MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DB54A7.11F0D8B0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DB54A7.11F0D8B0 Content-Location: file:///C:/6C135679/UA92010103_E429.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

= ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу=

 

КСАРЕЛТО®<= /p>

(XARELTO®<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman"'>)

 

Склад:

діюча речовина: ривароксабан;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 15 мг ривароксабану;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 20 мг ривароксабану;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натр= ію кроскармелоза, гіпромелоза 5 ср, гіпромелоза 15 ср, лактози моногідрат, маг= нію стеарат, натрію лаурилсульфат, макрогол 3350, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивос= ті:

таблетки, вкриті оболонкою по 15 мг: круглі двоопуклі таблетки червоного кольору з трикутнико= м та цифрою 15 з одного боку та хрестовидним написом BAYER= – з іншого;

таблетки, вкриті оболонкою по 20 мг: круглі двоопуклі таблетки коричнево-червоного кольору з трикутником та цифр= ою 20 з одного боку та хрестовидним написом BAYER – з іншого.

 

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Код АТХ B01A F01.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman"'>Механізм дії

Ривароксабан – високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має достатньо високу біодоступність при пероральному застосуванні. Блокування активності фактору= Ха перериває внутрішній та зовнішній шляхи коагуляційного каскаду, і, як наслі= док, пригнічується формування тромбіну та утворення тромбу. Ривароксабан безпосередньо не пригнічує активність тромбіну (активованого фактора ІІ) та= не впливає на тромбоцити.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman"'>Фармакодинамічні ефекти

При застосуванні у людей відмічено дозозалежне інгібування активності фактора Х= а. При використанні тесту Neoplastin ривароксабан виявляє дозозалежний вплив на протромбіновий час, що достовірно корелює з концентраціями у плазмі крові (r=3D0,98). При використанні інших тестів/наборів результати будуть іншими. Показання приладу варто знімати у секундах, оскільки МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) відкаліброване та провалідоване тільки для кумари= нів і його не можна застосовувати для інших антикоагулянтів.<= /p>

У пацієнтів, які отримують ривароксабан для лікування ТГВ (тромбозу глибоких вен), ТЕЛА (тромбоемболії легеневої артерії) і профілактики рецидивів ТГВ і ТEЛА, 5/95-процентилів для протромбіну (Neoplastin) через 2–4 години після прийому таблетки (тобто під час досягнення максимального ефекту) коливаються від 17 до 32 с для таблеток по 15 мг 2 рази на добу або від 15 до 30 с – для таблеток по 20 мг 1 раз на добу відповідно. При мінімальній концентрації ривароксабану (через 8–16 годин після прийому таблетки) 5/95 процентилів на тлі дози 15 мг ривароксабану двічі на добу коливаються від 14 до 24 сек, а для = дози 20 мг ривароксабану раз на добу (через 18–30 годин після прийому таблетки) – від 13 до 20 с.<= /o:p>

У пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, які отримують ривароксабан = для профілактики інсульту і системної емболії, 5/95–процентилів для протромбіну (Neoplastin) через 1–4 години після прийому таблетки (тобто під час досягне= ння максимального ефекту) коливаються від 14 до 40 с у пацієнтів, які отримувал= и по 20 мг 1 раз на добу, або від 10 до 50 с у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості, які застосовували по 15 мг 1 раз на добу. При мінімальній концентрації (через 16-36 годин після прийому таблетки) 5/95 процентилів у пацієнтів, які отримують лікарський засіб у дозі 20 мг 1 раз = на добу, коливаються від 12 до 26 с, у хворих із нирковою недостатністю середн= ього ступеня тяжкості, які отримують лікарський засіб у дозі 15 мг 1 раз на добу= – від 12 до 26 с.

У ході клініко-фармакологічного дослідження з вивчення пригнічення фармакодинаміки ривароксабану у здорових дорослих добровольців (n=3D22) проводилась оцінка впливу одноразових доз (50 МО/кг) концентратів протромбінового комплексу (РСС) двох різних типів: РСС = із 3 факторів (фактори ІІ, ІХ та Х) та РСС із 4 факторів (фактори ІІ, VІІ, ІХ та= Х). При застосуванні РСС із 3 факторів спостерігалося зниження середніх значень= ПЧ (протромбінового часу) (Neoplastin) приблизно на 1,0 с за 30 хвилин, а на т= лі РСС із 4 факторів такі значення знизились на близько 3,5 с. Натомість РСС і= з 3 факторів мав потужніший та швидший загальний вплив на пригнічення змін в утворенні ендогенного тромбіну, ніж РСС із 4 факторів (див. розділ «Передоз= ування»).

Також ривароксабан дозозалежно підвищує активований частковий тромбопластиновий ч= ас (АЧТЧ) і результат HepTest; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. У період лікування ривароксабаном проводити моніторинг параметрів згортання крові не потрібно. Проте у разі клінічної необхідності рівень ривароксабану може бути виміряний за допомогою каліброваних кількісних тестів на антифактор Ха (див. розділ «Фа= рмакокінетика»).

Педіатричні пацієнти=

ПЧ (при використанні тесту Neoplastin), РСС та анти-фактор Ха тест (калібрований кількісний) показують тісну кореляцію з концентраціями ривароксабану в плазмі у дітей. Кореляція = між анти-Ха і концентраціями в плазмі є лінійною з нахилом, близьким до 1. Можу= ть виникати окремі розбіжності з вищими або нижчими значеннями анти-Ха порівня= но з відповідними концентраціями в плазмі. Немає необхідності в рутинному моніторингу параметрів згортання крові під час клінічного лікування ривароксабаном. Однак, якщо є клінічні показання, концентрації ривароксабану можна виміряти за допомогою каліброваних кількісних анти-фактор Ха тестів в мкг/л (див. таблицю 10 у розділі «Фармакокінетика» для діапазонів спостережуваних концентрацій ривароксабану в плазмі у дітей). Ни= жню межу кількісного визначення необхідно враховувати, коли анти-Ха тест використовується для кількісної оцінки концентрації ривароксабану в плазмі крові у дітей. Порогових показників ефективності чи безпеки не встановлено.=

Клінічна ефективність і безпека=

Профілактика інсульту та системної емболії при неклапанній фібриляції передсердь

Клінічна програма досліджень ривароксабану була розроблена з метою демонстрації ефективності застосування ривароксабану для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь.

В базовому подвійному сліпому дослідженні ROCKET AF взяли участь 14 264 пацієнти, частина з яких отримува= ла ривароксабан в дозі 20 мг 1 раз на добу (пацієнти з кліренсом креатиніну 30= –49 мл/хв – 15 мг один раз на добу), інша частина – варфарин з титруванням до цільового рівня міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) 2,5 (терапевтичний діапазон 2,0–3,0). Середня тривалість лікування становила 19 місяців, а найдовша тривалість лікування – до 41 місяця. 34,9% пацієнтів отримували супутню терапію ацетилсаліциловою кислотою і 11,4 % приймали антиаритмічні засоби ІІІ класу, у тому числі аміодарон.

Ривароксабан не поступається варфарину за ефективністю у первинній сукупній кінцевій точці (інсульт і системна емболія за межами центральної нервової системи). Серед пацієнтів, = які отримували лікування згідно з протоколом у період прийому препаратів, 188 первинних випадків інсульту та системної емболії (1,71 % на рік) розвинулис= я на ривароксабані та 241 (2,16 % на рік) – на варфарині (відношення ризиків (ВР) 0,79; 95% довірчий інтервал (ДІ), 0,66–0,96; Р<0,001 за показником «не поступається»). Серед усіх пацієнтів первинні явища визначалися у 269 пацієнтів, які приймали ривароксабан (2,12 % на рік), та 306 пацієнтів, які= приймали варфарин (2,42 % на рік) (ВР 0,88; 95 % ДІ, 0,74–1,03; Р<0,001 за показн= иком «не поступається»; р =3D 0,117 за показником «перевершує»). Результати за вторинними кінцевими точками, що досліджувались в ієрархічному порядку під = час ІТТ аналізу, наведено в таблиці 1.

Серед пацієнтів з групи, яка лікувалась варфарином, показник МНВ знаходився в межах терапевтичного діапа= зону (2,0 – 3,0) в середньому 55 % часу (медіана 58 %; інтерквартильний діапазон: від 43 до 71). Ефективність ривароксабану не відрізнялась в залежності від показника періоду у терапевтичному діапазоні в центрі (час підтримання цільового діапазону значень МНВ 2,0–3,0) в квартилях однакового розміру (Р = =3D 0,74 для взаємодії). В межах найвищого квартилю відповідно до значень в цен= трі, відношення ризиків для ривароксабану в порівнянні з варфарином становило 0,= 74 (95% ДІ; 0,49–1,12).

Частота подій основного показни= ка безпеки (масивні та немасивні клінічно значущі кровотечі) була подібною в о= бох групах лікування (див. таблицю 2).

 

Таблиця 1. Показники ефективності за результатами дослідження фази ІІІ ROCKET AF

Популяція дослідження

Аналіз ефективності у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, залежно від призначеного лікування

Терапевтична доза

Ривароксабан 20 мг 1 раз на добу (для пацієнтів з помірною нирковою недостатністю –

15 мг = 1 раз на добу)

Частота подій (на 100 пацієнто-років)

Варфар= ин, титрований до цільового значення МНВ 2,5 (терапевтичний діапазон 2,0–3,0)=

Частота подій (на 100 пацієнто-років)

Віднош= ення ризиків (95% ДІ)

р-знач= ення, аналіз за показником «перевершує»

Інсульт та системна емболія за межами ЦНС

269

(2,12)

306

(2,42)

0,88

(0,74–1,03)

0,117

Інсульт, системна емболія за межами ЦНС та смерть від судинних захворювань

572

(4,51)

609

(4,81)

0,94

(0,84–1,05)

0,265

Інсульт, системна емболія за межами ЦНС, смерть від судинних захворювань та інфаркт міокарда

659

(5,24)

709

(5,65)

0,93

(0,83–1,03)

0,158

Інсульт

253

(1,99)

281

(2,22)

0,90

(0,76–1,07)

0,221

Системна емболія за межами ЦНС

20

(0,16)

27

(0,21)

0,74

(0,42–1,32)

0,308

Інфаркт міокарда

130

(1,02)

142

(1,11)

0,91

(0,72–1,16)

0,464

 

 

Таблиця 2. Показники безпеки за результатами дослідження фази ІІІ ROCKET AF

Популяція дослідження

Пацієнти з неклапанною фібриляцією передсердьа)

Терапевтична доза

Ривароксабан 20 мг 1 раз на добу (для пацієнтів з помірною нирковою недостатністю – 15 мг 1 раз на добу)

Частота подій (на 100 пацієнто-років)

Варфар= ин, титрований до цільового значення МНВ 2,5 (терапевтичний діапазон 2,0–3,0)=

Частота подій (на 100 пацієнто-років)

Віднош= ення ризиків (95% ДІ)

р-знач= ення

Масивні і немасивні клінічно значущі кровотечі

1,475

(14,91)

1,449

(14,52)

1,03 (0,96–1,11)

0,442

Масивні кровотечі

395

(3,60)

386

(3,45)

1,04 (0,90–1,20)

0,576

Летальні випадки внаслідок кровотечі*

27

(0,24)

55

(0,48)

0,50 (0,31–0,79)

0,003

Крововилив у критичний орган*

91

(0,82)

133

(1,18)

0,69 (0,53–0,91)

0,007

Внутрішньочерепний крововилив*

55

(0,49)

84

(0,74)

0,67 (0,47–0,93)

0,019

Зниження рівня гемоглобіну*

305

(2,77)

254

(2,26)

1,22 (1,03–1,44)

0,019

Гемотрансфузія 2 або більше одиниць еритроцитарної маси чи цільної крові*

183

(1,65)

149

(1,32)

1,25 (1,01–1,55)

0,044

Немасивна клінічно значуща кровотеча

1,185

(11,80)

1,151

(11,37)

1,04 (0,96–1,13)

0,345

Летальні випадки з будь-яких причин

208

(1,87)

250

(2,21)

0,85 (0,70–1,02)

0,073

а) Популяція з вивчення безпеки (під час лікування).<= /o:p>

* Умовно значуще явище.

 

Додатково до дослідження ІІІ фа= зи ROCKET AF було проведено проспективне неконтрольоване післяреєстраційне неінтервенційне відкрите когортне дослідження (XANTUS) із централізованою оцінкою кінцевих точок, включаючи тромбоемболічні явища та серйозні кровоте= чі. Для вивчення клінічної практики попередження інсульту та системної емболії = поза межами центральної нервової системи (ЦНС) у дослідження було включено 6704 пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь. У дослідженні XANTUS середн= ій бал за шкалою оцінки ризику інсульту (CHADS2) становив 1,9, сере= дній бал за шкалою оцінки ризику кровотеч (HAS-BLED) становив 2,0, тоді як у дослідженні ROCKET AF середні бали за CHADS2 та HAS-BLED станови= ли відповідно 3,5 та 2,8. Серйозні кровотечі у дослідженні XANTUS спостерігали= ся у 2,1 випадку на 100 пацієнто-років. Летальні кровотечі спостерігалися у 0,2 випадку на 100 пацієнто-років та внутрішньочерепні кровотечі – у 0,4 випадк= у на 100 пацієнто-років. Інсульт або системна емболія (ЦНС) була зафіксована у 0= ,8 випадку на 100 пацієнто-років. Такі спостереження у клінічній практиці відповідають встановленому профілю безпеки для даного показання.=

У післяреєстраційному неінтерве= нційному дослідженні за участі понад 162000 пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь із чотирьох країн ривароксабан призначали для профілактики інсул= ьту та системної емболії. Частота випадків ішемічного інсульту становила 0,70 (= 95% ДІ 0,44–1,13) на 100 пацієнто-років. Кровотечі, що призвели до госпіталізац= ії, виникали з частотою 0,43 (95% ДІ 0,31–0,59) подій на 100 пацієнто-років для внутрішньочерепної кровотечі, 1,04 (95% ДІ 0,65–1,66) для шлунково-кишкової кровотечі, 0,41 (95% ДІ 0,31–0,53) для урогенітальної кровотечі та 0,40 (95= % ДІ 0,25–0,65) для інших кровотеч.

 

Пацієнти, які проходять процедуру кардіоверсії

Проводилось проспективне рандомізоване відкрите багатоцентрове пошукове дослідження з маскуванням критеріїв оцінки (X-VERT), в якому взяли участь 1504 пацієнти (= що раніше лікувалися пероральними антикоагулянтами або не отримували в минулому такої терапії) з неклапанною фібриляцією передсердь та запланованою процеду= рою кардіоверсії, в якому порівнювалась ефективність ривароксабану та скоригова= ної дози антагоністу вітаміну К (рандомізація у співвідношенні 2:1) для попередження серцево-судинних ускладнень.

Застосовувалась кардіоверсія під контролем черезстравохідної ехокардіографії (ЧСЕхо–КГ)

(1–5 днів попереднього лікування) або традиційна кардіоверсія (щонайменше три ти= жні попереднього лікування). Настання первинної кінцевої точки ефективності (комбінація інсульту, транзиторної ішемічної атаки, системної емболії за ме= жами ЦНС, інфаркту міокарду та смерті внаслідок серцево-судинної патології) відм= ічалось у 5 (0,5 %) пацієнтів з групи, що отримувала ривароксабан (n=3D978), та у 5= (1,0 %) пацієнтів з групи, що лікувалась антагоністом вітаміну К (n=3D492; відно= сний ризик 0,50; 95% ДІ 0,15–1,73; модифікована популяція пацієнтів, яким було призначене лікування). Явища первинної точки безпеки (масивні кровотечі) сп= остерігались у 6 (0,6 %) і 4 (0,8 %) пацієнтів, відповідно, в групах лікування ривароксабаном (n=3D988) та антагоністом вітаміну К (n=3D499) (відносний ри= зик 0,76; 95 % ДІ 0,21–2,67; вибірка для оцінки безпеки). В цьому пошуковому дослідженні при проведенні кардіоверсії ефективність та безпека виявились співставними в групах лікування ривароксабаном і антагоністами вітаміну К.<= o:p>

Пацієнти з неклапанною фібриляцією передсердь, які перенесли перкутанне коронарне втручання (ПКВ) із встановленням стента

Було проведено рандомізоване відкрите мультицентрове дослідження (PIONEER AF-PCI= ) за участю 2124 пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, які перенесли П= КВ із встановленням стента при первинному атеросклеротичному захворюванні, з м= етою порівняння безпеки застосування двох режимів ривароксабану та одного режиму АВК. Пацієнти були рандомізовано розподілені на групи за режимами терапії у співвідношенні 1:1:1 із загальною тривалістю терапії 12 місяців. Пацієнти з інсультом або транзиторною ішемічною атакою (ТІА) в анамнезі виключалися із дослідження.

Група 1 застосовувала ривароксабан у дозі 15 мг 1 раз на добу (10 мг 1 раз на добу для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30–49 мл/хв) в комбінації з інгібіторо= м рецепторів P2Y12. Група 2 застосовувала ривароксабан у дозі 2,5 мг 2 раз на добу у комбінації з ПАТТ [подвійна антитромбоцитарна терапія, наприклад клопідогре= ль у дозі 75 мг (або альтернативний інгібітор рецепторів P2Y12) з низькою дозою ацетилсаліцилової кислоти (АСК)] протягом 1 або 6, або 12 місяців із наступ= ним застосуванням ривароксабану 15 мг (або 10 мг для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30–49 мл/хв) 1 раз на добу у комбінації з низькою дозою АСК. Гру= па 3 застосовувала індивідуально підібрану дозу АВК у комбінації з ПАТТ протягом= 1 або 6, або 12 місяців із наступним застосуванням індивідуально підібраної д= ози АВК у комбінації з низькою дозою АСК.

Первинна кінцева точка безпеки – клінічно значуща кровотеча спостерігалася у 109 (15= ,7 %), 117 (16,6 %) та 167 (24,0 %) пацієнтів відповідно у групі 1, групі 2 та групі 3 (ВР 0,59; 95 % ДІ 0,47-0,76; p<0,001 та ВР 0,63; 95 % ДІ 0,50-0,= 80; p<0,001 відповідно). Вторинна кінцева точка (комбінація серцево-судинних подій, серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда або інсульту) спостерігал= ася у 41 пацієнта (5,9 %), 36 (5,1 %) та 36 (5,2 %) у групі 1, групі 2 та групі= 3 відповідно. Кожен з режимів застосування ривароксабану асоціювався зі значн= им зниженням ризику клінічно значущих кровотеч порівняно з режимом АВК у паціє= нтів із неклапанною фібриляцією передсердь, які перенесли ПКВ із встановленням с= тента.

Основною метою дослідження PIONEER AF-PCI була оцінка безпеки. Дані щодо ефективності (включаючи тромбоемболічні явища) для цієї популяції обмежені.

Лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА

Програма клінічних досліджень ривароксабану була розроблена з метою демонстрації ефективності ривароксабану як лікарського засобу для первинної і тривалої терапії гострого ТГВ і ТЕЛА та попередження їх рецидивів.=

У ході чотирьох рандомізованих контрольованих клінічних досліджень фази ІІІ б= уло вивчено понад 12800 пацієнтів (дослідження EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINST= EIN Extension та EINSTEIN CHOICE) та додатково проведено зведений аналіз за заданими параметрами досліджень EINSTEIN DVT і EINSTEIN PE. Загальна тривалість комплексного лікування в усіх дослідженнях становила максимум 21 місяць.

У дослідженні EINSTEIN DVT вивчались 3449 пацієнтів з гострим ТГВ з метою лікування ТГВ та попередження повторного розвитку ТГВ і ТЕЛА (пацієнти з клінічними проявами ТЕЛА не включалися у це дослідження). Тривалість лікува= ння становила 3, 6 і 12 місяців, залежно від клінічної оцінки лікаря.

Протягом перших 3 тижнів терапії для лікування ТГВ застосовувався ривароксабан у доз= і 15 мг двічі на добу. Після закінчення цього періоду пацієнти отримували ривароксабан у дозі 20 мг 1 = раз на добу.

У дослідженні EINSTEIN PE вивчались 4832 пацієнти з гострою ТЕЛА з метою лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ і ТЕЛА. Тривалість лікування с= тановила 3, 6 та 12 місяців, залежно від клінічної оцінки лікаря.<= /p>

В якості первинної терапії гострої ТЕЛА застосовували ривароксабан у дозі 15 = мг двічі на добу протягом трьох тижнів. Далі лікування продовжувалось ривароксабаном у дозі 20 мг 1 раз на добу.

В обох дослідженнях, EINSTEIN DVT та EINSTEIN PE, порівняльні режими лікування складалися з терапії еноксапарином протягом принаймні 5 днів у комбінації з антагоністом вітаміну К до досягнення терапевтичного діапазону ПЧ/МНВ (≥2,0). Далі лікування продовжувалось антагоністом вітаміну К у дозі, необхідній для підтримки значення ПЧ/МНВ у межах терапевтичного діапазону 2= ,0–3,0.

У дослідженні EINSTEIN Extension вивчалися 1197 пацієнтів з ТГВ або ТЕЛА з ме= тою профілактики повторного виникнення ТГВ і ТЕЛА. Тривалість лікування додатко= во становила 6 або 12 місяців у пацієнтів, що завершили 6 або 12-місячний курс терапії венозної тромбоемболії, залежно від клінічної оцінки лікаря. Риваро= ксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу порівнювався з плацебо.

У дослідженнях EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE та EINSTEIN Extension застосовували однакові попередньо визначені первинні та вторинні показники ефективності. Первинним показником ефективності були рецидиви ВТЕ (венозної тромбоемболії), з клінічними прояв= ами визначені як сукупність повторного ТГВ або летальної чи нелетальної ТЕЛА. <= o:p>

Вторинний показник ефективності визначався як сукупність рецидивів ТГВ, нелетальної Т= ЕЛА та летальних випадків з усіх причин.

У дослідженні EINSTEIN CHOICE вивчалися 3396 пацієнтів із підтвердженим симптомним ТГВ та/або ТЕЛА з метою профілактики летальної ТЕЛА або нелеталь= ного симптомного повторного виникнення ТГВ або ТЕЛА, які завершили курс антикоаг= улянтної терапії тривалістю 6–12 місяців. Пацієнти з показанням для тривалої антикоа= гулянтної терапії у терапевтичних дозах були виключені із дослідження. Тривалість лікування становила до 12 місяців залежно від індивідуальної дати рандоміза= ції (медіана: 351 день). Ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу та у дозі 10 м= г 1 раз на добу порівнювали із 100 мг ацетилсаліцилової кислоти 1 раз на добу. =

Первинним показником ефективності був симптомний рецидив ВТЕ, визначений як сукупність повторного ТГВ або летальної чи нелетальної ТЕЛА.

У дослідженні EINSTEIN DVT (див. таблицю 3) ривароксабан продемонстрував не м= еншу ефективність, ніж еноксапарин/антагоніст вітаміну К за первинним показником ефективності (р<0,0001) (за показником «не поступається»); співвідношення ризиків: 0,680 (0,443–1,042), р=3D0,076 (за показником «перевершує»). Співвідношення ризиків за попередньо заданою чистою клінічною користю (первинний показник ефективності плюс масивні кровотечі) становило 0,67 [(95% ДІ: 0,47–0,95), номінальне значення р=3D0,024] на користь ривароксабану. Значення МНВ знаходились в ме= жах терапевтичного діапазону в середньому 60,3% часу при середній тривалості лікування 189 днів та 55,4%, 60,1% і 62,8% часу в групах із запланованою тривалістю лікування 3, 6 і 12 місяців відповідно. В групі, що лікувалась еноксапарином/антагоністом вітаміну К, не відмічено чіткої залежності між рівнем середнього періоду у терапевтичному діапазоні (ПТД) в центрі (час підтримання цільового діапазону значень МНВ 2,0–3,0) в терцилях однакового розміру і частотою рецидивів ВТЕ (р =3D0,932 для взаємодії). В межах найвищ= ого терциля відповідно до центру співвідношення ризиків у разі прийому ривароксабану в порівнянні з варфарином становило 0,69 (95% ДІ: 0,35–1,35).=

Частота виникнення явищ основного показника безпеки (масивні або клінічно значущі немасивні кровотечі) та вторинного показника безпеки (масивні кровотечі) бу= ла однаковою в обох терапевтичних групах.

 

Таблиця 3. Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ EINSTEI= N DVT

Популяція дослідження

3449 пацієнтів з симптомним гострим тромбозом глибоких вен

Терапевтичні дози та тривалість

Ривароксабана

3, 6 або 12 місяців

N=3D1 731

Еноксапарин/антагоніст вітаміну Кb

3, 6 або 12 місяців

N=3D1 718

Симптомна рецидивуюча ВТЕ*

36

(2,1%)

51

(3,0%)

Симптомна рецидивуюча ТЕЛА

20

(1,2%)

18

(1,0%)

Симптомний рецидивуючий ТГВ

14

(0,8%)

28

(1,6%)

Симптомні ТЕЛА і ТГВ

1

(0,1%)

0

Леталь= на ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити

4

(0,2%)

6

(0,3%)

Масивна або клінічно значуща немасивна кровотеча

139

(8,1%)

138

(8,1%)

Масивні кровотечі

14

(0,8%)

20

(1,2%)

а Ривароксабан 15 мг двічі на добу протягом 3 тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг один раз на добу.

b Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів, після цього – антагоніст вітаміну К, застосування якого починається в період прийому еноксапарину.

* р < 0,0001 (не менша ефективність за попередньо визначеним співвідношенням ризи= ків 2,0); співвідношення ризиків: 0,680 (0,443–1,042), р =3D 0,076 («перевершує= »).

 

У дослідженні EINSTEIN PE (див. таблицю 4) ривароксабан продемонстрував не ме= ншу ефективність, ніж еноксапарин/антагоніст вітаміну К за первинним показником ефективності (р =3D 0,0026 (показник «не поступається»); співвідношення риз= иків: 1,123 (0,749–1,684)). Співвідношення ризиків за попередньо заданою чистою клінічною користю (первинний показник ефективності плюс масивні кровотечі) = становило 0,849 [(95 % ДІ: 0,633–1,139), номінальне значення р =3D 0,0275]. Значення МНВ знаходились в межах терапевтичного діапаз= ону в середньому 63 % часу при середній тривалості лікування 215 днів та 57 %, = 62 % і 65 % часу в групах із запланованою тривалістю лікування 3, 6 і 12 місяців відповідно. В групі, що лікувалась еноксапарином/ антагоністом вітаміну К, = не відмічено чіткої залежності між рівнем середнього ПТД у центрі (час підтрим= ання цільового діапазону значень МНВ 2,0–3,0) в терцилях однакового розміру і частотою рецидивів ВТЕ (р =3D 0,082 для взаємодії). В межах найвищого терци= ля відповідно до центру, співвідношення ризиків у разі прийому ривароксабану в порівнянні з варфарином становило 0,642 (95 % ДІ: 0,277–1,484).<= /span>

Частота виникнення явищ основного показника безпеки (масивні або клінічно значущі немасивні кровотечі) була дещо нижчою в групі, що лікувалась ривароксабаном (10,3 % (249/2412)), ніж в групі, що отримувала еноксапарин/ антагоніст вітаміну К [11,4 % (274/2405)]. Частота явищ вторинного показника безпеки (масивні кровотечі) була нижчою в групі, що лікувалась ривароксабаном [1,1 % (26/2412)], ніж в групі еноксапарину/ антагоніста вітаміну К [2,2 % (52/240= 5)] зі співвідношенням ризиків 0,493 (95 % ДІ: 0,308–0,789).<= /p>

 

Таблиця 4. Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ EINSTEI= N РЕ

Популяція дослідження

4 832 пацієнти з гострою симптомною ТЕЛА

Терапевтичні дози та тривалість

Ривароксабана

3, 6 або 12 місяців

N =3D 2419

Еноксапарин/ антагоніст вітаміну Кb

3, 6 або 12 місяців

N =3D 2413

Симптомна рецидивуюча ВТЕ*

50

(2,1 %)

44

(1,8 %)

Симптомна рецидивуюча ТЕЛА

23

(1,0 %)

20

(0,8 %)

Симптомний рецидивуючий ТГВ

18

(0,7 %)

17

(0,7 %)

Симптомні ТЕЛА і ТГВ

0

2

(<0,1 %)

Леталь= на ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити

11

(0,5 %)

7

(0,3 %)

Масивна або клінічно значуща немасивна кровотеча

249

(10,3 %)

274

(11,4 %)

Масивні кровотечі

26

(1,1 %)

52

(2,2 %)

а Ривароксабан 15 мг двічі на добу протягом 3 тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг один раз на добу.

b Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів, після цього – антагоніст вітаміну К, застосування якого починається в період прийому еноксапарину.

* р < 0,0026 (не менша ефективність за попередньо визначеним співвідношенням ризи= ків 2,0); співвідношення ризиків: 1,123 (0,749–1,684).

 

Було проведено зведений аналіз результатів досліджень EINSTEIN DVT і РЕ за попередньо визначеними параметрами (див. таблицю 5).

 

Таблиця 5. Показники ефективності та безпеки за даними зведеного аналізу результатів досліджень фази ІІІ EINSTEIN DVT та EINSTEIN РЕ

Популяція дослідження

8 281 пацієнт з гострим симптомним ТГВ або ТЕЛА

Терапевтичні дози та тривалість

Ривароксабана

3, 6 або 12 місяців

N =3D 4150

Еноксапарин/ антагоніст вітаміну Кb

3, 6 або 12 місяців

N =3D 4131

Симптомна рецидивуюча ВТЕ*

86

(2,1 %)

95

(2,3 %)

Симптомна рецидивуюча ТЕЛА

43

(1,0 %)

38

(0,9 %)

Симптомний рецидивуючий ТГВ

32

(0,8 %)

45

(1,1 %)

Симптомні ТЕЛА і ТГВ

1

(<0,1 %)

2

(<0,1 %)

Летальна ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити

15

(0,4 %)

13

(0,3 %)

Масивна або клінічно значуща немасивна кровотеча

388

(9,4 %)

412

(10,0 %)

Масивні кровотечі

40

(1,0 %)

72

(1,7 %)

а Ривароксабан 15 мг двічі на добу протягом 3 тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг один раз на добу.

b Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів, після цього – антагоніст вітаміну К, застосування якого починається в період прийому еноксапарину.

* р < 0,0001 (не менша ефективність за попередньо визначеним співвідношенням ризи= ків 1,75); співвідношення ризиків: 0,886 (0,661–1,186).

 

Співвідношення ризиків за попередньо заданою чистою клінічною користю (первинний показник ефективності плюс масивні кровотечі) за даними зведеного аналізу становило 0,771 [(95% ДІ: 0,614–0,967), номінальне значення р =3D 0,0244].

У дослідженні EINSTEIN Extension (див. таблицю 6) ривароксабан продемонстрував перевагу над плацебо стосовно первинних та вторинних показників ефективност= і. Частота явищ головного показника безпеки (масивні кровотечі) у пацієнтів, я= кі отримували ривароксабан по 20 мг 1 раз на добу, була кількісно незначно вищ= ою, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. Частота виникнення явищ вторинного показника безпеки (масивні або клінічно значущі немасивні кровотечі) була в= ищою у пацієнтів, які отримували ривароксабан по 20 мг на добу, ніж у пацієнтів,= які отримували плацебо.

 

Таблиця 6. Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ EINSTEI= N Extension

Популяція дослідження

1197 пацієнтів, у яких продовжувалось лікування або профілактика рецидивів венозної тромбоемболії

Терапевтичні дози та тривалість

Ривароксабана

6 або 12 місяців

N =3D 602

Плацебо

6 або 12 місяців

N =3D 594

Симптомна рецидивуюча ВТЕ*

8

(1,3 %)

42

(7,1 %)

Симптомна рецидивуюча ТЕЛА

2

(0,3 %)

13

(2,2 %)

Симптомний рецидивуючий ТГВ

5

(0,8 %)

31

(5,2 %)

Летальна ТЕЛА/Смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити

1

(0,2 %)

1

(0,2 %)

Масивні кровотечі

4

(0,7 %)

0

(0,0 %)

Клінічно значущі немасивні кровотечі

32

(5,4 %)

7

(1,2 %)

а Ривароксабан 20 мг один раз на = добу.

* р < 0,0001 («перевершує»); співвідношення ризиків: 0,185 (0,087–0,393).<= o:p>

 

У дослідженні EINSTEN CHOICE (див. таблицю 7) ривароксабан у дозах 20 мг та 1= 0 мг продемонстрував перевагу над ацетилсаліциловою кислотою у дозі 100 мг стосо= вно первинних і вторинних показників ефективності. Основний показник безпеки (масивні кровотечі) був подібний у пацієнтів, які отримували ривароксабан у дозі 20 мг або 10 мг, порівняно з ацетилсаліциловою кислотою у дозі 100 мг.=

 

Таблиця 7. Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ EINSTEIN CHOICE

Популяція дослідження

3396 пацієнтів з тривалою профілактикою повторного виникнення ТГВ

Терапевтичні дози

Ривароксабан 20 мг

1 раз на добу

N =3D 1107

Ривароксабан 10 мг

1 раз на добу

N =3D 1127

АСК 100 мг

1 раз на добу

N =3D 1131

Медіана тривалості терапії [інтерквартильний діапазон]

349 [189–362] днів

353 [190–362] дні

350 [186–362] днів

Симптомна рецидивуюча ВТЕ*

17
(1,5 %)*

13
(1,2 %)**

50
(4,4 %)

Симптомна рецидивуюча ТЕЛА

6
(0,5 %)

6
(0,5 %)

19
(1,7 %)

Симптомний рецидивуючий ТГВ

9
(0,8 %)

8
(0,7 %)

30
(2,7 %)

Леталь= на ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити

2
(0,2%)

0

2
(0,2%)

Симптомна рецидивуюча ВТЕ, інфаркт міокарду, інсульт або системна емболія поза межа= ми ЦНС

19
(1,7 %)

18
(1,6 %)

56
(5,0 %)

Масивні кровотечі

6
(0,5 %)

5
(0,4 %)

3
(0,3 %)

Клінічно значущі немасивні кровотечі

30
(2,7)

22
(2,0)

20
(1,8)

Симптомна рецидивуюча ВТЕ або масивна кровотеча (чиста клінічна користь)=

23
(2,1 %)+

17
(1,5 %)++

53
(4,7 %)

*р < 0,0001 («перевершує») ривароксабан 20 мг 1 раз на добу  порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків =3D 0,34 (0,20–0,59).

**р < 0,0001 («перевершує») ривароксабан 10 мг 1 раз на добу  порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків =3D 0,26 (0,14–0,47).

+ Ривароксабан 20 мг 1 раз на добу порівняно з= АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків =3D 0,44 (0,27–0,71), p =3D 0,= 0009 (номінальне).

++ Ривароксабан 10 мг 1 раз на добу  порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків =3D 0,32 (0,18–0,55), p < 0,0001 (номінальне).

 

Додатково до досліджень ІІІ фази програми EINSTEIN було проведено проспективне неінтервенційне відкрите когортне дослідження (XALIA) із централізованою оцінкою кінцевих точок, включаючи рецидиви ВТЕ, серйозні кровотечі та летал= ьні випадки. Для вивчення безпеки довготривалого застосування ривароксабану у клінічній практиці у порівнянні з традиційною антикоагулянтною терапією в дослідження було включено 5142 пацієнти з гострим ТГВ. У групі ривароксабану частота серйозних кровотеч становила 0,7 %, рецидивуючого ВТЕ – 1,4 %, лета= льних випадків з усіх причин – 0,5 %. У вихідних характеристиках пацієнтів були відмінності, включаючи вік, онкологічні захворювання та ниркову недостатніс= ть. Для коригування відмінностей у вихідних характеристиках було застосовано попередньо запланований стратифікований аналіз за коефіцієнтом схильності, = але, незважаючи на це, залишкове відхилення може впливати на результат. При застосуванні ривароксбану в порівнянні із традиційною терапією скориговані відношення ризиків серйозних кровотеч, рецидивуючої ВТЕ та летальних випадк= ів з усіх причин становлять відповідно 0,77 (95 % ДІ 0,40‑1,50), 0,91(95 %= ДІ 0,54–1,54) та 0,51 (95 % ДІ 0,24–1,07). Ці результати у клінічній практиці відповідають встановленому профілю безпеки для даного показання.=

У післяреєстраційному неінтервенційному дослідженні за участі понад 40000 пацієнтів без онкологіч= них захворювань в анамнезі з чотирьох країн ривароксабан призначали для лікуван= ня або профілактики ТГВ і ТЕЛА. Частота подій на 100 пацієнто-років для симптомних/клінічно виражених ВТЕ/тромбоемболічних подій, що призвели до госпіталізації, коливалася від 0,64 (95% ДІ 0,40–0,97) у Великобританії до = 2,30 (95% ДІ 2,11–2,51) у Німеччині. Кровотечі, що призвели до госпіталізації, виникали з частотою подій 0,31 (95% ДІ 0,23–0,42) на 100 пацієнто-років для внутрішньочерепної кровотечі, 0,89 (95% ДІ 0,67–1,17) для шлунково-кишкової кровотечі, 0,44 (95% ДІ 0,26–0,74) для урогенітальної кровотечі та 0,41 (95= % ДІ 0,31–0,54) для інших кровотеч.

Лікування ТГВ та профілактика рецидивів ТГВ у педіатричних пацієнтів

Загалом 727 дітей з підтверджен= ою гострою ВТЕ, з яких 528 отримували ривароксабан, були досліджені в 6 відкри= тих багатоцентрових педіатричних дослідженнях. Дозування з урахуванням маси тіл= а у пацієнтів від народження до 18 років призводило до експозиції ривароксабану, подібної до тієї, що спостерігалася у дорослих пацієнтів з ТГВ, які отримув= али ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу, як підтверджено в дослідженні III = фази (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дослідження III фази EINSTEIN Junior – це рандомізоване, активно-контрольоване відкрите багатоцентрове клінічне дослідження за участю 500 пацієнтів педіатричної групи (віком від народження до < 18 років) з підтвердженою гострою ВТЕ. Було включено 276 дітей віком від 12 до < 18 років, 101 дитина віком від 6 до < 12 рокі= в, 69 дітей віком від 2 до < 6 років та 54 дитини віком < 2 років.<= /o:p>

Подія ВТЕ класифікувалася як: В= ТЕ, пов’язана із застосуванням центрального венозного катетера (ЦВК-ВТЕ; 90/335= пацієнтів у групі ривароксабану, 37/165 пацієнтів у групі порівняння); тромбоз церебральних вен та синусів (ТЦВС; 74/335 пацієнтів у групі ривароксабану, 43/165 пацієнтів у групі порівняння); та всі інші, включаючи ТГВ та ТЕЛА (не-ЦВК-ВТЕ; 171/335 пацієнтів у групі ривароксабану, 85/165 пацієнтів у гр= упі порівняння). Найчастішим проявом тромбозу у дітей віком від 12 до < 18 р= оків був не-ЦВК-ВТЕ у 211 (76,4%); у дітей віком від 6 до < 12 років та віком= від 2 до < 6 років був ТЦВС: у 48 (47,5%) та 35 (50,7%) відповідно; а у дітей віком < 2 років був ЦВК-ВТЕ: у 37 (68,5%). У групі ривароксабану не було дітей віком до 6 місяців із ТЦВС. У 22 пацієнтів із ТЦВС була інфекція ЦНС = (13 пацієнтів у групі ривароксабану та 9 пацієнтів у групі порівняння).

У 438 (87,6%) дітей ВТЕ спровокували стійкі, транзиторні або одночасно стійкі та транзиторні фактори ризику.

Пацієнти отримували початкове лікування терапевтичними дозами НФГ, НМГ або фондапаринуксу протягом щонайм= енше 5 днів і були рандомізовані у співвідношенні 2:1 для отримання або ривароксабану в дозуванні відповідному до маси тіла, або до групи порівняння (отримували гепарини, АВК) протягом 3 місяців основного періоду лікування у дослідженні (протягом 1 місяця для дітей < 2 років з ЦВК-ВТЕ). Наприкінці основного періоду лікування у дослідженні діагностичне візуалізаційне обстеження, яке робили при включені пацієнта в дослідження, повторювали, як= що це було клінічно можливо. Досліджувану терапію можна було припинити на цьому етапі або на розсуд дослідника продовжити на термін до 12 місяців (для дітей < 2 років із ЦВК-ВТЕ – до 3 місяців).

Основним показником ефективності була подія симптомного рецидиву ВТЕ. Основним показником безпеки була сукупність подій великої кровотечі та клінічно значущої невеликої кровотечі (КЗНВК). Усі результати щодо ефективності та безпеки були централізовано оцінені незалежним комітетом, який не призначав лікування. Результати щодо ефективності та безпеки показані в таблицях 1 і 2 нижче.<= /p>

Повторні ВТЕ виникли у групі ривароксабану у 4 із 335 пацієнтів та у групі порівняння у 5 із 165 пацієнт= ів. Сукупність подій великої кровотечі та КЗНВК була зареєстрована у 10 із 329 пацієнтів (3%), які отримували ривароксабан, та у 3 із 162 пацієнтів (1,9%), які отримували препарат порівняння. Події, що складають показник чистої клінічної користі (сукупність подій симптомного рецидиву ВТЕ та серйозної кровотечі), зареєстровано у групі ривароксабану у 4 із 335 пацієнтів та у 7= із 165 пацієнтів у групі порівняння. Ступінь реканалізації тромбу, що класифікований як «нормалізація» при повторній візуалізації спостерігався у= 128 із 335 пацієнтів, які отримували лікування ривароксабаном, та у 43 із 165 пацієнтів – у групі порівняння. Ці результати були в цілому подібними серед вікових груп. У групі ривароксабану було 119 (36,2%) дітей з будь-якими кровотечами, що виникли під час лікування, і 45 (27,8%) дітей – у групі порівняння.

 

Таблиця 8. Результати ефективно= сті в кінці основного періоду лікування

Явище=

Ривароксаб= ан

N=3D335*

Препарат порівняння

N=3D165*

Рецидив ВТЕ (основний показник ефективності)

4

(1,2%; 95%= ДІ 0,4% – 3,0%)

5

(3,0%; 95%= ДІ 1,2% - 6,6%)

Сукупність подій симптомного рецидиву ВТЕ + безсимптомного погіршення при повторному візуалізаційному обстеженні

5

(1,5%; 95%= ДІ 0,6% – 3,4%)

6

(3,6%; 95%= ДІ 1,6% – 7,6%)

Сукупність подій симптомного рецидиву ВТЕ + безсимптомного погіршення + відсутність змін при повторному візуалізаційному обстеженні

21

(6,3%; 95%= ДІ 4,0% – 9,2%)

19

(11,5%; 95= % ДІ 7,3% – 17,4%)

Нормалізація при повторному візуалізаційному обстеженні

128

(38,2%; 95= % ДІ 33,0% - 43,5%)

43

(26,1%; 95= % ДІ 19,8% - 33,0%)

Сукупність подій симптомного рецидиву ВТЕ + велика кровотеча (чиста клінічна користь)

4

(1,2%; 95%= ДІ 0,4% - 3,0%)

7

(4,2%; 95%= ДІ 2,0% - 8,4%)

Летальна або нелетальна леген= ева емболія

1

(0,3%; 95%= ДІ 0,0% – 1,6%)

1

(0,6%; 95%= ДІ 0,0% – 3,1%)

* Повна множина пацієнтів для аналізу, усі діти, я= кі були рандомізовані.

 

Таблиця 9. Результати безпеки в кінці основного періоду лікування

 = ;

Ривароксаб= ан

N=3D329*

Препарат порівняння

N=3D162*

Сукупність подій великої кровотечі + КЗНВК (основний показник безпеки)

10

(3,0%; 95%= ДІ 1,6% - 5,5%)

3

(1,9%; 95%= ДІ 0.5% - 5.3%)

Велика кровотеча

0

(0,0%, 95%= ДІ 0,0% - 1,1%)

2

(1,2%; 95%= ДІ 0,2% - 4,3%)

Будь-які кровотечі, викликані лікуванням

119 (36,2%= )

45 (27,8%)=

* Популяція пацієнтів для аналізу безпеки, усі діт= и, які були рандомізовані та отримали принаймні 1 дозу досліджуваного лікарськ= ого засобу.

 

Профіль ефективності та безпеки ривароксабану був значною мірою подібним між педіатричною популяцією з ВТЕ та дорослою популя= цією з ТГВ/ТЕЛА, однак частка суб’єктів із будь-якою кровотечею була вищою у педіатричній популяції ВТЕ порівняно з дорослою популяцією ТГВ/ТЕ.

= Пацієнти з позитивними результатами тесту для трьох антифосфоліпідних антитіл

Ривароксабан було порівняно із варфарином у пацієнтів з тромбозом в анамнезі з діагностованим антифосфоліпідним синдромом (АФС) з високим ризиком тромбоемболічних явищ (позитивні результати для всіх трьох антифосфоліпідних антитіл: вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпінові антитіла, анти-бета-2-глікопротеїн I антитіла) у рандомізованому відкритому мультицентровому спонсорованому дослідниками клінічному випробуванні із «засліпленою» оцінкою кінцевої точки. Дослідження було припинено достроково після включення 120 пацієнтів внаслідок зростання частоти тромбоемболічних = явищ у пацієнтів, які приймали ривароксабан. Середній період спостереження стано= вив 569 днів, 59 пацієнтів було рандомізовано в групу застосування ривароксабан= у в дозі 20 мг (15 мг для пацієнтів з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв) і 61 – варфарину (МНВ 2,0–3,0). Тромботичні явища були у 12 % пацієнтів, рандомізованих в групу застосування ривороксабану (4 ішемічних інсульти та 3 інфаркти міокарда). Не було зареєстровано тромбоемболічних явищ у пацієнтів, рандомізованих в групу застосування варфарину. Великі кровотечі спостерігал= ися у 4 пацієнтів (7 %) групи ривароксабану та 2 пацієнтів (3 %) групи варфарин= у.

Застосування дітям

Європейська медична агенція відмовилась від права вимагати виконання зобов’язання стосо= вно

подання результатів досліджень із застосування Ксарелто® в усіх підгрупах представн= иків дитячої популяції для лікування тромбоемболічних ускладнень. Для ознайомлен= ня з інформацією про застосування лікарського засобу дітям див. розділ «Діти».

Фармакокінетика.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman"'>Всмоктування

Наступна інформація основана на даних, отриманих у дорослих.

Ривароксабан швидко всмоктується; максимальна концентрація (Сmax) досягається= через 2–4 години після прийому таблетки.

Абсолютна біодоступність ривароксабану після застосування дози висока і становить 80–= 100 % для таблеток по 2,5 мг та 10 мг, незалежно від прийому їжі. Споживання їж= і не впливає на показники AUC (площа під кривою залежності концентрація – час) а= бо Cmax ривароксабану у дозі 2,5 мг та 10 мг.

При прийомі натще у зв’язку зі зниженням всмоктування для таблеток ривароксабан= у по 20 мг була визначена біодоступність 66 %. При застосуванні ривароксабану по= 20 мг разом з їжею було встановлено, що середній показник AUC збільшується на = 39 %, порівняно з прийомом таблеток натще, що вказує на майже повне всмоктуван= ня і високу біодоступність при пероральному прийомі. Ривароксабан по 15 мг і 20 = мг слід приймати під час вживання їжі (див. розділ «Спосіб застосування і дози= »).

Фармакокінетика ривароксабану наближається до лінійної при застосуванні у дозах до 15 мг 1 раз на добу натще. При прийомі під час вживання їжі фармакокінетика таблеток ривароксабану 15 мг і 20 мг є пропорційно залежною= від дози. При використанні вищих доз абсорбція ривароксабану обмежується параметрами розчинності, при цьому на тлі вищих доз відзначається зниження біодоступнос= ті та ступеня всмоктування.

Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною мінливістю; індивідуальна варіабельність (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 % до 40 %.

Всмоктування ривароксабану залежить від місця вивільнення лікарського засобу у шлунково-кишковому тракті. Відзначається 29 % і 56 % зниження AUC і Cmax при застосуванні гранулята ривароксабану, з вивільненням діючої речовини у проксимальному відділі тонкого кишківника по= рівняно з таблетованою формою. Експозиція зменшується ще більше при вивільненні дію= чої речовини у дистальному відділі тонкого кишечнику чи висхідній частині ободо= вої кишки. Необхідно уникати введення ривароксабану дистальніше шлунка, оскільк= и це може призвести до зниження всмоктування та відповідного впливу на експозиці= ю.

Біодоступність (AUC і Cmax) у разі застосуван= ня ривароксабану 20 мг перорально у вигляді подрібненої таблетки, змішаної з яблучним пюре або водою, введеної через шлунковий зонд одразу після рідкої = їжі, та у разі прийому цілої таблетки була порівняною. Враховуючи передбачуваний дозопропорційний фармакокінетичний профіль ривароксабану, результати даного дослідження з біодоступності, імовірно, можуть стосуватися і нижчих доз ривароксабану.

Педіатричні пацієнти=

Діти отримували таблетку ривароксабану або суспензію для перорального застосування під час або безпосередньо після годування або прийому їжі та з типовою порцією рідини д= ля забезпечення надійного дозування дітям. Як і у дорослих, ривароксабан легко всмоктується після перорального прийому у вигляді таблеток або гранул для приготування суспензії для перорального застосування у дітей. Різниці у швидкості всмоктування або в ступені всмоктування між таблеткою та гранулами для приготування суспензії для перорального застосування не спостерігалося. Немає даних про ФК після внутрішньовенного введення дітям, тому абсолютна біодоступність ривароксабану у дітей невідома. Було виявлено зниження відно= сної біодоступності при збільшенні доз (у мг/кг маси тіла), що свідчить про обмеження всмоктування при вищих дозах, навіть при одночасному прийомі з їж= ею.

Ривароксабан таблетки по 15 та = 20 мг слід приймати під час годування або під час прийому їжі (див. розділ «Сп= осіб застосування та дози»).

Розподіл<= /p>

Зв’язування з білками плазми у дорослих є високим і становить близько 92–95 %, при цьому основними зв’язую= чим компонентом є сироватковий альбумін. Об’єм розподілу – помірний, показник V= ss (об’єм розподілу в рівноважному стані) становить майже 50 л.

Педіатричні пацієнти=

Немає даних щодо зв’язування ривароксабану з білками плазми крові, характерного для дітей. Немає даних п= ро ФК після внутрішньовенного введення ривароксабану дітям. Vss, оцінений за допомогою популяційного моделювання фармакокінетики у дітей (діапазон віку = від 0 до < 18 років) після перорального застосування ривароксабану, залежить= від маси тіла і може бути описано алометричною функцією, із середнім значенням = 113 л для суб’єкта з масою тіла 82,8 кг.

Метаболізм і виведення з органі= зму

У дорослих майже 2/3 прийнятої = дози ривароксабану метаболізується з наступним виведенням половини метаболітів нирками, а іншої половини – з калом. Решта (1/3) прийнятої дози виводиться безпосередньо нирками у вигляді незміненої діючої речовини із сечею переваж= но шляхом активної ниркової секреції.

Метаболізм ривароксабану забезпечується ізоферментами CYP3A4, CYP2J2 та незалежними від системи цитохрому CYP механізмами. Основними ділянками біотрансформації є морфоліно= ва група, що зазнає окисного розкладання, та амідні групи, які підлягають гідролізу. Виходячи з отриманих in = vitro даних, ривароксабан є субстратом транспортних білків Р-gp (Р-глікопротеїн) = та Bcrp (білок резистентності до раку молочної залози).

Найважливішою сполукою в плазмі крові людини є незмінений ривароксабан, при цьому значні або активні циркул= юючі метаболіти не виявлені. Ривароксабан, системний кліренс якого становить бли= зько 10 л/год, може бути віднесений до лікарських засобів з низьким рівнем кліре= нсу. Після внутрішньовенного застосування дози 1 мг період напіввиведення станов= ить близько 4,5 години. При пероральному застосуванні виведення обмежується швидкістю абсорбції. При виведенні ривароксабану з плазми термінальний пері= од напіввиведення становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів та від 11 до = 13 годин у осіб літнього віку.

Педіатричні пацієнти=

Дані щодо метаболізму, характер= ного для дітей, відсутні. Немає даних про фармакокінетику після внутрішньовенного введення ривароксабану дітям. Кліренс, оцінений за допомогою популяційного моделювання фармакокінетики у дітей (діапазон віку від 0 до < 18 років) після перорального застосування ривароксабану, залежить від маси тіла і може бути описано за допомогою алометричної функції, із середнім показником 8 л/= год для суб’єкта з масою тіла 82,8 кг. Середні геометричні значення періодів напіввиведення (t1/2), оцінені за допомогою популяційного моделювання фармакокінетики, зменшуються зі зменшенням віку і становлять від 4,2 год у підлітків до приблизно 3 год у дітей віком від 2 до 12 років, до = 1,9 та 1,6 год у дітей у віці 0,5‑< 2 років і менше 0,5 року відповідн= о.

Особливі групи хворих

Стать. У дорослих чоловіків і жінок клінічно значущі розходження фармакокінетики не виявлені (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пошуковий аналіз не виявив релевантних відмінностей у експозиції ривароксабану між дітьми чоловічої та жіночої статі.

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку концентрації ривароксаб= ану у плазмі вищі, ніж у молодих пацієнтів, середнє значення AUC приблизно у 1,5 раза перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів головним чином унасл= ідок зниженого загального та ниркового кліренсу. Немає потреби в корекції дози.<= o:p>

Різні вагові категорії. У дорослих занадто мала або велика маса тіла (мен= ше 50 кг і більше 120 кг) лише незначною мірою впливає на концентрації ривароксабану у плазмі (менше 25 %). Немає потреби в корекції дози.

Дітям ривароксабан призначають залежно від маси тіла. Пошуковий аналіз у дітей не виявив релевантного впли= ву недостатньої ваги або ожиріння на експозицію ривароксабану.

Міжетнічні особливості. У дорослих клінічно значущі розходження фармакокінетики (ФК) та фармакодина= міки (ФД) у пацієнтів європеоїдної, афроамериканської, латиноамериканської, японської або китайської етнічної приналежності не спостерігалися.

Пошуковий аналіз не виявив релевантних міжетнічних відмінностей в експозиції ривароксабану серед дітей японської, китайської або азіатської етнічної приналежності за межами Японі= ї та Китаю порівняно з відповідною загальною педіатричною популяцією.=

Печінкова недостатність. У дорослих хворих на цироз печінки з легкою печінк= овою недостатністю (клас А за класифікацією Чайлда – П’ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася від відповідних показників (у середньому 1,2-разове збільшення AUC ривароксабану) у контрольній групі здорових добровольців. У хворих на цироз печінки із середньотяжкою печінков= ою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлда – П’ю) середня AUC ривароксаб= ану була значно підвищена (у 2,3 раза) порівняно з такою у здорових добровольці= в. AUC незв’язаної речовини підвищувалася у 2,6 раза. У цих пацієнтів також зареєстровано зниження виведення ривароксабану з сечею, подібне до того, що характерне для пацієнтів з нирковою недостатністю помірного ступеня. Немає даних щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки.=

Пригнічення активності фактора = Ха було виражене сильніше (2,6-кратне розходження) у пацієнтів із середньотяжк= им порушенням функції печінки, ніж у здорових добровольців; ПЧ також (2,1-крат= но) подовжувався. Пацієнти з середньотяжким порушенням функції печінки були біл= ьш чутливими до ривароксабану, що призводило до більш крутої кривої залежності ФК/ФД між концентрацією та ПЧ.

Ривароксабан протипоказаний пацієнтам з хворобами печінки, що супроводжуються коагулопатією з клінічно значущим ризиком виникнення кровотечі, в тому числі хворим на цироз печінки класу В та С за класифікацією Чайлда – П’ю (див. розділ «Протипоказання»).<= o:p>

Відсутні клінічні дані щодо діт= ей із порушенням функції печінки.

Ниркова недостатність. У дорослих відзначалося збільшення експозиції ривароксабану, яке обернено пропорційно корелює зі зниженням функції нирок,= що визначали за кліренсом креатиніну. В осіб з легким (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв), середньотяжким (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв) або тяжким (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) порушенням функції нирок, концентрації ривароксабан= у у плазмі (AUC) були в 1,4, 1,5 та 1,6 раза більші порівняно з такими у здоров= их добровольців. Відповідно спостерігалося збільшення фармакодинамічних ефекті= в. В осіб з легким, середньотяжким або тяжким порушенням функції нирок загальне пригнічення активності фактора Ха було відповідно в 1,5, 1,9 та 2 рази біль= шим порівняно з таким у здорових добровольців; ПЧ подібним чином зростало у 1,3, 2,2 та 2,4 раза відповідно. Дані щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну <= 15 мл/хв відсутні.

З огляду на високе зв’язування з білками плазми, очікується, що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.

Не рекомендується застосовувати лікарський засіб пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв. Риварокса= бан слід застосовувати з обережністю пацієнтам з кліренсом креатиніну 15–29 мл/= хв (див. розділ «Особливості застосування»).

Відсутні клінічні дані щодо застосування у дітей віком від 1 року з нирковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації < 50 мл/хв/1,73 м= 2).

Фармакокінетичні дані, відмічені у пацієнтів. У пацієнтів, які отримують ривароксабан для профілактики ТГВ у дозі 20 мг 1 раз на добу, середній геометричний пока= зник концентрації (інтервал прогнозування – 90 %) через 2–4 години та майже чере= з 24 години після застосування (час, що приблизно відображає досягнення максимал= ьної та мінімальної концентрації у проміжках між прийомами доз) становив 215 (22–535) і 32 (6–239) мкг/л відповідно.

У педіатричних пацієнтів з гост= рою ВТЕ, які отримують ривароксабан (у дозі, відкоригованій за масою тіла, що призводить до експозиції, подібної до експозиції у дорослих пацієнтів з ТГВ, які отримують дозу 20 мг один раз на добу), середні геометричні концентрації (90% інтервал) у час відбору зразків, який приблизно відображає досягнення максимальної та мінімальної концентрації у проміжках між прийомами доз, узагальнено в таблиці 3.

 

Таблиця 10. Підсумкова статисти= ка (середнє геометричне (90% інтервал)) рівноважних концентрацій ривароксабану= в плазмі (мкг/л) за режимом дозування та віком

Інтервали часу

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Один раз на добу

N

12 -< 18років

N

6 -< 12 років<= o:p>

 

 

 

 

 

2,5-4 години після

171

241,5

(105-484)

24

229,7

(91,5-777)

 

 

 

 

 

20-24 години після

151

20,6

(5,69-66,5)

24

15,9

(3,42-45,5)

 

 

 

 

 

Двічі на добу

N

6 -< 12 років

N

2 -< 6 років

N

0,5 -< 2 роки<= o:p>

 

 

 

2,5-4 години після

36

145,4

(46,0-343)

38

171,8

(70,7-438)

2

н.р.

 

 

 

10-16 годин після

33

26,0

(7,99-94,9)

37

22,2

(0,25-127)

3

10,7

(н.р.- н.р.)

 

 

 

Тричі на добу

N

2 -< 6 років

N

народження -< 2&nbs= p;роки

N

0,5 -< 2 роки<= o:p>

N

народження -< 0,5 року

 

0,5-3 години після

5

164,7

(108-283)

25

111,2

(22,9-320)

13

114,3

(22,9-346)

12

108,0

(19,2-320)

 

7-8 годин після

5

33,2

(18,7-99,7)

23

18,7

(10,1-36,5)

12

21,4

(10,5-65,6)

11

16,1

(1,03-33,6)

 

н.р. =3D не розра= ховано

Значення нижче ни= жньої межі кількісного визначення (НМКВ) були замінені на ½ НМКВ для розрахунку статистики (НМКВ =3D 0,5 мкг/л).

 

Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємозв’язки. Оцінка фармакокінетичного/ фармако-динамічного (ФК/ФД) взаємозв’язку між концентра= цією ривароксабану в плазмі крові та деякими фармакодинамічними кінцевими точками (пригнічення фактора Ха, ПЧ, АЧТЧ, HepTest) проводилась на тлі застосування великого діапазону доз (5–30 мг двічі на добу). Взаємозв’язок між концентра= цією ривароксабану та активністю фактора Ха найкраще визначається за допомогою Е= max моделі. Щодо ПЧ – найбільш достовірні дані отримують шляхом застосування лінійної моделі перетинання відрізків. В залежності від різних реагентів для визначення ПЧ, кутовий коефіцієнт може мати суттєво відмінні значення. При застосуванні реагенту Neoplastin для вимірювання ПЧ, вихідний ПЧ становив близько 13 с, а кутовий коефіцієнт – від 3 до 4 с/(100 мкг/л). Результати Ф= К/ФД аналізів у дослідженнях фаз ІІ та ІІІ відповідали даним, отриманим у здоров= их добровольців.

Дитячий вік. Ефективність та безпека застосування лікарського засобу при показанні для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь у дітей до 18 років не вивчалася.<= /p>

Доклінічні дані з безпеки

Існуючі доклінічні дані, отримані в ході традиційних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності одноразової дози, фототоксичності, генотоксичності, канцерогенного потенціалу та репродуктивної токсичності вказують на відсутн= ість будь-яких специфічних ризиків для людини.

У дослідженнях токсичності багаторазових доз спостерігались ефекти, пов’язані, головним чином, з надмірно вираженою фармакодинамічною дією ривароксабану. = Не зареєстровано впливу на фертильність у самиць та самців щурів. У ході досліджень на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність, пов’язану з фармакологічним механізмом дії ривароксабану (геморагічні ускладнення).

Вивчення ривароксабану на молод= их щурах за тривалості лікування протягом 3 місяців, починаючи з 4-го дня постнатального періоду, показало незалежне від дози збільшення частоти периінсулярних кровотеч. Не виявлено доказів токсичності для органів-мішене= й.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Дорослі=

Профілактика інсульту та систем= ної емболії у дорослих пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь та одни= м чи кількома факторами ризику, такими як застійна серцева недостатність, артеріальна гіпертензія, вік ≥ 75 років, цукровий діабет, інсульт або транзиторна ішемічна атака в анамнезі.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ), тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) і профілактика рецидиву ТГВ та ТЕЛА у дорослих (див. розділ «Особливості застосування» стосовно пацієнтів з ТЕЛА, що мають нестабільні гемодинамічні показники).

Діти

Лікування венозної тромбоемболії (ВТЕ) і профілактика рецидиву ВТЕ у дітей віком до 18 років та масою тіла в= ід 30 до 50 кг після принаймні 5 днів початкової парентеральної антикоагулянтн= ої терапії.

 

Протипоказання.

·&nb= sp;     Підвищена чутливість до ривароксабану або до будь-яких допоміжних речовин лікарського засобу.

·&nb= sp;     Клінічно значуща активна кровотеча.

·      Ушкодження або стани, що супроводжуються значним ризиком розвитку кровотеч, до яких належать наявні на даний час або нещодавно діагностовані виразки шлунково-кишкового тракту, злоякісні пухлини з високим ризиком кровотеч, нещодавно перенесена травма головного або спинного мозку, нещодавно перенесене оперативне втручання на головному, спинному мозку або очах, нещодавній внутрішньочерепний крововилив, варикозне розширення вен стравоходу (виявлене чи підозрюване), артеріовенозні мальформації, аневризма судин або значні за розміром внутрішньоспінальні або внутрішньоцеребральні судинні аномалії.

·      Одночасне застосування з будь-якими іншими антикоагулянт= ами, зокрема з нефракціонованим гепарином, низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин, дальтепарин і т. п.), похідними гепарину (фондапаринукс і т. = п.), пероральними антикоагулянтами (варфарин, дабігатран етексилат, апіксабан і = т. п.), окрім специфічних обставин переходу на альтернативну антикоагулянтну терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або випадки, коли нефракціонова= ний гепарин призначається у дозах, необхідних для функціонування відкритого катетера центральних вен або артерій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікар= ськими засобами та інші види взаємодій»).

·&nb= sp;     Захворювання печінки, які асоціюються з коагулопатією та клінічно значущим ризиком розви= тку кровотечі, у тому числі цироз печінки класу В та С (за класифікацією Чайлда= – П’ю) (див. розділ «Фармакокінетика»).

·&nb= sp;     Період вагітності або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітно= сті або годування груддю»).

 

Ос= обливі заходи безпеки.

Подрібнення таблеток

Таблетки ривароксабану можна подрібнити та суспендувати у 50 мл води з введенням за допомогою назогастрального зонда або шлункового зонда для годування після перевірки правильності його розташування у шлунку. Після чого зонд слід про= мити водою. Оскільки всмоктування ривароксабану залежить від місця вивільнення активної речовини, слід уникати введення ривароксабану дистально в шлунок, оскільки це може призвести до зменшення абсорбції та, отже, до зменшення вп= ливу активної речовини. Після введення подрібнених таблеток ривароксабану по 15 = або 20 мг слід одразу вводити ентеральне харчування.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємо= дій.

Ст= упінь взаємодії у педіатричної популяції невідома. Наведені нижче дані щодо взаєм= одії були отримані для дорослих, для педіатричної популяції слід брати до уваги застереження, наведені у розділі «Особливості застосування».

Інгібітори CYP3A4 та P-gp

Одночасне застосування ривароксабану та кетоконазолу (40= 0 мг 1 раз на добу) або ритонавіру (600 мг двічі на добу), призводило до 2,6-кратного/2,5-кратного підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабан= у та 1,7-кратного/1,6-кратного збільшення середньої Сmax ривароксабан= у, яке супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів лікарсько= го засобу, що підвищує ризик кровотечі. Зважаючи на це, застосування Ксарелто®= не рекомендується пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи, такими як кетоконазол, ітракона= зол, вориконазол та позаконазол, або інгібіторами ВІЛ–протеази. Ці препарати є потужними інгібіторами CYP3A4 та одночасно P-gp (див. розділ «Особливості застосування»).

Речовини, які активно інгібують тільки один зі шляхів виведення ривароксабану з організму, CYP 3A4 або P-gp, як очікується, збільшують концентрації ривароксабану у плазмі крові меншою мірою.

Наприклад, кларитроміцин (500 мг двічі на добу), що значно інгібує активність ізоферменту CYP 3A4 і помірно ‑ P–gp, спричиняв 1,5-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,4-кратне збільшення Сm= ax ривароксабану. Взаємодія з кларитроміцином ймовірно не є клінічно значущою = для більшості пацієнтів, але потенційно може бути значущою для пацієнтів високо= го ризику(щодо застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю див. розділ «Особливості застосування»).

Еритроміцин (500 мг тричі на добу), що помірно інгібує активність ізоферменту CYP 3A4 і P-gp, спричиняв 1,3-кратне збільшення середніх рівноважних значень AUC і Сmax ривароксабану. Взаємодія= з еритроміцином ймовірно не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але = потенційно може бути значущою для пацієнтів високого ризику. =

У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості, на відміну від пацієнтів із нормальною функцією нирок, при застосуванні еритроміцину (500 мг 3 рази на добу) відзначали 1,8-кратне зростання середнього значення AUC та 1,6-кратне збільшення Сmax ривароксабану. У пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжк= ості на тлі еритроміцину спостерігали збільшення середнього значення AUC ривароксабану в 2 рази і підвищення Cmax ривароксабану в 1,6 раза порівняно з пацієнтами без порушень функції нирок. Вплив еритроміцину є адитивним до явищ ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).

Флуконазол (400 мг 1 раз на добу), вважається інгібіторо= м CYP 3A4 середньої інтенсивності,= і його застосування спричиняло 1,4-кратне збільшення середніх значень AUC та = 1,3-кратне збільшення Сmax ривароксабану. Взаємодія з флуконазолом ймовірно= не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але потенційно може бути значу= щою для пацієнтів високого ризику (щодо застосування пацієнтам з нирковою недостатністю див. розділ «Особливості застосування»).

Зважаючи на обмежені клінічні дані щодо дронедарону, слід уникати одночасного його застосування з ривароксабаном.

Антикоагулянти

Після комбінованого призначення еноксапарину (одноразової дози 40 мг) і ривароксабану (одноразової дози 10 мг) спостерігався адитивний ефект щодо пригнічення активності фактора Ха, що не супроводжувалося додатковими змінами проб на згортання крові [ПЧ (протромбінового часу), АЧТЧ (активованого часткового тромбопластинового часу)]. Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану.

Через збільшення ризику розвитку кровотеч слід з обережн= істю ставитися до одночасного застосування з іншими антикоагулянтами (див. розді= ли «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ)/ інгібітори агрегації тромбоцитів

Після одночасного застосування ривароксабану (15 мг) і 5= 00 мг напроксену клінічно релевантного подовження часу кровотечі не спостерігалося. Проте в окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна відповідь.

Не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні Ксарелто® та 500 мг ацетилсаліцилової кислоти.

Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ривароксабан= ом (15 мг) і клопідогрелем (навантажувальна доза 300 мг із подальшим призначен= ням підтримуючих доз 75 мг), але у підгрупі пацієнтів відзначене релевантне збільшення тривалості кровотечі, що не корелювало з агрегацією тромбоцитів і рівнями Р-селектину або GPIIb/IIIa-рецептора.

Необхідно дотримуватися обережності при призначенні ривароксабану пацієнтам, які одночасно застосовують НПЗЗ (включаючи ацетилсаліцилову кислоту) та інгібітори агрегації тромбоцитів, оскільки ці лікарські засоби зазвичай підвищують ризик кровотеч (див. розділ «Особливос= ті застосування»).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) / інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину (ІЗЗСН)=

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, підвищується ризик розвитку кровотеч у пацієнтів, які одночасно застосовують СІЗЗС або І= ЗЗСН внаслідок впливу останніх на тромбоцити. При одночасному застосуванні з ривароксабаном у ході клінічних досліджень спостерігалася більша кількість клінічно значущих кровотеч в усіх групах терапії.<= /p>

Варфарин

При переході пацієнтів з антагоністу вітаміну К варфарину (МНВ 2–3) на ривароксабан (20 мг) або з ривароксабану (20 мг) на варфарин (= МНВ 2,0–3,0) протромбіновий час та МНВ (Neoplastin) збільшувалися більш як адит= ивно (відзначалися окремі значення МНВ до 12), у той час як вплив на АЧТЧ, інгібування активності фактору Xa та ендогенний тромбіновий потенціал (ЕТП)= був адитивним.

Якщо бажано перевірити фармакодинамічні ефекти риварокса= бану під час періоду переходу, можуть бути використані тести на визначення активності анти-Ха, PiCT і HepTest, оскільки варфарин не впливає на результ= ати цих тестів. Починаючи з 4 доби після відміни варфарину і в подальшому всі т= ести (включаючи ПТ, АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa та ЕТП) відображають лише ефект ривароксабану.<= /o:p>

Якщо бажано перевірити фармакодинамічні ефекти варфарину= під час періоду переходу, можна використати визначення МНВ при досягненні Сmin ривароксабану (через 24 години після прийому попередньої дози ривароксабану), оскільки у цей момент ривароксабан найменше впливає на результати тесту МНВ.

Між варфарином та ривароксабаном не відзначено фармакокінетичної взаємодії.

Індуктори CYP3А4

Одночасне застосування ривароксабану та рифампіцину, що є сильним індуктором CYP3A4 і P-gp, призводило до приблизно 50 % зниження середньої AUC ривароксабану та паралельного зменшення його фармакодинамічних ефектів. Одночасне застосування ривароксабану з іншими сильнодіючими індукторами CYP3A4 (наприклад фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або засобами на основі звіробою) також може спричинити зниження концентрацій ривароксабану у плазмі крові. Тому слід уникати одночасного призначення з препаратом потужних індукторів CYP3A4, окрім випадків, коли забезпечено ретельний нагляд за пацієнтом з метою виявлення ознак та симптомів тромбозу= .

Інші лікарські засоби супутньої терапії

Не відзначалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні ривароксабану з мідазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-глікопротеїну), аторвастатином (субстрат CYP3A4 і P-gp) або омепразолом (інгібітор протонної помпи). Ривароксабан не пригнічує і не індукує будь-які важливі ізоформи цитохрому CYP, такі як CYP3A4.

Вплив на лабораторні параметри

Вплив на показники згортання крові (ПЧ, АЧТЧ, HepTest) є передбачуваний, з урахув= анням механізму дії ривароксабану (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

 

Особливості застосування.

Упродовж періоду лікування рекомендується здійснювати клінічний нагляд, що відповідає практиці застосування антикоагулянтів.

Ризик розвитку кровотечі

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, пацієнтам, які приймають Ксарелто= ®, слід перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак кровотечі. Рекомендується з обережністю застосовувати лікарський засіб при захворюванн= ях, що супроводжуються підвищеним ризиком розвитку кровотеч. У випадку серйозної кровотечі застосування Ксарелто® слід припинити (див. розділ «Передозування»).

У клінічних дослідженнях кровотечі зі слизових оболонок (наприклад, носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи, включаючи аномальну вагінальну кровотечу або посилення менструальної кровотечі) та анемія зустрічались частіше на тлі довготривалої терапії ривароксабаном, ніж при лікуванні антагоністами вітаміну К. Зважаюч= и на це, додатково до належного клінічного нагляду у відповідних випадках доціль= но проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення випадків внутрішніх кровотеч для визначення клінічної значущості явних кровотеч.

Певні категорії пацієнтів, як зазначено нижче, мають підвищений ризик розвитку кровотечі. Такі пацієнти після початку лікування повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення симптомів геморагічних ускладнень та анемії (див. розділ «Побічні реакції»).

При будь-якому зниженні рівня гемоглобіну чи артеріального тиску нез’ясованої етіології необхідно виявити джерело кровотечі.

Незважаючи на те, що лікування ривароксабаном не вимагає проведення стандартного моніторингу його експозиції, визначення рівня ривароксабану за допомогою відкаліброваних кількісних тестів на антифактор Ха може виявитись корисним у виняткових ситуаціях, коли відомості про експозицію ривароксабану здатні вплинути на прийняття клінічних рішень, зокрема при передозуванні та екстре= них хірургічних втручаннях (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Наявні обмежені дані щодо дітей= із тромбозом церебральних вен і синусів, які мають інфекцію ЦНС (див. «Фармакодинаміка»). Ризик кровотечі слід ретельно оцінювати до та під час терапії ривароксабаном.

Ниркова недостатність

У дорослих пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентр= ація ривароксабану у плазмі крові може суттєво підвищуватися (в середньому у 1,6 раза), що може призвести до підвищеного ризику кровотечі. = Слід з обережністю застосовувати Ксарелто® пацієнтам з кліренсом креатиніну 15–29 мл/хв. Не рекомендується застосовувати лікарський засіб пацієнтам із клірен= сом креатиніну < 15 мл/хв (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакологічні властивості»).

Слід з обережністю застосовувати Ксарелто® пацієнтам із нирковою недостатністю, = які одночасно отримують інші лікарські засоби, що призводять до підвищення концентрації ривароксабану у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Не рекомендується застосування лікарського засобу Ксарелто® дітям з нирковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрац= ії < 50 мл/хв/1,73 м2), оскільки клінічні дані відсутні.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Не рекомендується застосування Ксарелто® пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибкови= ми препаратами азольної групи (наприклад, кетоконазолом, ітраконазолом, вориконазолом та позаконазолом) або інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад, ритонавіром). Ці препарати є потужними інгібіторами одночасно ізоферментів CYP 3A4 та P‑gp, тому вони можуть підвищувати концентрації ривароксабану в плазмі крові до клінічно значущого рівня (в середньому у 2,6 раза), що може призводити до підвищення ризику виникнення кровотечі. Відсут= ні клінічні дані щодо дітей, які отримують супутнє системне лікування сильними інгібіторами CYP3A4 і P‑gp (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськи= ми засобами та інші види взаємодій»).

Необхідно бути обережними при призначенні ривароксабану пацієнтам, які застосовують лікарські засоби, що впливають на гемостаз, наприклад нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), ацетилсаліцилову кислоту та інгібітори агрегації тромбоцитів, або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину (ІЗЗСН). Якщо існує ризик розвитку виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту, слід розглянути питання про проведення відповідного профілактичного лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші фактори ризику розвитку кровотеч

Як і інші антитромботичні лікарські засоби ривароксабан не рекомендується застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком виникнення кровотечі, у тому ч= ислі при наявності:

·      =      вродженої або набутої патології згортання крові;

·      =      неконтрольованої тяжкої артеріальної гіпертензії;

·      =      іншого шлунково-кишкового захворювання без виразок в активній стадії, що мо= же потенційно призводити до геморагічних ускладнень (наприклад запальне захворювання кишечнику, езофагіт, гастрит та гастроезофагеальна рефлюксна хвороба);

·      =      судинної ретинопатії;=

·      =      бронхоектазу або легеневої кровотечі в анамнезі.

Пацієнти з онкологічним захворюванням

Пацієнти зі злоякісними захворюваннями одночасно можуть мати підвищений ризик кровот= ечі та тромбозу. Індивідуальну користь антитромботичного лікування слід порівня= ти з ризиком кровотеч у пацієнтів з активним онкологічним захворюванням залежно = від локалізації пухлини, протипухлинної терапії та стадії захворювання. Пухлини, розташовані в шлунково-кишковому тракті або сечостатевому тракті, були пов<= /span>’<= /span>язані з підвищеним ризиком кровотечі під час лікування ривароксабаном.

Застосування ривароксабану протипоказане пацієнтам зі злоякісними новоутвореннями з висо= ким ризиком кровотеч (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти зі штучними клапанами серця

Ривароксабан не слід застосовувати для тромбопрофілактики пацієнтам, які нещодавно перен= если транскатетерну заміну аортального клапана (ТЗАК). Безпека та ефективність К= сарелто® не вивчались у пацієнтів зі штучними серцевими клапанами, тому відсутні дан= і, які підтверджують, що Ксарелто® забезпечує достатню антикоагуляцію у цієї г= рупи пацієнтів. Не рекомендується застосовувати Ксарелто® для лікування таких пацієнтів.<= /p>

Пацієнти з антифосфоліпідним синдромом

Не рекомендується застосування прямих пероральних антикоагулянтів, включаючи ривароксабан, пацієнтам із тромбозом в анамнезі з діагностованим антифосфоліпідним синдромом. Зокрема, у пацієнтів, які мають підтверджені позитивні результати тесту для всіх трьох антифосфоліпідних антитіл (вовчак= овий антикоагулянт, антикардіоліпінові антитіла, анти-бета-2-глікопротеїн I антитіла), терапія прямими пероральними антикоагулянтами може бути пов’язан= а із підвищенням ризику повторних тромботичних явищ у порівнянні із такими при терапії антагоністами вітаміну К.

Пацієнти з неклапанною фібриляцією передсердь, які перенесли ПКВ із встановленням ст= ента

Наявні клінічні дані інтервенційного дослідження з первинною метою оцінки безпеки застосування пацієнтам з неклапанною фібриляцією передсердь, які перенесли = ПКВ із встановленням стента. Дані щодо ефективності для зазначеної популяції обмежені (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинаміка»). Відсутні дані щодо цієї категорії пацієнтів з інсультом/ТІА в анамнезі.

Пацієнти з ТЕЛА та нестабільними гемодинамічними параметрами або хворі, яким необхідний тромболізис чи легенева емболектомія=

Не рекомендується застосовувати Ксарелто® як альтернативу нефракціонованому гепарину для пацієнтів з легеневою емболією,= що мають нестабільні гемодинамічні параметри або можуть проходити процедуру тромболізису чи легеневої емболектомії, оскільки безпеку та ефективність використання Ксарелто® у цих клінічних ситуаціях не встановлено.=

Cпинномозкова (епідуральна/спінальна) анестезія або пункція

При нейроаксіальній анестезії (епідуральній/спінал= ьній анестезії) або виконанні спінальної/епідуральної пункції існує ризик розвит= ку епідуральної або спинномозкової гематоми, що може призвести до тривалого чи= необоротного паралічу у пацієнтів, які застосовують антитромботичні засоби для профілакт= ики тромбоемболічних ускладнень.

Ризик цих ускладнень підвищується при використанні постійних епідуральних катетерів або при супутньому застосуванні лікарських препаратів, що впливають на гемостаз. Травматична або повторна епідуральна = або спинномозкова пункції також підвищують ризик вказаних ускладнень. Пацієнти повинні перебувати під спостереженням для виявлення симптомів неврологічних розладів (наприклад оніміння або відчуття слабкості у ногах, дисфункції кишечнику або сечового міхура). При виявленні неврологічного дефіциту необх= ідні термінова діагностика та лікування. Лікар повинен оцінити потенційну корист= ь і ризик перед проведенням такого втручання у пацієнтів, які застосовують антикоагулянти або готуються до застосування антикоагулянтів з метою профілактики тромбозу. Відсутній клінічний досвід застосування 15 мг та 20 = мг ривароксабану у таких ситуаціях.

Для зниження потенційного ризику кровотечі асоційованої із одночасним застосуванням ривароксабану та спинномозковою (епідуральною/спінальною) анестезією або пункцією необхідно брати до уваги фармакокінетичний профіль ривароксабану. Встановлення або вилучення епідурального катетера або люмбальної пункції найкраще проводити, коли очікується слабкий антикоагулянтний ефект ривароксабану (див. розділ «Фармакокінетика»). Однак точний час досягнення достатнього зниження антикоагулянтного ефекту у кожного пацієнта не відомий і його слід зважити відносно терміновості діагностичної процедури.

Вилучати епідуральний катетер, на основі загальних фармакокінетичних характеристик, слід щонайменше через подвійний період напіввиведення, тобто не раніше ніж через 18 годин для дорослих пацієнтів молодого віку та 26 годин для пацієнтів літнього віку після призначення останньої дози ривароксабану (див. розділ «Фармакокінетика»). Ривароксабан = не приймати протягом перших 6 годин після вилучення епідурального катетера.

У випадку травматичної пункції призначення ривароксабану варто відкласти на 24 години.

Немає даних щодо термінів встановлення або видалення нейроаксіального катетера у дітей під час лікува= ння лікарським засобом Ксарелто®. У таких випадках слід припинити прийом ривароксабану та розглянути можливість застосування парентерального антикоа= гулянта короткої дії.

Рекомендації щодо дозування лікарського засобу до = та після інвазивних процедур і хірургічного втручання

У разі необхідності інвазивних процедур або хірургічних втручань застосування Ксарелто®
15 мг і 20 мг слід припинити щонайменше за 24 години до втручання, якщо це можливо, та на основі= клінічного рішення лікаря. Якщо процедуру не можна відкласти, слід оцінити наявність підвищеного ризику виникнення кровотечі і терміновість втручання.

Застосування Ксарелто® потрібно відновити після проведення інвазивної процедури або хірургічного втручання так швидко, як тіль= ки досягнуто адекватного гемостазу, та якщо застосування лікарського засобу дозволяє клінічна ситуація в цілому, що встановлено лікарем (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього вік= у

Ризик розвитку кровотеч збільшується з вік= ом (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дерматологічні реакції

Серйозні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса – Джонсона / токсичний епідермал= ьний некроліз та DRESS-синдром (реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами), у зв’язку із застосуванням ривароксабану зареєстров= ано у післяреєстраційний період (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик цих реакці= й у пацієнтів, ймовірно, є найвищим на початку терапії: поява реакцій у більшос= ті випадків відбувалася протягом перших тижнів лікування. При перших проявах тяжких шкірних висипів (наприклад, генералізація, інтенсифікація та/або утворення пухирів) або при появі будь-яких інших ознак гіперчутливості у поєднанні з ураженням слизової оболонки слід припинити застосування ривароксабану.

Інформація про допоміжні речовини

Ксарелто® містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, що супроводжуються непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа та мальабсорбцією глюкози-галактози, не слід застосовувати цей лікарський засі= б.

Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) в одній таблетці, тобто практично не містить натрію.

 

Застосування у період вагітності= або годування груддю.

Вагітність.<= /span> Ефективність та безпека застосув= ання Ксарелто® вагітними жінками не вивчалася.

Результати досліджень на тваринах вказують на репродуктивну токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Через потенційну репродуктивну токсичність, значний ри= зик виникнення кровотеч та проходження ривароксабану через плацентарний бар’єр застосування Ксарелто® у період вагітності протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).<= /p>

Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності під час лікування ривароксабаном.

Годування гр= уддю. Ефективність та безпека застосув= ання Ксарелто® жінками у період годування груддю не вивчалася. У ході досліджень= на тваринах встановлено, що ривароксабан виділяється з грудним молоком. Відповідно Ксарелто® протипоказаний до застосування у період годув= ання груддю (див. розділ «Протипоказання»). Необхідно прийняти рішення стосовно припинення годування груддю або припинення/утримання від терапії.

Фертильність= . Спеціальні дослідження з оцінки впливу ривароксабану на фертильність людини не проводились. У ході дослідже= ння фертильності самців і самиць щурів не було виявлено жодного впливу (див. ро= зділ «Фармакологічні властивості»).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Ксарелто® проявляє незна= чний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Повідом= ляли про побічні реакції, такі як випадки синкопального стану (частота: нечасто)= або запаморочення (частота: часто) (див. розділ «Побічні реакції»). =

Пацієнтам, у яких відзначаються побічні реакції такого типу, не слід керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Профілактика інсульту та системної емболії = у дорослих

Рекомендується призначати по 1 таблетці Ксарелто® 20 мг 1 раз на добу, ця доза також є мак= симальною рекомендованою дозою.

Лікування препаратом Ксарелто® слід проводити протягом тривалого часу за умови, що користь від профілактики інсульту та системної емболії переважає ризик розв= итку кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).

У випадку пропуску прийому таблетки пацієнту слід прийняти Ксарелто® негайно і наступного дня продовжити лікування із прийомом 1 раз на добу згідно рекомендованого дозування. Не слід приймати подвійну дозу у той самий день,= щоб компенсувати пропущену таблетку.

Лікування ТГВ, ТЕЛА та профілакт= ика рецидивів ТГВ і ТЕЛА у = дорослих

Протягом перших 3 тижнів для лікування гострого ТГВ і ТЕЛА рекомендується призначати по 1 таблетці Ксарелто® 15 мг двічі на добу, після чого – по 20 мг Ксарелто® 1 раз на добу для тривалого лікування і профілакт= ики рецидиву ТГВ та ТЕЛА.

Короткострокову терапію (принаймні протягом 3 місяців) слід призначати пацієнтам з ТГВ чи Т= ЕЛА за наявності тимчасових факторів ризику (наприклад, нещодавно перенесена опера= ція або травма). Довгострокову терапію слід призначати пацієнтам з ТГВ чи ТЕЛА,= що не пов’язані з тимчасовими факторами ризику, ідіопатичним ТГВ чи ТЕЛА або наявністю рецидивів ТГВ чи ТЕЛА в анамнезі.

Коли показане подовження профілактики рецидивів ТГВ або ТЕЛА (після завершення терапії ТГВ і ТЕЛА тривалістю щонайменше 6 місяців), рекомендована доза становить 10 мг один раз на добу. Для пацієнтів з високим ризиком рецидиву = ТГВ або ТЕЛА, з ускладненими супутніми захворюваннями, а також для пацієнтів, які перенесли рецидив ТГВ чи ТЕЛА на фоні застосування лікарського засобу Ксарелто® 10 мг один раз на добу, з м= етою профілактики може бути доцільним застосування лікарського засобу Ксарелто® = 20 мг один раз на добу.

Тривалість лікування визначається індивідуально після ретельної оцінки користі від зас= тосування та потенційного ризику розвитку кровотеч (див. розділ «Особливості застосув= ання»).

 

 

Період

Режим дозування

Загальна добова доза

Лікува= ння та профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА

1–21 день

15 мг двічі на добу

30 мг

22 день і далі

20 мг один раз на добу

20 мг

Профіл= актика рецидивів ТГВ і ТЕЛА

Після завершення терапії ТГВ і ТЕЛА тривалістю щонайменше 6 місяців<= /span>

10 мг один раз на добу

або

20 мг один раз на добу

10 мг

або 20 мг

У разі пропуску прийому таблетки Ксарелто® по 15 мг під час лікування по 15 м= г лікарського засобу двічі на добу (1–21 день) пацієнт повинен негайно прийняти дозу Ксарелто®, щоб забезпечити прийом 30 мг Ксарелто® на добу. У цьому випадку можна прийняти одночасно 2 таблетки по 15 мг. Наступного дня слід продовжити звичайний режим по 15 мг двічі на добу, як рекомендовано.=

У випадку пропуску прийому таблетки під час режиму лікування один раз на добу пацієнту слід прийняти Ксарелто® негайно і наступного дня продовжити лікува= ння із прийомом 1 раз на добу згідно з рекомендованим дозуванням. Не слід приймати подвійну дозу у= той самий день, щоб компенсувати пропущену таблетку.

Лікування венозної тромбоемболії (ВТЕ) і профілактика рецидиву ВТЕ у дітей

Застосування лікарського засобу Ксарелто® дітей слід розпочати після принаймні 5 днів початкової парентерал= ьної антикоагулянтної терапії (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Дозу розраховують залежно від м= аси тіла.

Маса тіла від 30 до 50 кг: ре= комендована доза 15 мг один раз на добу. Це максимальна добова доза.<= /p>

Маса тіла від 50 кг або вище: <= /span>ре= комендована доза 20 мг один раз на добу. Це максимальна добова доза.<= /p>

Для пацієнтів з масою тіла менщ= е 30 кг див. інструкцію дял медичного застосування лікарського засобу Ксарелто®, гранули для приготування суспензії для перорального застосування.

Слід контролювати вагу дитини та регулярно коригувати дозу. Це необхідно для забезпечення підтримки терапевтичної дози. Коригування дози слід проводити лише на основі зміни ма= си тіла..

Терапію слід продовжувати не ме= нше 3 місяців. За клінічної необхідності лікування можна продовжити до 12 місяц= ів. Немає даних щодо зниження дози у дітей після 6 місяців лікування. Співвідношення користь/ризик продовження терапії через 3 місяці слід оцінюв= ати на індивідуальній основі, беручи до уваги ризик повторного тромбозу порівня= но з потенційним ризиком кровотечі.

Якщо дозу пропущену, то її слід прийняти якомога швидше після того, як це було помічено, але тільки в той же день. Якщо це неможливо, пацієнт повинен пропустити дозу і продовжити прийом наступної дози, як це було призначено. Пацієнт не повинен приймати дві дози, щоб компенсувати пропущену дозу.

Перехід з антагоністів вітаміну К на Ксарелто®

-      =     Профілактика інсульту та системної емболії: необхідно припинити тера= пію антагоністами вітаміну К і починати застосування Ксарелто®, коли показник міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) становитиме ≤ 3.

-          Лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактика їх повторного виникнення у дорослих та лікування венозної тромбоемболії (ВТЕ) і профілактика рецидиву ВТЕ у дітей: терапія антагоністами вітаміну К має бути припинена, а застосування Ксарелто® слід починати при досягненні показника = МНВ ≤ 2,5.

При переході пацієнтів з антагоністів вітаміну К на Ксарелто® після застосування Ксарелто® значення МНВ можуть бути хибно підвищені. МНВ не є валідованим методом для оцінки антикоагулянтної активно= сті Ксарелто®, тому його не слід використовувати (див. розділ «Взаємодія з інши= ми лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід з Ксарелто® на антагоністи вітаміну К

Існує можливість недостатньої а= нтикоагуляції протягом періоду переходу з Ксарелто® на антагоніст вітаміну К. Так само, я= к і під час будь-якого переходу на альтернативний антикоагулянт, у цьому випадку має бути забезпечена безперервна адекватна антикоагуляція. Необхідно пам’ят= ати про те, що на тлі застосування Ксарелто® можуть визначатися хибно підвищені значення МНВ.

У разі переходу з Ксарелто® на антагоніст вітаміну К антагоніст вітаміну К слід починати приймати одночасн= о з Ксарелто® і продовжувати одночасний прийом, допоки показник МНВ не буде становити ≥ 2. Упродовж перших двох днів періоду переходу можна використовувати стандартне дозування антагоніста вітаміну К. Надалі дозуван= ня антагоніста вітаміну К коригується залежно від значення МНВ.

Поки пацієнт одночасно застосов= ує Ксарелто® та антагоніст вітаміну К, МНВ слід визначати не раніше ніж через = 24 години після прийому останньої дози Ксарелто® (перед прийомом наступної дози Ксарелто®). Після припинення застосування Ксарелто® МНВ можна достовірно визначати щонайменше через 24 години після прийому останньої дози Ксарелто® (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємод= ій», «Фармакологічні властивості»).

Діти

Дітям, які перейшли із застосування Ксарелто® на застосування антагоністу вітаміну= К, необхідно продовжувати прийом Ксарелто® протягом 48 годин після першої дози антагоністу вітаміну К. Після двох днів одночасного застосування слід визна= чити значення МНВ до наступної запланованої дози Ксарелто®. До тих пір, поки МНВ= не стане ≥ 2,0, рекомендується продовжувати одночасне застосування Ксаре= лто® та антагоністу вітаміну К. Після припинення застосування Ксарелто® МНВ можна достовірно визначати щонайменше через 24 години після прийому останньої дози Ксарелто® (див. вище та розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та = інші види взаємодій»).

Перехід з парентеральних антикоагулянтів на Ксарелто®

Дорослим та педіатричним пацієнтам, які отримують парентеральні антикоагулянти, застосування Ксарелт= о® слід розпочинати за 0–2 години до моменту наступного планового введення парентерального лікарського засобу (наприклад низькомолекулярного гепарину)= або у момент припинення застосування лікарського засобу для постійного парентерального введення (наприклад нефракціонованого гепарину для внутрішньовенного введення).

Перехід з Ксарелто® на парентеральні антикоагулянти

Припинити застосування Ксарелто® і ввести першу дозу парентерального антикоагулянту у той час, коли слід = було б застосовувати наступну дозу Ксарелто®.

Особливі категорії пацієнті= в

Пацієнти з порушенням функції ни= рок

Дорослі. Наявні обмежені клінічні дані у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) вказують на значне підвищення концентрації ривароксабану у плазмі крові. Зважаючи на це, при лікуванні пацієнтів цієї категорії лікарський засіб Ксарелто® слід застосовувати з обережністю. Не рекомендується застосування лікарського зас= обу пацієнтам з кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

Пацієнтам з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30= –49 мл/хв) або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) рекомендовані наступні схеми дозування:

-&nb= sp;    для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь рекомендована доза становить 15 мг 1 раз на добу (ди= в. розділ «Фармакокінетика»).

-&nb= sp;    для лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактики повторного виникнення ТГВ та ТЕЛА: прот= ягом перших 3 тижнів пацієнти повинні отримувати Ксарелто® по 15 мг двічі на доб= у. Після закінчення цього періоду рекомендована доза становить 20 мг один раз = на добу. У випадку, якщо ризик розвитку кровотечі у пацієнта переважає ризик рецидивів ТГВ та ТЕЛА, необхідно розглянути питання про зниження дози з 20 = мг 1 раз на добу до 15 мг 1 раз на добу. Рекомендація стосовно застосування дози= 15 мг ґрунтується на фармакокінетичному моделюванні і не досліджувалась у клінічних умовах (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості»).

Якщо рекомендована доза становить 10 мг один раз на добу, корекція дози не потрі= бна.

Хворим з нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв) корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти.

-&nb= sp;       Діти з нирковою недостатністю помірного ступеня (швидкість клубочкової фільтрації
50–80 мл/хв/1,73 м2): корекція дози не потрібна на основі даних у дорослих та обмежених даних у педіатричних пацієнтів (див. «Фармакокінетика= »).

-&nb= sp;       Діти з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації
< 50 мл/хв/1,73 м2): застосування Ксарелто® не рекомендується через відсутність клінічних даних (див. розділ «Особливості застосування»).=

Пацієнти з порушенням функції печінки

Ксарелто® протипоказаний пацієн= там із захворюваннями печінки, що асоціюються з коагулопатією та клінічно значу= щим ризиком виникнення кровотечі, у тому числі хворим на цироз печінки класу В = та С за класифікацією Чайлда – П’ю (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Відсутні клінічні дані щодо дітей із порушенням функції печінки.

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Маса тіла

Для дорослих корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Для дітей дозу визначають залеж= но від маси тіла

Стать

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Застосування у пацієнтів, які проходять процедуру кардіоверсії

Дозволяється розпочинати або продовжувати застосування Ксарелто® у пацієнтів, які можуть потребувати кардіоверсії.

При проведенні кардіоверсії під контролем черезстравохідної ехокардіографії (ЧСЕхо-КГ) у пацієнтів, які раніше не отримували антикоагулянти, застосуван= ня Ксарелто® необхідно розпочати принаймні за 4 години до кардіоверсії для забезпечення адекватного рівня антикоагуляції (див. розділи «Фармакодинамік= а» та «Фармакокінетика»). Для всіх пацієнтів до проведення кардіоверсії потріб= но отримати підтвердження того, що вони приймали Ксарелто® згідно з призначенн= ям. Під час прийняття рішення про початок та тривалість лікування необхідно враховувати рекомендації усталених керівництв стосовно антикоагулянтної тер= апії у хворих, які проходять процедуру кардіоверсії.

Пацієнти з неклапанною фібриляцією передсердь, які перенесли ПКВ із встановленням ст= ента

Наявний обмежений досвід застосування зниженої дози лікарського засобу КсарелтоÒ 15 мг
1 раз на добу [або лікарського засобу КсарелтоÒ 10 мг 1 раз на добу для пацієнтів з нирковою недостатні= стю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв)] в комбінації з інгібітором рецепторів P2Y12 максимум до 12 місяців пацієнтам з неклапанною= фібриляцією передсердь, які потребують застосування перорального антикоагулянту та перенесли ПКВ із встановленням стента (див. розділ «Особливості застосуванн= я» та «Фармакодинаміка»).

Спосіб застосування

Дорослі

Для перорального застосування.<= o:p>

Таблетки лікарського засобу КсарелтоÒ 15 мг та 20= мг слід приймати під час їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Подрібнення таблетки

Для пацієнтів, які не мають змо= ги проковтнути цілу таблетку, її можна подрібнити та змішати з водою або їжею м’якої консистенції, такою як яблучне пюре, безпосередньо перед прийомом перорально. Після прийому подрібнених таблеток Ксарелто® 15 мг чи 20 мг слід негайно прийняти їжу.

Подрібнені таблетки можна вводити через шлунковий зонд (див. розділи «Фармакокінетика»= та «Особливі заходи безпеки»).

Діти

Діти з масою тіла від 30 до 50 кг.

Для перорального застосування.

Пацієнту слід порадити ковтати таблетку, запиваючи її рідиною. Її також слід приймати під час їжі (див. «Фармакокінетика»). Таблетки слід приймати приблизно з інтервалом 24 години= .

Якщо пацієнт одразу виплюнув до= зу або вирвав протягом 30 хвилин після прийому дози, слід дати нову дозу. Однак, якщо пацієнт блює більше ніж через 30 хвилин після прийому дози, дозу не слід вводити повторно, а слід прийняти наступну дозу за розкладом.<= o:p>

Таблетку не можна розділяти, намагаючись отримати частину дози таблетки.

Подрібнення таблетки

Для пацієнтів, які не мають змоги проковтнути цілу таблетку слід застосовувати Ксарелто®, Гранули для приготування суспензії д= ля перорального застосування.

Якщо суспензія для перорального застосування недоступна відразу, коли призначені дози ривароксабану 15 мг а= бо 20 мг, її можна отримати, подрібнивши таблетку 15 мг або 20 мг і змішавши ї= ї з водою або яблучним пюре безпосередньо перед застосуванням і вводячи її перо= рально (див. «Фармакокінетика» та розділ «Особливі заходи безпеки»).

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Ксарелто® у дітей до 18 років не встановлена для показання профілакт= ика інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь. Дані щодо цієї категорії відсутні. Тому не рекомендується застосування лікарського засобу дітям до 18 років за показанням, крім лікув= ання венозної тромбоемболії (ВТЕ) і профілактика рецидиву ВТЕ.=

 

Передозування.

У дорослих зафіксовано рідкісні випадки передозування до 1960 мг. У разі передозування пацієнта слід ретельно оглянути щодо таких ускладнень, як кровотеча або інші побіч= ні реакції (див. нижче «Лікування кровотеч»). Дані щодо дітей обмежені. Унаслідок обмеженої абсорбції = при введенні лікарського засобу у дозах, що значно перевищують терапевтичні (50= мг або вище), очікується ефект насичення без подальшого зростання середнього р= івня у плазмі крові для дорослих однак немає даних щодо надтерапевтичних доз у дітей.

Наявн= ий специфічний нейтралізуючий засіб (андексанет альфа), який протидіє фармакологічним ефектам ривароксабану для дорослих, але не встановлений для дітей (див. коротку характеристику препарату андексанет альфа). При передозуванні лікарського засобу для зменшення всмоктування ривароксабану м= ожна застосовувати активоване вугілля.

Лікування кровотеч

При виникненні ускладнень у виг= ляді кровотечі слід відкласти введення наступної дози ривароксабану або припинити лікування, залежно від ситуації. Період напіввиведення ривароксабану станов= ить приблизно 5-13 годин у дорослих. Період напіввиведення у дітей, оцінений за допомогою підходів моделювання популяційної фармакокінетики, є коротшим (ди= в. розділ «Фармакологічні властивості»). Лікування слід призначати індивідуаль= но, залежно від інтенсивності та локалізації кровотечі. У разі потреби слід провести належне симптоматичне лікування, наприклад, механічну компресію при інтенсивній кровотечі з носа, хірургічний гемостаз з процедурами контролю кровотечі, відновлення водно-електролітного балансу та гемодинамічну підтри= мку, переливання крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої плазми, залежно= від стану, що виник: анемія або коагулопатія) або тромбоцитів.

Якщо після застосування зазначених вище заходів кровотеча не припинилася, слід розглянути можливість застосування специфічного нейтралізуючого засобу (андексанету альфа), інгібітора фактора Xa, який протидіє фармакологічним ефектам ривароксабану, або прокоагулянтних препаратів дії, таких як концентрат протромбінового комплексу (РСС), концентрат активованого протромбінового комплексу (АРСС) або рекомбінантний фактор VIIa (r-FVIIa). Проте досвід застосування цих лікарських засобів у дорослих та у дітей при передозуванні ривароксабану обмежений. Рекомендації також базуються на обмежених неклінічних даних. Корекція дози рекомбінантного фактору VIIa має здійснюватися та титрування повинно проводитися залежно від ступеня контролю над кровотечею. У випадку масивних кровотеч слід розглянути питання про консультацію гематолога, залежно від ситуації (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Протаміну сульфат і вітамін К не повинні впливати = на антикоагулянтну активність ривароксабану. Наявний обмежений досвід застосув= ання транексамової кислоти та відсутній досвід застосування амінокапронової кисл= оти і апротиніну у дорослих, які отримують ривароксабан. Відсутній досвід застосування цих препаратів у дітей, які отримують ривароксабан. Наукового обґрунтування доцільності або досвіду застосування системного гемостатичного лікарського засобу десмопресину для усунення симптомів передозування ривароксабану немає. З огляду на високе зв’язування з білками плазми крові очікується, що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.<= /o:p>

 

Побічні реакції.

Безпеку застосування ривароксабану оцінювал= и у ході13 ключових досліджень фази ІІІ (д= ив. таблицю 11). Загалом 69608 дорослих пацієнтів у дев’ятнадцяти дослідженнях фази III= та 488 педіатричних пацієнтів у двох дослідженнях фази II та двох дослідженнях= фази III зазнали впливу ривароксабану.

 

Таблиця 11. Кількість пацієнтів, які брали участь у дослідженнях, загальна добова д= оза та максимальна тривалість лікування дорослих та педіатричних пацієнтів у дослідженнях фази ІІІ

Показання

Кількість пацієнтів*

Загальна добова доза

Максимальна тривалість лікування

Попередження венозного тромбоемболізму (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводили план= ову операцію з ендопротезування кульшового або колінного суглобів<= /span>

6 097

10 мг

39 дні= в

Профілактика ВТЕ у соматичних хворих

3 997

10 мг

39 дні= в

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ), тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика рецидивів

6 790

День 1–21: 30 мг

День 22 і надалі: 20 мг

Після щонайменше 6 місяців: 10 мг або 20 мг

21 міс= яць

Лікування ВТЕ та профілактика рецидивів ВТЕ у новонароджених та дітей (віком до 18 років) після початку стандартної антикоагулянтної терапії

329

Доза, скоригована за масою тіла, для досягнення так= ої ж експозиції, як і у дорослих, які отримували 20 мг ривароксабану один раз = на день для лікування ТГВ

12 міс= яців

Попередження інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь

7 750

20 мг

41 міс= яць

Попере= дження атеротромботичних явищ у пацієнтів після ГКС

10 225

5 мг або 10 мг відповідно, у комбінації з АСК або у комбінації з АСК та клопідогрелем чи тиклопідином

31 міс= яць

Профілактика атеротромботичних явищ у пацієнтів з ІХС/ЗПА

18 244

5 мг одночасно з АСК або 10 мг

47 міс= яців

3256**

5 мг одночасно з АСК

42 міс= яці

* Пацієнти, які отримали принаймні 1 д= озу ривароксабану.

** З дослідження VOYAGER PAD.

Найчастіше у пацієнтів, які отримували ривароксабан, повідомляли про такі відзначені побічні реакції як кровотечі (див. розділ «Особливості застосування» та наведений нижче підпункт «Інформація стосовно окремих побічних реакцій»). Найчастішими були повідомлення про носові кровотечі (4,5 %) та кровотечі шлунково-кишкового тракту (3,8 %).

 

Таблиця 12. Частота розвитку кровотеч* та анемії у пацієнтів, які отримували ривароксабан протягом завершених досліджень фази ІІІ за участю дорослих та педіатричних пацієнтів

Показання

Будь-яка кровотеча

Анемія

Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводять оперативні втручання з ендопротезування кульшового чи колінного суглобів

6,8 % пацієнтів

5,9 % пацієнтів

Профілактика венозної тромбоемболії у соматичних пацієнтів

12,6 % пацієнтів

2,1 % пацієнтів

Лікування ТГВ, ТЕЛА і профілактика рецидиву

23 % пацієнтів

1,6 % пацієнтів

Лікування ВТЕ та профілактика рецидивів ВТЕ у новонароджених та дітей (віком до 18 років) після початку стандартної антикоагулянтної терапії

39,5 % пацієнтів

4,6 % пацієнтів

Профілактика інсульту та системної емболії у доросл= их пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь

28 на 100 пацієнто-років

2,5 на 100 пацієнто-років

Профілактика атеротромботичних явищ у дорослих пацієнтів після перенесеного гострого коронарного синдрому (ГКС)

22 на 100 пацієнто-років

1,4 на 100 пацієнто-років

Профілактика атеротромботичних явищ у пацієнтів з ІХС/ЗПА

6,7 на 100 пацієнто-років=

0,15 на 100 пацієнто-років**

8,38 на 100 пацієнто-років#

0,74 на 100 пацієнто-років***#

* Для всіх досліджень ривароксабану всі явища кровотеч зібрані, відрепортовані та розглянуті.

** У дослідженні COMPASS частота анемії була низькою при використанні вибіркового підходу до збору побічних явищ.

*** Був застосований вибірковий підхід до збору = інформації про небажані явища.

# З дослідження VOYAGER PAD.<= o:p>

 

Нижче у таблиці 13 наведено частоту побічних реакцій, що виникали при застосуванн= і лікарського засобу Ксарелто® у дорослих та педіатричних пацієнтів. Побічні реакції узагальнені та описані з використанням класифікації систем органів (MedDRA)= .У межах кожної групи побічні реакції представлені у порядку зменшення їх тяжкості: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥1/100 –< 1/10); нечас= то (≥ 1/1000 –<1/100); поодинокі (≥ 1/10000 –<1/1000); = дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не може бути встановлена за наявними= даними).

 

Таблиця 13. Усі побічні реакції, відмічені у дорослих пацієнтів після початку лікування в ході досліджень фази ІІІ або у післяреєстраційному періоді* та у педіатричних пацієнтів у дв= ох дослідженнях фази II та двох дослідженнях фази III<= /span>

Часто

Нечасто

Поодинокі

Дуже рідко

Частота невідома

Порушення з боку кровоносної = та лімфатичної систем

Анемія (включаючи відповідні лабораторні параметри)

Тромбоцитоз (включаючи збільшен= ня кількості тромбоцитів)= A,= тромбоцитопенія

 

 

 

Порушення з боку імунної сист= еми

 

Алергічна реакція, алергічний дерматит, ангіоневро= тичний та алергічний набряк

 

Анафілактичні реакції включаючи анафілактичний шок

 

Розлади з боку нервової систе= ми

Запаморочення, головний б= іль

Мозкові та внутрішньочере= пні крововиливи, синкопальний стан

 

 

 

Порушення з боку органів зору

Очний крововилив (включаю= чи крововилив у кон’юнктиву)

 <= /p>

 <= /p>

 <= /p>

 <= /p>

Серцеві порушення

 

Тахікардія

 

 

 

Судинні порушення

Артеріальна гіпотензія, гематома

 

 

 

 

Респіраторні розлади, патологія середостіння та гру= дної клітини

Носова кровотеча,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt'> кровохаркання

 

 

Еозинофільна пневмонія

 

Роз= лади з боку шлунково-к= ишкового тракту

Кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі (включаючи ректальну кровотечу), біль у шлунково-кишковому тракті та животі, диспепсія, нудота, запорA, діарея, блюванняA

Сухість у роті=

 

 

 

Гепатобіліарні порушення=

Підвищення рівня трансаміназ

Печінкова недостатність, підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази крові= A, підвищення рівня гаммаглутаміл-трансферази (ГГТ)A

Жовтяниця, підвищення рів= ня кон’югованого білірубіну (з або без одночасного підвищення рівня АЛТ), холестаз, гепатит (включаючи гепатоцелюлярне ушкодження)

 

 

Розлади з боку шкіри і підшкі= рної тканини

Свербіж (включаючи нечасті випадки генералізованого свербежу), висипання, екхімоз, шкірний та підшкі= рний крововиливи

Кропив’янка

 <= /p>

Синдром Стівенса-Джонсона/ токсичний епідермальний некроліз, DRESS-синдром=

 

Порушення з боку опорно-рухового апарату, сполучної і кісткової тканини

Біль у кінцівкахA

Гемартроз

Крововиливи у м’язи =

 <= /p>

Компарт-мент-синдром внас= лідок кровотечі

Розлади з боку нирок і сечовивідних шляхів

Урогенітальні кровотечі (включаючи гематурію і менорагіюB), ниркова недостатність (включаючи підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня сечовини= в крові)

 <= /p>

 <= /p>

 <= /p>

Ниркова недостат-ність/ г= остра ниркова недостат-ність внаслідок кровотечі, що спричинила гіпоперфу-зію

Сис= темні порушення та стани, пов’язані з місцем застосування лікарського засобу=

ГарячкаA, периферичний набряк, загальне погіршення самопочуття та зниження активності (включаючи втомлюваність та астенію)

Погане самопочуття (включ= аючи нездужання)

Локалізований набряк= A

 

 

Результати аналізів

 

Підвищення рівня лактатде= гідро-генази (ЛДГ)A , підвищення рівня ліпазиA, підвищення рівня амілазиA

 <= /p>

 <= /p>

 <= /p>

Травми, отруєння, процедурні ускладнення<= /o:p>

Постпроцедурна кровотеча (включаючи післяопераційну анемію та кровотечу з ран), синці, секреція з = раниA

 

Судинна псевдо-аневризма<= sup>С

 <= /p>

 <= /p>

А Відзначено у ході профілактики = ВТЕ у дорослих пацієнтів, яким проводили планову операцію з ендопротезування кульшового або колінного суглобів.

В Відзначені в ході лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактики їх рецидивів як дуже часті у жінок молодше 55 років.

С Відзначалися як нечасті при проведенні профілактики атеротромботичних явищ у пацієнтів, які перенесли Г= КС (після черезшкірного втручання).

* Було застосовано заздалегідь визначений вибірковий підхід до збору інформації про побічні реакції в окремих дослідженнях фази III. Частота побічних реакцій не збі= льшились та не було ідентиф= іковано нових побічних реакцій після аналізу цих досліджень.

Інформація стосовно окремих побічних реакцій

З огляду на фармакологічний механізм дії ривароксабану, застосування Ксарелто® може супроводжуватися підвищенням риз= ику виникнення внутрішньої або відкритої кровотечі у будь-яких тканинах та орга= нах, що може призводити до постгеморагічної анемії. Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний наслідок) відрізняються залежно від локалізації та вираженості кровотечі та/або анемії (див. розділ «Передозува= ння. Лікування кровотеч»). У ході клінічних досліджень кровотечі зі слизових оболонок (наприклад носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи, включаючи аномальну вагінальну кровотечу а= бо посилення менструальної кровотечі) та анемія зустрічались частіше при довготривалому лікуванні ривароксабаном, ніж при лікуванні антагоністами вітаміну К. Зважаючи на це, окрім належного клінічного спостереження, у відповідних випадках рекомендується проводити лабораторну перевірку показни= ків гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення випадків внутрішніх кровотеч для визначен= ня клінічної значущості явних кровотеч. Ризик виникнення кровотечі може бути вищим у певних груп пацієнтів, наприклад у пацієнтів з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертензією і/або у пацієнтів, які одночасно приймають= лікарський засіб, який впливає на гемостаз (див. розділ «Особливості застосування. Риз= ик розвитку кровотеч»). Може посилюватись інтенсивність та/або тривалість менструальних кровотеч. Проявами геморагічних ускладнень можуть бути слабкі= сть, блідість, запаморочення, головний біль або набряк нез’ясованої етіології, диспное, шок невідомої етіології. У деяких випадках як наслідок анемії спостерігалися такі симптоми ішемії серця, як біль у грудях або стенокардія= .

Були повідомлення про вторинні ускладнення, відомі= як наслідок тяжкої кровотечі, такі як компартмент-синдром і ниркова недостатні= сть внаслідок гіпоперфузії. Тому під час оцінки стану пацієнта, якому призначаю= ть антикоагулянти, слід зважувати ризик виникнення кровотечі.

Педіатричні пацієнти

Оцінка безпеки застосування у дітей та підлітків базується на даних безпеки, отриманих у двох відкритих активних контрольова= них дослідженнях ІІ фази та одному дослідженні ІІІ фази за участю дітей віком д= о 18 років. Результати безпеки були загалом подібними між ривароксабаном і препаратом порівняння в різних педіатричних вікових групах. Загалом профіль безпеки у 412 дітей та підлітків, які отримували ривароксабан, був подібним= до профілю у дорослій популяції та незмінним у вікових підгрупах, хоча оцінка обмежена невеликою кількістю пацієнтів.

У педіатричних пацієнтів про головний біль (дуже часто, 16,7%), лихоманка (дуже часто, 11,7%), носова кровотеча (дуже часто, 11,2%), блювання (дуже часто, 10,7%), тахікардія (часто, 1,5%), збільшення рівня білірубіну (часто, 1,5%) та підвищення кон’югованого білірубіну (неча= сто, 0,7%) повідомлялося частіше, порівняно з дорослими. Як і в дорослій популяц= ії, менорагію спостерігали у 6,6% (часто) підлітків жіночої статі після менархе. Тромбоцитопенія, яка спостерігалася в постмаркетинговому періоді у дорослих, була частою (4,6%) у педіатричних клінічних дослідженнях. Побічні реакції у педіатричних пацієнтів мали легкий або середній ступінь тяжкості.

Повідомлення= про небажані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг = співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутнос= ті ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec= .gov.ua.<= o:p>

 

Термін придатності.

3 роки.

Подрібнені таблетки. Подрібнені таблетки ривароксабану стабільні у воді та яблучному пюре до 4 годин.

 

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 ºС.

Упаковка. =

Таблетки, вкриті оболонкою, по 1= 5 мг:

по 14 таблеток у блістері, по 1 (14×1) або 3 (14×3) блістери у картонній пачці.

Таблетки, вкриті оболонкою, по 2= 0 мг:

по 10 або 14 таблеток у блістері, по 2 (14×2) або 10 (10×10) бліст= ерів у картонній пачці.<= /span>

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.=

Байєр АГ.

Байєр Біттерфельд ГмбХ.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Arial Unicode MS"'> 

Місцезнаходжен= ня виробника та адреса місця проведення його діяльності.

Кайз= ер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Німеччина.

Ортш= тайль Греппін, Сейлгастер Шоссе 1, 06803 Біттерфельд-Вольфен, Німеччина.

&nb= sp;

------=_NextPart_01DB54A7.11F0D8B0 Content-Location: file:///C:/6C135679/UA92010103_E429.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB54A7.11F0D8B0 Content-Location: file:///C:/6C135679/UA92010103_E429.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB54A7.11F0D8B0 Content-Location: file:///C:/6C135679/UA92010103_E429.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DB54A7.11F0D8B0 Content-Location: file:///C:/6C135679/UA92010103_E429.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB54A7.11F0D8B0 Content-Location: file:///C:/6C135679/UA92010103_E429.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

 

 

1<= /span>

------=_NextPart_01DB54A7.11F0D8B0 Content-Location: file:///C:/6C135679/UA92010103_E429.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DB54A7.11F0D8B0--