ГЕМЦИТАБІНМЕДАК

(GEM= CITABIN MEDAC) <= /b>

<= /span>

Склад:

діюча речовина: гемцитабін (у вигляді гемци= табіну гідрохлориду);

1 мл відновленого розчину для інфузій містить = 38 мг гемцитабіну (у вигляді гемцитабіну гідрохлориду);

допоміжні речовини:<= /i> мані= тол (E 421), натрію ацетат тригідрат, кислота хлористоводнева, натрію гідроксид.

Лікарська форма. П= орошок для приготування розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: п= орошок білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група.<= o:p>

Протипухлинні лікарс= ькі засоби. Структурні аналоги піримідину. Код АТХ L01B С05.<= /p>

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Цитотоксична активність у клітинних культурах.<= o:p>

Гемцитабін проявляє значну цитотоксичну дію на різні види людських клітин раку та культивовані мишачі клітини раку. Гемцитабін має клітинно-фазову специфічні= сть, головним чином знищуючи клітини, що проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а = за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S. Цитотоксична дія гемцитабіну in vitro залежить в= ід концентрації та часу.=

Механізм дії.

Внутрішньоклітинний метаболізм та механізм д= ії.

Гемцитабін (dFdC) – піримідиновий антиметабол= іт, який метаболізується внутрішньоклітинно під впливом нуклеозидкінази до акти= вних дифосфатних (dFdCDP) і трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Виявляється, що цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена інгібуванням синтезу ДНК двома актив= ними метаболітами – дифосфатним і трифосфатним нуклеозидами. По-перше, дифосфатн= ий нуклеозид інгібує рибонуклеотидредуктазу, що каталізує реакції, внаслідок я= ких утворюються дезоксинуклеозидтрифосфати (dCTP) для синтезу ДНК. Інгібування цього ферменту спричиняє зменшення концентрації дезоксинуклеозидів узагалі = і, зокрема, концентрації дезоксинуклеозидтрифосфатів. По-друге, dFdCTP конкуру= ють з dCTP при побудові ДНК (самопотенціювання).

Крім того, невелика кількість гемцитабіну мо= же приєднуватись до РНК. Таким чином, зменшення внутрішньоклітинної концентрац= ії dCTP посилює приєднання трифосфатних нуклеозидів до ланцюга ДНК. Іпсилон ДНК-полімерази неспроможні усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, щ= о синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ланцюгiв ДН= К, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК (приховане закінчення ланцюга) і зaпрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика.=

Концентрації у плазмі крові основного компон= ента після введення дози концентрацією 1000 мг/м² упродовж 30 хвилин перевищували 5 мгк/мл через приблизно 30 хвилин після завершення інфузії та перевищували 0,4 мкг/мл ще через 1 годину.

Розподіл.

Об'єм розподілу в централь= ній камері становить 12,4 л/м² у жінок і 17,5 л/м² – у чоловіків (міжіндивідуальна варіабельність становить 91,9 %). Об'єм розподілу у периферичній камері становив 47,4 л/м<= sup>2 і не залежав від статі. Зв'язування з протеїнами плазми крові незначне і ним можна знехтувати.

Період напіввиведення.

Залежно від віку та статі період напіввиведення становить від 42 до 94 хвилин. При застосуванні препа= рату в рекомендованих дозах процес виведення гемцитабіну майже повністю завершує= ться через 5-11 годин від початку введення інфузії. При застосуванні гемцитабіну= 1 раз на тиждень препарат не акумулюється.

Метаболізм.

= Гемцитабін швидко метаболізується цитидиндезаміназою у печінці, нирках, крові та в інших тканинах. Внаслі= док внутрішньоклітинного метаболізму гемцитабіну утворюються гемцитабіну моно-,= ди- і трифосфати (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP відповідно), при цьому активними метаболітами вважаються dFdCDP і dFdCTP. Ці внутрішньоклітинні метаболіти не виявляються у плазмі крові або сечі. Основний метаболіт 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU) – неактивний і виявляється у плазмі кр= ові і сечі.=

= Виведення.

= Системний кліренс варіюється у діапазоні від 29,2 л/год/м² до 92,2 л/год/м^2,залежно від віку і статі (міжіндивідуальна варіабельність становить 52,2 %). Кліренс у жінок приблизно на 25 % нижчий за такий показник у чоловіків. Незважаючи на швидк= ість кліренсу, він знижується з віком у чоловіків і жінок. При застосуванні гемцитабіну в рекомендованій дозі 1000 мг/м² у вигляді інфузії п= ротягом 30 хвилин нижчий кліренс у жінок і чоловіків не є приводом для зменшення до= зи гемцитабіну.

Виведення із сечею. Менше 1= 0 % препарату виділяється в незмінному вигляді.

Нирковий кліренс становив 2= -7 л/ч/м².

= Упродовж тижня після введення препарату виводиться від 92 % до 98 % введеної дози, 9= 9 % виводиться із сечею, в основному у вигляді dFdU і 1% від введеної дози виводиться з калом.

Комбінована терапія гемцита= біну з паклітакселом.

Комбінована терапія гемцита= біну з паклітакселом не впливає на фармакокінетику жодного з цих лікарських засобі= в.

Комбінована терапія гемцита= біну з карбоплатином.

Комбінована терапія гемцита= біну з карбоплатином не впливає на фармакокінетику гемцитабіну.<= /p>
Порушення функцій нирок.

Ниркова недостатність помірного або середньо= го ступеня (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не має тривалого значного впливу на фармакокінетику гемцитабіну.=

Клі= нічні характеристики.

Показання.

Рак жовчних протоків.

Гемцитабін показаний= для лікування хворих на рак жовчних протоків.

Рак сечового міхура. Гемцитабін медак у комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих = на локально рецидивуючий або метастатичний рак сечового міхура.<= o:p>

Рак молочної залози<= /i>. Гемцитабін медак у комбінац= ії з паклітакселом показаний для лікування хворих на неоперабельний, локально рецидивуючий або метастатич= ний рак молочної залози після попередньої ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерап= ії. Перед хіміотерапією слід призначати антрациклін, якщо немає протипоказань.<= o:p>

Рак легeнiв недрібноклітинний. Г= емцитабін медак у комбінації з цисплатином показаний як препарат першої лінії для лікування пацієнтів з локально прогресуючим або метастатичним недрібнокліти= нним раком легень. Гемцитабін медак як монотерапія показаний для лікування паціє= нтів літнього віку та пацієнтів із другим функціональним статусом.

Рак яєчників. Гемцитабін медак у комбінації з карбоплатином показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючою або метастатичною епітеліальною карциномою яєчників. Гемцитабін медак показаний для лікування пацієнтів із рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, що становив не менш= е 6 місяців, після попередньої терапії у першій лінії препаратами платини.=

Рак підшлункової залози. Г= емцитабін медак показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючими або метастатичними аденокарциномами підшлункової залози.

Протипоказання. <= o:p>

Підвищена чутливість до д= іючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Період годування груддю.

Особливі заходи безпеки.=

Особливості пpuготування розчину для інфузії.<= o:p>

Як= і у випадку з іншими цитостатиками, слід приділяти велику увагу приготуванню та застосуванню розчину для інфузій. Приготування розчину для інфузій потрібно проводити в захисному боксі та з використанням рукавичок і захисних плащів. Якщо робота в захисному боксі неможлива, необхідно використовувати маску та захисні окуляри.

По= трапляння розчину в очі може спричинити сильне подразнення. У такому випадку необхідно негайно ретельно промити очі водою. Якщо подразнення не зникає, потрібно звернутися до лікаря. У випадку потрапляння розчину на шкіру слід негайно п= ромити шкіру водою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

= Специфічних досліджень взаємодії не проводилося.

= Радіотерапія.

= Супутня радіотерanія (разом або ≤= 7 днів після). Токсичність, спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу радіац= ії, використовувану техніку, зону та обсяг опромінювання.

Доклінічні та клінічні дослідження показали,= що гемцитабін має радіосенсибілізуючу активність. У ході одного випробування, = де гемцитабін у дозі 1000 мг/м² вводили протягом періоду до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтам з недрібноклiтинним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційно загpозливого для життя пацієнта мукозиту, зокрема у вигляді езофагітy та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікування яких застосовували радіотерапію у великих дозах (медіана лікування обсягом 4,795= см³). У ході наступних досліджень було запропоновано, що доцільно вводити гемцитабін у нижчих дозах із супутньою радіотерапією із очікуваною токсичністю, як було зроблено в ході дослідженн= я II фази недрібноклітинного раку легень, де опромінювання грудної клітки в дозі= 66 Gy застосовувалося разом із введенням гемцитабіну (600 мг/м², чо= тири рази) та цисплатину (80 мг/м², двічі) впродовж 6 тижнів. Оптимал= ьний режим безпечного застосування гемцитабіну з терапевтичними дозами опромінен= ня ще не визначений для всіх типів пухлин.

Несупутня радіотерапія (> 7 днів). Аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні гемцитабіну понад 7 днів до чи після опромінення, крім випадків прояву «радіаційної пам’яті». Д= ані показують, що застосування гемцитабіну можна починати після того, як гострі ефекти опромінення минають або щонайменше через тиждень після радіотерапії.=

Повідомлялося про ушкодження тканин опроміне= них зон після радіотерапії (наприклад езофагіти, коліти та пневмоніти) при застосуванні як із супутнім, так і з несупутнім призначенням гемцитабіну.

Інші.

Сумісне застосування живих ослаблених вакцин, у тому числі вакцини проти жовтої пропасниці, не рекомендується через ризик виникнення системного, можливо, летального захворювання, зокрема для пацієнтів із імуносупресією.

Осо= бливості застосування.

Збільшення тривалості інфузії і частоти введення доз під= вищує токсичність.

Шкі= ра та підшкірні тканини.

При лікуванні гемцитабіном спостерігалися тяжкі шкірні побічні реакції, зокрема синдром С= тівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та гострий генералізований екзантематозний пустульоз, які можуть становити загрозу для життя або призв= ести до летального наслідку. Пацієнтів потрібно проінформувати про ознаки та симптоми і встановити ретельний нагляд щодо шкірних реакцій. У разі появи симптомів, що вказують на ці реакції, гемцитабін слід негайно відмінити.

Г= ематологічна токсичність.

Гемцитабін може послаблювати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкоцитопенією, тромбоцитопенією та анемією.

Пацієнтам, які одержують гемцита= бін, перед кожною дозою необхідно перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гpанулоцитiв. Дозу Гемцитабін медак можна зменшувати або можна відкласти введення дози у разі виявлення пригнічення кісткового мозку (мієлосупресії). У той же час мієлосупресія є короткотривалою та найчастіше= не призводить до зменшення дози або припинення терапії.

Кількість периферичних клітин крові може знижуватись і після припинення терапії гемцитабіном. Для пацієнтів із поруш= еною функцією кісткового мозку необхідно з обережністю призначати лікування. Як і при лікуванні іншими цитотоксичними аге= нтами, необхідно зважати на ризик виникнення кумулятивного пригнічення кісткового мозку у випадку призначення гемци= табіну з іншими препаратами для хіміотерапії.

Печінкова недоста= тність. Препарат з обере= жністю призначати пацієнтам з печінковою і нирковою недостатністю, оскільки в ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні до= зи для таких пацієнтів. Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки може призвес= ти до збільшення печінкової недостатності. Періодично слід проводити лаборатор= ну оцінку ниркових та печінкових показників (включаючи вірусоло= гічні дослідження).

С= упутня радіотерaпія.

У ході супутньої радіотерапії (разом або ≤ 7 днів після) повідомлялося про токсичність= .

Живі вакцини.

Не рекомендується застосування вакцини проти жовтої гарячки та інших живих ослаблених вакцин пацієнтам, які отримують лікування гемцитабіном.

Синдром зворотної= задньої енцефалопатії.

Повідомлялося про= випадки розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES) із потенційно тяжк= ими наслідками у пацієнтів, які отримували лікування гемцитабіном у якості монотерапії або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. У більшості пацієнтів, які отримували гемцитабін та у яких повідомлялося про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES), спостерігалися гос= тра гіпертензія та епілептичні напади, також у пацієнтів могли бути й інші симптоми, такі як головний біль, летаргія, сплутаність свідомості та втрата зору.

Вищевказаний стан (синдром) діагност= ують за допомогою магнітно-резонансної терапії (МРТ). Синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) є зворотнім станом за умови застосування належних захо= дів підтримуючої терапії. Якщо синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) розвивається у ході терапії гемцитабіном, слід припинити терапію та розпоча= ти проведення підтримуючих заходів, зокрема здійснення контролю артеріаль= ного тиску, протисудомна терапія.

С= ерцево-судинна система.

Через ризик розвитку серцевих або судинних порушень, пов’язаних із застосуванням гемцитабіну, особливу увагу слід приділяти при призначенні Гемцитабіну медак пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

Cиндром «капілярного просочування».=

Повідомлялося про синдром «капілярного просочування» у пацієнтів, які отримували гемцитабін при монотерапії або при ко= мбінованому застосуванні з іншими препаратами для хіміотерапії. При умові завчасного виявлення та застосування відповідної терапії синдром «капілярного просочування» зазвичай піддається лікуванню, але повідомлялось= і про летальні наслідки. Цей стан виникає через підвищену системну судинну проникність, при якій рідина та протеїни з внутрішньосудинного простору просочуються в інтерстицій. Повідомлялося про наступні клінічні ознаки: генералізований набряк, збільшення маси тіла, гіпоальбумінемія, тяжка форма гіпотензії, гостра ниркова недостатність, набряк легенів. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак синдрому «капілярного просочуванн= я» та застосувати відповідну терапію. Синдром «капілярного просочування» може з’явитися на пізніх циклах, його зазвичай пов’язують із дистрес-синдромом у дорослих.

Р= еспіраторна система.=

Повідомлялося про вп= лив на легені, інколи дуже сильний (такий як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес синдром дорослих (РДСД)). Якщо такі яви= ща розвиваються, слід подумати про припинення лікування Гемцитабіном медак. По= ліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії.

В= идільна та сечостатева система.

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС)

Клінічні дані, пов’я= зані з гемолітико-уремічним синдромом (ГУС), рідко відзначались у постмаркетинго= вих даних у пацієнтів, які отримували Гемцитабін медак. Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) потенційно небезпечний для життя. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак будь-якого доказу мікроангіопатичної гемолітичної aнeмiї, наприклад, при швидкому зниженні вмістy гемоглобіну з супровідною тромбоцитопенією, підвищенні рівня білірубіну сироватки крові, креатиніну сироватки крові, сечовини крові або лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може не бyти оборотною навіть у разі припинення терапії і може з’явитися потреба в діалізі.

Фертильність.

У ході досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким ч= ином чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей у ході та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікуванн= я.

Н= атрій.

1 флакон Гемцитабіну медак, дозування по 20= 0 мг, містить 3,5 мг (<1 ммоль) натрію.

1 флакон Гемцитабіну медак, дозування по 10= 00 мг, містить 17,5 мг (<1 ммоль) натрію.

1 флакон Гемцитабіну медак, дозування по 15= 00 мг, містить 26,3 мг (˃1 ммоль) натрію.

Це має бути прийнято до уваги пацієнтів на діє= ті з контрольованим вживанням натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Немає адекватних дан= их щодо застосування гемцитабіну вагітним. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Враховуючи результати досліджень на тваринах та механізм дії, не слід застосовувати гемцитабін у період вагітності, крім випадків очевидної необхідності. Необхідно рекомендувати жінкам не вагітніти в ході лікування гемцитабіном та повідомляти лікаря про те, що вони завагітніли під час застосування гемцитабіну.

Годув= ання груддю.

Невідомо, чи проникає гемцитабін у грудне молоко і не виключено появу побічних реакцій у немовлят= , що знаходяться на грудному вигодовуванні. Тому слід припинити годування груддю впродовж лікування гемцитабіном.

Фертильність.

У ході досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким ч= ином чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей у ході та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікуванн= я.

Зда= тність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Жодних досліджень щодо вивчення здатності впливати на швидкість реакції при керува= нні автотранспортом або роботи з іншими механізмами не проводили. Оскільки Гемцитабін медак може спричиняти сонливість від легкої до помірної, особливо у комбінації з алкоголем, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних засобів, керування автомобілем, поки вищезазначене я= вище не зникне.

Спосіб застосування та дози.=

Гемцитабін може в= водити лише лікар, який має досвід протиракової хіміотерапії.

= Рекомендовані доз= и.

Рак жовчних протоків.

Монотерапія. Дорослі: рекомендова= на доза Гемцитабіну медак – 1000 мг/м², вводити внутрішньовенно протягом 30 хвилин. Інфузію проводити один раз на тиждень три тижні поспіль, потім один тиждень – перерва. Цей 4-тижневий цикл повторювати. Зменшувати д= ози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна залежно від величини токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Д= орослі: Гемцитабін медак у комбінації з цисплатином: рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг/м² у 1-й день циклу шляхом внутрішньовенної інфу= зії, далі вводити Гемцитабін медак у дозі 1250 мг/м². Гемцитабін медак вводити в 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії.

Цей 3-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного ци= клу можна застосовувати залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт. <= o:p>

Рак сечового міхура.<= o:p>

Комбіноване застосування. Д= орослі: рекомендована доза Гемцитабіну медак 1000 мг/м², вводити шляхом = внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід давати у 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин вводити рекомендован= ою дозою 70 мг/м² у 1-й день після Гемцитабіну медак або в 2-й день кожного 28-денногo циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторювати. Зменшувати дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Рак молочної залози. <= /p>
К= омбіноване застосування. Дорослі: Гемцитабін медак у комбінації з паклі= такселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м) вводити у 1-й день протягом 3-годинної внутрішньовенної інфузії, після нього вводити гемцитабін (1250 мг/м<= !--[if gte vml 1]> ) протягом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у 1-й і = 8-й дні кожного 21-денного циклу. Дозу препарату можна зменшувати з кожним цикл= ом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої заз= нає хворий. Перед першим введенням комбінації гемцитабіну та паклітакселу паціє= нти повинні мати абсолютну кількість гранулоцитів щонайменше 1500 (× 106/л).

Рак легенів недрібноклітинний. <= o:p>

Монотерапія. Дорослі: рекомендова= на доза становить 1000 мг/м², вводити шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом трьох тижнів, після чого робити однотижневу перерву. Чотиритижневий цикл повторювати. Зменшувати доз= и з кожним циклом або протягом якогoсь одногo циклу можна проводитися від ступе= ня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Д= орослі: рекомендована доза становить 1250 мг/м² поверхні тіла, вводити шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хв у 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або протя= гом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Цисплатин рекомендується у дозі 75-100 мг/ м²1 раз на 3 тижні циклу.

Рак яєчників.

К= омбіноване застосування. Дорослі: Гемцитабін медак у комбінації з карбоплатином рекомендовано вводити у дозах: гемцитабін 1000 мг/м шляхом 30-хвилин= ного внутрішньовенного вливання у 1-й та 8-й дні 21-денного циклу. В 1-й день ци= клу після Гемцитабіну медак вводити карбоплатин у дозі, що забезпечує AUC 4 мг/мл*хв. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягом яко= гось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий.

Рак підшлункової залози.
Дорослі. Рекомендова= на доза Гемцитабіну медак становить 1000 мг/м², яку вводити шляхом внyтpішньовенногo вливання протягом 30 хвилин 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів, після чого робити тижневу перерву. Наступні цикли повинні складатис= я зі щотижневиx інфузій протягом 3 тижнів поспіль з перервою кожного 4-го тижня. 3меншення дози з кожним циклом або протягoм якогось одного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Контроль токсичності та модифікація дози, пов’язана з токсичністю.

= Модифікація дози, пов’язана з негематологічною токсичністю.
Для виявлення негематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне об’єктивне обстеження та перевірку функцій нирок і печінки. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось 1 циклy можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт. =

Загалом при виявленні негематологічної токсичності значного ступеня (Ступінь ІІІ або IV), крім нудоти або блювання, дозу Гемцитабіну медак можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності на розсуд лікаря. Поки, на думку лікаря, токсичн= ість не буде скоригована, від лікування слід утриматися.

= Модифікація дози, пов’язана із гематологічною токсичністю.

= На початку циклу лікування= .

У пацієнтів, які застосовують Гемцитабін медак, перед кожною дозою слід перевіряти кількість тромбоцитів і гранулоцитів. Абсолютна кількість гранулоцитів перед початком циклу має становити не менше 1500 (х106/л), а тромбоцитів – 100000 (х10⁶/л).

= Впродовж циклу лікування.

У разі необхідності дозу Г= емцитабін медак можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності відповідно= до такої градації:

Модифікація дози Гемцитабін медак впродовж циклу лікуванн= я за показаннями: рак сечового міхура, недрібноклітинний рак легенів, рак підшлункової залози при монотерапії або при комбінованому застосуванні з цисплатином

Абсолютна кількість гранулоцитів (х10⁶

Кількість тромбоцитів

(х10⁶
Відсоток стандартної дози Гемцитабін медак (%)

> 1000

500-1000

< 500

та

чи

чи

> 100000

50000-100000

< 50000

100

75

відкласти введення дози*=

*Від введення дози впродовж циклу слід утриматися, поки абсолютна кількість гранулоцитів не досягне значення не ме= нше 500(х10⁶/л), а тромбоцитів – 50000 (х10⁶/л).

Модифікація дози Гемцитабін медак впродовж циклу лікуванн= я за показаннями: рак молочної залози при комбінованому застосуванні з паклітакселем

Абсолютна кількість гранулоцитів (х10⁶

Кількість тромбоцитів

(х10⁶
Відсоток стандартної дози Гемцитабін медак (%)

> 1200

1000-1200

700-1000

< 700

та

чи

та

чи

> 75000

50000-75000

≥ 50000

< 50000

100

75

50

відкласти введення дози*=

*Введення дози не буде відновлено впродовж циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки а= бсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше

1500 (х10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (х10⁶/л).

Модифікація дози Гемцитабін медак впродовж циклу лікуванн= я за показаннями: рак яєчників при комбінованому застосуванні з карбоплатином<= o:p>

Абсолютна кількість гранулоцитів (х10⁶

Кількість тромбоцитів

(х10⁶
Відсоток стандартної дози Гемцитабін медак (%)

> 1500

1000-1500

< 1000

та

чи

чи

≥ 100000

75000-100000

< 75000

100

50

відкласти введення дози*=

*Введення дози не буде відновлено протягом циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки а= бсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше

1500 (х10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (х10⁶/л).

= Модифікація дози, пов’язана з гематологічною токсичністю впродовж наступних циклів, для усіх показань.

Дозу Гемцитабін медак необхідно зменшити до 75 % від первісної до= зи, що вводилась на початку лікування, у випадку наступних проявів гематологічн= ої токсичності:

Абсолютна кількі= сть гранулоцитів < 500 х 10⁶/л упродовж пона= д 5 діб.

Абсолютна кількі= сть гранулоцитів < 100 х 10⁶/л упродовж пона= д 3 діб.

Фебрильна нейтропенія.

Кількість тромбоцитів < 25000 х 10⁶/л.=

Відкладення цикл= у у зв’язку з проявами токсичності більше ніж на 1 тиждень.

= Метод застосування.

Гемцитабін медак добре переноситься впродовж проведення інфузії і його можна вводити при амбулаторному лікуванн= і. У випадку виникнення гематоми необхідно негайно зупинити введення інфузії та продовжити введення в іншу судину. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнта після проведення інфузії.

Особливі групи пацієнтів.<= /u>

= Пацієнти з печінковою і нирковою недостатніс= тю. Препарат з обережністю призначати пацієнтам = із печінковою і нирковою недостатністю, оскільки в ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнті= в.

= Пацієнти літнього віку (˃65 років). = Препарат добре переноситься пацієнтами віком від 65 років. Немає підстав вважати, що необхідні коригування дози пацієнтам літнього віку, крім тих, які вже рекомендовані для всіх пацієнтів.

= Діти. Гемцитабін не рекомендовано застосовувати дітям у зв’язку з недостатністю даних з ефективності та безпеки у цій групі пацієнтів.

Інструкції з приготування розчину (та подальшого розведення, якщо це необхідно). Єдиним випробуваним розчинником для розчинення стерильного порошку <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;mso-ansi-lang= uage: UK'>Гемцитабін медак є 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій = без консервантів.

Відповідно до значень розчинності максимальна концентрація для Гемцитабін медак після приготування розчину становить 40 мг/мл. Відновлення у концентраціях, що перевищують

40 мг/мл, може призвести до неповного розчин= ення препарату, і цього слід уникати.

1. Приготування розчину та подальше його розведення потрібно здійснювати в асептичних умовах.

2. Для приготування розчину додати не менше = 5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 200 мг порош= ку гемцитабіну, або не мeнше 25 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 1000 мг порошку гемцитабін= у. Загальний об’єм після розчинення становить 5,26 мл (флакони, що містять 200= мг гемцитабіну) та 26,3 мл (флакони, що містять 1000 мг гемцитабіну). Це забезпечує концентрацію гемцитабіну 38 мг/мл, що також враховує об’єм заміщ= ення ліофілізату. Збовтати, щоб розчинити. Можливе подальше розведення приготова= ного розчину 0,9 % розчином натрію хлориду для = ін’єкцій без консервантів. Відповідну кількість лікарського препарату можна вводити одразу після пригoтyвання або ще розвес= ти 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Отриманий розчин може бути проз= орим або злегка жовтуватим.

3. Засоби для парентерального введення необх= ідно оглядати перед введенням візуально на наявність сторонніх часток і зміну забарвлення. У разі наявності сторонніх часток роз= чин не можна застосовувати. Будь-які невикористані частини лікарського засобу а= бо відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства.

Діти.=

Гемцитабін не рекомендовано застосовувати дітям у зв’я= зку з тим, що недостатньо даних з ефективності та безпеки у цій групі пацієнтів= .

Передозування.

Сим= птоми: клінічно допусти= ма токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5700 мг/м² шл= яхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні.

Лік= ування. У випадку підозр= и на передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта, проводити відповідні аналізи крові, у разі необхідності призначати симптоматичну тера= пію. Відомого антидоту на випадок передозування гемцитабіну немає.

Побічні реакції.

Побічні реакції, пов’язані з лікуванням гемцитабіном, про які найчастіше повідомлялося: нудо= та, як з блюванням так і без, підвищення рівня печінкових трансаміназ (АлАт та АсАт), а також лужної фосфатази, протеїнурія, гематурія, задишка, алергічні висипання на шкірі.

Частота появи та сила побічних реакцій залежать від дози, швидкості введення, інтервалів між доза= ми. Дозозалежні побічні реакції включають зниження рівня тромбоцитів, лейкоциті= в та гранулоцитів.

У таблиці нижче наведено побічні реакції, що спостерігалися в ході клінічних досліджень. Частота визначається за такими категоріями: дуже часто (X= 05; 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і &l= t; 1/100), рідко (≥ 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними). У кожній групі за частотою побічні реакції надані в порядку зменшення серйозності.

Органи та систе= ми

Частота

Інфекції та інвазії

Часто

Інфекції

Нечасто

Сепсис

З боку кровотво= рної та лімфатичної системи

Дуже часто

Лейкопенія=

(Нейтропенія III ступеня =3D 19,3 %; IV ступеня =3D 6 % )

Пригнічення кіс= ткового мозку найчастіше є за силою від незначного до помірного та найбільше впли= ває на кількість гранулоцитів

Тромбоцито= пенія

Анемія

Часто

Фебрильна нейтропенія

Нечасто=

Тромботична мікроангіопатія

Дуже рідко=

Тромбоцитоз

З боку імунної = системи

Дуже рідко=

Анафілакто= їдна реакція

З боку метаболі= зму та харчування

Часто

Анорексія<= o:p>

З боку нервової= системи

Часто

Головний б= іль

Сонливість=

Безсоння <= o:p>

Нечасто

Порушення мозкового кровообігу

Дуже рідко=

Синдром зв= оротної задньої енцефалопатії

З боку серцево-= судинної системи

Нечасто

Аритмії, найчастіше суправентрикулярні за походженням

Серцева недостатність

Рідко

Інфаркт мі= окарда

Клінічні п= рояви периферичного васкуліту та гангрени

Артеріальна гіпотензія

Дуже рідко

Синдром «капілярного просочування»

З боку респірат= орної системи, органів грудної клітки та середостіння

Дуже часто

Задишка (найчастіше легка та проходить без лікування)

Часто

Кашель

Риніт

Нечасто

Інтерстиці= альний пневмоніт

Бронхоспазм (найчастіше легкий та транзиторний, але може виникнути необхідність парентерального лікування)

Рідко

Набряк лег= ень

Дистрес-си= ндром у дорослих

З боку травної = системи

Дуже часто

Нудота

Блювання <= o:p>

Часто

Діарея

Стоматит т= а поява виразок у ротовій порожнині

Запор

Дуже рідко

Ішемічний = коліт

З боку гепатобі= ліарної системи

Дуже часто=

Підвищення= рівнів печінкових ферментів, таких як аспартат-амінотрансфераза (АSТ), алан= ін-амінотрансфераза (АLТ) та лужна фосфатаза

Часто

Підвищення= рівнів білірубіну

Нечасто

Серйозна гепатотоксичність, що призводить до печінкової недостатності та летального наслідку

Рідко

Підвищення= рівнів гамма-глутамілтрансферази (GGT)

З боку шкіри та підшкірної тканини

Дуже часто

Алергічні висипання на шкірі, які часто супроводжуються свербежем

Облисіння =

Часто

Свербіж

Пітливість=

Рідко

Тяжкі шкір= ні реакції, зокрема десквамація, та бульозні висипання на шкірі

Виразки

Пухирцеві формування

Злущування=

Дуже рідко

Токсичний епідермальний синдром

Синдром Ст= івенса — Джонсона

Частота невідома

Гострий генералізований екзантематозний пустульоз

З боку опорно-р= ухового апарату

Часто

Біль у спи= ні

Міалгія

З боку видільно= ї та сечостатевої системи

Часто

Гематурія =

Помірна протеїнурія

Нечасто

Ниркова недостатність

Гемолітичн= ий уремічний синдром

Загальні розлад= и

Дуже часто=

Гpипоподіб= ні симптоми, про які найчастіше повідомлялося: пропасниця, головний біл= ь, озноб, міалгія, астенія та відсутність aпeтитy. Кашель, риніт, нездужання, пітливість та розлади сну – симптоми, про які також було повідомлено.

Набряки, з= окрема периферичні (у тому числі на обличчі), що зникали із припиненням лікування

Часто

Пропасниця=

Астенія

Озноб=

Рідко

Помірні шк= ірні реакції у місці ін’єкції

Ушкодження, отр= уєння та ускладнення при проведенні процедури

Рідко

Радіотокси= чність

«Радіаційна пам’ять»

Комбіноване застосування при раку молочної залози.

Частота випадків явищ гематологічної токсичнос= ті ступеня ІІІ та IV, зокрема нейтропенії, підвищується при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселем, хоча підвищення частоти виникнення даних побічних реакцій не асоційоване з підвищеною частотою виникнення інфе= кцій або геморагічних явищ. Слабкість та фебрильна нейтропенія спостерігаються частіше при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселем. Слабкіс= ть, яка не асоційована з анемією, зазвичай проходить після першого циклу терапі= ї.

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при монотера= пії паклітакселем порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з паклітакселем

Кількість пацієнтів (%)

Монотерапія паклітакселем<= /p>
(N=3D259) =

Комбіноване застосування гемцитабіну з паклі= такселем (N=3D262)

Ступінь ІІІ

Ступінь IV

Ступінь ІІІ

Ступінь IV

Лабораторні показники

Анемія

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

Тромбоцитопенія

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

Нейтропенія

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Нелабораторні показники

Фебрильна нейтропенія

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1 (0,4)

Слабкість

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

Діарея

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

Моторна нейропатія

2 (0,8)

0

6 (2,3)

1 (0,4)

Сенсорна нейропатія

9 (3,5)

0

14 (5,3)

1 (0,4)

* Нейтропенія IV ступеня, яка тривала понад 7 = днів, спостерігалась у 12,6 % пацієнтів при комбінованому застосуванні та у 5 % пацієнтів при застосуванні тільки паклітакселу.

Комбіноване застосування при раку сечового міхура.

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при застосув= анні МВДЦ (метотрексат, вінбластин, доксорубіцин, цисплатин) порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з цисплатином

Кількість пацієнтів (%)

Комбінація МВДЦ (N=3D196) =

Комбіноване застосування гемцитабіну з цисплатином (N=3D200)

Ступінь ІІІ

Ступінь IV

Ступінь ІІІ

Ступінь IV

Лабораторні показники

Анемія

30 (16)

4 (2)

47 (24)

7 (4)

Тромбоцитопенія

15 (8)

25 (13)

57 (29)

57 (29)

Нелабораторні показники

Нудота та блювання

37 (19)

3 (2)

44 (22)

0 (0)

Діарея

15 (8)

1 (1)

6 (3)

0 (0)

Інфекція

19 (10)

10 (5)

4 (2)

1 (1)

Стоматит

34 (18)

8 (4)

2 (1)

0 (0)

=

Комбіноване застосування при раку яєчників.

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при монотера= пії карбоплатином порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з карбоплатином

Кількість пацієнтів (%)

Карбоплатин

(N=3D174) =

Комбіноване застосування гемцитабіну з карбоплатином (N=3D175)

Ступінь ІІІ

Ступінь IV

Ступінь ІІІ

Ступінь IV

Лабораторні показники

Анемія

10 (5,7)

4 (2,3)

39 (22,3)

9 (5,1)

Нейтропенія

19 (10,9)

2 (1,1)

73 (41,7)

50 (28,6)

Тромбоцитопенія

18 (10,3)

2 (1,1)

53 (30,3)

8 (4,6)

Лейкопенія

11 (6,3)

1 (0,6)

84 (48,0)

9 (5,1)

Нелабораторні показники

Геморагія

0 (0)

0 (0)

3 (1,8)

0 (0)

Фебрильна нейтропенія

0 (0)

0 (0)

2 (1,1)

0 (0)

Інфекція без нейтропенії

0 (0)

0 (0)

0 (0)

1 (0,6)

Явище сенсорної нейропатії також спостерігалося частіше при комбінованому застосуванні порівняно із застосуванням одного карбоплатину.

Звітування про очіку= вані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу дуже важливе. Це дозвол= яє продовжувати моніторинг балансу користі/ризику лікарського засобу. Прохання= до медичних працівників повідомляти про будь-які передбачувані побічні реакції через державні системи звітності.

Термін придатності.

5 років.

Умо= ви зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Препарат не потребує особливих умов зберігання= . Не охолоджувати відновлений розчин.

Несумісність. <= /o:p>

Єдиним випробуваним розчинником для розчинення стерильного порошку Гемцитабін медак є 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.=

Упаковка.

По 200 мг, або 1000 мг або 1500 мг вміщують у скляні фла= кони типу І.

По 1 флакону вміщують у коробку з картону пакувального.

На флакон може наноситись захисна плівка.

Кат= егорія відпуску.

За рецептом.

Вир= обник.

Медак Гезельшафт фюр клініше Шпеціальпрепарате мбХ/

Medac Gesellschaft f= ur klinische Spezialpraparate m.b.H.

Міс= цезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.<= o:p>

Театерштрассе, 6, 22= 880 Ведель, Німеччина/

Theaterstrasse 6, 22= 880 Wedel, Germany.

Органи та систе= ми	Частота
Інфекції та інвазії	Часто Інфекції Нечасто Сепсис
З боку кровотво= рної та лімфатичної системи	Дуже часто Лейкопенія= (Нейтропенія III ступеня =3D 19,3 %; IV ступеня =3D 6 % ) Пригнічення кіс= ткового мозку найчастіше є за силою від незначного до помірного та найбільше впли= ває на кількість гранулоцитів Тромбоцито= пенія Анемія Часто Фебрильна нейтропенія Нечасто= Тромботична мікроангіопатія Дуже рідко= Тромбоцитоз
З боку імунної = системи	Дуже рідко= Анафілакто= їдна реакція
З боку метаболі= зму та харчування	Часто Анорексія<= o:p>
З боку нервової= системи	Часто Головний б= іль Сонливість= Безсоння <= o:p> Нечасто Порушення мозкового кровообігу Дуже рідко= Синдром зв= оротної задньої енцефалопатії
З боку серцево-= судинної системи	Нечасто Аритмії, найчастіше суправентрикулярні за походженням Серцева недостатність Рідко Інфаркт мі= окарда Клінічні п= рояви периферичного васкуліту та гангрени Артеріальна гіпотензія Дуже рідко Синдром «капілярного просочування»
З боку респірат= орної системи, органів грудної клітки та середостіння	Дуже часто Задишка (найчастіше легка та проходить без лікування) Часто Кашель Риніт Нечасто Інтерстиці= альний пневмоніт Бронхоспазм (найчастіше легкий та транзиторний, але може виникнути необхідність парентерального лікування) Рідко Набряк лег= ень Дистрес-си= ндром у дорослих
З боку травної = системи	Дуже часто Нудота Блювання <= o:p> Часто Діарея Стоматит т= а поява виразок у ротовій порожнині Запор Дуже рідко Ішемічний = коліт
З боку гепатобі= ліарної системи	Дуже часто= Підвищення= рівнів печінкових ферментів, таких як аспартат-амінотрансфераза (АSТ), алан= ін-амінотрансфераза (АLТ) та лужна фосфатаза Часто Підвищення= рівнів білірубіну Нечасто Серйозна гепатотоксичність, що призводить до печінкової недостатності та летального наслідку Рідко Підвищення= рівнів гамма-глутамілтрансферази (GGT)
З боку шкіри та підшкірної тканини	Дуже часто Алергічні висипання на шкірі, які часто супроводжуються свербежем Облисіння = Часто Свербіж Пітливість= Рідко Тяжкі шкір= ні реакції, зокрема десквамація, та бульозні висипання на шкірі Виразки Пухирцеві формування Злущування= Дуже рідко Токсичний епідермальний синдром Синдром Ст= івенса — Джонсона Частота невідома Гострий генералізований екзантематозний пустульоз
З боку опорно-р= ухового апарату	Часто Біль у спи= ні Міалгія
З боку видільно= ї та сечостатевої системи	Часто Гематурія = Помірна протеїнурія Нечасто Ниркова недостатність Гемолітичн= ий уремічний синдром
Загальні розлад= и	Дуже часто= Гpипоподіб= ні симптоми, про які найчастіше повідомлялося: пропасниця, головний біл= ь, озноб, міалгія, астенія та відсутність aпeтитy. Кашель, риніт, нездужання, пітливість та розлади сну – симптоми, про які також було повідомлено. Набряки, з= окрема периферичні (у тому числі на обличчі), що зникали із припиненням лікування Часто Пропасниця= Астенія Озноб= Рідко Помірні шк= ірні реакції у місці ін’єкції
Ушкодження, отр= уєння та ускладнення при проведенні процедури	Рідко Радіотокси= чність «Радіаційна пам’ять»

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при монотера= пії паклітакселем порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з паклітакселем
	Кількість пацієнтів (%)
Монотерапія паклітакселем<= /p> (N=3D259) =	Комбіноване застосування гемцитабіну з паклі= такселем (N=3D262)
Ступінь ІІІ	Ступінь IV	Ступінь ІІІ	Ступінь IV
Лабораторні показники
Анемія	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Тромбоцитопенія	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Нейтропенія	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Нелабораторні показники
Фебрильна нейтропенія	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Слабкість	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Діарея	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Моторна нейропатія	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Сенсорна нейропатія	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при застосув= анні МВДЦ (метотрексат, вінбластин, доксорубіцин, цисплатин) порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з цисплатином
	Кількість пацієнтів (%)
Комбінація МВДЦ (N=3D196) =	Комбіноване застосування гемцитабіну з цисплатином (N=3D200)
Ступінь ІІІ	Ступінь IV	Ступінь ІІІ	Ступінь IV
Лабораторні показники
Анемія	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Тромбоцитопенія	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Нелабораторні показники
Нудота та блювання	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Діарея	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Інфекція	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Стоматит	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при монотера= пії карбоплатином порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з карбоплатином
	Кількість пацієнтів (%)
Карбоплатин (N=3D174) =	Комбіноване застосування гемцитабіну з карбоплатином (N=3D175)
Ступінь ІІІ	Ступінь IV	Ступінь ІІІ	Ступінь IV
Лабораторні показники
Анемія	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Нейтропенія	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Тромбоцитопенія	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Лейкопенія	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Нелабораторні показники
Геморагія	0 (0)	0 (0)	3 (1,8)	0 (0)
Фебрильна нейтропенія	0 (0)	0 (0)	2 (1,1)	0 (0)
Інфекція без нейтропенії	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)

ГЕМЦИТАБІН МЕДАК

ГЕМЦИТАБІНМЕДАК