ІНСТРУКЦ= ІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

&nb= sp;

ГІОТРИФ<= sup>®

(GIOTRIF= ^®)

&nb= sp;

Склад:

діюча речовина: афатиніб;

1 таблет= ка містить 20 мг, 30 мг, 40 мг або 50 мг афатинібу (у вигляді дималеату);=

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; кремнію діоксид колоїдний безводний; кросповідон; магнію стеарат;

склад плівкової оболонки таблеток по 20 мг: гіпромелоза 2910, макрогол 400, титану діоксид (Е 171), тальк, полісорбат 80;

склад плівкової оболонки таблеток по 30 мг, 40 мг та 50 мг: гіпромелоза 2910, макрогол 400, титану діоксид (Е 171), тальк, полісорбат 80, індигокармін алюмінієвий лак 11–14 % (Е 132).

&nb= sp;

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

ГІОТРИФ, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг

Круглі двоопуклі зі скошеними краями таблетки, вкриті плівковою оболо= нкою від білого до злегка жовтуватого кольору, з гравіюванням символу компанії <= /span>«Boeh= ringer Ingelheim» на одній стороні та «T20» на іншій стороні.

ГІОТРИФ, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 30 мг

Круглі двоопуклі зі скошеними краями таблетки, вкриті плівковою оболо= нкою синього кольору, з гравіюванням символу компанії «Boehringer Ingelheim» на одній стороні та «T30» на іншій стороні.

ГІОТРИФ, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 40 мг

Круглі двоопуклі зі скошеними краями таблетки, вкриті плівковою оболо= нкою голубого кольору, з гравіюванням символу компанії «Boehringer Ingelheim» на одній стороні та «T40» на іншій стороні.

<= /u>

ГІОТРИФ, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 50 мг

Овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою синього кольор= у, з гравіюванням символу компанії «Boehringer Ingelheim» на одній стороні та «T50» на іншій стороні.

&nb= sp;

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інгібіт= ори протеїнкінази.

Код ATХ = L01Е B03.

&nb= sp;

Фармакологічні властивості.<= /b>

Фармакод= инаміка.

Механізм дії

Афатиніб є потужним, селективним, необоротним блокатором протеїнтирозинкінази рецепторів сімейства ErbB (рецептори епідермального фактора росту). Афатиніб ковалентно зв’язується і необоротно блокує передачу сигналів від усіх гомо- і гетеродимерів, утворених членами сімейства ErbB (ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), ErbВ3 та ErbВ4).

Фармакодинамічні ефекти

Аберантна передача сигналів ErbB, яка активується = мутаціями рецептора та/або ампліфікацією, та/або надмірною експресією ліганду рецепто= ра, сприяє розвитку злоякісного фенотипу. Мутація EGFR визначає той чи інший молекулярний підтип раку легенів.

На доклінічних моделях пухлин, що створюються шлях= ом порушень регуляції системи ErbB, афатиніб, який застосовується як монопрепа= рат, ефективно блокує передачу сигналу рецептором ErbB і призводить до інгібуван= ня росту пухлини або до регресу пухлини. У доклінічних та клінічних дослідженн= ях особливу чутливість до лікування афатинібом виявили пухлини недрібноклітинн= ого раку легені (НДРЛ) з частими активуючими мутаціями EGFR (Del 19, L858R) та = кількома менш поширеними мутаціями EGFR в екзонах 18 (G719X) та 21 (L861Q). Обмежена доклінічна та/або клінічна активність спостерігалась щодо пухлин НДРЛ з інсерційними мутаціями в екзоні 20.

Поява вторинної мутації T790M є основним механізмом набутої резистентності до афатинібу, а дозування алелі, що містить T790M, корелює зі ступенем резистентності = in vitro. Мутації Т790М виявляють приблизно в 50 % пухлин пацієнтів п= ісля прогресування захворювання при лікуванні афатинібом. У цих випадках EGFR-інгібітори тирозинкінази, орієнтовані на Т790М, можна розглядати як наступну лінію лікування. У ході доклінічних досліджень також припускали ін= ші потенційні механізми резистентності до афатинібу, ампліфікацію гена МЕТ спостерігали клінічно.

Клінічна ефективність та безпека

Аналіз ефективності застосування= лікарського засобу ГІОТРИФ паціє= нтам, які не отримували EGFR-інгібітори тирозинкінази та у яких діагностовано пухлини з менш поширеними мутаціями EGFR (LUX-Lung 2, 3 і 6)<= /span>

У трьох клінічних дослідженнях препарату ГІОТРИФ за участю пацієнтів з проспекти= вним генотипом пухлини (фаза 3 дослідже= ння LUX-Lung 3 і 6, а також фаза 2 дослідження LUX-Lung 2 з однією групою) було загалом = проаналізовано дані 75 пацієнтів, які не отримували інгібіто= ри тирозинкінази та у яких діагностовано аденокарциноми легень (стадія IIIb–= IV) з менш поширеними мутаціями = EGFR, що були визначені як всі мутац= ії, відмінні від мутацій Del 19 і L858R. Пацієнтам призначали ГІОТРИ= Ф 40 мг (всі три випробування) аб= о 50 мг (LUX-Lung 2) перорально один раз на добу.

= У пацієнтів з пухлинами, що містять мутації G719X (N =3D 18), L861Q (N =3D = 16) або заміну мутації S768I (N =3D 8), підтверджена відповідь пухлини на л= ікування становила 72,2 %, 56= ,3 %, 75,0 % відповідно, а медіана тривалості відповіді – 13,2 місяця, 12,9 місяця і 26,3 міс= яця відповідно.

У хворих з пухлинами, що містять вставки 20 екзона (N =3D 23), підтверджена відповідь пухлини на лікування становила 8,7 %, а середня тривалість відповіді – 7,1 місяця. У пацієнтів з пухлинами= , що мають первинну T790M мутацію (N =3D 14), підтверджена відповідь пухлини на лікування становила 14,3 %, а медіана тривалості відповіді – 8,3 місяця.

Ефективн= ість лікарського засобу стосовно пухлин з негативним результатом тесту на мутації EGFR не встановлювалась.

Педіат= рична популяція

Європе= йська агенція з оцінки лікарських засобів відклала зобов’язання представляти результати досліджень цього лікарського засобу в усіх підгрупах педіатрично= ї популяції при НДРЛ (див. підрозділ «Діти» для отримання інформації щодо застосування в педіатрії). Однак педіатричні дослідження проводилися за участю пацієнтів дитячого віку з іншими захворюваннями.

У відкритому багатоцентровому дослідженні фази I/II з підвищенням дози оцінюв= али безпеку та ефективність застосування препарату ГІОТРИФ дітям віком від 2 до= 18 років з рецидивуючими/рефрактерними нейроектодермальними пухлинами, рабдоміосаркомою та/або іншими солідними пухлинами з відомим порушенням дерегуляції шляху ErbB незалежно від гістології пухлини. Загалом 17 пацієнт= ів отримували лікування в частині дослідження з підбору дози. У частині розшир= ення максимальної переносимої дози (MTD) 39 пацієнтів, відібраних за біомаркерами дерегуляції шляху ErbB, отримували ГІОТРИФ у дозі 18 мг/м²/добу. У цій розширеній частині дослідження об’єктивної відповіді не спостерігалося у 38 пацієнтів, включаючи 6 пацієнтів з рефрактерною гліомою високого ступеня (H= GG), 4 пацієнтів з дифузною внутрішньою понтинною гліомою (DIPG), 8 пацієнтів з епендимомою та 20 пацієнтів з іншими гістологіями. У одного пацієнта з нейрогліальною пухлиною головного мозку зі злиттям генів CLIP2-EGFR була підтверджена часткова відповідь (див. підрозділ «Діти» для отримання інформ= ації щодо застосування в педіатрії). Профіль побічних реакцій на препарат ГІОТРИ= Ф у пацієнтів дитячого віку відповідав профілю безпеки, що спостерігався у дорослих.

Фармакокінетика.

Абсорбці= я

Після перорального застосування препарату ГІОТРИФ = C_max афатинібу досягалась приблизно через 2–5 годин. Значення C_max та= AUC_0-∞ збільшувалися трохи більше ніж пропорційно дозі в діапазоні від 20 мг до 50 мг препарату ГІОТРИФ. Системна концентрація афатинібу знижувалась н= а 50 % (C_max) та 39 % (AUC_0-∞) при одночасному прийо= мі з їжею з високим вмістом жиру порівняно з такими показниками при прийомі натщ= е. На основі даних популяційної фармакокінетики, отриманих в ході клінічних випробувань з різними типами пухлин, спостерігалось середнє зниження на 26 % значень AUC_τ,ss при прийомі їжі протягом 3 годин = до або 1 години після застосування препарату ГІОТРИФ. Отже, їжу не слід вживати протягом не менше 3 годин до і принаймні 1 години після прийому препарату (= див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засо= бами та інші види взаємодій»).

Розподіл=

В дослідах in vitro зв’язув= ання афатинібу з білками плазми людини становить приблизно 95 %. Афатиніб зв’язується з білками як нековалентно (традиційне зв’язування білків), так і ковалентно.

Біотранс= формація

Метаболічні реакції, що каталізуються ферментами, виявляють незначний вплив на афатиніб в дослідах in vivo. Основними циркулюючими метаболітами афатинібу є продукти ковалентного зв’язку з білками.

Виведенн= я

У людини афатиніб виводиться, в першу чергу, з фекаліями. Після прийому розчину для перорального застосуван= ня, що містив 15 мг афатинібу, 85,4 % цієї дози було виявлено у фекал= іях і 4,3 % в сечі. Незмінений афатиніб складав 88 % дози, що виводит= ься. Кінцевий період напіввиведення афатинібу становив приблизно 37 годин. Таким чином, рівноважна концентрація афатинібу в плазмі досягається впродовж 8 дн= ів після його багатократного застосування, що призводить до 2,77-кратного (AUC= _0-∞) та 2,11-кратного (C_max) накопичення речовини. У пацієнтів, що лікувались афатинібом більше 6 місяців, кінцевий період напіввиведення стан= овив 344 години.

Особливі групи пацієнтів

Ниркова недостатність

Менше 5&= nbsp;% одноразової дози афатинібу виводиться нирками. Виведення афатинібу було порівнянним у пацієнтів з нирковою недостатністю та здорових добровольців, = які застосовували 40 мг препарату ГІОТРИФ одноразово. У пацієнтів з помірн= ою нирковою недостатністю (n =3D 8; eGFR 30–59 мл/хв/1,73 м², відповідно = до формули модифікації дієти при захворюваннях нирок (МДЗН)) виведення складало 101 % (C_max) та 122 % (AUC_0-tz) порівняно зі здоровими добровольцями. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (n =3D= 8; eGFR 15–29 мл/хв/1,73м², відповідно до формули МДЗН) виведення складало 122 % (C_max) та 150 % (AUC_0-tz) порівняно зі здоровими добровольцями. На основі даних дослідження та популяційної фармакокінетики даних, отриманих у дослідженнях з різними типами пухлин, бу= ло зроблено висновок, що підбір початкової дози для пацієнтів з легкою (eGFR 60–89 = ;мл/хв/1,73 м²), помірною (eGFR 30–59 мл/хв/1,73м²) або тяжкою (eGFR 15–29 мл/хв/1,73м&= sup2;) нирковою недостатністю не потрібний, але слід контролювати стан пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (див. «Аналіз популяційної фармакокінетики в особливих групах пацієнтів» нижче і розділ «Спосіб застосування та дози»). = Не досліджували застосування препарату ГІОТРИФ пацієнтам з eGFR < 15 мл/хв/1,73м² або на діалізі.

Печінкова недостатність

Афатиніб виводиться, в основному= , з жовчю/фекаліями. У пацієнтів з легкою (клас А за Чайлдом – П’ю) або помірною (клас B за Чайлдом – П’ю) печінковою недостатністю концентрац= ія препарату була подібною до такої у здорових добровольців після прийому 50 мг препарату ГІОТРИФ. Це узгоджується з даними популяційної фармакокінетики, отриманими в ході клінічних випробувань з різними типами пухлин (див. «Анал= із популяційної фармакокінетики в особливих групах пацієнтів»). Немає необхідн= ості в корекції початкової дози для пац= ієнтів з легкою та помірною печінковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосув= ання та дози»). Фармакокінетика афатинібу не вивчалася у пацієнтів з тяжкою (кла= с C за Чайлдом – П’ю) печінковою недостатністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Аналіз популяційної фармакокінет= ики в особливих груп пацієнтів

Аналіз популяційної фармакокінет= ики проводився за участю 927 пацієнтів, хворих на рак (764 з НДРЛ), які отримув= али монотерапію препаратом ГІОТРИФ. Коригування початкової дози не вважалися необхідними для будь-якої з нижчезазначених груп.

Вік

Значного впливу віку пацієнта на фармакокінетику афатинібу не спостерігалося (діапазон: 28–87 років).

Маса тіла =

Концентрація препарату в плазмі крові (AUC_τ,ss) була більшою на 26 % у пацієнта з масою тіла 42 кг (2,5 перцентиль) і меншою на 22 % у пацієнта, маса тіла якого 95 кг (97,5 перцентиль), у порівнянні з відповідним показником у пацієнта з масою тіла 62 кг (медіанна маса тіла пацієнтів у загальній популяції).

Стать

У пацієнтів жіночої статі концентрація препарату в плазмі крові була на 15 % вищою (AUC_`=
4;,ss, з поправкою на масу тіла), ніж у пацієнтів чоловічої статі.

Раса

Расова приналежність не впливала= на фармакокінетику афатинібу, з огляду на дані аналізу популяційної фармакокінетики у пацієнтів монголоїдної, європеоїдної та негроїдної рас. Д= ані стосовно пацієнтів негроїдної раси обмежені.

Ниркова недостатність=

Концентрація афатинібу помірно зростала зі зниженням кліренсу креатиніну (CrCL, обчислено за формулою Кокр= офта – Голта), тобто для пацієнтів з CrCL 60 мл/хв та 30 мл/хв концентрація (AUC= _τ,ss) афатинібу зростала на 13 % та 42 % відповідно і зменшувалась на 6 % та 20 % для пацієнтів з CrCL 90 мл/хв та 120 мл/хв відповідно, порівняно з таким показником у пацієнта з CrCL 79 мл/хв (медіана CrCL пацієнтів у досліджуваній групі).

Печінкова недостатність

Пацієнти з легкою та помірною печінковою недостатністю, встановленою за результатами печінкових проб, не показали ніяких значних змін у концентрації афатинібу. Дані щодо пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатністю обмежені.

Інші характеристики/особливості пацієнта

Іншими виявленими характеристиками/особливостями, що впливають на концентрацію афатинібу, бул= и: показник загального стану пацієнта за шкалою ECOG, рівні лактатдегідрогеназ= и, рівні лужної фосфатази та загальний білок. Окремі розміри впливу цих коварі= ант були визнані такими, що не мають клінічного значення. Паління та вживання алкоголю (обмежені дані) в анамнезі або наявність метастазів в печінці не м= али істотного впливу на фармакокінетику афатинібу.

Педіатрична популяція

Після прийому 18 мг/м² афатинібу експозиція у рівноважному стані (AUC = та C_max) у дітей віком від 2 до 18 років була порівнянною з такою у дорослих, які отримували 40–50 мг афатинібу (див. також підрозділ «Діти» щодо інформації про застосування в педіатрії).

Інші відомості про лікарські взаємодії.

Взаємоді= ї з системами транспорту лікарських засобів

Дані досліджень in vitro показали, що лікарські взаємодії афатинібу через інгібування транспортерів OATР1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2= та OCT3 вважаються малоймовірними.

Взаємоді= ї з ферментами системи цитохрому P450 (CYP)

Було виявлено, що в організмі людини метаболічні реакції, що каталізуються ферментами, відіграють незначну роль у метаболізм= і афатинібу. Приблизно 2 % дози афатинібу було метаболізовано за допомогою FMO3, а CYP3A4-залежне N-деметилювання було занадто низьким, щоб його можна було визначити кількісно. Афатиніб не є інгібітором або індуктором CYP-ферментів. Таким чином, цей лікарський засіб навряд чи буде взаємодіяти з іншими лікарськими засобами, які знижують активність або метаболізуються CYP-ферментами.

Вплив інгібування УДФ-глюкуронозилтрансферази 1A1 (UGT1A1) на афатиніб=

Дані досліджень in vi= tro показал= и, що лікарські взаємодії афатинібу внаслідок інгібування UGT1A1 вважаються малоймовірними.

&nb= sp;

Клінічні характеристики.

Показанн= я.

Як монотерапія для лікування:

· &n= bsp; місцевопоширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легенів (НДРЛ) з мутацією (мутаціями) рецептора епідермального фактора росту (EGFR) у хворих, які раніше не отримували інгібітори тирозинкінази EGFR;

· &n= bsp; місцевопоширеного або метастатичного плоскоклітинн= ого НДРЛ у дорослих хворих з прогресуванням захворювання на фоні або після хіміотерапії на основі препаратів платини (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

&nb= sp;

Протипок= азання.

Гіперчут= ливість до афатинібу або будь-якої допоміжної речовини препарату.=

&nb= sp;

Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємоді= я з лікарськими транспортними системами

Вплив інгібіторів P-gp та білка резистентності раку молочної залози (БРРМЗ) на аф= атиніб.

Дослідження in vitro продемонстрували, що афатиніб є субстратом P-gp та БРР= МЗ. При застосуванні ритонавіру – потужного інгібітора P-gp та БРРМЗ − по= 200 мг двічі на добу протягом 3 днів за 1 годину до разової дози 20 мг препарату ГІОТРИФ експозиція афатинібу підвищилась на 48 % (площа під кривою (AUC0-∞)) і 39 % (максимальна концентрація у плазмі крові (C_max)). Разом з= тим при застосуванні ритонавіру одночасно або через 6 годин після прийому 40 мг препарату ГІОТРИФ відносна біодоступність афатинібу становила відповідно 11= 9 % (AUC_0-∞) та 104 % (C_max) і 111 % (AUC_0-=
734;) та 105 % (C_max). Таким чином, рекомендується застосовувати потуж= ні інгібітори P-gp (включаючи ритонавір, циклоспорин А, кетоконазол, ітраконаз= ол, еритроміцин, верапаміл, хінідин, такролімус, нелфінавір, саквінавір і аміодарон) з максимальним інтервалом між дозами, бажано − 6 або 12 го= дин до чи після прийому препарату ГІОТРИФ (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив індукторів P-gp на афатиніб <= /o:p>

Попередній прийом рифампіцину – потужного індуктора P-gp − по 600 мг один раз на добу протягом 7 днів після застосування разової дози 40 мг препарату ГІОТРИФ зменшував вміст речовини в плазмі крові на 34 % (AUC_0-∞) та 22 % (C_ma=
x). Потужні індуктори P-gp (включаючи рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал або звіробій (Hypericum perforatum)) можуть зменшувати концентрацію афатинібу (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив аф= атинібу на субстрати P-gp

Дані досліджень in vitro вказують на те, що афатиніб є помірним інгібітором P-g= p. Однак, з огляду на клінічні дані, вважається малоймовірним, що лікування препаратом ГІОТРИФ призводить до змін концентрацій інших субстратів P-gp у плазмі крові.

Взаємоді= я з БРРМЗ

Дані досліджень in vitro вказують на те, що афатиніб є субстратом та інгібітором транспортного БРРМЗ. Афатиніб може підвищувати біодоступність субстратів БР= РМЗ, які приймають всередину (включаючи розувастатин та сульфасалазин).

Вплив їж= і на афатиніб

Одночасний прийом продуктів харчування з високим вмістом жирів та препарату ГІОТРИФ призводив до суттєв= ого зниження експозиції афатинібу: приблизно на 50 % відносно C_max і= на 39 % відносно AUC_0-∞. Цей лікарський засіб не рекомендуєть= ся приймати разом з їжею (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Фармакологічні властивості»).

Особливо= сті застосування.

Оцінка статусу мутації EGFR

При оцінці статусу мутації EGFR пацієнта важливо вибрати добре перевірену і надійну методику, щоб уникнути помилкових негативних або помилкових позитивних визначень.

Діарея

Повідомлялося про випадки діареї, включаючи тяжку діарею, при лікуванні препаратом ГІОТРИФ (див. розділ «Побі= чні реакції»). Діарея може призводити до дегідратації з порушенням функції нирок або без нього; у поодиноких випадках це призводило до смерті. Діарея зазвич= ай виникала протягом перших 2 тижнів лікування. Діарея 3-го ступеня тяжкості н= айчастіше виникала впродовж перших 6 тижнів лікування.

Профілактичне лікування діареї, включаючи належне відновлення втрати води організмом і одночасне застосуван= ня протидіарейних засобів, має важливе значення, особливо в перші 6 тижнів терапії, і повинно розпочинатися при появі перших ознак діареї. Лікування полягає у застосуванні протидіарейних лікарських засобів (наприклад лопераміду), дозу яких при необхідності слід підвищувати до максимальної рекомендованої. Протидіарейні лікарські засоби повинні бути легкодоступні д= ля пацієнтів, лікування може бути розпочато при перших ознаках діареї і триват= и до відсутності ознак діареї протягом 12 годин. Пацієнтам з тяжкою діареєю може бути потрібне переривання лікування, зменшення дози або припинення терапії препаратом ГІОТРИФ (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У разі розв= итку зневоднення організму може виникнути потреба у внутрішньовенному введенні електролітів і рідини.

Шкірні реакції

У пацієнтів, які проходили лікув= ання цим лікарським засобом, фіксувалися випадки висипу/акне (див. розділ «Побіч= ні реакції»). Зазвичай висип проявляється як легкий або помірний, еритематозни= й та вугровий і може виникати або погіршуватися під дією сонячних променів. Пацієнтам, які вимушені знаходитись на сонці, рекомендується носити сонцезахисний одяг та використовувати сонцезахисний крем. Своєчасне втручан= ня при дерматологічних реакціях (наприклад, пом’якшувальні засоби, антибіотики) може дати змогу продовжити лікування препаратом ГІОТРИФ. Пацієнтам з вираже= ними шкірними реакціями можуть також бути потрібні тимчасове переривання терапії, зменшення дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), додаткові терапевтичні заходи і консультація спеціаліста, що має досвід лікування подібних дерматологічних реакцій.

Також повідомлялось про бульозний висип, пухирі та ексфоліативні зміни, включаючи поодинокі випадки, що вказу= ють на синдром Стівенса – Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. У разі розвитку у пацієнта серйозного бульозного висипу, пухирів або ексфоліативних змін лікування цим лікарським засобом потрібно перервати або припинити (див. розділ «Побічні реакції»).

Жіноча стать, низька маса тіла і супутні порушення функції нирок

У жінок, пацієнтів з більш низьк= ою масою тіла і пацієнтів із супутніми порушеннями функції нирок спостерігалась підвищена експозиція афатинібу (див. розділ «Фармакологічні властивості»). = Це могло призводити до більш високого ризику розвитку побічних реакцій, зокрема діареї, висипання/вугрового висипання та стоматиту. За наявності цих фактор= ів ризику рекомендується ретельніший контроль стану пацієнтів.

Інтерсти= ціальне захворювання легенів (ІЗЛ).

Повідомл= ялося про розвиток ІЗЛ або ІЗЛ-подібних станів (таких як легенева інфільтрація, п= невмоніт, гострий респіраторний дистрес-синдром, алергічний альвеоліт), у т. ч. з летальним наслідком, у пацієнтів, які приймали препарат ГІОТРИФ для лікуван= ня НДРЛ. Асоційовані з препаратом ІЗЛ-подібні небажані явища спостерігалися у = 0,7 % пацієнтів, що приймали ГІОТРИФ, під час усіх клінічних досліджень (включа= ючи 0,5 % пацієнтів з ІЗЛ-подібним небажаним явищем ≥ 3 ступеня тяжк= ості за CTCAE). Популяція пацієнтів з ІЗЛ в анамнезі не вивчалась.

Усім пацієнтам з гострим початком та/або з нез’ясованим посиленням легеневих симптомів (задишка, кашель, лихоманка) потрібно проводити ретельне обстежен= ня для виключення ІЗЛ. До завершення цього обстеження прийом препарату потрібно перервати. Якщо діагноз ІЗЛ підтверджується, ГІОТРИФ слід відмінити. За необхідності потрібно призначати відповідне лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Тяжкі порушення функції печінки =

Під час лікування цим лікарським засобом фіксувались випадки печінкової недостатності, у т. ч. летальні= , у менш ніж 1 % пацієнтів. У таких пацієнтів супутні фактори ризику включали захворювання печінки в анамнезі та/або супутні патології, пов’язані із прогресуванням основного злоякісного процесу. Пацієнтам із захворюваннями печінки в анамнезі рекомендується періодична перевірка функції печінки. В опорних дослідженнях підвищення показників аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ), характерні для порушення функції печінки 3-= го ступеня тяжкості, спостерігались у 2,4 % (LUX-Lung-3) та 1,6 % (LUX-Lung 8) пацієнтів з нормальними вихідними функціональними пробами печінки, які отримували лікарський засіб в дозі 40 мг/добу. У дослідженні LUX-Lung-3 підвищення рівнів АЛТ/АСТ, характерні для порушення функції печінки 3-го ступеня тяжкості, спостерігались у 3,5 раза частіше у пацієнтів з вихідними функціональними пробами печінки, які виходили за межі норми. У дослідженні LUX-Lung 8 підвищення рівнів АЛТ/АСТ, характерні для порушення функції печі= нки 3-го ступеня тяжкості, у пацієнтів з вихідними функціональними пробами печі= нки, які виходили за межі норми, не спостерігались (див. розділ «Побічні реакції= »). У разі погіршення функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози= ») може бути потрібне переривання лікування препаратом. Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки лікування препаратом ГІОТРИФ потрібно припинити= .

Перфорація шлунково-кишкового тр= акту

Під час лікування препаратом ГІО= ТРИФ у 0,2 % пацієнтів під час проведення усіх рандомізованих контрольованих клінічних досліджень повідомлялося про перфорацію шлунково-кишкового тракту= , у т. ч. летальну. У більшості випадків перфорація шлунково-кишкового тракту була пов’язана з іншими відомими факто= рами ризику, зокрема з використанням су= путніх препаратів, таких як кортикостероїди, нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЗЗ) або антиангіогенні засоби, супутня виразкова хвороба шлунково-кишкового тракту в анамнезі, супутня дивертикулярна хвороба в анамнезі, вік пацієнта або метастази в кишечнику на ділянках перфорації. Пацієнтам, у яких розвивається перфорація шлунково-кишкового тракту під час прийому лікарського засобу ГІОТРИФ, застосування цього препарату слід назавжди припинити.

Кератит<= /span>

У разі виникнення або посилення симптомів, таких як запалення очей, сльозотеча, світлобоязнь, нечіткість зору, біль в очах та/або почервоніння очей, пацієнт повинен негайно проконсультуватися з офтальмологом. Якщо діагноз виразковог= о кератиту підтверджується, лікування препаратом потрібно перервати або припинити. У р= азі діагностування кератиту необхідно ретельно зважити користь і ризики продовж= ення лікування. Пацієнтам з кератитом, виразковим кератитом або вираженою сухістю очей в анамнезі цей лікарський засіб слід застосовувати з обережністю. Факт= ором ризику виникнення кератиту і виразок рогівки також є використання контактних лінз (див. розділ «Побічні реакції»).

Функція лівого шлуночка серця

Інгібування рецептора HER2 може призводити до дисфункції лівого шлуночка. На основі даних клінічних випробу= вань не було виявлено доказів того, що цей лікарський засіб чинить небажану дію = на серцеві скорочення. Проте у пацієнтів з порушеннями фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) або пацієнтів із серйозними супутніми захворюваннями серця = цей лікарський засіб не вивчався. У пацієнтів з факторами ризику захворювань се= рця і захворюваннями, які можуть порушувати ФВЛШ, перед призначенням препарату і під час лікування рекомендується оцінювати ФВЛШ. У разі розвитку під час лікування симптомів ураження серця слід проводити моніторинг стану серця, включаючи оцінку ФВЛШ.

Якщо значення фракції викиду лів= ого шлуночка опускаються нижче нижньої межі норми, встановленої в цій медичній установі, рекомендується консультація кардіолога і розгляд питання про переривання або припинення лікування препаратом.

Взаємоді= ї з P-глікопротеїном (P-gp)

Одночасне лікування сильними індукторами P-gp може знизити концентрацію афатинібу (ди= в. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лактоза<= /span>

Цей лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими станами непереносимості галактози, лактазної недостатності або глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід приймати цей лікарський засіб.

1 таблет= ка, вкрита плівковою оболонкою, ГІОТРИФ по 20= мг містить 118 мг лактози (у вигляді моногідрату).

1 таблет= ка, вкрита плівковою оболонкою, ГІОТРИФ по 30 мг містить 176 мг лактози (у вигляді моногідрату).

1 таблет= ка, вкрита плівковою оболонкою, ГІОТРИФ по 40 мг містить 235 мг лактози (у вигляді моногідрату).

1 таблет= ка, вкрита плівковою оболонкою, ГІОТРИФ по 50 мг містить 294 мг лактози (у вигляді моногідрату).

&nb= sp;

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку під час лікування препаратом ГІОТРИФ слід вживати запобіжних заходів для уникнення вагітності. Під час терапії та протягом принаймні 1 місяця після прийому останньої дози слід використовувати адеква= тні засоби контрацепції.

Вагітніс= ть

З огляду= на механізм дії, усі лікарські засоби, що впливають на EGFR, потенційно можуть призводити до виникнення вад розвитку плода.

Дослідже= ння афатинібу на тваринах не продемонстрували прямої або опосередкованої репродуктивної токсичності. У дослідженнях на тваринах не було виявлено озн= ак тератогенності при прийомі лікарського засобу у дозах, які були летальними = для материнського організму. Небажані зміни спостерігалися виключно при введенні високотоксичних доз препарату. Однак системна експозиція, що досягалася у тварин, була в межах, аналогічних тим, що спостерігалися у людини, або нижч= ою.

Існує обмежена кількість даних щодо застосування цього лікарського засобу вагітним жінкам. Таким чином, ризик для людини невідомий. Якщо препарат застосовуєть= ся під час вагітності або якщо пацієнтка вагітніє під час або після лікування препаратом ГІОТРИФ, її слід поінформувати про потенційну небезпеку для плод= а.

Годування груддю

Наявні д= ані про фармакокінетику у тварин показали екскрецію афатинібу в грудне молоко. З огляду на це, цілком імовірно, що афатиніб екскретується в грудне молоко людини. Ризик для дитини, яку годують груддю, не може бути виключений. Жінк= ам слід рекомендувати не годувати груддю під час прийому цього лікарського зас= обу.

Фертильн= ість

Дослідже= ння фертильності за участю людини у разі застосування афатинібу не проводились. Наявні дані доклінічної токсикології показали вплив на репродуктивні органи= при більш високих дозах. Тому небажаний вплив цього лікарського засобу на фертильність людини не може бути виключений.

&nb= sp;

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом= або іншими механізмами.

ГІОТРИФ має незначний вплив на здатність керувати транспортним засобом або іншими механізмами. Під час лікування деякі пацієнти повідомляли про побічні реакції з боку органів зору, такі як кон’юнктивіт, сухість очей, кератит (див. розділ «Побічні реакції»), які можуть негативно впливати на здатність пацієнта керувати транспортним засобом або іншими механізмами.

&nb= sp;

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом ГІОТРИФ слід розпочинати та проводити під нагляд= ом лікаря, який має досвід лікування онкологічних захворювань.

Перед початком лікування препаратом ГІОТРИФ потрібно встановити статус мутації EGFR (див. розділ «Особливості застосування»).

Дози

Рекомендована доза препарату становить 40 мг один раз на добу.

Цей лікарський засіб не приймають під час їди. Їжу не слід вживати за 3 години = до і принаймні протягом 1 години після прийому цього лікарського засобу (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакологічні властивості»).

Лікування препаратом ГІОТРИФ слід продовжувати до прогресування захворювання або розв= итку непереносимості препарату пацієнт= ом (див. табл. 1).

Підвищення дози

У разі переносимості препарату ГІОТРИФ в початковій дозі 40 мг/добу впродовж першо= го циклу лікування (21 день при НДРЛ= з позитивним результатом тесту на мутації EGFR та 28 днів при плоскоклітинному НДРЛ), тобто у разі відсутності діареї, шкірного висипу, стоматиту й інших побічних реакцій (ступінь тяжкості >1 за класифікацією CTCAE (Єдині термінологічні критерії побічних реакцій)), викликаних препаратом, дозу препарату можна збільшити до 50 мг/добу. Дозу не слід збільшувати тим пацієнтам, яким раніше дозу зменшували. Максимальна доза препарату становит= ь 50 мг на добу.

Корекція дози при побічних реакціях

Симптома= тичні побічні реакції (наприклад тяжка/безперервна діарея або побічні реакції з б= оку шкіри) можна успішно стримувати шляхом перерви в лікуванні та зменшення дози препарату або припинення лікування препаратом ГІОТРИФ, як вказано у таблиці= 1 (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції»).

Таблиця = 1. Корекція дози при побічних реакціях

Побічна реакція відповідно до класифікації CT= CAE^а

Рекомендації щодо дозування

1 чи 2 ступінь тяжкості

Перерва не потрібна^b

Дозування не змінюється

2 ступінь тяжкості (тривалі^с або неперенос= имі реакції) або >&nb= sp;3 ступінь тяжкості

Перерва до

зниження ступеня тяжкості до 0/1^b<=
/sup>

Відновлення зі зниженням дози на 10 мг= ^d

^a= Критерії оцінки ступеня тяжкості найбільш частих побічних явищ Національного інститу= ту дослідження раку.

^b= У разі діареї слід негайно застосовувати протидіарейні лікарські засоби (наприклад лоперамід) і продовжувати до припи= нення діареї.

^c= > 48 годин діареї та/або > 7 днів висипання.

^d= Якщо пацієнт не переносить дозу 20 мг/добу, слід розглянути питання про повне припинення лікування препаратом ГІОТРИФ.

&nb= sp;

Якщо у пацієнта розвиваються гострі або посилюються хронічні респіраторні симптоми, слід взяти до уваги можливість розвитку інтерстиціального захворювання леге= нів (ІЗЛ). Якщо наявність ІЗЛ підтверджується, лікування препаратом ГІОТРИФ слід відмінити і за необхідності розпочати відповідне лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Пропущена доза

Пропущену дозу слід прийняти в той же день, як тільки пацієнт згадає про це. Однак як= що наступну дозу необхідно прийняти в наступні 8 годин, пропущену дозу приймат= и не слід.

Прийом інгібіторів Р-глікопротеїну (P-gp)

Якщо пацієнту необхідно застосовувати інгібітори P-gp, препарати слід приймати у встановленій черговості, тобто дозу інгібітору Р-gp слід приймати через найбільший можливий інтервал після прийому препарату ГІОТРИФ, тобто переваж= но через 6 годин (при дозуванні P-gp 2 рази на добу) або 12 годин (при дозуван= ні P-gp 1 раз на добу) після прийому препарату ГІОТРИФ (див. розділ «Взаємодія= з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти= з нирковою недостатністю

Було виявлено збільшення виведення афатинібу у пацієнтів з помірною або тяжкою нирковою недостатністю (див. розділ «Фармакокінетика»). Корекція початкової дози не потрібна для пацієнтів з легкою (eGFR 60–89 мл/хв/1,73 м²= ), помірною (eGFR 30–59 мл/хв/1,73 м²) або тяжкою (eGFR 15–29 мл/хв/1,73 м²) нирковою недостатністю. У разі непереносимості необхідний моніторинг пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (eGFR 15–29 мл/хв/1,73 м²) та корекція дози препарату ГІОТРИФ.

ГІОТРИФ = не рекомендований пацієнтам з eGFR <15 мл/хв/1,73 м² або на діалі= зі.

Пацієнти= з печінковою недостатністю

Концентр= ація афатинібу істотно не різнилась у пацієнтів з легкою (клас А за Чайлдом – П’= ю) або помірною (клас B за Чайлдом – П’ю) печінковою недостатністю (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Корекція початкової дози не потрібна для пацієнтів з легкою або помірною печінковою недостатністю. Цей лікарський за= сіб не вивчався у пацієнтів з тяжкою (клас C за Чайлдом – П’ю) печінковою недостатністю, тому таким пацієнтам застосування препарату ГІОТРИФ не рекомендоване (див. розділ «Особливості застосування»). <= /p>
Спосіб застосування

Цей лікарський засіб призначений для перорального застосування. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою. Якщо прийом цілих таблеток препарату неможливий, їх можна диспергувати приблизно в 100 мл негазованої питної вод= и. Інші рідини для цього не використовуються. Таблетку слід помістити у воду, = не розламуючи, і періодично розмішувати суспензію впродовж 15 хвилин доти, доки таблетка не розпадеться на дуже дрібні частки. Отриману суспензію потрібно випити негайно. Склянку слід обполоснути приблизно 100 мл води, яку також потрібно випити. Дисперсію також можна ввести через шлунковий зонд.

Діти.

ГІОТРИ= Ф не застосовують у педіатричній практиці за показанням НДРЛ. =

Лікува= ння дітей препаратом ГІОТРИФ не було підтверджено клінічними дослідженнями, проведеними за участю пацієнтів дитячого віку з іншими захворюваннями (див. підрозділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»). Безпека та ефективність= не були встановлені.

З огля= ду на це лікування дітей цим лікарським засобом не рекомендується.<= /span>

Передозу= вання.

Симптоми

Найвищі = дози афатинібу, які застосовували обмеженій кількості пацієнтів під час клінічних досліджень фази I, становили 160 мг один раз на добу протягом 3 днів та 100 мг один раз на добу протягом 2 тижнів. Побічними реакціями, які спостерігались при таких дозах, були дерматологічні (висип/ вугровий висип)= та шлунково-кишкові (здебільшого діарея). Передозування у 2 здорових підлітків внаслідок проковтування по 360 мг афатинібу (разом з іншими лікарськими засобами) спричинило різні побічні реакції, такі як нудота, блювання, астен= ія, запаморочення, головний біль, болі в животі та підвищення рівня амілази (у = < 1,5 раза вище ВМН). В обох випадках небажані явища були успішно усунені.

Лікування

Специфіч= ного антидоту при передозуванні цього лікарського засобу не існує. При підозрі на передозування слід припинити прийом препарату ГІОТРИФ і почати підтримуючу терапію.

Якщо показано, виведення неабсорбованого афатинібу можливе шляхом викликання блювання або промивання шлунка.

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

Побічні реакції на лікарський за= сіб були, як правило, пов’язані з інгібуючою дією афатинібу на EGFR. У таблиці 2 наведено узагальнені дані про всі побічні реакції. Найчастішими побічними реакціями були діарея та побічні реакції з боку шкіри (див. розділ «Особлив= ості застосування»), а також стоматит і пароніхія (див. також таблиці 3, 4 та 5). Загалом зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози») призводил= о до скорочення частоти загальних побічних явищ.

У разі застосування препарату ГІ= ОТРИФ у дозі 40 мг у зв’язку із побічною реакцією дозу знижували 57 % пацієнтів в рамках дослідження LUX-Lung 3 і 25 % пацієнтів в рамках дослідження LUX-Lun= g 8. Відсоток пацієнтів, які припинили прийом лікарського засобу у зв’язку з так= ими побічними реакціями, як діарея та висип/акне, склав 1,3 % і 0 % в рамках дослідження LUX-Lung 3 та 3,8 % і 2,0 % в рамках дослідження LUX-Lung 8 відповідно.

ІЗЛ-подібні побічні реакції спостерігались у 0,7 % пацієнтів, що приймали афатиніб. Надходили повідомле= ння про бульозні висипи, пухирі та ексфоліативні зміни шкіри, включаючи поодино= кі випадки, що вказували на синдром Стівенса – Джонсона та токсичний епідермал= ьний некроліз, хоча ці побічні реакції могли мати іншу етіологію (див. розділ «Особливості застосування»).

Перелік побічних реакцій

У таблиці 2 надано побічні реакц= ії за частотою виникнення відповідно до результатів усіх досліджень НДРЛ та постмаркетингового досвіду застосування препарату ГІОТРИФ у добових дозах 4= 0 мг або 50 мг як монотерапії.

Класифікація частоти виникнення = побічних реакцій: дуже часті (> 1/10); часті (> 1/100 = до < 1/10); нечасті (> 1/1 000 до < 1/100); поодинокі (> 1/10 000 до < 1/1 000); рідкісні (< 1/10 000).= У межах кожної групи за частотою побічні реакції представлено в порядку зменш= ення їхньої серйозності.

Таблиця 2. Зведені дані щодо побічних реакцій та їхньої частоти

К= лас систем органів

Д= уже часті (≥ 1/10)

Ч= асті

(= ≥ 1/100 – < 1/10)

Н= ечасті

(= ≥ 1/1000 –

< 1/100)

П= оодинокі

(= > 1/10 000 до

&= lt; 1/1000)

Інфекції та інвазії

Пароніхія¹

Цистит

Метаболічні порушення і порушення харчування

Зниження апетиту

Зневоднення

Гіпокаліємія

З боку нервової системи

Порушення смакової чутливості<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:EN-US'>

З боку органів зору

Кон’юнктивіт

Сухість очей

Кератит

З боку дихальної системи, органів гру= дної клітки та середостіння

Кровотеча з носа

Ринорея

Інтерстиціальне захворювання легенів<= /span>

З боку травної системи

Діарея

Стоматит²

Нудота

Блювання

Диспепсія

Хейліт

Панкреатит, перфорація шлунково- кишкового тракту

З боку гепатобіліарної системи=

Підвищення рівня аланінамінотрансфера= зи

Підвищення рівня аспартатамінотрансфе= -рази

З боку шкіри та підшкірної клітковини=

Висипи³<= /p>
Акнеформний дерматит⁴=

Прурит⁵<= /p>
Сухість шкіри⁶

Долонно-підошовний синдром (еритродизестезія), ураження нігтів⁸

Синдром Стівенса – Джонсона⁷ Токсичний епідер= мальний некроліз⁷

З боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини

Спазми м’язів

З боку нирок і сечовивідних шляхів

Порушення функції нирок/ ниркова недостатність

Загальні розлади

Пірексія

Порушення, виявлені при дослідженнях<= /span>

Зниження маси тіла

¹Включає пароніхію, інфекцію нігтів, інфекцію нігтьового ложа.

²Включає стоматит, афтозний стоматит, запалення слизових оболонок, утворення виразок у ротовій порожнині, ерозію слизових оболонок ротової порожнини, ерозію слизових оболонок, виразку слизових оболонок.

³Включає групу термінів переважного вжитку, якими позначаються висипи.

⁴Включає акне, пустульозні вугри, акнеформний дерматит.

⁵Включає прурит, генералізований прурит.

⁶Включає сухість шкіри, утворення тріщин на шкірі.

⁷ Базуючись на постмаркетинговому досвіді.

⁸ Включає ураження нігтів, оніхол= із, токсичність нігтів, оніхоклазію, вростання нігтів, синдром наперстка, оніхомадез, зміну забарвлення нігтів, дистрофію нігтів, горбистість нігтів = та оніхогрифоз.

Опис окр= емих побічних реакцій

Дуже часті побічні реакції, що спостерігалися в дослідженні LUX-Lung 3 та LUX‑Lung 7 у щонаймен= ше 10 % пацієнтів, які лікувались препаратом ГІОТРИФ, узагальнено у таблиці 3 = та 4 за ступенем тяжкості відповідно до Єдиних термінологічних критеріїв побічни= х реакцій Національного інституту раку (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC).

Таблиця 3. Дуже часті побічні реакції у дослідженні LUX-Lung 3

Побічні реакції за класами систем органів

ГІОТРИФ

(40 мг/добу)

N =3D 229

Пеметрексед/

Цисплатин

N =3D 111

Ступінь за NCI-CTC

Всі ступені, = %

3, %

4, %

Всі ступені, %

3, %

4, %

Інфекції та інвазії

Пароніхія¹

57,6

11,4

0

0

0

0

Метаболічні порушення і порушення харчування

Зниження апетиту

20,5

3,1

0

53,2

2,7

0

З боку дихаль= ної системи, органів грудної клітки та середостіння

Кровотеча з носа

13,1

0

0

0,9

0,9

0

З боку травної системи

Діарея

95,2

14,4

0

15,3

0

0

Стоматит²

69,9

8,3

0,4

13,5

0,9

0

Хейліт

12,2

0

0

0,9

0

0

З боку шкіри і підшкірних тканин

Висипи³

70,3

14

0

6,3

0

0

Акнеформний дерматит⁴

34,9

2,6

0

0

0

0

Сухість шкіри⁵

29,7

0,4

0

1,8

0

0

Прурит⁶

19,2

0,4

0

0,9

0

0

Порушення, виявлені при дослідженнях

Зниження маси тіла

10,5

0

0

9,0

0

0

¹Включає пароніхію, інфекцію нігтів, інфекцію нігтьового ложа.

²Включає стоматит, афтозний стоматит, запалення слизових оболонок, утворення виразок у ротовій порожнині, ерозію слизових оболонок ротової порожнини, ерозію слизових оболонок, виразку слизових оболонок.

³Включає групу термінів переважного вжитку, якими позначаються висипи.

⁴Включає акне, пустульозні вугри, акнеформний дерматит.

⁵Включає сухість шкіри, утворення тріщин на шкірі.

⁶Включає прурит, генералізований прурит.

&nb= sp;

Таблиця = 4. Дуже часті ПР у дослідженні LUX-Lung 7

Побічні реакції за класами систем органі= в<= /o:p>

ГІОТРИФ

(40 мг/добу)

N=3D160

Гефі= тиніб

N=3D159

Ступінь за NCI-CTC

Всі ступені, = %

3, %

4, %

Всі ступені, %

3, %

4, %

Інфекц= ії та інвазії

Пароніхія¹

57,5

1,9

0

17,0

0,6

0

Цистит²<= /span>

11,3

1,3

0

7,5

1,3

0,6

Метабо= лічні порушення і порушення харчування

Зниження апетиту

27,5

1,3

0

24,5

1,9

0

Гіпокаліємія³

10,6

2,5

1,3

5,7

1,3

0

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння<= /o:p>

Ринорея⁴=

19,4

0

0

7,5

0

0

Кровотеча з носа

18,1

0

0

8,8

0

0

З боку травної системи

Діарея

90,6

13,8

0,6

64,2

3,1

0

Стоматит⁵

64,4

4,4

0

27,0

0

0

Нудота=

25,6

1,3

0

27,7

1,3

0

Блюван= ня

19,4

0,6

0

13,8

2,5

0

Диспеп= сія

10,0

0

0

8,2

0

0

З боку гепатобіліарної системи

Підвищення рівня аланінамінотрансферази

11,3

0

0

27,7

8,8

0,6

З боку шкіри і підшкірних тканин

Висипи⁶

80,0

7,5

0

67,9

3,1

0

Сухість шкіри

32,5

0

0

39,6

0

0

Прурит= ⁷

25,6

0

0

25,2

0

0

Акнефо= рмний дерматит⁸

23,8

1,9

0

32,1

0,6

0

Загальні розлади

Пірексія

13,8

0

0

6,3

0

0

Поруше= ння, виявлені при дослідженнях

Зниження маси тіла

10,0

0,6

0

5,7

0,6

0

¹ Включає пароніхію, інфекцію нігтів, інфекцію нігтьового ложа.

² Включає цистит, інфекції сечовивідних шляхів.

³ Включає гіпокаліємію, зниження рівня калію в кров= і.

⁴⁼ Включає= ринорею, запалення слизових оболонок носа.

⁵⁼ Включає стоматит, афтозний стоматит, запалення слизових оболонок, виразковий стомат= ит, ерозію слизових оболонок.

⁶ Включає групу термінів переважного вжитку, якими позначаються висипи.

⁷Включає прурит, генералізований прурит.=

⁸Включаєакнеформний дерматит, акне.

Відхилен= ня у функціональних пробах печінки

У пацієнтів, які приймали препар= ат ГІОТРИФ в дозі 40 мг, спостерігалися відхилення у функціональних пробах печінки (у = тому числі підвищення АЛТ і АСТ). Такі підвищення у більшості випадків були тимчасовими і не призводили про припинення лікування. Підвищення АЛТ до сту= пеня 2 (перевищення верхньої межі норми (ВМН) від 2,5 до 5,0 раза) спостерігалос= ь у < 8 % пацієнтів, які отримували цей лікарський засіб. Підвищення до ступеня 3 (перевищення ВМН від 5,00 до 20,0 раза) спостерігались у <&nbs= p;4 % пацієнтів, що отримували ГІОТРИФ (див. розділ «Особливості застосування»)= .

Опис окр= емих побічних реакцій

Дуже часті побічні реакції, що спостерігались у дослідженні LUX-Lung 8 щонайменше у 10 % пацієнтів, які лікувались препаратом ГІОТРИФ, узагальнено у таблиці 5 за ступенем тяжкості відповідно до Єдиних термінологічних критеріїв для небажаних явищ Національ= ного інституту раку (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC= ).

Таблиця 5. Дуже часті побічні реакції у дослідженні LUX-Lung 8*

Побічні реакції за класами систем органів

ГІОТРИФ

(40 мг/добу)

N =3D 392

Ерлотиніб

N =3D 395

Ступінь за NCI-CTC

Всі ступені, = %

3, %

4, %

Всі ступені, %

3, %

4, %

Інфекції та інвазії

Пароніхія¹

11,0

0,5

0

5,1

0,3

0

Метаболічні порушення і порушення харчування

Зниження апетиту

24,7

3,1

0

26,1

2,0

0

З боку шлунково-кишкового тракту

Діарея

74,7

9,9

0,8

41,3

3,0

0,3

Стоматит²

30,1

4,1

0

10,6

0,5

0

Хейліт

20,7

1,5

0

16,2

1,0

0,3

З боку шкіри і підшкірних тканин

Висипи³

60,7

5,4

0

56,7

8,1

0

Акнеформний дерматит⁴

14,0

1,3

0

18,0

2,5

0

^&nb=
sp;

^*Вказана відносна кількість пацієнтів з побічними реакціями з будь-яким причинно-наслідковим зв’язком.

¹Включає пароніхію, інфекцію нігтів, інфекцію нігтьового ложа.

²Включає стоматит, афтозний стоматит, запалення слизових оболонок, утворення виразок у ротовій порожнині, ерозію слизових оболонок ротової порожнини, ерозію слизових оболонок, виразку слизових оболонок.

³Включає групу термінів переважного вжитку, якими позначаються висипи.

⁴Включає акне, пустульозні вугри, акнеформний дерматит.

&nb= sp;

Відхилен= ня у функціональних пробах печінки

У пацієнтів, які приймали препар= ат ГІОТРИФ в дозі 40 мг, спостерігалися відхилення у функціональних пробах печінки (у = тому числі підвищення АЛТ і АСТ). Такі підвищення у більшості випадків були тимчасовими і не призводили до припинення лікування. Підвищення АЛТ до ступ= еня 2 спостерігалося у 1 % пацієнтів, а підвищення до ступеня 3 − у 0,8 % пацієнтів, що отримували ГІОТРИФ (див. розділ «Особливості застосування»).<= o:p>

Повідомлення про підозрюва= ні побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає зм= огу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнт= ам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюва= них побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: = https://aisf.dec.gov.ua<= /p>
&nb= sp;

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігат= и в оригінальній упаковці в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

&nb= sp;

Упаковка.

По 7 таблеток у перфорованому блістері; кожен блістер в ламінованому алюмінієвом= у саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці.<= /span>

&nb= sp;

Категорія відпуску.

За рецеп= том.

&nb= sp;

Виробник.

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і= Ко. КГ/

= Boehring= er Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.

&nb= sp;

Місцезна= ходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Бінгер Штрассе 173, 55216, Інгельхайм на Рейні, Німеччина/

Binger Strasse 173, 55216, Ingel= heim = am Rhein, Germany.

К= лас систем органів	Д= уже часті (≥ 1/10)	Ч= асті (= ≥ 1/100 – < 1/10)	Н= ечасті (= ≥ 1/1000 – < 1/100)	П= оодинокі (= > 1/10 000 до &= lt; 1/1000)
Інфекції та інвазії	Пароніхія¹	Цистит
Метаболічні порушення і порушення харчування	Зниження апетиту	Зневоднення Гіпокаліємія
З боку нервової системи		Порушення смакової чутливості<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:EN-US'>
З боку органів зору		Кон’юнктивіт Сухість очей	Кератит
З боку дихальної системи, органів гру= дної клітки та середостіння	Кровотеча з носа	Ринорея	Інтерстиціальне захворювання легенів<= /span>
З боку травної системи	Діарея Стоматит² Нудота Блювання	Диспепсія Хейліт	Панкреатит, перфорація шлунково- кишкового тракту
З боку гепатобіліарної системи=		Підвищення рівня аланінамінотрансфера= зи Підвищення рівня аспартатамінотрансфе= -рази
З боку шкіри та підшкірної клітковини=	Висипи³<= /p> Акнеформний дерматит⁴= Прурит⁵<= /p> Сухість шкіри⁶	Долонно-підошовний синдром (еритродизестезія), ураження нігтів⁸		Синдром Стівенса – Джонсона⁷ Токсичний епідер= мальний некроліз⁷
З боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини		Спазми м’язів
З боку нирок і сечовивідних шляхів		Порушення функції нирок/ ниркова недостатність
Загальні розлади		Пірексія
Порушення, виявлені при дослідженнях<= /span>		Зниження маси тіла

Побічні реакції за класами систем органів	ГІОТРИФ (40 мг/добу) N =3D 229	Пеметрексед/ Цисплатин N =3D 111
Ступінь за NCI-CTC	Всі ступені, = %	3, %	4, %	Всі ступені, %	3, %	4, %
Інфекції та інвазії
Пароніхія¹	57,6	11,4	0	0	0	0
Метаболічні порушення і порушення харчування
Зниження апетиту	20,5	3,1	0	53,2	2,7	0
З боку дихаль= ної системи, органів грудної клітки та середостіння
Кровотеча з носа	13,1	0	0	0,9	0,9	0
З боку травної системи
Діарея	95,2	14,4	0	15,3	0	0
Стоматит²	69,9	8,3	0,4	13,5	0,9	0
Хейліт	12,2	0	0	0,9	0	0
З боку шкіри і підшкірних тканин
Висипи³	70,3	14	0	6,3	0	0
Акнеформний дерматит⁴	34,9	2,6	0	0	0	0
Сухість шкіри⁵	29,7	0,4	0	1,8	0	0
Прурит⁶	19,2	0,4	0	0,9	0	0
Порушення, виявлені при дослідженнях
Зниження маси тіла	10,5	0	0	9,0	0	0

Побічні реакції за класами систем органі= в<= /o:p>	ГІОТРИФ (40 мг/добу) N=3D160	Гефі= тиніб N=3D159
Ступінь за NCI-CTC	Всі ступені, = %	3, %	4, %	Всі ступені, %	3, %	4, %
Інфекц= ії та інвазії
Пароніхія¹	57,5	1,9	0	17,0	0,6	0
Цистит²<= /span>	11,3	1,3	0	7,5	1,3	0,6
Метабо= лічні порушення і порушення харчування
Зниження апетиту	27,5	1,3	0	24,5	1,9	0
Гіпокаліємія³	10,6	2,5	1,3	5,7	1,3	0
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння<= /o:p>
Ринорея⁴=	19,4	0	0	7,5	0	0
Кровотеча з носа	18,1	0	0	8,8	0	0
З боку травної системи
Діарея	90,6	13,8	0,6	64,2	3,1	0
Стоматит⁵	64,4	4,4	0	27,0	0	0
Нудота=	25,6	1,3	0	27,7	1,3	0
Блюван= ня	19,4	0,6	0	13,8	2,5	0
Диспеп= сія	10,0	0	0	8,2	0	0
З боку гепатобіліарної системи
Підвищення рівня аланінамінотрансферази	11,3	0	0	27,7	8,8	0,6
З боку шкіри і підшкірних тканин
Висипи⁶	80,0	7,5	0	67,9	3,1	0
Сухість шкіри	32,5	0	0	39,6	0	0
Прурит= ⁷	25,6	0	0	25,2	0	0
Акнефо= рмний дерматит⁸	23,8	1,9	0	32,1	0,6	0
Загальні розлади
Пірексія	13,8	0	0	6,3	0	0
Поруше= ння, виявлені при дослідженнях
Зниження маси тіла	10,0	0,6	0	5,7	0,6	0

Побічні реакції за класами систем органів	ГІОТРИФ (40 мг/добу) N =3D 392	Ерлотиніб N =3D 395
Ступінь за NCI-CTC	Всі ступені, = %	3, %	4, %	Всі ступені, %	3, %	4, %
Інфекції та інвазії
Пароніхія¹	11,0	0,5	0	5,1	0,3	0
Метаболічні порушення і порушення харчування
Зниження апетиту	24,7	3,1	0	26,1	2,0	0
З боку шлунково-кишкового тракту
Діарея	74,7	9,9	0,8	41,3	3,0	0,3
Стоматит²	30,1	4,1	0	10,6	0,5	0
Хейліт	20,7	1,5	0	16,2	1,0	0,3
З боку шкіри і підшкірних тканин
Висипи³	60,7	5,4	0	56,7	8,1	0
Акнеформний дерматит⁴	14,0	1,3	0	18,0	2,5	0