	нечасто	Повыше= ние уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови
Общие нарушения и состоя= ния в месте введения препарата	часто нечасто частота неизвестна	Воспаление, боль Тромбофлебит<= /span> Боль в месте инъекции