ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосув= ання лікарського засобу

<= /p>

МайХеп ОЛЛ<= /b>

(MyHep ALL)=

Склад:

діючі речовини: sofosbuvir, velpata= svir;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 400 мг софосбувіру та 100 мг велпатасвіру;

допоміжні речовини: коповідон; лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат;

плівкова оболонка: ТС-510031 зелений (спирт полівініловий, частково гідролізований; титану діоксид (Е 171); поліетиленгліколь; тальк; індигокар= мін алюмінієвий лак (Е 132); заліза оксид жовтий (Е 172)).

Лікарська форма. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK;mso-fareast-language:RU'>Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: від світло-зеленого до зеленого кольору, модифікованої капсулоподібної форми двоопукла таблетка зі скошеними краями, вкрита плівковою оболонкою, з відбитком «M» з одного боку та «SFV» з іншого боку.

Фармакот= ерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування вірусного гепатиту С (ВГС).

Код ATХ J05A P55.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Софосбувір – це пангенотипічн= ий інгібітор РНК-залежної РНК-полімерази NS5B вірусу гепатиту С (ВГС), що є су= ттєво важливою для реплікації вірусу. Софосбувір – це нуклеотидні проліки, що піддаються внутрішньоклітинному метаболізму до утворення фармакологічно активного уридинаналогового трифосфату (GS-461203), що може включатися в РНК ВГС полімеразою NS5B і діє як термінатор синтезу ланцюга. GS-461203 (активн= ий метаболіт софосбувіру) не є інгібітором полімераз ДНК та РНК людини та не є інгібітором мітохондріальної полімерази РНК.

Велпатасвір – це інгібітор ВГ= С, мішенню якого є білок ВГС NS5A, суттєво важливий для реплікації РНК та збир= ання віріонів ВГС. Дослідження селективної резистентності та перехресної резистентності in vitro вказуют= ь на те, що за своїм механізмом дія велпатасвіру спрямована проти NS5A.

Противірусна активність<= /o:p>

Значення концентрацій софосбувіру/велпатасвіру з 50 % ефективністю (EC₅₀) проти повнорозмірних або химерних репліконів, що кодують послідовності NS5B та NS= 5A із лабораторних штамів, представлено в таблиці 1. Значення EC₅₀ = для софосбувіру та велпатасвіру проти клінічних ізолятів представлено в таблиці= 2.

Активність софосбувіру та велпатасвіру проти повнорозмірних або химерних лабораторних репліконів

Таблиця 1.

Генотип реплікона

Софосбувір EC₅₀, нмоль^a

Велпатасвір EC₅₀, нмоль^a

1a

40

0,014

1b

110

0,016

2a

50

0,005 – 0,016^c

2b

15^b

0,002 – 0,006^c

3a

50

0,004

4a

40

0,009

4d

Н/Д

0,004

5a

15^b

0,021 – 0,054^d

6a

14^b

0,006 – 0,009

6e

Н/Д

0,130^d

Н/Д =3D немає даних

a.       Серед= нє значення з декількох експериментів з одним лабораторним репліконом.

b.      Для тестування використовувалися стабільні химерні реплікони 1b, які несуть гени NS5B з генотипів 2b, 5a або 6a.

c.       Дані з різних штамів повнорозмірних репліконів NS5A або химерних репліконів NS5A, = які несуть повнорозмірні гени NS5A, що містять поліморфізми L31 або M31. <= /o:p>

d.      Дані з химерного реплікона NS5A, що несе амінокислоти NS5A 9-184.

Активність софосбувіру та велпатасвіру проти перехідних репліконів, що містять NS5A або NS5B із кліні= чних ізолятів

Табли= ця 2.

Генотип реплікона

Реплікони, що містять NS5B = із клінічних ізолятів

Реплікони, що містять NS5A = із клінічних ізолятів

Кількість клінічних ізоляті= в

Медіана EC₅₀ софосбувіру, нмоль (діапазон)

Кількість клінічних ізоляті= в

Медіана EC₅₀ велпатасвіру, нмоль (діапазон)

1a

67

62 (29 – 128)

23

0,019 (0,011 – 0,078)

1b

29

102 (45 – 170)

34

0,012 (0,005 – 0,500)

2a

15

29 (14 – 81)

8

0,011 (0,006 – 0,364)

2b

Н/Д

Н/Д

16

0,002 (0,0003 – 0,007)

3a

106

81 (24 – 181)

38

0,005 (0,002 – 1,871)

4a

Н/Д

Н/Д

5

0,002 (0,001 – 0,004)

4d

Н/Д

Н/Д

10

0,007 (0,004 – 0,011)

4r

Н/Д

Н/Д

7

0,003 (0,002 – 0,006)

5a

Н/Д

Н/Д

42

0,005 (0,001 – 0,019)

6a

Н/Д

Н/Д

26

0,007 (0,0005 – 0,113)

6e

Н/Д

Н/Д

15

0,024 (0,005 – 0,433)

Н/Д =3D немає даних

Присутність 40 % сироватки крові людини не впливала на проти-ВГС активність софосбувіру, проте знижувала проти-ВГС активність велпатасвіру в= 13 разів щодо репліконів ВГС генотипу 1a.

Оцінювання софосбувіру в комбінації з велпатасвіром не показало жодно= го антагоністичного впливу щодо зменшення рівнів РНК ВГС у клітинах репліконів.

Резистентність

У культурах клітин

Були відібрані реплікони ВГС зі зниженою чутливістю до софосбувіру в культурах клітин для різних генотипів, у тому числі 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a = та 6a. Знижена чутливість до софосбувіру пов’язувалася з первинною NS5B заміною S282T у всіх вивчених генотипах репліконів. Сайт-спрямований мутагенез заміщеного фрагменту S282T у репліконах генотипу 1–6 призвів до зниження чутливості до софосбувіру у 2–18 разів та зниження здатності до реплікації вірусу на 89–99 % порівняно з відповідним диким типом. У біохімічних аналізах здатність активного трифосфату софосбувіру (GS-461203) інгібувати рекомбінантну полімеразу NS5B із генотипів 1b, 2a, 3a та 4a, що експресує заміщення S282T, була меншою порівняно зі здатністю інгібувати рекомбінантну полімеразу NS5B дикого типу, на що вказувало 8,5–24-кратне збільшення 50&nb= sp;% інгібуючої концентрації (IC₅₀).

В умовах in vitro були відібрані реплікони ВГС зі зниженою чутливістю до велпатасвіру для різних генотипів, у тому числі 1a, 1b, 2a, 3= a, 4a, 5a та 6a. Варіантами, відібраними в положеннях, асоційованих із резистентністю NS5A, були 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 та 93. Варіантами, асоційованими з резистентністю (ВАР) та відібраними в 2 або більше генотипа= х, були F28S, L31I/V та Y93H. Сайт-спрямований мутагенез відомих ВАР NS5A продемонстрував, що замінами, які призводять до > 100-кратного зниж= ення чутливості до велпатасвіру, були M28G, A92K та Y93H/N/R/W у генотипі 1a, A9= 2K – у генотипі 1b, C92T та Y93H/N – у генотипі 2b, Y93H – у генотипі 3 та L31V і P32A/L/Q/R – у генотипі 6. Жодні окремі заміни, випробувані в генотипах 2a,= 4a або 5a, не призводили до > 100-кратного зниження чутливості до велпатасвіру. Комбінації таких варіантів часто демонстрували більше зниження чутливості до велпатасвіру, ніж окремі ВАР поодинці.

У клінічних дослідженнях<= /p>
Пацієнти без цирозу та пацієнти з компенсованим цирозом

В об’єднаному аналізі даних пацієнтів без цирозу або з компенсованим цирозом, які отримували софосбувір та велпатасвір у таблетованій формі прот= ягом 12 тижнів у ході трьох дослідженнях 3 фази, 12 пацієнтів (2 з генотипо= м 1 та 10 з генотипом 3) відповідали критеріям для аналізу резистентності через відсутність вірусологічної відповіді. Ще один пацієнт з інфекцією ВГС генот= ипу 3 на вихідному рівні був повторно інфікований ВГС генотипу 1a за відсутності вірусологічної відповіді та був виключений з аналізу вірусологічних даних. У жодного з пацієнтів з інфекцією ВГС генотипів 2, 4, 5 або 6 не було зареєстровано відсутності вірусологічної відповіді.

Із 2 пацієнтів з інфекцією генотипу 1 із відсутністю вірусологічної відповіді в одного пацієнта був вірус із появою ВАР NS5A Y93N, а в іншого пацієнта був вірус із появою ВАР NS5A L31I/V та Y93H за відсутності вірусологічної відповіді. Обидва пацієнти мали вірусну інфекцію на вихідному рівні із ВАР NS5A. Жодних ВАР NS5B до нуклеозидних інгібіторів (НІ) у цих д= вох пацієнтів при відсутності відповіді не спостерігалося.
Із 10 пацієнтів з інфекцією генотипу 3 та відсутністю вірусологічної відповіді заміна Y93H спостерігалася у всіх 10 пацієнтів за відсутності відповіді (у 6 поява Y93H відбулася після лікування, а у 4 пацієнтів наявні= сть Y93H зареєстрована на вихідному рівні та після лікування). Жодних ВАР NS5B = до НІ при відсутності відповіді у 10 пацієнтів не спостерігалося. <= /span>

Пацієнти з декомпенсованим цирозом

В одному дослідженні фази 3 за участю пацієнтів із декомпенсованим цирозом, які отримували софосбувір та велпатасвір у таблетованій формі + рибавірин протягом 12 тижнів, 3 пацієнти (1 із вірусом генотипу 1 та 2 з вірусом генотипу 3) відповідали критеріям для аналізу резистентності через відсутність вірусологічної відповіді. У жодного пацієнта з інфекцією ВГС генотипу 2 або 4 у групі лікування софосбувіром та велпатасвіром у таблетованій формі + рибавірином протягом 12 тижнів не було зареєстровано відсутності вірусологічної відповіді.

У 1 пацієнта з інфекцією ВГС генотипу 1 та відсутністю вірусологічної відповіді не було ВАР NS5A або NS5= B за відсутності відповіді.

Із 2 пацієнтів із вірусом генотипу 3 та відсутністю вірусологічної відповіді в одного відбулася поява= ВАР NS5A Y93H за відсутності відповіді. В іншого пацієнта був вірус із заміною = Y93H на початковому рівні та відсутність вірусологічної відповіді, а також з’яви= лися низькі рівні (< 5 %) ВАР NS5B до НІ N142T та E237G за відсутно= сті відповіді. Дані фармакокінетики цього пацієнта свідчили про були обумовлені недотриманням режиму лікування.

У цьому дослідженні у 2 пацієнтів, які отримува= ли лікування софосбувіром та велпатасвіром у таблетованій формі протягом 12 аб= о 24 тижнів без рибавірину, відбулася поява зміни NS5B S282T із низьким рівнем (= < 5 %), а також L159F.=

Вплив наявності на вихідному рівні варіантів, асоційованих із резистентністю ВГС, на результати лікування

Пацієнти без цирозу та пацієнти з компенсованим цирозом

Були проведені аналізи для вивчення зв’язку між ВАР NS5A, що були ная= вні до вихідного рівня, та результатом лікування для пацієнтів без цирозу або з компенсованим цирозом у трьох клінічних дослідженнях фази 3 (ASTRAL 1, ASTR= AL 2 та ASTRAL 3). Із 1035 пацієнтів, які отримували лікування софосбувіром та велпатасвіром у цих трьох клінічних дослідженнях фази 3, 1023 пацієнти були включені в аналіз ВАР NS5A; 7 пацієнтів були виключені через відсутність досягнутої стійкої вірусологічної відповіді (СВВ12) та відсутність вірусологічної відповіді; ще 5 пацієнтів були виключені через неможливість секвенування гена NS5A. В об’єднаному аналізі даних цих досліджень фази 3 в= ірус у 380 з 1023 (37 %) пацієнтів характеризувався наявністю ВАР NS5A на в= ихідному рівні. У пацієнтів з інфекцією ВГС генотипу 2, 4 та 6 частіше спостерігалися ВАР NS5A (70 %, 63 % та 52 % відповідно) порівняно з пацієнт= ами, інфікованими ВГС генотипу 1 (23 %), генотипу 3 (16 %) та генотипу= 5 (18 %).

Наявність ВАР на вихідному рівні істотно не впливала на частоту СВВ12= у пацієнтів з інфекцією ВГС генотипу 1, 2, 4, 5 та 6, що коротко викладено у таблиці 3. Пацієнти з інфекцією генотипу 3 із ВАР NS5A Y93H на вихідному рі= вні мали меншу частоту СВВ12, ніж пацієнти без заміни Y93H, після лікування соф= осбувіром та велпатасвіром у таблетованій формі протягом 12 тижнів, що коротко виклад= ено в таблиці 4. У дослідженні ASTRAL-3 ВАР Y93H був виявлений на вихідному рів= ні у 9 % пацієнтів, які отримували лікування софосбувіром та велпатасвіром у таблетованій формі.

СВВ12 у пацієнтів із ВАР NS5A= на вихідному рівні або без, за генотипом = ВГС (дослідження ASTRAL-1, ASTRAL-2 та ASTRAL-3)

Табли= ця 3.

Соф= осбувір та велпатасвір таблетки 12 тижнів

Генотип 1=

Генотип 3=

Генотипи 2, 4, 5 або 6=

Загалом

Із будь-якими ВАР NS5A на вихідному рівні

97 %

(73/75)

88 %

(38/43)

100 %

(262/262)=

98 %

(373/380)=

Без ВАР NS5A на вихідному р= івні

100 %

(251/251)=

97 %

(225/231)=

100 %

(161/161)=

99 %

(637/643)=

СВВ12 у пацієнтів із Y93H на вихідному рівні та без, граничне значення 1 % (популяція аналізу резистентності), дослідження ASTRAL 3

Табли= ця 4.

Соф= осбувір та велпатасвір таблетки 12 тижнів

Усі пацієнти

(n=3D274)=

Із цирозом

(n=3D80)<= /p>

Без цирозу

(n=3D197)=

Загалом <= /p>

95,3 % (263/274)<= /o:p>

91,3 % (73/80)

97,9 % (190/194)<= /o:p>

95 % ДІ

92,9 – 98,0 %

82,8 – 96,4 %

92,8 – 98,6 %

СВВ із Y93H

84,0 % (21/25)

50,0 % (2/4)

90,5 % (19/21)

95 % ДІ

63,9 – 95,5 %

6,8 – 93,2 %

69,6 – 98,8 %

СВВ без Y93H

96,4 % (242/249)<= /o:p>

93,4 % (71/76)

98,8 % (171/173)<= /o:p>

95 % ДІ

94,3 – 98,9 %

85,3 – 97,8 %

95,9 – 99,9 %

ВАР NS5B до НІ S282T не був виявлений на початковому рівні у послідовності NS5B у жодного з пацієнтів у дослідженнях фази 3. СВВ12 була досягнута у всіх 77 пацієнтів, у яких на вихідному рівні були ВАР NS5B до НІ, включаючи N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I та S282G+V32= 1I.

Пацієнти з декомпенсованим цирозом (клас В за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота)

Проведено аналізи для вивчення зв’язку між ВАР NS5A, що були наявні до початкового рівня, та результатом лікування для пацієнтів із декомпенсованим цирозом в одному дослідженні 3 фази (ASTRAL 4). Із 87 пацієнтів, які отриму= вали лікування софосбувіром та велпатасвіром у таблетованій формі + рибавірином,= 85 пацієнтів були включені в аналіз ВАР NS5A; 2 пацієнти були виключені через відсутність досягнутої СВВ12 та відсутність вірусологічної відповіді. Серед пацієнтів, які отримували лікування софосбувіром та велпатасвіром у таблетованій формі + рибавірином протягом 12 тижнів, у 29 % (25/85) пацієнтів на вихідному рівні була вірусна інфекція з ВАР NS5A: у 29 % (19/66), 75 % (3/4), 15 % (2/13) та 50 % (1/2) пацієнтів із = ВГС генотипу 1, 2, 3 та 4 відповідно.

СВВ12 у пацієнтів із ВАР NS5A або без ВАР NS5A на вихідному рівні у г= рупі лікування софосбувіром та велпатасвіром у таблетованій формі + рибавірином протягом 12 тижнів для цього дослідження показано в таблиці 5. <= /span>

СВВ12 у пацієнтів із ВАР NS5A або без ВАР NS5A на вихідному рівні за генотипом ВГС (дослідження ASTRAL-4)

Таблиця 5.

Софосбувір та велпатасвір таблетки + рибавірин 12 тижнів=

Генотип 1

Генотип 3

Генотипи 2 або 4

Загалом

Із будь-якими ВАР NS5A на вихідному рівні

100= % (19/19)

50&= nbsp;% (1/2)

100= % (4/4)

96&= nbsp;% (24/25)

Без= ВАР NS5A на вихідному рівні

98&= nbsp;% (46/47)

91&= nbsp;% (10/11)

100= % (2/2)

98&= nbsp;% (58/60)

В одного пацієнта з вірусом генотипу 3, у якого на вихідному рівні бу= ли наявні ВАР NS5A та у якого не була досягнута СВВ12, на вихідному рівні була заміна NS5A Y93H; дані фармакокінетики цього пацієнта були обумовлені недотриманням режиму лікування.

У трьох пацієнтів у групі лікування софосбувіром та велпатасвіром у таблетованій формі + рибавірином протягом 12 тижнів на вихідному рівні були= ВАР NS5B до НІ (N142T та L159F), у всіх трьох пацієнтів було досягнуто СВВ12. <= span style=3D'mso-spacerun:yes'>

Перехресна резистентність

Дані досліджень in vitro вказують, = що більшість ВАР NS5A, які призводять до резистентності до ледіпасвіру та даклатасвіру, залишалися чутливими до велпатасвіру. Велпатасвір зберігає по= вну активність проти асоційованого із резистентністю до софосбувіру заміщення S= 282T у NS5B, тоді як усі асоційовані із резистентністю до велпатасвіру заміщення= у NS5A повністю чутливі до софосбувіру. Софосбувір та велпатасвір були повніс= тю активними проти заміщень, асоційованих із резистентністю до інших класів противірусних препаратів прямої дії з відмінними механізмами дії, наприклад= до ненуклеозидних інгібіторів NS5B та інгібіторів протеази NS3. Ефективність <= /span>софосбувіру та велпатасвіру в таблетованій формі не оцінювали у пацієнтів, в яких попереднє лікування іншими схемами= , що включали інгібітор NS5A, не дало відповіді.

Паціє= нти літнього віку

У клінічних дослідженнях софосбувіру та велпатасвіру у таблетованій формі брали участь 156 пацієнтів віком від 65 р= оків (12 % загальної кількості пацієнтів у клінічних дослідженнях фази 3). Частота відповіді у пацієнтів віком ≥ 65 років була такою самою, як і= у пацієнтів віком < 65 років у всіх групах лікування.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Фармакокінетичні властивості софосбувіру, GS‑331007 та велпатас= віру оцінювали у здорових дорослих добровольців та у пацієнтів із хронічним гепатитом C. Після перорального прийому софосбувіру та велпатасвіру у таблетованій формі софосбувір швидко всмоктувався, медіанна пікова концентр= ація у плазмі крові спостерігалася через 1 годину після прийому. Медіанна пікова концентрація GS‑331007 у плазмі крові спостерігалася через 3 години п= ісля прийому. Медіанна пікова концентрація велпатасвіру спостерігалася через 3 години після прийому.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів з інфекцією ВГС середні значення площі під фармакокінетичною кривою в рівноважному стані AUC_0-24 для софосбувіру (n =3D 982), GS-331007 (n =3D 1428= ) та велпатасвіру (n =3D 1425) становили 1260, 13 970 та 2970 нг•год/мл відповідно. Значення C_max у рівноважному стані для софосбувіру, GS-331007 та велпатасвіру становили 566, 868 та 259 нг/мл відповідно. Значення AUC_0-24 та C_max для софосбувіру та GS-331007 були однаковими у здорових дорослих добровольців та пацієнтів з інфекцією В= ГС. Порівняно зі здоровими добровольцями (n =3D 331), значення AUC_{0-24 та
C_max для велпатасвіру у пацієнтів з інфекцією ВГС були нижчими на
37 % та 41 % відповідно.}

Вплив прийому їжі =

Порівняно із прийомом натще, одноразовий прийом софосбувіру та велпатасвіру в таблетованій формі з їжею із помірним вмістом жиру (<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK;mso-fareast-language:RU'>~600 к= кал, 30 % жиру) або високим вмістом жиру (~800 к= кал, 50 % жиру) призводив до підвищення значень AUC_0-inf на 34 % і 21 % відповідно та значень C_max на 31 % і 5 % відповідно для велпатасвіру. Прийом з їжею з помірним або високим вмістом жиру призводив до збільшення AUC_0-inf софосбувіру на 60 % та 78 % відповідно, але суттєво не впливав на значення Cmax софосбувіру. Їжа з помірним або високим вмістом жиру не вплинула на значення AUC_0-inf GS‑331007, але призводила до зменшення значень C<= sub>max на 25 % та 37 % відповідно. Частота відповіді у дослідженнях фази= 3 була однаковою у пацієнтів з інфекцією ВГС, які отримували софосбувір та велпата= свір у таблетованій формі разом із їжею або без їжі. Софосбувір та велпатасвір у таблетованій формі можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Софосбувір приблизно на 61–65 % зв’язується з білками плазми кро= ві людини і зв’язування не залежить від концентрації препарату в діапазоні 1–20 мкг/мл. Зв’язування GS-331007 з білками плазми крові людини було мінімальни= м. Після одноразового прийому дози 400 мг [¹⁴C]-софосбувіру здорови= ми добровольцями співвідношення [¹⁴C]-радіоактивності крові та плаз= ми крові становило близько 0,7.

Велпатасвір на > 99,5 % зв’язується з білками плазми кро= ві людини. Зв’язування не залежить від концентрації препарату в діапазоні 0,09= –1,8 мкг/мл. Після одноразового прийому дози 100 мг [¹⁴C]-велпат= асвіру здоровими добровольцями співвідношення [¹⁴C]-радіоактивності кро= ві та плазми крові становило від 0,52 до 0,67.

Біотрансформація

Софосбувір активно метаболізується в печінці, утворюючи фармакологічно активний нуклеозидний аналог трифосфат GS 461203. Шлях метаболічної активац= ії включає послідовний гідроліз фрагмента молекули ефіру карбонової кислоти, каталізований катепсином людини A (CatA) або карбоксилестеразою 1 (CES1), та розщеплення фосфорамідату нуклеотидзв’язуючим білком 1 із гістидиновими тріадами (HINT1) із подальшою фосфориляцією шляхом біосинтезу піримідинового нуклеотиду. Дефосфорилювання призводить до утворення нуклеозидного метаболі= ту GS 331007, який не піддається ефективному зворотному фосфорилюванню та якому бракує дії проти ВГС in vitro. Софосбувір та GS 331007 не є субстрат= ами або інгібіторами ферментів UGT1A1 або CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C= 9, CYP2C19 та CYP2D6. Після разового прийому [¹⁴C]-софосбувіру у до= зі 400 мг на GS 331007 припадало приблизно > 90 % загальної системної експозиції.

Велпатасвір є субстратом CYP2B6, CYP2C8 та CYP3A4 із повільним обміно= м. Після разового прийому [¹⁴C]-велпатасвіру у дозі 100 мг більшість (> 98 %) радіоактивних сполук в плазмі припадала на вихідний препарат. Метаболітами, визначеними в плазмі крові людини, були моногідроксильні та деметильовані похідні велпатасвіру. Незмінений велпатасвір є основною сполу= кою, що виділяється з калом.

Виведення

Після одноразової пероральної дози 400 мг [¹⁴C]-софос= бувіру середнє загальне виведення [¹⁴C]-радіоактивних сполук становило більше 92 %: приблизно 80 %, 14 % та 2,5 % виведення із сечею, калом та видихуваним повітрям відповідно. Основна частина дози софосбувіру, що виводилася із сечею, була у формі GS-331007 (78 %), то= ді як 3,5 % виводилося у вигляді софосбувіру. Такі дані вказують на те, що нирковий кліренс є основним шляхом виведення GS-331007. Медіанний терміналь= ний період напіввиведення софосбувіру та GS-331007 після прийому софосбувіру та велпатасвіру в таблетованій формі становив 0,5 та 25 годин відповідно.=

Після одноразової пероральної дози 100 мг [¹⁴C]-велпа= тасвіру середнє загальне виведення [¹⁴C]-радіоактивних сполук становило 95 %: приблизно 94 % та 0,4 % виведення з калом та сечею відповідно. Незмінений велпатасвір був основною сполукою, наявною у калі, і становив у середньому 77 % прийнятої дози; моногідроксильований велпатасвір становив 5,9 % та деметильований велпатасвір становив 3,0 %. Ці дані вказують на те, що екскреція початкового препарату з жо= вчю була головним шляхом виведення велпатасвіру. Медіанний термінальний період напіввиведення велпатасвіру після прийому софосбувіру та велпатасвіру у таблетованій формі становив приблизно 15 годин.

Лінійність/нелінійність

Значення AUC велпатасвіру зростає майже пропорційно до дози в діапазо= ні доз 25–150 мг. Значення AUC софосбувіру та GS-331007 майже пропорційні дозам у діапазоні доз 200–12= 00 мг.

Потенційна взаємодія in vitro між лікарськими засобами софосбувіру/велпатасвіру

Софосбувір і велпатасвір є субстратами транспортерів лікарських засоб= ів P-глікопротеїну (P‑gp) та протеїну резистентності раку молочної залози (BCRP), а GS-331007 не є таким субстратом. Велпатасвір також є субстратом транспортного поліпептиду органічних аніонів (OATP) 1B. В умовах in vitro спостерігався повільний метаболічний цикл велпатасвіру під впливом ізоферментів CYP2B6, CYP2C8 та CYP3A4.

Велпатасвір є інгібітором транспортерів лікарських засобів P-глікопро= теїну, BCRP, OATP1B1 та OATP1B3. Тому його участь у лікарській взаємодії з цими транспортерами обмежується переважно процесом всмоктування. При клінічно значущих концентраціях у плазмі крові велпатасвір не є інгібітором таких печінкових транспортерів як помпа, що експортує жовчні кислоти (BSEP), білок-котранспортер натрію таурохолату (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 або транспо= ртер органічних катіонів (OCT) 1, і таких ниркових транспортерів, як OCT2, OAT1, OAT3, білок, що асоціюється з множинною лікарською резистентністю, 2 (MRP2)= або протеїну множинної резистентності та виведення токсинів (MATE) 1, а також ізоферментів CYP або ферментів уридинглюкуронозилтрансфераза (UGT) 1A1.

Софосбувір та GS-331007 не є інгібіторами транспортерів лікарських засобів P-глікопротеїну, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 та OCT1. GS-331= 007 не є інгібітором OAT1, OCT2 та MATE1.

= ;

Фармакокінетика в окремих популяціях=

Раса та стать

Жодних клінічно значущих фармакокінетичних відмінност= ей, пов’язаних із расою або статтю, не було виявлено для софосбувіру, GS-331007= або велпатасвіру.

Пацієнти літнього віку=

Аналіз фармакокінетики у популяції пацієнтів, інфікованих ВГС, показав, що у межах проаналізованого вікового діапазону (18–82 роки) вік не чинив клінічно значущого впливу на експозицію софосбувіру, GS-331007 або велпатасвіру.

Порушення функції нирок

Короткий опис впливу різних ступенів порушення функції нирок на експозицію компонентів софосбувіру/велпатасвіру 400 мг/100 мг у формі таблеток, вкритих плівк= овою оболонкою, порівняно з особами з нормальною функцією нирок описано нижче та представлено у таблиці 6.

Вплив різних ступенів порушен= ня функції нирок на експозицію (AUC) софосбувіру, GS-331007 та велпатасвіру порівняно з особ= ами з нормальною функцією нирок

Табли= ця 6. =

Діючі речо= вини

ВГС-негативні пацієнти

Пацієнти, інфіковані ВГС

Порушення функції нирок легкого ступеня (рШКФ

≥ 50 та

< 80 мл/хв/1,73 м2)

Порушення функції нирок середнього ступеня (рШКФ

≥ 30 та

< 50 мл/хв/1,73 м2)

Порушення функції нирок тяжкого ступеня (рШКФ

< 30 мл/хв/1,73 м2)

Термінальна хронічна ниркова недостатність (ТХНН), що= потребує діалізу

Порушення функції нирок тяжкого ступеня (рШКФ

< 30 мл/хв/

1,73 м²)

Термінальна хронічна ниркова недостатність (ТХНН), що потребує діалізу

Дозування за 1 год до діалі= зу

Дозування за 1 год після діалізу

Софосбувір

1,6-рази↑

2,1-рази↑

2,7-рази↑

1,3-рази↑

1,6-рази↑

~2-рази↑

1,8-рази↑

GS-331007

1,6-рази↑

1,9-рази↑

5,5-рази↑

≥10-разів

≥20-разів

~7-разів

18-разів

Велпатасвір

-

-

1,5-рази↑

-

-

-

1,4-рази↑

Фармакокінетику софосбувіру досліджували у дорослих пацієнтів, не інфікованих ВГС, із порушенням функції нирок легкого (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) ≥ 50 та < 80 мл/хв/1,73 м²), помірного (рШКФ Ͱ= 5; 30 та < 50 мл/хв/1,73 м²) та тяжкого ступеня (рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м²), а також у пацієнтів із термінальною хронічною нирковою недостатністю (ТХНН), які потребували гемодіалізу, після прийому одноразової дози софосбувіру 400 мг порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШКФ > 80 мл/хв/1,73 м²). GS-331007 ефективно виводився під час гемодіалізу із коефіцієнтом видалення приблизно 53 %. Під час 4-годинного сеансу гемодіалізу після одноразового прийому софосбуві= ру у дозі 400 мг було виведено 18 % прийнятої дози. =

У пацієнтів, інфікованих ВГС,= із тяжким порушенням функції нирок при застосуванні софосбувіру 200 мг із рибавірином (n=3D10) або софосбувіру 400 мг із рибавірином (<= /span>n=3D10) протягом 24 тижнів, або ледіпасвіру/софосбувіру 90/400 мг (n=3D18) протягом 12 тижнів фармакокінетика софосбувіру та GS-331007 була подібною до тієї, що спостерігалася у ВГС-негативних пацієнтів із порушенням функції нирок тяжкого ступеня.

Фармакокінетику велпатасвіру вивчали у пацієнтів, не інфікованих ВГС, із порушенням функції нирок тяжкого ступеня (рШКФ < 30 мл/хв за формулою Кокрофта–Голта) після застосування одноразової дози 100 мг велпатасвіру. Фармакокінетику софосбувіру, GS-331007 та велпатасвіру вивчали у пацієнтів, інфікованих ВГС із ТХНН, що = потребує діалізу, яких лікували софосбувіром/велпатасвіром 400 мг/100 мг у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, протягом 12 тижнів (n =3D 59) = порівняно з пацієнтами без порушення функції нирок, які приймали софосбувір/велпатасв= ір у дослідженнях 2/3 фази.

<= /p>
Порушення функції печінки

Фармакокінетику софосбувіру вивчали після семиденного застосування софосбувіру у дозі 400 мг дорослим п= ацієнтам, інфікованим ВГС, із помірним та тяжким порушенням функції печінки (клас B т= а C за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота). Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки, значення AUC_0-24 софосбувіру було більшим на 126 % та 143 % при помірному та тяжкому порушенні функції печінки, тоді як значення AUC_0-24 GS-331007 було більшим на 18 % та 9 % відповідно. Популяційний фармакокінетичний аналіз у пацієнтів, інфікованих ВГС дорослих пацієнтів вказував на те, що цироз (включаючи декомпенсований цироз) не чинив клінічно значущого впливу на експозицію софосбувіру та GS-331007.

Фармакокінетику велпатасвіру вивчали після застосування одноразової дози 100 мг велпатасвіру дорослим па= цієнтам, не інфікованим ВГС, із помірним або тяжким порушенням функції печінки (клас= B та C за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота). Порівняно з пацієнтами з нормаль= ною функцією печінки, загальна експозиція велпатасвіру в плазмі крові (AUC_=
inf) була однаковою у пацієнтів із помірним або тяжким порушенням функції печінк= и. Популяційний фармакокінетичний аналіз у пацієнтів, інфікованих ВГС, показав= , що цироз (включаючи декомпенсований цироз) не чинив клінічно значущого впливу = на експозицію велпатасвіру (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). <= /o:p>

Маса тіла

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, у дорослих маса тіла не чинила клінічно значущо= го впливу на експозицію софосбувіру або велпатасвіру.

Діти

Фармакокінетику софосбувіру, GS-331007 та велпатасвіру у дітей не досліджували (див. розділ «Спосіб заст= осування та дози»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб МайХеп ОЛЛ показаний для лікування хронічної інфекції ВГС у дорослих (див. розділи «Сп= осіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Проти= показання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, зазначених у розділі «Склад= ».

Застосування з потужними індукторами P-глікопротеїну та цитохрому

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що є потужними індукторами P-глікопротеїну (P-gp) або цитохрому P450 (CYP) (карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифампіцин, рифабутин та звіробій [Hypericum perforatum]) (див. розділ «Взаємодія з інш= ими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оскільки до складу лікарського засобу МайХеп ОЛЛ входять софосбувір та велпатасвір, будь-які взаємодії, встановлені для цих діючих речовин окремо, можливі в разі застосування лікарського засобу МайХеп ОЛЛ.

Потенційний вплив лікарського засобу МайХеп ОЛЛ на інші лікарські засоби.

Велпатасвір є інгібітором транспортерів лікарських засобів P-глікопрот= еїну, протеїну резистентності раку молочної залози (BCRP), транспортного поліпептиду органічних аніонів (= OATP)1B1 та OATP1B3. Одночасне застосування лікарського засобу МайХеп ОЛЛ з лікарськими засобами, що є субстратами таких транспортерів, може призвести до зростання експозиції цих лікарських засобі= в. Приклади взаємодії з чутливими субстратами P-глікопрот= еїну (дигоксин), BCRP (розувастатин) та OATP (правастатину) див. у таблиці 7.

Потенційний вплив інших лікарських засобів на лікарський засіб МайХеп ОЛЛ.

Софосбувір та велпатасвір є субстратами транспортерів лікарських засобів P-глікопрот= еїну та BCRP. Крім того, велпатасвір є субстратом т= ранспортера лікарських засобів OATP1B. В умовах in vitro спостерігався повільний метаболічний цикл велпатасвіру під впливом ізоферментів CYP2B6, CYP2C8 та CYP3A4. Лікарські засоби, що є потужними індукторами P-глікопротеїну та/а= бо CYP2B6, CYP2C8 чи CYP3A4 (наприклад, карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн, рифампіцин, рифабутин, звіробій), можуть знижувати концентрації софосбувіру= або велпатасвіру у плазмі крові, що призводить до зменшення терапевтичного ефек= ту софосбувіру/велпатасвіру. Одночасне застосування таких лікарських засобів із лікарським засобом МайХеп ОЛЛ протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Лікарські засоби, що є помірними індукторами P-глікопрот= еїну або CYP (наприклад, ефавіренз, модафініл, окскарбазепін або рифапентин), можуть знижувати концентрацію софосбувіру або велпатасвіру у плазмі крові, що призводить до зменшення терапевтичного ефек= ту лікарського засобу МайХеп ОЛЛ. Одночасне застосування таких лікарських засо= бів із лікарським засобом МайХеп ОЛЛ не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»). Одночасне застосування з лікарськими засобами, які є інгібіторами P-глікопротеїну або B= CRP, може призводити підвищення концентрації софосбувіру або велпатасвіру у плаз= мі крові. Лікарські засоби, які є інгібіторами OATP, CYP2B6, CYP2C8 або CYP3A4, можуть спричиняти підвищення концентрації велпатасвіру у плазмі крові. Клін= ічно значущі взаємодії лікарських засобів із лікарським засобом МайХеп ОЛЛ, зумовлені інгібуванням P-глікопротеїну, BCR= P, OATP або CYP450, не очікуються; лікарський засіб МайХеп ОЛЛ можна призначати одночасно з інгібіторами P-глікопротеїну, BCR= P, OATP та CYP.

Пацієнти, які отримують лікув= ання антагоністами вітаміну К.

Оскільки під час лікування лікарським засобом МайХеп ОЛЛ функція печінки може змінюватися, рекомендуєть= ся ретельний контроль міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Вплив терапії противірусними препаратами прямої дії (ППД) на лікарські засоби, що метаболізуються у печі= нці

На фармакокінетику лікарських засобів, що метаболізуються у печінці (наприклад імуносупресивні лікарські засоби, такі як інгібітори кальциневрину), можуть впливати зміни функціонув= ання печінки протягом терапії ППД, пов’язаних із кліренсом ВГС.

Взаємодія лікарського засобу МайХеп ОЛЛ з іншими лікарськими засобами.

У таблиці 7 наводиться перелік встановлених або потенційних клінічно значущих взаємодій лікарських засобів= (де 90 % довірчий інтервал [ДІ] співвідношення геометричних середніх значень, розрахованих за методом найменших квадратів [GLSM], знаходилися у межах «↔», виходили за верхню «↑» або нижню «↓» межі визначених наперед діапазонів взаємодії). Описані взаємодії лікарських засобів ґрунтую= ться на результатах досліджень як комбінації софосбувір/велпатасвір, так і софосбувіру та велпатасвіру, як окремих засобів або є прогнозованими взаємодіями лікарських засобів, що можуть спостерігатися у разі одночасного застосування цих засобів із софосбувіром/велпатасвіром. Таблиця не є вичерп= ною.

Взаємодія між лікарським засо= бом МайХеп ОЛЛ та іншими лікарськими засобами.

Табли= ця 7.

Лікарський засіб за терапевтичним напрямком/можливий механізм взаємод= ії

Вплив на рівні лікарського засобу. Середнє співвідношення (90 % довірчий інтервал)^a,b

Рекомендації щодо одночасного застосування з лікарським засобом МайХе= п ОЛЛ

Діюча речовина

C_max

AUC

C_min

ЗАСОБИ, ЩО ЗНИЖУЮТЬ КИСЛОТН= ІСТЬ

Розчинність велпатасвіру знижується зі зростанням рН. Очікується, що лікарські засоби, які підвищу= ють рН шлункового соку, зменшують концентрацію велпатасвіру.

Антациди

Наприклад алюмінію або магн= ію гідроксид, кальцію карбонат

(Підвищення рН шлункового с= оку)

Взаємодію не було вивчено.

Очікується:

↔ Софосбувір

↓ Велпатасвір

Рекомендується, щоб інтервал між прийомом антациду та лікарського засобу МайХеп ОЛЛ становив 4 години.

Антагоністи H₂-рецепторів

Фамотидин

(одноразова доза 40 мг= )/ софосбувір/ велпатасвір

(одноразова доза 400/ 100 мг)^c

Фамотидин приймали одночасн= о із софосбувіром та велпатасвіром^,d

Циметидин^e<= /o:p>

Нізатидин^e<= /o:p>

Ранітидин^e<= /o:p>

(Підвищення рН шлункового с= оку)

Софосбувір

↔ <= /p>

↔ <= /p>

Антагоністи H₂-р= ецепторів можна застосовувати одночасно з лікарським засобом МайХеп ОЛЛ або розділя= ючи їх прийом, у дозах, що не перевищують порівняні з дозою фамотидину 40&nbs= p;мг двічі на добу.

Велпатасвір

↓ <= /p>
0,80

(0,70,
0,91)

↓ <= /p>
0,81

(0,71,
0,91)

Фамотидин

(одноразова доза 40 мг)/софосбувір/ велпатасвір

(одноразова доза 400/100 мг)^c

Фамотидин приймали за 12 го= дин до прийому софосбувіру та велпатасвіру^с,d

(Підвищення рН шлункового с= оку)

Софосбувір

↓ <= /p>
0,77

(0,68,
0,87)

↓ <= /p>
0,80

(0,73,
0,88)

Велпатасвір

↔ <= /p>

↔ <= /p>

Інгібітори протонного насоса

Омепразол

(20 мг 1 раз на добу)/ софосбувір/велпатасвір (одноразова доза 400/100 мг натще)^c

Омепразол приймали одночасн= о із софосбувіром та велпатасвіром^с,d

Лансопразол^e

Рабепразол^e=

Пантопразол^e

Езомепразол^e

(Підвищення рН шлункового с= оку)

Софосбувір

↓ <= /p>
0,66

(0,55,
0,78)

↓ <= /p>
0,71

(0,60,
0,83)

Одночасне застосування з інгібіторами протонн= ого насоса не рекомендується. Якщо вважається, що таке одночасне застосування необхідне, лікарський з МайХеп ОЛЛ слід приймати під час прийому їжі та з= а 4 години до прийому інгібітора протонного насоса, що застосовується у максимальних дозах, порівняних із дозою омепразолу 20 мг.

Велпатасвір

↓ <= /p>
0,63

(0,50,
0,78)

↓ <= /p>
0,64

(0,52,
0,79)

Омепразол

(20 мг 1 раз на добу)/ софосбувір/велпатасвір (одноразова доза 400/100 мг після прийому їжі= )^c

Прийом омепразолу через   4 години після прийому софосбувіру та велпатасвіру^,d

(Підвищення рН шлункового с= оку)

Софосбувір

↓ <= /p>
0,79

(0,68,
0,92)

↔ <= /p>

Велпатасвір

↓ <= /p>
0,67

(0,58,
0,78)

↓ <= /p>
0,74

(0,63,
0,86)

АНТИАРИТМІЧНІ ЗАСОБИ

Аміодарон

Вплив на концентрації аміодарону, софосбувіру та велпатасвіру невідомий.

Одночасне застосовуння аміодарону зі схемою лікування, що містить софосбувір, може призвести до серйозної симптоматичної брадикардії. Призначають лише у разі відсутності інших варіантів. У разі застосування цього лікарського засобу з лікарським засобом МайХеп ОЛЛ рекомендується ретельний контроль стану пацієнта (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Дигоксин

Вивчали лише взаємодію з велпатасвіром.

Очікується:

↔ Софосбувір

Одночасне застосування лікарського засобу МайХеп ОЛЛ із дигоксином може призвести до зростання концентрації дигоксину. У разі одночасного застосування з лікарським засо= бом МайХеп ОЛЛ слід проявляти обережність та контролювати терапевтичні концентрації дигоксину.

Дигоксин (одноразова доза 0,25 мг)^f/велпатасвір

(одноразова доза 100 м= г)

(Інгібування P-глікопротеїну)

Вплив на експозицію велпатасвіру не вивчали.

Очікується:

↔ Велпатасвір

Спостерігалося:

Дигоксин =

↑ <= /p>
1,9

(1,7,

2,1)

↑ <= /p>
1,3

(1,1,

1,6)

АНТИКОАГУЛЯНТИ

Дабігатрану етексилат<= /o:p>

(Інгібування P-глікопротеїну)

Взаємодію не було вивчено. =

Очікується:

↑ Дабігатран

↔ Софосбувір

↔ Велпатасвір

У разі одночасного застосув= ання дабігатрану етексилату з лікарським засобом МайХеп ОЛЛ рекомендується клінічний моніторинг щодо ознак кровотечі та анемії. Проба на коагуляцію = дає змогу виявити пацієнтів із підвищеним ризиком кровотеч, зумовленим підвищенням експозиції дабігатрану.

Антагоністи вітаміну K=

Взаємодію не було вивчено.

У разі застосування з будь-= яким антагоністом вітаміну К рекомендується пильний моніторинг МНВ із усіма антагоністами вітаміну K. Це пов’язано зі змінами функції печінки під час лікування лікарським засобом МайХеп ОЛЛ.

АНТИКОНВУЛЬСАНТИ=

Фенітоїн<= /p>
Фенобарбітал

(Індукція P-глікопротеїну та CYP)

Взаємодію не було вивчено. =

Очікується:

↓ Софосбувір

↓ Велпатасвір

Застосування лікарського за= собу МайХеп ОЛЛ із фенобарбіталом та фенітоїном протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Карбамазепін

(індукція P-глікопротеїну та CYP)

Взаємодію не було вивчено. =

Очікується:

↓ Велпатасвір

Застосування лікарського за= собу МайХеп ОЛЛ із карбамазепіном протипоказане (див. розділ «Протипоказання»)= .

Спостерігалося:

Софосбувір

↓ 0.52

(0,43, 0<= /span>,62)

↓ 0.52

(0,46, 0<= /span>,59)

Окскарбазепін

(Індукція P-глікопротеїну та CYP)

Взаємодію не було вивчено. =

Очікується:

↓ Софосбувір

↓ Велпатасвір

Очікується, що одночасне застосування лікарсь= кого засобу МайХеп ОЛЛ з окскарбазепіном зумовлюватиме зниження концентрації софосбувіру та велпатасвіру, що призведе до зменшення терапевтичного ефек= ту лікарського засобу МайХеп ОЛЛ. Одночасне застосування не рекомендується (= див. розділ «Особливості застосування»).

ПРОТИГРИБКОВІ ЗАСОБИ=

Кетоконазол

Вивчали лише взаємодію з велпатасвіром.

Очікується:

↔ Софосбувір

Корекція дозування лікарськ= ого засобу МайХеп ОЛЛ або кетоконазолу не потрібна.

Кетоконазол (200 мг дв= ічі на добу)/велпатасвір (одноразова доза 100 мг)^d

(Інгібування P-глікопротеїну та CYP)

Ітраконазол^e

Вориконазол^e

Посаконазол^e

Ісавуконазол^e

Вплив на експозицію кетоконазолу не вивчали.

Очікується:

↔ Кетоконазол

Спостерігалося:

Велпатасвір

↑ <= /p>
1,3

(1,0,

1,6)

↑ <= /p>
1,7

(1,4,

2,2)

АНТИМІКОБАКТЕРІАЛЬНІ ЗАСОБИ=

Рифампіцин (600 мг 1 р= аз на добу)/ софосбувір (одноразова доза 400 мг)^d=

(Індукція P-глікопротеїну та CYP)

Вплив на експозицію рифампіцину не вивчали.

Очікується:

↔ Рифампіцин

Одночасне застосування лікарського засобу МайХеп ОЛЛ із рифампіцином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Спостерігалося:

Софосбувір

↓ <= /p>
0,23

(0,19,
0,29)

↓ <= /p>
0,28

(0,24,
0,32)

Рифампіцин (600 мг 1 р= аз на добу)/ велпатасвір (одноразова доза 100 мг)

(Індукція P-глікопротеїну та CYP)

Вплив на експозицію рифампіцину не вивчали.

Очікується:

↔ Рифампіцин

Спостерігалося:

Велпатасвір

↓ <= /p>
0,29

(0,23,
0,37)

↓ <= /p>
0,18

(0,15,
0,22)

Рифабутин

(Індукція P-глікопротеїну та CYP)

Взаємодію не було вивчено. =

Очікується:

↓ Велпатасвір

Одночасне застосування лікарського засобу МайХеп ОЛЛ із рифабутином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Спостерігалося:

Софосбувір

↓
0,64

(0,53, 0,77)

↓
0,76

(0,63, 0,91)

Рифапентин

(Індукція P-глікопротеїну та CYP)

Взаємодію не було вивчено. =

Очікується:

↓ Софосбувір

↓ Велпатасвір

Очікується, що одночасне застосування лікарсь= кого засобу МайХеп ОЛЛ з рифапентином зумовлюватиме зниження концентрацій софосбувіру та велпатасвіру, що призведе до зниження терапевтичного ефекту лікарського засобу МайХеп ОЛЛ. Одночасне застосування не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

ПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВІЛ: ІНГІБІТОРИ ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИП= ТАЗИ

Тенофовіру дизопроксилу фум= арат

Доведено, що софосбувір/велпатасвір 400 мг/100 мг у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, підвищує експозицію тенофовіру (інгібування P-глікопротеїну). У разі одночасного застосування софосбувіру/велпатасвіру 400 мг/10= 0 мг у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, з тенофовіру дизопроксилу фумаратом/емтрицитабіном у складі різних режимів лікування ВІЛ зростання експозиції тенофовіру (AUC та C_max) становило приблизно 40–80 %.

Пацієнти, які одночасно отримують тенофовіру дизопроксилу фумарат та лікарський засіб МайХеп ОЛЛ, повинні перебувати під спостереженням щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Рекомендації щодо контро= лю функції нирок наведено в інструкціях для медичного застосування препараті= в, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат (див. розділ «Особливості застосування»).

Ефавіренз/емтрицитабін/ тен= офовіру дизопроксилу фумарат

(600/200/300 мг 1 раз = на добу)/софосбувір/ велпатасвір (400/100 мг 1 раз на добу)^c,d

Ефавіренз

↔ <= /p>

↔ <= /p>

↔ <= /p>

Очікується, що одночасне застосування лікарсь= кого засобу МайХеп ОЛЛ з ефавірензом/ емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу ф= умаратом призводитиме до зниження концентрації велпатасвіру. Одночасне застосування лікарського засобу МайХеп ОЛЛ та режимів лікування з ефавірензом у складі = не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Софосбувір

↑ <= /p>
1,4

(1,1,

1,7)

↔ <= /p>

Велпатасвір

↓ <= /p>
0,53

(0,43,
0,64)

↓ <= /p>
0,47

(0,39,
0,57)

↓ <= /p>
0,43

(0,36,
0,52)

Емтрицитабін/рилпівірин/ тенофовіру дизопроксилу фумарат

(200/ 25/ 300 мг 1 раз= на добу)/софосбувір/ велпатасвір (400/ 100 мг один раз на добу)^c,d=

Рилпівірин

↔ <= /p>

↔ <= /p>

↔ <= /p>

Корекція дозування лікарськ= ого засобу МайХеп ОЛЛ або емтрицитабіну/рилпівірину/ тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібна.

Софосбувір

↔ <= /p>

↔ <= /p>

Велпатасвір

↔ <= /p>

↔ <= /p>

↔ <= /p>

ПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВІЛ: ІНГІБІТОРИ ПРОТЕАЗИ ВІЛ

Атазанавір, підсилений ритонавіром (300/100 мг 1 раз на добу), + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (200/ 300 мг 1 раз на добу)/ софосбувір/велпатасвір (400/ 100 мг 1 раз на добу)^c,d

Атазанавір

↔ <= /p>

↔ <= /p>

↑ <= /p>
1,4

(1,2,

1,6)

Корекція дозування лікарськ= ого засобу МайХеп ОЛЛ, атазанавіру (підсиленого ритонавіром) або емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібна.

Ритонавір

↔ <= /p>

↑ <= /p>
1,3

(1,5,

1,4)

Софосбувір

↔ <= /p>

↔ <= /p>

Велпатасвір

↑ <= /p>
1,6

(1,4,

1,7)

↑ <= /p>
2,4

(2,2,

2,6)

↑ <= /p>
4,0

(3,6,

4,5)

Дарунавір, підсилений ритонавіром (800/100 мг 1 раз на добу), + емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат (200/300 мг 1 раз на добу)/ софосбувір/велпатасвір (400/100 мг 1 раз на добу)^c,d

Дарунавір

↔ <= /p>

↔ <= /p>

↔ <= /p>

Корекція дозування лікарськ= ого засобу МайХеп ОЛЛ, дарунавіру (підсиленого ритонавіром) або емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібна.

Ритонавір

↔ <= /p>

↔ <= /p>

↔ <= /p>

Софосбувір

↓ <= /p>
0,62

(0,54,
0,71)

↓ <= /p>
0,72

(0,66,
0,80)

Велпатасвір

↓ <= /p>
0,76

(0,65,
0,89)

↔ <= /p>

↔ <= /p>

Лопінавір, підсилений ритонавіром (4x200 мг/ 50 мг 1 раз на добу), + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (200/ 300 мг 1 раз на добу)/ софосбувір/велпатасвір (400/ 100 мг 1 раз на добу)^c,d

Лопінавір

↔ <= /p>

↔ <= /p>

↔ <= /p>

Корекція дозування лікарськ= ого засобу МайХеп ОЛЛ, лопінавіру (підсиленого ритонавіром) або емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібна.

Ритонавір

↔ <= /p>

↔ <= /p>

↔ <= /p>

Софосбувір

↓ <= /p>
0,59

(0,49

0,71)

↓ <= /p>
0,7

(0,6,

0,8)

Велпатасвір

↓ <= /p>
0,70

(0,59,
0,83)

↔ <= /p>

↑ <= /p>
1,6

(1,4,

1,9)

ПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВІЛ: ІНГІБІТОРИ ІНТЕГРАЗИ

Ралтегравір (400 мг двічі на добу)= ^g + емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат (200/300 мг 1 раз на добу)/ софосбувір/ велпатасвір (400/100 мг 1 раз на добу)^c,d

Ралтегравір

↔ <= /p>

↔ <= /p>

↓ <= /p>
0,79

(0,42,
1,5)

Корекція дозування лікарськ= ого засобу МайХеп ОЛЛ, ралтегравіру або емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібна.

Софосбувір

↔ <= /p>

↔ <= /p>

Велпатасвір

↔ <= /p>

↔ <= /p>

↔ <= /p>

Елвітегравір/кобіцистат/ емтрицитабін/тенофовіру алафенаміду фумарат (150/ 150/200/10 мг 1 ра= з на добу)/софосбувір/ велпатасвір (400/ 100 мг 1 раз на добу)^{c, d}

Елвітегравір

↔ <= /p>

↔ <= /p>

↔ <= /p>

Корекція дозування лікарськ= ого засобу МайХеп ОЛЛ або елвітегравіру/ кобіцистату/ емтрицитабіну/тенофовіру алафенаміду фумарату не потрібна.

Кобіцистат

↔ <= /p>

↔ <= /p>

↑ <= /p>
2,0

(1,7,

2,5)

Тенофовіру алафенамід =

↔ <= /p>

↔ <= /p>

Софосбувір

↔ <= /p>

↑ <= /p>
1,4

(1,2,

1,5)

Велпатасвір

↑ <= /p>
1,3

(1,2,

1,5)

↑ <= /p>
1,5

(1,4,

1,7)

↑ <= /p>
1,6

(1,4,

1,8)

Елвітегравір/кобіцистат/ емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (150/150/200/300 мг один раз на добу)/ софосбувір/ велпатасвір (400/100 мг 1 раз на добу)c, d

Елвітегравір

↔ <= /p>

↔ <= /p>

↔ <= /p>

Корекція дозування лікарськ= ого засобу МайХеп ОЛЛ або елвітегравіру/ кобіцистату/емтрицитабіну/ тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібна.

Кобіцистат

↔ <= /p>

↔ <= /p>

↑ <= /p>
1,7

(1,5,

1,9)

Софосбувір

↔ <= /p>

↔ <= /p>

Велпатасвір

↔ <= /p>

↔ <= /p>

↑ <= /p>
1,4

(1,2,

1,5)

Долутегравір (50 мг 1 = раз на добу)/софосбувір/ велпатасвір (400/100 мг 1 раз на добу)

Долутегравір

↔ <= /p>

↔ <= /p>

↔ <= /p>

Корекція дозування лікарськ= ого засобу МайХеп ОЛЛ або долутегравіру не потрібна.

Софосбувір

↔ <= /p>

↔ <= /p>

Велпатасвір

↔ <= /p>

↔ <= /p>

↔ <= /p>

РОСЛИННІ ДОБАВКИ=

Звіробій<= /p>

(Індукція P-глікопротеїну та CYP)

Взаємодію не було вивчено. =

Очікується:

↓ Софосбувір

↓ Велпатасвір

Одночасне застосування лікарського засобу МайХеп ОЛЛ зі звіробоєм протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

ІНГІБІТОРИ РЕДУКТАЗИ ГМГ-Ко= А

Аторвастатин (одноразова до= за 40 мг) + софосбувір/велпатасвір (400/100 мг 1 раз на добу)

Спостерігалося:

Аторвастатин

↑ <= /p>
1,7

(1,5, 1,9)

↑ <= /p>
1,5

(1,5, 1,6)

Корекція дозування лікарського засобу МайХеп = ОЛЛ або аторвастатину не потрі= бна.

Розувастатин

Вивчалася лише взаємодія з велпатасвіром.

Очікується:

↔ Софосбувір

Одночасне застосування лікарського засобу Май= Хеп ОЛЛ із розувастатином призводить до зростання концентрації розувастатину,= що асоціюється з підвищенням ризику міопатії, у тому числі рабдоміолізу. Розувастатин можна застосовувати з лікарським засобом МайХеп ОЛЛ у дозах, що не перевищують 10 мг.

Розувастатин (одноразова доза 10 мг)/велпатасвір

(100 мг 1 раз на добу)= ^d

(Інгібування OATP1B та BCRP= )

Спостерігалося:

Розувастатин

↑ <= /p>
2,6

(2,3,

2,9)

↑ <= /p>
2,7

(2,5,

2,9)

Вплив на експозицію велпатасвіру не вивчався.=

Очікується:

↔ Велпатасвір

Правастатин

Вивчалася лише взаємодія з велпатасвіром.

Очікується:

↔ Софосбувір

Корекція дозування лікарськ= ого засобу МайХеп ОЛЛ або правастатину не потрібна.

Правастатин (одноразова доза 40 мг)/велпатасвір (100 мг 1 раз на добу)^d

(Інгібування OATP1B) <= /o:p>

Спостерігалося:

Правастатин

↑ <= /p>
1,3

(1,1,

1,5)

↑ <= /p>
1,4

(1,2,

1,5)

Вплив на експозицію велпатасвіру не вивчали. =

Очікується:

↔ Велпатасвір

Інші статини

Очікується:

↑ Статини =

Не можна виключити взаємоді= ю з іншими інгібіторами редуктази ГМГ-КоА. У разі одночасного застосування з лікарським засобом МайХеп ОЛЛ слід забезпечити ретельний контроль щодо виникнення побічних реакцій внаслідок прийому статинів і за потреби зменш= ити дози статинів.

НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ

Метадон <= /p>
(Підтримувальна терапія метадоном [30<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>–130 мг на добу])/ софосбувір (400 м= г 1 раз на добу)^d

R-метадон=

↔ <= /p>

↔ <= /p>

↔ <= /p>

Корекція дозування лікарськ= ого засобу МайХеп ОЛЛ або метадону не потрібна. <= /b>

S-метадон=

↔ <= /p>

↔ <= /p>

↔ <= /p>

Софосбувір

↔ <= /p>

↑ <= /p>
1,3

(1,0,

1,7)

Метадон <= /p>

Вивчали лише взаємодію із софосбувіром.

Очікується:

↔ Велпатасвір

ІМУНОСУПРЕСАНТИ<= /b>

Циклоспорин

(одноразова доза 600 м= г)/ софосбувір (одноразова доза 400 мг)^f

Циклоспорин

↔ <= /p>

↔ <= /p>

Корекція дозування лікарськ= ого засобу МайХеп ОЛЛ або циклоспорину на початку одночасного застосування не потрібна. Надалі може бути потрібний рет= ельний моніторинг і за необхідності коригують дозу циклоспорину.

Софосбувір

↑ <= /p>
2,5

(1,9,

3,5)

↑ <= /p>
4,5

(3,3,

6,3)

Циклоспорин

(одноразова доза 600 м= г)^f/ велпатасвір (одноразова доза 100 мг)^d <= /p>

Циклоспорин

↔ <= /p>

↓ <= /p>
0,88

(0,78,
1,0)

Велпатасвір

↑ <= /p>
1,6

(1,2,

2,0)

↑ <= /p>
2,0

(1,5,

2,7)

Такролімус

(одноразова доза 5 мг)= ^f/ софосбувір (одноразова доза 400 мг)^d

Такролімус

↓ <= /p>
0,73

(0,59,
0,90)

↑ <= /p>
1,1

(0,84,
1,4)

Корекція дозування лікарськ= ого засобу МайХеп ОЛЛ або такролімусу на початку одночасного застосування не потрібна. Надалі може бути потрібний рет= ельний моніторинг і за необхідності коригують дозу такролімусу.

Софосбувір

↓ <= /p>
0,97

(0,65,
1,4)

↑ <= /p>
1,1

(0,81,
1,6)

Такролімус

Вплив на експозицію велпатасвіру не вивчався.

Очікується:

↔ Велпатасвір

ПЕРОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ

Норгестимат/ етинілестрадіол (норгестимат 0,180 мг/ 0,215 мг/0,25 мг/ етинілестрадіол <= o:p>

0,025 мг)/софосбувір (400 мг 1 раз на добу)^d

Норелгестромін

↔ <= /p>

↔ <= /p>

↔ <= /p>

Корекція дозування перораль= них контрацептивів не потрібна. =

Норгестрел

↔ <= /p>

↑ <= /p>
1,2

(0,98,
1,5)

↑ <= /p>
1,2

(1,0,

1,5)

Етинілестрадіол =

↔ <= /p>

↔ <= /p>

↔ <= /p>

Норгестимат/ етинілестрадіол (норгестимат 0,180 мг/ 0,215 мг/0,25 мг/ етинілестрадіол 0,025 мг)/ велпатасвір (100 мг 1 раз на добу)^d<= /o:p>

Норелгестромін

↔ <= /p>

↔ <= /p>

↔ <= /p>

Норгестрел

↔ <= /p>

↔ <= /p>

↔ <= /p>

Етинілестрадіол =

↑ <= /p>
1,4

(1,2,

1,7)

↔ <= /p>

↓ <= /p>
0,83

(0,65,
1,1)

<= /td> <= /td> <= /td> <= /td> <= /td>

a.&n= bsp;   Середнє співвідношення (90 % ДІ) фармакокінетичних показників препаратів, що застосовуються одночасно, для досліджуваних лікарських засоб= ів окремо або в комбінації. Відсутність впливу =3D 1,00.

b.&n= bsp; Усі дослідження взаємодії проводили з участю здорових добровольців.

c.&n= bsp;   Застосовували як софосбувір/велпатасвір 400 мг/100 мг у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою.

d.&n= bsp; Межі відсутності фармакокінетичної взаємодії 70–143 %.

e.&n= bsp;   Ці лікарські засоби належать до класу, для якого можливо прогнозувати подібну взаємодію.

f.&n= bsp;   Межа біоеквівалентності/еквівалентності 80–125 %.

g.&n= bsp; Межі відсутності фармакокінетичної взаємодії 50–200 %.=

Особливості застосування.

Лікарський засіб МайХеп ОЛЛ не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, які містять софосбувір.

Тяжка брадикардія та блокада серцевої провідності

Випадки тяжкої брадикардії, що загрожує життю, та блокади серцевої провідності спостерігалися у разі застосування схем лікування, що містять софосбувір в комбінації з аміодарон= ом. Брадикардія, як правило, виникала протягом кількох годин або днів, але випа= дки з тривалішим часом її виникнення спостерігалися найчастіше протягом 2 тижнів після початку лікування ВГС.

Аміодарон слід призначати пацієнтам, які отримують лікарський засіб МайХеп ОЛЛ, лише за умови, що інші альтернативні протиаритмічні засоби лікування погано переносяться або протипоказані.

Якщо супутнє застосування аміодарону буде визнано необхідним, рекомендовано пройти дослідження серцев= ої системи пацієнта протягом 48 годин у належних умовах лікувального закладу. В подальшому слід проводити амбулаторне спостереження або самоконтроль серцев= ого ритму щоденно протягом щонайменше перших 2-х тижнів лікування.

Через тривалий період напіввиведення аміодарону слід також забезпечити належний моніторинг стану пацієнтів (як зазачено вище), які припинили курс прийому аміодарону протягом останніх кількох місяців та розпочинають курс прийому лікарського засобу Ма= йХеп ОЛЛ.

Усі пацієнти, які приймають лікарський засіб МайХеп ОЛЛ при одночасному або нещодавному застосуванні з аміодароном, повинні знати симптоми брадикардії та блокади серцевої провідн= ості та звертатися по медичну допомогу одразу після виникнення таких симптомів.<= o:p>

Коінфекція ВГС/ВГВ (вірус гепатиту В)

Під час або після лікування П= ПД реєструвалися випадки реактивації вірусу гепатиту В (ВГВ), деякі – з летальним наслідком. Перед початком лікування всім пацієнтам необхідно проводити обстеження для виявле= ння ВГВ. У пацієнтів із коінфекцією ВГС/ВГВ підвищений ризик реактивації ВГВ, т= ому вони потребують спостереження та лікування згідно з чинними клінічними рекомендаціями.

Пацієнти, у яких лікування з інгібітором NS5A не дало результатів

Клінічні дані, що підтверджув= али б ефективність софосбувіру/велпатасвіру для лікування пацієнтів, у яких попереднє лікування режимом з інгібітором NS5A у складі виявилося неефектив= ним, відсутні. Однак, враховуючи варіанти, асоційовані з резистентністю (ВАР) NS= 5A, які зазвичай спостерігаються у пацієнтів, у яких лікування режимами з іншими інгібіторами NS5A у складі виявилося неефективним, а також з огляду на фармакологічні властивості велпатасвіру in vitro та результати лікування софосбувіром/велпатасвіром пацієнтів-учасників досліджень ASTRAL із наявніс= тю ВАР NS5A на вихідному рівні, які раніше не отримували інгібітори NS5A, лікування лікарським засобом МайХеп ОЛЛ + рибавірином протягом 24 тижнів мо= же бути призначене пацієнтам, у яких лікування режимом з інгібітором NS5A у ск= ладі виявилося неефективним, та в яких встановлено високий ризик клінічного прогресування захворювання, якщо інших варіантів лікування немає.

Порушення функції нирок<= /o:p>

Дані з безпеки застосування лікарського засобу МайХеп = ОЛЛ пацієнтам із порушенням функції нирок тяжкого ступеня (розрахована швидкість клубочкової фільтрації [рШКФ] < 30 мл/хв/1,73 м²) а= бо термінальною хронічною нирковою недостатностю [ТХНН], які потребують гемодіалізу, обмежені. Лікарський засіб МайХеп ОЛЛ можна застосовувати таким пацієнтам без корекції дози за відсутн= ості інших відповідних варіантів лікування (див. розділи «Фармакодинаміка», «Фармакокінетика» та «Побічні реакції»).

Якщо лікарський засіб МайХеп = ОЛЛ застосовувати у комбінації з рибавірином, також слід ознайомитися з інструк= цією для медичного застосування рибавірину, де наведено вказівки щодо лікування рибавірином пацієнтів із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв (див. розділ «Фармакокінетика»).

Застосування з помірними індукторами P-глікопротеїнуабо CYP

Лікарські засоби, що є помірн= ими індукторами P-глікопротеїну або = CYP (наприклад ефавіренз, модафініл, окскарбазепін або рифапентин), можуть знижувати конце= нтрації софосбувіру або велпатасвіру у плазмі крові, що спричинить зменшення терапевтичного ефекту лікарського засобу МайХеп ОЛЛ. Одночасне застосування таких лікарських засобів із лікарським засобом МайХеп ОЛЛ не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»).

Застосування з деякими антиретровірусними схемами лікування ВІЛ-інфекції

Доведена здатність софосбувіру/велпатасвіру 400 мг/100 мг у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, підвищувати експозицію тенофовіру, особливо в разі застосування разом із схемами лікування ВІЛ, до складу яких входить тенофовіру дизопрокс= илу фумарат і фармакокінетичний підсилювач (ритонавір або кобіцистат). Безпека тенофовіру дизопроксилу фумарату в умовах одночасного застосування з лікарс= ьким засобом МайХеп ОЛЛ та фармакокінетичним підсилювачем не встановлена. Слід враховувати потенційні ризики та користь, асоційовані з одночасним застосуванням лікарського засобу МайХеп ОЛЛ із комбінованими препаратами у таблетованій ф= ормі з фіксованим дозуванням елвітегравіру/кобіцистату/емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату або тенофовіру дизопроксилу фумарату/підсиленого інгібітора протеази ВІЛ (наприклад атазанавір або дарунавір), зокрема у пацієнтів із підвищеним ризиком порушення функції нирок. Пацієнти, які прий= мають лікарський засіб МайХеп ОЛЛ одночасно з елвітегравіром/кобіцистатом/ емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом або з тенофовіру дизопрокс= илу фумаратом та посиленим інгібітором протеази ВІЛ, потребують ретельного моніторингу щодо пов’язаних із тенофовіром побічних реакцій. Рекомендації щ= одо моніторингу функції нирок наведено в інструкціях для медичного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату або елвітегравіру/кобіцистату/емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Застосування пацієнтам із цукровим діабетом

У пацієнтів із цукровим діабе= том може спостерігатися покращення контролю глікемії, що може призвести до симптоматичної гіпоглікемії після початку лікування інфекції ВГС противірус= ними препаратами прямої дії (ППД). У пацієнтів із цукровим діабетом у разі почат= ку лікування ППД слід ретельно контролювати рівні глюкози, зокрема впродовж пе= рших трьох місяців лікування, та за потреби коригувати дозування антидіабетичних засобів. Лікар, який контролює лікування цукрового діабету у пацієнта, пови= нен бути інформований про початок лікування ППД.

Цироз, клас С за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу МайХеп ОЛЛ пацієнтам із цирозом, клас С за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота, не оцінювалися (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Пацієнти після трансплантації печінки

Безпека та ефективність лікарського засобу МайХеп ОЛЛ для лікування інфекції ВГС у пацієнтів після трансплантації печінки не оцінювалися. Лікування лікарським засобом МайХеп = ОЛЛ у рекомендованих дозах (див. розділ «Спосіб застосування та дози») слід проводити, керуючись оцінкою потенційних користі та ризиків у кожного паціє= нта індивідуально.

Допоміжні речовини=

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично вільний від натрі= ю.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність<= /u>

Дані щодо застосування софосбувіру, велпатасвіру або комбінації софосбувір/велпатасвір 400 мг/100 = мг у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, вагітними жінками відсутні або наявні в обмеженій кількості (менш ніж 300 випадків вагітності).=

Софосбувір<= /u>

У дослідженнях репродуктивної токсичності на тваринах не було виявлено прямого або непрямого несприятливо= го впливу.

Було неможливо повністю оціни= ти граничні значення експозиції софосбувіру в щурів порівняно з експозицією у людей за рекомендованої клінічної дози.

Велпатасвір=

У дослідження на тваринах було показано можливий зв’язок із репродуктивною токсичністю. =

Як запобіжний захід, не рекомендується призначати лікарський засіб МайХеп ОЛЛ у період вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи екскретуються софосбувір, метаболіти софосбувіру або велпатасвір у грудне молоко людини.<= o:p>

Наявні фармакокінетичні дані, отримані у дослідженнях на тваринах, свідчать, що велпатасвір та метаболіти софосбувіру екскретуються у молоко.

Ризик для новонароджених/немо= влят виключити не можна. Тому лікарський засіб МайХеп ОЛЛ не слід застосовувати жінкам, які годують груд= дю.

Репродуктивна функція<= /u>

Дані щодо впливу лікарського засобу МайХеп ОЛЛ на репродуктивну функцію у людей недоступні. Результати досліджень на тваринах не вказують на шкідливий вплив софосбувіру або велпатасвіру на репродуктивну функцію.

Якщо рибавірин застосовувати одночасного з лікарським засобом МайХеп ОЛЛ, слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування рибавірину, де наведено докладні рекомендації що= до вагітності, контрацепції та годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

МайХеп ОЛЛ не впливає або чинить незнач= ний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лік= ування лікарським засобом МайХеп ОЛЛ повинен починати і контро= лювати лікар, який має досвід лікування пацієнтів з інфекцією ВГС.

Дозування

Рекомендована доза лікарського засобу С МайХеп ОЛЛ становить 1 таблетку перорал= ьно 1 раз на добу незалежно від прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Рекомендоване лікування та його тривалість для всіх генотипів ВГС<= /o:p>

Таблиця 8.

Популяція пацієнтів^a

Лікування та його триваліст= ь

Пацієнти без цирозу та пацієнти з компенсован= им цирозом

МайХеп ОЛЛ протягом 12 тижнів.

Пацієнтам із компенсованим цирозом, інфікован= им вірусом генотипу 3, можливе додавання рибавірину (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти з декомпенсованим цирозом

МайХеп ОЛЛ + рибавірин протягом 12 тижнів.

a. Включає пацієнтів із коінфекцією вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) та пацієнтів із рецидивом інфекції ВГС після трансплантації печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

У разі застосування в комбіна= ції з рибавірином також слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосува= ння рибавірину.

Якщо добова доза рибавірину ділиться на два прийоми та приймається з їжею, рекомендується наведене нижче дозування:

Рекомендації щодо дозування рибавірину при одночасному застосуванні з лікарським засобом МайХеп ОЛЛ пацієнтам із декомпенсованим цирозом

Табли= ця 9.

Пацієнт

Доза рибавірину<= /span>

Цироз до трансплантації, кл= ас В за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота <= /p>

1000 мг на добу пацієн= там із масою тіла < 75 кг та 1200 мг пацієнтам із масою тіла = 805; 75 кг

Цироз до трансплантації, кл= ас С за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота

Після трансплантації, клас В або С за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота <= /p>

Початкова доза 600 мг = із поступовим збільшенням до максимальної 1000/1200 мг (1000 мг пацієнтам із масою тіла < 75 кг та 1200 мг пацієнтам із масою тіла ≥ 75 кг) за умови задовільної переносимості. Якщо початко= ва доза погано переноситься пацієнтом, її слід зменшити до клінічно показаної залежно від рівня гемоглобіну.

Пацієнтам із компенсованим цирозом, інфікованим вірусом генотипу 3 (до або після трансплантації), рекомендована доза рибавірину становить 1000/1200 мг (1000 мг пацієнтам із масою тіла < 75 кг та 1200 мг пацієнтам із масою тіла ≥ 75 кг).

Відомості щодо зміни дози рибавірину див. в інструкції для медичного застосування рибавірину.

Пацієнтам слід повідомити, що якщо впродовж 3 годин після прийому дози лікарського засобу МайХеп ОЛЛ виникне блювання, слід прийняти ще 1 таблетку. Якщо блювання виникне більше ніж через 3 години піс= ля прийому дози, приймати додаткову таблетку не потрібно (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнтів слід інформувати, що якщо доза лікарського засобу МайХ= еп ОЛЛ пропущена і з моменту звичайного прийо= му пройшло не більше 18 годин, слід прийняти таблетку МайХеп ОЛЛ якомога швидше, а пот= ім прийняти наступну дозу у звичайний час. Якщо минуло більше 18 годин, пацієн= тові слід зачекати та прийняти наступну дозу лікарського засобу МайХеп ОЛЛ у звичайний час. Пацієнти мають знати, що не м= ожна приймати подвійну дозу лікарського засобу МайХеп ОЛЛ.

Пацієнти, в яких терапія інгібітором NS5A вияви= лася неефективною

Можна розглянути лікування лікарським засобом МайХеп = ОЛЛ + рибавірином протягом      24 тижнів (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку

Корекція дозування пацієнтам літнього віку не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок
Корекція дозування лікарського засобу МайХеп ОЛЛ пацієнта= м із порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня тяжкості не потрібна.

Дані з безпеки застосування лікарського засобу МайХеп = ОЛЛ пацієнтам із порушенням функції нирок тяжкого супеня (рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м²) або ТХНН, які потребують гемодіалізу, обмежені. Лікарський засіб МайХеп ОЛЛ можна застосовувати таким пацієнтам без корекції дози за відсутн= ості інших відповідних варіантів лікування (див. розділи «Фармакодинаміка», «Фармакокінетика», «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки=

Корекція дозування лікарського засобу МайХеп ОЛЛ пацієнтам із легким, помірним або тяжким порушенням функц= ії печінки (клас A, B або C за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота) не потрібна (див. ро= зділ «Фармакокінетика»). Безпеку та ефективність застосування лікарського засобу МайХеп ОЛЛ вивчали у пацієнтів із цирозом, клас В за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота, але не у пацієнтів із цирозом, клас С за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота (див. розділи «Особливості застосування= », «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Педіатрична популяція

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу МайХеп ОЛЛ дітям і підліткам (віком до 18 років) не встановлені. Даних немає.

Спосіб застосування

Для перорального застосування= .

Пацієнтів слід поінформувати,= що таблетку необхідно ковтати цілою незалежно від прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»). Через гіркий смак таблетку, вкриту плівковою оболонкою, рекомендується не розжовувати та не подрібнювати.

Діт= и.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу МайХеп ОЛЛ дітям та підліткам віком до 18 років не встановлені. Дані відсутні.

Передозування.

Найвищими задокументованими дозами софосбувіру та велпатасвіру були одноразова доза 1200 мг та одноразо= ва доза 500 мг відповідно. У дослідженнях з участю здорових добровольців при ц= их рівнях дозування не спостерігалося жодних несприятливих ефектів. Ефекти біл= ьш високих доз/експозицій невідомі.

Специфічний антидот на випадок передозування лікарським засобом МайХеп ОЛЛ відсутній. У разі передозування слід ретельно контролювати стан пацієнта для виявлення ознак токсичності. Лікування передозування складається із загальних підтримуючих заходів, що включають моніторинг основних показників життєдіяльності, а також спостереж= ення за клінічним станом пацієнта. Гемодіаліз може ефективно видаляти основний циркулюючий метаболіт софосбувіру, GS-331007, із коефіцієнтом видалення 53 %. Малоймовірно, що гемодіаліз забезпечуватиме суттєве виведення велпатасвіру, оскільки велпатасвір значною мірою зв’язується з білками плаз= ми крові.

Побічні реакції.

Короткий огляд профілю безпек= и

Профіль безпеки був визначени= й з об’єднаних даних клінічного дослідження фази 3 за участю пацієнтів з інфекц= ією ВГС генотипу 1, 2, 3, 4, 5 або 6 та постмаркетингового періоду. Під час клінічн= их досліджень не виявлено побічних реакцій на лікарський засіб. У постмаркетинговий період спостерігалися випадки тяжкої брадикардії та серце= вої блокади, коли препарати, що містять софосбувір, застосовували в комбінації з аміодароном, а також спостерігалася реактивація вірусу гепатиту В у пацієнт= ів, коінфікованих вірусом гепатиту С або вірусом гепатиту В (ВГС/ВГВ), після лікування противірусними препарати прямої дії (див. розділ «Особливості застосування»).

Табличний перелік побічних реакцій

Оцінка побічних реакцій софосбувіру/велпатасвіру 400 мг/100 мг у формі таблеток, вкритих плівк= овою оболонкою, базується на даних з безпеки клінічних досліджень та на досвіді постмаркетингового застосування. Всі побічні реакції представлені у таблиці= 10. Побічні реакції представлені нижче за класами систем органів та частотою. Частота визначається наступним чином: дуже часто (≥ 1/10); ча= сто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100= ); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000) або дуже рідко (< 1/10 000).=

Таблиця 10.

Побічні реакції, ідентифіковані для = софосбувіру/велпатасвіру 400 мг/100 мг у ф= ормі таблеток, вкритих плівковою оболонкою

Частота

Побічна реакція на лікарський засіб

Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин

Часто

Висип^а

Нечасто

Ангіоневротичний набряк^а

^аПобічні реакції, ідентифіковані протягом постмаркетингового застосування для лікарських засобів, що містять софосбувір/велпатасвір.

Опис окремих побічних реакцій=

Серцева аритмія

Випадки брадикардії тяжкого ступеня та блокади серцевої провідності спостерігалися у разі застосування софосбувіру в комбінації з іншим ППД та супутнього застосування аміодарону та/або інших лікарських засобів, які знижують частоту серцевих скорочень (д= ив. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами та інші види взаємодій»).

Розлади з боку шкіри

Частота невідома: синдром Стівенса – Джонсона.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу продовжувати контроль за співвідношенням користь/ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Термін придатності.

36 місяців.

Ум= ови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температу= рі не вище 30 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 28 табле= ток у непрозорому флаконі з поліетилену високої щільності (HDPE) блакитного кол= ьору з непрозорою поліпропіленовою кришечкою блакитного кольору із захистом від відкривання дітьми та прокладкою, що містить алюмінієву індукційну ущільнювальну вкладку із силікагелем (осушувачем) або без нього.

По 1 флакон= у у картонній упаковці.

Ка= тегорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Mylan Laboratories Limited/

Майлан Лабораторіз Лімітед.

Вироблено за ліцензією Гілеад Сайєнсиз Айеленд ЮС.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадж= ення його діяльності.

F-4, F-12 М.І.Д.К., Малегаон, Сіннар, IN-422113, Індія/

F-4, F-12 M.I.D.C., Malegaon, Sinnar, IN-422113, India.

Генотип реплікона	Софосбувір EC₅₀, нмоль^a	Велпатасвір EC₅₀, нмоль^a
1a	40	0,014
1b	110	0,016
2a	50	0,005 – 0,016^c
2b	15^b	0,002 – 0,006^c
3a	50	0,004
4a	40	0,009
4d	Н/Д	0,004
5a	15^b	0,021 – 0,054^d
6a	14^b	0,006 – 0,009
6e	Н/Д	0,130^d

Генотип реплікона	Реплікони, що містять NS5B = із клінічних ізолятів	Реплікони, що містять NS5A = із клінічних ізолятів
Кількість клінічних ізоляті= в	Медіана EC₅₀ софосбувіру, нмоль (діапазон)	Кількість клінічних ізоляті= в	Медіана EC₅₀ велпатасвіру, нмоль (діапазон)
1a	67	62 (29 – 128)	23	0,019 (0,011 – 0,078)
1b	29	102 (45 – 170)	34	0,012 (0,005 – 0,500)
2a	15	29 (14 – 81)	8	0,011 (0,006 – 0,364)
2b	Н/Д	Н/Д	16	0,002 (0,0003 – 0,007)
3a	106	81 (24 – 181)	38	0,005 (0,002 – 1,871)
4a	Н/Д	Н/Д	5	0,002 (0,001 – 0,004)
4d	Н/Д	Н/Д	10	0,007 (0,004 – 0,011)
4r	Н/Д	Н/Д	7	0,003 (0,002 – 0,006)
5a	Н/Д	Н/Д	42	0,005 (0,001 – 0,019)
6a	Н/Д	Н/Д	26	0,007 (0,0005 – 0,113)
6e	Н/Д	Н/Д	15	0,024 (0,005 – 0,433)

Соф= осбувір та велпатасвір таблетки 12 тижнів
	Генотип 1=	Генотип 3=	Генотипи 2, 4, 5 або 6=	Загалом
Із будь-якими ВАР NS5A на вихідному рівні	97 % (73/75)	88 % (38/43)	100 % (262/262)=	98 % (373/380)=
Без ВАР NS5A на вихідному р= івні	100 % (251/251)=	97 % (225/231)=	100 % (161/161)=	99 % (637/643)=

Соф= осбувір та велпатасвір таблетки 12 тижнів
	Усі пацієнти (n=3D274)=	Із цирозом (n=3D80)<= /p>	Без цирозу (n=3D197)=
Загалом <= /p>	95,3 % (263/274)<= /o:p>	91,3 % (73/80)	97,9 % (190/194)<= /o:p>
95 % ДІ	92,9 – 98,0 %	82,8 – 96,4 %	92,8 – 98,6 %
СВВ із Y93H	84,0 % (21/25)	50,0 % (2/4)	90,5 % (19/21)
95 % ДІ	63,9 – 95,5 %	6,8 – 93,2 %	69,6 – 98,8 %
СВВ без Y93H	96,4 % (242/249)<= /o:p>	93,4 % (71/76)	98,8 % (171/173)<= /o:p>
95 % ДІ	94,3 – 98,9 %	85,3 – 97,8 %	95,9 – 99,9 %

Софосбувір та велпатасвір таблетки + рибавірин 12 тижнів=
	Генотип 1	Генотип 3	Генотипи 2 або 4	Загалом
Із будь-якими ВАР NS5A на вихідному рівні	100= % (19/19)	50&= nbsp;% (1/2)	100= % (4/4)	96&= nbsp;% (24/25)
Без= ВАР NS5A на вихідному рівні	98&= nbsp;% (46/47)	91&= nbsp;% (10/11)	100= % (2/2)	98&= nbsp;% (58/60)

Діючі речо= вини	ВГС-негативні пацієнти	Пацієнти, інфіковані ВГС
	Порушення функції нирок легкого ступеня (рШКФ ≥ 50 та < 80 мл/хв/1,73 м2)	Порушення функції нирок середнього ступеня (рШКФ ≥ 30 та < 50 мл/хв/1,73 м2)	Порушення функції нирок тяжкого ступеня (рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2)	Термінальна хронічна ниркова недостатність (ТХНН), що= потребує діалізу	Порушення функції нирок тяжкого ступеня (рШКФ < 30 мл/хв/ 1,73 м²)	Термінальна хронічна ниркова недостатність (ТХНН), що потребує діалізу
Дозування за 1 год до діалі= зу	Дозування за 1 год після діалізу
Софосбувір	1,6-рази↑	2,1-рази↑	2,7-рази↑	1,3-рази↑	1,6-рази↑	~2-рази↑	1,8-рази↑
GS-331007	1,6-рази↑	1,9-рази↑	5,5-рази↑	≥10-разів	≥20-разів	~7-разів	18-разів
Велпатасвір	-	-	1,5-рази↑	-	-	-	1,4-рази↑

Частота	Побічна реакція на лікарський засіб
Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин
Часто	Висип^а
Нечасто	Ангіоневротичний набряк^а