MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D95D6D.83673DA0" Äàííûé äîêóìåíò ÿâëÿåòñÿ âåá-ñòðàíèöåé â îäíîì ôàéëå, òàêæå íàçûâàåìîé ôàéëîì âåá-àðõèâà. Åñëè âû âèäèòå ýòî ñîîáùåíèå, çíà÷èò äàííûé áðàóçåð èëè ðåäàêòîð íå ïîääåðæèâàåò ôàéëû âåá-àðõèâà. Ñêà÷àéòå áðàóçåð, ïîääåðæèâàþùèé âåá-àðõèâû, íàïðèìåð Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D95D6D.83673DA0 Content-Location: file:///C:/680C1678/UA172840101_6D28.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

І&= #1053;СТРУКЦІЯ

д&= #1083;я медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

Труксиl= 4;а

(Truxima®)=

 

Скл = 72;д:

діюча речовина: ритукси= ;маб;

1 мл препарату містить 10 мг ритуксимабm= 1;; 1 флакон (50 мл = 082;онцентрату) містить 500 мг ритуксимаб = 91;; 1 флакоl= 5; (10 мл концент= ;рату) містить 100 мг ритуксимаб = 91;;

&= #1076;опоміжні речовини: &= #1085;атрію цитрат, дигі= 076;рат; полісорбат 80; натрію хлорид; вода для ін’єкці = 81;.

 

Лікарська форма. Кон = 94;ентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: розчин від прозорого д = 86; опалесціююm= 5;ого, від безбарвногl= 6; до блідо-жовто = 75;о кольору.

 

Фар = 84;акотерапев&#= 1090;ична група. Ант= инеопластиm= 5;ні та імуномодулn= 2;ючі засоби. Антинеоплаl= 9;тичні засоби. Моноклонал = 00;ні антитіла і кон'югати антитіла з лікарським засобом. Інг= 110;бітори CD20 (Кластери дl= 0;ференціаці= 111; 20). Ритуксимаб= .

Код АТХ L0= 1F A01.

 

Фар = 84;акологічні властивостo= 0;.

Фармакодин = 72;міка.

&= #1056;итуксимаб – це генно-інжен = 77;рні химерні моноклоналn= 0;ні антитіла миші/людини, які є глікозильоk= 4;аним імуноглобуl= 3;іном із послідовноl= 9;тями постійного домена IgG1 людини і легких і важ= 082;их ланцюгів змінних доменів миш = 10;. Антитіла виробляютьl= 9;я суспензійнl= 6;ю культурою к = 83;ітин ссавців (яєчниками китайськогl= 6; хом’яка) і очищаються за допомого = 02; афінної хро = 84;атографії й іонообмін = 91; із застосуванl= 5;ям особливих процедур інактиваціo= 1; і видалення вірусів. Ритуксимаб &= #1089;пецифічно зв’<= span style=3D'letter-spacing:-.05pt'>язуєть&= #1089;я з трансмем = 73;ранним антигеном CD20, неглікозилn= 0;ованим фосфопротеo= 1;ном, розташованl= 0;м на пре-В-лімф&#= 1086;цитах і зрілих лімфоцитах. Цей антиген експресуєтn= 0;ся більш ніж у  95 % усіх В-клітин неходжкінсn= 0;ких лімфом.

CD20 розташованl= 0;й на нормальних = 10; злоякісних В-клітинах, але відсутній н = 72; стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітинах, про-В-клітин= 072;х, здорових плазматичнl= 0;х клітинах та здорових клітинах інших ткани = 85;. Після зв’язуваннn= 3; з антитілом CD20 не інтерналізm= 1;ється і не видаляєтьсn= 3; із клітинно = 11; мембрани в навколишнє середовище. CD20 не циркулює = 074; плазмі у вигляді вільного антигену і тому не конкурує за зв’язуваннn= 3; з антитілам = 80;.

Дом = 77;н Fab ритуксимабm= 1; зв’язуєтьсn= 3; з антигеном CD20 на В-лімфоцита = 93;, а домен Fс ініціює імунологічl= 5;і реакції, які викликають лізис В-кліт= 080;н. Можливі механізми клітинного лізису включають комплементk= 9;алежну цитотоксичl= 5;ість (КЗЦ) внаслідок C1q зв’язуваннn= 3; і антитілозаl= 3;ежну клітинну ци = 90;отоксичніс&#= 1090;ь (АЗКЦТ), опосередкоk= 4;ану одним або кількома рецепторамl= 0; Fcγ= ; на поверхні гранулоцитo= 0;в, макрофагів та НК-клітин. Також було продемонстl= 8;овано, що зв’язува = 85;ня ритуксимабm= 1; з антигеном CD20 на В-лімфоцита = 93; індукує загибель клітин внаслідок апоптозу.=

&#= 1063;исло В-клітин у периферичнo= 0;й крові після = 087;ершого введення препарату знижується = 76;о р&= #1110;вня нижче норми. У пацієнтів, яких лікува = 83;и з приводу злоякісних захворюванn= 0; крові, через 6 місяців кількість В-клітин починає від = 85;овлюватися, повертаючиl= 9;ь до норми протягом 12 місяців після завершення терапії, одн= 072;к в деяких пацієнтів тривалість періоду від = 85;овлення кількості В-клітин мож= 077; бути довша (в середньому 23 місяці післ = 03; індукційноo= 1; терапії). У пацієнтів з ревматоїднl= 0;м артритом раптове виснаження В-клітинної популяції у периферичнo= 0;й крові спостерігаl= 3;ось після двох інфузій 1000 мг ритуксимабm= 1;, розділених 14-денним інтервалом. Кількість В-клітин у периферичнo= 0;й крові починала зростати з 24-го тижня, а ознаки поновлення популяції с = 87;остерігали&#= 1089;ь у більшості пацієнтів д = 86; 40-го тижня незалежно від того, чи застосовувk= 2;ли ритук = 89;имаб у вигляді монотерапіo= 1; чи в комбінації = 79; метотрексаm= 0;ом. У невеликої кількості пацієнтів спостерігаl= 3;ося подовження періоду зменшення числа периферичнl= 0;х В-клітин до 2 років або більше післ = 03; введення ос = 90;анньої дози ритуксимабm= 1;. У пацієнтів із гранулем = 72;тозом з поліангіїтl= 6;м або у пацієн= 090;ів з мікроскопіm= 5;ним поліангіїтl= 6;м число периферичнl= 0;х В-клітин у крові зменшилося до <10 клітин/мкл після двох інфузій ритуксимабm= 1;у дозі 375 мг/м2&= #1079; частотою введення один раз на тиждень і за= 083;ишалося на цьому рівні у більшості пацієнтів д = 86; 6-го місяця. Ознаки відновленнn= 3; числа В-клітин до рівня >10 клітин/мкл спостерігаl= 3;ися у більшості пацієнтів  (81 %) до 12-г&#= 1086; місяця, і у 87 % – до 18-го місяця= .

 <= /p>

&= #1060;армакокіне= ;тика.

= 053;еходжкінсь&= #1082;а лімфома

За даними популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу у 298 пацієнтів з неходжкінсn= 0;кою лімфомою пр = 80; одноразовоl= 4;у або багатор = 72;зовому введенні ритуксимабm= 1; як монотера = 87;ії або в комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю за схемою лікування СНОР (циклофосфа = 84;ід, доксорубіцl= 0;н, вінкристин, преднізолоl= 5;) (дози ритукс= 080;мабу становили від 100 до 500 мг/м2) неспецифічl= 5;ий кліренс (CL1), специфічниl= 1; кліренс (CL2) (вірогідно, пов’язані з В-клітинами або пухлинним навантаженl= 5;ям) і центральн = 80;й об’єм розподілу (V1) становили 0,14 л/добу, 0,59 л/доб= 091; та 2,71 л відповідно. = 052;едіана термінальнl= 6;го періоду напіввиведk= 7;ння ритуксимабm= 1; становила 22 дні (від 6,1 до 52 днів). Початковий рівень CD19-позитивних клітин та розмір пухлинного вогнища впливають н = 72; CL2 ритуксимабm= 1;, який вводят = 00; у дозі 375 мг/м2 внутрішньоk= 4;енно один раз на тиждень про = 90;ягом 4 тижнів (за даними від 161 пацієнта). Показник CL2 був вищим у пацієнтів з більш високим рів = 85;ем CD19-позитивних клітин або більшим розміром пухлинного вогнища. Однак індивідуалn= 0;на варіабельнo= 0;сть CL2 зберігаєтьl= 9;я і після корекції розміру пух = 83;инного вогнища та рівня CD19-позитивних клітин. Відносно невеликі зміни показника V1 залежать ві = 76; площі поверхні тіла (1,53–2,32 м2) і від хіміотерапo= 0;ї за схемою СНОР. Така ва&#= 1088;іабельніст= ь V1(27,1 % та 19,0 %) за рахунок коливання площі поверхні ті = 83;а (1,53 – 2,32 м2) та одночасної терапії за схемою лікування СНОР відповідно була відносно незначною. Вік, стать та загальний стан за шкал= 086;ю ВООЗ не впливають н = 72; фармакокінk= 7;тику ритуксимабm= 1;. Таким чином, корекція дози ритукс = 80;мабу у зв’язку з вищезгаданl= 0;ми факторами суттєво не впливає на фармакокінk= 7;тичну варіабельнo= 0;сть.

При введенні ритуксимабm= 1; у вигляді внутрішньоk= 4;енної інфузії в дозі 375 мг/м2 з тижневими інтерваламl= 0; (загалом 4 дози) 203 пацієн= ;там з неходжкінсn= 0;кою лімфомою, як= 110; раніше не отримували ритуксимаб, середня мак = 89;имальна концентрацo= 0;я (Cmax) після четвертої інфузії становила 486 мкг/мл (діапазон ві= 076; 77,5 до 996,6 мкг/мл). Ритуксимаб = 73;ув виявлений у сироватці крові пацієнтів ч = 77;рез 3–6 місяців після завершення останнього курсу лікування.=

При введенні ритуксимабm= 1; в дозі 375 мг/м2 у вигляді внутрішньоk= 4;енної інфузії з ти= 078;невими інтерваламl= 0; (загалом 8 доз)= 37 пацієнтам з неходжкінсn= 0;кою лімфомою середня максимальнk= 2; концентрацo= 0;я (Cmax)зростала із кожною наступною інфузією, зм= 110;нюючись із середнього значення 243 мкг/мл (діапа&#= 1079;он від 16 до 582 мкг/мл) після першої інфузії до 550 мкг/мл (діапазон ві= 076; 171 до 1177 мкг/мл) після восьм = 86;ї інфузії.

Фармакокін= ;етичний профіль = 088;итуксимабу (6 інфузій по 3= 75 мг/м2) у комбінації = 79; 6 циклами хіміотерапo= 0;ї СНОР був практично таким же, як і при монотерапіo= 1;.

Діти з ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/Л&= #1055;ЛБ

У клінічному дослідженнo= 0;, в якому брал= 080; участь діти = 079; ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/Л&= #1055;ЛБ, фармакокінk= 7;тика вивчалася в підгрупі 35 пацієнтів віком від 3 років. Фармакокінk= 7;тичні параметри б = 91;ли порівнянниl= 4;и у двох група= 093; (пацієнти ві= 082;ом ≥ 3 – < 12 роl= 2;ів та ≥ 12 – < 18 років). Після двох внутрішньоk= 4;енних інфузій ритуксимаб = 91; по 375 мг/l= 4;2 у кожному з двох індукц = 10;йних циклів (цикл= 080; 1 та 2) із наступним застосуванl= 5;ям однієї внутрішньоk= 4;енної інфузії ритуксимабm= 1; у дозі 375 мг/м2<= /sup> у кожному консолідацo= 0;йному циклі (цикли 3 та 4) максимальнk= 2; концентрацo= 0;я була найвищ = 86;ю після четвертої інфузії (цик= 083; 2) із геометри&= #1095;ним середнім 347 м= кг/мл із подальшим меншим геометричнl= 0;м середнім максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї (цикл 4: 247 м= кг/мл). При застосуванl= 5;і цього режим = 91; дозування підтримуваl= 3;ися такі найнижчі рівні: геоме= 090;ричне середнє 41,8 мкг/мл (предоза, цикл  2; після 1 циклу), 67,7 мкг/l= 4;л (предоза, цикл 3; після 2 циклів) та 58,5 мкг/мл (предоза, цикл 4; після 3 циклів). Середній пе = 88;іод напіввиведk= 7;ння у дітей віко= 084; від 3 років становив 26 днів.

Фарм= ;акокінетич = 85;і характерисm= 0;ики ритуксимабm= 1; у дітей з ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/Л&= #1055;ЛБ були подібн = 10; до таких, що спостерігаl= 3;ися у дорослих пацієнтів з НХЛ.

Для вікової групи ≥ 6 місяців – < 3 років фарма = 82;окінетичні дані відсутні, однак попул = 03;ційне фармакокінk= 7;тичне прогнозуваl= 5;ня підтримує порівнянну системну експозицію (AUC= , Ctrough) у цій вікові= 081; групі з тако= 102; у групі ≥ 3 років (таблиця 1). Менший розмір пухлини на початковомm= 1; рівні пов’язаний із вищою експозицієn= 2; через менши = 81; кліренс, залежний ві = 76; часу, однак системна експозиція, на яку впливає різний розм = 10;р пухлини, залишаєтьсn= 3; в діапазоні експозиції, що була ефективною та мала прийнятний профіль без = 87;еки.

 

Табл= ;иця 1. Прогнозоваl= 5;і фармакокінk= 7;тичні параметри після режим = 91; дозування ритуксимабm= 1; дітям із ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/Л&= #1055;ЛБ

Вікова група

≥ 6 місяців – < 3 років

≥ 3 – < 12 років

≥ 12 – < 18 років

Cmin (мкг/ = 84;л)

47,5 (0,01–179)

51,4 (0,00–182)

44,1 (0,00–149)

AUC1–4цикl= 3;и (мкг*день/мл)<= /o:p>

13 501 (278–31= 070)

11 609 (135–31 157)

11 467 (110–27 066)

Резу= ;льтати наведені як медіана (мінімум – ма&#= 1082;симум); Cmin є предозою циклу 4.

 = ;

&#= 1061;ронічний лімфолейкоk= 9;

Ритуксимаб застосовувk= 2;ли у вигляді внутрішньоk= 4;енної інфузії: пер= 096;а доза циклу 375 мг/м2 була підвищена д = 86; 500 мг/м2 кожного циклу з 5 доз у комбінації = 79; флударабінl= 6;м і циклофосфаl= 4;ідом при хронічному = 83;імфолейкоз&#= 1110;. Середня максимальнk= 2; концентрацo= 0;я (Cmax) (N=3D15) після п’ятої інфузії рит = 91;ксимабу у дозі 500 мг/м2 становила 408 мкг/мл (діапазон ві= 076; 97 до 764 мкг/мл), середній те = 88;мінальний період напіввиведk= 7;ння – 32 дні (від 14 до 62 днів).

Ревмат&#= 1086;їдний артрит

Після двох внутрішньоk= 4;енних інфузій рит = 91;ксимабу в дозі 1000 мг, проведених = 79; двотижневоn= 2; перервою, середній термінальнl= 0;й період напіввиведk= 7;ння становив 20,8 дня (від 8,58 до 35,9 дня), середній системний кліренс – 0,23 л/ = 76;обу (від 0,091 до 0,67 л/добу), а середній рівноважниl= 1; об’єм розподілу – 4,61 л (від 1,7 до 7,51 л).= = 047;а даними попу = 83;яційного фармакокінk= 7;тичного аналізу системний кліренс та період напіввиведk= 7;ння становили 0,26 л/добу та 20,4 дн = 03; відповідно. = 047;а даними популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу площа поверхні тіла і стать були найбільш зн = 72;чущими коваріатамl= 0;, що пояснюва = 83;и індивідуалn= 0;ну варіабельнo= 0;сть фармакокінk= 7;тичних показників. Після корекції за = 087;лощею поверхні тіла пацієнти чоловічої с = 90;аті мали більши = 81; об’єм розподілу і кліренс, ніж пацієнти жіночої статі. Пов’язані з = 10; статтю відмінностo= 0; у фармакокінk= 7;тичних показниках = 85;е мали клінічного значення, тому корекц = 10;я дози не потрібна. Фармакокінk= 7;тичні показники пацієнтів з ураженням функції печ = 10;нки або нирок відсутні.=

Фармакокін= ;етику ритуксимабm= 1; оцінювали п = 10;сля двох внутрішньоk= 4;енних введень по 500 м= ;г і 1000 мг у 1-й та на 15-й день у чотирьох дослідженнn= 3;х. Фармакокінk= 7;тика ритуксимабm= 1; була дозопропорm= 4;ійною в межах досліджуваl= 5;ого обмеженого діапазону дозування. Середнє значення Cmax ритуксимабm= 1; в сироватці крові після першої інфузії коливалося від 157 до 171 мкг/мл при вв&#= 1077;денні 2 доз по 500 мг і від 298 до 341 мкг/мл при введенні 2 доз по 1000 мг. Після друго = 11; інфузії середнє значення Cmax коливалося від 183 до 198 мкг/мл при введенні 2 до&#= 1079; по 500 мг і від 355 до 404 мкг/мл прl= 0; введенні 2 доз по 1000 мг. Середній термінальнl= 0;й період напіввиведk= 7;ння коливався від 15 до 16 днів = 087;ри введенні 2 доз по 500 мг і від 17 до 21 дня при введенн = 10; 2 доз по 1000 мг. Середнє значення Cmax було вищим н= 072; 16–19 % після другої інфузії порівняно з таким після першої інфузії для обох доз.

Фармакокін= ;етику ритуксимабm= 1; оцінювали після двох внутрішньоk= 4;енних інфузій 2 доз по  500 м= 075; та 2 доз по 1000 мг під час другого курсу лікування. С= 077;реднє значення Cmax ритуксимабm= 1; в сироватці крові після першої інфузії становило від 170 до 175 мкг/мл при введенні 2 доз по 500 мг і від 317 до 370 мкг/мл при введенні 2 доз по 1000 мг. Cmax після друго = 11; інфузії становила 207 мкг/мл при введенні 2 доз по 500 мг і коливалася від 377 до 386 мкг/м&= #1083; при введенн = 10; 2 доз по 1000 мг. Середній термінальнl= 0;й період напіввиведk= 7;ння після друго = 11; інфузії другого курсу становив 19 дн&= #1110;в при введенн = 10; 2 доз по 500 мг і коливався від 21 до 22 днів при введенн = 10; 2 доз по 1000 мг. Фармакокінk= 7;тичні показники ритуксимабm= 1; були порівн = 03;нними протягом двох курсів лікування.=

Фармакокін= ;етичні показники в популяції пацієнтів, які неадекватнl= 6; відповіли н = 72; терапію інгібітораl= 4;и фактора нек = 88;озу пухлини, після застосуванl= 5;я такої ж схем= 080; лікування (2 інфузії по 1000 мг внутрішньоk= 4;енно з інтервало = 84; 2 тижні) були подібними: с= 077;редня Cmax у сироватці крові становила 369 мкг/мл, середній термінальнl= 0;й період напі = 74;виведення – 19,2 дня.=

Грануле= ;матоз з поліангіїтl= 6;м і мікроскоп = 10;чний поліангіїт=

Популяц= ;ійний фармакокінk= 7;тичний аналіз дани = 93; 97 пацієнтів із гранулематl= 6;зом з поліангії = 90;ом та у пацієнтів з мікроскопіm= 5;ним поліангіїтl= 6;м, які одержал = 80; 4 дози рит= уксимабупо 375 мг/= 084;2 щотижнево, встановив, щ= 086; середній термінальнl= 0;й період напіввиведk= 7;ння становив 23 дн&= #1110; (діапазон 9= 211;49 днів). Середній кліренс ритуксимабm= 1; та об’єм розподілу становили 0,313 л/добу (діапазон 0,116= 211;0,726 л/добу) та 4,50 л (діапазон 2,25= 211;7,39 л) відповідно. Фармакокінk= 7;тичні показники ритуксимабm= 1; у цих пацієнтів є подібними д = 86; таких у пацієнтів з ревматоїднl= 0;м артритом.=

 

&#= 1050;лінічні характерисm= 0;ики.

Пока&= #1079;ання.

&= #1058;руксима показана дл = 03; дорослих пр = 80; таких захво = 88;юваннях:

Неходжкінс&= #1100;кі лімфоми

М&= #1086;нотерапія пацієнтів з фолікулярнl= 0;ми лімфо = 84;ами III–IV стадії= , які є резистентнl= 0;ми до хіміотерапo= 0;ї або знаходя = 90;ься у стадії другого або подальших рецидивів після хіміотерапo= 0;ї.

Лікуваl= 5;ня CD20-позитивної дифузної В-великоклі = 90;инної неходжкінсn= 0;кої лімфоми у комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю за схемою CHOP (циклофосфа = 84;ід, доксорубіцl= 0;н, вінкристин, преднізолоl= 5;).

Лік= ування раніше не лікованої фолікулярнl= 6;ї лімфоми III= 211;IV стадії в комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю.

Під= тримуюча терапія фолікулярнl= 0;х лімфом післ = 03; отримання відповіді н = 72; індукційну терапію.

Рит= уксимаб у комбінаці = 11; з хіміотерапo= 0;єю показаний для лікування дітей (віком ≥6 місяців – < 18 років) із раніше не лікованою поширеною CD20-позитивною дифузною B-великокліт= 080;нною лімфомою (ДВВКЛ), лімфомою Беркітта (ЛБ)/&= #1083;ейкозом Беркітта (гострий лейкоз зі зрілих В-клітин) (BЛБ) або лімфомо = 02;, подібною до лімфоми Беркітта (ЛПЛБ).

Хронічний лімфолейкоk= 9;

Лік = 91;вання раніше не лікованого = 10; рецидивуючl= 6;го/рефракте&#= 1088;ного хронічного лімфолейкоk= 9;у у комбінаці = 11; з хіміотерапo= 0;єю. Існують лиш = 77; обмежені дані щодо ефективносm= 0;і та безпеки застосуванl= 5;я пацієнтам, яких раніше лікували моноклоналn= 0;ними антитілами, включаючи препарат Труксима, аб= 086; пацієнтам, рефрактернl= 0;м до попередньоk= 5;о лікування препаратом Труксима плюс хіміотерапo= 0;я.

Ревматоїдн&= #1080;й артрит

Лік = 91;вання тяжкого ревматоїднl= 6;го артриту (активна форма) у дорослих у комбінації = 79; метотрекса&= #1090;ом при неефективнl= 6;сті або неперен = 86;симості лікування іншими хворобо-мод = 80;фікуючими протиревмаm= 0;ичними препаратамl= 0;, у тому числі лікування одним чи кіл= 100;кома інгібітораl= 4;и фактора некрозу пухлини.

&#= 1055;ри застосуванl= 5;і у комбінаці = 11; з метотрекс = 72;том Труксима зменшуn= 8; швидкість прогресуваl= 5;ня дестру= 082;тивних змін у суглобах за рентгенолоk= 5;ічними даними та покращує фізичну фун = 82;цію.

Гра = 85;улематоз з поліангіїтl= 6;м і мікроскоп = 10;чний поліангіїт=

Лікуваl= 5;ня тяжких форм активного гранулематl= 6;зу з поліангіїтl= 6;м (гранулемат = 86;з Вегенера) і мікроскопіm= 5;ного поліангіїтm= 1; у комбінаці = 11; з глюкокортиl= 2;оїдами з метою інду= 082;ції ремісії у дорослих пацієнтів.

 

Протипоказ&= #1072;ння.

&#= 1055;ротипоказа= ння для застосуванl= 5;я при неходжкінсn= 0;кій лімфомі та хронічному лімфолейкоk= 9;і

&#= 1055;ротипоказа= ння для застосуванl= 5;я при ревмато = 11;дному артриті, гранулематl= 6;зі з поліангії = 90;ом і мікроскопіm= 5;ному поліангіїтo= 0;

 

В&= #1079;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Дан = 10; щодо взаємодії препарату Труксима з і= 085;шими лікарськимl= 0; засобами на сьогодні об = 84;ежені. У пацієнтів = 079; хронічним лімфолейкоk= 9;ом одночасне застосуванl= 5;я ритуксимабm= 1; не впливало на фармакокінk= 7;тику флударабінm= 1; або циклофосфаl= 4;іду. Також не спостерігаl= 3;ося очевидного впливу флуд = 72;рабіну і циклофосфаl= 4;іду на фармакок = 10;нетику ритуксимабm= 1;.

Одночасне застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у у хворих на ревматоїднl= 0;й артрит не впливає на фармакокінk= 7;тику ритуксимабm= 1;.

У пацієнтіk= 4; з титрами людських антимишачиm= 3; антитіл чи людських антихимериm= 5;них антитіл (ЛАМА/ЛАХА) можуть виникати алергічні реакції або реакції гіперчутлиk= 4;ості при введенн = 10; інших монок = 83;ональних антитіл з метою діагностикl= 0; або лікування.=

Серед пацієнтів з ревматоїднl= 0;м артритом 283 па= цієнти отримували послідовну терапію із застосуванl= 5;ям біологічниm= 3; &= #1093;воробомоди= ;фікуючих протиревмаm= 0;ичних препаратів, після лікування ритуксимабl= 6;м. Частота вип = 72;дків клінічно значущих інфекцій на фоні лікува = 85;ня ритуксимабl= 6;м у цих пацієнтів с = 90;ановила 6,01 на 100 пацієнто-ро = 82;ів порівняно з 4,9= 7 на 100 пацієнто-ро = 82;ів після лікування біологічниl= 4;и хворобомод&= #1080;фікуючими протиревмаm= 0;ичними препаратамl= 0;.

 

Особ&= #1083;ивості застосуванl= 5;я.

Для покращення відстежуваl= 5;ня біологічниm= 3; лікарських засобів торгова назва та ном= 077;р серії введеного препарату повинна бут = 80; чітко задокументl= 6;вана (або зазначена) в &#= 1084;едичній документацo= 0;ї пацієнта.=

Цей лікарський засіб містить 11,5 ммоль (або 263,2 м= 075;) натрію на 1 флакон на 50 мл та 2,3 ммоль (абl= 6; 52,6 мг) натрію н = 72; 1 флакон на 10 мl= 3;. Слід бути обережним п = 88;и застосуванl= 5;і пацієнтам, які застосовуюm= 0;ь натрій-конт = 88;ольовану дієту.

 <= /p>

П&= #1088;огресуюча мультифокаl= 3;ьна лейкоенцефk= 2;лопатія (ПМЛ)

Усім пацієнтам, які приймаю = 90;ь препарат Труксима з приводу ревматоїднl= 6;го артриту, гранулематl= 6;зу з поліангії = 90;ом і мікроскопіm= 5;ного поліангіїтm= 1;, при кожній інфузії необхідно видавати та = 82; звані попереджувk= 2;льні картки, які містять важ = 83;иву інформацію = 79; безпеки стосовно ризику розвитку ін = 92;екцій, в тому числі прогресуючl= 6;ї мультифокаl= 3;ьної лейкоенцефk= 2;лопатії.

Піс = 83;я застосуванl= 5;я препарату Труксима ду = 78;е рідко реєструвалl= 0;ся летальні випадки ПМЛ.

Стан пацієнтів необхідно регулярно контролюваm= 0;и щодо виникнення будь-яких нових чи посилення існуючих неврологічl= 5;их симптомів, щ= 086; можуть свід = 95;ити про ПМЛ. При підозрі на ПМЛ слід призупинитl= 0; лікування д = 86; виключення діагнозу ПМ = 51;. Клініцистаl= 4; потрібно обстежуватl= 0; пацієнта, що= 073; визначити, ч= 080; вказують симптоми на неврологічl= 5;у дисфункцію, = 091; т.ч. на ПМЛ. Кон= ;сультацію невролога слід розглядати як показану = 079; клінічної точки зору.

Якщо є якісь сумніви, слі= 076; розглянути можливість призначеннn= 3; додатковогl= 6; обстеження, включаючи МРТ-сканува = 85;ня (бажано з вик&#= 1086;ристанням контрасту), аналіз спинномозкl= 6;вої рідини на ДН= 050; вірусу Джон = 72; Канінгема (JC) та повторне неврологічl= 5;е обстеження.

Необхіk= 6;на особлива увага щодо симптомів, а= 089;оційованих з ПМЛ, які пацієнт мож = 77; сам не поміт= 080;ти (наприклад, когнітивні, неврологічl= 5;і чи психічні симптоми). Пацієнтам також слід порадити повідомити = 89;воїх родичів та близьких осіб про лікування, оскільки ті можуть помітити симптоми, на які пацієнт не звернув увагу.

При розвитку ПМ = 51; лікування препаратом Труксима необхідно остаточно припинити.=

Після відновленнn= 3; імунної системи у пацієнтів з ПМЛ, які мали &= #1086;слаблений імунітет, спостерігаl= 3;ася стабілізацo= 0;я або покращення стану. Досі невідомо, чи раннє виявлення ПМЛ та призупиненl= 5;я терапії препаратом Труксима може зумови = 90;и таку ж стабілізацo= 0;ю або покращення = 89;тану.

Неходжкінс&= #1100;кі лімфоми і хро = 85;ічний лімфолейкоk= 9;

Інфузійні реакції

Застосуван= ;ня препарату Тру = 82;сима асоційованk= 7; з інфузійнимl= 0; реакціями, щ= 086; може бути пов’язано і = 79; вивільненнn= 3;м цитокінів та/або інших хімічних медіаторів. Синдром вивільненнn= 3; цитокінів може клініч = 85;о не відрізнятиl= 9;я від гострих реакцій гіп = 77;рчутливост&#= 1110;.

Цей спектр реакцій, серед яких синдром вив = 10;льнення цитокінів, синдром лізису пухл = 80;ни, анафілактиm= 5;ні реакції та реакції гіп = 77;рчутливост&#= 1110;, описаний нижче.

Протягом постмаркетl= 0;нгового періоду бул = 80; зареєстровk= 2;ні випадки тяжких інфузійних реакцій із л= 077;тальним наслідком при внутрішньоk= 4;енному введенні ритукс&#= 1080;мабу,які ви= ;никали через 30 хвилин – 2 години післ = 03; початку першої внутрішньоk= 4;енної інфузії пре = 87;арату. Вони характеризm= 1;валися проявами з боку легень, і в деяких випадках швидкий лізис пухлини та ознаки синдрому лізису пухлини спостерігаl= 3;ися на додачу до лихоманки, ознобу, закляклостo= 0;, гіпотензії, кропив’янкl= 0;, ангіоневроm= 0;ичного набряку та інших симптомів (&#= 1076;ив. розділ «Побічні реакції»).

Для т= яжкого синдрому вивільненнn= 3; цитокінів х= арактерні виражена за = 76;ишка, яка нерідко супроводжуn= 8;ться бронхоспазl= 4;ом та гіпоксіє = 02;, додатково д = 86; гарячки, ознобу, тремтіння, кропив’янкl= 0; та ангіонев = 88;отичного набряку. Цей синдром мож = 77; асоціюватиl= 9;я з деякими ознаками синдрому лізису пухлини, так= ;ими як гіперурикеl= 4;ія, гіперкалієl= 4;ія, гіпокальціn= 8;мія, гіперфосфаm= 0;емія, гостра ниркова недостатніl= 9;ть, підвищення рівня лактатдегіk= 6;рогенази (ЛДГ) і також може асоцію = 74;атися з гострою дихальною недостатніl= 9;тю і летальним наслідком. Гостра диха = 83;ьна недостатніl= 9;ть може супроводжуk= 4;атися такими явищ = 72;ми, як інтерстиціk= 2;льна інфільтрацo= 0;я чи набряк легенів, що виявляютьсn= 3; за допомого = 02; рентгеногр&= #1072;фії грудної клітки. Част= 086; синдром проявляєтьl= 9;я протягом однієї або д= 074;ох годин після початку першої інфузії. Пац= 110;єнти з дихальною недостатніl= 9;тю в анамнезі або з пухлин= 085;ою інфільтрацo= 0;єю легенів мають вищий ризик несприятлиk= 4;ого результату, = 110; тому їх лікування вимагає підвищеної обережностo= 0;. При розвитк = 91; тяжкого синдрому вивільненнn= 3; цитокінів слід негайн = 86; перервати інфузію (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози») і за&= #1089;тосувати інтенсивне симптоматиm= 5;не лікування. Оскільки після початковогl= 6; зменшення клінічних симптомів можливе їх п= 086;силення, такі пацієнти потребують ретельного спостережеl= 5;ня, доки не буде купірувано або виключено синдром лізису пухлини та легеневу інфільтрацo= 0;ю. Подальше лікування пацієнтів п = 10;сля повного зникнення симптомів рідко призв = 86;дило до повторного розвитку тяжкого син = 76;рому вивільненнn= 3; цитокінів.=

Лікування пацієнтів і = 79; високою пухлинною масою або з великою кількістю (≥25 × 109/л) циркулюючиm= 3; злоякісних клітин (наприклад пацієнтів з хронічним лімфолейкоk= 9;ом), які мають підвищений ризик виникнення особливо тяжкого синдрому вивільненнn= 3; цитокінів, слід проводити з = 074;инятковою обережністn= 2;. Такі пацієнти по = 90;ребують особливо ретельного спостережеl= 5;ня протягом ус = 10;єї першої інфузії. Якщ= 086; під час першого цик = 83;у або будь-якого з наступних циклів у так= 080;х пацієнтів кількість лімфоцитів залишаєтьсn= 3; >25 × 109/л, необхідно розглянути можливість зменшення швидкості інфузії для першої інфузії або розділити введення препарату н = 72; два дні.

Інфузійні побічні реакції усі = 93; типів спост = 77;рігалися у 77 % пацієнтів= ;, які отримували = 83;ікування ритуксимабl= 6;м (включаючи синдром вивільненнn= 3; цитокінів, щ= 086; супроводжуk= 4;ався артеріальнl= 6;ю гіпотензієn= 2; і бронхоспа = 79;мом у 10 % пацієнтів= ;) (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»). Ці симптоми зазвичай є о= 073;оротними при перериваннo= 0; інфузії рит = 91;ксимабу і при застосуванl= 5;і жарознижувk= 2;льних, антигістамo= 0;нних препаратів, та в окремих випадках – кисню, внутрішньоk= 4;енного введення фізіологічl= 5;ого розчину або бронходилаm= 0;аторів, а також глюкокортиl= 2;оїдів, якщо необхідно. Тяжкі реакції описано вищ = 77;.

Повідомлял= ;ося про анафілактиm= 5;ну та інші реак= 094;ії гіперчутлиk= 4;ості після внутрішньоk= 4;енного введення пацієнтам засобів біл = 82;ової природи. На відміну від синдрому ви = 74;ільнення цитокінів, істинні реакції гіперчутлиk= 4;ості зазвичай ро = 79;виваються протягом декількох хвилин післ = 03; початку інфузії. Лікарські засоби для лікування реакцій гіперчутлиk= 4;ості, наприклад адреналін, антигістамo= 0;нні препарати т = 72; глюкокортиl= 2;оїди, повинні бут = 80; наготові дл = 03; негайного застосуванl= 5;я у разі алергічної реакції на фоні введення препарату Труксима. Клінічні прояви анафілаксіo= 1; можуть бути подібними д = 86; клінічних проявів синдрому вивільненнn= 3; цитокінів. Про реакції гіперчутлиk= 4;ості повідомлялl= 6;ся рідше, ніж про реакції, що пов’язан = 10; з вивільненнn= 3;м цитокінів.=

В деяких випадках повідомлялl= 6;ся про додатко = 74;і реакції, так= 110; як інфаркт міокарда, фі= 073;риляція передсердь, набряк легенів та г= 086;стра оборотна тромбоцитоl= 7;енія.

Оскільки під час інфузії препарату Труксима може виникати артеріальнk= 2; гіпотензія, слід утриматися від прийому гіпотензивl= 5;их препаратів протягом 12 годин до інфузії препарату Труксима.=

Сим = 87;томатика з боку серця. <= /span>При лікуванні ритуксимабl= 6;м спостерігаl= 3;ися випадки стенокардіo= 1; і порушення серцевого ритму, &= #1085;априклад мерехтіння та тріпотін = 85;я передсердь, серце = 74;а недостатніl= 9;ть та/або інфаркт міо = 82;арда. Тому пацієнти з серцевими захворюванl= 5;ями в анамнезі та/або після кардіотоксl= 0;чної хіміотерапo= 0;ї потребують ретельного спостережеl= 5;ня.

Г&= #1077;матологічн= ;а токсичністn= 0;. Хоч = 72; Труксима в режимі монотерапіo= 1; не спричиня = 08; мієлосупреl= 9;ії, необхідно з обережністn= 2; призна&= #1095;ати препарат хворим з числом нейт = 88;офілів менше 1,5 × 109/&= #1083; та/або число= 084; тром= 073;оцитів менше 75 × 109/&#= 1083;, оскільки досвід клінічного застосуванl= 5;я препарату = 58;руксима таким х= ворим обмежений. Ритуксимаб застосовувk= 2;ли  21 пацієнту, як= 110; перенесли аутологічнm= 1; пересадку = 82;істкового мозку, та пацієнтам інших груп р= 080;зику з можливим порушенням функції кіс = 90;кового мозку; при цьому явищ мієлотоксиm= 5;ності не спостерігаl= 3;ося.

Під час терапії із застосуванl= 5;ям препарату Труксима необхідно регулярно проводити повний аналіз кров = 10; з підрахункоl= 4; кількості нейтрофіліk= 4; та тромбоцитіk= 4;.

= 030;нфекції. Серйозні інфекції, включаючи летальні ви = 87;адки, можуть розвиватисn= 3; на фоні терапії пре = 87;аратом Труксима (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»). Препарат не слід вводит = 80; пацієнтам і = 79; гострими, тяжкими інфекціями (такими як туберкульоk= 9;, сепсис та опортуністl= 0;чні інфекції, див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Лікарям слід бути обережними при розгляд = 10; питання щод = 86; застосуванl= 5;я препарату Т = 88;уксима пацієнтам з рецидивуючl= 0;ми чи хронічними інфекціями = 74; анамнезі аб = 86; з основними захворюванl= 5;ями, що можуть посилювати схильність пацієнтів д = 86; тяжких інфекцій (див. розділ «Побічні реакції»).

Повідомлял= ;ося про випадки реактиваціo= 1; гепатиту В у осіб, які отримували лікування ритуксимабl= 6;м, у тому числі випадки бли = 89;кавичного (фульмінант = 85;ого) гепатиту з летальним наслідком. Більшість таких паціє = 85;тів також отримували цитотоксичl= 5;у хіміотерапo= 0;ю.

Обмежена інформація = 79; одного дослідженнn= 3; за участю пацієнтів з рецидивуючl= 0;м/рефрактер&#= 1085;им хронічним лімфолейкоk= 9;ом свідчить, що лікування ритуксимабl= 6;м також може п= 086;гіршувати наслідки первинної інфекції ві = 88;усом гепатиту В. У всіх пацієнтів д = 86; початку лікування препаратом Труксима сл = 10;д здійснюватl= 0; скринінговl= 0;й аналіз на ві= 088;ус гепатиту В (BГ&= #1042;), який має включат = 80; як мінімум дослідженнn= 3; на HBsAg і HBcAb, а також може бути доповнений визначенняl= 4; інших показників згідно з місцевими рекомендацo= 0;ями. Препарат Труксима не слід застосовувk= 2;ти пацієнтам з активним гепатитом В. Пацієнтам з позитивнимl= 0; результатаl= 4;и серологічнl= 0;х досліджень на вірус гепатиту В (HBsAg або HBcAb) перед початком лі = 82;ування слід проконсульm= 0;уватися зі спеціалі = 89;тами із захворюванn= 0; печінки. Таких паціє = 85;тів слід спостерігаm= 0;и і вести згідно з місцевими медичними стандартамl= 0; з метою проф= 110;лактики реактиваціo= 1; вірусу гепатиту В.

Під час постмаркетl= 0;нгового застосуванl= 5;я ритуксимабm= 1; при неходжкінсn= 0;кій лімфомі та хронічному лімфолейкоk= 9;і надходили п = 86;відомлення про дуже рідкі випадки прогресуючl= 6;ї мультифокаl= 3;ьної лейкоенцефk= 2;лопатії (ПМЛ) (див. розд= ;іл «Побічні реакції»). Більшість пацієнтів отримували ритуксимаб = 91; комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю або в рамках програми тр = 72;нсплантаці&#= 1111; гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин.

Імунізація. Не вивчалася безпека імунізації живими віру = 89;ними вакцинами після терапії пре = 87;аратом Труксима пацієнтів з неходжкінсn= 0;кою лімфомою та хронічним лімфолейкоk= 9;ом, тому вакцинація живими вірусними вакцинами н = 77; рекомендуєm= 0;ься. Пацієнтам, які отримув = 72;ли препарат Труксима, можна застосовувk= 2;ти вакцини, що не містять живих вірус = 10;в. Проте при за= 089;тосуванні неживих вакцин може знижуватисn= 3; частота відповіді. У нерандомізl= 6;ваному дослідженнo= 0; пацієнти з рецидивуючl= 0;ми низькодифеl= 8;енційовани= 084;и неходжкінсn= 0;кими лімфомами, які отримували ритуксимаб = 74; режимі монотерапіo= 1;, при порівнянні зі здоровим = 80; добровольцn= 3;ми контрольноo= 1; групи мали нижчу часто = 90;у відповіді н = 72; введення анатоксину правця (16 % проти 81 %) та KHL-неоантиген&= #1091; (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4 % проти = 76 % при оцінюванні для підвищеногl= 6; титру антит = 10;л більше ніж у 2 рази). З огляду на подібність захворюванn= 0;, можна припустити, що у пацієнт= 110;в з хронічним лімфолейкоk= 9;ом будуть отри = 84;ані подібні результати, хоча відпов = 10;дних клінічних досліджень не проводил = 86;ся.

Середні титри антитіл проти панел = 10; антигенів (Streptococcus pneumoniae, грип А, епідемічниl= 1; паротит, краснуха, вітряна віспа), визначені д = 86; проведення терапії, зберігалисn= 3; впродовж періоду тривалістю до 6 місяців після лікування ритуксимабl= 6;м.

Реакціo= 1; з боку шкіри. <= /span>Пов = 10;домлялося про тяжкі реакції з боку шкіри, такі як токсичний епідермальl= 5;ий некроліз (синдром Лайєлла) і синдром Стівенса – Джонсона (деякі з летальним наслідком) (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні вказаних реакцій з боку шкіри, якщо є підоз= 088;а на зв’язок і= 079; застосуванl= 5;ям препарату Трукс = 80;ма, лікування слід відмінити назавжди.=

Діти. Існуют= 100; лише обмежені дані щодо застосуванl= 5;я дітям віком до 3 років.

Ревматоїдн= ;ий артрит, гранулематl= 6;з з поліангії = 90;ом і мікроскопіm= 5;ний поліангіїт

Популяції пацієнтів з ревматоїднl= 0;м артритом, як= 110; раніше не отримували лікування м = 77;тотрексато&#= 1084;

Застосуван= ;ня препарату Труксима пацієнтам, я= 082;і раніше не отримували лікування метотрексаm= 0;ом, не рекомендуєm= 0;ься, оскільки сприятливе співвідношk= 7;ння користі та ризику для цієї популяції н = 77; встановленk= 7;.

Інфузійні реакції

Застосуван= ;ня препарату Труксима асоціюєтьсn= 3; із пов’язанимl= 0; з інфузією реакціями, щ= 086; можуть бути зумовлені вивільненнn= 3;м цитокінів та/або інших хімічних медіаторів.

Премедикац= ;ію, що полягає у введенні аналгетика/ = 72;нтипіретик&#= 1072; та антигістамo= 0;нного препарату, необхідно проводити перед кожно = 02; інфузією пр = 77;парату Труксима. Пацієнтам з ревматоїднl= 0;м артритом премедикацo= 0;ю глюкокортиl= 2;оїдами слід застосовувk= 2;ти перед кожно = 02; інфузією препарату Труксима з метою зменшення частоти і тяжкості ін = 92;узійних реакцій (див. розділи «Спосіб зас = 90;осування та дози» та «Поб = 10;чні реакції»).

Під час післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я ритуксимабm= 1; у пацієнтів = 079; ревматоїднl= 0;м артритом спостерігаl= 3;ися випадки тяжких інфузійних реакцій із летальним наслідком. У пацієнтів з ревматоїднl= 0;м артритом більшість інфузійних реакцій, зареєстровk= 2;них в клінічних дослідженнn= 3;х, були легког = 86; або помірно = 75;о ступеня тяжкості. Найбі = 83;ьш частими симптомами були алергі = 95;ні реакції, які проявлялисn= 3; у вигляді го= 083;овного болю, свербежу, подразненнn= 3; слизової оболонки горла, гіперемії, висипання, к= 088;опив’янки, артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; та гіпертерміo= 1;. Загалом кіл = 00;кість пацієнтів, у яких розвинулисn= 3; будь-які інфузійні реакції, бул= 072; більшою після першо = 11; інфузії, ніж після друго = 11; інфузії буд = 00;-якого з курсів лікування. Частота інф = 91;зійних реакцій знижуваласn= 3; при наступн = 80;х курсах лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Та&#= 1082;і реакції зазвичай мали оборотний характер пр = 80; зменшенні швидкості ч = 80; перериваннo= 0; інфузії ритуксимабl= 6;м і застосуванl= 5;і жарознижувk= 2;льних, антигістамo= 0;нних засобів, та в окремих випадках – кисню, внутрішньоk= 4;енного введення фізіологічl= 5;ого розчину чи бронходилаm= 0;аторів, а також глюкокортиl= 2;оїдів, якщо необхідно. Слід ретельно спостерігаm= 0;и за станом пацієнтів і = 79; захворюванl= 5;ями серця в анамнезі, а також за станом пацієнтів, у яких раніше виникали серцево-лег = 77;неві побічні реакції. Залежно від ступеня тяжкості ін = 92;узійних реакцій і обсягу необхідногl= 6; втручання рекомендуєm= 0;ься тимчасове перериваннn= 3; або відміна лікування препаратом = 58;руксима. У більшості випадків, коли симптоми будуть повністю купірувані, інфузію можна понов = 80;ти зі зменшенням швидкості н = 72; 50 % (наприклад зі 100 мг/год до 50 мг/год).

Лікарські засоби для лікування реакцій гіп = 77;рчутливост&#= 1110;, наприклад адреналін, антигістамo= 0;нні препарати т = 72; глюкокортиl= 2;оїди, повинні бут = 80; наготові дл = 03; негайного з = 72;стосування у разі алерг= 110;чної реакції на фоні введення препарату Т = 88;уксима.

Дані з безпеки застосуванl= 5;я препарату Т = 88;уксима пацієнтам з помірною серцевою не = 76;остатністю (клас ІІІ за класифікацo= 0;єю Нью-Йоркськ = 86;ї асоціації кардіологіk= 4; [NYHA]) або тяжким неконтрольl= 6;ваним серцево-суд = 80;нним захворюванl= 5;ям відсутні. У пацієнтів, які отримув = 72;ли лікування ритуксимабl= 6;м, спостерігаl= 3;ися випадки, кол= 080; вже наявні ішемічні захворюванl= 5;я серця набували таких кліні = 95;них проявів, як стенокардіn= 3;, а також миго= 090;іння і тріпотінн = 03; передсердь. Тому до поча= 090;ку лікування препаратом Труксима слід зважит = 80; ризик розвитку серцево-суд = 80;нних ускладнень = 91; результаті інфузійних реакцій у па= 094;ієнтів із відомими серцевими захворюванl= 5;ями в анамнезі і у пацієнтів, у яких раніш= 077; виникали серцево-лег = 77;неві побічні реа = 82;ції, а також забе= 079;печити ретельний нагляд за такими паці = 08;нтами під час введення препарату. Оскільки на фоні введення ритуксимабm= 1; може розвив = 72;тися артеріальнk= 2; гіпотензія, слід утрима = 90;ися від застосуванl= 5;я гіпотензивl= 5;их препаратів протягом 12 годин до інфузії пре = 87;арату Труксима.=

Інф = 91;зійні реакції у пацієнтів з гранулематl= 6;зом з поліангіїтl= 6;м і мікроскопіm= 5;ним поліангіїтl= 6;м були подібн = 10; до таких, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів = 079; ревматоїднl= 0;м артритом у ході клінічних досліджень (див. розділ «Побічні реакції»).

Кар = 76;іальні розлади

У пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабl= 6;м, були зареєстровk= 2;ні випадки сте = 85;окардії, серцевої аритмії, зокрема миг = 86;тіння і тріпотінн = 03; передсердь, серцевої не = 76;остатності і/чи інфаркт= 091; міокарда. Тому за станом пацієнтів і = 79; серцевими захворюванl= 5;ями в анамнезі слід ретельно спостерігаm= 0;и.

Інфекції=

З огляду на механізм ді = 11; препарату Труксима і н= 072; те, що В-клітини відіграють важливу рол = 00; у підтриманнo= 0; нормальної імунної від = 87;овіді, у пацієнтів існує підвищений ризик виникнення інфекцій після лікування п = 88;епаратом Труксима. На фоні терапі = 11; препаратом Труксима можуть розвиватисn= 3; серйозні ін = 92;екції, у тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). Препарат Тр = 91;ксима не слід призначати пацієнтам з = 075;острими, тяжкими інфекціями (наприклад т= 091;беркульозо&= #1084;, сепсисом та опортуністl= 0;чними інфекціями) або пацієнтам з = 10; значно ослабленим = 10;мунітетом (наприклад і= 079; дуже низьки = 84; рівнем CD4 або CD8) (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»). Лікарям слі = 76; виявляти особливу увагу, розгл= 103;даючи питання про застосуванl= 5;я препарату Труксима пацієнтам з рецидивуючl= 0;ми чи хронічни = 84;и інфекціями = 74; анамнезі аб = 86; з основними захворюванl= 5;ями, що можуть посилювати схильність пацієнтів д = 86; серйозних інфекцій, наприклад д = 86; гіпогаммагl= 3;обулінемії (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендуєm= 0;ься визначати рівні імуноглобуl= 3;інів до початку л= 110;кування препаратом Труксима.=

Пацієнтів, = 91; яких спостерігаn= 2;ться симптоми інфекції після терапії препаратом Труксима, необхідно негайно обстежити і призначити відповідне лікування. Д= 086; початку нас = 90;упного курсу лікування препаратом Труксима пацієнтів потрібно повторно обстежити щодо будь-якого потенційноk= 5;о ризику розвитку інфекцій.=

Дуже рідко повідомлялl= 6;ся про випадки прогресуючl= 6;ї мультифокаl= 3;ьної лейкоенцефk= 2;лопатії (ПМЛ) з летальним наслідком після засто = 89;ування ритуксимабm= 1; для лікування ревматоїднl= 6;го артриту та аутоімунниm= 3; захворюванn= 0;, у тому числі системного червоного вовчака і васкуліту.=

Вір = 91;сний гепатит В=

Пов = 10;домлялося про випадки реактиваціo= 1; гепатиту В, у тому числі з летальним наслідком, у пацієнтів з ревматоїднl= 0;м артритом, гранулематl= 6;зом з поліангіїтl= 6;м і мікроскоп = 10;чним поліангіїтl= 6;м, які отримую = 90;ь ритуксимаб.

У всіх пацієнтів д = 86; початку лікування препаратом Труксима сл = 10;д здійснюватl= 0; скринінговl= 0;й аналіз на ві= 088;ус гепатиту В (BГВ), який має включати як мінімум дослідженнn= 3; на HBsAg і HBcAb, а тако= 078; може бути доповнений визначенняl= 4; інших показників згідно з місцевими рекомендацo= 0;ями. Препарат Труксима не слід застосовувk= 2;ти пацієнтам з активним гепатитом В. Пацієнтам з позитивнимl= 0; результатаl= 4;и серологічнl= 0;х досліджень на вірус гепатиту В (HBsAg або HBcAb) перед початком лікування слід проконсульm= 0;уватися зі спеціалістk= 2;ми із захворюванn= 0; печінки. Таких пацієнтів слід спостерігаm= 0;и і вести згідно з міс= 094;евими медичними стандартамl= 0; з метою проф= 110;лактики реактиваціo= 1; вірусу гепатиту В.

Пізня нейтропеніn= 3;

Перед проведенняl= 4; кожного курсу лікування препаратом Труксима слід визначати ч = 80;сло нейтрофіліk= 4; у крові, а також регулярно п = 88;отягом 6 місяців після припинення лікування і = 074; разі виявлення симптомів інфекції (див. розділ «Побічні реакції»).

Реакції з боку шкіри

Повідомлял= ;ося про тяжкі реакції з боку шкіри, такі як токсичний епідермальl= 5;ий некроліз (синдром Лайєлла) і синдром Стівенса – Джонс = 86;на (деякі з летальним наслідком) (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»). При виникненні вказаних реакцій з бо= 082;у шкіри, якщо є підозра на зв’язок із застосуванl= 5;ям препарату Трукс = 80;ма, лікування слід відмінити назавжди.

Імунізація

До початку терапії препаратом Труксима лі = 82;арям слід розглянути статус вакцинації пацієнта і дотримуватl= 0;ся чинних рекомендацo= 0;й з імунізаці = 11;. Вакцинацію слід завершити н = 77; менше ніж за 4 тижні до першого введення препарату Труксима.=

Безпеку імунізації живими вірусними вакцинами після терапії препаратом Труксима не вивчали. Таким чином, вакцинація живими вірусними вакцинами н = 72; фоні лікування п = 88;епаратом Труксима аб = 86; на фоні зменшення к = 10;лькості периферичнl= 0;х В-клітин не рекомендуєm= 0;ься.

Пацієнтам, які отримували лікування препаратом Труксима, можна застосовувk= 2;ти вакцини, що не містять живих компонентіk= 4;. Проте при застосуванl= 5;і неживих вакцин може знижуватисn= 3; швидкість відповіді н = 72; вакцинацію. = 059; ході рандомізовk= 2;ного дослідженнn= 3; пацієнти з ревматоїднl= 0;м артритом, як= 110; отримували ритуксимаб = 10; метотрексаm= 0;, мали подібн = 91; частоту відповіді н = 72; введення анатоксину правця (39 % проти 42 %), знижену частоту від = 87;овіді на пневмококоk= 4;у полісахариk= 6;ну вакцину         =    (43 % проти 82 % принаймні д = 86; 2 серотипів пневмококоk= 4;их антитіл) та KHL-неоантиген = (47 % проти 93 %) при п&#= 1088;оведенні вакцинації через 6 місяців піс = 83;я введення ритуксимабm= 1; порівняно з такою у пацієнтів, які отримували тільки метотрексаm= 0;. Якщо потреб = 72; у вакцинаці = 11; неживими вакцинами виникає під час лікування препаратом Труксима, її слід завершити н = 77; менше ніж за 4 тижні до початку наступного курсу лікування препаратом Труксима.=

Із загального досвіду повторного лікування ритуксимабl= 6;м протягом одного року пацієнтів і = 79; ревматоїднl= 0;м артритом відомо, що кількість пацієнтів з позитивним титром антитіл проти S. рneumoniae, грипу, епідемічноk= 5;о паротиту, краснухи, ві= 090;ряної віспи та правцевого анатоксину була загало = 84; подібною до такої на початку лікування.=

Одночасне/п= 086;слідовне застосуванl= 5;я інших хворобомод&= #1080;фікуючих протиревмаm= 0;ичних препаратів пацієнтам з ревматоїднl= 0;м артритом<= /i>

Одночасне застосуванl= 5;я препарату Труксима та протиревмаm= 0;ичних препаратів, окрім згаданих в розділах, де описується показання «ревматоїдl= 5;ий артрит» та дозування, н= 077; рекомендуєm= 0;ься.

Дані клінічних досліджень = 08; надто обмеж = 77;ними, щоб на їх підставі можна було повною міро = 02; оцінити безпеку послідовноk= 5;о застосуванl= 5;я інших хво = 88;обомодифік&#= 1091;ючих протиревмаm= 0;ичних препаратів (в тому числі інгібіторіk= 4; фактора некрозу пух = 83;ини та інших імунобіолоk= 5;ічних засобів) після лікування препаратом Труксима (ди= 074;. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Доступні дані свідчать, що частота клінічно значущих інфекцій залишаєтьсn= 3; незміненою при застосуванl= 5;і таких лікарських засобів у пацієнтів, які раніше отримували = 83;ікування із застосуванl= 5;ям ритуксимабm= 1;, але за таким= 080; пацієнтами необхідно вести ретел = 00;не спостережеl= 5;ня щодо ознак інфекцій, якщо після т= 077;рапії препаратом Труксима застосованl= 6; біологічні засоби та/аб= 086; хворобо-мод = 80;фікуючі протиревмаm= 0;ичні препарати.

Злоякісні новоутвореl= 5;ня

Імуномодул= ;юючі лікарські з = 72;соби можуть підв = 80;щити ризик злояк = 10;сних новоутвореl= 5;ь. Однак наявн = 10; дані не свідчать = 087;ро підвищений = 88;изик злоякісних = 85;овоутворен&#= 1100; при застосу = 74;анні ритуксимабm= 1; за аутоімунниl= 4;и показаннямl= 0;, крім ризику злоя = 82;існих новоутвореl= 5;ь, уже пов’яза = 85;ого з основним а= 091;тоімунним захворюванl= 5;ям.

Утилізація невикористk= 2;ного препарату<= i> та препарату і = 79; простроченl= 0;м терміном придатностo= 0;. Надходженнn= 3; препарату у навколишнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води = 110; побутові відходи. Для утилізації необхідно використовm= 1;вати так звану «систему збору відхо = 76;ів» за наявност = 10; такої.

&nb= sp;

Застосуван = 85;я у період вагітності або годування г = 88;уддю.

Застос= 091;вання протизапліk= 6;них засобів чол = 86;віками та жінками=

З огляду на тривалий ча = 89; затримки ритуксимабm= 1; в організмі пацієнтів з В-клітинним = 074;иснаженням, жінки репродуктиk= 4;ного віку повинн = 10; застосовувk= 2;ти ефективні методи контрацепцo= 0;ї під час лікування т = 72; впродовж 12 місяців після закінчення терапії препаратом Труксима.

Вагітність

Від = 86;мо, що імуноглобуl= 3;іни IgG проникають через плацентарнl= 0;й бар’єр. Рівень В-лімфоциті = 74; у новонароджk= 7;них, матері яких отримували лікування ритуксимабl= 6;м, не вивчався = 074; клінічних дослідженнn= 3;х. Достатніх т = 72; належним чи = 85;ом контрольовk= 2;них досліджень за участю ва= 075;ітних жінок не проводили, однак повідомлялl= 6;ся про ми&#= 1085;уще виснаження пулу В-кліти= 085; та лімфопенію = 91; деяких немовлят, матері яких отримували ритуксимаб під час вагітності. Подібні ефекти спостерігаl= 3;ись у дослідженнn= 3;х з тваринами. Тому препарат Труксима не слід призначати вагітним жінкам, якщо тільки можлива користь терапії не перевищує п = 86;тенційний ризик для плода.

Нев = 10;домо, чи потрапля = 08; ритуксимаб = 91; грудне молоко. Одна= 082; з урахуванн = 03;м того, що імуноглобуl= 3;іни класу IgG, що циl= 8;кулюють у крові матері, потрапляютn= 0; у грудне молоко, і ритуксимаб визначали у молоці лакт = 91;ючих мавп, жінкам не слід годувати гр = 91;ддю в період лікування та протягом 12 мі&= #1089;яців після закінчення лікування препаратом Труксима.

Г&= #1086;дування груддю

Обм = 77;жені дані щодо екскреції ритуксимабm= 1; в грудне молоко свідчать пр = 86; дуже низьки = 81; його рівень  в грудному молоці (відносна до= 079;а для немовляти менше 0,4 %). Декілька випадків подальшого спостережеl= 5;ня за станом не= 084;овлят, які отримували грудне вигодовуваl= 5;ня, описують нормальний ріст і розвиток дітей до 2 рок&= #1110;в. Однак, оскільки ці дані є обмеженими = 10; довгострокl= 6;ві результати  щодо немовлят, як= 110; отримували грудне вигодовуваl= 5;ня, залишаютьсn= 3; невідомими, годування груддю не рекомендуєm= 0;ься під час лікування ритуксимабl= 6;м і оптимальн = 86; протягом 6 місяців після  його припинення.

У дослідженнn= 3;х на тваринах не виявлено шкідливого впливу ритуксимабm= 1; на репродук = 90;ивні органи.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Дослідженн= ;я впливу препарату Тру = 82;сима на здатність керувати автомобілеl= 4; чи іншими механізмамl= 0; не проводилисn= 3;. Фармакологo= 0;чні особливостo= 0; та профіль побічних ре = 72;кцій, зареєстровk= 2;них на сьогодні, вказують на те, що &= #1088;итуксимаб не впливає або виявляє незначний вплив на зда= 090;ність керувати автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

 <= /b>

Спос&= #1110;б застосуванl= 5;я та дози.

&#= 1058;руксима слід проводити під ретельним наглядом до = 89;відченого медичного персоналу у спеціалізоk= 4;аних відділенняm= 3;, де можливе надання невідкладнl= 6;ї допомоги (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= 052;едикаменто&= #1079;на премедикацo= 0;я та профілак = 90;ика.

Перед кожним введенням препарату &#= 1058;руксима слід завжди проводити премедикацo= 0;ю із застосув = 72;нням жарознижувk= 2;льного та антигістамo= 0;нного засобу, наприклад парацетамоl= 3;у та дифенгід = 88;аміну.

У разі лікування дорослих пацієнтів і = 79; неходжкінсn= 0;кою лімфомою та хронічною лімфоцитарl= 5;ою лейкемією слід розглянути доцільністn= 0; застосуванl= 5;я глюкокортиl= 2;оїдів, якщо препар = 72;т Труксиму не застосовуюm= 0;ь у комбінаці = 11; із хіміотер = 72;пією, що містить глюкокортиl= 2;оїди.

Діт= ям із неходжкінсn= 0;кою лімфомою премедикацo= 0;ю парацетамоl= 3;ом та H1 антигістамo= 0;нним засобом (дифенгідра = 84;ін або еквівалент) слід здійснюватl= 0; за 30–60 хвилин до початку інфузії ритуксимабm= 1;. Окрім того, слід застос = 86;вувати преднізон (див. таблицю 2= ).

Пацієнтам k= 9; ревматоїднl= 0;м артритом премедикацo= 0;ю із застосуванl= 5;ям 100 мг метилпреднo= 0;золону внутрішньоk= 4;енно слід завершити з = 72; 30 хвилин до інфузії препарату &#= 1058;руксима, щоб знизити частоту та тяжкість інфузійних реакцій.

Пацієнтам із гранулематl= 6;зом з поліангії = 90;ом (гранулемат = 86;зом Вегенера) аб= 086; пацієнтам з мікроскопіm= 5;ним поліангіїтl= 6;м рекомендовk= 2;но внутрішньоk= 4;енне введення метилпреднo= 0;золону у дозі 1000 мг/добу протягом 1–3 днів перед першо = 02; інфузією препарату Трукси&#= 1084;а (останню доз= 091; метилпреднo= 0;золону можна ввест = 80; у той самий день, що і першу дозу препарату Трукси&#= 1084;а). Надал&= #1110; пацієнтам слід перорально приймати преднізон п = 86; 1 мг/кг/добу (не більше 80 мг/добу і зменшувати дозу якомог = 72; швидше, зважаючи на клінічну потребу) протягом та після застосуванl= 5;я препарату Трукси&#= 1084;а.

Профі&#= 1083;актика пневмонії, спричиненоo= 1; Рneumocystis jirovecii, рекомендуєm= 0;ься пацієнтам і = 79; гранулематl= 6;зом з поліангіїтl= 6;м (ГПА)/мікроск&#= 1086;пічним поліангіїтl= 6;м (МПА) під час та після лікування препаратом Труксима відповідно до місцевих настанов з клінічної практики.=

 

Дозува= 085;ня

&#= 1053;еходжкінсь= ка лімфома.

&#= 1060;олікулярна неходжкінсn= 0;ка лімфома.

Комбінl= 6;вана терапія

&#= 1058;руксима у комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю для індукці = 81;ного лікування раніше не лікованих пацієнтів або пацієнтів з рецидивуючl= 0;ми/рефракте&#= 1088;ними фолікулярнl= 0;ми лімфомами становить 375 мг/м2 поверхні тіла на цикл із загально = 02; тривалістю лікування д = 86; 8 циклів.

&#= 1055;ідтримуюча терапія.<= u>

&#= 1056;аніше не лікована фолікулярнk= 2; лімфома.

Рецидивуюч&= #1072;/рефрактерl= 5;а фолікулярнk= 2; лімфома.

Монотеl= 8;апія.

&#= 1056;ецидивуюча= /рефрактерн = 72; фолікулярнk= 2; лімфома.

–= IV стадій, які є резистентнl= 0;ми до хіміотерапo= 0;ї або знаходятьсn= 3; у стадії другого або подальшого рецидиву після хіміотерапo= 0;ї, становить 375 мг/м2 поверm= 3;ні тіла, що вводяться у вигляді вну = 90;рішньовенн&#= 1086;ї інфузії 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів.

&#= 1044;ифузна В-великоклі = 90;инна неходжкінсn= 0;ка лімфома.

&#= 1050;орекція дози в ході терапії.

&#= 1085;е рекомендуєm= 0;ься. Якщо препарат Труксима вводять у комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю, потрібно керуватися стандартниl= 4;и рекомендацo= 0;ями щодо зниження дози хіміотерапk= 7;втичних препаратів.

&#= 1061;ронічний лімфолейкоk= 9;.

&#= 1056;евматоїдни= й артрит.

–24 тижнів післ = 03; початковогl= 6; курсу лікування. Питання щод = 86; продовженнn= 3; терапії необхідно повторно розглянути стосовно пацієнтів, у яких впродовж цього періо = 76;у часу відсутні очевидні докази терапевтичl= 5;ої користі.=

Гра = 85;улематоз з поліангіїтl= 6;м і мікроскоп = 10;чний поліангіїт.

Рек = 86;мендована доза препарату Тр= 091;ксима з метою індукції ремісії гранулематl= 6;зу з поліангіїтl= 6;м і мікроскоп = 10;чного поліангіїтm= 1; становить 375 мг/м2 поверхні тіла, що вводиться у вигляді вну = 90;рішньовенн&#= 1086;ї інфузії оди = 85; раз на тиждень про = 90;ягом 4 тижнів (всього 4 інфузії).

 <= /p>

Дозуваl= 5;ня в особливих випадках.=

Діти. <= /p>

Неходж= 082;інська лімфома

 

Дітям вікоl= 4; ≥ 6 місяців – < 18 років із раніше не лікованою поширеною CD20-позитивною ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/Л&= #1055;ЛБ ритуксимаб слід застосовувk= 2;ти у комбінаці = 11; з системною хіміотерапo= 0;єю LMB (Lymphome Malin B) (див. таблиці 2 та 3). Рекомендовk= 2;на доза ритукс = 80;мабу становить      375 мг/м2 площі поверхні тіла у вигляді внутрішньоk= 4;енної інфузії. Корекція дози ритуксимабm= 1; (окрім за площею поверхні тіла) не потрібна.=

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я ритуксимабm= 1; дітям віком ≥ 6 місяців – < 18 років не встановленo= 0; для інших показань, окрім раніш = 77; не ліковано = 11; поширеної CD20-позитивної ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/Л&= #1055;ЛБ. Існують лиш = 77; обмежені да = 85;і щодо застосуванl= 5;я дітям віком до 3 років. Ритуксимаб не слід застосовувk= 2;ти дітям віком < 6 місяців із CD20-позитивною дифузною B-великокліт= 080;нною лімфомою.

 

Таблиця 2. Режим дозування ритуксимабm= 1; дітям із неходжкінсn= 0;кою лімфомою<= /p>

Цикл

День лікування

Детальна інформація щодо введення

Префаза (COP)<= /span>

ритуксима = 73; не застосовує= 090;ься

-

Індукційн = 80;й курс 1

(COPDAM1)

День 2

(відповіда= 108; дню 6 префази= )

Перша інфузія ритуксимаб= 091;

Під час першого індукційно= 075;о курсу предн&#= 1110;зон застосовую= 090;ь як частину курсу хіміо&#= 1090;ерапії. Преднізон слід застосовув= 072;ти до введення ритуксимаб= 091;

День 1

Друга інфузія ритуксимаб= 091;

Ритуксима = 73; слід вводити через 48 годин після першої інфузії ритуксимаб= 091;

Індукційн = 80;й курс 2

(COPDAM2)

День 2

Третя інфузія ритуксимаб= 091;

 

У другому індукційно= 084;у курсі преднізон н&#= 1077; застосовує= 090;ься під час введення ри&#= 1090;уксимабу

День 1

Четверта інфузія ритуксимаб= 091;

Ритуксима = 73; слід вводити через 48 годин після третьої інфузії ритуксимаб= 091;

Консоліда = 94;ійний курс 1

(CYM/CYVE)

День 1

П’ята інфузія ритуксимаб= 091;

Преднізон не застосовую= 090;ь під час введення ритуксимаб= 091;

Консоліда = 94;ійний курс 2

(CYM/CYVE)

День 1

Шоста інфузія ритуксимаб= 091;

Преднізон не застосовую= 090;ь під час введення ритуксимаб= 091;

Курс підтримува= 083;ьної терапії 1 (M1)

Дні 25–28 консолідац= 110;йного курсу 2 (CYVE)

ритуксима = 73; не застосовую= 090;ь

Починають, коли після консолідац= 110;йного курсу 2 (CYVE) відбулося відновленн= 103; у периферич&#= 1085;ій крові АЧН до > 1,0 × 109/л та тромбоциті= 074; до > 100 × 109 л. <= /span>

Курс підтримува= 083;ьної терапії 2 (M2)

День 28 курсу підтримува= 083;ьної терапії 1 (M1)<= /span>

ритуксима = 73; не застосовую= 090;ь

–

ANC – абсолютне число нейтрофілі= 074;; COP – циклофосфа= 084;ід, вінкристин, преднізон; COPDAM – циклофосфа= 084;ід, вінкристин, преднізон, доксорубіц= 080;н, метотрекса= 090;; CYM – цитарабіl= 5; (арацитин, арa-C), мeтотрексат; = CYVE – цитарабін (арацитин, арa-C), вепозид (VP= 16)

 

Таб = 83;иця 3. План лікува&= #1085;ня дітей із нех= 086;джкінською лімфомою: супутня хім = 10;отерапія з ритуксимаб= ;ом

 <= /p>

План лікування

Стадія захворюван= 085;я

Подробиці щодо введення

Група B

Стадія III з високим рівнем ЛДГ (>&nb= sp;2 × ВМН),

Стадія IV без ураження ЦНС

Префаз = 72; з наступними 4 курсами:

2 індукційні курси (COPADM) із HDMTX 3 г/м2 та 2 консолідац= 110;йні курси (CYM)

Група C

група C1:

BЛБ без ураження ЦНС, стадія IV & BЛБ з ураженням ЦНС із негативним= 080; результата= 084;и з СМР

Префаз = 72; з наступними 6 курсами:

2 індукційні курси (COPADM) з HDMTX

8 г/м², 2 консолідац= 110;йні курси (CYVE) і 2 курси підтримува= 083;ьної терапії (M1 і M2)

група C3:

BЛБ з ураженням ЦНС, стадія IV із позитивним= 080; результата= 084;и з боку СМР

Посліk= 6;овні курси слід застосовув= 072;ти відразу після відновленн= 103; числа клітин кров&#= 1110; та якщо стан пацієнта це дозволяє, за винятком курсів підтримува= 083;ьної терапії, які застосовую= 090;ься з інтервала&#= 1084;и 28 днів.

BЛБ – лейкоз Беркітта (гострий лейкоз зі зрілих В клітин); СМР – спинномозк= 086;ва рідина; ЦНС – центральна нервова система; HDMTX – метотрекса= 090; у високій дозі; LDH – лактатдегі= 076;рогеназа.

 <= /p>

= 061;ворі літнього віку (>65 років). = Хворим літнього віку корекція дози не потр= 110;бна.

С&= #1087;осіб введення.

Пре = 87;арат Труксима <= /span>вводять внутрішньоk= 4;енно інфузійно (повільно) через окремий катетер.

Не можна вводити препарат внутрішньоk= 4;енно струминно ч = 80; болюсно.

Пац = 10;єнти повинні перебувати під ретельн = 80;м наглядом щодо появи синдрому вивільненнn= 3; цитокінів (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Пацієнти, в яких розвиваютьl= 9;я прояви тяжких реакцій, зокрема виражена за = 76;ишка, бронхоспазl= 4; або гіпоксі = 03;, потребують негайного перериваннn= 3; інфузії. Після виникнення таких реакцій пацієнтів з неходжкінсn= 0;кою лімфомою потрібно об = 89;тежити на ознаки синдрому лізису пухл = 80;ни, у тому числі провести відповідні лабораторнo= 0; аналізи, а також рентгеногрk= 2;фію грудної клітки для виявлення інфільтратo= 0;в у легенях. Інфузії не слід поновлюватl= 0;, поки повністю не = 079;никнуть усі симптом = 80; та не нормалізуюm= 0;ься лабораторнo= 0; показники і дані рентгеногрk= 2;фії грудної клітки. Тоді інфузію можна понов = 80;ти зі швидкіст = 02;, що становит = 00; не більше ні= 078; половину початкової швидкості. Якщо такі ж тяжкі побічні реакції трапляютьсn= 3; і вдруге, слід серйозно обміркуватl= 0; рішення сто = 89;овно припинення лікування у конкретномm= 1; випадку.

Реа = 82;ції легкої або помірної тяжкості, по= 074;’язані з інфузією (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»), зазвичай минають при зменшенні швидкості інфузії. Швидкість інфузії можна збільшити при полегшенні симптомів.=

Перша інфузія

Рекомендов= ;ана початкова швидкість інфузії становить 50 мг/год; через 30 хвилин її можна збільшуватl= 0; на 50 мг/год кож= ;ні 30 хвилин до досягнення максимальнl= 6;ї швидкості 400 мг/год.

По = 76;альші інфузії

Всі показання<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -font-kerning: 0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'= >

Подальші інфузії препарату &#= 1058;руксима можна розпочинатl= 0; зі швидкіст = 02; 100 мг/год, збілn= 0;шуючи її через кожні 30 хвилин на 100 мг/год до досягнення максимальнl= 6;го показника 400 мг/год.

Діти.

Неходжкінс&= #1100;ка лімфома

Перша інфузія

Рекомендов= ;ана початкова швидкість інфузії становить 0,5 мг/кг/год (максимальн = 86; 50 мг/годину); швидкість інфузії можна збільшуватl= 0; на 0,5 мг/кг/годину кожні 30 хвилин за умови відсу = 90;ності гіперчутлиk= 4;ості або інфузійних реакцій, максимальнl= 6; до 400 мг/годину= ;.

Подаль= 096;і інфузії

Подальші дози ритуксимабm= 1; можна вводити з початковою швидкістю 1 мг/кг/годину (максимальн = 86; 50 мг/годину); швидкість інфузії мож = 85;а збільшуватl= 0; на 1 мг/кг/годину кожні 30 хвили&= #1085;, максимальнl= 6; до 400 мг/годину= ;.

Лише ревматоїднl= 0;й артрит

Альтернати = 74;на схема подальшого застосуванl= 5;я із більшою швидкістю інфузії.

Якщо у пацієнта не виникло серйозних інфузійних реакцій на першу чи наступну інфузію препарату &#= 1058;руксима у дозі 1000 мг пр = 80; введенні за стандартноn= 2; схемою, друг= 091; та наступні інфузії препарату можна проводити і = 79; більшою швидкістю, вводячи препарат у тій самій концентрацo= 0;ї, що і у попередніх інфузіях (4 мг/мл в об’ємі 250 мл). Препарат вводять зі швидкістю 250 мг/год протягом перших 30 хвилин і зі швидкістю 600 мг/год – протягом на = 89;тупних 90 хвилин. Якщо пацієнт переносить = 73;ільшу швидкість інфузії, надалі препарат мо = 78;на вводити за цією схемою.

Пац= ієнтам із клінічно значущими серцево-суд = 80;нними захворюванl= 5;ями, в тому числі аритмією, аб= 086; тим, у кого виникали серйозні інфузійні р = 77;акції на попередн = 08; застосуванl= 5;я будь-якого біологічноk= 5;о лікарськогl= 6; засобу або р= 080;туксимабу, не слід збільшуватl= 0; швидкість інфузії.

Пра = 74;ила приготуванl= 5;я і зберіганн = 03; розчину

Препарат Труксима постачаєтьl= 9;я у стерильни = 93; апірогенниm= 3; флаконах дл = 03; одноразовоk= 5;о використанl= 5;я, що не містят= 100; консервантo= 0;в.

Наб = 80;рають потрібну кількість препарату Т = 88;уксима в асептични = 93; умовах і розводять д = 86; розрахункоk= 4;ої концентрац&= #1110;ї ритуксимабm= 1; (1–<= span style=3D'letter-spacing:.05pt'>4 мг/мл) в інфузійномm= 1; флаконі (пакеті) зі стерильним апірогенниl= 4; 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином гл = 02;кози. Для перемішуваl= 5;ня розчину обережно перевертаюm= 0;ь флакон (пакет), щоб уникнути пі = 85;оутворення. Слід забезпечитl= 0; стерильнісm= 0;ь приготованl= 6;го розчину. Оскільки лікарський засіб не містить ніяких антибактерo= 0;альних консервантo= 0;в чи бактеріостk= 2;тичних засобів, слі= 076; дотримуватl= 0;сь правил асептики. П= 088;епарат перед застосуванl= 5;ям слід спочатку оглянути щодо наявності с = 90;оронніх домішок або зміни забарвленн= я.

Приготован&= #1080;й розчин для інфузій в 0,9 % розчині натрію хлориду зберігає фізичну та х= 110;мічну стабільнісm= 0;ь протягом 30 днів при тем= 087;ературі від 2 до 8 °C та протягом 24 годин при кі= 084;натній температурo= 0; (не вище 30 °C). Приготованl= 0;й розчин для інфузій в 5 % розчині глюкози зберігає фізичну та хімічну ста = 73;ільність протягом 24 годин при температурo= 0; від 2 до 8 °C та протягом 12 годин при кімнатній температурo= 0; (не вище 30 °C). З мікробіолоk= 5;ічної точки зору приготованl= 0;й розчин для інфузій слі = 76; використатl= 0; негайно. У випадку нев = 80;користання препарату негайно піс = 83;я відкриття термін та умови зберігання = 08; відповідалn= 0;ністю користувачk= 2;; допускаєтьl= 9;я зберігання протягом не більше 24 годи&= #1085; при температурo= 0; від 2 ºС до 8 ºС крім випадків, коли розведення проводитьсn= 3; у валідованиm= 3; контрольовk= 2;них асептичних умовах.

 

Передозува&= #1085;ня.

Досвід застосуванl= 5;я ритуксимабm= 1; у дозах, вищи&#= 1093; за рекомендовk= 2;ні для внутрішньоk= 4;енного введення, у клінічних дослідженнn= 3;х обмежений. Н= 072; сьогодні найвища внутрішньоk= 4;енна доза ритуксимабm= 1;, що була досліджена = 91; людини, становить 5000 мг (2250 мг/м2). Цю дозу було застосованl= 6; у клінічном = 91; дослідженнo= 0; зі збільшенняl= 4; дози пацієнтам і = 79; хронічною лімфоцитарl= 5;ою лейкемією. Додаткових загроз безпеці пацієнтів виявлено не було.

У разі передозуваl= 5;ня слід негайн = 86; перервати інфузію та уважно спостерігаm= 0;и за станом пацієнта.=

= 42; ході післяреєстl= 8;аційного спостережеl= 5;ня повідомлялl= 6;ся про п’ять випадків передозуваl= 5;ня ритуксимабl= 6;м. У трьох випадках пр = 86; небажані явища не повідомлялl= 6;ся. В інших двох випадках повідомлялl= 6;ся про грипопо = 76;ібні симптоми пр = 80; застосуванl= 5;і ритуксимабm= 1; в дозі 1,8 г та про дихальну недостатніl= 9;ть з летальним наслідком при застосуванl= 5;і ритуксимабm= 1; в дозі 2 г.

 

Побічні реакції.

Нех = 86;джкінські лімфоми і хронічний лімфолейкоk= 9;

Загальний профіль безпеки застосуванl= 5;я ритуксимаб при неходжкінсn= 0;кій лімфомі та хронічному лімфолейкоk= 9;і визначений на основі даних щодо пацієнтів, які брали участь у клі= 085;ічних дослідженнn= 3;х, та на основі даних після = 88;еєстраційн&#= 1086;го спостережеl= 5;ня. Пацієнти отримували лікування ритуксимабl= 6;м або у вигляд= 110; монотерапіo= 1; (з метою індукційноk= 5;о лікування ч = 80; підтримуючl= 6;го лікування після індук = 94;ійного лікування), або у комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю.

Найбільш часті побічні реакції у пацієнтів, які отримували ритуксимаб, були пов’яз = 72;ні з інфузійно = 02; реакцією та розвивалисn= 3; у більшості пацієнтів під час першої інфузії. Частота появи побічних реакцій, пов= 217;язаних з інфузією, істотно зменшуєтьсn= 3; під час наступних інфузій і становить м = 77;нше  1 % після введення восьмої доз = 80; ритуксимабm= 1;.

Випадки інфекцій (переважно бактеріальl= 5;их і вірусних) спостерігаl= 3;ися протягом кл = 10;нічних досліджень приблизно у 30<= /span>–55 % пацієнтів і = 79; неходжкінсn= 0;кою лімфомою та = 091; 30–50 % пацієнтів з хронічним лімфолейкоk= 9;ом.

Найчастіши= ;ми серйозними побічними реакціями були такі, що пов’язані з інфузійною реакцією (у тому числі синдром вивільненнn= 3; цитокінів, синдром лізису пухлини); інфекції; явища з боку серцево-суд = 80;нної системи (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Інші серйозні побічні реакції включали ре = 72;ктивацію гепатиту В т= 072; прогресуючm= 1; мультифокаl= 3;ьну лейкоенцефk= 2;лопатію (ПМЛ) (див. розд= ;іл «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Дал= і наводяться побічні реакції, що спостерігаl= 3;ися під час монотерапіo= 1; ритуксимабl= 6;м або при комбінованl= 6;му лікуванні з хіміотерапo= 0;єю. У кожній групі частоти побічні реакції наводяться = 91; порядку зменшення с = 77;рйозності.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -font-kerning: 0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'> Для опису частоти поб = 10;чних реакцій використовm= 1;ються такі катего = 88;ії: дуже часті (≥1/= 10), часті (≥1/100 і <1/10), нечасті (≥1/1000 і <1/100), поодинокі (≥1/10000 і <1/1000), рідкісні (<1/10 000), частота невідома (не може бути розрахованk= 2; на основі наявних даних). Побічні реа = 82;ції, ідентифікоk= 4;ані тільки протягом пі = 89;ляреєстрац&#= 1110;йного спостережеl= 5;ня, частота яки = 93; не може бути розрахованk= 2;, вказані у ка= 090;егорії «частота невідома».=

І&= #1085;фекції та інвазії:дуж = 77; часті– бактеріальl= 5;і інфекції, вірусні інфекції, бр= 086;нхіт*; часті – сепсис, пневмонія*, фебрильна інфекція*, оперізуючиl= 1; лишай*, інфекції дихальних шляхів*, грибкові ін = 92;екції, інфекції невідомої етіології, гострий бронхіт*, синусит*, гепатит В1; &= #1087;оодинокі – серйозні вірусні інфекції2, пневмоциcтн = 72; пневмонія, спричинена Pneumocystisjirovecii; р&= #1110;дкісні– прогресуючk= 2; мультифокаl= 3;ьна лейкоенцефk= 2;лопатія.

П&= #1086;рушення з боку крові та лімфатичноo= 1; системи: дуж = 77; часті– нейтропеніn= 3;, лейкопенія, фебрильна нейтропеніn= 3;*, тромбоцитоl= 7;енія*; часті– анемія, панцитопенo= 0;я*, гранулоцитl= 6;пенія*; нечасті– порушення згортання крові, апластична анемія, гемо= 083;ітична анемія, лімфаденопk= 2;тія; рідкісні – транзиторнk= 7; підвищення рівня IgM в сироватці крові; часто= та невідома– пізня нейтропеніn= 3;3.

П&= #1086;рушення з боку імунної системи: дуж = 77; часті– інфузійні реакції4, ангіоневроm= 0;ичний набряк; част= і– підвищена чутливість; = поодинокі– анафілаксіn= 3;; рідкісні– синдром лізису пухлини, синдром вивільненнn= 3; цитокінів4, реакція по типу сироватковl= 6;ї хвороби; час= тота невідома– гостра оборотна тромбоцитоl= 7;енія, пов’язана з інфузією4.<= /o:p>

П&= #1086;рушення обміну речовин, метаболізмm= 1;: час= ;ті– гіперглікеl= 4;ія, зниження маси тіла, периферичнo= 0; набряки, набряки обличчя, підвищення активн&= #1086;сті лактатдегіk= 6;рогенази, гіпокальціn= 8;мія.

П&= #1089;ихічні порушення<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -font-kerning: 0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>: неч= ;асті– депресія, нервовість.

Н&= #1077;врологічні порушення<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -font-kerning: 0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>: час= ;ті– парестезії, = 075;іпестезії, тривога, безсоння, вазодилатаm= 4;ія, запаморочеl= 5;ня, неспокій; не= часті– спотвореннn= 3; смаку; рідкі= сні– периферичнk= 2; нейропатія, параліч лицевого нерва5; час&#= 1090;ота невідома– кра= 085;іальна нейропатія, втрата інши = 93; видів чутливості= 5.

П&= #1086;рушення з боку органів зор = 91;: час= ;ті– пор= 091;шення сльозовидіl= 3;ення, кон’юнктивo= 0;т; рідкісні– тяжка втрат = 72; зору5.

П&= #1086;рушення з боку органів слуху та вестибулярl= 5;ого апарату: час= ;ті– дзв= 110;н у вухах, біль у вухах; част= ;ота невідома– втрата слух = 91;5.

П&= #1086;рушення з боку серцево-суд = 80;нної системи: час = 90;і–аритмія*, фібриляція передсердь*, тахікардія*, порушення з боку серця*; l= 5;ечасті– лівошлуночl= 2;ова недостатніl= 9;ть*, суправентрl= 0;кулярна тахікардія*, шлуночкова тахікардія*, стенокардіn= 3;*, ішемія міокарда*, брадикардіn= 3;; поодинокі<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>– тяж= 082;і захворюванl= 5;я серця4 і 6; рі= ;дкісні– серцева недостатніl= 9;ть4 і 6.

Судинні порушення<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;let= ter-spacing: -.05pt;mso-font-kerning:0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>:= часті– артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, орт = 86;статична гіпот&#= 1077;нзія, артеріальнk= 2; гіпотензія; = рідкісні– васкуліт (переважно шкірний), лейкоцитокl= 3;астичний васкуліт.=

Порушення з боку дихаль = 85;ої системи, органів грудної клітки та се= 088;едостіння<= /i>:= часті–бро = 85;хоспазм4, захворюванl= 5;я дихальної системи, біл= 100; у грудній клітці, задишка, збільшення кашлю, нежит= 100;; нечасті– астма, облітеруючl= 0;й бронхіоліт, ураження ле = 75;ень, гіпоксія; по= одинокі– інтерстиціk= 2;льне захворюванl= 5;я легень7; рі&#= 1076;кісні– дихальна недостатніl= 9;ть4; час= 090;ота невідома– лег= 077;неві інфільтратl= 0;.

Ш&= #1083;унково-кишl= 2;ові порушення<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -font-kerning: 0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>: дуж= ;е часті–нудот= 072;; часті– блювання, діарея, абдомінальl= 5;ий біль, дисфаг= 110;я, стоматит, запор, дисп= 077;псія, анорексія, подразненнn= 3; в горлі; неча= ;сті– здуття живота; рідк= існі– шлу= 085;ково-кишков= а перфорація= 7.

П&= #1086;рушення з боку шкіри і підшкірно = 11; клітковини: –– кропив’янкk= 2;, пітливість, нічна пітливість, розлади з боку шкіри*; l= 8;ідкісні–тяжкі бульозні шкірні реакції, синдром Стівенса – Джонс = 86;на, токсичний епідермальl= 5;ий некроліз (синдром Лайєлла)7.<= /span>

Порушення k= 9; боку опорно-рухо = 74;ої системи та сполучної тканини: часті – м’язовий гіпертонус, міалгія, бол= 110; в суглобах, біль у спині, біль у шиї, болі.

&#= 1055;орушення з боку нирок та сечовидільl= 5;ої системи: рідкіс= ні– ниркова недостатніl= 9;ть4= .

&#= 1047;агальні розлади та реакції у місці введе = 85;ня: дуже часті– гарячка, озноб, астенія, головний біль; часті– біл= 100; у пухлині, припливи, нездужання, синдром застуди, слабкість*, тремтіння*, поліорганнk= 2; недостатніl= 9;ть4*; поодинокі– біл= 100; у місці інфузії.

&#= 1054;бстеження= : дуже часті – зниження рівня IgG.

1 В тому числі реактиваціn= 3; та первинні інфекції; частота при застосуванl= 5;і режиму R-FC (ритm= 1;ксимаб-флуд&#= 1072;рабін і циклофосфаl= 4;ід) при рецидив = 91;ючому/рефра&= #1082;терному хронічному = 83;імфолейкоз&#= 1110;.

2 Також див. розділ «Інфекції» нижче.

3 Також див. розділ «Побічні реакції з боку крові» нижче.

4 Також див. розділ «Інф = 91;зійні реакції» нижче. Рідко повідомлялl= 6;сь про летальн = 10; випадки.

5 Симптоми черепно-моз = 82;ової нейропатії. Спостерігаl= 3;ись у різний час протягом періоду до декількох місяців після завершення = 90;ерапії ритуксимабl= 6;м.

6 Спостерігаl= 3;ись переважно у пацієнтів з = 088;аніше перенесениl= 4;и серцевими захворюванl= 5;ями та/або у разі кардіотоксl= 0;чної хіміотерапo= 0;ї, а також асоціювалиl= 9;ь переважно з = 087;ов’язаними з інфузією реакціями.=

7 В тому числі летальні випадки.

 <= /p>

Під час клінічних досліджень повідомлялl= 6;ся про такі небажані явища (при цьому їх частота бул = 72; такою ж або нижчою в групі лікування ритуксимабl= 6;м порівняно з контрольниl= 4;и групами): токсичний вплив на кров, нейтропеніm= 5;на інфекція, інфекція сечовивіднl= 0;х шляхів, сенсорний розлад, гіпе= 088;термія.

Під час клінічних досліджень більше ніж у 50= % пацієнтів були зареєстровk= 2;ні симптоми, що вказують на інфузійні реакції, які &#= 1089;постерігал= ися переважно під час першої інфу = 79;ії та зазвичай впродовж перших 1–2 годин. Ці симптоми = 074; більшості випадків по = 08;днували гарячку, озноб та тремтіння. Інші симпто = 84;и включали гіперемію, ангіоневроm= 0;ичний набряк, бронхоспазl= 4;, блювання, нудоту, кроп= 080;в’янку/виси= пання, втомлюваніl= 9;ть, головний біль, подразненнn= 3; слизової оболонки горла, риніт, свербіж, біль, тахікардію, = 072;ртеріальну гіпертензіn= 2;, артеріальнm= 1; гіпотензію, = 079;адишку, диспепсію, астенію та ознаки синд = 88;ому лізису пухлини. Тяжкі інфузійні реакції (так= 110; як бронхоспазl= 4;, артеріальнk= 2; гіпотензія) розвивалисn= 3; у близько 12 % пацієнтів. У деяких випадках повідомлялl= 6;ся про інфаркт міокарда, фібриляцію передсердь, набряк леге = 85;ь та гостру оборотну тромбоцитоl= 7;енію. Загостреннn= 3; вже наявних серцевих захворюванn= 0;, наприклад стенокардіo= 1; чи застійно = 11; серцевої недостатноl= 9;ті, або тяжкі явища з боку серця (серцева недостатніl= 9;ть, інфаркт міокарда, фібриляція передсердь), набряк легень, поліорганнk= 2; недостатніl= 9;ть, синдром ліз = 80;су пухлини, синдром вивільненнn= 3; цитокінів, ниркова недостатніl= 9;ть та дихальна недостатніl= 9;ть спостерігаl= 3;ися із нижчою аб= 086; невідомою частотою. Частота появи інфузійних симптомів істотно зменшувалаl= 9;ь під час наступних і = 85;фузій і становила <= ;1 % пацієнтів під час вось= 084;ого циклу терапії, до складу якої входило лік = 91;вання ритуксимабl= 6;м.

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції=

Ритуксимаб індукує В-клітинне виснаження приблизно у 70<= /span>–80 % пацієнтів, але тільки у меншої частини пац = 10;єнтів застосуванl= 5;я препарату супроводжуk= 4;алося зниженням рівня імуноглобуl= 3;інів у сироватці крові.

Про випадкl= 0; локалізоваl= 5;ої кандидозноo= 1; інфекції, а також про випадки оперізуючоk= 5;о лишаю повідомлялl= 6;ся з вищою частотою в г= 088;упах пацієнтів, які в ході рандомізовk= 2;них досліджень отримували ритуксимаб. Тяжкі інфекції розвинулисn= 3; приблизно у 4 % пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабl= 6;м у вигляді монотерапіo= 1;. Більш висок = 72; частота інфекцій в цілому, у тому числі інфекцій 3-го чи 4-го ступеня, спостерігаl= 3;ася на фоні підтримуючl= 6;го лікування ритуксимабl= 6;м протягом періоду тривалістю до 2 років пор&= #1110;вняно із групою спостережеl= 5;ня. Не відзнача = 83;ося кумулятивнl= 6;ї токсичностo= 0; стосовно інфекцій, зареєстровk= 2;них протягом дв = 86;річного періоду лікування. Крім того, пр&#= 1080; лікуванні р = 80;туксимабом повідомлялl= 6;ся про інші серйозні вірусні інфекції – першу появу, реактиваціn= 2; чи загостреннn= 3; – у деяких випадках з л= 077;тальним наслідком. Більшість пацієнтів отримували ритуксимаб = 91; комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю або в рамках програми трансплантk= 2;ції гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин. Прикладами таких серйозних вірусних інфекцій є і= 085;фекції, спричинені вірусами герпесу (цит= 086;мегаловіру&= #1089;, вірус вітряної віспи та вір= 091;с простого герпесу), вірусом Джона Канінгема (JC) (прогресуюч = 72; мультифокаl= 3;ьна лейкоенцефk= 2;лопатія (ПМЛ)) та вірусом гепатиту С. Випадки ПМЛ = 079; летальним наслідком, щ= 086; виникали після прогр = 77;сування захворюванl= 5;я та повторного = 83;ікування, також спостерігаl= 3;ися під час клін= 110;чних досліджень. Надходили повідомленl= 5;я про випадки реактиваціo= 1; гепатиту В, б&#= 1110;льшість з яких спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які отримув = 72;ли ритуксимаб = 91; комбінації = 79; цитотоксичl= 5;ою хіміотерапo= 0;єю. У пацієнтів = 079; рецидивуючl= 0;м/рефрактер&#= 1085;им хронічним лімфолейкоk= 9;ом частота вірусного гепатиту В с= 090;упенів 3/4 (реактиваці = 03; та первинна інфекція) становила 2 % при лікуванні з = 72; схемою R-FC (ритуксимаб, флударабін, циклофосфаl= 4;ід) порівняно з 0 % при лікуван = 85;і за схемою FC (флударабін, циклофосфаl= 4;ід). Прогресуваl= 5;ня саркоми Капоші спос = 90;ерігалося у пацієнтів = 079; уже наявною саркомою Капоші, які отримували ритуксимаб. Вказані випадки спостерігаl= 3;ися при застосу = 74;анні препарату з = 72; незареєстрl= 6;ваними показаннямl= 0;, а більшість пацієнтів б = 91;ли ВІЛ-позитив = 85;ими.

Побічні реакції з боку крові=

У клінічниm= 3; дослідженнn= 3;х монотерапіo= 1; ритуксимабl= 6;м, що вводився протягом 4 тижнів, відх= 080;лення в аналізі крові спостерігаl= 3;ися у меншої кількості пацієнтів і зазвичай бу = 83;и легкими та мали оборотний характер. Тяжка (ступеня 3/4) нейтропеніn= 3; виникала у 4,2 % пацієнтів, анемія – у 1,1 %, а тромбоцитоl= 7;енія – у 1,7 %. У пацієн&#= 1090;ів під час підтримуючl= 6;го лікування ритуксимабl= 6;м протягом пе = 88;іоду тривалістю до 2 років про лейкопенію (5 %= проти 2 %, ступінь 3/4) та нейтропеніn= 2; (10 % проти 4 %, ступ= інь 3/4) повідомлялl= 6;ся частіше, ніж в групі спос= 090;ереження. Частота тромбоцитоl= 7;енії була низько = 02; (<1 %, ступінь 3/4) і не відрізнялаl= 9;я між групами лікування. У дослідженнn= 3;х ритуксимабm= 1; у комбінаці = 11; з хіміотерапo= 0;єю лейкопенія ступеня 3/4 (ритуксимаб-CHO= P88 % порівняно з C= HOP 79 %; R-FC 23 % порівнян= 086; з FC 12 %), нейтропе&= #1085;ія (ритуксимаб-= 094;иклофосфам&= #1110;д, вінкристин, преднізолоl= 5; (CVP) 24 % порівняно з CVP 14 %; R-CHOP 97 % порівняно з CHO= P 88 %; R-FC 30 % порівняно з FC 19% при раніш= 077; не лікованому хронічному лімфолейкоk= 9;і), панцитопенo= 0;я (R-FC 3 % порівняно з FC 1 % при раніш= 077; не лікованому хронічному лімфолейкоk= 9;і) зазвичай спостерігаl= 3;ися із вищою частотою порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям тільки хіміотерапo= 0;ї. Проте вища частота нейтропеніo= 1; у пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабl= 6;м з хіміотерапo= 0;єю, не асоціювалаl= 9;я із вищою частотою розвитку інфекцій та паразитарнl= 0;х захворюванn= 0; порівняно з пацієнтами, які отримув = 72;ли тільки хіміотерапo= 0;ю. В дослідженнn= 3;х за участю раніше не лікованих пацієнтів з ХЛЛ і пацієнтів з рецидивуючl= 0;м/рефрактер&#= 1085;им ХЛЛ було встановленl= 6;, що у 25 % пацієнтів, які отримували схему лікув = 72;ння R-FC, нейтропені= ;я була тривалою (тобто число нейтрофіліk= 4; залишалося нижче 1 х 109/л в період з 24-го по 42-й день після введення ос = 90;анньої дози) або розвиваласn= 3; пізно (тобто &#= 1095;исло нейтрофіліk= 4; нижче 1 х 109/л після 42-го дня після введення останньої д = 86;зи у пацієнтів без тривало = 11; нейтропеніo= 1; в анамнезі або у яких ві&#= 1076;булося відновленнn= 3; числа нейтрофіліk= 4; до 42-го дня) після лікування ритуксимабом у комбінації зі схемою FC. Немає повідомленn= 0; про відмінностo= 0; стосовно частоти виникнення анемії. Повідомлялl= 6;ся про окремі випадки піз = 85;ьої нейтропеніo= 1;, що розвиваласn= 3; більше ніж через чотир = 80; тижні після останньої і = 85;фузії ритуксимабm= 1;. У дослідженнo= 0; препарату я = 82; терапії першої ліні = 11; при хронічному лімфолейкоk= 9;і у пацієнтів із стадією С за Бінетом [Binet] більша частота побічних реакцій спо = 89;терігалася в групі лікування з = 72; схемою R-FC, ніж = 91; групі лікування з = 72; схемою FC (R-FC 83 % проти FC 71 %). У дослідженнo= 0; при рецидивуючl= 6;му/рефракте&#= 1088;ному хронічному лімфолейкоk= 9;і тромбоцитоl= 7;енія 3/4 ступеня спостерігаl= 3;ася у 11 % пацієнтів у групі лікування з = 72; схемою R-FC порівняно з 9 % пацієнтів в групі FC.

У дослідженнn= 3;х ритуксимабm= 1; за участю па= 094;ієнтів з макроглобуl= 3;інемією Вальденстрk= 7;ма спостерігаl= 3;ося транзиторнk= 7; підвищення рівнів IgM в сироватці крові після початку лікування, щ= 086; може супроводжуk= 4;атися підвищенняl= 4; в’язкості крові та супутніми с = 80;мптомами. Транзиторнk= 7; зростання рівня IgM зазви= чай поверталосn= 3; принаймні д = 86; початковогl= 6; рівня протягом 4 місяців.

Побічні реакції з боку серцево-суд = 80;нної системи

Повідомлял= ;ося про реакції = 079; боку серцев = 86;-судинної системи під час клінічних досліджень монотерапіo= 1; ритуксимабl= 6;м у 18,8 % пацієнті = 74;, при цьому на= 081;частіше в повідомленl= 5;ях йшлося про я= 074;ища артеріальнl= 6;ї гіпотензії та артеріал = 00;ної гіпертензіo= 1;. Під час інфузій повідомлялl= 6;ся про випадки аритмії 3-го або 4-го ступе&= #1085;ів (в тому числі шлуночкова та надшлуночкl= 6;ва тахікардія) та стенокардіo= 1;. На фоні підт= 088;имуючого лікування частота розладів з б= 086;ку серця 3/4 ступеня бул = 72; порівнянноn= 2; у пацієнтів, які отримували ритуксимаб, та в групі спостережеl= 5;ня. Про явища з боку серця повідомлялl= 6;ся як про серйозні небажані явища (включ= 072;ючи фібриляцію передсердь, інфаркт міокарда, лівошлуночl= 2;ову недостатніl= 9;ть, ішемію міокарда) у 3 % пацієнтів, які отримув = 72;ли ритуксимаб, порівняно з частотою <1 % в групі спостережеl= 5;ня. У дослідженнn= 3;х застосуванl= 5;я ритуксимабm= 1; у комбінаці = 11; з хіміотера = 87;ією частота серцевої аритмії 3-го та 4-го ступен&= #1110;в, переважно надшлуночкl= 6;вої аритмії, наприклад тахікардії та миготіння/т = 88;іпотіння передсердь, була вищою в групі лікув = 72;ння за схемою R-CHOP (14 пацієнтів, 6,9 %) порівняно з групою лікування з = 72; схемою СНОР (3 = пацієнти, 1,5 %). Ці аритмії розвивалисn= 3; або під час інфузії ритуксимабm= 1;, або асоціювалиl= 9;я із провокуючиl= 4;и станами, такими як гарячка, інфекція, гострий інфаркт міокарда чи = 074;же наявні захворюванl= 5;я дихальної т = 72; серцево-суд = 80;нної систем. Відмінностk= 7;й між групами лікування з = 72; схемами R-CHOP та CHOP щодо частот = 80; явищ з боку серця 3-го і 4-гl= 6; ступенів, в тому числі серцевої недостатноl= 9;ті, захворюванn= 0; міокарда та проявів ішемічної хвороби серця, не спостерігаl= 3;ося. При хронічн = 86;му лімфолейкоk= 9;і загальна частота роз = 83;адів з боку серця 3-го чи 4-го ступенів бу = 83;а низькою як у дослідженнo= 0; препарату я = 82; терапії першої ліні = 11; (4 % для схеми лікування R-FC, 3 % для схеми лікування FC), так і в дослідженнo= 0; при рецидивуючl= 6;му/рефракте&#= 1088;ному захворюванl= 5;і (4 % для схеми лікування R-FC, 4 % для схеми лікування FC).

Органи дихання

Повідомлял= ;ося про випадки інтерстиціk= 2;льного захворюванl= 5;я легень, деяк= 110; з летальним наслідком.=

Неврологіч = 85;і порушення<= /span>

Під час лікування (початкова фаза лікува = 85;ня в складі терапії за схемою R-CHOP не більше 8 циклів) у чотирьох пацієнтів (2 %), які отримували лікування з = 72; схемою=   R-CHOP, усі з факторами р = 80;зику для серцево-суд = 80;нної системи, на фоні першог = 86; циклу лікування розвинулисn= 3; гострі розлади мозкового кровообігу = 90;ромбоембол&#= 1110;чного генезу. Відмінностk= 7;й між групами лікування щодо частот = 80; інших тромб = 86;емболічних явищ не було. Для порівня = 85;ня, у трьох пацієнтів (1,5 %) = 074; групі лікування з = 72; схемою СНОР спостерігаl= 3;ися церебровасl= 2;улярні явища, що розвинулисn= 3; під час пері= 086;ду подальшого спостережеl= 5;ня. При хронічному лімфолейкоk= 9;і загальна частота розладів з боку нервової системи 3-го чи 4-го ступенів була низько = 02; як в дослідженнo= 0; терапії пер = 96;ої лінії (4 % для схеми лікування R-FC, 4 % для схеми лікування FC), так і в дослідженнn= 3;х рецидивуючl= 6;го/рефракте&#= 1088;ного захворюванl= 5;я (3 % для схеми лікування R-FC, 3 % для схеми лікування FC).

Повідомлял= ;ося про синдром зворотної задньої енцефалопаm= 0;ії/синдром зворотної з = 72;дньої лейкоенцефk= 2;лопатії. Симптоми включали зорові розлади, головний біль, епілеп= 089;ію та зміни психічного стану, що суп&#= 1088;оводжували= ся або не супроводжуk= 4;алися артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю. Діагноз син = 76;ром зворотної задньої енцефалопаm= 0;ії/синдрому зворотної задньої лейкоенцефk= 2;лопатії потребує підтверджеl= 5;ня за допомого = 02; томографії головного мозку. У випадках, пр= 086; які повідомлялl= 6;сь, були визначені фактори ризику розвитку си = 85;дрому зворотної задньої енцефалопаm= 0;ії/синдрому зворотної задньої лейкоенцефk= 2;лопатії, в тому числі основне захворюванl= 5;я пацієнта, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, імуносупреl= 9;ивна терапія та/або хіміотерапo= 0;я.

Розлади з боку шлунково-ки = 96;кового тракту

У деяких випадках у пацієнтів, які отримув = 72;ли ритуксимаб для лікування неходжкінсn= 0;кої лімфоми, спостерігаl= 3;ася перфорація = 96;лунково-киш&= #1082;ового тракту, інод= 110; летальна. Більшості таких паціє = 85;тів ритуксимаб призначали разом з хімі= 086;терапією.

Рівні IgG

У клінічниm= 3; дослідженнn= 3;х підтримуючl= 6;го лікування ритуксимабl= 6;м при рецидивуючo= 0;й/рефрактер&#= 1085;ій фолікулярнo= 0;й лімфомі мед = 10;ана рівня IgG була нижче нижньої меж = 10; нормальногl= 6; значення (НМН) (<7 г/л) після індукційноk= 5;о лікування я = 82; в групі спостережеl= 5;ня, так і в групі лікування ритуксимабl= 6;м. У групі спостережеl= 5;ня медіана рівня IgG надал= і зростала, досягаючи значення вище НМН, але залишалася незміненою = 74; групі лікув = 72;ння ритуксимабl= 6;м. Частка пацієнтів з = 088;івнем IgG нижче НМН становила приблизно  60 % у групі прийому ритуксимабm= 1; впродовж 2 років періоду лікування, тоді як в групі спост = 77;реження відзначено її зменшенн = 03; (36 % після 2 рокі= 074;).

Нев = 77;лике число випадків гіпогаммагl= 3;обулінемії (відомих зі спонтанних повідомленn= 0; і описаних в публікаціяm= 3;) спостерігаl= 3;ося у дітей, які отримували лікування р = 80;туксимабом. В деяких випадках гіпогаммагl= 3;обулінемія була тяжкою = 110; потребувалk= 2; тривалої замісної терапії імуноглобуl= 3;іном. Наслідки тривалого виснаження В-клітин у дітей невід = 86;мі.

Реа = 82;ції з боку шкіри

Дуж = 77; рідко повідомлялl= 6;ся про випадки токсичного епідермальl= 5;ого некролізу (синдром Лайєлла) і синдрому Стівенса – Джонсона, де= 103;кі з них були летальними.

Субпопуляц = 10;ї пацієнтів (монотерапі = 03; ритуксимабl= 6;м)

Пацієнти літнього віку (≥65 років= ): частота побічних реакцій усі = 93; ступенів тя = 78;кості та побічних реакцій ступеня 3/4 у па= ;цієнтів літнього віку була близькою до частоти у молодших пацієнтів (<65 років).

Високе пухлинне навантаженl= 5;я

У пацієнтіk= 4; з високим пухлинним навантаженl= 5;ям частота побічних реакцій 3/4 ступеня бул = 72; вищою порів = 85;яно з такою у пацієнтів без високог = 86; пухлинного навантаженl= 5;я
(25,6 % проти 15,4 %). Частота побічних реакцій усі = 93; ступенів була подібною в обох групах пацієнтів.=

Повторне лікування<= /span>

Кількість пацієнтів, які повідом = 80;ли про побічні реакції при повторному лікуванні з додатковимl= 0; курсами при = 81;ому ритуксимабm= 1;, була близькою до кількості пацієнтів, які повідомили про побічні = 088;еакції під час первинного лікування (побічні реакції усі = 93; ступенів та 3/4 ступеня).

Субпопуляц = 10;ї пацієнтів (комбінован = 72; терапія ритуксимабl= 6;м)

Пацієнти літнього віку (≥65 років= )

Частота небажаних явищ 3/4 ступеня з боку крові т= 072; лімфатичноo= 1; системи при раніше не лі= 082;ованому або рецидивуючl= 6;му/рефракте&#= 1088;ному хронічному лімфолейкоk= 9;і була вищою у &#= 1087;ацієнтів літнього віку порівняно з молодшими п = 72;цієнтами (<65 років).

Досвід застосуванl= 5;я дітям із ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/Л&= #1055;ЛБ

Резюме профілю безпеки

Багатоцент= ;рове відкрите рандомізовk= 2;не дослідженнn= 3; хіміотерапo= 0;ї LMB (Lymphome Malin B) з або без застосуванl= 5;я ритукси&= #1084;абу було проведено з = 72; участю діте = 81; (віком ≥ 6 мі = 89;яців – < 18 років) іk= 9; раніше не лікованою поширеною CD20-позитивною ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/Л&= #1055;ЛБ.

Загалом 309 дітей отримували ритуксимаб та були включені в популяційнl= 0;й аналіз безп = 77;ки. Діти, рандомізовk= 2;ні у групу хіміотерапo= 0;ї LMB із ритуксимабl= 6;м або включен = 10; в частину дослідженнn= 3; з однією групою, отримували ритуксимаб = 91; дозі 375 мг/м2 площі поверхні тіла та отримали сумарно шіс = 90;ь внутрішньоk= 4;енних інфузій ритуксимабm= 1; (по дві в кожному з двох індукційниm= 3; курсів та по одній у кожн= 086;му з двох консолідацo= 0;йних курсів за сх= 077;мою LMB).

Профіль безпеки препарату ритуксимабm= 1; у дітей (віком ≥ 6 місяців – < 18 років) із раніше не лікованою поширеною CD20-позитивною ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/Л&= #1055;ЛБ загалом за типом, характером та тяжкістю збігався із відомим профілем безпеки у дорослих пацієнтів і = 79; неходжкінсn= 0;кою лімфомою та хронічним лімфолейкоk= 9;ом. Додавання ритуксимабm= 1; до хіміотерапo= 0;ї призвело до зростання р = 80;зику деяких поді = 81;, у тому числі інфекцій (вк= 083;ючаючи сепсис), порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям тільки хімі = 86;терапії.

Ритукс= 080;маб у терапії ревматоїднl= 6;го артриту

Заг = 72;льний профіль безпеки ритуксимаб = 91; при ревматоїднl= 6;му артриті визначений на основі даних клінічних досліджень, = 072; також даних післяреєстl= 8;аційного спостережеl= 5;ня.

Про = 92;іль безпеки ритуксимаб= ;у у пацієнтів = 079; ревматоїднl= 0;м артритом середнього = 10; тяжкого ступеня підсумованl= 6; в наведеном = 91; нижче розділі. В клінічних дослідженнn= 3;х понад 3100 пацієнтів отримали принаймні один курс лікування і за ними велося спостережеl= 5;ня впродовж періоду тривалістю від 6 місяців до понад 5 років; приблизно 2400 пацієнтів отримали дв = 72; або більше курси лікування, з них понад 1000 пацієнтів отримали 5 і більше курсів. Інфо= 088;мація з безпеки, зібрана в ході постре = 08;страційног&#= 1086; спостережеl= 5;ня, відображає = 86;чікуваний профіль небажаних реакцій, що спостерігаk= 4;ся у клінічних дослідженнn= 3;х застосуванl= 5;я ритуl= 2;симабу (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Дод = 72;тково до метотрексаm= 0;у (10–25 мг/тижденn= 0;) пацієнти отримували 2 курси по 1000 мг ритук = 89;имабу, розділені двотижневиl= 4; інтервалом. Інфузії ритуксимаб= ;у проводили після внутрішньоk= 4;енної інфузії 100 мг метилпреднo= 0;золону; пацієнти також прийм = 72;ли преднізон внутрішньо протягом 15 дн&= #1110;в. Для опису частоти побічних реакцій вик = 86;ристовують такі категорії: дуже часті (≥1/= 10), часті (≥1/100 і <1/10), нечасті (≥1/1000 і <1/100), поодинокі (≥1/10000 і <1/1000), рідкісні (<1/10 000). У кожній груп = 10; частоти побічні реакції нав = 86;дяться у порядку зменшення серйозностo= 0;.

Най = 73;ільш частими побічними реакціями, щ= 086; виникали внаслідок прийому ритуксимаб = 91;, були інфузійні реакції. Загальна частота інфузійних реакцій у кл= 110;нічних дослідженнn= 3;х становила 23 % під час першої інфузії і зменшувалаl= 9;я при наступн = 80;х інфузіях. Серйозні інфузійні реакції бул = 80; непоширениl= 4;и (0,5 % пацієнтів) = 110; спостерігаl= 3;ися переважно під час початковогl= 6; курсу лікування. Окрім побічних реакцій, що спостерігаl= 3;ися в клінічних дослідженнn= 3;х ритуксимабm= 1; при лікуванні ревматоїднl= 6;го артриту, в ході післяреєстl= 8;аційного спостережеl= 5;ня повідомлялl= 6;ся про прогресуючm= 1; мультифока&#= 1083;ьну лейкоенцефk= 2;лопатію (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я») та реакцію п= 086; типу сироватковl= 6;ї хвороби.

І&= #1085;фекції та інвазії: дуж = 77; часті– інфекції верхніх дихальних шляхів, інфе= 082;ції сечовивіднl= 0;х шляхів; част= і– бронхіт, синусит, гастроентеl= 8;ит, епідермофіm= 0;ія стоп; рідкіс= ні– прогресую = 95;а мультифокаl= 3;ьна лейкоенцефk= 2;лопатія, реактиваціn= 3; гепатиту В, ч= ;астота невідома – серйозна вірусна інф = 77;кція1.

П&= #1086;рушення з боку крові та лімфатичноo= 1; системи:час = 90;і– нейтропеніn= 3;2; поодинокі– піз= 085;я нейтропеніn= 3;3; рідкісні– реа= 082;ція по типу сироватковl= 6;ї хвороби.

К&= #1072;рдіальні порушення: поо = 76;инокі– стенокардіn= 3;, фібриляція передсердь, серцева недостатніl= 9;ть, інфаркт міокарда; рі= дкісні– трі= 087;отіння передсердь.

П&= #1086;рушення з боку імунної системи/заг = 72;льні розлади та реакції у місці введення: дуж = 77; часті– інфузійні реакції4 (артеріальн = 72; гіпертензіn= 3;, нудота, висипання, гіпертерміn= 3;, свербіж, кро= 087;ив’янка, подразненнn= 3; слизової оболонки горла, гаряч= 110; припливи, артеріальнk= 2; гіпотензія, риніт, озноб, тахікардія, втомлюваніl= 9;ть, біль у ротовій порожнині т = 72; глотці, пери= 092;еричний набряк, еритема); неч= ;асті– інф= 091;зійні реакції4 (генералізо = 74;аний набряк, бронхоспазl= 4;, хрипи, набря= 082; гортані, ангіоневроm= 0;ичний набряк, генералізоk= 4;аний свербіж, анафілаксіn= 3;, анафілакто&= #1111;дна реакція).

П&= #1086;рушення обміну речовин, метаболізмm= 1;: час= ;ті– гіперхолесm= 0;еринемія.

Нев = 88;ологічні порушення<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -font-kerning: 0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>: дуж= ;е часті– головний біль; часті– парестезія, мігрень, запаморочеl= 5;ня, ішіас.

Змі = 85;и з боку шкіри і підшкірно = 11; клітковини: – алопеція; рі= дкісні–   Стівенса – Джонсона6, токсичний епідермальl= 5;ий некроліз (синдром Лайєлла).

Пси = 93;ічні порушення<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -font-kerning: 0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-style:italic= '>: часті– депресія, тривожністn= 0;.

Шлу = 85;ково-кишков&= #1110; порушення<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -font-kerning: 0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>: час= ;ті–диспепсія, діарея, гастроезофk= 2;геальний рефлюкс, утворення виразок на слизовій ро = 90;ової порожнини, біль у верхніх відділах жи = 74;ота.

Порушення з боку опорно-рухо = 74;ої системи та сполучної тканини: часті– артралгія/мR= 17;язово-скеле&= #1090;ний біль, остеоа= 088;трит, бурсит.

Обстеження<= /span>–– зниження рівня IgG5.

1 Див= ;.розділ «Інфекції» нижче.

2 Частота категорії розрахованk= 2; на основі ла= 073;ораторних даних, зібраних у рамках рути = 85;ного лабораторнl= 6;го моніторингm= 1; в клінічних дослідженнn= 3;х.

3 Частота категорії визначена н = 72; основі післ = 03;реєстрацій&#= 1085;их даних.

4 Реакції, що спостерігаl= 3;ися під час або протягом 24 годин після інфузії. Також див. нижче «Інфузійні реакції». Пов’язані з інфузією реакції мож = 91;ть виникати в результаті гіперчутлиk= 4;ості та/або у зв’язку з механізмамl= 0; дії препара = 90;у.

5 Включаючи спостережеl= 5;ня, зібрані під час рутинно = 75;о лабораторнl= 6;го моніторингm= 1;.

6 У тому числі летальні випадки.

Багаторазо = 74;і курси лікування<= /span>

Множинні курси лікування а = 89;оціюються з профілем побічних реакцій, бли= 079;ьким до того, що спостерігаk= 4;ся після першо = 75;о курсу лікування. Частота усі = 93; побічних реакцій після першого курсу лікування ритуксимабl= 6;м була найвищою протягом пе = 88;ших 6 місяців і потім зменшувалаl= 9;я. Найчастіше спостерігаl= 3;ися інфузійні реакції (переважно п= 110;д час першого курсу лікування), загостреннn= 3; ревматоїднl= 6;го артриту та інфекції, пр= 080; цьому усі явища частіше виникали протягом перших 6 місяців лікування.=

Інфузійні реакції

Найбільш частими побічними реакціями п = 10;сля введення ритуксимабm= 1; під час клінічних д = 86;сліджень були інфузійні реакції. Із 3189 пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабl= 6;м, у 1135 (36 %) розвинуласn= 3; принаймні одна інфузі = 81;на реакція, при цьому у 733 із 3189 (23 %) пацієнтів інфузійна реакція розвинуласn= 3; після першо = 11; інфузії першого кур = 89;у лікування ритуксимабl= 6;м. Частота інфузійних реакцій зменшуєтьсn= 3; під час наступних інфузій. У клінічних дослідженнn= 3;х серйозні інфузійні реакції виникали менше ніж у 1 %  (17 із 3189) пацієнтів. Н= 077; відзначалоl= 9;я інфузійних реакцій 4-го ступеня згідно з загальними токсикологo= 0;чними критеріями (СТС) та випад&= #1082;ів смерті у результаті інфузійних реакцій під час клінічних досліджень. Кількість випадків 3-го ступеня за СТС та інфузійних реакцій, що призвели до відміни лікування, знижуваласn= 3; з курсами та була рідкісною, п= 086;чинаючи з 3-го курсу. Премедикацo= 0;я за допомого = 02; внутрішньоk= 4;енного введення глюкокортиl= 2;оїдів значно зменшувала частоту і тя= 078;кість інфузійних реакцій (див. розділи «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Під час післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я ритуксимабm= 1; повідо&= #1084;лялося про випадки тяжких інфузійних реакцій із летальним наслідком.=

У дослідженнo= 0; безпеки більш швидкого вв = 77;дення ритуксимабm= 1; хворим на ревматоїднl= 0;й артрит (РА), пацієнтам і = 79; РА середньо = 75;о або тяжкого ступеня в активній стадії, у яких не виникало серйозних інфузійних = 88;еакції протягом першої досліджуваl= 5;ої інфузії або впродовж 24 годин після неї, дозволя= 083;ося вводити препарат у вигляді 2-годинної внутрішньоk= 4;енної інфузії. Пацієнти із = 085;аявністю в анамнезі серйозних інфузійних реакцій на біологічні препарати для лікуван = 85;я РА виключалисn= 3; із дослідженнn= 3;. Частота, тип та тяжкість інфузійних реакцій узгоджувалl= 0;ся із отриманими раніше даними. Серй= 086;зних інфузійних реакцій не спостерігаl= 3;ось.

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції=

Загальна частота інфекцій становила приблизно 94 на 100 пацієнто-ро = 82;ів у пацієнтів, які отримув = 72;ли лікування ритуксимабl= 6;м. Інфекції були переважно легкими та помірними з = 72; тяжкістю і включали, головним чином, інфек= 094;ії верхніх дих = 72;льних шляхів та інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів. Частота інфекцій, що були серйоз = 85;ими або вимагал = 80; внутрішньоk= 4;енного введення антибіотикo= 0;в, становила приблизно 4 н&#= 1072; 100 пацієнто-ро = 82;ів. Суттєвого зростання ч = 72;стоти серйозних інфекцій після багаторазоk= 4;их курсів лікування ритуксимабl= 6;м не спостері = 75;алося. Про інфекці = 11; нижніх дихальних шляхів (у тому числі пневмонію) повідомлялl= 6;ся під час клінічних досліджень із подібною = 095;астотою у групах лікування ритуксимабl= 6;м та контрольниm= 3; групах.

В ході післяреєстl= 8;аційного спостережеl= 5;ня повідомлялl= 6;ся про серйозн = 10; вірусні інфекції у пацієнтів з = 079; ревматоїднl= 0;м артритом, як= 110; отримували ритуксимаб.

Зареєстров= ;ано випадки прогресуючl= 6;ї мультифокаl= 3;ьної лейкоенцефk= 2;лопатії з летальним наслідком після застосуванl= 5;я ритуксимабm= 1; для лікуван = 85;я аутоімунниm= 3; захворюванn= 0; (ревматоїдн = 80;й артрит та аутоімунні захворюванl= 5;я, що не є зареєстровk= 2;ними показаннямl= 0; для застосу = 74;ання препарату, в тому числі системний ч = 77;рвоний вовчак та васкуліт).

Зареєстров= ;ані випадки реактиваціo= 1; гепатиту В у пацієнтів з неходжкінсn= 0;кою лімфомою, як= 110; отримували ритуксимаб = 91; комбінації = 79; цитотоксичl= 5;ою хіміотерапo= 0;єю. Також повідомлялl= 6;ся про окремі випадки реактиваціo= 1; інфекції, спричиненоo= 1; вірусним гепатитом В, у пацієнтів = 079; ревматоїднl= 0;м артритом, як= 110; отримували лікування ритуксимабl= 6;м(див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Явища з боку серцево-суд = 80;нної системи

Про серйозні явища з боку серцево-суд = 80;нної системи повідомлялl= 6;ся з частотою 1,3 на 100 пацієнто= -років у пацієнтів, які отримували = 83;ікування ритуксимабl= 6;м, порівняно і = 79; 1,3 на 100 пацієнто-ро = 82;ів у пацієнтів, які отримув = 72;ли плацебо. Збільшення кількості пацієнтів, в яких розвинулисn= 3; явища з боку серцево-суд = 80;нної системи (усі або серйозні), впродовж багаторазоk= 4;их курсів лікування н = 77; спостерігаl= 3;ося.

Неврол= 086;гічні явища

Отримано пl= 6;відомлення про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопаm= 0;ії (СЗЗЕ)/ синдрому зв = 86;ротної задньої лейкоенцефk= 2;лопатії (СЗЗЛ). Симптоми охоплювали порушення зору, головн= 080;й біль, судоми та зміну психічного стану із гіпертензіn= 8;ю або без неї. Діагноз СЗЗ = 45;/СЗЗЛ необхідно підтвердитl= 0; за допомого = 02; обстеження головного мозку методами візуалізацo= 0;ї. У зареєстровk= 2;них випадках були наявні визнані фактори ризику розвитку СЗЗЕ/СЗЗЛ, в тому числі супутня патологія, гіпертензіn= 3;, імуносупреl= 9;ивна терапія та/або хіміо= 090;ерапія.

Нейтроl= 7;енія

При застосуванl= 5;і ритуl= 2;симабу повідомлялl= 6;ся про випадки нейтропеніo= 1;, більшість з яких була транзиторнl= 6;ю, легкого або помірного ступеня тяжкості. Нейтропеніn= 3; може спостерігаm= 0;ися через декілька мі = 89;яців після застосуванl= 5;я ритуl= 2;симабу (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

В плацебо-кон = 90;рольованих періодах клінічних досліджень = 91; 0,94 % (13 з 1382) пацієнтів, які отримув = 72;ли лікування ритуксимабl= 6;м, і у 0,27 % (2 з 731) паціє&= #1085;тів групи плацебо розвинуласn= 0; тяжка нейтр = 86;пенія.

Про нейтропеніm= 5;ні явища, включ= 072;ючи тяжку пізню нейтропеніn= 2; і персистую = 95;у нейтропеніn= 2;, рідко повідомлялl= 6;ся під час післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я. Деякі з цих явищ асоціювалиl= 9;я з летальним = 80; інфекціями.

Реакціo= 1; з боку шкіри та підшкірної клітковини=

Дуж = 77; рідко повідомлялl= 6;ся про випадки токсичного епідермальl= 5;ого некролізу (синдром Лайєлла) і синдрому Стівенса – Д= 078;онсона, деякі з них були летальними.

Від = 93;илення лабораторнl= 0;х показників від норми=

Гіп = 86;гаммаглобу&#= 1083;інемія (рівень IgG або Ig= 052; нижче нижньої меж = 10; норми) спостерігаl= 3;ася у пацієнтів = 079; ревматоїднl= 0;м артритом, як= 110; отримували лікування ритук = 89;имаб. Не спостерігаl= 3;ося підвищення загальної ч = 72;стоти інфекцій аб = 86; серйозних інфекцій пі = 89;ля зниження рівня IgG або IgМ (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Нев = 77;лике число випадків гіпогаммагl= 3;обулінемії (відомих зі спонтанних повідомленn= 0; і описаних в публікаціяm= 3;) спостерігаl= 3;ося у дітей, які отримували лікування ритук = 89;имабом, іноді такі випадки бул = 80; тяжкими і потребувалl= 0; тривалої замісної терапії імуноглобуl= 3;іном. Наслідки тривалого виснаження = 42;-клітин у дітей невідомі.=

Ритуксимаб при терапії гра = 85;улематозу з поліангіїтl= 6;м (ГПА) і мікрос&= #1082;опічного поліангіїтm= 1; (МПА)

У клінічному дослідженнo= 0; ГПА і МПА 99 пацієнтів отримували лікування ритуксимабl= 6;м (375 мг/м2 один раз на тиждень протягом 4 тижнів) і глю&#= 1082;окортикоїд= ами для індукці = 11; ремісії ГПА = 090;а МПА.

Н&= #1080;жче вказані побічні реакції, які спостерігаl= 3;ися протягом 6 місяців у ≥ 5 % пацієнтів, я= 082;і отримували ритук = 89;имаб, і з більшою частотою ні = 78; в групі порівняння, = 074; пілотному клінічному дослідженнo= 0;.

Роз= лади з боку крові та лімфатичноo= 1; системи: тро = 84;боцитопені&#= 1103; (7 %).

Розладl= 0; з боку шлунково-ки = 96;кового тракту: діарея (18 %), диспепсія (6 %), запор (5 %).

Загальl= 5;і розлади та реакції в місці введе = 85;ня препарату<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -font-kerning: 0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>: периферичнl= 0;й набряк (16 %).

Розладl= 0; з боку імунної системи: синдром вивільненнn= 3; цитокінів (5 %).=

Інфекцo= 0;ї та інвазії= : інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів (7 %), бронхіт (5 %), оп = 77;різуючий лишай (5 %), назофарингo= 0;т (5 %).

Обстежk= 7;ння: зниження рівня гемоглобінm= 1; (6 %).

Розладl= 0; обміну речовин та харчування: гіперкалієl= 4;ія (5 %).

Розладl= 0; з боку опорно-рухо = 74;ої системи та с= 087;олучної тканини: спазми у м’язах (18 %), артралгія   (15 %), біль у спині (10 %), слабкість у м’язах (5 %), біл = 00; у м’язах та кістках (5 %), біль у кінцівках (5 %).=

Розладl= 0; з боку нервової системи: запаморочеl= 5;ня (10 %), тремор (10 %).

Психічl= 5;і розлади: безсоння (14 %).=

Розладl= 0; з боку органів дихання, грудної клі = 90;ки та середостінl= 5;я: к&= #1072;шель (12 %), задишка(11 %), носова кровотеча (11 %), закладенісm= 0;ь носа (6 %).

Розладl= 0; з боку шкіри та підшкірної клітковини: акн = 77; (7 %).

Судиннo= 0; розлади: арт = 77;ріальна гіпертензіn= 3; (12 %), припливи (5 %).

 <= /p>

Окр = 77;мі побічні реакції=

Інф = 91;зійні реакції

Інф = 91;зійні реакції в клінічному дослідженнo= 0; гранулематl= 6;зу з поліангіїтl= 6;м і мікроскоп = 10;чного поліангіїтm= 1; визначалисn= 3; як будь-яке побічне явище, яке розвинулосn= 3; протягом 24 годин інфузії і вв= 072;жалося дослідникоl= 4; таким, що пов’язане з інфузією, у вибірці для оцінки безпеки. 99 пац= ієнтів отримували лікування ритуксимабl= 6;м і у 12 % з них розвинуласn= 0; щонайменше одна інфузійна реакція. Всі інфузійні реакції бул = 80; 1-го або 2-го ступеня тяжкості за критеріями СТС. Найбіль= 096; поширені інфузійні р = 77;акції включали синдром вивільненнn= 3; цитокінів, припливи, подразненнn= 3; в горлі і тре&#= 1084;ор. Ритуксимаб застосовувk= 2;ли у комбінаці = 11; з внутрішньоk= 4;енними глюкокортиl= 2;оїдами, які можуть зменшувати частоту і тяжкість інфузійних реакцій.

Інфекцo= 0;ї

У клінічному дослідженнo= 0; ГПА/МПА, що проводилосn= 0; серед 99 пацієнтів, які отримували ритуксимаб, загальний рівень інфікуваннn= 3; становив приблизно 237 на 100 пацієнто-р&#= 1086;ків (95 % ДІ: 197-285) у перв= 080;нній кінцевій точці через 6 місяців. Інф= 077;кції були переважно легкого та помірного ступенів та становили групу з інфекцій верхніх дихальних шляхів, оперізувалn= 0;ного герпесу та інфекцій сечовивіднl= 0;х шляхів. Частота появи серйозних інфекцій ст = 72;новила приблизно 25 на 100 пацієнто-ро = 82;ів. Найчастіше повідомлялl= 6;ся про серйозн = 10; інфекції в групі ритук = 89;имабу – пневмонія = 079; частотою 4%.

Зло = 03;кісні новоутвореl= 5;ня

У клінічному дослідженнo= 0; ГПА/МПА частота вин = 80;кнення злоякісних новоутвореl= 5;ь в клінічном = 91; дослідженнo= 0; у пацієнтів = 079; гранулематl= 6;зом з поліангіїтl= 6;м і пацієнтів = 079; мікроскопіm= 5;ним поліангіїтl= 6;м, які отримували лікування ритуксимабl= 6;м, становила 2 на 100 пацієнто-ро = 82;ів на момент за= 074;ершення дослідженнn= 3; (коли для останнього пацієнта бу = 74; завершений період спостережеl= 5;ня). За стандартизl= 6;ваним коефіцієнтl= 6;м частоти, частота злоякісних новоутвореl= 5;ь була подібн = 86;ю до такої у пацієнтів з васкулітом, що асоціювавсn= 3; з антинейтроm= 2;ільними цитоплазмаm= 0;ичними антитілами.

Побічнo= 0; реакції з боку серцево-суд = 80;нної системи

У клінічному дослідженнo= 0; ГПА/МПА кардіальні розлади спостерігаl= 3;ися з частотою приблизно 273 на 100 пацієнто= -років (95 % довірчий інтервал 149–470) через 6 місяц&#= 1110;в як первинна кінцева точка. Частота сер = 81;озних кардіальниm= 3; явищ становила 2,1 на 100 пацієнто= -років (95 % довірчий інтервал 3–15). Найчастіше повідомлялl= 6;ся про тахікардію (4 %) і фібриляці = 02; передсердь (3 %= ) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Неврол= 086;гічні явища

Отримано повідомленl= 5;я про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопаm= 0;ії (СЗЗЕ)/ синдрому зворотної задньої лейкоенцефk= 2;лопатії (СЗЗЛ) при аут&= #1086;імунних захворюванl= 5;ях. Симптоми охоплювали порушення зору, головний біль, судоми &#= 1090;а зміну психічного стану із гіпертензіn= 8;ю або без неї. Діагноз СЗЗЕ/СЗЗЛ необхідно п = 10;дтвердити за допомого = 02; обстеження головного мозку методами візуалізацo= 0;ї. У зареєстровk= 2;них випадках були наявні визнані фактори риз = 80;ку розвитку СЗЗЕ/СЗЗЛ, в тому числі супутня патологія, гіпертензіn= 3;, імуносупреl= 9;ивна терапія та/або хіміотерапo= 0;я.

Реактиk= 4;ація гепатиту В=

Під час післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я ритуксимабm= 1; у пацієнтів = 079; гранулематl= 6;зом з поліангіїтl= 6;м і у пацієнті= 074; з мікроскоп = 10;чним поліангіїтl= 6;м спостерігаl= 3;ися випадки реактиваціo= 1; гепатиту В, які інколи були летальними.

Гіпогаl= 4;маглобулін= 077;мія

Гіп = 86;гаммаглобу&#= 1083;інемія (зниження рівня IgA, = IgG або IgM нижче нижньої меж = 10; норми) спостерігаl= 3;ася у пацієнтів = 079; гранулематl= 6;зом з поліангіїтl= 6;м і у пацієнті= 074; з мікроскоп = 10;чним поліангіїтl= 6;м, які отримували лікування ритуксимабl= 6;м. Ча= ;стота загальної кількості інфекцій аб = 86; серйозних інфекцій не зростала після зниже = 85;ня рівнів IgA, IgG або I= gM.

Через 6 місяців у клінічному дослідженнo= 0; ГПА/МПА у групі лікування ритуксимабl= 6;м у 27 %, 58 % і 51 % пацієнтів і = 79; нормальним вихідним рі = 74;нем імуноглобуl= 3;іну спостерігаl= 3;ося зниження рівня IgA, IgG або IgM відповідно = 91; порівнянні = 79; 25 %, 50 % і 46 % в групі циклофосфаl= 4;іду. У пацієнтів = 079; низьким рівнем IgA, IgG або I= gM не спостері = 75;алося збільшення частоти загальних інфекцій аб = 86; серйозних інфекцій.

Нейтроl= 7;енія

В активному контрольовk= 2;ному рандомізовk= 2;ному подвійному сліпому багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; з доведення відсутностo= 0; переваги препарату-п = 86;рівняння над дослідж = 91;ваним препаратом = 91; 24 % пацієнтів в групі засто = 89;ування ритуксимабm= 1; (один курс) і у= 23 % пацієнтів в групі застосуванl= 5;я циклофосфаl= 4;іду розвинуласn= 3; нейтропеніn= 3; 3-го ступеня а&= #1073;о вище за критеріями СТС. Нейтропеніn= 3; не асоціюва = 83;ася із відзначениl= 4; збільшенняl= 4; частоти серйозних інфекцій у пацієнтів, які отримув = 72;ли ритуксимаб. Вплив багаторазоk= 4;их курсів лікування ритуксимабl= 6;м на розвиток нейтропеніo= 1; не вивчався = 074; клінічних дослідженнn= 3;х у пацієнтів = 079; гранулематl= 6;зом з поліангії = 90;ом і у пацієнті= 074; з мікроскопіm= 5;ним поліангіїтl= 6;м.

Реакціo= 1; з боку шкіри та підшкірних тканин

Дуж = 77; рідко повідомлялl= 6;ся про випадки токсичного епідермальl= 5;ого некролізу (синдром Лайєлла) і синдрому Стівенса – Джонсона, де= 103;кі з них були летальними.

&nb= sp;

Повідоl= 4;лення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

Важливо повідомлятl= 0; про підозрюванo= 0; побічні реакції після отримання реєстраційl= 5;ого посвідченнn= 3; на лікарський засіб. Це доз&#= 1074;оляє здійснюватl= 0; постійний моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к цього лікарськогl= 6; засобу. Медичних працівникіk= 4; просять повідомлятl= 0; про будь-які підозрюванo= 0; побічні реакції за допомогою національнl= 6;ї системи повідомленn= 0;.

 <= /p>

Терм&= #1110;н придатностo= 0;.4 роки= .<= o:p>

Приго&= #1090;ований розчин для інфузій в 0,9 % розчині натрію хлориду збе = 88;ігає фізичну та хімічну стабільнісm= 0;ь протягом 30 днів при температурo= 0; від 2 до 8 °C та пl= 8;отягом 24 годин при кімнатній температурo= 0; (не вище 30 °C). Приготованl= 0;й розчин для інфузій в 5 % розчині глюкози зберігає фізичну та х= 110;мічну стабільнісm= 0;ь протягом 24 годин при температурo= 0; від 2 до 8 °C та протягом 12 годин при кімнатній температурo= 0; (не вище 30 °C). З мікробіолоk= 5;ічної точки зору приготованl= 0;й розчин для інфузій слі = 76; використатl= 0; негайно. У випадку невикористk= 2;ння препарату негайно після відкриття термін та умови зберігання = 08; відповідалn= 0;ністю користувачk= 2;; допускаєтьl= 9;я зберігання протягом не більше 24 годин при температурo= 0; від 2 º С до 8º С крім випадків, коли розведення проводитьсn= 3; у валідованиm= 3; контрольовk= 2;них асептичних умовах.

 

Умови зберігання. &= #1047;берігати при температурo= 0; від 2 до 8 °С в картонній коробці для захисту від світла. Зберігати в нед = 86;ступному для дітей місці.

<= o:p> 

= 059;паковка. По 50 мл у флаконі, по 1 флакону в картонній коробці; по 10 мл у флаконі, по 2 флакони в картонній коробці.

 

Кат = 77;горія відпуску. За рецептом.=

 

&#= 1042;иробник.

Міллмаm= 1;нт Хелскеар Лт = 76;.

 

Місцезl= 5;аходження виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Блок-7, Сіті Норс Бізнес Кампус, Стамаллін, г= 088;афство Міт K32 YD60, Ірландія.

 

Ексклюзивн&= #1080;й постачальнl= 0;к:

ЗАТ Фармацевтиm= 5;ний Завод ЕГІС, Угорщина.=

------=_NextPart_01D95D6D.83673DA0 Content-Location: file:///C:/680C1678/UA172840101_6D28.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml This value indicates the number of saves or revisio= ns. The application is responsible for updating this value after each revis= ion. ------=_NextPart_01D95D6D.83673DA0 Content-Location: file:///C:/680C1678/UA172840101_6D28.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D95D6D.83673DA0 Content-Location: file:///C:/680C1678/UA172840101_6D28.files/item0003.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml DocumentLibraryFormD= ocumentLibraryFormDocumentLibraryForm ------=_NextPart_01D95D6D.83673DA0 Content-Location: file:///C:/680C1678/UA172840101_6D28.files/props004.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D95D6D.83673DA0 Content-Location: file:///C:/680C1678/UA172840101_6D28.files/item0005.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml <_x0423__x0434__x0430__x043b__x0438__x0442__x044c_ x= mlns=3D"1bf3e6a9-e5e7-4ac2-9ce6-b9d94cad8eb2">false<_x041f__x0443__x0431__x043b__x0438__x043a__x04= 3e__x0432__x0430__x0442__x044c_ xmlns=3D"1bf3e6a9-e5e7-4ac2-9ce6-b9d94cad8e= b2">false ------=_NextPart_01D95D6D.83673DA0 Content-Location: file:///C:/680C1678/UA172840101_6D28.files/props006.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D95D6D.83673DA0 Content-Location: file:///C:/680C1678/UA172840101_6D28.files/item0007.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D95D6D.83673DA0 Content-Location: file:///C:/680C1678/UA172840101_6D28.files/props008.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D95D6D.83673DA0 Content-Location: file:///C:/680C1678/UA172840101_6D28.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D95D6D.83673DA0 Content-Location: file:///C:/680C1678/UA172840101_6D28.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D95D6D.83673DA0 Content-Location: file:///C:/680C1678/UA172840101_6D28.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1

------=_NextPart_01D95D6D.83673DA0 Content-Location: file:///C:/680C1678/UA172840101_6D28.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D95D6D.83673DA0--