MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D83C95.833A7670" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный обозреватель или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите обозреватель, поддерживающий веб-архивы, например Microsoft Internet Explorer. ------=_NextPart_01D83C95.833A7670 Content-Location: file:///C:/6A1264A2/UA184520102_C7CB.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251" ІНСТРУКЦІЯ

ІН= СТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

Да= птоміцин-Віста

(D= aptomycin-Vista)

 

Склад:<= /b>

діюча речовина: daptomycin;

1 флакон містить 350 мг або 500 мг даптоміцину;=

допоміжна речовина: натрію гідроксид.

 

Лікарська форма. Ліофілізований порошок для розчину = для ін’єкцій або інфузій. Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізова= ний порошок від світлого жовтого до світлого коричневого кольору.

 

Фармакотерапевтична група.

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Інші антибактеріальні засоби. Код АТХ J01X X09.=

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодина= міка.

Механізм дії.

Даптоміцин – це натуральний продукт класу циклі= чних ліпопептидів, що проявляє активність лише щодо грампозитивних бактерій.

Даптоміцин зв’язується (у присутності іонів кальцію) з клітинними мембранами бактерій та спричиняє швидку деполяризацію мембранного потенціалу клітин як у фазі росту, так і в стаціонарній фазі. Ця втрата мембранного потенціалу спричиняє інгібіцію протеїну, ДНК та синтезу = РНК, внаслідок чого гине бактеріальна клітина з її незначним лізисом. Зв’язок фармакокінетики та фармакодинаміки.

Даптоміцин продемонстрував швидку, залежну від концентрації бактерицидну активність проти грампозитивних мікроорганізмів <= i>in vitro та в in vivo моделях на тваринах. У моделях на тваринах AUC/МІС та Cmax/МІС корелюють з ефективністю та передбаченим знищенням бактеріальних клітин в умовах in vivo у разових дозах, еквівалентних дозам 4 мг/кг та 6 мг/кг 1 раз на добу у людини.=

Механізми резистентності.

Поява штамів зі зниженою чутливістю до даптоміц= ину відзначалася, зокрема, у пацієнтів зі складними для лікування інфекціями та= /або після застосування лікарського засобу протягом тривалого часу. Зокрема, повідомляли про випадки неефективності лікування пацієнтів з інфекціями Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis або Enterococcus faecium, у тому числі пацієнтів із бактеріємією, що супроводжувалося селекцією мікроорганізмів зі зниженою чутливістю або вираженою резистентністю до даптоміцину у період лікування. Механізм(-и) резистентності до даптоміцину ще не визначений(-і).=

Граничні значення.=

Граничні значення мінімальної інгібуючої концентрації (МІС), встановлені Європейською комісією із визначення антимікробної чутливості (EUCAST) для бактерій роду Staphylococcus та Strep= tococcus (окрім S. pneumoniae), такі: чу= тливі при ≤ 1 мг/л та резистентні при > 1 мг/л.

Чутливість.=

Поширеність резистентних видів може бути різною, залежно від географічних зон та впродовж часу для окремих видів, тому бажано мати місцеву інформацію з резистентності, особливо при лікуванні тяжких інф= екцій. У разі необхідності слід звернутися за порадою до експерта, якщо місцева поширеність резистентних видів така, що доцільність застосування лікарського засобу є сумнівною, принаймні для лікування деяких типів інфекцій.

Зазвичай чутливі види:

Staphylococ= cus aureus*.

Staphylococ= cus haemolyticus.

Коагулазонегативні стафілококи:

Streptococc= us agalactiae*.

Streptococc= us dysgalactiae підвид equisimilis*.<= /o:p>

Streptococc= us pyogenes*.

Стрептококи групи G:

Clostridium perfringens.

Peptostrept= ococcus spp.

Мікроорганізми, яким притаман= на резистентність:

Грамнегативні мікроорганізми.=

*Види, активність щодо яких б= ула належним чином доведена у ході клінічних досліджень.=

 

Клінічна ефективність для дорослих.

Відомо, що у ході двох клінічних досліджень з участю дорослих пацієнтів з ускладненими інфекціями шкіри та м’яких тканин 36 % пацієнтів, які отримували даптоміцин, відповідали критеріям синдр= ому системної запальної реакції (SIRS). Найчастішим типом інфекції була ранова інфекція (38 % пацієнтів), а у 21 % пацієнтів спостерігалися вели= кі абсцеси. Таку обмеженість популяції пацієнтів, які проходили лікування, слід взяти до уваги при прийнятті рішення щодо застосування даптоміцину.

Існують дані рандомізованого контрольованого відкритого дослідження з участю 235 пацієнтів з бактеріємією, зумовлен= ою Staphylococcus aureus (тобто при отриманні принаймні однієї позитивної культури Sta= phylococcus aureus крові до введення першої дози). Відомо, що 19 із 120 пацієнтів, = які отримували даптоміцин, відповідали критеріям діагностики правостороннього інфекційного ендокардиту (RIE). Із цих 19 пацієнтів 11 були інфіковані метицилінчутливими та 8 - метицилінрезистентними штамами Staphylococcus aureus. Частота успішних результатів у пацієнтів із RIE наведена у таблиці.

Групи пацієнтів<= /span>

Даптоміцин

Препарат порівняння

Відмінності у результатах

n/N (%)

n/N (%)

Rates (95 % ДІ)

Популяція з призначеним лікуванням

 

 

 

Правосторонній інфекційний ендокардит

8/19 (42,1 %)

7/16 (43,8 %)

-1,6 % (-34,6; 31,3)

Лікування згідно з протоколом

 

 

 

Правосторонній інфекційний ендокардит

6/12 (50,0 %)

4/8 (50,0 %)

0,0 % (-44,7; 44,7)

 

Повідомлялося про те, що неефективність лікуван= ня, зумовлена стійкою або рецидивуючою інфекцією Staphylococcus aureus<= /i>, спостерігалася у 19 із 120 (15,8 %) пацієнтів групи прийому даптоміцин= у, 9 із 53 (16,7 %) пацієнтів групи прийому ванкоміцину та 2 із 62 (3,2 %) пацієнтів, які отримували напівсинтетичний пеніцилін з антистафілококовою активністю. Серед пацієнтів, у яких відзначалася неефективність лікування, 6 пацієнтів із групи прийому даптоміцину та 1 із групи прийому ванкоміцину були інфіковані Staphylococcus aureus,&nb= sp;що зумовило підвищення МІС даптоміцину під час або після лікування. Більшість пацієнтів, у яких відзначалася неефективність лікування у зв’язку зі стійкою або рецидивуючою інфекцією, спричиненою Staphylococcus aureus, = мали глибоко локалізовані вогнища інфекції та не отримали необхідного хірургічно= го втручання.

Клінічна ефективність у дітей.

Існують дані дослідження DAP-PEDS-07-03, що оцінювало безпеку та ефективність даптоміцину у дітей віком від 1 до 17 рок= ів з ускладненими інфекціями шкіри та м’я= ких тканин (ІШМТ), спричиненим грампозитивними патогенами.

Пацієнтів зараховували за поетапним підходом до чітко визначених вікових груп і вони отримували залежні від віку дози один = раз на день протягом 14 днів:

• Вікова група 1 (n =3D 113): від 12 до 17 років отримували даптоміцин у дозі 5 мг/кг або стандартний препарат порівняння;

• Вікова група 2 (n =3D 113): від 7 до 11 років отримували даптоміцин у дозі 7 мг/кг або стандартний препарат порівняння;

• Вікова група 3 (n =3D 125): від 2 до 6 років,= які отримували даптоміцин у дозі 9 мг/кг або стандартний препарат порівняння;

• Вікова група 4 (n =3D 45): від 1 до <2 рок= ів отримували даптоміцин у дозі 10 мг/кг або стандартний препарат порівняння.<= o:p>

Первинною метою дослідження була оцінка безпеки лікування. Вторинною метою була оцінка ефективності внутрішньовенно= го введення доз даптоміцину, залежно від віку, порівняно зі стандартною терапі= єю. У дослідження було включено загалом 389 пацієнтів, у тому числі 256 пацієнт= ів, які отримували даптоміцин, та 133 пацієнти, які отримували стандартне лікування.

У всіх популяціях показники клінічної ефективно= сті були співставними у групі лікування даптоміцином та групі стандартної терап= ії, що підтверджувало первинний аналіз ефективності у групі «всі рандомізовані пацієнти, які отримували не менше однієї дози досліджуваного лікарського за= собу» (ITT).

Короткий опис клінічних результатів, визначених спонсором:

 

Показник загальної клінічної ефективності a у дітей із ІШМТ

 

 

даптоміцин n/N (%)

стандартний препарат порівн= яння n/N (%)<= /span>

% різниця

Намір лікувати

227/257 (88,3 %)<= /o:p>

114/132 (86,4 %)<= /o:p>

2.0

Змінений намір лікувати

186/210 (88,6 %)<= /o:p>

92/105 (87,6 %)

0.9

Клінічно оцінюється

204/207 (98,6 %)<= /o:p>

99/99 (100 %)

-1.5

Мікробіологічно оцінюваний<= /p>

164/167 (98,2 %)<= /o:p>

78/78 (100 %)

-1.8

 

Загальний коефіцієнт терапевтичної відповіді даптоміцину та стандартної терапії був аналогічним для лікування при інфекц= іях, спричинених MRSA, MSSA та Streptococcus pyogenes (див. таблицю нижче; популяція, придатна до мікробіологічної оцінки); частота реакцій становила = > 94 % для обох груп лікування серед цих поширених збудників.=

Підсумок терапевтичної відпов= іді за типом збудника базової лінії (популяція ME):

Збудник

Показник загальної клінічної ефективності a у дітей із ІШМТ

Даптоміцин

Препарат порівняння

Метицилін-чутливий Staphyloco= ccus aureus (MSSA)

68/69 (99 %)

28/29 (97 %)

Метицилін-резистентний Staphy= lococcus aureus (MRSA)

63/66 (96 %)

34/34 (100 %)

Streptococcus pyogenes=

17/18 (94 %)

5/5 (100 %)=

a – Кількість пацієнтів, які досягли клінічного успіху (клінічний відгук «Виліковування» = або «Покращення») та мікробіологічного успіху (патогенна відповідь рівня «Ерадикація» або «Імовірна ерадикація»), визначалась як показник загальної = клінічної ефективності.

 

Існують дані дослідження DAP-PEDBAC-11-02, що оцінювало безпеку та ефективність даптоміцину у дітей віком від 1 до 17 рок= ів з бактеріємією, спричиненою золотистим стафілококом.

Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 2:= 1 до наступних вікових груп та отримали залежні від віку дози один раз на день протягом 42 днів:

• Вікова група 1 (n =3D 21): від 12 до 17 років= , які отримували даптоміцин у дозі 7 мг/кг або стандартний препарат порівняння;

• Вікова група 2 (n =3D 28): від 7 до 11 років,= які отримували даптоміцин у дозі 9 мг/кг або стандартний препарат порівняння;

• Вікова група 3 (n =3D 32): від 1 до 6 років, = які отримували даптоміцин у дозі 12 мг/кг або стандартний препарат порівняння;<= o:p>

Первинною метою дослідження була оцінка безпеки внутрішньовенного введення даптоміцину порівняно із стандартним лікуванням антибіотиками. Вторинними завданнями були: клінічний результат на основі оц= інки клінічної відповіді експертом, який проводить оцінку у сліпому дослідженні; покращення під час проведення тесту; мікробіологічна відповідь на основі визначення базового початкового рівня зараження збудником під час оцінки виліковування.

У всіх популяціях показники клінічної ефективно= сті були співставними у групі даптоміцину та групі стандартного лікування.=

Всього в дослідженні брали участь 81 суб’єкт, включаючи 55 суб’єктів, які отримували даптоміцин, та 26 суб’єктів, які отримували стандартне лікування. Пацієнти віком від 1 до 2 років не були включені в дослідження. У всіх популяціях показники клінічного успіху були порівняними у групі даптоміцину та групи лікування стандартним препаратом порівняння.

Підсумки визначення клінічної ефективності за оцінкою виліковування експертом, який проводить оцінку у сліпому дослідженн= і:

 

 

Клінічна ефективності у діт= ей з ІШМТ

Даптоміцин n/N(%)

Препарат порівняння n/N(%)<= o:p>

різниця відсоткових значень=

Пацієнти із модифікованим лікуванням

46/52 (88,5 %)

19/24 (79,2 %)

9,3 %

Пацієнти із модифікованим лікуванням за даними мікробіологічного дослідження

45/51 (88,2 %)

17/22 (77.3 %)

11.0 %

Придатні до клінічної оцінки

36/40 (90,0 %)

9/12 (75,0 %)

15,0 %

Мікробіологічна ефективність за оцінкою виліковування для пацієнтів, які застосовували даптоміцин та стандартну терапію, при інфекціях, спричинених MRSA та MSSA, представлена у таблиці ни= жче (мікробіологічно модифікована популяція ITT):

Збудник

Мікробіологічний рівень ефективності у дітей з ІШМТ n/N(%)

Даптоміцин

Препарат порівняння

Метицилін-чутливий Staphyloco= ccus aureus (MSSA)

43/44 (97,7 %)

19/19 (100 %)

Метицилін-резистентний Staphy= lococcus aureus (MRSA)

6/7 (85,7 %)

3/3 (100 %)=

 

Фармакокінетика.

Фармакокінетика даптоміцину є в ціл= ому лінійною та не залежить від дози в діапазоні від 4 до 12 мг/кг при введенні один раз на добу у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії тривалістю до 14 днів у здорових добровольців. Стійка терапевтична концентр= ація досягається на третій день.

Даптоміцин, що вводиться у вигляді 2-хвилинної внутрішньовенної ін’єкції, також виявляє пропорційну дозі фармакокінетику у затвердженому діапазоні терапевтичних доз від 4 до 6 мг/к= г. Подібна експозиція (AUC та Cmax) була продемонстрована у здорових дорослих осіб після введення даптоміцину у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії або у вигляді 2-хвилинної внутрішньовенної ін’єкції.

Дослідження на тваринах показали, що даптоміцин не всмоктується значною мірою після перорального прийому.

Розподіл.

Рівноважний об’єм розподілу даптомі= цину становив приблизно 0,1 л/кг у здорових дорослих добровольців та не залежав = від дози. У дослідженнях розподілу в тканинах щурів показано, що даптоміцин незначною мірою проникає через гематоенцефалічний та плацентарний бар’єри п= ри одноразових та багаторазових застосуваннях.

Даптоміцин оборотно зв’язується з білками плазми крові, незалежно від концентрації. У здорових доброволь= ців та пацієнтів, які отримували даптоміцин, зв’язування з білками крові в середньому близько 90 %, у тому числі у пацієнтів з порушенням функції нирок. Біотрансформація.

У ході дослідження in vitro продемонстровано, що даптоміцин не метаболізується мікросомами печінки людини. У дослідженнях in vitro визначено, що даптоміцин не індукує та не інгібує активність таких ізоформ CYP людини: 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 та 3А4. Малоймовірно, що даптоміцин пригнічуватиме чи індукуватиме метаболізм лікарських засобів, що метаболізуються системою Р450.

Після інфузії 14C-мічено= го даптоміцину здоровим добровольцям рівень радіоактивності плазми крові дорівнював рівню концентрації, яка була визначена методом мікробіологічного аналізу. Неактивні метаболіти були визначені у сечі за різницею між загальн= ими концентраціями радіоактивних сполук та концентраціями мікробіологічно актив= них сполук. У ході окремого дослідження не було виявлено метаболітів у плазмі к= рові та невелика кількість трьох окислених метаболітів, а також одна невизначена сполука була виявлена у сечі. Локалізація метаболізму не визначена.

Виведення.

Даптоміцин виводиться переважно нирками. Супутнє застосування пробенециду та даптоміцину не впливало на фармакокінетику даптоміцину в людей, що вказує на мінімально активну каналь= цеву секрецію даптоміцину або її відсутність.

Після внутрішньовенного введення плазмовий кліренс даптоміцину становить приблизно від 7 до 9 мл/год/кг, а нирковий кліренс – від 4 до 7 мл/год/кг.

При використанні радіоактивної мітки 78 % застосованої дози виділялося з сечею, при цьому приблизно 50 % діючої речовини виділялося в незміненому стані. Приблизно 5 % застосованої до= зи виводилося з калом.

Особливі популяції.

Пацієнти літнього віку.

Після введення однократної внутрішньовенної дози даптоміцину 4 мг/кг протягом 30 хвилин середній загальний кліренс даптоміцину становив приблизно 35 % від середнього, а значення AUC0-∞ приблизно на 58 % вище, ніж у людей літнього віку (≥75 років) порівняно з показниками у здорових молодих пацієнтів (віком від 18 до 30 років). Відмінностей у Cmax не було. Зазначені відмінності, швидше за вс= е, зумовлені нормальним зниженням функції нирок, яке спостерігається у геріатричній популяції. Немає потреби в коригуванні дози в пацієнтів літнього віку. Однак слід оцінювати функцію нирок та зменшувати дозу, якщо є дані про тяжке порушення функції нирок. Діти (віком від 1 до 17 років).<= /o:p>

Відомо, що фармакокінетику даптоміцину у дітей оцінюв= али у трьох фармакокінетичних дослідженнях. Підтверджено, що після однократної = дози даптоміцину 4 мг/кг загальний кліренс, нормалізований за масою тіла, та пер= іод напіввиведення даптоміцину у підлітків (віком 12–17 років) із грампозитивною інфекцією були подібними до дорослих. Після однократної дози даптоміцину 4 мг/кг загальний кліренс даптоміцину у дітей віком від 7 до 11 років із грампозитивною інфекцією був вищим, ніж у підлітків, = тоді як період напіввиведення був коротшим. Після введення однократної дози даптоміцину 4, 8 або 10 мг/кг загальний кліренс та період напіввиведен= ня даптоміцину у дітей віком 2–6 років були подібними в різних дозах; загальний кліренс був вищим, а період напіввиведення був коротшим, ніж у підлітків.

Після введення однократної дози 6 мг/кг даптоміц= ину кліренс та період напіввиведення даптоміцину у дітей 13‑24-місячного = віку були подібні до таких у дітей віком 2‑6 років, які отримували разову = дозу 4‑10 мг/кг. Згідно з результатами цих досліджень відомо, що площа під фармакокінетичною кривою (AUC) у дітей при застосуванні будь-яких терапевти= чних доз, як правило, нижча, ніж у дорослих у порівнянних дозах.

Діти з ІШМТ= .

Існують дані дослідження Фази 4 (DAP-PEDS-07-03), яке було проведено з метою оцінки безпеки, ефективності та фармакокінетики застосування даптоміцину у дітей (віком від 1 до 17 років включно) із = ІШМТ, спричиненим грампозитивними патогенами. Фармакокінетика даптоміцину у паціє= нтів згідно з даними дослідження узагальнена в таблиці. Після введення кількох д= оз вплив даптоміцину був подібним у різних вікових групах після коригування до= зи залежно від маси тіла та віку. Концентрації у плазмі крові, які досягаються введенням таких доз, відповідали таким, які були досягнуті в дослідженні з участю дорослих із ІШМТ (після введення 4 мг/кг один раз на добу).

Середні значення (стандартні відхилення) параметрів ф= армакокінетики даптоміцину в дітей із ІШМТ (віком від 1 до 17 років) за даними дослідження DAP-PEDS-07-03:

Вік

12‑17 років (N=3D6)

7‑11 років (N=3D2)a

2‑6 років (N=3D7)

1 до <2 років (N=3D30)b

Доза/Час введення

5 мг/кг 30 хвилин=

7 мг/кг 30 хвилин=

9 мг/кг 60 хвилин=

10 мг/кг 60 хвилин

AUC0-∞ (мкг*год/= мл)

387 (81)

438

439 (102)

466

C= max (мкг/мл)

62,4 (10,4)

64,9; 74,4

81,9 (21,6)

79,2

Уявний період напіввиведення (год= )

5,3 (1,6)

4,6

3,8 (0,3)

5,04

Кліренс/маса (CL/wt) (мл/год/кг)<= o:p>

13,3 (2,9)

16,0

21,4 (5,0)

21,5

Примітка: фармакокінетичні параметри визначали за некомпартментним аналізом.

a Індивідуальні значення, про я= кі повідомляли за даними лише двох пацієнтів у цій віковій категорії, щодо яких отримані фармакокінетичні зразки для можливості проведення фармакокінетично= го аналізу; AUC, t1/2 та CL/wt могли бути визначені тільки для одно= го із двох пацієнтів.

b Фармакокінетичний аналіз проведений= із застосуванням об’єднаного фармакокінетичного профілю із середніми концентраціями серед пацієнтів у кожній часовій точці.

 

Діти з бактеріємією, спричиненою Staphylococcus aureus

Згідно з даними дослідження Фази 4 (DAP-PEDBAC-11-02), проведеного з метою оцінки безпеки, ефективності та фармакокінетики даптомі= цину у дітей (віком від 1 до 17 років включно) із бактеріємією, спричиненою Staphylococcus aureus, було узагальнено фармакокінетику даптомі= цину (див. таблицю нижче). Після введення декількох доз, вплив даптоміцину був подібним у різних вікових групах після коригування дози залежно від маси ті= ла та віку. Концентрації у плазмі крові, які досягаються введеням цих доз, відповідали тим, які досягалися у дослідженні з участю дорослих із бактеріємією, спричиненою Staphylococcus aureus (після введе= ння 6 мг/кг один раз на добу).=

Віковий діапазон

12‑17 років (N=3D13)

7‑11 років (N=3D19)

1‑6 років (N=3D19)*

Доза/Час введення

7 мг/кг

30 хвилин

9 мг/кг

30 хвилин

12 мг/кг

60 хвилин

AUC0-24год (мкг*год/мл= )

656 (334)

579 (116)

620 (109)

C= max (мкг/мл)

104 (35,5)

104 (14,5)

106 (12,8)

Уявний період напіввиведення (год= )

7,5 (2,3)

6,0 (0,8)

5,1 (0,6)

Кліренс/маса (CL/wt) (мл/год/кг)<= o:p>

12,4 (3,9)

15,9 (2,8)

19,9 (3,4)

*Середні значення (стандартні відхилення) розраховані= для пацієнтів віком 2–6 років, оскільки в дослідження не включали пацієнтів вік= ом від 1 до <2 років. За допомогою симуляції із застосуванням популяційної фармакокінетичної моделі продемонстровано, що AUCss (площа під фармакокінетичною кривою в рівноважному стані) даптоміцину у педіатричних пацієнтів віком від 1 до <2 років, яким його вводили в дозі 12 мг/кг один раз на добу, є порівняною із такою в дорослих пацієнтів, яким вводили 6 мг/= кг на добу.

 

Пацієнти з надлишковою масою тіла.<= /span>

Порівняно з пацієнтами, які не страждають на ожиріння, системна експозиція даптоміцину збільшувалася на 28 % у пацієнтів із середньою надмірною масою тіла (індекс маси тіла 25‑40 кг/м2) та на 42 % у пацієнтів з екстремальною надмірною масою тіла (індекс ма= си тіла більше 40 кг/м2). Проте коригування дози з урахуванням надмірної маси тіла пацієнта не потрібне.

Стать.=

Жодних істотних відмінностей у фармакокінетиці даптоміцину залежно від статі пацієнта не спостерігалося.

Ниркова недостатність.

Після однократного введення даптомі= цину в дозі 4 мг/кг або 6 мг/кг протягом 30 хвилин дорослим пацієнтам з різним ступенем порушення функції нирок, загальний кліренс даптоміцину знижувався,= а системний вплив (AUC) збільшувався, ниркова функція (кліренс креатиніну) знижувалась.

Виходячи із даних фармакокінетики та моделюванн= я, показник AUC даптоміцину на першу добу після застосування дози 6 мг/кг у пацієнтів, які перебували на гемодіалізі або тривалому амбулаторному перитонеальному діалізі, був у 2 рази вищий, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок, які отримали ту саму дозу. На другу добу після введення 6 мг/кг пацієнтам, які перебували на гемодіалізі або тривалому амбулат= орному перитонеальному діалізі, показник AUC даптоміцину був приблизно в 1,3 раза вищий, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок після другої дози 6 мг/к= г. З огляду на це рекомендується, щоб пацієнти, які перебувають на гемодіалізі а= бо тривалому амбулаторному перитонеальному діалізі, отримували даптоміцин 1 ра= з на 48 годин у дозі, рекомендованій для лікування відповідного виду інфекції (д= ив. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Режим дозування даптоміцину для педіатричних пацієнтів із порушеннями функції нирок не встановлений.

Печінкова недостатність.=

Пацієнтам із печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня (клас В за шка= лою Чайлда-П’ю) не потрібне коригування дози даптоміцину. Немає даних щодо пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда-П’ю). Тому слід з обережністю застосовувати даптоміцин таким пацієнтам.

 =

Клінічні характеристики.

Показання.<= o:p>

Даптоміцин-= Віста показаний для лікування наступних інфекцій (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»):

-&nb= sp;      у дорослих та дітей (віком= від 1 до 17 років) з ускладненими інфекціями шкіри та м’яких тканин (ІШМТ);

-&nb= sp;      у дорослих пацієнтів з правостороннім інфекційним ендокардитом (ІЕ), спричиненим Staphylococcus aureus, при прийнятті рішення щодо застосування даптоміцину рекомендується брати до ува= ги чутливість мікроорганізмів до антибактеріальних засобів, рішення повинно ґрунтуватися на рекомендаціях експертів. (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування);

-&nb= sp;      у дорослих та дітей (віком= від 1 до 17 років) із бактеріємією, спричиненою Staphylococ= cus aureus. У дорослих застосування при бактеріємії повинно бути пов’язане із правостороннім ІЕ або з ускладненими ІШМТ, тоді як у дітей – лише з ускладненими ІШМТ.

Даптоміцин активний лише щ= одо грампозитивних бактерій (див. розділ «Фармакологічні властивості»). У випад= ку змішаних інфекцій при підозрі на грамнегативні та/або певні типи анаеробних бактерій, Даптоміцин-Віста слід застосовувати разом з відповідними антибактеріальними препаратами. Слід враховувати інструкції для медичного застосування антибактеріальних лікарських засобів.

 

Протипоказа= ння.

Підвищена чутливість до даптоміцину= або до будь-якої із допоміжних речовин.

 

Особливі заходи безпеки.

Дорослим даптоміцин можна вводити внутрішньовенно у вигляді інфузії протягом 30 хвилин або у вигляді ін’єкції протягом 2 хвилин. Даптоміцин не слід вводити у вигляді двохвилинної ін’єкції дітям. Дітям віком від 7 до 17 років необхідно приймати даптоміцин, який слід вводити протягом 30 хвилин. Дітям віком від 7 років, які отримували дозу 9‑12 мг/кг, даптоміцин сл= ід вводити протягом 60 хвилин. Даптоміцин застосовувати у вигляді внутрішньове= нної інфузії і вводити протягом 30 хвилин.

Приготування розчину для інфузій потребує додаткового розведення, як описано нижче. Д= аптоміцин, що вводиться у вигляді 30- або 60-хвилинної внутрішньовенної інфузії. К= онцентрацію 50 мг/мл розчину даптоміцину з флакону 350 мг отримують шляхом відновлення вмісту флакону в 7 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єк= цій. Концентрацію 50 мг/мл розчину даптоміцину з флакону 500 мг отримують шляхом відновлення вмісту флакону в 10 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 = ;%) для ін’єкцій. Для розчинення ліофілізованого продукту потрібно приблизно 15 хвилин. Повністю готовий продукт повинен бути прозорим і може мати кілька маленьких бульбашок або піни по краю флакона.

Приготу= вання розчину для ін’єкції та інфузії з порошку даптоміцину (флакон 350 мг). Відновлювати ліофілізований даптоміцин необх= ідно в асептичних умовах.

Для приготування розчину даптоміцину 350/500 мг для внутрішньовенної інфузії необхідно виконувати такі інструкції:

1.         Видалити поліпропіленовий ковпачо= к так, щоб центральна частина гумової пробки була вільною. Відібрати 7 мл (для даптоміцину 350 мг) або 10 мл (для даптоміцину 500 мг) розчину натрію хлори= ду 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій у шприц та повільно ввести вміст через центр гумової пробки у флакон, направивши голку на стінку флакона.

2.         Флакон слід обережно повертати, щ= об забезпечити повне змочування препарату, а потім дати постояти 10 хвилин.

3.         Потім флакон слід обережно повертати/перевертати протягом декількох хвилин до отримання прозорого відновленого розчину. Енергійного струшування/збовтування необхідно уникати, щоб запобігти спінюванню препарату.

4.         Відновлений розчин слід ретельно оглянути, щоб переконатися, що препарат перейшов у розчин, та візуально перевірити на відсутність твердих часток перед застосуванням. Діапазон коль= ору відновленого розчину даптоміцину може бути від блідо-жовтого до світло-кори= чневого.

5.         Відновлений розчин потрібно розба= вити розчином натрію хлориду 0,9 % (стандартний об’єм 50 мл).

6.         Перевернути флакон, щоб дати розч= ину перетекти до пробки. Використовуючи новий шприц, вставити голку у переверну= тий флакон. Під час набирання розчину у шприц, тримаючи флакон перевернутим, кр= ай голки розмістити у флаконі в найнижчій частині розчину. Перед видаленн= ям голки із флакона потягнути поршень назад у кінець шприца, щоб вибрати весь розчин із перевернутого флакона.

7.         Замінити голку на нову для внутрішньовенної інфузії.

8.         Видалити повітря, великі бульбашк= и та будь-який надлишок розчину, щоб отримати потрібну дозу.

9.         Відновлений та розведений розчин потрібно ввести шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин.

Розчин для інфузії, що містить даптоміцин, сумісний з такими лікарськими засобами як азтреонам, цефтазидим, цефтриаксон, гентаміцин, флуконазол, левофлоксацин, допамін, гепарин та лідокаїн.

Флакони Даптоміцин-Віста призначені тільки для одноразового застосування.

З мікробіологічної точки зору, лікарський засіб слід застосовува= ти одразу після відновлення. Будь-який невикористаний лікарський засіб = та всі відходи п= овинні бути утилізовані відповідно до місцевих вимог.

Даптомі= цин, що вводиться у вигляді двохвилинної внутрішньовенної ін’єкції (лише дорослим пацієнтам).

Не слід застосовувати для відновлення даптоміцину воду для внутрішньовенної ін’єкції. Даптоміцин слід розчиняти лише натрію хлоридом 9 мг/мл (0,9 = %).

Концентрацію 50 мг/мл порошку даптоміцину 350 мг для ін’єкцій отримують шляхом відновлен= ня ліофілізованого продукту 7 мл розчину хлориду натрію 9 мг/мл (0,9 %) д= ля ін’єкцій.

Концентрацію 50 мг/мл даптоміцину 500 мг порошку для ін’єкцій отримують шляхом відновлен= ня ліофілізованого продукту з 10 мл розчину хлориду натрію 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій.

Для розчинення ліофілізованого продукту потрібно приблизно 15 хвилин. Повністю готовий продукт виявиться прозорим і може мати кілька маленьких бульбашок а= бо піни по краю флакона.

Для приготування даптоміцину 350/500 мг для двохвилинної внутрішньовенної ін’єк= ції необхідно виконувати такі інструкції:

1.         Видалити поліпропіленовий ковпачо= к так, щоб центральна частина гумової пробки була вільною. Відібрати 7 мл (для даптоміцину 350 мг) або 10 мл (для даптоміцину 500 мг) розчину натрію хлори= ду 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій у шприц та повільно ввести вміст через центр гумової пробки у флакон, направивши голку на стінку флакона.

2.         Флакон слід обережно повертати, щ= об забезпечити повне змочування препарату, а потім дати постояти 10 хвилин.

3.         Потім флакон слід обережно повертати/перевертати протягом декількох хвилин до отримання прозорого відновленого розчину. Енергійного струшування/збовтування необхідно уникати, щоб запобігти спінюванню препарату.

4.         Відновлений розчин слід ретельно оглянути, щоб переконатися, що препарат перейшов у розчин, та візуально перевірити на відсутність твердих часток перед застосуванням. Діапазон коль= ору відновленого розчину даптоміцину може бути від блідо-жовтого до світло-коричневого.

5.         Відновлений розчин потрібно розба= вити хлоридом натрію 9 мг/мл (0,9 %) (стандартний об’єм 50 мл).<= /span>

6.         Перевернути флакон, щоб дати розч= ину перетекти до пробки. Використовуючи новий шприц, вставити голку у переверну= тий флакон. Під час набирання розчину у шприц, тримаючи флакон перевернутим, кр= ай голки розмістити у флаконі в найнижчій частині розчину. Перед видаленн= ям голки із флакона потягнути поршень назад у кінець шприца, щоб вибрати весь розчин із перевернутого флакона.

7.         Замінити голку на нову для внутрішньовенної ін’єкції.

8.         Видалити повітря, великі бульбашк= и та будь-який надлишок розчину, щоб отримати потрібну дозу.

9.         Відновлений та розведений розчин потрібно ввести шляхом внутрішньовенної ін’єкції протягом 2 хвилин.

Флакони Даптоміцин-Віста призначені для одноразового використання.

З мікробіологічної точки зору продукт слід використовувати одразу після відновлення. Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засо= бами та інші види взаємодій.

Даптоміцин практично не піддається метаболізму, опосередкованому цитохр= омом P450 (CYP 450). Малоймовірно, що даптоміцин буде пригнічува= ти або стимулювати метаболізм лікарських засобів, що метаболізуються системою = Р450.

Вивченими є лікарські взаємодії даптоміцину з азтреонамом, тобраміцином, варфарином та пробенецидом. Даптоміцин не впливає на фармакокіне= тику варфарину а= бо пробенециду, і ці лікарські засоби також не змінювали фармакокінетику дапто= міцину. Фармакокінетика даптоміцину не зазнавала значної зміни під дією азтреонаму. Хоча невеликі зміни фармакокінетики даптоміцину та тобраміцину спостерігалися при одночасному застосуванні у вигляді внутрішньовенної інфу= зії протягом 30 хвилин із даптоміцином у дозі 2 мг/кг, зміни не були статистично значущими. Взаємодія між даптоміцином та тобраміцином при затвердженій дозі даптоміцину невідома. Слід приділяти увагу в разі, якщо даптоміцин застосовувати разом із тобраміцином. Досвід супутнього застосування даптомі= цину та варфарину обмежений. Дослідження застосування даптоміцину з іншими антикоагулянтами, окрім варфарину, не проводили. У перші кілька днів п= ісля початку терапії даптоміцином у пацієнтів, які отримують даптоміцин та варфа= рин, слід проводити моніторинг антикоагулянтної активності. Досвід одночасн= ого застосування даптоміцину з іншими лікарськими засобами, що можуть спричинити міопатію (наприклад з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази), обмежений. Однак іноді відзначалося підвищення рівнів креатинфосфокінази (КФК) і випадків рабдоміолізу у пацієнтів, які приймають один із цих лікарських зас= обів на тлі терапії даптоміцином. Рекомендовано, якщо це можливо, тимчасово припинити застосування інших лікарських засобів, здатних спричинити міопаті= ю, у період лікування даптоміцином, окрім випадків, коли користь від супутнього застосування перевищує ризик. Якщо одночасного застосування уникнути неможл= иво, слід перевіряти рівні КФК частіше ніж 1 раз на тиждень і пацієнти повинні уважно стежити за будь-якими ознаками або симптомами, що можуть свідчити про міопатію.

Даптоміцин виводиться переважно шляхом ниркової фільтрації, тому його плазмові рівні можуть бути підвищеними при супутньому застосуванні <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>лікарських засобів, що зменшу= ють ниркову фільтрацію (наприклад нестероїдних протизапальних засобів та інгібіторів циклооксигенази-2). Крім того, при одночасному застосуванні може бути фармакодинамічна взаємодія через адитивні ефекти на нирки. Тому рекомендована обережність при застосовувані даптоміцину з будь-яким іншим л= ікарським засобом, здатним зменшувати ниркову фільтрацію.

У період постмаркетингового спостереження були зареєстровані випадки взаємодії даптоміцину та певних реагентів, що застосовуються при деяких мет= одах визначення протромбінового часу/міжнародного нормалізованого співвідношення (ПЧ/МНС). Така взаємодія призводила до помилкових результатів: збільше= ння ПЧ та підвищення МНС. Якщо у пацієнтів, які приймають даптоміцин, спостерігаються незрозумілі відхилення від норми ПЧ/МНС, слід врахувати можливість взаємодії in vitro п= ри проведенні лабораторних аналізів. Вірогідність помилкових результатів можна мінімізувати, якщо брати зразки для визначення ПЧ або МНС приблизно у час найменшої концентрації даптоміцину у плазмі крові.

 =

Особливості застосування.

Загальні.

Якщо після початку терапії даптоміцино= м визначено іншу локалізацію інфекції в організмі, окрім ускладненої інфекції шкіри та підшкірних тканин або правостороннього інфекційного ендокардиту, слід розглянути застосування альтернативної антибактеріальної терапії, ефективної для лікування такого типу інфекції. Анафілаксія/реакції гіперчутливості. При застосуванні даптоміци= ну повідомляли про анафілактичні реакції/реакції гіперчутливості. У разі виникнення алергічної реакції на даптоміцин його застосування слід припинити та призначати належну терапію. Пневмонія. Кл= інічні дослідження показали, що даптоміцин не= є ефективним для лікування пневмоній. Отже, даптоміцин не показаний для лікування пневмонії.

Правосторонній інфекційний ендокардит (ІЕ), спричинений <= /span>Staphylococcus aureus. Клінічні дані щодо застосування даптоміцину для лікування правостороннього інфекційного ендокардиту (ІЕ), спричиненого Staphylococcus aureus<= /i>, обмежені лише 19 дорослими пацієнтами. Безпека та ефективніс= ть застосування даптоміцину у дітей віком до 18 років із правостороннім інфекційним ендокардитом (ІЕ), спричиненим Staphylococcus aureus, не встановлені. Ефективність даптоміцину у пацієнтів з інфекціями протезного клапана або з лівостороннім інфекційним ендокардитом, спричиненим Staphylococcus aureus,= не виявлена.=

Глибоко локалізовані інфекції= .

Пацієнтам з глибоко локалізованою інфекцією якнайшвидше потрібно надати необхідну хірургічну допомогу (хірургічна обробка рани, видалення протезів, хірургічна заміна клапана тощо).

Інфекції, спричинені ентероко= ками.

Немає достатніх дока= зів можливої клінічної ефективності даптоміцину пр= оти інфекцій, спричинених ентерококами, в тому числі Enterococcus faecalis&n= bsp;та = Enterococcus faecium. Крім того, не = було визначено режими дозування даптоміцину, що можуть бути доцільними для лікув= ання ентерококових інфекцій із бактеріємією або без неї. Були зафіксовані випадки неефективного лікування даптоміцином ентерококових інфекцій, які переважно супроводжувалися бактеріємією. Іноді неефективність лікування була пов’язан= а з виділенням мікроорганізмів зі зниженою чутливістю або вираженою резистентні= стю до даптоміцину.

Нечутливі мікроорганізми.

Застосування антибіотиків може зумовити розвиток резистентних до даптоміцину мікроорганізмів. Якщо суперінфекція виникає протягом терапії, необхідно вжи= ти відповідних заходів.

Діарея, асоційована з<= /i> Clostridium difficile.

На тлі застосування = даптоміцину повідомляли про діарею, асоційовану з Clostridium difficile<= /span> (CDAD) (ди= в. розділ «Побічні реакції»). Якщо діарея, асоційована з Clostridium difficile, є підозрюваною або підтвердженою, застосування даптоміцину, можливо, доведеться припинити і розпочати відповідне лікування за клінічними показаннями. Вплив лікарського засобу на дані лабораторних дослідже= нь.

Помилкове подовження протромбінового часу (ПЧ) та підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС) були виявлені при застосуванні для аналізу певних рекомбінантних тромбопластинових реагентів.

Креатинфосфокіназа та міопаті= я.

Повідомляли про збільшення у плазмі рівнів креатинфосфокінази (КФK, ММ-ізоензим), що асоціюється з м’язовими болем та/або слабкістю, а також про випадки міозиту, міоглобінемії та рабдоміолізу. Помітне зростання рівнів КФК у плазмі крові,= що перевищували верхню межу норми (ВМН) у 5 разів і більше, без симптомів з бо= ку м’язів, частіше відзначалося у ході клінічних досліджень у пацієнтів, яким призначали даптоміцин = (1,9 %), ніж у тих, хто отримував препарати порівняння (0,5 %). Рекомендовано:

• плазмові рівні КФК вимірювати перед початком лікування та регулярно через однакові проміжки ча= су (принаймні 1 раз на тиждень) під час терапії у всіх пацієнтів;

• КФК вимірювати час= тіше (наприклад кожні 2-3 дні щонайменше протягом перших двох тижнів лікування) у пацієнтів, яким загрожує підвищений ризик розвитку міопатії. Наприклад, пацієнти з будь-яким ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну <80 мл/хв), у тому числі ті, які знаходяться на гемодіалізі або тривалому амбулаторному перитонеальному діалізі, та пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, що, як відомо, здатні спричинити міопатію (наприклад інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, фібрати та циклоспорин).

Не можна виключати, = що у пацієнтів із рівнями КФК, більше ніж у 5 разів вищими за верхню межу норми, перед початком лікування може бути підвищений ризик подальшого збільшення р= івня КФК під час застосування даптоміцину. Це слід мати на увазі, починаючи тера= пію даптоміцином, і якщо даптоміцин застосовується, моніторинг рівня КФК у цих пацієнтів слід проводити частіше ніж 1 разу на тиждень.

Даптоміцин не слід застосовувати пацієнтам, які приймають інші лікарські засоби, здатні спричи= нити міопатію, окрім випадків, коли вважається, що користь для пацієнта більша за ризик.

Пацієнтів потрібно регулярно обстежувати у період лікування щодо будь-яких ознак або симптомів= , що можуть свідчити про міопатію.

Рівні КФК слід перевіряти кожні 2 дні в усіх пацієнтів, у яких розвинувся м’язовий біль, болючість, слабкість або судоми невідомої етіології. При наявності непоясне= нних м’язових симптомів потрібно припинити застосування даптоміцину, якщо рівень= КФК більше ніж у 5 разів перевищує верхню межу норми.

Периферична нейропатія.<= /o:p>

Потрібно ретельно контролювати пацієнтів протягом лікування на наявність симптомів нейропатії= , а також потрібно визначити необхідність відміни даптоміцину.

Діти.

Дітям віком= до 1 року не слід вводити даптоміцин через ризик потенційного впливу на м’язов= у, нервово-м’язову та/або нервову системи (периферичну та/або центральну), який спостерігався у новонароджених собак.

Еозинофільна пневмонія.<= /o:p>

Повідомляли про випа= дки еозинофільної пневмонії у пацієнтів, які отримують даптоміцин. У більшості випадків, пов’язаних із застосуванням даптоміцину, у пацієнтів розвивалися гарячка, задишка з гіпоксичною дихальною недостатністю та дифузні інфільтра= ти в легенях. Більшість випадків спостерігалася після більш ніж 2 тижнів лікуван= ня даптоміцином з позитивною динамікою після відміни даптоміцину і призначення стероїдної терапії. Повідомляли про рецидиви еозинофільної пневмонії при повторному призначенні лікарського засобу. Пацієнти з такими симптомами під час прийому даптоміцину потребую= ть негайного медичного обстеження, в тому числі у разі необхідності - бронхоальвеолярного лаважу, для виключення інших причин (наприклад бактеріальної інфекції, грибкової інфекції, паразитів, інших лікарських засобів). Слід негайно відмінити даптоміцин і у разі необхідності розпочати лікування системними стероїдами.

Важкі шкірні побічні реакції.=

Важкі шкірні побічні реакції, включаючи лікарську реакцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS) та везикулобульозний висип із ураженням слизової оболонки або без н= еї (синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз), які можуть бути небезпечними для життя або мати летальний результат, зафіксовано повідомлення при застосуванні даптоміцину (див. розділ «Побічні реакції»). = Під час призначення даптоміцину пацієнтів слід поінформувати про ознаки та симп= томи важких шкірних реакцій та ретельно контролювати їх стан. Якщо з’являються ознаки та симптоми, що свідчать про ці реакції, застосування даптоміцину сл= ід негайно припинити та розглянути альтернативне лікування. Якщо під час застосування даптоміцину у пацієнта виникла важка шкірна побічна реакція, лікування даптоміцином слід припинити і повторно не починати цьому пацієнту= .

Тубулоінтерстиціальний нефрит= .

У постмаркетинговому досвіді застосування даптоміцину повідомлялося про тубулоінтерстиціальний нефрит (ТІН). Пацієнти, у яких під час прийому даптоміцину розвиваються лихоманка, висип, еозинофілія та/або виникає нова або погіршується ниркова недостатність, повинні пройти медичне обстеження. При підозрі на ТІН слід негайно припинити прийом даптоміцину та вжити відповідну терапію та/або зах= оди. Ниркова недостатність.

Під час лікування даптоміцином повідомляли про випадки порушення функції нирок. Тяжке порушен= ня функції нирок саме по собі може також сприяти підвищенню рівнів даптоміцину= , що може збільшити ризик розвитку міопатії (див. вище).

Пацієнтам із кліренс= ом креатиніну <30 мл/хв необхідно коригувати інтервал доз даптоміцину. Безп= ека та ефективність корекції інтервалу доз не були оцінені в ході контрольованих клінічних досліджень, і рекомендації базуються переважно на даних фармакокінетичного моделювання. Таким пацієнтам даптоміцин слід застосовува= ти, лише коли очікувана клінічна користь переважає потенційний ризик.

Рекомендується обережність при застосуванні даптоміцину, якщо кліренс креатиніну < 80 мл/хв до початку лікування. Рекомендується регулярний моніторинг функції нирок. Регулярний моніторинг ниркової функції також рекомендується протягом супутнього застосування потенційно нефротоксичних <= /span>лікарських засобів незалежно від попередньо= го стану функцій нирок пацієнта.

Ожиріння.

У пацієнтів з ожирін= ням та індексом маси тіла (ІМТ) >40 кг/м, але кліренсом креатиніну > 70 мл/хв показник AUC0-∞ даптоміцину був зн= ачно збільшений (в середньому на 42 % вище), ніж у відповідних пацієнтів із нормальною масою тіла. Інформація про безпеку та ефективність даптоміцину д= ля пацієнтів зі значним ожирінням обмежена, тому рекомендується дотримуватися обережності. Однак на даний час немає доказів необхідності зменшення дози.

Важлива інформація про допоміжні речовини.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

 =

Застосуванн= я у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.=

Клінічних даних щодо впливу даптоміцину на пере= біг вагітності немає. Дослідження на тваринах не вказують на прямий або непрямий шкідливий вплив на вагітність, ембріональний/фетальний розвиток, перебіг пологів або післяпологовий розвиток. Даптоміцин не слід застосовувати у пер= іод вагітності, окрім випадків явної необхідності, тобто тільки якщо потенційна користь переважає можливий ризик.

Годування груддю.<= /span>

У ході дослідження даптоміцин у дозі 500 мг/добу вводили щоденно протягом 28 днів жінці, яка годує груддю, і на 27-й день збирали зразки молока протягом 24 годин. Найбільша виміряна концентрація даптоміцину у грудному молоці була невеликою та становила 0,045 мкг/мл. Таким чином, поки не отримано більшої кількості даних, грудне годування слід припинити у разі застосування даптоміцину жінкам, які годують груддю. Фе= ртильність.

Клінічні дані щодо фертильності для даптоміцину відсутні. Дослідження на тваринах не вказують на прямий або непрямий шкідли= вий вплив на фертильність.

 =

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо здатності керувати автомобілем = та працювати з механізмами не проводилося.

З огляду на зафіксовані небажані реакції на дап= томіцин, малоймовірно, що він впливатиме на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.

 <= /p>

Спосіб застосування та дози.

У клінічних дослідженнях у пацієнтів застосовув= али інфузію даптоміцину протягом 30 хвилин. Немає клінічного досвіду застосування даптоміцину пацієнтам у вигляді ін’єкцій протягом більше, ніж 2 хвилини. Цей спосіб введення вивчали лише для здорових пацієнтів. Однак порівняно з внутрішньовенним введенням тієї ж дози протягом 30 хвилин,= не було клінічно важливих відмінностей у фармакокінетиці та профілі безпеки даптоміцину.

Дозування.<= o:p>

Дорослим та дітям з ускладненими інфекціями шкіри та м’яких тканин (ІШМТ) даптоміцин вводити по= 4 мг/кг 1 раз на добу протягом 7–14 днів або до усунення інфекції. Дорослим та дітям з ускладненими інфек= ціями шкіри та м’яких тканин (ІШМТ) із супу= тньою бактеріємією, спричиненою Staphylococcus aureus даптоміцин слід вводи= ти по 6 мг/кг кожні 24 години. Нижче наведено схеми коригування дози у паціє= нтів з порушенням функції нирок. Тривалість терапії може тривати більше 14 днів відповідно до очікуваного ризику ускладнень у кожного окремого пацієнта. Дорослим з правостороннім інфекційним ендокардитом (ІЕ), спричиненим Staphylococcus aureus, даптоміцин вводити по 6 мг/кг 1 р= аз на добу. Нижче наведено схеми коригування дози у пацієнтів з порушенням функції нирок. Тривалість терапії повинна відповідати наявним офіційним рекомендаці= ям.

Даптоміцин вводити внутрішньовенно в 0,9 % розчині натрію хлориду. Даптоміцин не слід застосовувати частіше, ніж 1 раз= на добу.

Рівень креатинфосфокінази (КФК) необхідно вимірювати перед початком терапії та через рівні проміжки (принаймні щотижн= я) під час лікування.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Даптоміцин виводиться переважно нирками.

Через обмежений клінічний досвід (див. таблицю нижче) даптоміцин можна застосовувати лише дорослим пацієнтам з будь-яким ступенем порушення функції нирок (кліренс креатиніну - CrCl <80 мл/хв), = якщо вважається, що очікувана клінічна користь переважає потенційний ризик. Ефективність лікування, функції нирок та рівень креатинфосфокінази (КФК) сл= ід ретельно контролювати у всіх пацієнтів із будь-яким ступенем порушення функ= ції нирок. Режим дозування даптоміцину для дітей, які мають порушення функції нирок, не був встановлений.

Коригування дози у дорослих пацієнтів з порушен= ням функції нирок за показаннями та кліренсом креатиніну:

 

Показання=

Кліренс креатиніну

Рекомендована доза

= Ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин

≥30 мл/хв<= /span>

4 мг/кг один раз на добу

 

≤30 мл/хв<= /span>

4 мг/кг кожні 48 годин= *

Правосторонній ІЕ, спричине= ний Staphylococcus aureus=

≥30 мл/хв<= /span>

6 мг/кг один раз на добу

 

≤30 мл/хв<= /span>

6 мг/кг кожні 48 годин= *

Примітка: *Безпека та ефективність рекомендованої дози не були оцінені в контрольованих клінічних дослідженнях, і рекомендація ґрунтується на фармакокінетичних дослідженнях = та моделювання. Подібна корекція доз, що спирається на дані фармакокінетики у добровольців, у тому числі на результати фармакокінетичного моделювання, рекомендована для пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі або безперервному амбулаторному перитонеальному діалізі. У разі можливості даптоміцин слід вводити після завершення діалізу в дні його проведення.

 

Печінкова недостатність.

Пацієнтам з печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня (клас В за шкал= ою Чайлда-П’ю) не потрібне коригування дози лікарського засобу Даптоміцин-Віст= а. Немає даних щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шка= лою Чайлда-П’ю). Тому слід з обережністю застосовувати даптоміцин таким пацієнт= ам.

Пацієнти літнього віку.

Пацієнтам літнього віку слід застосовувати рекомендовані дози, за винятком осіб із тя= жкою нирковою недостатністю.

Діти (вік в= ід 1 до 17 років).

Рекомендовані схеми дозування для дітей залежно= від віку та захворювання, наведені нижче.

Вік<= /o:p>

Показання= :

Ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин без бактеріємії=

Ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин, асоційовані із бактеріємією, спричиненою = Staphyloc= occus aureus

Дозовий р= ежим

Тривалість лікування

Дозовий р= ежим

Тривалість лікування

Від 12 до 17 років

5 мг/кг к= ожні

24 г= одини, вводити

протягом = 30 хвилин

До 14 дні= в

7 мг/кг к= ожні

24 г= одини, вводити

протягом 30 хвилин

**

Від 7 до 11 років

7 мг/кг к= ожні 24 години, вводити протягом 30 хвилин

&nbs= p;

9 мг/кг к= ожні 24 години, вводити протягом 30 хвилин

 

Від 2 до 6 років

9 мг/кг к= ожні 24 години, вводити протягом 60 хвилин

&nbs= p;

12 мг/кг кожні 24 години, вводити протягом 60 хвилин

 

Від 1 до <2

10 мг/кг кожні 24 години, вводити протягом 60 хвилин

&nbs= p;

12 мг/кг кожні 24 години, вводити протягом 60 хвилин

 

** - мінімальна тривалість застосування даптоміцину для дітей із бактеріємією, спричиненою Staphyl= ococcus aureus, повинна відповідати передбачуваному ризику ускладнень для окрем= ого пацієнта. Тривалість застосування даптоміцину може бути більше 14 днів враховуючи можливі ризики ускладнень у окремого пацієнта. У дослідженні діт= ям із бактеріємією, спричиненою Staphylococcus aureus, середня тривалість введення даптоміцину внутрішньовенно становила 12 днів, з діапазоном від 1 до 44 днів.

 

Тривалість терапії повинна відповідати наявним офіційним рекомендаціям. Даптоміцин слід вводити внутрішньовенно у виг= ляді 0,9 % розчину хлориду натрію. Даптоміцин не слід застосовувати частіше, ніж 1 раз на добу.

Рівень креатинфосфокінази (КФК) необхідно вимірювати перед початком терапії та через рівні проміжки (принаймні щотижн= я) під час лікування.

Дітям віком до 1 року не слід вводити даптоміцин через ризик потенційного впливу на м’язову, нервово-м’язову та/або нервову системи (периферичну та/або центральну). Спосіб введення.

Дорослим даптоміцин вводити шляхом внутрішньове= нної інфузії протягом 30 хвилини або шляхом внутрішньовенної ін’єкції протягом 2 хвилин.

 

Діти.<= /p>

Даптоміцин показаний д= ітям віком від 1 до 17 років з ускладненими інфекціями шкіри та м’яких тканин (ІШМТ), а також дітям віком = від 1 до 17 років із бактеріємією, спричиненою Staphylococcus aureus, що асоційована із ускладненими ІШМТ. Дозування та спосіб застосування ґрунтується на вікових діапазонах. Безпека та ефективність даптоміцину у дітей віком до 18 років не встановлена для інших показань.

 

Передоз= ування.

У разі передозування рекомендована підтримуюча терапія. Даптоміцин пові= льно виводиться з організму шляхом гемодіалізу (приблизно 15 % дози, що застосовується, виводиться понад 4 години) або шляхом перитонеального діалі= зу (приблизно 11 % дози, що застосовується, виводиться понад 48 годин).

 =

Побічні реакції.

Узагальнені дані профілю безпеки

У клінічних дослідженнях 2011 пацієнтів отримув= али даптоміцин. Упродовж цих досліджень 1221 учасник отримував добову дозу 4 мг= /кг, серед яких 1108 були пацієнтами та 113 були здоровими добровольцями; 460 па= цієнтів отримували добову дозу 6 мг/кг, серед яких 304 були пацієнтами, а 156 = були здоровими добровольцями. У педіатричних дослідженнях 372 пацієнти отримували даптоміцин, серед яких 61 отримували однократну дозу, а 311 отримували лікарський засіб у терапевтичному режимі при ускладнених ІШМТ та бактеріємії, спричиненій Staphylococcus aureus (добові дози знаходились у проміжку від 4 мг/кг до 12 мг/кг). Побічні реакції (тобто ті, які вважалися дослідником імовірно, можливо або однозначно пов’язаними з лікарським засобом), повідомлялись із подібними частотами при застосуванні даптоміцину та препарату порівняння.

Найчастішими небажаними реакціями (часті (Ͱ= 5; 1/100 та < 1/10)) є: грибкові інфекції, інфекції сечовивідного тракту, кандидозні інфекції, анемія, тривожність, безсоння, запаморочення, головний біль, артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, гастроінтестинальний= та абдомінальний біль, нудота, блювання, запор, діарея, метеоризм, здуття та відчуття розтягнення у животі, відхилення результатів печінкових проб від н= орми (підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (А= СТ) або лужної фосфатази (ЛФ)), висипання, свербіж, біль у кінцівках, підвищений рівень креатинфосфокінази (КФК) у сироватці крові, реакції у місці введення, пірексія, астенія.

Менш часті, але більш серйозні небажані реакції включають реакції гіперчутливості, еозинофільну пневмонію, медикаментозні висипання з еозинофілією та системними проявами (DRESS), ангіоневротичний набряк та рабдоміоліз.

У таблиці нижче наведено побічні реакції, відзначені у період лікування та подальшого спостереження, та їх частоту: д= уже часті (≥ 1/10); часті (≥ 1/100 та < 1/10); нечасті (≥ 1/1000 та < 1/100); рідкісні (≥ 1/10000 та < 1/10= 00); дуже рідкісні (< 1/10000); невідомої частоти (не можна оцінити на основі наявних даних).

У кожній групі частоти небажані явища представл= ені у порядку зменшення проявів.

Поб= ічні реакції з клінічних досліджень та післяреєстраційного досвіду.

Класи систем органів

Частота

Побічні реакції<= /span>

Інфекції = та інвазії

Часті

Грибкові інфекції, інфекції сечовивідних шлях= ів, інфекції, спричинені грибами роду Candida

Нечасті

Фунгемія

Невідомо *

Clostridium difficile-асоційова= на діарея**

З боку кр= ові та лімфатичної системи

Часті

Анемія

Нечасті

Тромбоцитемія, еозинофілія, підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС), лейкоцитоз<= /span>

Рідкісні

Подовження протромбінового часу (ПЧ)

Невідомо *

Тромбоцитопенія

З боку імунної системи

Невідомо *

Гіперчутливість**, визначена у поодиноких спонтанних повідомленнях, включаючи, але не обмежуючись: ангіоневротичний набряк, медикаментозні висипання з еозинофілією та системними проявами (DRESS), легенева еозинофілія, везикулобульозне висипання з ураженням слизової оболонки та відчуття опухання у роті та горлі
Анафілаксія**

Реакції на інфузію, в т. ч. такі симптоми: тахікардія, задишка (свистяче дихання), гарячка, озноб, системна гіперемі= я, вертиго, непритомність та металевий присмак у роті

З боку об= міну речовин і харчування

Нечасті

Знижений апетит, гіперглікемія, електролітний дисбаланс

Порушення психіки

Часті

Тривожність, безсоння

З боку нервової системи

Часті

Запаморочення, головний біль

Нечасті

Парестезія, порушення смакових відчуттів, тре= мор, подразнення очей

Невідомо *

Периферична невропатія**

З боку органів слуху та рівноваги

Нечасті

Вертиго

З боку се= рця

Нечасті

Надшлуночкова тахікардія, екстрасистоли<= /o:p>

З боку су= дин

Часті

Артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотенз= ія

Нечасті

Припливи

Респірато= рні, торакальні та медіастинальні порушення

Невідомо *

Еозинофільна пневмонія1**, кашель

З боку ШК= Т

Часті

Гастроінтестинальний і абдомінальний біль, нудота, блювання, запор, діарея, метеоризм, здуття та відчуття розтягнення живота

Нечасті

Диспепсія, глосит

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Часті

Відхилення результатів печінкових проб від но= рми2 (підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) або лу= жної фосфатази (ЛФ)

Рідкісні

Жовтяниця

З боку шк= іри та підшкірної клітковини

Часті

Висипання, свербіж

Нечасті

Кропив’янка

Невідомо*

Гострий генералізований екзантематозний пустульоз.

лікарська реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS) **, везикулобульозний висип з ураженням слизової оболонки або без неї **

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Часті

Біль у кінцівках, підвищений рівень креатинфосфокінази (КФК)2 у сироватці крові

Нечасті

Міозит, підвищений рівень міоглобіну, м’язова слабкість, м’язовий біль, артралгія, підвищений рівень лактатдегідрогенази (ЛДГ) у сироватці крові, м’язові спазми

Невідомо *

Рабдоміоліз3**

З боку ни= рок і сечовивідних шляхів

Нечасті

Ниркова недостатність, у т. ч. ниркова дисфун= кція і ниркова декомпенсація, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові

Невідомо *

Тубулоінтерстиціальний нефрит (ТІН) **

З боку репродуктивної системи та молочної залози

Нечасті

Вагініт

Загальні розлади та реакції у місці введення

Часті

Реакції у місці введення, пірексія, астенія

Нечасті

Втома, біль

*За даними постмаркетингових повідомлень. Оскільки повідомлення про ці реакції є спонтанними у популяції невизначеного розміру, неможливо достовірно оцінити їх частоту, тому їх віднесено до категорії невідомої частоти.

** Див. розділ «Особливості застосування».

1 Оскіл= ьки частота виникнення еозинофільної пневмонії, пов’язаної з даптоміцином, неві= дома, на даний час рівень спонтанних повідомлень дуже низький (< 1/10000).

2 У дея= ких випадках міопатії з підвищенням КФК та м’язовими симптомами у пацієнтів так= ож відзначалося підвищення рівня трансаміназ. Такі підвищення трансаміназ, імовірно, були пов’язані із впливом на скелетну мускулатуру. Підвищення трансаміназ переважно відповідало 1-3 ступеню токсичності та минало після припинення лікування.

3 За отриманими клінічними даними приблизно 50 % випадків відзначено у пацієнтів з уже наявною нирковою недостатністю або в тих, хто отримує супут= ні препарати, здатні спричинити рабдоміоліз.

 

Дані про безпеку введення даптоміцину шляхом двохвилинної внутрішньовенної ін’єкції отримані з двох фармакокінетичних досліджень у здорових дорослих пацієнтів. На основі цих результатів обидва способи введення даптоміцину, двохвилинна внутрішньовенна ін’єкція та 30-хвилинна внутрішньовенна інфузія мали аналогічний профіль безпеки та переносимості. Не було виявлено відповідної різниці у місцевій переносимості або в характері та частоті побічних реакцій.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції пі= сля реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжува= ти моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засо= бу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

 

Термін придатності.

24 місяці.

Після відновлення: протягом застосування хімічна та фізична стабільність відновленого розчину у флаконі зберігалася протягом 12 годин при температур= і 25 °C та до= 48 годин при 2–8 °C.

Хімічна та фізична стабільність розведеного розчину в інфузійних пакетах зберігається протягом 12 годин при температурі 25 °C або 2= 4 години при 2–8 °C.

Для 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії сукупний термін зберігання (відновлений розчин у флаконі та розведений розчин у інфузійному пакеті) пр= и 25 °C не по= винен перевищувати 12 годин (або 24 години при 2–8 °C).

Для двохвилинної внутрішньовенної ін’єкції термін зберігання відновлено= го розчину у флаконі при 25 °C не повинен перевищувати 12 годин (або 48 годин при 2–8 °C).=

 

Умови зберігання.<= /span>

Зберігати в оригінальній упаковці при температу= рі 2–8 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Несумісність.

Даптоміцин-Віста несумісний з розчинниками, що містять глюкозу.

 

Упаковка.

По 1 флакону у пачці.

 =

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Медічем, С.А.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Нарсіс Монтуріол, 41 А, Сант Джоан Деспі, Барселона, 08970, Іспанія

------=_NextPart_01D83C95.833A7670 Content-Location: file:///C:/6A1264A2/UA184520102_C7CB.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

19

------=_NextPart_01D83C95.833A7670 Content-Location: file:///C:/6A1264A2/UA184520102_C7CB.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D83C95.833A7670--