ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу=

ОЛФРЕКС

(OLFREX)

Склад:

діюча речовина: оланзапін;<= o:p>

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить оланзапіну= 5 мг або 10 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, гідроксипропілцелюлоза, кросповідон, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, покриття Opadry AMB White OY-B-28920*;

*склад покриття Opadry AMB White OY-B-28920: спирт полівініловий, титану діоксид (Е&= nbsp;171), тальк, лецитин, ксантанова камедь.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: =

5 мг та 10 мг: овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, біл= ого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антипсихоти= чні засоби. Код АТХ 05 H03.

Фармакологічні властивос= ті.

Фармакодинаміка.

Оланзапін є антипсихотичним, антиманіакальним лікарським засобом та лікарським засобом, який стабілізує настрій, із широким спектром фармакологічної дії, що зумовл= ено впливом на різні рецептори. Виявлено зв’язування з серотоніновими рецептора= ми 5 НТ_2А/2С, 5 НТ₃, 5 НТ₆, допаміновими рецепторами D₁, D₂, <= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif= "; mso-ansi-language:EN-US;mso-bidi-font-weight:bold'>D₃, D₄, <= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif= "; mso-ansi-language:EN-US;mso-bidi-font-weight:bold'>D₅, мускариновими рецепторами М₁-М_=
5, адренергічним рецептором a₁ і гістаміновим Н₁-рецептором. У ході досліджень поведінки тварин, яким вводили оланзапін, виявлено антагонізм оланзапіну як до серотонінових рецепторів 5НТ, так і до допамінових і холінергічних. Оланзапін має вищий рівень зв’язування з рецепторами серотон= іну 5НТ₂, ніж з рецепторами допаміну D_{2, та у моделях як in , так і vivo.
Електрофізіологічні дослідження показали, що оланзапін селективно зменшує
збудливість мезолімбічних (А10) допамінергічних нейронів, виявляючи при цьо=
му
незначний вплив на стріарні (А9) шляхи, пов’язані з моторною функцією.
Оланзапін гальмує умовний рефлекс уникнення, що свідчить про його
антипсихотичну активність при прийомі в дозах, менших, ніж дози, що спричин=
яють
каталепсію, яка є ознакою побічних моторних ефектів. На відміну від деяких
інших антипсихотичних лікарських засобів, оланзапін посилює реакції на
подразники при проведенні анксіолітичного тесту.}

При одноразовому прийомі 10 мг оланзапіну у ході позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) за участю добровольців з’ясовано, що оланзапін мав більший рівень зв’язування з рецепторами 5 НТ_2А,ніж з допаміновими рецепторами D₂. Крім того, у результаті аналізу зображень, отриманих під час досліджень пацієнтів, хворих на шизофренію, методом однофотонної емісійної комп’ютерної томографії (ОФЕКТ), з’ясувалося, що оланзапін-чутливі пацієнти виявляли менший рівень зв’язування зі стріарними= 2-рецепторами, ніж інші антипсихотик-= та респіридончутливі пацієнти, що порівнянно з клозапінчутливими пацієнтами.

Клінічна ефективність.

Під час дв= ох із двох плацебо-контрольованих і двох із трьох порівняльно-контрольованих досліджень за участю понад 2900 хворих на шизофренію з позитивними і негативними симптомами оланзапін показав статистично достовірні дані поліпш= ення як негативних, так і позитивних симптомів.

У ході міжнародних подвійних сліпих порівняльних досліджень за участю 1484 хворих = на шизофренію, шизоафективність та з асоційованими з цими хворобами розладами з різним ступенем порушень, що пов’язані з депресивними симптомами (16,6 пунк= тів за шкалою Монтгомері-Асберга для оцінки депресії), проспективне вторинне дослідження = від початку до кінця оцінки змін настрою встановило статистично значуще покраще= ння (р=3D0,001) після лікування оланзапіном (-6,0) порівняно з таким при лікуванні галоперидолом (-3,1).

У пацієнті= в з маніакальними або змішаними епізодами при біполярному розладі оланзапін продемонстрував високу ефективність у зниженні маніакальних симптомів протя= гом 3 тижнів порівняно з плацебо та дивалпроексом. Оланзапін також показав порівняну ефективність результатів з галоперидолом у перерахунку на частку пацієнтів із симптоматичною стадією ремісії починаючи з манії та депресії н= а 6 і 12 тижнях лікування. У ході дослідження під час супутнього лікування літі= єм або вальпроатом протягом 2 тижнів з додаванням оланзапіну у дозі 10 мг встановлено значне зниження симптомів манії порівняно з таким при монотерап= ії літієм або вальпроатом після 6 тижнів.

У ході 12 – місячного дослідження профілактики рецидивів маніакальних епізодів у пацієн= тів, які досягли ремісії за допомогою оланзапіну і в подальшому були рандомізова= ні у групи прийому оланзапіну або плацебо, оланзапін продемонстрував статистично значущу перевагу порівняно з плацебо в кінцевій точці критерію оцінки рецид= иву біполярного розладу. Оланзапін також показав статистично значущі переваги н= ад плацебо в рамках запобігання рецидиву манії або рецидиву депресії.

У ході наступного 12 – місячного дослідження профілактики рецидивів маніакальних епізодів у пацієнтів, що досягли ремісії у результаті супутнього лікування оланзапіном та літієм і згодом були рандомізовані у групи прийому оланзапіну або літію окремо, оланзапін не мав статистично значущої переваги над літієм в кінцевій точці критерію оцінки р= ецидиву біполярного розладу (оланзапін 30 %, літій 38,3 %; р=3D0,055).

У ході 18 – місячного дослідження під час супутнього лікування маніакальних або змішаних епізодів стан пацієнтів стабілізували за допомогою оланзапіну як стабілізат= ор настрою застосовували літій або вальпроат, довготривале супутнє лікування оланзапіном з літієм або вальпроатом не встановило статистично значущої переваги над монотерапією літієм або вальпроатом і відстрочення рецидивів біполярних розладів, визначених відповідно до синдромного (діагностичного) критерію.

<= /u>

Діти.

Досвід застосування дітям (віком від 13 до 17 років) обмежений, відповідно до отриманих даних щодо ефективності короткотривалого лікування шизофренії (6 тижнів) та манії, пов’язаної з біполярними розладами (3 тижні= ), за участю менш ніж 200 підлітків. Початкова доза оланзапіну становила 2,5 м= г та досягала 20 мг/добу. Під час лікування оланзапіном маса тіла у підлітків значно збільшилася порівняно з дорослими. У підлітків спостерігалось підвищення рі= внів загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів низької щільності, тригліцеридів та пролактину в порівняні з дорослими (див. розділи «Особливо= сті застосування» та «Побічні реакції»). Дані щодо підтримання ефекту лікування= та довготривалих досліджень, одержані з відкритих неконтрольованих клінічних досліджень, обмежені (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Фармакокінетика.

Абсорбція.=

Препарат д= обре всмоктується після перорального прийому, C_max йо= го в плазмі крові досягається через 5-8 годин. На всмоктування оланзапіну прийом= їжі не впливає. Абсолютна біодоступність пероральної форми прийому оланзапіну порівняно з внутрішньовенною не встановлена.
Розподіл.<= o:p>

Рівень зв’язування оланзапіну з протеїнами плазми крові становив приблизно 93 % для концентрації у межах від 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапін зв’язується перев= ажно з альбуміном і a_{1-кислим
глікопротеїном.}

Біотрансфо= рмація.

Оланзапін метаболізується в печінці шляхом кон’югації і окиснення. Основним метаболіт= ом, що циркулює, є 10--глюкуронід, який не проходить крізь гематоенцефалічний бар’єр. Цитох= роми P450-CYP1A2 і P450-CYP2D6 сприяють формуванню метаболітів N-дезметилу= і 2-гідроксиметилу, які виявляють значно меншу фармакологічну активність vivo, ніж оланзапін, у ході досліджень на тваринах. Переважаюча фармакологічна активн= ість зумовлена первинним оланзапіном.

Виведення.=

Після перорального застосування середній період напіввиведення оланзапіну у добровольців коливався залежно від віку та статі.

У здорових літніх добровольців (65 років і більше) порівняно з молодшими за віком добровольцями, середній період напіввиведення був триваліший (51,8 проти 33,8 години), кліренс у плазмі був зниж= ений (17,5 проти 18,2 л/год). Фармакокінетичні коливання, що спостерігалися у лі= тніх добровольців, знаходяться в межах діапазону для молодших добровольців. У 44 хворих на шизофренію віком > 65 років дозування від 5 до 20 мг/добу не б= уло пов’язано з жодним характерним профілем небажаних явищ.
У жінок порівняно з чоловіками середній період напіввиведення був триваліший (36,7&= nbsp;проти 32,3 годин) та кліренс у плазмі був знижений (18,9 проти 27,3 л/год). Однак оланзапін (5-20 мг) показав порівняний профіль безпеки як у жінок (<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif= "; mso-ansi-language:EN-US;mso-bidi-font-weight:bold'>N=3D467), так і у чоловіків (N=3D869).

Пацієнти з нирковою недостатністю.

У пацієнті= в з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 10 мл/хв) порівняно з здоро= вими добровольцями, не було істотної різниці в показниках середнього періоду напіввиведення (37,7 проти 32,4 години) або кліренсу в плазмі (21,2 проти 2= 5,0 л/год). Дослідження показали, що приблизно 57 % оланзапіну з радіоактивною міткою присутні в сечі, головним чином у вигляді метаболітів.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

У процесі дослідження впливу печінкової недостатності з участю 6 пацієнтів з клінічно значущим цирозом (клас A (n =3D 5) та B (n =3D 1) за шкалою Чайлда-П’ю) було виявлено незначний вплив на фармакокінетику перорально введеного оланзапіну (одноразова доза становить 2,5 - 7,5 мг). Пацієнти з легкими та помірними порушеннями функції печінки мали дещо підвищений системний кліренс та більш швидкий період виведення порівняно з пацієнтами, у яких не було порушення функції печінки (n =3D 3). Серед пацієнтів із цирозом було більше курців (4= /6; 67 %), ніж серед пацієнтів без порушення функції печінки (0/3; 0 %).

Пацієнти, які палять.

В осіб, які не палять, порівняно з особами, які мають звичку палити (чоловіки і жінки), середній період напіввиведення подовжувався (38,6 проти 30,4 години), а кліренс у пл= азмі крові був знижений (18,6 проти 27,7 л/годину).

Кліренс оланзапіну у плазмі крові нижчий у осіб літнього віку порівняно з молодими, у жінок, порівняно з чоловіками, та в осіб, які не палять, порівняно з тими, хто має звичку пали= ти. Проте ступінь впливу віку, статі або паління на кліренс оланзапіну у плазмі крові та період напіввиведення оланзапіну незначний, порівняно зі загальною мінливістю між індивідуумами.

У процесі досліджень за уча= стю пацієнтів-європейців, пацієнтів японської та китайської національностей відмінностей у фармакокінетиці оланзапіну не виявлено.

Діти.=

Фармакокін= етика оланзапіну у підлітків (від 13 до 17 років) і дорослих подібна. У ході клінічних дослідже= нь середній вплив оланзапіну був приблизно на 27 % вищий у підлітків. Демограф= ічні відмінності між підлітками і дорослими включають нижчу середню масу тіла та меншу кількість курців серед пацієнтів підліткового віку. Такі факто= ри, ймовірно, впливають на вищий середній ефект оланзапіну, що спостерігався у підлітків.

Клінічні характеристики.

Показання. <= o:p>

Оланзапін показаний для лікування шизофренії.

Оланзапін ефективний для підтримання досягнутого клінічного ефекту під час тривалої терапії у пацієнтів, у яких спостерігалася відповідь на початкову терапію.<= o:p>

Оланзапін показаний для лікування маніакальних епізодів помірного та тяжкого ступеня.=

Оланзапін показаний для профілактики повторних нападів у пацієнтів з біполярними розладами, у яких було отримано позитивну відповідь при лікуванні оланзапін= ом манії.

Протипоказання. <= /p>
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату; відомий ризик зак= ритокутової глаукоми.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.<= /i> <= /p>
= Відомо= , що дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами проводили тільки з учас= тю дорослих.

Взаємодії, що мають потенційн= ий вплив на оланзапін

Оскільки оланзапін метаболізується ізоферментом CYP1A2, речовини, що специфічно інгібують або індукують цей ізофермент, мож= уть впливати на фармакокінетику оланзапіну.

Індуктори CYP1A2

Метаболізм оланзапіну м= оже бути індукований палінням та застосуванням карбамазепіну, який призводить до зниження концентрації оланзапіну. Спостерігалося слабке або пом= ірне підвищення кліренсу оланзапіну. Клінічні висновки обмежені, але рекомендуєт= ься клінічний моніторинг та, якщо необхідно, збільшення дози оланзапіну (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Інгібітори CYP1A2

Флуоксамін, специфічний інгібітор <= /span>CYP1A= 2, істотно знижує метаболізм оланзапіну. Це призводить до середнього зростання максимальної концентрації (C_max) після прийому флуоксаміну на 54 % серед жінок, які = не палять, та на 77 % серед чоловіків, які палять. Середнє зростання площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) оланзапіну становить 52 % та 108 % відповідно. Для пацієнтів, які застосовують флуоксамін або будь-які інші інгібітори = CYP1A= 2, наприклад ципрофлоксацин, необхідно призначати знижені дози оланзапіну. Необхідно розглянути можливість зниження дози оланзапіну, якщо ініційовано лікування інгібітором CYP1A= 2.

Зниження біодоступності

Застосування активованого вугілля знижувало пероральну біодоступність о= ланзапіну на 50-60 % і повинно застосовуватися протягом 2 годин до прийому або 2 годин після прийому оланзапіну.

Флуоксетин (інгібітор CYР2D6), одноразова доза антацидів, що містять алюміній та магній, або циметидину істотно не впливали на фармакокінетику оланзапіну.

Потенційна здатність оланзапіну взаємодіяти з іншими лікарськими засоба= ми

Оланзапін може виявляти антагонізм до ефектів прямих та непрямих агоніс= тів допаміну.

Оланзапін не пригнічував основні CYР450-ізоферменти (наприклад, 1А2, 26, 29, 219, 34) in vitro. Таким чином, = не очікується ніяких особливих взаємодій, що підтверджено в дослідженнях in vivo<= /i>, де не відзначалось інгібування метаболізму оланзапі= ну при застосуванні таких активних речовин: трициклічних антидепресантів (що представляють переважно шлях CYP2D6), варфарину (CYP2C9), теофіліну (CYP1A2) або діазепаму (CYP3A4, 2C19).

Не було відзначено взаємодії оланзапіну при застосуванні його з літієм = або біпериденом.

Терапевтичний моніторинг рівня вальпроату в плазмі крові не виявив необхідності корекції дози вальпроату при супутньому застосуванні з оланзапіном.

Загальна активність щодо центральної нервової системи (ЦНС)

З обережністю слід застосовувати оланзапін пацієнтам, які приймають ета= нол або лікарські засоби, що можуть спричинити пригнічення ЦНС.

Супутнє застосування оланза= піну з антипаркінсонічними препаратами пацієнтам із хворобою Паркінсона та демен= цією не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Інтервал QTc

Слід з обережністю призначати оланзапін з іншими препаратами з відомим ризиком підвищення інтервалу QTc (див. розділ «Особливості застосування»).<= o:p>

Особливості застосування.

Під час лікування антипсихотичними засобами поліпшення клінічного стану пацієнта мо= же зайняти від декількох днів до декількох тижнів. Протягом цього періоду необхідний ретельний моніторинг пацієнтів.

Психоз, пов’язаний з деменцією та/або розладами поведінки.

Оланзапін = не призначений для лікування психозів, пов’язаних з деменцією та/або порушенням поведінки, а також не рекомендується для застосування даним пацієнтам у зв’= язку з підвищенням летальності та ризику цереброваскулярних випадків. У ході плацебо-контрольованих клінічних досліджень (тривалістю 6-12 тижнів) за уча= стю літніх пацієнтів (середній вік 78 років), які страждають на психози, пов’яз= ані з деменцією та/або порушенням поведінки, кількість летальних випадків була = у 2 рази вища у пацієнтів, які приймали оланзапін, порівняно із плацебо (3,5 % проти 1,5 % відповідно). Висока летальність не була пов’язана з величиною застосовуваних доз оланзапіну (середня добова доза становить 4,4 мг) або з тривалістю лікування. Фактори ризику, які можуть спричинити підвищення летальності, включають вік від 65 років, дизфагію, заспокоєння, недоїдання = та зневоднення, легеневі стани (пневмонія з або без аспірації), супутнє застосування бензодіазепінів. Проте випадки летальності були вищі при терап= ії оланзапіном, ніж при прийомі плацебо, незалежно від факторів ризику.=

У ході клі= нічних досліджень спостерігалися випадки цереброваскулярних побічних реакцій (інсу= льт, транзиторна ішемічна атака), у тому числі з летальним наслідком. Кількість цереброваскулярних побічних реакцій була у 3 рази вища у пацієнтів, які приймали оланзапін, порівняно із плацебо (1,3 % проти 0,4 % відповідно). Усі пацієнти, які приймали оланзапін або плацебо і у яких спостерігалися цереброваскулярні побічні реакції, мали фактори ризику. Вік від 75 років та судинний/змішаний тип деменції були ідентифіковані як фактори ризику цереброваскулярних побічних реакцій при терапії оланзапіном. Ефективність о= ланзапіну не була встановлена у ході даних досліджень.

Хвороба Паркінсона. Не рекомендовано застосування оланзапіну в тера= пії психозів, що асоційовані з агоністами допаміну в пацієнтів із хворобою Паркінсона. У ході клінічн= их досліджень дуже часто спостерігалось погіршення симптоматики хвороби Паркін= сона та галюцинацій, частіше, ніж при прийомі плацебо (див. розділ «Побічні реакції»); при лікуванні психотичних симптомів терапія оланзапіном не була більш ефективною, порівняно із застосуванням плацебо. З самого початку цих досліджень, від пацієнтів вимагалось постійне застосовування найменшої ефективної дози антипаркінсонічних лікарських засобів (агоністів допаміну),= а також застосовування тих самих антипаркінсонічних лікарських засобів і доз протягом усього дослідження. Терапію оланзапіном було розпочато з дози 2,5 мг/добу, яку збільшували шляхом титрування до максимального показника 15 мг/добу.

Нейролепти= чний злоякісний синдром. Нейролептичний злоякісний синдром (НЗС) – це потенційно летальний симптомокомплекс, описаний у зв’язку з антипсихотичними препаратами. Рідко повідомлялося про випадки НЗС, пов’язані із застосуванням оланзапіну. Клінічними проявами НЗС є гіперпірексія, м’язова ригідність, вт= рата свідомості та симптоми серцевої нестабільності (нерегулярні пульс або зміна артеріального тиску, тахікардія, підвищене потовиділення та серцева аритмія= ). Додаткові ознаки можуть включати підвищений рівень креатинінфосфокінази, міоглобінурію (рабдоміоліз) та гостру ниркову недостатність. Клінічний прояв НЗС або наявність гіпертермії без клінічного прояву НЗС потребує негайної відміни всіх антипсихотичних засобів, включаючи оланзапін.

Гіпергліке= мія і цукровий діабет.

Нечасто повідомлялося про гіперглікемію та/або розвиток цукрового діабету або погіршення перебігу вже існуючого, асоційованого з кетоацидозом або діабети= чною комою, а також про летальні випадки. Іноді повідомлялося про попереднє підвищення маси тіла, що могло бути фактором ризику.

Рекомендов= ано проводити відповідний клінічний моніторинг пацієнтів з цукровим діабетом та пацієнтів з факторами ризику розвитку цукрового діабету, зокрема вимірювати рівень глюкози в крові на початку лікування, через 12 тижнів, а також щоріч= но у подальшому. Пацієнти, які отримують лікування антипсихотичними засобами, включаючи оланзапін, повинні бути під наглядом стосовно проявів ознак та симптомів гіперглікемії (таких як полідипсія, поліурія, поліфагія та слабкість). Пацієнтів з цукровим діабетом та пацієнтів з факторами ризику розвитку діабету необхідно регулярно контролювати щодо погіршення рівня контролю глюкози. Слід регулярно контролювати масу тіла, наприклад, на поча= тку лікування, через 4 тижні, через 8 тижнів та через 12 тижнів, а також один раз на квартал у подальшому.

Зміни рівня ліпідів. Небажані зміни рівня ліпідів спостерігалися у пацієн= тів, які отримували оланзапін в плацебо-контрольованих клінічних випробуваннях. Зміни рівня ліпідів слід корегувати належним чином у пацієнтів із дисліпіде= мією та у пацієнтів із факторами ризику розвитку порушень обміну ліпідів. Пацієн= там, які отримують лікування антипсихотичними засобами, включаючи оланзапін, необхідно регулярно контролювати рівні ліпідів у крові, наприклад, на почат= ку лікування, через 12 тижнів, а також кожні 5 років у подальшому.

Антихолінергічна активність. У ході к= лінічних досліджень виявлено низьку частоту антихолінергічних явищ. Однак через обмеженість клінічного досвіду застосування оланзапіну пацієнтам із супутні= ми захворюваннями слід бути обережними при призначенні препарату пацієнтам із гіпертрофією простати, паралітичною кишковою непрохідністю або подібними станами.

Показники печінкової функції. При застосуванні оланзапіну часто спостерігалися транзиторні асимптоматичні підйоми рівня печінкових трансамі= наз АлАТ та АсАТ, особливо на початку лікування. Пацієнтам із підвищеним рівнем АлАТ та/чи АлАТ, ознаками та симптомами порушення функції печінки, пацієнта= м із попередньо існуючими станами, пов’язаними з обмеженим функціональним резерв= ом печінки, а також пацієнтам, які приймають потенційно гепатотоксичні препара= ти, оланзапін призначають з обережністю. При виявленні гепатиту (включаючи гепатоцелюлярне, холестатичне чи змішане ураження печінки) оланзапін необхі= дно відмінити. <= /span>

Нейтропенія. Оланзапін необхідно призначати з обережністю при низькому рівні лейкоцитів та/або нейтрофілів з будь-якої причини пацієнтам, які отримують лікування препарат= ами, що можуть спричинити нейтропенію, пацієнтам, які мають в анамнезі медикаментозне пригнічення/токсичне ураження кісткового мозку, пацієнтам із= пригніченням кісткового мозку, спричине= ним супутніми захворюваннями, опроміненням чи хіміотерапією, та пацієнтам із гіпереозинофілією та мієлопроліферативним захворюванням. <= /span>Нейтропені= я є частим побічним ефектом при спільному застосуванні вальпроату та оланзапіну= (див. розділ «Побічні реакції»).

Припинення терапії. При різкому припиненні терапії рідко (≥ 0,01 % та 0,1 %) повідомлялося про гострі симптоми, зокрема про надмірне потовиділення, безсоння, тремор, роздратованість, нудоту або блювання.

QT-інтервал. У ході клінічних досліджень клінічно значуще подовження інтервалу QTc (корекція QT за Фрідеріком (QTcF) ≥ = 500 мілісекунд (мсек) у будь-який час після початку терапії у пацієнтів із вихі= дним QTcF < 500 мсек до початку терапії) у пацієнтів, які лікувалися оланзапі= ном спостерігалося нечасто (від 0,1% до 1%). Порівняно з плацебо не виявлено значної різниці у частоті асоційованих кардіальних побічних реакцій. Однак,= як і при лікуванні іншими антипсихотичними засобами, призначати оланзапін у комбінації з препаратами, які можуть спричинити пролонгацію інтервалу QTс, = слід з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку, пацієнтам із вродженим синдромом пролонгації інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю, гіпертрофією серця, гіпокаліємією чи гіпомагнезіємією.

Тромбоемболія. Нечасто повідомлялося про тимчасовий зв’язок між лікуванням оланзапіном та випадками розвитку венозної тромбоемболії (≥ 0,1 % – < 1 %). Причинно-наслідкового зв’язку між лікуванням оланзапіном та розвитком венозної тромбоемболії не встановлено. = Однак, беручи до уваги те, що у пацієнтів із шизофренією часто розвивається схильн= ість до тромбоемболії, необхідно враховувати усі можливі фактори ризику, наприкл= ад, іммобілізацію пацієнта, та вживати всіх необхідних попереджувальних заходів= .

Загальна дія на ЦНС. Враховуючи переважний вплив оланзапіну на ЦНС, необхідно проводити додаткові застережні заходи при прийомі оланзапіну разом з іншими препаратами центральної дії, включаючи вживання алкоголю. Оланзапін in vitro виявляє антагонізм до допаміну та може протидіяти ефектам прямих і непрямих агоністів допаміну.

Епілептичні напади. Оланзапін необхідно з обережністю застосовувати пацієнтам з епілептичними нападами в анамнезі або пацієнтам, чутливим до факторів, що знижують поріг судомної готовності. Нечасто повідомлялося про випадки епілептичних нападів при лікуванні оланзапіном. У більшості цих випадків пацієнти мали в анамнезі епілептичні напади або ризик їх виникнення був підвищений.

Пізня дискінезія. У ході порівняльних клінічних досліджень тривалістю до одного ро= ку прийом оланзапіну асоціювався зі статистично значущим зниженням частоти виникнення дискінезії, спричиненої лікуванням. Через зростаючий ризик розви= тку пізньої дискінезії при тривалому прийомі антипсихотичних препаратів необхід= не узгоджене зниження дози або повна відміна препарату при появі у пацієнта оз= нак чи симптомів пізньої дискінезії. З часом ці симптоми можуть погіршуватись а= бо навіть з’являтися після припинення лікування.

Ортостатична гіпотензія. Нечасто повідомлялося про випадки ортоста= тичної гіпотензії у пацієнтів літнього віку в ході клінічних досліджень. Під = час застосування оланзапіну рекомендується періодичне вимірювання артеріального тиску пацієнтам віком від 65 років.

Раптова серцева смерть. У постмаркетингових звітах повідомлялося про випадки раптової серцевої смерті= . Відповідно до ретроспективного обсерваційного когортного дослідження, ризик раптової серцевої смерті у пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном, підвищувався майже вдвічі порівняно з пацієнтами, які не застосовували антипсихотики. Ризик при застосуванні оланзапіну відповідає такому при застосуванні атипових антипсихотичних засобів, що були включені до об’єднаного аналізу.

Діти і підлітки. Оланзапін не рекомендований для лікування дітей = та підлітків. У процесі дослідження пацієнтів віком 13-17 років зафіксовано рі= зні побічні реакції: збільшення маси тіла, зміну метаболічних параметрів та збільшення рівня пролактину (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Побічні реакції»).
Лактоза. Препарат містить лактози моногідрат, тому його не слід застосовувати хворим, що мають спадкову непереносимість лактози, дефіцит лактази (The lactase deficiency) або синдром глюкозо-галактозної

Застосування у період вагітності або годування гру= ддю.

Вагітність

Відсутні адекватні і добре контрольовані дослідження дії оланзапіну на вагітних. Пацієнтки під час лікування оланзапіном повинні повідомити свого лікаря про вагітність або намір завагітніти. Оскільки існуючий досвід лікування вагітн= их оланзапіном обмежений, оланзапін під час вагітності необхідно застосовувати тільки тоді, коли очікувані результати виправдовують можливий ризик для пло= да.

Період годування груддю

При дослідже= нні здорових жінок, які годували груддю, оланзапін було виявлено у грудному мол= оці. Середня доза для немовляти (мг/кг) без ризику для нього оцінювалася як 1,8 % материнської дози (мг/кг). Пацієнткам рекомендується не годувати немовлят груддю, якщо вони приймають оланзапін.

Фертильність

Вплив на фертильність невідомий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керува= нні автотранспортом або іншими механізмами. =

Досліджень впливу оланзапіну на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або ро= боті з іншими механізмами не проводилося. Оскільки оланзапін може спричинити сонливість та запаморочення, пацієнт= ів слід попередити про небезпеку, пов’язану з експлуатацією механізмів, у т.ч. автотранспортних засобів.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі.

Шизофренія= . Рекомендована початкова доза оланзапіну становит= ь 10 мг один раз на добу.

Маніакальні епізоди. Рекомендована початкова доза оланзапіну як монотерапії становить 15 мг на добу або 10 мг = на добу при комбінованому лікуванні (див. розділ «Фармакодинаміка»).<= /o:p>

Профілактика повторних нападів у пацієнтів з біполярними розладами. Рекомендов= ана початкова доза становить 10 мг на добу. Пацієнти з біполярними розладами, я= кі отримували оланзапін для лікування маніакальних епізодів, продовжують отримувати оланзапін у тому ж дозуванні і для профілактики повторних нападі= в. За умови розвитку нового маніакального, депресивного або змішаного епізоду лікування необхідно продовжувати (за необхідності оптимізувавши дозу) разом= із підтримуючою терапією для лікування симптомів порушення настрою, якщо є клінічна необхідність.

Лікування шизофренії, маніакальних епізодів та попередження рецидивів біполярного розладу. Щоденну д= озу визначають на підставі клінічного статусу в діапазоні від 5 до 20 мг на добу. Збільшення рекомендованої початкової дози проводять з інтервалами не менше 24 годин лише після клінічного обстеження. Оланзапін застосовують незалежно від прийому їжі, оскільки вжив= ання їжі не впливає на абсорбцію препарату. При відміні препарату завершення тер= апії потрібно проводити поступово.

Пацієнти літнього віку. <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"'>Призначення меншої початкової дози (5 мг на день) зазвичай не потрібне. Необхідність призначення меншої початкової дози потрібно розглядати для пацієнтів віком понад 65 років за наявності клінічн= их показань (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з нирковою та/або печінковою недостатністю. Меншу початкову дозу (5 мг на добу) можна призначати таким пацієнтам. За наявності помірної печінкової недостатності (цироз, класи недостатності А а= бо В за шкалою Чайлд-П’ю) початкова доза повинна становити 5 мг і підвищувати до= зу необхідно з обережністю.

Курці. Корекція = дози залежно від наявності/відсутності звички до паління не потрібна.=

(див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами = та інші види взаємодій»).

Меншу поча= ткову дозу можна призначати пацієнтам з комбінацією факторів (жіноча стать, літній вік, відсутність звички до паління), які можуть знижувати метаболізм оланзапіну. Підвищення дози таким пацієнтам, якщо це показано, потрібно здійснювати поступово, з обережністю (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).

Діти. Застосування оланзапіну дітям та підліткам (віком до 18 років) не рекомендоване у зв’язку із недостатністю д= аних із безпеки та ефективності. У ході короткострокових досліджень у пацієнтів підліткового віку відмічалось збільшення маси тіла, зміни рівнів пролактину= та ліпідів порівняно з дорослими (див. розд= іли «Особливості застосування», «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивост= і»).

Передозування.

Симптоми. Дуже поширені (> 10 % випадків) – тахікардія, ажитація/агресивність, дизартрія, різні екстрапірамідні симптоми та знижений рівень свідомості, що варіюється від седації до коми.

Іншими значними ускладненнями передозування є делірій, судоми, кома, можливість розвитку нейролептичного злоякісного синдрому, пригнічення дихан= ня, аспірація, артеріальна гіпертензія або гіпотензія, серцева аритмія (< 2 % випадків передозування) та кардіопульмональний шок. Летальні наслідки відмічалися при гострому передозуванні на рівні 450 мг, але були й випадки виживання після гострого передозування після прийому 2 г оланзапіну перорально.

Лікування. Спе= цифічний антидот оланзапіну відсутній. Не рекомендуються препарати, що спричиняють блювання. Рекомендовано стандартні процедури при передозуванні (наприклад промивання шлунка, прийом активованого вугілля). Було виявлено, що супутній прийом активованого вугілля зменшує біодоступність оланзапіну при пероральн= ому прийомі на 50-60 %.

Відповідно до клінічних проявів слід налагодити симптоматичне лікування= та моніторинг життєво важливих функцій, включаючи лікування артеріальної гіпотензії та циркуляторної недостатності, а також підтримання дихання. Не = слід застосовувати епінефрин, допамін та інші симпатоміметики з дією, характерною для бета-агоністів, оскільки бета-стимуляція може погіршити прояви гіпотоні= ї. Для виявлення можливих аритмій необхідний моніторинг серцево-судинної систе= ми. Ретельний медичний нагляд та моніторинг повинен тривати до повного одужання пацієнта.

<= /o:p>

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки=

Дорослі

Найбільш ч= астими побічними реакціями (спостерігалися у ≥ 1% пацієнтів), пов’язаними із застосуванням оланзапіну в ході клінічних досліджень, були такі: сонливість, збільшення маси тіла, еозинофілія, підвищення рівнів пролактину, холестеролу (холестерину), глюкози та тригліцеридів у крові (див. розділ «Особливості застосування»), глюкозур= ія, підвищення апетиту, запаморочення, акатизія, паркінсонізм, лейкопенія, нейтропенія (див. розділ «Особливості застосуван= ня»), дискінез= ія, ортостатична гіпотензія, антихолінергічні ефекти, транзиторне асимптоматичне підвищення рівнів печінкових трансаміназ (див. розділ «Особливості застосування»), висипання, астенія, стомлюваність, гіпертермія, артралгія, підвищення рівня алкалінфосфатази, гаммаглутамілтрансферази, сечової кислоти, креатинфосфокінази та набряки. <= o:p>

Таб= личний перелік побічних реакцій

У таблиці 1 підсумовано основні побічні реакції та їхня частота, визначені у ході кліні= чних досліджень та/або на основі постмаркетингового досвіду. <= /p>
Дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000= та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та= < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (частоту не можна встановити на основі наявних даних).

Таблиця 1.=

Дуже часто<= o:p>

Часто<= /o:p>

Нечасто

Рідко<= /o:p>

Частота нев= ідома

Порушення з= боку системи кровотворення та лімфатичної системи

Еозинофілія, лейкопенія¹⁰, нейтропе= нія¹⁰

Тромбоцитопенія¹¹=

Порушення з= боку імунної системи

Гіперчутливість¹¹=

Порушення о= бміну речовин та розлади травлення

Збільшення маси тіла¹

Підвищення рівня холестерину^2,3, підвищення рівня глюкози⁴, підвищення рівня тригліцеридів^=
2,5, глюкозурія, підвищення апетиту

Розвиток або погіршення перебігу діабету, рідко пов’язаного з кетоацидозом або комою, включаючи деякі летальні випадки (див. розділ «Особливості застосування»)¹¹

Гіпотермія¹²

Порушення з= боку нервової системи

Сонливість

Запаморочення, акатизія⁶, паркінсон= ізм⁶, дискінезія⁶

Епілептичні напади, що були в анамнезі або бу= ли наявні фактори ризику¹¹, дистонія (включно з окулярним симптомом)¹¹, пізня дискінезія¹¹,=

амнезія⁹, дизартрія,

заїкання ¹¹, синдром втомлених ніг¹¹

Нейролептичний злоякісний синдром (див. розділ «Особливості застосування»), синдром відміни^7,12

Порушення з= боку системи дихання, органів грудної клітки та середостіння=

Кровотеча з носа⁹

Порушення з боку серцевої системи

Брадикардія, пролонгація інтервалу QT_c(див. розділ «Особливості застосування»)

Вентрикулярна тахікардія/фібриляція, раптова смерть (див. розділ «Особливості застосування»)¹¹

Порушення з= боку судинної системи

Ортостатична гіпотензія¹⁰

Тромбоемболія (включаючи емболію легеневої арт= ерії та глибокий венозний тромбоз) (див. розділ «Особливості застосув= ання»)

Порушення з= боку шлунково-кишкового тракту

Легкі, короткотривалі антихолінергічні ефекти, включаючи запори та сухість у роті

Здуття живота⁹, гіперсекреція слини= ¹¹

Панкреатити¹¹

Порушення з боку гепатобіліарної системи

Транзиторні, асимптоматичні підйоми рівня печінкових трансаміназ (АлАТ та АсАТ), особливо на початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»)

Гепатити (включаючи гепатоцелюлярне, холестати= чне або змішане ушкодження печінки)¹¹

Порушення з боку шкіри та= її похідних

Висипи

Реакції світлочутливості, алопеція<= /span>

Медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS)

Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини

Артралгія⁹

Рабдоміоліз¹¹

Порушення з боку нирок та сечовидільної системи

Нетримання сечі; затримка сечі, утруднене сечовипускання¹¹

Порушення з боку репродук= тивної системи та молочних залоз

Еректильна дисфункція у чоловіків; зниження лі= бідо у жінок та чоловіків

Аменорея; збільшення грудей; галакторея у жіно= к; гінекомастія/збільшення грудей у чоловіків

Пріапізм¹²

Загальні ро= злади та особливості застосування

Астенія, втомлюваність, набряки, пірексія^=
10

Дослідження=

Підвищення рівня пролактину в плазмі⁸

Підвищення рівня алкалін- фосфатази^{10,
підвищення}

креатинфосфокінази¹¹, підвищення рі= вня гаммаглутамілтрансферази¹⁰, підвищення рівня сечової кислоти10

Підвищення загального білірубіну

Вагітність, післяродовий = та перинатальний період

Синдром відміни у новонароджених (див. розділ «Застосуванн= я у період вагітності або годування груддю»)

¹Клінічно значуще збільшення маси тіла спостерігалося в усіх категорій пацієнтів за ІМТ (індекс маси тіла). Після короткочасного лікування (середня тривалість становила 47 днів) збільшення маси тіла на ≥ 7 % спостерігалося дуже часто (22,2 % випадків), ≥ 15 % спостерігалося ча= сто (4,2 % випадків), ≥ 25% спостерігалося нечасто (0= ,8 % випадків). У пацієнтів, які отримували тривалу терапію (принаймні протягом = 48 тижнів), збільшення маси тіла на ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25% спостерігалося дуже часто (у 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % випадків відповідно).

²Середні підвищення рівня ліпідів натще (загальний холестерол, ЛПНЩ і тригліцериди) були більш значні у пацієнтів, у яких спочатку не спостерігал= ося порушень обміну ліпідів.

³Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (< 5= ,17 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥ 6,2 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня загального холестеролу натще з початкового рівня (≥ 5,17 - < 6,2 ммоль/л) до високого рівня (≥ 6,2 ммоль/л).<= o:p>

⁴Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (< 5= ,56 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥ 7 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня глюкози натще з початкового рівня (≥ 5,56 - < 7 ммоль/л) до високого рівня (≥ 7 ммоль/л).=

⁵Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (<1,= 69 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥ 2,26 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося про різке підвищення рівня тригліцеридів натще з початкового рівня (≥ 1,69 - < 2,26 ммоль/л) до високого рівня (≥ 2,26 ммоль/л).

⁶Під час клінічних досліджень частота виникнення паркінсонізму і дистоні= ї у пацієнтів, які отримують лікування оланзапіном, була вища, ніж у ході досліджень плацебо, але клінічно незначно. Частота виникнення паркінсонізму, акатизії і дистонії у пацієнтів, які отримують лікування оланзапіном, була нижча, ніж при застосуванні титрованих доз галоперидолу. Через відсутність інформації про наявність в анамнезі гострих або пізніх екстрапірамідальних рухових порушень не можна встановити, що оланзапін менше спричиняє пізню дискінезію та/або інші пізні екстрапірамідальні синдроми.=

⁷У випадку різкого припинення терапії оланзапіном повідомлялося про гост= рі симптоми: підвищене потовиділення, безсоння, тремор, ажитацію, нудоту і блювання.

⁸У ході клінічних досліджень (до 12 тижнів) визначено, що концентрація пролактину у плазмі крові перевищувала верхній ліміт норми у 30 % пацієнтів, які застосовували оланзапін. У більшості пацієнтів таке підвищення було помірним і залишалося в межах значень, у два рази нижчих від верхнього рівня норми.

⁹Побічні реакції визначено в результаті клінічних досліджень в інтегрова= ній базі даних оланзапіну.

¹⁰Оцінка виміряних значень визначена в результаті клінічних досліджень в інтегрованій базі даних оланзапіну.

¹¹Побічні реакції визначено зі спонтанних постмаркетингових звітів з періодичністю, що встановлена на основі інтегрованої бази даних оланзапіну.=

¹²Побічні реакції визначено зі спонтанних постмаркетингових звітів з періодичністю, що оцінена з використанням довірчого інтервалу в верхньому ліміті норми (95 %) основі інтегрованої бази даних оланзапіну.

Вплив при довготривалому застосуванні (не менше 48 тижнів). Відсоток пацієнтів, у яких відзначалися побічні реакції у вигляді клінічно суттєвого= підвищення маси тіла, зміни рівня глюкози, загального холестерину/ЛПНЩ/ЛПВЩ або тригліцеридів, постійно збільшувався. У дорослих пацієнтів, які закінчили 9= -12 місячний курс терапії, темп підвищення рівня глюкози в крові натще уповільн= ився приблизно після 6 місяців лікування.

Побічні реакції в окремих популяціях. У ході клінічних досліджень у пацієнтів літнього віку із деменцією терапія оланзап= іном була пов’язана з підвищеним рівнем летальних випадків та цереброваскулярними побічними реакціями порівняно з таким у групі плацебо. Дуже поширеними небажаними ефектами, пов’язаними із застосуванням оланзапіну, у даної групи пацієнтів були порушення ходи та падіння. Часто спостерігалася пневмонія, підвищення температури тіла, летаргія, еритема, зорові галюцинації та нетримання сечі.

У ході клінічних досліджень серед пацієнтів з медикаментозно індукованим (аго= ніст допаміну) психозом, пов’язаним із хворобою Паркінсона, погіршення паркінсонівської симптоматики та галюцинації відзначалося дуже часто, часті= ше, ніж у групі плацебо.

У ході одного клінічного дослідження у пацієнтів із біполярною манією в результаті застосування оланзапіну у комбінації з вальпроатом спостерігалася нейтропенія 4,1 %; можливою причиною може бути підвищення рівня вальпроату у плазмі крові.

У результаті застосування оланзапіну з літієм або вальпроатом спостерігалися (≥ 10 %) тремор, сухість у роті, збільшення маси тіла, підвищення апетиту. Також повідомлялося про порушення мовлення. Під час терапії оланзапіном у комбінації з літієм або дивалпроекс= ом спостерігалося збільшення маси тіла ≥ 7 % ІМТ (індексу маси тіла) у 17,4 % пацієнтів під час інтенсивної терапії (= до 6 тижнів). Довготривале лікування оланзапіном (до 12 тижнів) для попередження рецидивів у пацієнтів із біполярними розладами було пов’язано з підвищенням маси тіла ≥ 7 % ІМТ у 39,9 % пацієнтів.

Діти.

Оланзапін не показаний для лікування дітей та підлітків (віком до 18 років). Клінічні дослідження, які порівнювали застосування оланзапіну у підлітків та доросли= х, не проводились.

Нижче подано побічні реакції, що зустрічались частіше у підлітків (віком від 13-17 років), ніж у дорослих, або побічні реакції, що були виявлені тільки під час короткотривалих клінічних досліджень у підлітків. Клінічно значуще збільшен= ня маси тіла (≥ 7 %) частіше спостерігалось у підлітків порівняно з дорослими. Під час довготривалого лікування (не менше 24 тижнів) клінічно значуще збільшення маси тіла було вищим, ніж під час короткотривал= ого лікування.

Частоту по= бічних реакцій, зазначених нижче, визнача= ють таким чином: дуже часто (≥ 1/10), час= то (≥ 1/100 - < 1/10).

Порушення = обміну речовин та розлади харчування.

Дуже часто: збільшення маси тіла¹³, підвищення рівня тригліцеридів¹⁴, підвищення апетиту.=

Часто: підвищення рівня холестерину¹⁵⁼.

Порушення = з боку нервової системи.

Дуже часто: седація (у тому числі гіперсомнія, млявість, сонливість).

Порушення = з боку шлунково-кишкового тракту.

Часто: сухість у роті.
Порушення = з боку гепатобіліарної системи.

Дуже часто: підвищення рівня печінкових трансам= іназ (АлАТ та АсАТ; (див. розділ «Особливості застосування»)).

Дослідженн= я.

Дуже часто: зниження рівня загального білірубін= у, підвищення рівня гаммаглутамілтрансферази, підвищення рівня пролактину в пл= азмі¹⁶.

^{13 =}Після короткочасного лікування (середня тривалість становила 22 дні) збільшення маси тіла на ≥ 7 % спостерігалося дуже часто (40,6 % випадків), ≥ 15 % спостерігалося ча= сто (7,1 % випадків) та ≥ 25 % (= 2,5 % випадків). Під час довготривалого лікування (не менше 24 тижнів) у 89,4 % пацієнтів спостерігалося збільшення маси тіла на ≥ 7 %, у 55,3 % – на ≥ 15 % та у 29, 1 % – на ≥ 25 %.

¹⁴Спостерігало= ся у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (< 1,016 ммоль/л), який підвищувався до високого (≥ 1,467 ммоль/ л), та різке підвищення рівня тригліцеридів натще з початкового рівня (≥ 1,016 - < 1,467 ммоль/л= ) до високого рівня (≥ 1,467 ммоль/л).

¹⁵Спостерігало= ся у пацієнтів з нормальним початковим рівнем холестеролу натще з початкового рівня (< 4,39 ммоль/л) до високого рівня (≥ 5,17 ммоль/л). Дуже часто повідомлялося= про різке підвищення рівня загального холестеролу натще з початкового рівня (≥ 4,39 - < 5,17 ммоль/л) до високого рівня (≥ 5,17 ммоль/л).

¹⁶У 47,4 % підлітків спостерігалось підвищення рівня пролактину в плазмі.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає зм= огу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнт= ам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

= Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.=

= Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По = 14 таблеток у блістері, по 2 блістери у картонній упаковці.<= /p>

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

.<= /o:p>

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадж= ення його діяльності.

Квартал Санкаклар, пр. Ескі Акчакоджа, №299, 81100 м. Дюздже, Туреччина= .

Дуже часто<= o:p>	Часто<= /o:p>	Нечасто	Рідко<= /o:p>	Частота нев= ідома
Порушення з= боку системи кровотворення та лімфатичної системи
	Еозинофілія, лейкопенія¹⁰, нейтропе= нія¹⁰		Тромбоцитопенія¹¹=
Порушення з= боку імунної системи
		Гіперчутливість¹¹=
Порушення о= бміну речовин та розлади травлення
Збільшення маси тіла¹	Підвищення рівня холестерину^2,3, підвищення рівня глюкози⁴, підвищення рівня тригліцеридів^= 2,5, глюкозурія, підвищення апетиту	Розвиток або погіршення перебігу діабету, рідко пов’язаного з кетоацидозом або комою, включаючи деякі летальні випадки (див. розділ «Особливості застосування»)¹¹	Гіпотермія¹²
Порушення з= боку нервової системи
Сонливість	Запаморочення, акатизія⁶, паркінсон= ізм⁶, дискінезія⁶	Епілептичні напади, що були в анамнезі або бу= ли наявні фактори ризику¹¹, дистонія (включно з окулярним симптомом)¹¹, пізня дискінезія¹¹,= амнезія⁹, дизартрія, заїкання ¹¹, синдром втомлених ніг¹¹	Нейролептичний злоякісний синдром (див. розділ «Особливості застосування»), синдром відміни^7,12
Порушення з= боку системи дихання, органів грудної клітки та середостіння=
		Кровотеча з носа⁹
Порушення з боку серцевої системи
		Брадикардія, пролонгація інтервалу QT_c(див. розділ «Особливості застосування»)	Вентрикулярна тахікардія/фібриляція, раптова смерть (див. розділ «Особливості застосування»)¹¹
Порушення з= боку судинної системи
Ортостатична гіпотензія¹⁰		Тромбоемболія (включаючи емболію легеневої арт= ерії та глибокий венозний тромбоз) (див. розділ «Особливості застосув= ання»)
Порушення з= боку шлунково-кишкового тракту
	Легкі, короткотривалі антихолінергічні ефекти, включаючи запори та сухість у роті	Здуття живота⁹, гіперсекреція слини= ¹¹	Панкреатити¹¹
Порушення з боку гепатобіліарної системи
	Транзиторні, асимптоматичні підйоми рівня печінкових трансаміназ (АлАТ та АсАТ), особливо на початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»)		Гепатити (включаючи гепатоцелюлярне, холестати= чне або змішане ушкодження печінки)¹¹
Порушення з боку шкіри та= її похідних
	Висипи	Реакції світлочутливості, алопеція<= /span>		Медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS)
Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини
	Артралгія⁹		Рабдоміоліз¹¹
Порушення з боку нирок та сечовидільної системи
		Нетримання сечі; затримка сечі, утруднене сечовипускання¹¹
Порушення з боку репродук= тивної системи та молочних залоз
	Еректильна дисфункція у чоловіків; зниження лі= бідо у жінок та чоловіків	Аменорея; збільшення грудей; галакторея у жіно= к; гінекомастія/збільшення грудей у чоловіків	Пріапізм¹²
Загальні ро= злади та особливості застосування
	Астенія, втомлюваність, набряки, пірексія^= 10
Дослідження=
Підвищення рівня пролактину в плазмі⁸	Підвищення рівня алкалін- фосфатази^{10, підвищення} креатинфосфокінази¹¹, підвищення рі= вня гаммаглутамілтрансферази¹⁰, підвищення рівня сечової кислоти10	Підвищення загального білірубіну
Вагітність, післяродовий = та перинатальний період
				Синдром відміни у новонароджених (див. розділ «Застосуванн= я у період вагітності або годування груддю»)