ЗАТВЕРДЖЕНО

для медичного застосування лікарського засобу

РІНВОК^®

Склад:

діюча речовина:= упадацитиніб;

1 таблетка містить упадацитинібу гемігідрату еквівале= нтно 15 мг упадацитинібу;

допоміжні речов= ини: целюлоза мікрокристалічна, гіпромелоза, манітол, кислота винна, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, спирт полівініловий, макрогол, тальк, титану діоксид (Е 171), оксид заліза чорний (E 172), оксид заліза червоний (E 172).

Лікарська форма= . Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, пролонгованої дії.

= Основні фізико-хімічні властивості: продовгуваті двоопуклі таблетки фіо= летового кольору з тисненням «a15» з одного боку.

=

= Фармакотерапевтична г= рупа.

Імуносупресанти, селективні імуносупресанти, упадацитиніб.

Код АТХ L04A A44.

=

= Фармакологічні власти= вості.

= Фармакодинаміка.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Механізм дії.

Упадацитиніб – це селективний та оборотний інгібітор = янус-кінази (JAK). Янус-кінази – це внутрішньоклітинні ферменти, які беруть участь у передачі сигналів цитокіну чи фактора росту та залучені до цілої низки клітинних процесів, включаючи запальні реакції, кровотворення та імунний нагляд. Сімейство ферментів JAK складається з чотирьох різновидів – JAK1, J= AK2, JAK3 і TYK2, які діють попарно для фосфорилювання та активації сигнальних трансдукторів та активаторів транскрипції (STAT). Таке фосфорилювання, у свою чергу, модулює експресію г= енів і клітинну функцію. Фермент JAK1 є важливим для передачі сигналів від запальних цитокінів, тоді як JAK2 є важл= ивим для дозрівання еритроцитів, а сигнали від JAK3 відіграють роль у імунному н= агляді та функції лімфоцитів.

В дослідженнях з культурами клітин людини було показа= но, що упадацитиніб переважно інгібує передачу сигналів через JAK1 або JAK1/3 з вищою функціональною селективністю, ніж відносно цитокінових рецепторів, які передають сигнал че= рез пари JAK2. Розвиток атопічного дер= матиту зумовлюють прозапальні цитокіни (включаючи IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 = та IFN-γ), які передають сигнали через шлях JAK1. Інгібування JAK1 упадац= итинібом зменшує передачу сигналу від багатьох медіаторів, які зумовлюють ознаки та симптоми атопічного дерматиту, такі як екзематозне ураження шкіри та свербіж. Прозапальні цитокіни (переважно IL‑6, IL‑7, IL‑15 та IFN-γ) передають сигнал шляхом JAK1 та задіяні в патології запальних захворювань кишечника. Інгібування JAK1 упадацитинібом модулює передачу сигналів JAK-залежних цитокінів, що зумовлюють тяжкість запалення, а також ознаки і симптоми запальних захворювань кишечника.

Інгібування фосфорилювання STAT3, індукованого інтерлейкіном IL-6, та STAT5, індукованого IL-7.

У здорових добровольців введення упадацитинібу (у фор= мі з негайним вивільненням активної речовини) викликало залежне від дози та концентрації інгібування фосфорилювання STAT3, індукованого IL-6 (JAK1/JAK2= ), і STAT5, індукованого IL-7 (JAK1/JAK3), у цільній крові. Максимальне інгібува= ння спостерігалося через 1 годину після застосування лікарського засобу, а поверталося до початкового рівня наприкінці інтервалу між введеннями.<= /o:p>

Лімфоцити.                                                =

У пацієнтів з ревматоїдним артритом під час лікування упадацитинібом у період до тижня 36 спостерігалося незначне транзиторне збільшення середньої абсолютної кількості лімфоцитів порівняно з початковою кількістю, а при подальшому лікуванні відбувалося поступове зменшення кільк= ості лімфоцитів з повним або майже повним поверненням до початкового рівня.=

Високочутливий C-реактивний білок.

У пацієнтів з ревматоїдним артритом під час лікування упадацитинібом зниження середньої концентрації <= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>високочутливого C-реактивного б= ілка порівняно з початковим рівнем відбувалося вже на тижні 1 лікування та зберігалося протягом усього періоду лікування.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Дослідження вакцин

Вплив упадацитинібу на гуморальну відповідь після введення ад’ювантної рекомбінантної вакцини проти оперізуючого герпесу, на основі глікопротеїну Е оцінювали у= 93 пацієнтів з ревматоїдним артритом при стабільному лікуванні упадацитинібом у дозі 15 мг. 98 % пацієнтів одночас= но приймали метотрексат. На початку дослідження 49 % пацієнтів приймали перора= льні кортикостероїди. Первинною кінцевою точкою була частка пацієнтів із задовіл= ьною гуморальною відповіддю, визначеною як ≥ 4-кратне збільшення концентра= ції титру антиглікопротеїну Е до вакцинації, на 16 тижні (4 тижні після вакцина= ції 2 дозою). Вакцинація викликала задовільну гуморальну відповідь у 79/90 (88 % (95 % довірчий інтервал (ДІ): 81,0, 94,5) пацієнтів, які отримували упадацитиніб 15 мг протягом 16 тижнів.

Вплив упадацитинібу на гуморальну відповідь після введення інактивованої пневмококової полісахаридної кон’югованої вакцини (тринадцятивалентної, адсорбованої) оцінювали у 111 пацієнтів з ревматоїдним артритом при стабільному лікуванні упадацитинібом у дозі 15 мг (n =3D 87) а= бо 30 мг (n =3D 24). 97% пацієнтів (n =3D 108) одночасно приймали метотрексат. Ва= кцинація викликала задовільну гуморальну відповідь у 67,5 % (95 % довірчий інтервал (ДІ): 57,4, 77,5) і 56,5 % (95 % ДІ: 36,3, 76,8) пацієнтів, які отримували упадацитиніб 15 мг і 30 мг відповідно.

Фармакокінетика.

У діапазоні терапевтичних доз експозиція упадацитиніб= у у плазмі крові є пропорційною введеній дозі. Після багаторазового введення од= ин раз на добу рівноважна концентрація у плазмі крові досягається протягом 4 днів = при мінімальному накопиченні.

Абсорбція.=

Після перорального застосування в лікарській формі та= блеток пролонгованої дії упадацитиніб абсорбується із середнім показником T_max від 2 до 4 годин. У раз= і застосування упадацитинібу під час прийому їжі з високим вмістом жирів не виявлено кліні= чно значущого впливу на експозицію упадацитинібу (величина AUC підвищувалася на 29%, а величина C_max підвищувалася на 39–60 %). У клінічних дослідженнях пацієнти приймали упадацитиніб незалежно від прийому їжі. В ум= овах іn vitro було показано, що упадацитиніб є субстратом для транспортерів P-глікопротеїн<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk137209067'>у та білка резистентності раку молочної залози.

Розподіл.<= /o:p>

З білками плазми зв’язується 52 % дози упадацитинібу. Упадацитиніб рівномірно розподіляється між плазмою та клітинними компонента= ми крові, про що свідчить співвідношення розподілу у крові та плазмі, що дорів= нює 1,0.

Метаболізм.

Метаболізм упадацитинібу опосередковується ферментом CYP3A4 з можливим незначним впливом ферменту CYP2D6. Фармакологічна активні= сть упадацитинібу обумовлюється початковою молекулою. У дослідженні з застосува= нням людиною препарату з радіоактивною міткою кількість незміненого упадацитинібу становила 79 % від загальної радіоактивності у плазмі крові, а кількість ос= новного метаболіту (продукт моноокислення з подальшою глюкуронідацією) становила 13= % від загальної радіоактивності у плазмі крові. Не було виявлено активних метаболітів упадацитинібу.

Виведення.=

Після одноразового введення [¹⁴С]-упадацитинібу з негайн= им вивільненням упадацитиніб виводився переважно у вигляді незміненої початкової речовини з сечею (24 %) і калом (38 %). Приблизно 34 % від введеної дози упадацитинібу виводилось у вигляді метаболітів. Середній кінцевий період напіввиведення упадацитинібу становив від 9 до 14 годин.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Окремі групи пацієнтів

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Порушення функції нирок.=

При застосуванні упадацитинібу значення AUC були на 18 %, 33 = % та 44 % вищими в пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня (передбачувана швидкість клубочкової фільтрації 60–89 мл/хв/1,73 = м²), середнього ступеня (передбачувана швидкість клубочкової фільтрації 30–59 мл/хв/1,73 м²) та тяжкого ступеня (передбачувана швидкість клубочкової фільтрації 15–29 мл/хв/1,73 м²) відповідно, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. C_{max <=
/sub>упадацитинібу
була подібною у пацієнтів з нормальною функцією нирок та в пацієнтів з
порушенням функції нирок. Ниркова недостатність легкого або середнього ступ=
еня
клінічно значуще не впливає на експозицію
упадацитинібу при застосуванні препарату} (див. розділ «= Спосіб застосування та дози»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Порушення функції печінки.

Порушення функції печінки легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлда − П’ю) і середнього ступеня (клас В за класифіка= цією Чайлда − П’ю) не чинило клінічно значущого впливу на експозицію упадацитинібу. У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та середньо= го ступеня показники AUC упадацитинібу були відповідно на 28 % і 24 % вищими порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. У пацієнтів з незначн= им порушенням функції печінки показник C_max упадацитинібу не змінюв= ався, а у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки він на 43 % перевищував відповідну величину у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Застосування упадацитинібу пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (клас С за класифікацією Чайлда − П’ю) не вивчалося.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Діти.

Фармакокінетика упадацитинібу в пацієнтів дитячого віку з ревматоїдним артритом, псоріатичн= им артритом, аксіальним спондилоартритом, виразковим колітом і хворобою Крона<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> ще не досліджена (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика упадацитинібу та його концентрації в рівноважному стані є подібними у дорослих та дітей віком 12–17 років з атопічним дерматитом. Дозування = для пацієнтів дитячого віку з масою тіла від 30 кг до 40 кг визначали= за допомогою популяційної фармакокінетичної моделі та імітаційного моделювання= .

Фармакокінетика упадацитинібу в пацієнтів дитячого ві= ку (< 12 років) з атопічним дерматитом дотепер не встановлена.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Суб’єктивні фактори.

Вік, стать, маса тіла, раса та етнічна приналежність = пацієнта клінічно значуще не впливали на експозицію упадацитинібу. Дані щодо фармакокінетики упадацитинібу у пацієнтів з ревматоїдним артритом, псоріати= чним артритом, аксіальним спондилоартритом, атопічним дерматитом, виразковим кол= ітом і хворобою Крона узгоджуються між собою.

=

= Клінічні характеристи= ки.

= Показання.

= Ревматоїдний артрит

РІНВОК^® показаний для лікування ревматоїдн= ого артриту середнього та високого ступеня активності у дорослих пацієнтів, коли адекватна відповідь не була отримана або існує непереносимість одного або декількох протиревматичних препаратів, що модифікують перебіг захворювання (DMARDs – disease-modifying antirheumatic drugs).<= /p>
РІНВОК^® можна застосовувати як монотерапію= або в комбінації з метотрексатом.

<= u>Псоріатичний артрит<= /p>
РІНВОК^® показаний для лікування активного псоріатичного артриту у дорослих пацієнтів, у яких відмічається неадекватна відповідь або непереносимість одного або декількох протиревматичних препара= тів, що модифікують перебіг захворювання. РІНВОК^® можна застосовувати= як монотерапію або в комбінації з метотрексатом.

<= u>Аксіальний спондилоартрит <= /span>

Нерадіографічний аксіальний спондилоартрит (нр-аксСА)

РІНВОК^® показаний для лікування активного нерадіографічного аксіального спондилоартриту у дорослих із об’єктивними ознаками запалення, підтвердженими підвищеним рівнем С-реактивного білка (С= РБ) та/або даними МРТ, та з неадекватною відповіддю на терапію нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ).

<= u>Анкілозивний спондиліт (АС, радіографічний аксіальний спондилоартрит)

РІНВОК^® показаний для лікування активного анкілозивного спондиліту у дорослих пацієнтів з неадекватною відповіддю на стандартну терапію.

Атопічний дерматит

РІНВОК^® показаний для лікування середньої тяжкості та тяжкого атопічного дерматиту у дорослих і дітей віком від 12 років, які є кандидатами для системної терапії.

<= u>Виразковий коліт

Хвороба Крона

РІНВОК^® показаний для лікування хвороби Крона середнього й тяжкого ступеня активнос= ті у дорослих пацієнтів із неадекватною відповіддю, втратою відповіді чи непереносимістю стандартної терапії або біологічних препаратів.<= /o:p>

=

= Протипоказання.

·&nb= sp;       Гіперчутливість= до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

·&nb= sp;       Активний туберкульоз або інші активні серйо= зні інфекції.

·&nb= sp;       Тяжке порушення функції печінки.

·&nb= sp;       Вагітність.

=

= Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Можливий вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику упадацитинібу.

Метаболізм упадацитинібу відбувається, головним чином= , за допомогою ферменту CYP3A4. Тому на концентрацію упадацитинібу в плазмі можу= ть впливати лікарські засоби, які сильно пригнічують або індукують активність ферменту CYP3A4.

Одночасне застосування з інгібіторами CYP3A4

Рівень експозиції упадацитинібу збільшується при одночасному застосуванні з сильними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетокона= зол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол та кларитроміцин, грейпфрути). В клінічному дослідженні одночасне застос= ування упадацитинібу з кетоконазолом призводило до збільшення показників C_max= та AUC (площа під кривою) упадацитинібу відповідно на 70% і 75%. Упадацитин= іб в дозі 15 мг один раз на добу слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які постійно приймають лікарські засоби, що є сильними інгібіторами CYP3A4. Упадацитиніб в дозі 30 мг один раз на добу не рекомендується застосову= вати пацієнтам з атопічним дерматитом = або хворобою Кр= она, які постійно приймають лікарські засоби, що є сильними інгібіторами CYP3A4.= Для пацієнтів із виразковим колітом, які приймають си= льні інгібітори CYP3A4, рекомендована індукційна доза становить 30 мг один = раз на добу, а рекомендована підтримувальна доза — 15 мг один раз на = добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). При тривалому застосуванні необхідно розглянути можливість лікування іншим засобом, який не є сильним інгібітором CYP3A4. П= ід час застосування упадацитинібу слід уникати їжі та напоїв, що містять грейпфрути.

Одночасне застосування з індукторами CYP3A4.

При одночасному застосуванні упадацитинібу з сильними індукторами CYP3A4 (наприклад з рифампіцином і фенітоїном) експозиція упадацитинібу зменшується, що може призвести до зниження його терапевтичного ефекту. У клінічному дослідженні одночасне застосування упадацитинібу після багаторазового введення рифампіцину (сильного індуктора CYP3A) призводило до зниження показників C_max та AUC упадацитинібу відповідно на 50% і 60%. У разі призначення упадацитин= ібу разом з сильним індуктором CYP3A4 рекомендовано спостерігати за станом паці= єнта для виявлення можливих змін активності захворювання.

Метотрексат та лікарські засоби, що змінюють рН (наприклад антацидні засоби або інгібітори протонної помпи), не впливають на концентрацію упадацитинібу в плазмі.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Здатність упадацитинібу впливати на фармакокінетику і= нших лікарських засобів.

У здорових добровольців багаторазове застосування упадацитинібу в дозі 30 мг або 45 мг один раз на добу супроводжувалося незначним впливом на експозицію мідазоламу (чутливий субстрат CYP3A) у плазмі крові (зниження на 24–26 % по= казників AUC та C_max мідазоламу), вказуючи на те, що упадацитиніб у дозі = 30 мг або 45 мг = один раз на добу може чинити слабку індукційну дію на CYP3A. В клінічному дослідженні у здорових добровольців багаторазове застосув= ання упадацитинібу в дозі 30 мг один раз на добу призводило до зменшення показни= ків AUC розувастатину та аторвастатину відповідно на 33% та 23%, а також до зменшення показника C_max розувастатину на 23%. Упадацитиніб не виявляв відповідного впливу на C_=
max аторвастатину або на експозицію ортогідроксіаторвастатину (основний активний метаболіт аторвастатину) у плазмі крові.

Багаторазовий прийом упадацитинібу здоровими добровол= ьцями в дозі 45 мг один раз на добу призводить до обмеженого підвищення показників AUC та C_max декстрометорфану (чутливого субстрату CYP= 2D6) відповідно на 30 % і 35 %, що вказує на слабкий інгібіторний вплив упадацитинібу на CYP2D6 при прийомі в дозі 45 мг один раз на добу.

При одночасному застосуванні з упадацитинібом не потр= ібна корекція дози розувастатину, аторвастатину або субстратів CYP3A чи CYP2D6.<= o:p>

Упадацитиніб значуще не впливав на експозиції у плазмі крові етинілестрадіолу, левоноргестрелу, метотрексату або лікарських засобів, які є субстратами для метаболізму за допомогою ферментів CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 або CYP2C19.=

Особливості застосування.

Зазначеним нижче категоріям пацієнтів упадацитиніб мо= жна застосовувати лише в разі відсутності інших прийнятних варіантів лікування:=

-          вік= від 65 років;

-          ате= росклеротичні серцево-судинні захворювання в анамнезі або інші фактори ризику серцево-судинних реакцій (такі як багаторічний статус курця, навіть якщо пацієнт уже покинув палити);

-          фак= тори ризику злоякісних новоутворень (наприклад онкологічне захворювання зараз аб= о в анамнезі).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Застосування пацієнтам віком від 65 років

З огляду на підвищений ризик MACE, злоякісних захворювань, серйозних інфекцій і загальну смертність з інших причин у пацієнтів віком від 65 років, що спостерігалися в рамках великого рандомізованого дослідження тофацитинібу (іншого інгібітора янус-кіназ (JAK= )), цій популяції пацієнтів упадацитиніб слід застосовувати тільки у разі відсутності інших прийнятних варіантів лікування.<= /p>
Пацієнти віком понад 65 років мають підвищений р= изик побічних реакцій у разі прийому упадацитинібу в дозі 30 мг 1 раз на до= бу. Отже, рекомендована доза для тривалого застосування цій популяції пацієнтів становить 15 мг 1 раз на добу (див. розділи «Спосіб застосування та до= зи» і «Побічні реакції»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Імуносупресанти.

Під час клінічних досліджень не вивчали взаємодії з іншими потужними імуносупресантами, такими як азатіоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин, такролімус, а так= ож з біологічними протиревматичними засобами, що модифікують перебіг захворюванн= я, або з іншими інгібіторами JAK. Тому застосування такої комбінації не рекомендовано через можливий ризик появи адитивної імуносупресії.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Серйозні інфекції.

Під час застосування упадацитинібу повідомлялося про випадки серйозних та іноді летальних інфекцій. Найчастішими серйозними інфекціями, про які повідомлялося під час застосування упадацитинібу, були пневмонія та запалення підшкірно-жирової клітковини. У деяких пацієнтів, які застосовували упадацитиніб, відмічалися випадки бактеріального менінгіту й сепсису. Серед опортуністичних інфекцій під час застосування упадацитинібу повідомлялося про випадки туберкульозу, мультидерматомного оперізуючого герпесу, орального/езофагеального кандидозу та криптококозу.

Лікування упадацитинібом не слід розпочинати пацієнта= м з активними серйозними інфекціями, включаючи локалізовані інфекції.

Перед початком застосування упадацитинібу необхідно зважити ризики та переваги такого лікування для пацієнтів:

·&nb= sp;       з хронічними чи= рецидивуючими інфекціями,

·&nb= sp;       з перенесеним туберкульозом,

·&nb= sp;       з серйозними або опортуністичними інфекціями в анамнезі,

·&nb= sp;       які проживали а= бо подорожували в районах, ендемічних по туберкульозу або мікозах;

·&nb= sp;       із супутніми станами, при яких може підвищуватися ризик розвитку інфекції.

Під час і після лікування упадацитинібом рекомендовано уважно спостерігати за станом пацієнта щодо виявлення проявів та симптомів інфекції. У разі розвитку серйозної або опортуністичної інфекції лікування упадацитинібом потрібно призупинити. Пацієнту, у якого під час застосування упадацитинібу розвивається нова інфекція, необ= хідне невідкладне повне діагностичне обстеження, яке зазвичай проводять для імуно= компроментованих пацієнтів; слід розпочати відповідне протимікробне лікування з ретельним сп= остереженням за станом хворого. Якщо відповідь на протимікробну терапію відсутня, то лікування упадацитинібом потрібно призупинити. Після взяття інфекції під контроль лікування упадацитинібом можна поновити.<= /p>
При застосуванні лікарського засобу РІНВОК^{® у дозі
30 мг порівняно з дозою 15 мг рівень серйозних інфекцій був вищим.}

Оскільки у осіб старшого віку та у хворих на цукровий діабет вища захворюваність на інфекції, лікування цих популяцій пацієнтів слід проводити з обережністю. Пацієнтам віком від 65 років упадацитиніб слід застосовувати тільки у = разі відсутності інших прийнятних варіантів лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Туберкульоз.

Перед початком лікування упадацитинібом пацієнтів слід обстежити на наявність туберкульозу. Упадацитиніб не слід застосовувати пацієнтам з активн= им туберкульозом. Для пацієнтів з раніше не лікованою латентною формою туберкульозу та для пацієнтів з факторами ризику розвитку туберкульозної інфекції рекомендовано до початку лікування упадацитинібом розглянути можливість проведення протитуберкульозної терапії.=

Для прийняття рішення про проведення протитуберкульоз= ної терапії конкретному пацієнту рекомендовано проконсультуватися з лікарем, який має досвід лікування туберкульозу.

Рекомендовано спостерігати за станом пацієнтів щодо розвитку ознак та симптомів туберкульозу, в тому числі у пацієнтів, у яких = не було виявлено латентної туберкульозної інфекції до початку терапії.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Реактивація вірусних інфекцій.<= /span>

Під час клінічних досліджень повідомлялося про випадк= и реактивації вірусних інфекцій, включаючи випадки реактивації вірусу герпесу (наприклад оперізуючого герпесу). Ризик виникнення оперізуючого герпесу вищий у пацієн= тів з Японії, які отримують лікування упадацитинібом. Якщо у пацієнтів розвивається оперізуючий герпес, т= о слід розглянути можливість призупинення лікування упадацитинібом до зникнення проявів цієї інфекції.

Перед початком та під час лікування упадацитинібом рекомендовано провести скринінг на наявність вірусного гепатиту та монітори= нг щодо його реактивації. У клінічні дослідження не включали пацієнтів з позитивним результатом аналізу на наявність антитіл до вірусу гепатиту С та на наявніс= ть РНК вірусу гепатиту С. У клінічні дослідження також не включали пацієнтів з позитивним результатом аналізу на наявність поверхневого антигену вірусу гепатиту В або ДНК вірусу гепатиту В. Якщо під час прийому упадацитинібу у пацієнта виявлено ДНК вірусу гепатиту В, то слід проконсультуватись з лікарем-гепатологом.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Вакцинація.

= Відсутні дані про реакцію на вакцинацію живими вакцинами у пацієн= тів, які приймають упадацитиніб. Під час або безпосередньо перед початком лікува= ння упадацитинібом не рекомендовано застосовувати живі атенуйовані вакцини. До початку лікування упадацитинібом рекомендовано провести пацієнту всі необхідні вакцинації згі= дно з поточним графіком імунізації відповідно до сучасних рекомендацій з вакцинацій, включаючи проведення профілактичної вакцинації проти оперізуючо= го герпесу (див. розділ «Фармакодинаміка» щодо ад’ювантної рекомбінантної вакцини пр= оти оперізуючого герпесу, на основі глікопротеїну Е та інактивованої пневмококо= вої полісахаридної кон’югованої вакцини (тринадцятивалентної, адсорбованої) та = їх одночасного застосування з упадацитинібом).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Злоякісні новоутворення.=

У пацієнтів, які приймали інгібітори JAK, включаючи упадацитиніб, повідомлялося про випадки лімфом та інших злоякісних новоутворень.

У великому рандомізованому з активним контролем дослідженні тофацитинібу (іншого інгібітора JAK), в якому брали участь пацієнти з ревматоїдним ар= тритом у віці від 50 років з наявністю принаймні одного додаткового серцево-судинн= ого фактора ризику, спостерігалося збільшення частоти злоякісних новоутворень, зокрема раку легень, лімфоми та немеланомного раку шкіри, при застосуванні тофацитинібу порівняно з інгібіторами фактора некрозу пухлини (ФНП). <= /o:p>

При застосуванні лікарського засобу РІНВОК^{® у
дозі 30 мг порівняно з дозою 15 мг рівень злоякісних новоутворень був вищим=
.}

Пацієнтам віком від 65 років, а також пацієнтам = із багаторічним статусом курця (навіть тим, хто вже кинув палити) та іншими факторами ризику злоякісних захворювань (наприклад, онкологічне захворювання зараз або в минулому) упадацитиніб можна призначати тільки у разі відсутнос= ті інших прийнятних варіантів лікування.

Немеланомний рак шкіри.

Повідомлялося про випадки появи немеланомного раку шкіри у пацієнтів, яких лікували упадацитинібом (див. розділ «Побічні реакції»). При застосуванні лікарського засобу РІНВОК^®= у дозі 30 мг порівняно з дозою 15 мг рівень появи немеланомного раку шкіри був вищим. Усім пацієнтам, а особливо тим, хт= о має фактори ризику появи раку шкіри, рекомендовано проводити періодичне обстеже= ння шкіри.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Відхилення показників крові.

У клінічних дослідженнях випадки абсолютної кількості нейтрофілів < 1 × 10⁹ клітин/л, абсолютної кількості лімфоцитів < 0,5 × 10⁹ клітин/л та рівні гемоглобіну &l= t; 8 г/дл були зареєстровані у ≤ 1 % пацієнтів. Лікування не слід починати= або необхідно тимчасово припинити, якщо у пацієнта під час стандартного спостереження виявлено, що абсолютна кількість нейтрофілів становить < 1 × 10⁹ клітин/л, абсолютна кількість лімфоцитів становить &= lt; 0,5 × 10⁹ клітин/л або рівень гемоглобіну становить < 8 г/дл.

Перфор= ації шлунково-кишкового тракту (ШКТ).

Про випадки дивертикулі= ту та перфорацій ШКТ повідомлялось під час клінічних досліджень та в постреєстраційних джерелах (див. р= озділ «Побічні реакції»).

РІНВОК^® потрібно з обережністю застосовувати пацієнтам, у яких можливий підвищений ризик виникнення перфор= ацій ШКТ (наприклад, пацієнти з дивертикулярною хворобою, дивертикулітом в анамнезі або ті, хто приймає НПЗП, кортикостероїд= и чи опіоїди).

Пацієнти з хворобою Крона в активній с= тадії перебігу мають підвищений ризик розвитку перфорацій шлунково-кишкового трак= ту.

Пацієнтів, які скаржать= ся на появу абдомінальних симптомів, слід негайно обстежити для раннього виявл= ення дивертикуліту або перфорацій ШКТ.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; letter-spacing:.1pt;background:white;mso-ansi-language:UK'>Серйозні побічні серцево-судинні реакції

У клінічних дослідженнях упадацитинібу спостерігалися випадки MACE.

У великому рандомізованому з активним контролем дослідженні, в якому брали уч= асть пацієнти з ревматоїдним артритом у віці від 50 років з наявністю принаймні одного додаткового серцево-судинного фактора ризику, спостерігалася вища частота серйозних побічних серцево-судинних реакцій, а саме кардіоваскулярної смерті, нелетального інфаркту міокарда й нелетального інсульту, при застосуванні тофацитинібу (іншого інгібітора JAK) порівняно з пацієнтами, що приймали інгібітори ФНП.

З огляду на це пацієнтам віком від 65 років, а т= акож пацієнтам із багаторічним статусом курця (навіть тим, хто вже кинув палити), атеросклеротичними серцево-судинними захворюваннями в анамнезі або іншими факторами ризику серцево-судинних захворювань упадацитиніб слід призначати тільки у разі відсутності інших прийнятних варіантів лікування. =

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Ліпіди.

Лікування упадацитинібом супроводжувалося дозозалежним підвищенням рівнів ліпідів, включаючи загальний холестерин, холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) та холестерин ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ). При лікуванні статинами підвищений вміст холестерину ЛПНЩ= знижувався до рівня перед лікуванням упадацитинібом, але наявні докази є обмеженими. В= пливу такого підвищення рівнів ліпідів на показник серцево-судинної захворюваності та смертності не встановлено.=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Підвищення активності трансаміназ печінки.=

Лікування упадацитинібом супроводжувалося більш частим підвищенням концентрації ферментів печінки порівняно із застосуванням плаце= бо.

Оцінюють рівень концентрації ферментів печінки на поч= атку та під час лікування відповідно до стандартів ведення пацієнтів. У разі підвищен= ня концентрації ферментів печінки рекомендовано якомога швидше з’ясувати причи= ну, щоб своєчасно виявити можливі випадки медикаментозного ураження печінки.

Якщо під час стандартного нагляду у пацієнта буде вия= влено підвищення АЛТ або АСТ та виникне підозра на медикаментозне ураження печінк= и, то лікування упадацитинібом потрібно призупинити до виключення цього діагно= зу.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Венозна тромбоемболія.
У клінічних дослідженнях упадацитинібу спостерігалися випадки тромбозу глибоких вен (ТГВ) та легеневої емболії (ЛЕ). <= /span>

У великому рандомізованому з активним контролем дослідженні, в якому брали уч= асть пацієнти з ревматоїдним артритом у віці від 50 років з наявністю принаймні одного додаткового серцево-судинного фактора ризику, спостерігалося дозозал= ежне збільшення частоти венозної тромбоемболії, зокрема ТГВ і ЛЕ, при застосуван= ні тофацитинібу (іншого інгібітора JAK) порівняно з інгібіторами ФНП.

Пацієнтам із факторами ризику серцево-судинних і злоякісних захворювань (див. розділ «Особливості застосування»: «Серйо= зні побічні серцево-судинні реакції » і «Злоякісні новоутворення») упадацитиніб слід призначати лише в разі відсутності інших прийнятних варіантів лікування.

Пацієнтам із факторами ризику ВТЕ, які не пов’язані із серцево-судинними та злоякісними захворюваннями, упадацитиніб слід застосовувати з обережністю. Непов’язаними із серцево-судинними та злоякісн= ими захворюваннями факторами ризику ВТЕ є наявність ВТЕ в анамнезі, серйозні хірургічні операції, іммобілізація, прийом комбінованих гормональних контрацептивів або гормонозамісна терапія, а також спадкові розлади згортан= ня крові. Пацієнтам, які приймають упадацитиніб, слід регулярно проходити перевірку щодо ризику розвитку ВТЕ. У разі появи ознак або симптомів ВТЕ необхідно негайно провести обстеження пацієнта, а в разі підозри на ВТЕ – припинити лікування упадацитинібом у будь-якій дозі.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Реакції гіперчутливості<= /p>
Під час клінічних досліджень лікарського засобу РІНВО= К^® повідомлялось про серйозні реакції гіперчутливості, такі як анафілаксія та = ангіоневротичний набряк. У разі виникнення клінічно значимих реакцій гіперчутливості необхід= но припинити прийом лікарського засобу РІНВОК^® та призначити відпов= ідну терапію (див. розділи «Протипоказання» і «Побічні реакції»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Гіпоглікемія у пацієнтів, хворих на цукровий діабет

Після застосування інгібіторів JAK, включаючи упадацитиніб, повідомлялось про випадки гіпоглікемії у пацієнтів, які прийм= али ліки від цукрового діабету. У разі виникнення гіпоглікемії може бути потріб= на корекція дози протидіабетичного препарату.

= Застосування у період вагітності або годування груддю.=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Жінки репродуктивного віку.

Жінкам репродуктивного віку рекомендовано використову= вати ефективні засоби контрацепції під час лікування і протягом 4 тижнів після прийому останньої дози упадацитинібу. Пацієнток дитячо= го віку та/або їхніх батьків/опікунів слід попередити про необхідність звернут= ися до свого лікаря, якщо під час лікування упадацитинібом у пацієнтки настане перша менструація.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Вагітність.

Дані про застосування упадацитинібу вагітним жінкам в= ідсутні або обмежені. В дослідженнях на тваринах відмічалися ознаки токсичного впли= ву на репродуктивну функцію. У щурів та кролів упадацитиніб виявляв тератогенн= ий вплив, призводячи до порушення розвитку кісткової системи у плодів щурів та порушення діяльності серця у плодів кролів, які піддавалися внутрішньоутробному впливу цього препар= ату.

Упадацитиніб протипоказаний під час вагітності.<= /o:p>

Якщо пацієнтка завагітніє під час прийому упадацитині= бу, то її необхідно повідомити про потенційний ризик для плода.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Годування груддю.

Невідомо, чи упадацитиніб або його метаболіти екскрет= уються в грудне молоко. Наявні дані про фармакодинаміку/токсичність у тварин вказу= ють на потрапляння упадацитинібу в молоко.

Наявність ризику для новонароджених/немовлят не можна виключити.

Упадацитиніб не рекомендовано застосовувати під час годування груддю. Необхідно прийняти рішення або про припинення грудного вигодовування, або про припинення лікування упадацитинібом з урахуванням користі грудного вигодовування для дитини та користі лікування для матері.<= o:p>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Фертильність.

Вплив упадацитинібу на фертильність людини не оцінюва= ли. В експериментах на тваринах не було виявлено впливу на фертильність.

=

= Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспо= ртом або іншими механізмами.

Упадацитиніб не впливає або чинить лише незначний впл= ив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.<= o:p>

Спосіб застосування та дози.<= /b>

Лікування упадацитинібом повинен призначати та контролювати лікар, який має досвід діагностики та лікування станів, при як= их показано застосування упадацитинібу.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Дози

<= u>Ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит та аксіальний спондилоартрит <= /u>

Рекомендована доза упадацитинібу становить 15 мг один= раз на добу.

Для пацієнтів з аксіальним спондилоартритом, у яких після 16 тижнів лікування не з’являється клінічна відповідь, слід розглянути можливість припинення лікування. У деяких пацієнтів, у яких спостерігалась початкова часткова відповідь на лікування, далі при продовженні лікування після 16 ти= жнів відповідь може покращитися.

= Атопічний дерматит
Дорослі

Рекомендована доза упадацитинібу становить 15 мг або 30 мг один раз на добу зал= ежно від клінічної картини в кожному окремому випадку.<= /p>
·      = Доза 15 мг рекомендована пацієнтам із високим ризиком венозної тромбоемболії (ВТЕ), серйозних несприятливих серцево-судинних п= одій (major adverse cardiovascular events, MACE) і злоякісних захворювань (д= ив. розділ «Особливості застосування»).

·      = Доза 30 мг один раз на добу може бути доцільною для пацієнтів з тяжкою форм= ою захворювання без високого ризику ВТЕ, MACE і злоякісних захворювань (див. розділ «Особливості застосування») або для пацієнтів, у яких відзначал= ася неадекватна відповідь при застосуванні дози 15 мг раз на добу.

·      = Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу, достатню для збереження відповіді на терапію.

Для пацієнтів віком від 65 років рекомендована доза становить 15 мг один= раз на добу (див. розділ «Особливості застосування»).<= /p>
<= u>Діти (12–17 років)

Рекомендована доза упадацитинібу для дітей з масою тіла не менше 30 кг становить 15 мг один раз на добу.

Супутня топічна терапія

= Упадацитиніб мо= жна застосовувати окремо або в комбінації з топічними кортикостероїдами. Топічні інгібітори кальциневрину можна наносити на чутливі ділянки, такі як обличчя, шия, інтертригінозні д= ілянки та ділянки статевих органів.

= У разі відсутно= сті терапевтичного ефекту після 12 тижнів лікування слід розглянути доцільність припинення прийому упадацитинібу.

= Виразковий колі= т

= Індукція

= Рекомендована індукційна доза упадацитинібу становить 45 мг один раз на добу протягом 8 тижнів. Пацієнти, у яких за 8 тижнів прийому не досягнуто адекватної терапевтичної користі, можуть продовжити прийом упадацитинібу по 45 мг ще протягом 8 тижнів (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»). Пацієнтам, у яких за 16 тижнів не виявлено ознак терапевтичної користі, слід припинити прийом упадацитинібу.<= o:p>

= Підтримувальна терапія

= Рекомендована підтримувальна доза упадацитинібу становить 15 мг або 30 мг один раз на доб= у й визначається індивідуально:

·&nb= sp;    Доза 15 мг рекомендована пацієнтам із високим ризиком венозної тромбоемболії (ВТЕ), серйозних несприятливих серцево-судинних подій (major adverse cardiovascular events, MACE) і злоякісних захворювань (див. розділ «Особливості застосуван= ня»).

·      Доза 30 мг один раз на добу може бути доцільною для пацієнтів з тяжкою формою захворювання або для пацієнтів, яким необхідна індукційна терапія тривалістю 16 тижнів, без високого ризику ВТЕ, MACE і злоякісних захворювань (див. розді= л «Особливості застосування») або для пацієнтів, у яких відзначалася неадекватна відповідь= при застосуванні дози 15 мг раз на добу.

·      Слід розглянути найнижчу ефективну дозу для підтримувальної терапії.

Для пацієнтів в= іком від 65 років рекомендована доза становить 15 мг один раз на добу (див. розділ «Особливості застосування»).

= Пацієнтам, що реагують на лікування упадацитинібом, можна зменшити дозу та/або припинити = застосування кортикостероїдів відповідно до загальноприйнятих стандартів лікування.=

= Хвороба Крона

= Індукційна терапія

= Рекомендована індукційна доза упадацитинібу становить 45 мг один раз на добу протягом 12 тижнів. Для пацієнтів, у яких не було досягнуто адекватного терапевтичного ефекту після початкової 12-тижневої індукції, можна розгляну= ти продовження періоду індукції ще на 12 тижнів із застосуванням дози 30 мг один раз на добу. Для цих пацієнтів прийом упадацитинібу слід припинити, якщо терапевтичний ефект відсутній після 24 тижнів лікуванн= я.

= Підтримуюча терапія

Рекомендована підтримувальна доза упадацитинібу становить 15 мг або 30 мг один раз на добу й визначається індивідуально:=

·   &nb= sp;    Доза 15 мг рекомендована пацієнтам із високим ризиком венозної тромбоемболії (ВТ= Е), серйозних несприятливих серцево-судинних подій (major adverse cardiovascular events (MACE)) і злоякісних новоутво= рень (див. розділ «Особливості застосування»).<= /b>

·   &nb= sp;    Доза 30 мг один раз на добу може бути доцільною для пацієнтів з тяжкою форм= ою захворювання, які не мають високого ризику ВТЕ, MACE і злоякісних новоутвор= ень (див. розділ «Особливості застосування»), або для пацієнтів, у яких не було досягнуто адекватного терапевтичного ефекту від прийому 15 мг один раз на добу. <= /p>
·   &nb= sp;    Слід використовувати найменшу ефективну дозу для підтримки відповіді.<= /p>

Для пацієнтів віком від 65 років рекомендована д= оза становить 15 мг один раз на добу (див. розділ «Особливості застосуванн= я»).

Пацієнтам, що реагують на лікування упадацитинібом, можна зменшити дозу та/або припинити застосування кортикостероїдів відповідно до загальноприйнятих стандартів лікування.

Взаємодія з інш= ими ліками

Для пацієнтів із виразковим колітом та хворобою Крона, які отримують сильні інгібітори цитохрому P450 (CYP) 3A4 (наприклад кетоконазол, кларитроміцин), рекомендована індукційна доза становить 30 мг = один раз на добу, а рекомендована підтримувальна доза становить 15 мг один раз на добу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами= та інші види взаємодій»).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Початок застосування препарату<= /p>
Лікування не сл= ід починати пацієнтам з абсолютною кількістю лімфоцитів (АКЛ) менше ніж < 0= ,5 × 10⁹ клітин/л, абсолютною кількістю нейтрофілів (АКН) мен= ше ніж < 1 × 10⁹ клітин/л або пацієнтам з рівнем гемоглобі= ну (Hb) менше ніж < 8 г/дл.

Переривання лікування.

Якщо у пацієнта розвивається серйозна інфекція, лікув= ання слід призупинити доти, доки інфекц= ію не буде взято під контроль.

Переривання лікування також може бути потрібно у разі появи відхилень лабораторних показників, як описано у таблиці 1.     =

      Таблиця 1<= /p>
Лабораторні показники та рекомендації щодо їх монітор= ингу

Лабораторний показник

Дія

Рекомендації щодо моніторингу=

Абсолютна кількість нейтрофілів (АКН)

Лікування слід призупинити, якщо АКН становить менше ніж <= /span>

1 × = 10⁹ клітин/л, а поновити лікування можна = після збільшення АКН до величини, що перевищує це значення

Оцінка на початковому рівні, потім – не пізніше ніж через 12 тижнів= після початку лікування. Надалі – згідно з індивідуальним веденням пацієнта

Абсолютна кількість лімфоцитів (АКЛ)

Лікування слід призупинити, якщо АКЛ становить менше ніж 0,5 × = 10⁹

клітин/л, а поновити лікування можна після збільшення АКЛ до величини= , що перевищує це значення

Рівень гемоглобіну (Hb)

Лікування слід призупинити, якщо Hb становить менше ніж 8 г/дл, а поновити лікування можна після збільшення Hb до величини, що перевищує це значення

Печінкові трансамінази

У разі підозр= и на медикаментозне ураження печінки лікування слід тимчасово припинити

Оцінка на початковому рівні та надалі відповідно до стандартного ведення пацієнтів

Ліпіди

Пацієнтів необхідно лікувати відповідно до міжнародних клінічних рекомендацій, що стосуються гіперліпідемії

Оцінка через = 12 тижнів після початку лікування та при подальшому лікуванні відповідно до міжнародних клінічних рекомендацій, що стосуються гіперліпідемії

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Окремі групи пацієнтів.<= /p>
Пацієнти літньо= го віку.

Ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, аксіальний спондилоартрит

Дані щодо застосування пацієнтам віком від 75 років обмежені.

Атопічний дерма= тит

При атопічному дерматиті пацієнтам віком від 65 років не рекомендуються дози понад 15 = мг 1 раз на добу.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Виразковий коліт і хвороба Крона

При виразковому коліті та хворобі Крона, пацієнтам ві= ком від 65 років не рекомендуються дози понад 15 мг один раз на добу для підтримувальної терапії (див. розділ «Побічні реакції»). Відсутні дані щодо безпеки й ефективності застосування упадацитинібу пацієнтам віком від 75 ро= ків.

Пацієнти з пору= шенням функції нирок.

Для пацієнтів з легким або помірним порушенням функції нирок не потрібна корекція дози. Д= ані щодо застосування упадацитинібу пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок= обмежені.

Упадацитиніб потрібно застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок, як зазначено в таблиці 2. Застосування упадацитинібу пацієнтам з термінальною стадією захворювання ни= рок не вивчали, тому не рекомендується призначати його таким пацієнтам.

Таблиця 2

Рекомендована доза при тяжкому порушенні функції ниро= к^a

Терапевтичне показання

Рекомендована доза один раз на добу

Ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, аксіальний спондилоартрит, атопічний дерматит

15 мг

Виразковий коліт, хвороба Крона

Індукція: 30 мг

Підтримка: 15 мг

^aрозрахована швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) від 15 до < 30 мл/хв/1,73 м²

Пацієнти з пору= шенням функції печінки.

Пацієнтам з легким (клас A = за класифікацією Чайлда − П’ю= ) або помірним = (клас В за класифікацією Чайлда − П’ю= ) ступенем порушення функції печінки не потрібна корекція дози. Упадацитиніб не рекомендовано застосовувати пацієнтам з тяжким (клас С за класифікацією Чайлда − П’ю<= /span>) порушенням функції печінки.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Спосіб застосування.

РІНВОК^® застосовують перорально один раз на добу незалежно від прийому їжі у будь-який час доби. Таблетки слід ковтати цілими, не розламувати, не подрібнювати та не розжовувати, щоб призначена доза була отримана повністю. Уникайте одночасного прийому препарату РІНВОК^® з їжею та напоями, що містять грейпфрути, оскі= льки це може збільшити ризик виникнення побічних ефектів через підвищення кількості упадацитинібу в організмі.

= Діти.

= Безпека та ефективність застосування препарату РІНВОК^® дітям віком до 12 років з атопічним дерматитом не встановлені. Дані відсутні. Також н= емає даних щодо клінічної експозиції у дітей з масою тіла < 40 кг.<= s>

Безпека та ефективність застосування РІНВОК^{®
дітям (віком від 0 до 18 років) з ревматоїдним артритом, псоріатичним артри=
том,
аксіальним спондилоартритом, виразковим колітом і хворобою Крона не
встановлені. Відповідні дані відсутні.}

=

= Передозування.

= У клінічних дослідженнях упадацитиніб застосовували один раз на добу у дозах до 60 м= г, еквівалентних добовим величинам AU= C. Побічні реакції були порівнянними з такими при застосуванні упадацитинібу у менших = дозах, і специфічних ознак токсичності не було виявлено. Приблизно 90% упадацитинібу виводиться з системного кровообігу протягом 24 годин після застосуванн= я (у межах діапазону доз, що оцінювались у клінічних дослідженнях). У разі передозування рекомендовано спостерігати за станом пацієнта для виявлення можливих ознак і симптомів побічних реакцій. Пацієнтам, у яких з’являються побічні реакції, потрібно проводити відповідне лікування.=

=

= Побічні реакції.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Короткий опис профілю безпеки.<= /span>

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях при ревматоїдному артриті, псоріатичному артриті та аксіальному спондилоартриті найбільш поширеними побічними реакціями (≥ 2 % пацієнтів принаймні з одним із показань з найвищим показником серед представлених показань) при прийомі упадацитинібу в дозі 15 мг були інфекції верхніх дихальних шляхів (19,5 %), підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК) у крові (8,6 %), підвищення рівня аланінтрансамінази (4,3 %), бронх= іт (3,9 %), нудота (3,5 %), нейтропенія (2,8 %), кашель (2,2 %), підвищення рівня аспартаттрансамінази (2,2 %) та гіперхолестеринемія (2,2 %).

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях при атопічному дерматиті побічними реакціями, які зустрічалися найчастіше (X= 05; 2 % пацієнтів) при прийомі упадацитинібу в дозі 15 мг або 30 мг, були інфекції верхніх дихальних шляхів (25,4 %), акне (15,1 %), простий герпес (8,4 %), головний біль (6,3 %), підвищення рівня КФК у кро= ві (5,5 %), кашель (3,2 %), фолік= уліт (3,2 %), біль у животі (2,9 %), нудота (2,7 %), нейтропенія (2,3 %), пірексія (2,1 %) та грип (2,1 %).

Найчастішими тяжкими побічними реакціями були серйозні інфекції.

Профіль безпеки упадацитинібу при тривалому лікуванні загалом був подібним до профілю безпеки протягом плацебо-контрольованого періоду в дослідженнях при різних показаннях.

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях індук= ції та підтримки при виразковому коліті та хворобі Крона побічними реакціями, які зустрічалися найчастіше (X= 05; 3 % пацієнтів) при прийомі упадацитинібу в дозі 45 мг, 30 мг або 15 мг, були інфекції верхніх дихальних шляхів (19,9 <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці.

Наведений нижче перелік побічних реакцій було складен= о на підставі даних, отриманих під час клінічних досліджень.

Частоту побічних реакцій визначено за такими категорі= ями: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100). У таблиці 3 наведено поб= ічні реакції, які реєструвалися з найбільшою частотою в клінічних дослідженнях застосування препарату РІНВОК^® для лікування ревматологічних зах= ворювань (15 мг) та атопічного дерматиту (15 мг і 30 мг), виразкового коліту (15 мг,= 30 мг і 45 мг) чи хвороби Крона (15 мг, 30 мг і 45 мг).Якщо спостерігалися суттєві відмінності в частоті виникнення побічних реакцій при застосуванні препарату за різними показаннями, це зазначено в примітках до таблиці.

Таблиця 3

Побічні реакції

Класи систем органів

Дуже часто

Часто

Нечасто<= /o:p>

Інфекції та інвазії

Інфекції верхніх дихальних шляхів^а

Бронхіт^a,b

Оперізуючий герпес^а

Простий герпес^а

Фолікуліт

Грип

Інфекції сечовивідних шляхів

Пневмонія^a,h

Пневмонія

Кандидоз ротової порожнини

Дивертикуліт

Сепсис

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

Немеланомний рак шкіри^f

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

Анемія^а

Нейтропенія^а

Лімфопенія

Порушення з боку імунної системи

Кропив’янка^с,g

Серйозні реакції гіперчутливості^а,е

Порушення метаболізму і харчування

Гіперхолестеринемія^а,b

Гіперліпідемія^{a, b}

Гіпертригліцеридемія

Порушення з боку системи дихання, органів грудної клітки та середості= ння

Кашель

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Біль у животі^а,d

Нудота

Перфорації шлунково-кишкового трактуⁱ

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Акне^а,c^{, d,}^g

Висип^а

Загальні порушення

Втома

Пірексія

Дослідження

Підвищення креатинфосфокінази в крові

Підвищення АЛТ^b

Підвищення АСТ^b Збільшення маси тіла^g

Розлади нервової системи

Головний біль^а

а Представлено, як груповий термін. =

b У дослідженнях при атопічному дерматиті частота бронх= іту, гіперхолестеринемії, гіперліпідемії, підвищення АЛТ та АСТ були нечастими.

c У дослідженнях при ревматологічних захворюваннях час= то спостерігалось акне і нечасто кропив’янка.

d У дослідженнях виразкового коліту поширеними були вип= адки акне; при прийомі упадацитинібу випадки болю в черевній порожнині були менш частими порівняно з плацебо.

e Серйозні реакції гіперчутливості, включаючи анафілакт= ичну реакцію та ангіоневротичний набряк.

^gПри хворобі Крона часто спостерігалось акне і нечасто – кропив’янка та збільшення маси тіла.

h Пневмонія часто спостерігалася при хворобі Крона та нечасто – при інших показаннях.

i Частота базується на даних клінічних досліджень хворо= би Крона.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>Опис деяких побічних реакцій.

<= u>Ревматоїдний артрит<= /p>
Інфекції.<= /o:p>

Під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень, в яких пацієнти отримували базисну терапію протиревматичними засобами, що модифікують перебіг захворювання, частота появи інфекцій протягом 12/14 тиж= нів у групі пацієнтів, які приймали упадацитиніб у дозі 15 мг, становила 27,4 % порівняно з 20,9 % у групі пацієнтів, які приймали плацебо. У метотрексат-контрольованих дослідженнях частота появи інфекцій протягом 12/= 14 тижнів у групі монотерапії упадацитинібом у дозі 15 мг становила 19,5 % порівняно з 24,0 % в групі застосування метотрексату. При довгостроковій оцінці у групі застосування упадацитинібу у дозі 15 мг в усіх п’яти клінічних дослідженнях= III фази (2630 пацієнтів) загальна частота появи інфекцій становила 93,7 випадк= у на 100 пацієнто-років.

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях, в як= их пацієнти отримували базисну терапію протиревматичними засобами, що модифіку= ють перебіг захворювання, частота появи серйозних інфекцій протягом 12/14 тижні= в у групі пацієнтів, які приймали упадацитиніб у дозі 15 мг, становила 1,2 % порівняно з 0,6 % у групі застосування плацебо. У метотрексат-контрольованих дослідженнях частота появи серйозних інфекцій протягом 12/14 тижнів у групі монотерапії упадацитинібом у дозі 15 мг становила 0,6 % порівняно з 0,4 % у групі застосування метотрексату. При довгостроковій оцінці у групі застосув= ання упадацитинібу у дозі 15 мг в усіх п’яти клінічних дослідженнях III фази загальна частота появи серйозних інфекцій становила 3,8 випадку на 100 пацієнто-років. Найчастішою серйозною інфекцією була пневмонія. При тривало= му застосуванні упадацитинібу частота появи серйозних інфекцій залишалась стабільною.

Опортуністичні інфекції (за винятком туберкульозу).

Під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень, в яких пацієнти отримували базисну терапію протиревматичними засобами, що модифікують перебіг захворювання, частота появи опортуністичних інфекцій протягом 12/14 тижнів у групі пацієнтів, які приймали упадацитиніб у дозі 15 мг, становила 0,5 % порівняно з 0,3 % у групі пацієнтів, які приймали плаце= бо. У метотрексат-контрольованих дослідженнях випадків опортуністичних інфекцій протягом 12/14 тижнів у групі монотерапії упадацитинібом у дозі 15 мг не бу= ло зареєстровано, а у групі застосування метотрексату частота таких інфекцій становила 0,2 %. При довгостроковій оцінці у групі застосування упадацитині= бу у дозі 15 мг в усіх п’яти клінічних дослідженнях III фази загальна частота по= яви опортуністичних інфекцій становила 0,6 випадку на 100 пацієнто-років. =

Довгострокова частота виникнення оперізуючого герпесу= в групі пацієнтів, які приймали упадацитиніб у дозі 15 мг в усіх 5 кліні= чних дослідженнях III фази, становила 3,7 явища на 100 пацієнто-років.= Більшість випадків оперезуючого герпесу вражали лише один дерматом і були несерйозним= и.

Підвищення активності трансаміназ печінки.

Під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень, в яких пацієнти отримували базисну терапію протиревматичними засобами, що мод= ифікують перебіг захворювання, протягом періоду до 12/14 тижнів, частота підвищення концентрації аланінамінотрасферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ) = до величини, що в 3 рази і більше перевищувала верхню межу діапазону нормальних значень принаймні при одному вимірюванні, становила відповідно 2,1 % та 1,5= % у групі застосування упадацитинібу у дозі 15 мг порівняно з 1,5 % та 0,7 % у групі застосування плацебо. У більшості випадків підвищення концентрації трансаміназ печінки були безсимптомними і транзиторними.<= /span>

У метотрексат-контрольованих дослідженнях протягом періоду до 12/14 тижнів частота підвищення концентрації АЛТ і АСТ до величи= ни, що в 3 рази і більше перевищувала верхню межу діапазону нормальних значень принаймні при одному вимірюванні, становила відповідно 0,8 % та 0,4 % у гру= пі застосування упадацитинібу у дозі 15 мг порівняно з 1,9 % та 0,9 % у групі застосування метотрексату.

При тривалому застосуванні, в тому числі під час тривалих розширених досліджень, характер і частота підвищення концентрації АЛТ/АСТ не змінювалися.

Підвищення вміс= ту ліпідів.

Застосування упадацитинібу у дозі 15 мг супроводжувал= ося підвищенням ліпідних параметрів, включаючи загальний холестерин, тригліцери= ди, холестерин ЛПНЩ і холестерин Л= ПВЩ. Співвідношення ЛПНЩ/ЛПВЩ не змінювалося. Підвищення спостерігались протягом 2−4 тижнів лікування і залишались стабільними при тривалому застосуванні. Нижче наведено частоту з= міни ліпідних параметрів до величин, що перевищували визначені межі принаймні од= ин раз протягом 12/14 тижнів (включаючи пацієнтів з одним випадком підвищення), під час контрольованих досліджень у пацієнтів, у яких початкові значення ві= дповідних параметрів були нижчі, ніж визначені межі:

·&nb= sp;       загальний рівень холестерину ≥ 5,17 ммоль/л (200 мг/дл): 62 % проти 31 % відповідно у групах застосування упадацитинібу у дозі 15 мг і плацебо;

·&nb= sp;       холестерин ЛПНЩ ≥ 3,36 ммоль/л (130 мг/дл): 42 % проти 19 % відповідно у групах застосування упадацитинібу у дозі 15 мг і плацебо;=

·&nb= sp;       холестерин ЛПВЩ ≥ 1,03 ммоль/л (40 мг/дл): 89 % проти 61 % відповідно у групах застосування упадацитинібу у дозі 15 мг і плацебо;=

·&nb= sp;       тригліцериди ≥ 2,26 ммоль/л (200 мг/дл): 25 % проти 15 % відповідно у групах застосування упадацитинібу у дозі 15 мг і плацебо.=

Креатинфосфокін= аза.

Під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень, в яких пацієнти отримували базисну терапію протиревматичними засобами, що модифікують перебіг захворювання, протягом періоду до 12/14 тижнів відмічал= ися випадки збільшення концентрації креатин= фосфокінази (КФК). Частота підвищення КФК до величин, що більше ніж в 5 р= азів перевищували верхню межу діапазону нормальних значень, протягом 12/14 тижнів становила 1,0 % та 0,3 % відповідно у групах застосування упадацитинібу у д= озі 15 мг і плацебо. Більшість випадків підвищення більше ніж в 5 разів були транзиторними і не вимагали призупинення лікування. Середня величина КФК збільшувалася через 4 тижні лікування і протягом 12 тижнів підвищувалася на 60 Од.= /л, після чого вона залишалася на стабільно підвищеному рівні, включаючи період лікування під час подовженої частини дослідження.<= /p>
Нейтропенія.

У плацебо-контрольованих дослідженнях, в яких пацієнти отримували базисну терапію протиревматичними засобами, що модифікують перебіг захворювання, пр= отягом 12/14 тижнів частота зменшення кількості нейтрофілів нижче 1 ×&n= bsp;10⁹ клітин/лпринаймні при одному вимірюванні становила 1,1 % та <= ; 0,1 % відповідно у групах застосування упадацитинібу у дозі 15 мг та плацебо. У клінічних дослідженнях лікування призупиняли при абсолютній кількості нейтрофілів < 1 × 10⁹ клітин/л. Середня кільк= ість нейтрофілів зменшувалася протягом 4−8 тижнів. Таке зменшення кількості нейтрофілів залишалося стабільним, і кількість нейтрофілів залишалася меншою порівняно з початковою величиною протягом усього періоду лікування, включаю= чи лікування під час подовженої частини дослідження.

Перфорації шлунково-кишкового тракту (ШКТ).

Плацебо-контрольовані дослідження: не було повідомлень про випадки перфорацій ШКТ (згідно з медич= ними звітами) у пацієнтів, які приймали плацебо або РІНВОК^® в дозі 15 мг або 30 мг.

МТX-контрольовані дослідження: не повідомлялося про випадки перфорацій ШКТ у групі пацієнтів,= які приймали метотрексат та РІНВОК^® в доз= і 15 мг протягом 12/14 тижнів. Два випадки перфорацій ШКТ спостерігались в групі пацієнтів, що приймали РІНВОК^® в доз= і 30 мг.

Результати 12-місячного дослідження: повідомлялось про випадки перфорацій ШКТ у одного пацієнта, як= ий приймав РІНВОК® в доз= і 15 мг, та у 4 пацієнтів, що приймали РІНВОК^® в дозі 30 мг.

<= u>Псоріатичний артрит<= /p>
Профіль безпеки, який спостерігався у пацієнтів з активним псоріатичним артритом, які приймали упадацитиніб у дозі 15 мг, заг= алом відповідав профілю безпеки, який спостерігався у пацієнтів з ревматоїдним артритом. У пацієнтів, які приймали упадацитиніб у комбінації з метотрексат= ом, порівняно з пацієнтами, які отримували монотерапію, відмічалася вища частота появи серйозних інфекцій (2,6 випадку на 100 пацієнто-років та 1,3 випадку = на 100 пацієнто-років відповідно) та вища частота підвищення активності печінк= ових трансаміназ (підвищення АЛТ 3-го с= тупеня 1,4 % та 0,4 % відповідно).

<= u>Аксіальний спондилоартрит

Профіль безпеки, який спостерігався у пацієнтів з активним аксіальним спондилоартритом при лікуванні упадацитинібом у дозі 15 мг, загалом відповідав профілю безпеки, = який спостерігався у пацієнтів з ревматоїдним артритом. Нових даних щодо безпеки= не було отримано.

= Атопічний дерматит

= Інфекції

= У плацебо-контрольований період клінічних досліджень частота розвитку інфекцій протягом 16 тижнів у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 39 % і 43 = ;% відповідно, порівняно з 30 % в групі плацебо. Довгострокова частота розвитку інфекцій у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 98,5 та 109,6 явища на 100 пацієнто-років ві= дповідно.

= У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях частота розвитку серйозних інфекцій протягом 16 тижнів у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 0,8 % та 0,4 % відповідно, порівняно з 0,6 % у групі плацебо. Довгострокова частота розвитку серйозних інфекцій у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 2,3 та 2,8 явища на 100 пацієнто-років відповідно.

Опортуністичні інфекції (за винятком туберкульозу)

У плацебо-контрольований період клінічних досліджень = всі зареєстровані опортуністичні інфекції (за винятком туберкульозу та оперізую= чого герпесу) належали до герпетичної екземи. Частота випадків= герпетичної екземи протягом 16 тижнів у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 = мг становила 0,7 % та 0,8 %= відповідно, порівняно з 0,4 % у групі плацебо. Довгострокова частота розвитку герпетичної екземи в групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 1,6 та 1,8 явища на 100 пацієнто-років відповідно. Один випадок езофагеального кандидозу було зареєстровано в групі прийому упадацитинібу в дозі 30 мг.

Довгострокова частота випадків оперізуючого герпесу в групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 3,5 = та 5,2 явища на 100 пацієнто-років відповідно. Більшість випадків оперезуючого герпесу вражали лише один дерматом і були несерйозними.

Відхилення лабораторних показників від норми<= /span>

Такі дозозалежні зміни, як підвищення рівня АЛТ та/або АСТ (більше = ніж в 3 рази від верхньої межі норми [ВМН]), ліпідних параметрів, рівня КФК (бі= льше ніж в 5 разів від ВМН) та нейтропенія (АКН < 1 × 10⁹= клітин/л), асоційовані із застосуванням упадацитинібу, були аналогічні тим, що спостерігалися під час клінічних досліджень при ревматологічних захворюванн= ях.

У дослідженнях = при атопічному дерматиті спостерігалося невелике підвищення рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) після тижня 16.

Виразковий коліт

Загальний профіль безпеки, який спостерігався у пацієнтів із виразковим колітом, загалом відпові= дав профілю безпеки, який спостерігався в пацієнтів із ревматоїдним артритом.

Частота появи оперізуючого герпесу була вищою в пацієнтів, що приймали препарат протягом 16-тижневого періоду індукцій= ної терапії, порівняно з тими, хто мав 8-тижневий період.

Інфекції

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях індукційної терапії частота розвитку інфекцій протягом 8 тижнів у групі прийому упадацитинібу в дозі 45 мг становила 20,7 % порівняно з 17,5 % у групі плацебо. У плацебо-контрольован= их клінічних дослідженнях підтримувальної терапії частота розвитку інфекцій протягом 52 тижнів у групах прийому упадацитинібу в дозі 15 мг і 30 мг становила відповідно 38,4 % та 40,6 % порівняно з 37,6 % у групі плацебо. Довгострокова частота розвитку інфекцій у груп= ах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 73,8 та 82,6 явища на 100 пацієнто-років відповідно.

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях індукційної терапії частота розвитку серйозних інфекцій протягом 8 тижнів у групі прийому упадацитинібу в дозі 45 мг і в групі плацебо становила 1,3 %.= Жодних додаткових серйозних інфекцій не спостерігалося протягом подовженого 8-тижневого періоду лікування упадацитинібом у дозі 45 мг. У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях підтримувальної терапії часто= та розвитку серйозних інфекцій протягом 52 тижнів у групах прийому упадацитині= бу в дозі 15 мг і 30 мг становила відповідно 3,2 % і 2,4 % порівняно з 3,3 % у г= рупі плацебо. Довгострокова частота розвитку серйозних інфекцій у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 4,1 та 3,9 явища на 100 пацієнто-років відповідно. В індукційній і підтримувальній фазах найчастіше повідомлялося про такі випадки серйозної інфекції, як пневмонія, пов’язана з COVID 19.

Опортуністичні інфекції (за винятком туберкульозу)

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях індукційної терапії протягом 8 тижнів частота виникнення опортуністичних інфекцій (за винятком туберкульозу та оперізуючого герпесу) у групі прийому упадацитинібу в дозі 45 мг становила 0,4 % порівняно з 0,3 % у групі плацебо. Жод= них додаткових опортуністичних інфекцій (за винятком туберкульозу та оперізуючо= го герпесу) не спостерігалося протягом подовженого 8-тижневого періоду лікуван= ня упадацитинібом у дозі 45 мг. У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях підтримувальної терапії протягом 52 тижнів частота виникн= ення опортуністичної інфекції (за винятком туберкульозу та оперізуючого герпесу)= у групі прийому упадацитинібу в дозі 15 мг та 30 мг становила відповідно 0,8 % і 0,4 % порівняно з 0,8 % у групі плацебо. Довгострокова частота розвитку опортуністичної інфекції (за винятком туберкульозу та оперізуючого герпесу) у групі прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 0,6 та 0,3 явища на 100 пацієнто-років відповідно.

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях індукційної терапії протягом 8 тижнів частота виникнення оперізуючого герпесу в групі прийому упадацитинібу в дозі 45 мг становила 0,6 % порівняно з 0 % у групі плацебо. Частота виникнення оперізуючого герпесу становила 3,9 %= у 16-тижневий період лікування упадацитинібом у дозі 45 мг. У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях підтримуваної терапії протягом 52 тижнів частота виникнення оперізуючого герпесу в групі прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила відповідно 4,4&nbs= p;% та 4,0 % порівняно з 0 % у групі плацебо. Довготривала частота розвитку оперізуючого герпесу в групах прийому упадацитинібу в дозах 15&nbs= p;мг і 30 мг становила 5,7 та 6,3 явища на 100 пацієнто-років відповід= но.

Відхилення лабораторних показників від норми

У дослідженнях індукційної та підтримувальної терапії відхилення лабораторних показників, а саме підвищення рівня АЛТ та/або АСТ (більше ніж в 3 рази від ВМН), рівня К= ФК (більше ніж в 5 разів від ВМН) і нейтропенія (АКН < 1 × 109 клітин/л), асоційовані із застосуванням упадацитинібу, були загалом аналогічні тим, що спостерігалися= під час клінічних досліджень при ревматологічних захворюваннях і атопічному дерматиті. Дозозалежні зміни цих лабораторних показників пов’язані з прийом= ом упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг.

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях індукційної терапії триваліст= ю до 8 тижнів спостерігалося падіння числа лімфоцитів нижче 0,5 × 109 клітин/л принаймні в одному дослідженні в 2,0 % і 0,8 % пацієнтів у групі прийому упадацитинібу в дозі 45 мг і групі плацебо відповідно. У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях підтримувальної терапії тривалістю до 52 тижнів спостерігалося падіння числа лімфоцитів нижче 0,5 × 10^=
9 клітин/л принаймні в одному дослідженні в 1,6 %, 0,8 % та 0,8 % паціє= нтів у групах прийому упадацитинібу в дозі 15 мг, 30 мг і плацебо відповідно. Під час клінічних досліджень терапію переривали в разі зниження показника АКЛ до рівня < 0,5 × 10⁹ = клітин/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Протягом терапії упадацитинібом значних змін середнього п= оказника кількості лімфоцитів із часом не спостерігалося.

Застосування упадацитинібу в дозі 45 мг супроводжувалося підвищенням ліпідних параметрів на 8 тижні лікування, що здебільшого залишалося стабільним протягом більш довготривалого лікування упадацитинібом у дозах 15 мг і 30 мг. Нижче наведено частоту зміни показників до величин, що перевищу= вали визначені межі, принаймні один раз протягом 8 тижнів (включно з пацієн= тами з одним випадком підвищення) у пацієнтів, що брали участь у плацебо-контрольованому клінічному дослідженні індукційної терапії, початко= ві значення яких були нижче визначених меж:

загальний рівень холестерину ≥ 5,17 ммоль/л (200 мг/дл): 49 % проти 11&nb= sp;% відповідно в групах застосування упадацитинібу в дозі 45 мг і плацебо;

холестерин ЛПНЩ ≥ 3,36 ммоль/л (130 мг/дл): 27 % проти 9 % відповідно в групах застосування упадацитинібу в дозі 45 мг і плацебо;

холестерин ЛПВЩ ≥ 1,03 ммоль/л (40 мг/дл): 79 % проти 36 % відповідно в групах застосування упадацитинібу в дозі 45 мг і плацебо;

тригліцериди ≥ 2,26 ммоль/л (200 мг/дл): 6 % проти 4 % відповідно в групах застосув= ання упадацитинібу в дозі 45 мг і плацебо.

Хвороба Крона=

Загалом профіль безпеки, що спостерігався в пацієнтів із хворобою Крона, які отримували лікування упадацитинібом, відповідав відомому профілю безпеки упадацитинібу= .

= Серйозні інфекц= ії

= У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях індукційної терапії частота розвитку серйозних інфекцій протягом 12 ти= жнів у групі прийому упадацитинібу в дозі 45 мг і групі плацебо становила відповідно 1,9 % і 1,7 %. У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях підтримуючої терапії частота розвитку серйозних інфекцій протя= гом 52 тижнів у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 = мг становила відповідно 3,2 % і 5,7 % порівняно з 4,5 % у групі= плацебо. У пацієнтів, у яких спостерігалася відповідь на індукційну терапію упадацитинібом в дозі 45 мг, довгострокова частота розвитку серйозних інфекцій у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила відповідно 5,1 і 7,3 явища на 100 пацієнто-років. Серйозними інфекціями, про які найчастіше повідомлялося в дослідженнях індукційної та підтримуючої терапії, були шлунково-кишкові інфекції.

Перфорації шлунково-кишкового тракту (ШКТ)=

Протягом плацебо-контрольованого періоду клінічного дослідження індукційної терапії = ІІІ фази повідомлялося про перфорацію ШКТ у 1 пацієнта (0,1 %), який отрим= ував лікування упадацитинібом у дозі 45 мг, і про відсутність випадків перфорації ШКТ у групі пацієнтів, які приймали плацебо, протягом 12 тижнів. Про випадки перфорації ШКТ повідомлялося у 4 (0,4 = ;%) з 938 пацієнтів, які отримували лікування упадацитинібом у дозі 45 мг протягом дослідження індукційної терапії.
Протягом довготривалого плацебо-контрольованого періоду повідомлялося про перфорацію= ШКТ у 1 пацієнта в кожній з груп: плацебо (0,7 явища на 100 пацієнто-років), упадацитиніб у дозі 15 мг (0,4 явища на 100 пацієнто-років) і упадацитиніб у дозі 30 мг (0,4 явища на 100 пацієнто-років). Про випадки перфорації ШКТ повідомлялося у 3 (0,8 явища на 100 пацієнто-років) з 336 пацієнтів, які отримували лікування упадацитинібом= у дозі 30 мг при погіршенні симптомів при довготривалому лікуванні.=

Відхилення лабораторних показників від норми

= Під час клінічних дослідже= нь індукційної та підтримуючої терапії зміни в лабораторних показниках, зокрема підвищення рівнів АЛТ та/або АСТ (у 3 рази й більше від верхнь= ої межі норми [ВМН]), зміни в значеннях КФК (перевищення ВМН у 5 разів і більш= е), нейтропенії (АКН <&n= bsp;1 × 10⁹ клітин/л) і ліпідних параметрів, пов’язані з лікуванням упадацит= инібом, були загалом аналогічні тим, що спостерігалися під час клінічних досліджень терапії ревматологічних захворювань, атопічного дерматиту й виразкового коліту. Спостерігалися дозозалежні зміни= цих лабораторних параметрів, пов’язані з лікуванням упадацитинібом у дозах 15 мг і 30 мг.

У плацебо-контрольованих дослідженнях індукційної терапії, що трива= ла до 12 тижнів, зменшення кількості лімфоцитів нижче 0,5 ×&nb= sp;10⁹ клітин/л принаймні в одному вимірюванні спостерігалось у 2,2 % і 2,0 % пацієнтів у групі прийому упадацитинібу в дозі 45 мг і групі плацебо відповідно. У плацебо-контрольованому дослідженні підтримуючої терапії, що тривала до 52 тижнів, зменшення кількості лімфоцитів нижче 0,5 × 10⁹ клітин/л при= наймні в одному вимірюванні спостерігалось у 4,6 %, 5,2 % і 1,8 % пацієнтів у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг та групі плацебо відповідно. У клінічних дослідженнях лікування припинялося у відповідь на досягнення значення АКЛ < 0,5 ×= 10⁹ клітин/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Під час лікування упадацитинібом не спостерігалося помітних змін середніх значень кількості лімфоцитів.

У плацебо-контрольованих дослідженнях індукційної терапії, що трива= ла до 12 тижнів, зменшення концентрації гемоглобіну до показника нижче 8 г/дл (80 г/л) принаймні в одному вимірюванні спостерігалось у 2,7&nb= sp;% і 1,4 % пацієнтів у групі прийому упадацитинібу в дозі 45 мг і гр= упі плацебо відповідно. У плацебо-контрольованому дослідженні підтримуючої тера= пії, що тривала до 52 тижнів, зменшення рівня гемоглобіну до показника нижче 8 г/дл (80 г/л) принаймні в одному вимірюванні спостерігалось у 1,4 %, 4,4 % і 2,8 % пацієнтів у групах прийому упадацитиніб= у в дозах 15 мг і 30 мг та групі плацебо відповідно. У клінічних досл= ідженнях лікування припинялося у відповідь на досягнення концентрації гемоглобіну < 8 г/дл (80 г/л) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Під час лікування упадацитинібом не спостерігалося помітних змін середніх рівнів гемоглобіну.

Пацієнти літнього віку

Дані щодо пацієнтів з атопічним дерматитом віком від 65 років обме= жені, вони свідчать про вищу загальну частоту виникнення побічних реакцій при при= йомі упадацитинібу в дозі 30 мг порівняно з дозою 15 мг.

Дані щодо пацієнтів із виразковим колітом і хворобою Крона віком від 65 років обмежені, вони свідчать про вищу загальну частоту виникнення побічних реакцій при прийомі упадацитинібу в дозі 30 мг порівняно з дозою 15 мг під час підтримувальної терапії (див. розділ «= Особливості застосування»).

=

Діти

Загалом у дослідженнях III фази брали участь 343 дитини віком 12–17 років з атопічним дерматитом, 167 з них приймали препарат у дозі 15 мг. Профіль безпеки упадацитинібу в дозі 15 мг у дітей був подібним до такого у дорослих. Безпека та ефективність застосування препарату в дозі 30 мг для дітей ще досліджуються.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значенн= я. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосув= анні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.uа.

Термін придатно= сті.

2 роки.

=

= Умови зберігання.

Не потребує спеціальних температурних умов зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи у недоступному для дітей місці.

Упаковка.<= /o:p>

№28: по 7 таблеток у блістері, по 4 бл= істери у картонній коробці.

=

= Категорія відпуску.

= За рецептом.

Виробник.

Випуск серії.

Еббві С.р.л., Італія.<= /p>

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.=

С.Р. 148 Понтіна Км 52, СНС - Камповерде ді Апр= іліа (лок. Апріліа) - 04011 Апріліа (ЛТ), Італія.

Лабораторний показник	Дія	Рекомендації щодо моніторингу=
Абсолютна кількість нейтрофілів (АКН)	Лікування слід призупинити, якщо АКН становить менше ніж <= /span> 1 × = 10⁹ клітин/л, а поновити лікування можна = після збільшення АКН до величини, що перевищує це значення	Оцінка на початковому рівні, потім – не пізніше ніж через 12 тижнів= після початку лікування. Надалі – згідно з індивідуальним веденням пацієнта
Абсолютна кількість лімфоцитів (АКЛ)	Лікування слід призупинити, якщо АКЛ становить менше ніж 0,5 × = 10⁹ клітин/л, а поновити лікування можна після збільшення АКЛ до величини= , що перевищує це значення
Рівень гемоглобіну (Hb)	Лікування слід призупинити, якщо Hb становить менше ніж 8 г/дл, а поновити лікування можна після збільшення Hb до величини, що перевищує це значення
Печінкові трансамінази	У разі підозр= и на медикаментозне ураження печінки лікування слід тимчасово припинити	Оцінка на початковому рівні та надалі відповідно до стандартного ведення пацієнтів
Ліпіди	Пацієнтів необхідно лікувати відповідно до міжнародних клінічних рекомендацій, що стосуються гіперліпідемії	Оцінка через = 12 тижнів після початку лікування та при подальшому лікуванні відповідно до міжнародних клінічних рекомендацій, що стосуються гіперліпідемії

Терапевтичне показання	Рекомендована доза один раз на добу
Ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, аксіальний спондилоартрит, атопічний дерматит	15 мг
Виразковий коліт, хвороба Крона	Індукція: 30 мг
Підтримка: 15 мг
^aрозрахована швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) від 15 до < 30 мл/хв/1,73 м²

Класи систем органів	Дуже часто	Часто	Нечасто<= /o:p>
Інфекції та інвазії	Інфекції верхніх дихальних шляхів^а	Бронхіт^a,b Оперізуючий герпес^а Простий герпес^а Фолікуліт Грип Інфекції сечовивідних шляхів Пневмонія^a,h	Пневмонія Кандидоз ротової порожнини Дивертикуліт Сепсис
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)		Немеланомний рак шкіри^f
Порушення з боку крові та лімфатичної системи		Анемія^а Нейтропенія^а Лімфопенія
Порушення з боку імунної системи		Кропив’янка^с,g	Серйозні реакції гіперчутливості^а,е
Порушення метаболізму і харчування		Гіперхолестеринемія^а,b Гіперліпідемія^{a, b}	Гіпертригліцеридемія
Порушення з боку системи дихання, органів грудної клітки та середості= ння		Кашель
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту		Біль у животі^а,d Нудота	Перфорації шлунково-кишкового трактуⁱ
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини	Акне^а,c^{, d,}^g	Висип^а
Загальні порушення		Втома Пірексія
Дослідження		Підвищення креатинфосфокінази в крові Підвищення АЛТ^b Підвищення АСТ^b Збільшення маси тіла^g
Розлади нервової системи		Головний біль^а