ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДУГЛИМАКС^Ò

(DUGLIMAX^Ò)

Склад:

діючі речовини: метформіну гідрохлорид (metformin hydrochloride), глімепірид (glimepiride);

1 таблетка містить метформіну гідрохлориду (пролонгованої ді= ї) 500 мг та глімепіриду 1 мг або метформіну гідрохлориду (пролонгованої ді= ї) 500 мг та глімепіриду 2 мг;

допоміжні речовини (таблетки 500 мг/1 мг): на= трію карбоксиметилцелюлоза, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеар= ат, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, заліза ок= сид червоний (Е 172);

допоміжні речовини (таблетки 500 мг/2 мг): на= трію карбоксиметилцелюлоза, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеар= ат, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, Pigment Blend РВ-51323 зелений.

Лі= карська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

Дуглимакс^®(500 мг/1 мг):= двошарові, капсулоподібної форми двоопуклі таблетки з одного боку рожевого кольору, з іншого – білого, гладе= нькі з обох боків; допускається мармуровість;<= /span>

Дуглимакс^®(500 мг/2 мг):= двошарові, капсулоподібної форми двоопуклі таблетки з одного боку зеленого кольору, з іншого – білого, гладе= нькі з обох боків; допускається мармуровість.

Фармакотерапевтична група.

Антидіабетичні препарати. Комбінація пероральних гіпоглікемізу= ючих препаратів.

Код АТХ А10В D02.

Фа= рмакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Глімепірид – = це речовина, що має гіпоглікемічну активність при пероральному застосуванні та належить до групи похідних сульфонілсечовини. Його можна застосовувати при інсуліннезалежному цукровому діабеті.

Вплив глімепір= иду реалізується шляхом стимуляції вивільнення інсуліну з β-клітин підшлункової залози. Як і інші похідні сульфонілсечовини, він підвищує чутливість β-клітин підшлункової залози до фізіологічної стимуляції глюкозою. Крім того, глімепірид, як і інші похідні сульфонілсечовини, імові= рно, чинить виражену позапанкреатичну дію.

Ви= вільнення інсуліну.

Сульфонілсечов= ина регулює секрецію інсуліну, закриваючи АТФ-чутливі калієві канали на мембрані β-клітини. Таке закриття призводить до деполяризації клітинної мембран= и, внаслідок чого відкриваються кальцієві канали і до клітини входить велика кількість кальцію.

Це стимулює вивільнення інсуліну шляхом екзоцитозу.

Глімепірид з високою спорідненістю приєднується до білка на мембрані β-клітин, зв’язаного з АТФ-чутливим калієвим каналом, але не в тому місці, до якого зазвичай приєднується сульфонілсечовина.

По= запанкреатична активність.

Позапанкреатич= на дія полягає, зокрема, у підвищенні чутливості периферичних тканин до інсулі= ну та зменшенні захоплення інсуліну печінкою.

Перенесення глюкози з крові до периферичних м’язової та жирової тканин відбувається чер= ез спеціальні транспортні білки, локалізовані на клітинній мембрані. Саме тран= спорт глюкози до цих тканин є етапом, який лімітує швидкість засвоєння глюкози. Глімепірид дуже швидко збільшує кількість активних переносників глюкози на плазматичній мембрані м’язових та жирових клітин, стимулюючи тим самим захоплення глюкози.

Глімепірид підвищує активність фосфоліпази С, специфічної до глікозил-фосфатидилінозит= олу, і з цим може бути пов’язане посилення ліпогенезу та глікогенезу, які спостерігаються в ізольованих жирових і м’язових клітинах під дією цього засобу.

Глімепірид перешкоджає утворенню глюкози в печінці, збільшуючи внутрішньоклітинну концентрацію фруктозо-2,6-дифосфату, який, у свою чергу, інгібує глюконеоге= нез.

Метформін.

Метформін є бігуанідом з гіпоглікемічною ді= єю, що проявляється у зниженні як базального рівня глюкози у плазмі крові, так = і її рівня у плазмі після прийому їжі. Він не стимулює секрецію інсуліну, отже, = не призводить до розвитку гіпоглікемії.

Дія метформіну полягає у:=

- зменшенні виробле= ння глюкози печінкою шляхом інгібування глюконеогенезу і глікогенолізу;

- у м’язах – збільш= енні чутливості до інсуліну, поліпшенні периферичного захоплення та утилізації глюкози;

- затримці абсорбції глюкози в кишечнику.

Метформін стимулює внутрішньоклітинний синт= ез глікогену, впливаючи на глікогенсинтазу.

Метформін підвищує транспортну здатність специфічних мембранних переносників глюкози (GLUT-1 і GLUT-4).

У людей, незалежно від рівня глюкози в кров= і, метформін впливає на метаболізм ліпідів. Це було показано при застосуванні препарату у терапевтичних дозах під час контрольованих середньо- або довгот= ермінових клінічних досліджень: метформін знижує загальний рівень холестерину, ЛПНЩ (ліпопротеїнів низької щільності) і тригліцеридів.

Фармакокінетика.

Глімепірид.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "MS Mincho";mso-fareast-language:DE;mso-bidi-font-weight:bold'><= /span>

Абсорбція.

Біодоступність глімепіриду після перорального прийому є повною= . Вживання їжі істотно не впливає на абсорбцію, лише дещо знижується її швидкість. C_max досягається приблизно через 2,5 години після перорального застосування (в середньому 0,3 мкг/мл після багатократного прийому препарату в добовій д= озі 4 мг). Між дозою та C_max і AUC існує лінійна залежність.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "MS Mincho"'>Розподіл.

Глімепірид має дуже низький об’єм розподілу (близько 8,8 літра= ), який приблизно дорівнює об’єму розподілу альбуміну, має високий ступінь зв’язування з білками крові (> 99 %) та низький кліренс (приблизно 48 мл/хв).

У тварин глімепірид екскретується у молоко. Глімепірид може проходити через плаценту. Проникнення через гематоенцефалічний бар’єр є незначним.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "MS Mincho"'>Біотрансформація та елімінація. <= /p>

Середній час напіввиведення, який залежить від концентрації у сироватці крові за умови багатократного прийому препар= ату, становить 5-8 годин. Після отримання високих доз спостерігалися дещо довші періоди напіввиведення.

Після одноразової дози міченого радіоактивною міткою глімепіри= ду 58 % виявлялося в сечі, а 35 % – у фекаліях. У незмінному стані речовина до сечі не потрапляє. Із сечею та фекаліями виводяться д= ва метаболіти, найімовірніше – продукти метаболізму в печінці (основний фермен= т, що забезпечує біотрансформацію, – цитохром P2C9): гідроксипохідна та карбоксипохідна. Після перорального прийому глімепіриду термінальні періоди напіввиведення цих метаболітів становили 3-6 годин та 5-6 годин відповідно.=

Порівняння показало відсутність істотних відмінностей у фармакокінетиці після застосування одноразової та багаторазових доз, варіабельність результатів для одного індивіда була дуже низькою. Значної кумуляції не спостерігалося.

Фармакокінетика була подібною у чоловіків та жінок, а також у молодих і літніх (= понад 65 років) пацієнтів. Для пацієнтів з низьким кліренсом креатиніну спостерігалася тенденція до зростання кліренсу та зменшення сере= дніх сироваткових концентрацій глімепіриду, причиною чого є, найімовірніше, більш швидка його елімінація внаслідок гіршого зв’язування з білками. Виведення д= вох метаболітів нирками зменшувалося. Додаткового ризику кумуляції препарату в таких пацієнтів загалом не було.

У п’яти пацієнтів, які не мали цукрового діабету, після оперативного втручання на жовчних протоках<= /span> фармакокінетика була подібною до такої у здорових добровольців. =

Ме= тформін.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "MS Mincho"'>Абсорбція.

Після перорального прийому метформіну час досягнення максимальної плазмової концентрації (t_ma=
x) становить 2,5 години. Абсолютна біодоступність метформіну при застосуванні дози 500 мг перорально у здорових добровольців становить приблизно 50-60 %. Після перорального застосування неабсорбована фракція, що виявлялася у фекаліях, становила 20-30 %.=

Абсорбція метформіну після перорального застосування є насичуваною і неповною. Було зроблено припущення, що фармакокінетика абсорбції метформіну має лінійний характер. = За звичайних доз і схем застосування метформіну рівноважна плазмова концентрація досягається через 24-48 годин і зазвичай становить не більше 1 мкг/мл. Під час контрольованих клінічних досліджень C_max метформіну у плазмі крові не перевищувала 4 мкг/мл, навіть при застосуванні найвищих доз.

Вживання їжі зменшує ступінь і дещо подовжує час абсорбції метформіну. Після прийому дози 850 мг разом з їжею спостерігалося зниження C_max у плазмі крові на 40 %, зменшення AUC на 25 % і подовження t_ma=
x на 35 хвилин. Клінічна значущі= сть таких змін невідома.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "MS Mincho"'>Розподіл.

Зв’язування з білка= ми крові є незначним. Метформін розподіляється в еритроцитах. C<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk137464314'>_ma=
x у крові є меншою, ніж C_max у плазмі та досягається приблизно за той с= амий час. Еритроцити є, імовірно, вторинним депо розподілу. Середнє значення Vd коливається у межах 63-276 л.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "MS Mincho"'>Біотрансформація та елімінація. <= /p>

Метформін виводитьс= я у незміненому вигляді з сечею. Ніяких метаболітів у людей виявлено не було. <= o:p>

Нирковий кліренс метформіну становить > = 400 мл/хв, що свідчить про те, що метформін виводиться шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції. Після прийому дози всередину термінальний період напіввиведення становить приблизно 6,5 години. Якщо функція нирок погіршена, нирковий кліренс зменшується пропорційно до кліренсу креатиніну, внаслідок чого період напіввиведення подовжується, що призводить до збільше= ння рівня метформіну у плазмі крові.

Кл= інічні характеристики.

Показання.

Як доповнення до дієти та фізичних вправ для хворих на інсулін= онезалежний цукровий діабет (ІІ типу):

- якщо монотерапія глімепіридом а= бо метформіном не забезпечує належного рівня глікемічного контролю;=

- у разі заміни к= омбінованої терапії глімепіридом та метформіном.

Протипоказання.

- Інсулінозалежний цукровий діабет І типу (наприклад, = цукровий діабет з кетонемією в анамнезі), діабетична кетонемія, діабет= ична кома та прекома, <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "MS Mincho";mso-fareast-language:RU'>гострий або хронічний метаболічний аци= доз.<= o:p>

- Гіперчутливість до будь-якої з допоміжних речовин, що входят= ь до складу цього препарату, або сульфонілсечовини, сульфаніламідів або бігуанід= ів.

- Печінкова недостатність, тяжкі порушення функції печінки, перебування на гемодіалізі (поки що немає досвіду застосування препарату у таких випадках). У разі тяжких розладів функції печін= ки та нирок для досягнення належного контролю над рівнем цукру в крові пацієнта необхідно перевести на інсулін.

- Вагітність; вірогідна вагітність; пе= ріод годування груддю.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "MS Mincho"'>

- Cхильніcть до розвитку лактоацидозу, випадки лактоацидозу в анамнезі, ниркова недостатність або порушення ниркової функції (про що свідчить, наприклад, показник креатиніну у плазмі крові ≥ 1,5 мг/дл у чоловіків та ≥ 1,4 мг/дл у жінок або порушення кліренсу креатиніну), що також може бути спричинено такими станами як серцево-судинний колапс (шок), гострий інфаркт міокарда та септицемія.

- Рентгенологічні дослідження із внутрішньосудинним введенням контрастних засобів, що містять йод (= такі як внутрішньовенна урографія, внутрішньовенна холангіографія, ангіографія та комп’ютерна томографія (КТ)): йодовмісні контрастні засоби, призначе= ні для внутрішньовенного введення під= час проведення обстежень, можуть спричинити гостре порушення функції нирок та молочнокислий ацидоз у пацієнтів, які приймають метформін. Тому пацієнти, для яких плануються такі дослідження, повинні тимчасово припинити застосування препарату Дуглимакс^=
® за 48 годин до проведення процедури. При цьому лікування не слід відновлюва= ти доти, доки не буде здійснено повторної оцінки функції нирок і не встановлен= о, що вона є нормальною. Крім цього, препарат протипоказаний пацієнтам, які ма= ють гострі симптоми, що можуть обумовлювати порушення функції нирок (дегідратац= ія, тяжка інфекція, шок).

- Тяжкі інфекції, стани до та після хірургічних втручань, серйозна травма. При проведенні будь-якого хірургічного втручання необхідно тимчасово відкласти лікування цим препаратом (за винятк= ом невеликих процедур, що не вимагають обмежень у прийомі їжі та рідини). Терапію не можна поновлювати доти, доки пацієнт не почне самостійно приймати їжу, а показники ниркової функції не будуть у межах норми.

- Недоїдання, голодування або виснаження пацієнта.<= /span>

- Гіпофункція гіпофіза чи надниркових залоз.=

- Порушення функції печінки (оскільки спостерігалися випадки виникнення лактоацидозу при порушенні функції печінки, цей препарат, як правило, <= /span>не слід призначати пацієнтам з клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки), інфаркт легені= в, тяжке порушення легеневої функції та інші стани, які можуть супроводжуватися гіпоксемією (с= ерцева або легенева недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок), надмірне зловживання алкоголем, дегідратація, шлунково-кишкові розла= ди, у тому числі діарея і блювання.

- Тяжка недостатність нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) ˂ 30 мл/хв).

- Застійна серцева недостатність, що вимагає медикаментозного лікування; нещодавно перенесений інфаркт міокарда; тяжка серцево-судинна недостатність або порушення дихання.

Взаємодія з іншими лікарськими засобам= и та інші види взаємодій.

Глімепірид.

Якщо пацієнт, який приймає Дуглимакс^®, одночасно отримує деякі інші лікарські засоби або припиняє їх прийом, це може призвес= ти як до небажаного посилення, так і до зниження гіпоглікемічної дії глімепіри= ду. Виходячи з досвіду застосування препарату Дуглимакс^® та інших похідних сульфонілсечовини, слід враховувати можливість виникнення <= /a>нижчезазначених взаємодій препарату Дуглимакс^{®
з іншими лікарськими засобами.}

Цей препарат метаболізується під дією цитохрому Р450 2С9 (СYP2= C9), що необхідно враховувати у разі одночасного призначення індукторів (наприклад, рифампіцину) або інгібіторів (наприкла= д, флуконазолу) СYP2C9.

Лі= карські засоби, що посилюють цукрознижувальний ефект. =

Інсулін та пероральні протидіабетичні препарати,= нестероїдні протизапальні препарати,= інгібітори АПФ, алопуринол, анаболічні стероїди, чоловічі статеві гормони, хлорамфенікол, антикоагулянти групи похідних кумарину, циклофосфамід, дизопірамід, фенфлурамін, фенірамідол, фібрати, флуоксетин, гуанетидин, ізофос= фамід, інгібітори МАО, міконазол, флуконазол, парааміносаліцилова кислота, пентоксифілін (при парентеральному введенні у високих дозах), фенілбутазон, пробенецид, хінолонові антибіотики, саліцилати, сульфінпіразон, сульфанілам= іди, кларитроміцин, тетрацикліни, тритоквалін, трофосфамід, азапропазон, оксифенбутазон, симпатолітики.

Лі= карські засоби, що зменшують цукрознижувальний ефект.<= /p>
Ацетазоламід, барбітурати, кортикостероїди, діазоксид, діурети= ки, епінефрин (адреналін) або симпатоміметики, глюкагон, проносні засоби (при тривалому застосуванні), нікотинова кислота (у високих дозах), естрогени, п= рогестагени, пероральні к= онтрацептиви, фенотіазини, фенітоїн, рифампіцин, гормони щитовидної залози, хлорпромазин, ізоніазид.

Лі= карські засоби, що здатні як посилювати, так і зменшувати цукрознижувальний ефект.<= o:p>

Антагоністи Н₂-рецепторів, клонідин і резерпін.

Бл= окатори β-адренорецепторів знижують толерантність до глюкози. Це може призводити до порушення метаболічного контролю у хворих на цукровий діабет. Блокатори β-адренорецептор= ів можуть посилювати ризик виникнення гіпоглікемії (внаслідок порушення контррегуляції).

Лі= карські засоби, під впливом яких спостерігається послаблення або блокування ознак адренергічної контррегуляції гіпоглікемії.

Симпатолітичні засоби (наприклад блокатори β-адренорецепторів, клонідин, гуанетидин і резерпін).

Як разове, так і регулярне вживання алкоголю може посилювати або послаблювати цукрознижувальну дію препарату Дуглимакс^®.

Цей препарат може як посилювати, так і послаблювати ефекти антикоагулянтів, що є похідними кумарину.

Секвестранти жовчних кислот: колесевелам зв’язується з глімепіридом та зменшує всмоктування глімепіриду зі шлунково-кишкового трак= ту. Не спостерігалося ніякої взаємодії, коли глімепірид застосовувався принаймні за 4 години до колесевеламу. Тому глімепірид слід застосовувати принаймні за 4 години до колесевеламу.

При одночасному застосуванні з деякими засобами може розвинутися лактоацидоз. Стан пацієнта необхідно ретельно контролювати у разі одночасного застосування з такими препаратами: йодовміс= ні рентгеноконтрастні засоби, антибіотики, що чинять сильну нефротоксичну дію (гентаміцин та ін.).

При одночасному застосуванні з деякими лікарськими засобами цукрознижувальний ефект може як посилюватися, так і зменшуватися. Ретельне спостереження за <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "MS Mincho";mso-fareast-language:RU'>станом пацієнта та контроль рівня цукру в крові необхідні у разі одночасного застосування з:

- препаратами, що посилюють цукрознижуваль= ний ефект: інсулін, сульфаніламіди, препарати сульфонілсечовини, = меглітиніди (репаглінід та ін.), інгібітори альфа-глікозидази (<= /span>акарбо= за та ін.),= анаболічні стероїди, гуанетидин, саліцилати (аспірин та інші), блокатори β-адренорецепторів (пропранолол та інші), інгібітори МАО, ін= гібітори ангіотензинперетворювального ферменту;

- препаратами, що зменшують цукрознижуваль= ний ефект: адреналін, симпатоміметичні засоби, кортикостероїди, гормони щитовид= ної залози, естрадіол, естрогени, пероральні контрацептиви, тіазиди та інші діуретики, піразинамід, ізоніазид, нікотинова кислота, фенотіазини, фенітоїн, блокатори кальцієвих каналів, β-2-аг= оністи такі як сальбутамол, формотерол та ін.

Гл= ібурид: = під час дослідження взаємодій з однократним введенням дози препарату= хворим на цукровий діабет ІІ типу одночасне призначення метформіну та глібу= риду не призвело до жодних змін ні у фармакокінетиці, ні у фармакодинаміці метформіну. Спостерігалося зменшення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація/час» (= АUС) імаксимальної концентрації в сироватці крові (С_mах)<= sub> глібуриду, що було досить варіабельним. У зв'язку з тим, що під час дослідження препарат вводився однократно, а також через відсутність кореляції між рівнями метформіну в крові та його фармакодинамічними ефектами, немає впевненості у тому, що ця взаємодія має клінічне значення.

Фу= росемід: п= ід час дослідження взаємодій між метформіном та фуросемідом з однократним введенням д= ози препарату здоровим добровольцям було продемонстровано, що одночасне призначення цих лікарських засобів впливає на їх фармакокінетичні параметри. Фуросемід збільшив С_{mах метформіну
у плазмі крові на 22 %, а АUС крові – на 15 % без будь-яких істотних змін
показників ниркового кліренсу метформіну. При застосуванні з метформіном
показники С_mахта АUС фуросеміду}знизилися на 31 % та 12 % відповідно порівняно з цими показниками на фоні монотерапії фуросемідом, а термінальний період напіввиведення зменшився на = 32 % без будь-яких істотних змін у нирковому кліренсі фуросеміду. Інформація про взаємодії між метформіном та фуросемідом при тривалому застосуванні відсутн= я.

Ні= федипін: = під час дослідження взаємодій між метформіном та ніфедипіном з однократним введенням <= /span>препарату здоровим добровольцям було продемонстровано, що одночасне призначення ніфедипіну підвищує показники С_mахтаАUС метформіну у плазмі крові на 20 % та 9 % відповідно, а також = збільшує кількість препарату, що в= иводиться із сечею. Відсутній вплив на час до досягнення максимальної концентрації (Т_max) та на період напіввиведення метформіну. Встановлено, щ= о ніф= едипін посилював абсорбцію метформіну. Метформін майже не впливав на фармакокінети= ку ніфедипіну.

- лікарські засоби, які можуть вплинути на функцію нирок, зумовлюють гемодинамічні зміни, або катіонні лікарські засоби, які виводять= ся шляхом ниркової канальцевої секреції.

Ка= тіонні препарати: катіонні препарати (наприклад, амілорид, дигоксин, морфін, прокаїнамід, хінідин, хінін, ранітидин, триамтерен, триметоприм, ванкоміцин= ), що виводяться нирками шляхом канальцевої секреції, теоретично здатні до взаємодії з метформіном через конкурування за спільну канальцеву транспортну систему нирок. Така взаємодія між метформіном та циметидином при пероральному застосуванні спостерігалася під час досліджень взаємодій між метфор= міном та циметидином з однократним та багатократним введенн= ям препаратів здоровим добровольцям. Ці дослідження продемонстрували збільшенн= я на 60 % С_mахметформіну у плазмі крові і загальних концентрацій в крові, а також збільшення на 40 % АUС метформіну у плазмі крові та в крові. Під час дослідження із однократним введенням препарату не було виявлено змін у тривалості періоду напіввиведення. Метформін не вплива= в на фармакокінетику циметидину. Незважаючи на те, що такі взаємодії теоретично можливі (за винятком циметидину), слід проводити ретельне спостереження за хворими та коригувати дози метформ= іну та (або) лікарського засобу, що з ним взаємодіє, у разі прийому катіонних препаратів, які виводяться з організму шляхом секреції у проксимальних кана= льцях нирок.

Інші. Під час дослідження взаємодії <= /span>з однократним введенням препаратів здоровим добровольцям фармакокінетика метформіну та пропранололу, а також метформіну та ібупрофену при одночасному застосуванні цих препаратів не змінилася.

Ступінь зв'язування метформіну з білками плазми крові є незнач= ним. Отже, його взаємодія з препаратами, які мають висо= кий ступінь зв’язування з білками плазми крові, такими як саліцилати, сульфаніламіди, хлорамфенікол, пробенецид, менш імові= рна порівняно з похідними сульфонілсечовини, які мають високий ступінь зв’язува= ння з білками плазми крові.

Метформін може зменшувати антикоагулян= тний ефект фенпрокумону. З огляду на це рекомендується ретельний контроль МНВ (міжнародного нормалізованого відношення).

Левотироксин може зменшувати цукрознижувальний ефект метформіну. Рекомендується контроль рівнів глюкози в крові, особливо на початку або при припиненні лікування гормонами щитоподіб= ної залози, і за необхідності слід коригувати дозу метформіну.

Транспортери органічних катіонів (OCT).=

Метформін є субстратом для транспортер= ів OCT1 і OCT2.

Одночасне застосування метформіну з

• Інгібіторами OCT1 (такими як верапам= іл) може знижувати ефективність метформіну.

• Індукторами OCT1 (такими як рифампіц= ин) може посилювати всмоктування метформіну у шлунково-кишковому тракті та збільшувати його ефективність.

• Інгібіторами OCT2 (такими як циметид= ин, долутегравір, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ізавуконазол) може зменшу= вати виведення метформіну нирками і, таким чином, призводити до збільшення концентрації метформіну в плазмі крові.

• Інгібіторами як OCT1, так і OCT2 (та= кими як кризотиніб, олапариб) може змінювати ефективність метформіну та його виведення нирками.

У зв'язку з цим рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цих препаратів з метформіном, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок, оскільки це м= оже збільшувати концентрацію метформіну в плазмі крові. За необхідності можна розглянути доцільність коригування дози метформіну, оскільки інгібітори/інд= уктори OCT можуть змінювати ефективність метформіну.

Особливості застосування.

<= u>Особливі запобіжні заходи

Під час першого тижня лікування потрібен ретельний моніторинг стану пацієнта через підвищений ризик виникнення гіпоглікемії. Ризик виникн= ення гіпоглікемії існує у таких пацієнтів або при таких станах:

- небажання або нездатність хворого до співпраці з лікарем (частіше пацієнти літнього віку);=

- недоїдання, нерегулярне харчування, пропуск прийомів їжі;

- дисбаланс між фізичним навантаженням та споживанням вуглевод= ів, тяжкий міокінез;

- вживання алкоголю;

- порушення функції нирок (може призвести= до підвищеної чутливості до <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "MS Mincho";mso-fareast-language:RU'>цукрознижувального ефекту глімепіриду);

- передозування препарату;

- деякі декомпенсовані захворювання ендокринної системи (наприклад, порушення функції щитовидної залози та аденогіпофізарна або адренокортикальна недостатність), які можуть впливати на вуглеводний обмін та контррегуляцію гіпоглікемії;=

- одночасне застосування деяких інших лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При наявності таких факторів, що підвищують ризик розвитку гіпоглікемії, слід скоригувати дозу препарату Дуглимакс^® або всю схему лікування. Це необхідно зробити також у разі будь-якого захворювання або зміни способу життя пацієнта. Симптоми гіпоглікемії, що спричинені адренергічною контррегуляцією, можуть бути згладжені або зовсім відсутні у = тих випадках, коли гіпоглікемія розвивається поступово: у хворих літнього віку,= у хворих на вегетативну нейропатію або в тих, хто одночасно отримує лікування симпатолітиками.=

За= гальні запобіжні заходи

Гі= поглікемія

Із досвіду застосування інших препарат= ів сульфонілсечовини відомо, що, незважаючи на початковий успіх вжитих запобіж= них заходів, можливі повторні епізоди гіпоглікемії. = Тому пацієнт має залишатися під ретельним спостереженням. До можливих симптомів гіпоглікемії на= лежать головний біль, сильне відчуття голоду («вовчий» апетит), нудота, блювання, = підвищена втомлюваність, ап= атія, безсоння, неспокій, порушення сну, агресивність, порушення концентрації уваги, зниження пильності та швидкості реакції, депресія, сплутаність свідомості, порушення мовлення, афазія, порушення зору, тремор, парези, порушення чутливості, запаморочення, втрата самоконтролю, делірій, судоми центрального ґенезу, втрата свідомості, кома,= сонливість, поверхневе дихання та брадикардія. Крім того, можуть мати місце ознаки адренергічної контррегуляції: надмірне потовиділення, липка шкіра, <= /span>тривожність, тахікардія, артеріальна гіпертензія, = посилене серцебиття, напад стенокардії та аритмії серця.=

Клінічна картина тяжкого епізоду= гіпоглікемії може нагадувати інсульт. Пацієнти з тяжкою гіпоглікемією потребують негайної терапії під наглядом лікаря, а за певних обста= вин – госпіталізації пацієнта. Контроль над гіпоглікемією майже завжди можна швид= ко встановити за допомогою негайного прийому вуглеводів (глюкози або цукру, наприклад, у вигляді шматочка цукру, фруктового соку з цукром, підсолодженого= ч= аю). Для таких випадків хворі повинні мати при собі не менше 20 г цукру. Пацієнти, = а також члени їхньої родини повинні бути поінформовані про ризик розвитку гіпогліке= мії, симптоми, способи лікування та фактори, що сприяють її виникненню. Може знадобитися допомога сторонніх осіб, щоб запобігти розвитку ускладнень. Штучні підсолоджувачі не виявляють жодного ефекту = на контроль рівня цукру в крові.

Лактоацидоз.=

Лактоацидоз – рідкісне, але серйозне метаболічне ускладнення, що розвивається внаслідок кумуляції метформіну під час лікування цим препаратом. Якщо цей стан виника= є, то майже у 50 % випадків він закінчується летально. = Лактоацидоз також може виникати при деяких патофізіологічних станах, у тому числі п= ри цукровому діабеті, а також <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "MS Mincho";mso-fareast-language:RU'>на фоні значної гіпоперфузії тканин і гіпоксемії. Для лактоацидозу характерне підвищення рівня лактату в крові (≥ 5 ммоль/л), зниження рН крові, порушення електролітного балансу, зі збільшенням аніонного інтервалу та збільшення співвідношення лактат/піруват= . У випадках, коли лактоацидоз спричинений метформіном, рівень метформіну у плазмі, як правило, перевищує = 5 мкг/мл.

Частота зареєстрованих випадків лактоацидозу у хворих, які приймали метформіну гідрохлорид, дуже низька (приблизно 0,03 випадків/1000 пацієнтів на рік із приблизною <= /span>кількістю летальних випадків 0,015/1000 пацієнтів на рік). Зареєстровані випадки виникали переважно у хворих на цукровий діабет із вираженою нирковою недостатністю, спричиненою як вл= асне ураженням нирок, так і гіпоперфузією нирок, = дуже часто – при численній супутній терапевтичній/хірургічній патології та прийомі великої кількості лікарських засобів.

Ризик виникнення лактоацидозу зростає пропорційно до ступеня тяжкості ниркової дисфункції та віку хворого. Однак ризик виникнення лактоацидозу у хворих, які приймають метформін, можна значно зменшити шляхом постійного сп= остереження за функціонуванням нирок та застосування мінімальних ефективних доз метформ= іну.

Крім цього, при появі будь-яких станів, які супроводжуються гіпоксемією або дегідратацією, або септицемією, прийом цього лікарського засобу необхідно негайно= припинити.

У зв'язку з тим, що при порушенні печінкової функції здатність= до виведення лактату може зменшитися, препарат не слід приймати пацієнтам із клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки. Хворих потрібно застерегти від надмірного вживання алкоголю (як разового, так і хронічного)= під час лікування цим препаратом, оскільки алкоголь посилює вплив метформіну гідрохлориду на метаболізм лактату. Крім того, прийом препарату слід тимчас= ово припинити перед проведенням будь-яких досліджень із внутрішньосудинним введенням рентгеноконтрастних засобів і перед будь-яким хірургічним втручан= ням.

Досить часто лактоацидоз починається майже непомітно та супроводжується тільки неспецифічними симптомами, такими як загальне нездужання, міалгія, респіраторний дистрес-синдром, посилення сонливості та неспецифічний абдомінальний дискомфорт. = При більш вираженому ацидозі можуть спостерігатися гіпотермія, артеріальна гіпотензія та резистентна брадиаритмія. І пацієнт, і лікар повинні усвідомлювати, наскільки важливими можуть бути такі симптоми. Тому слід проінструктувати пацієнта, щоб він негайно повідомляв лікаря про появу поді= бних симптомів.

Для виявлення лактоацидозу можуть бути корисними дослідження таких показників як рівень електролітів та кетонових тіл у плазмі крові, рівень цукру в крові, рН крові, концентрація лактату та метформіну в крові. Після досягнення стабілізації с= тану при прийомі будь-якої дози препарату Дуглимакс^®, <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk137464917'>шлунково-кишкова симптоматика, = яка часто спостерігається на початку терапії метформіном, найімовірніше, не буде пов`язаною із застосуванням препарату. Шлунково-кишкові симпт= оми, що виникли пізніше, можуть бути спричинені лактоацидозом або іншим серйозним захворюванням. Рівень лактату у плазмі у венозній крові натще, що перевищує верхню межу норми, але нижче 5 ммоль/л у пацієнтів, які приймають цей препарат, не обов’язково означає неминучу появ= у лактоацидозу. Він може пояснюватися іншими механізмами, такими як, наприклад, незадовільний контроль цукрового діабету або ожиріння, інтенсивне фізичне навантажен= ня або ж проблемами технічного характеру при проведенні аналізу крові.

Виникнення лактоацидозу с= лід підозрювати у будь-якого хворого на цукровий діабет, у якого наявний метаболічний ацидоз, а ознаки кетоаци= дозу (кетонурія та кетонемія) відсутні.

Лактоацидоз є= невідкладним станом, що вимагає стаціонарного лікування. Пацієнтам з лактоацидозом, = які отримують Дуглимакс^®, його слід негайно відмінити та одразу вжити необхідних загальних підтримуючих заходів. У зв'язку з тим, що метформіну гідрохлорид виводиться шляхом діалізу (при кліренсі до 170 мл/хв за умов належної гемодинаміки), рекомендується негайно провести гемодіаліз з метою корекції ацидозу та виведення накопиченого метформіну. Такі лікувальні захо= ди часто призводять до швидкого зникнення симптомів та усунення лактоацидозу.<= o:p>

- Оптимальний рівень цукру в крові слід підтримувати за рахунок одночасного дотримання дієти та достатнього рівня фізичного навантажен= ня, а також, якщо необхідно, за рахунок зниження маси тіла та за допомогою регулярного прийому цього препарату. Клінічними симптомами незадовільного контролю рівня цукру в крові є олігурія, спрага, полідипсія та сухість шкіри.

- На початку лікування пацієнтів слід інформувати про користь та потенційний ризик, пов’язаний із застосуванням цього препарату, а також про важливість дотримання дієти та регулярного фізичного навантаження. = Необхі= дно наголосити на важливості позитивної співпраці пацієнта з медичним персонало= м.

- Реакцію на усі методи лікування діаб= ету слід відстежувати шляхом періодичного вимірювання рівня цукру в крові натще т= а глікозильованого гемоглобіну з метою досягнення нормального рівня цих показників. Показник г= лікозильова= ного гемоглобіну може бути особливо корисним для оцінки тривалого контролю глікемії.<= o:p>

- Якщо пацієнт отримує лікування, призначене іншим лікарем (наприклад, під час госпіталізації, внаслідок нещасного випадку, необхідності звернутися за медичною допомогою у вихідні дні), він повинен обов’язково повідомити про чинну ситу= ацію з контролю цукрового діабету та про лікарські засоби, які приймалися пацієн= том раніше.

- У виняткових стресових ситуаціях (наприклад, при травмі, хірургічному втручанні, інфекційному захворюванні з високою температурою) регуляція рівня цукру в крові може погіршуватися<= /span>, і для забезпечення належного метаболічного контролю може виникнути необхідніс= ть тимчасового переведення хворого на інсулін.

- Лікування слід розпочинати з мінімальних доз. Під час лікування цим препаратом необхідно регулярно контролювати рівень глюкози= в крові та сечі. Крім цього, рекомендується визначати рівень глікозильованого гемоглобіну. Необхідно також оцінювати ефективність лікування, і якщо вона є недостатньою, потрібно одразу ж перевести хворого на іншу терапію.

- Можливе зниження уваги та швидкості реакції, спричинене гіпо- або гіперглікемією, особливо на початку лікування, при переході з одного лікарського засобу на інший або при нерегулярному при= йомі препарату. Це може негативно позначитися на здатності керувати автомобілем = або працювати з іншими механізмами.

- Контроль функції нирок: відомо, що метформін виводиться переважно нирками, тому ризик кумуляції метформіну= та розвитку лактоацидозу зростає пропорційно до ступеня тяжкості ниркової патології. Через це пацієн= там, у яких рівень креатиніну в сироватці крові перевищує верхню вікову межу нор= ми, не можна приймати цей препарат. Хворим літнього віку потрібне обережне титрування дози препарату Дуглимакс^® для того, щоб визначити мінімальну дозу, що проявляє належний глікемічний ефект, оскільки= з віком функція нирок знижується. У хворих літнього віку потрібно регулярно контролювати функцію нирок, а цей препарат зазвичай не слід титрувати до максимальної дози.

Необхідно оцінювати та підтверджувати нормальний стан функції нирок перед початком лікування та не рідше разу на = рік після початку лікування цим препаратом. У хворих, у яких очікується розвиток порушення ниркової функції, функцію нирок слід перевіряти частіше та якщо з’являють= ся докази її порушення, припиняти лікування препаратом.

- Одночасне застосування інших лікарсь= ких засобів, які можуть негативно позначитися на нирковій функції або фармакокінетиці метформіну: одночасний прийом лікарських засобів, що можуть негативно позначитися на нирковій функції або спричиняти значні зміни в гемодинаміці, або ж вплинути на фармакокінетику препарату, зокрема катіонні препарати, необхідно застосовувати з обережністю, оскільки їх виведення здійснюється нирками шляхом каналь= цевої секреції. Особлива обережність необхідна у ситуаціях, за яких може розвинут= ися порушення функції нирок, наприклад на початку антигіпертензивної терапії або лікуванні діуретиками чи нестероїдними протизапальними препаратами.

= - Цей лікарський засіб необхідно призначати лише пацієнтам, у яких було діагностовано цукров= ий діабет. Їх слід відрізняти від пацієнтів із захворюваннями, що супроводжуют= ься діабетоподібними симптомами (ниркова глюкозурія, вікові порушен= ня метаболізму глюкози, дисфункція щитовидної залози), у тому числі такими як порушення толерантності до глюкози або наявність глюкози в сечі.=

- Коригування дози препарату: для окремих паціє= нтів може бути необхідним припинення застосування пероральних протидіабетичних препаратів або зниження їх дози. Для багатьох пацієнтів ефективність пероральних протидіабетичних препаратів знижується з часом через прогресування основного захворювання або інфекційн= ого ускладнення. Таким чином, рішення щодо продовження терапії цим препаратом, вибору його дози та одночасного призначення іншого препарату слід приймати на основі таких факторів= , як <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk137464917'>раціон харчування, зміна маси тіла, рівень цукру в крові, наявність інфекції, тощо.

- Гіпоксичні стани: серцево-судинний колапс (шок) будь-якого генезу, гостра застійна серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда та = інші стани, для яких характерна гіпоксе= мія, можуть супроводжуватися появою лактоацидозу, а також можуть спричинити преренальну азотемію. Якщо у хворих, які приймають Дуглимакс^®, виникнуть подібні стани, препарат слід негайно відмінити.

- Вживання алкоголю: відомо, що алкоголь посилює дію метформін= у на метаболізм лактату. Тому хворих необхідно застерегти від надмірного разовог= о чи постійного вживання алкоголю під час прийому препарату Дуглимакс^®.

- Рівні вітаміну В₁₂: під час контрольованих клініч= них досліджень, що тривали протягом 29 тижнів, приблизно у 7 % хворих, які приймали метформін, = спостерігалося зменшення рівня вітаміну В₁₂ у сироватці крові нижче норми, що не супроводжувалося жодними клінічними проявами. Ризик низького рівня вітаміну B₁₂₌ зростає зі збільшенням дози метформіну, тривалості лікування та/або у разі наявності у пацієнта факторів ризику, які, як відомо, спричиняють дефіцит вітаміну B₁₂. Наразі ві<= /span>домо, що механізм цього явища є<= /span> багатофакторним, однак, воно дуже рідко супроводжується анемією і при припиненні прийому цього препарату або при призначенні вітаміну В₁₂ досить швидко зникає.

У = разі підозри на дефіцит вітаміну В₁₂(наприклад, анемія або нейропаті= я) слід контролювати рівень вітаміну В₁₂у сироватці крові. = У деяких осіб спостерігається схильність до зниження рівня вітаміну В_{12 =}нижче норми. Пацієнтам з факторами ризику дефіциту вітаміну В₁₂ може бути потрібний періодичний моніторинг рівня вітаміну В₁₂.

Те= рапію метформіном слід продовжувати до тих пір, поки вона переноситься і не є протипоказана, а відповідне корекційне лікування дефіциту вітаміну B₁₂₌ надається відповідно до поточних клінічних рекомендацій.<= /span>

- Зміна клінічного стану хворого з раніше контрольованим цукро= вим діабетом: при відхиленні лабораторних показників від норми або появі клініч= них ознак захворювання (особливо таких, як підвищена втомлюваність, неч= ітко виражене захворювання) у пацієнта, в якого раніше був досягнутий контроль над переб= ігом цукрового діабету при застосуванні таблеток метформіну гідрохлориду, потріб= но негайного обстежити хворого щодо кетоацидозу та лактоацидозу. Необхідно визначити концентрацію електролітів і кетонових тіл у сироватці крові, рівень цукру в крові, а так= ож, якщо є показання, рН крові, рівні лактату, пірувату та метформіну. При наявності будь-якої форми ацидозу прийом препарату Дуглимакс^® сл= ід негайно припинити та розпочати інші необхідні заходи коригування.

- Втрата контролю над рівнем глюкози в крові: може спостерігатися тимчасова втрата контролю за рівнем глюкози в крові, якщо пацієнт у стабільному стані на фоні будь-якої схеми лікування зазнає стресу, такий як висока температура тіла, тремор, = інфекція або хірургічне втручання. У таких випадках може виникнути необхідність відм= іни препарату та тимчасово призначити інсулін. При повторній втраті контролю при лікуванні препаратом необхідно розглянути інші схеми лікування, у тому числі початок інсулінотерапії= .

- = Пацієнти з особливими умовами роботи= : для пацієнтів, які працюють на висоті або керують автомобілем, препарат слід призначати з обережністю, оскільки м= оже виникнути тяжкий лактоацидоз або тяжка пізня гіпоглікемія. Такі пацієнти та їхні р= одини повинні бути у повній мірі попереджені<= /span> про ризик розвитку лактоацидозу або гіпоглікемії та бути особливо уважними. Пацієнтів слід інформувати про безпеку, ефективність та альтернативні способи лікування. Кр= ім того, їх слід проінформувати про важливість регулярного прийому їжі <= /span>та дотримання дієти, регулярного виконання фізичних вправ та регулярних перевірок рівня глюкози, глікозильованого гемоглобіну в крові, функції нирок та гематологічних показників. Пацієнти з ожирінням повинні дотримуватися низькокалорійної дієти.

Пацієнтам слід пояснити, в чому полягає небезпека виникнення лактоацидозу, якими симптомами він супроводжується і я= кі стани сприяють його розвитку, як це зазначено в розділах «Особливі запобіжні заходи» та «Загальні запобіжні заходи». Пацієнтам необхідно порадити негайно припинити прийом цього препарату та одразу звернутися до лікаря у разі виникнення таких симптомів, як гіпервентиляція нез’ясованого походження, міалгія, загальне нездужання, незвична сонливість або інші неспецифічні симптоми, які не можна пояснити. Після досягнення стабілізації при прийомі будь-якої дози препарату шлунково-кишкова симптоматика, яка часто спостерігається на початку терапії метформіном, найімовірніше, не буде пов’язаною із застосуванням препарату. Шлунково-кишкові симптоми, що виникли пізніше, можуть бути спричинені лактоацидозом або іншим серйозним захворюванням.

Лікар повинен пояснити пацієнту та його родині, в чому полягає небезпека виникнення гіпоглікемії, якими симптомами = вона супроводжується і які стани сприяю= ть її появі.

Пацієнтів слід застерегти від надмірно= го вживання алкоголю, як разового, так і регулярного, під час лікування препар= атом Дуглимакс^®<=
/span>.

- Застосування препаратів сульфонілсечовини для лікування хворих з недостатністю Г6ФД може призвести = до гемолітичної анемії. Оскільки глімепірид належить до похідних сульфо= нілсечовини, слід дотримуватись обережності при його застосуванні хворим з недостатністю Г6ФД та розглянути можливість застосування альтернативних засобів, що не є похідними сульфонілсечовини.

Ви= сокий ризик летальності у результаті серцево-судинних захворювань. <= o:p>

Є повідомлення про зв’язок між застосуванням антидіабетичних препаратів та ризиком летальності у результаті серцево-судинних захворювань, що є вищим, ніж при застосуванні тільки дієтотерапії або дієтотерапії у комбінації з інсуліном. Це попередження ґрунтується на даних проведеного в рамках Діабетичної програми університетс= ької групи (UGDP), яке передбачало оцінку ефективності препаратів, що знижують рівень глюкози, щодо попередження або уповільнення розвитку ускладнень з бо= ку судин у пацієнтів з інсуліннезалежним діабетом. За даними UGDP серед пацієн= тів, які протягом 5-8 років проходили дієтотерапію плюс лікування толбутамідом у фіксованій дозі (1,5 г/добу) або дієтотерапію плюс лікування фенформіном у фіксованій дозі (100 мг/добу), показник летальності у результаті серцево-судинних захворювань пр= иблизно у 2,5 раза перевищував такий показник серед пацієнтів, яким було призначено тільки дієтотерапію, що призводило до відміни лікування в обох випадках у х= оді дослідження UGDP. Незважаючи на протиріччя в інтерпретації цих даних, відомості, одержані в ході дослідження UGDP, забезпечують відповідне підґру= нтя для такого попередження. Пацієнт повинен отримати інформацію про потенційні ризики та користь від застосування метформіну та про наявність альтернативн= их видів лікування. Хоча в цьому дослідженні застосовували тільки один препара= т із групи препаратів сульфонілсечовини (толбутамід) та один препарат із групи препаратів бігуаніду (фенформін), з точки зору безпеки доцільно вважати, що= це попередження може також стосуватись інших відповідних антидіабетичних препаратів з огляду на схожість способу дії та хімічної структури препаратів кожної групи.

Рекомендується регулярно контролювати рівні тиреотропного гормону (ТТГ) у пацієнтів з гіпотиреозом.

За= стосування пацієнтам літнього віку.

Відомо, що метформін та глімепірид в= иводяться переважно нирками. Оскільки ризик розвитку тяжких побічних реакцій на Дугли= макс^® у хворих із порушенням ниркової функції значно вищий, препарат можна застосовувати тільки хворим із нормальною функцією нирок. У зв’язку з тим, = що з віком ниркова функція знижується, пацієнтам літнього віку метформін слід застосовувати з обережністю з урахуванням стану функції нирок та за необхідності здійснювати спостереження за функцією нирок.<= o:p>

<= u>Застосування дітям.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям (до 18 років) не встановлені. Дослідження застосування препарату при цукровому діабеті дорослого типу у молодих (Maturity= -Onset Diabetes of the Young, MODY) не проводилися.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-language: RU;layout-grid-mode:line'>Метформін як монотерапія

До початку лікування метформіном необхідно підтвердити, що пацієнт страждає на цукровий діабет ІІ типу. Хоча було підтверджено, що метформін як монотерапія не виявляє негативного впливу на = ріст та статеве дозрівання пацієнтів, наразі відсутні результати довгострокових досліджень з оцінки цих специфічних аспектів. У зв’язку з цим рекомендується ретельно контролювати вплив метформіну на ці параметри, коли препарат призначається дітям, особливо дітям, які не досягли пубертатного віку.

У контрольованому клінічному дослідженні застосув= ання метформіну дітям, які знаходяться у фазі росту, взяли участь лише 15 пацієн= тів віком від 10 до 12 років. Хоча ефективність та безпека метформіну для дітей віком до 12 років не відрізнялися від таких для дітей віком від 12 років, необхідно дотримуватися обережності при призначенні метформіну дітям віком = від 10 до 12 років.

Інші ефекти

Вплив на масу тіла. Препарат Дуглимакс^®<=
/span> має більше переваг при застосуванні порівняно з іншими лікарськими засобами (похідні сульфонілсечовини, тіазоліндіони, тощо= ), які зазвичай призначають для зниження рівня глюкози, оскільки цей препарат = не призводить до збільшення маси тіла у пацієнтів, які хворіють на цукровий ді= абет ІІ типу. Стабілізація або зниження маси тіла при застосуванні цього препара= ту обмежують несприятливий вплив інших факторів ризику, пов’язаних зі збільшен= ням маси тіла. При тривалому застосуванні препарату досягається більш стабільний глікемічний контроль та зниження ризику діабетичних ускладнень.

Зловживання препаратом або розвиток залежності. Метформіну гідрохлорид не має ані первинних, ані вторинних фармакодинамічних властивостей, які могли б призводити до його немедичного застосування як рекреаційного наркотику або до виникнення залежності.

Ла= бораторні аналізи.

Необхідно періодично контролювати показники кров= і (наприклад, гемоглобін/гематокрит і визначення еритроцитарних індексів) та функцію нирок (креатинін сироватки крові) принаймні щорічно. При застосуван= ні метформіну мегалобластна анемія спостерігається рідко, однак якщо є підозра= на її виникнення, необхідно виключити дефіцит вітаміну В₁₂.

Як= що у Вас встановлено непереносимість деяких цукрів, проконсультуйтеся з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб, оскільки препарат містить лактозу.

<= /o:p>

Застосування у період вагітності або годування груддю.=

Дуглимакс^®не можна приймати у період вагітності через існуючий ризик шкідливого впливу на розвиток дитини. Вагітні пацієнтки та пацієнтки, які планують вагітність, пов= инні повідомляти про це свого лікаря для зменшення ризику вроджених вад розвитку плода, спричиненого надмірним рівнем глюкози у крові= . Таких хворих по можливості необхідно перевести на інсулін для підтримання нормального рівня глюкози в крові.<= o:p>

Щоб уникнути потрапляння глімепіриду і метформіну разом із грудним молоком в організм дитини, препарат не слід приймати жінкам у період годування груддю. Якщо це необхід= но, хвора повинна застосовувати інсулін або повністю відмовитися від годування груддю.

Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності

Глімепірид

- Дослідження на щурах із застосуванням глімепіриду в дозах до 5000 мільйонних частин (що приблизно у 340 разів вище максимальної рекомендованої дози для людини в перерахунку на площу поверхні тіла) при повноцінному харчуванні протягом 30 місяців не виявили підтвердже= нь канцерогенності препарату. У мишей застосування глімепіриду протягом 24 міс= яців призвело до зростання частоти розвитку доброякісної аденоми підшлункової за= лози. Цей ефект є дозозалежним та вважається наслідком хронічного стимулювання підшлункової залози. Максимальна доза, яка не призводить до жодних спостережуваних ефектів (NOEL), у цьому дослідженні розвитку аденоми у мишей була 320 мільйонних частин при повноцінному харчуванні, або 46−54 мг/= кг маси тіла/на добу. Це приблизно у 35 разів вище максимальної рекомендованої дози для людини (8 мг один раз на добу) в перерахунку на площу поверхні тіл= а.

- У дослідженнях мутагенезу in vitro та in<= /span> vivo глімепірид не виявив мутагенної дії.

- Вплив на фертильність самців мишей п= ри застосуванні доз до 2500 мг/кг маси тіла (>1700 максимальних рекомендова= них доз для людини в перерахунку на площу поверхні тіла) був відсутнім. Глімепі= рид не впливав на фертильність самців та самок щурів при застосуванні доз до 40= 00 мг/кг маси тіла (приблизно 4000 максимальних рекомендованих доз для людини в перерахунку на площу поверхні тіла).

Метформін

- Довгострокові дослідження канцерогенності метформіну були проведені на щурах і мишах із тривалістю застосування препарату 104 тижні та 91 тиждень відповідно. При цьому застосовувалися дози до 900 мг/кг/добу та 1500 мг/кг/добу відповідно. Обидві дози майже втричі перевищували максимальну рекомендовану добову дозу для лю= дини в перерахунку на площу поверхні тіла. Ані у самців, ані у самок мишей ознаки канцерогенної дії метформіну не були виявлені. Аналогічно у самців щурів не= був виявлений туморогенний потенціал метформіну. Однак у самок щурів при застосуванні доз 900 мг/кг/добу спостерігалося зростання частоти виникнення доброякісних поліпів строми матки.

- Ознак мутагенності метформіну не було виявлено під час жодного з таких тестів: тесту Еймса (S. typhimurium), тесту на генну мутацію (клітини лімфоми миші), тесту на хромосомні аберації (лімфоцити людини) та мікроядерного тесту in vivo (червоний кістковий мозок мишей).

- Метформін не впливав на фертильність самців і самок щурів у дозах, що досягали 600 мг/кг/добу, тобто у доза= х, що приблизно вдвічі перевищували максимальну рекомендовану добову дозу для людини в перерахунку на площу поверхні тіла.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнтів слід попередити про необхідність бути обережними при керуванні транспортним засобом та під час роботи з механізмами. =

<= /o:p>

Спосіб застосування та дози.

Дозу протидіабетичних препаратів слід підбирати індивідуально з урахува= нням рівня цукру у крові пацієнта.

Як правило, лікування рекомендується починати з найменшої ефективної дози та збільшувати дозу з урахуванням препаратів, які наразі отримує пацієнт, а також залежно від рівня глюкози в крові пацієнта. Для цього необхідно проводити регулярне спостереження за рі= внем глюкози в крові.

Для пацієнтів, у яких діабет не контролюється при монотерапії похідними сульфонілсечовини або метформіном: звичайна стартова доза цього препара= ту становить 1 мг/500 мг, яку призначати 1 раз на добу та яка може бути відкоригована залежно від супутньої терапії іншим цукрознижувальним засобом= або відповідно до рівня глікемії пацієнта. При переведенні з препаратів сульфонілсечовини, що мають тривалий період напіввиведення (наприклад, хлорпропамід), за пацієнтом слід ретельно спостерігати на предмет гіпогліке= мії, оскільки можливе виникнення гіпоглікемії у результаті посилення ефекту преп= аратів.

Хоча при монотерапії глімепіридом додаткові ефекти, як правило, були мінімальними, коли препарат застосовувався у дозах 4 мг на добу або вище, у деяких пацієнтів спостерігалося поліпшення метаболічного контролю при збільшенні дози до 6 мг (або 8 мг).

Препарат застосовують виключно дорослим пацієнтам.

Препарат слід застосовувати 1 або 2 рази на добу до або під час прийому їжі.<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk137465246'>

При переведенні з комбінованої терапії окремими таблетованими препаратами: у разі переходу з комбінованої терапії глімепіридом та метформіном у вигляді окремих таблеток Дуглимакс^® призначають з огляду на ті дози та спосіб введення глімепіриду та метформіну гідрохлориду, які вже отримує пацієнт.

У разі необхідності дозу можна збільшити до найбільшої рекомендованої добової дози 8 мг глімепіриду та 2000 мг метформіну на добу, беручи до уваги терапію, що застосовується, ефективність або переносимість препарату. У зв’= язку з цим необхідно ретельно контролювати рівні цукру у крові.

Пропуск прийому чергової дози, ніколи не можна вип= равляти шляхом наступного прийому більш високої дози.

Пацієнтів необхідно попередити про те, що цей препарат слід ковтати ціл= им, не розламуючи та не розжовуючи таблетку, оскільки вона має властивість пролонгованого вивільнення речовини.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені. Дослідження з вивчення лікування препаратом інсулінонезалежного діабету дорослого типу у молодих (MODY) не проводилися.

Передозування.

Оскільки цей препарат містить глімепірид, передозування може призвести до зниження рівня цукру в крові. При виявленні передозування глімепіридом необхідно негайно повідомити про це лікаря. Пацієнт повинен одразу прийняти цукор, бажано у формі глюкози, = за винятком випадків, коли лікар сам бере на себе відповідальність за лікування передозування. Легку гіпоглікемію без втрати свідомості та неврологічних порушень необхідно активно лікувати за допомогою перорального прийому глюкози та корекції дози препарату та/або дієти. Дуже важливо продовжувати ретельне спостереження безпосередньо до того моменту, = коли лікар впевниться, що пацієнт знаходиться поза небезпекою. Терапевтичні заходи в основному полягають у запобіганні всмоктуванню препар= ату шляхом викликання блювання подальшим прийомом солодких неалкоголь= них напоїв або води, що містять активоване вугілля (адсорбент) і сульфат натрію (проносне). У разі абсорбц= ії досить великої кількості препарату необхідно провести промивання шлунка з подальшим прийомом активованого вугілля і сульфату натрію.

Випадки значного передозування та тяжкі реакції з такими ознак= ами як втрата свідомості або інші серйозні неврологічні порушення, є невідк= ладними медичними станами, які потребують негайного лікування і госпіталізації пацієнта. У разі діагностування гіпоглікемічної коми або підозри на не= ї у зв’язку з серйозним передозуванням пацієнту необхідно ввести = у вигляді швидкої внутрішньовенної ін’єкції концентрований (50 %) розчин глюкози або 40 мл 20 % розчину глюкози, а потім проводити тривале інфузійне введення менш концентрованого (10 %) розчину глюкози зі швидкістю, яка забезпечує підтрим= ання стабільного рівня глюкози в крові вище 100 мг/дл.

Як альтернативу дорослим можна призначати в/в, в/м або п/к глюкагон, наприклад, у дозах від 0,5 м= г до 1 мг внутрішньовенно, підшкірно або внутрішньом’язово. За пацієнтом потрібно встановити постійний нагляд протягом не менше 24= -48 годин, оскільки після видимого клінічного одужання можливий повторний напад гіпоглікемії.

Зокрема, під час лікування гіпоглікемії, що виникла внаслідок випадкового прийому глімепіриду у немовлят та дітей раннього віку, слід ретельно розрахувати дозу глюкози, що призначається, а також здійснювати постійний контроль рівня глюкози в крові.

Оскільки цей препарат містить метформін, він може спричиняти л= актоацидоз. У разі прийому внутрішньо до 85 г метформіну гідрохлори= ду гіпоглікемія не спостерігалася. Метформін виводиться під час гемодіалізу з кліренсом до 170 мл/хв за умови задовільної гемодинаміки. Тому при підозрі на передозування метформіном проведення гемодіалізу є найбільш ефективним заходом для виведення з органі= зму накопиченого препарату.

Внаслідок передозування метформіном може виникнути панкреатит.=

<= /o:p>

Побічні реакції.=

Лактоацидоз: = див. розділ «Особливості застосування».

Гі= поглікемія: = див. розділ «Особливості застосування».

З боку шлунково-кишкового тракту:= симптоми з боку шлунково-кишкового тракту, у тому числі діаре= я, нудота, блювання, здуття живота, диспепсія, запор, біль у животі= т= а анорексія належать до найпоширеніших реакцій на цей препарат і виникають приблизно на= 30 % частіше у пацієнтів, які приймають метформін, ніж у хворих, які приймають плацебо, зокрема на початку терапії із застосуванням цього препарату. Ці симптоми переважно є транзиторними та минають самостійно при продовженні лікування. В окремих випа= дках може бути корисним тимчасове зниження дози. Під час клінічних досліджень метформін довелося відмінити через виникнення реакцій з боку шлунково-кишко= вого тракту у приблизно 4 % пацієнтів.

Оскільки симптоми з боку шлунково-кишкового тракту на початку лікування залежать від дози, їх виразність може бути меншою у разі поступов= ого підвищення дози, що досягається за рахунок прийому препарату разом з їжею. Оскільки значна діарея та/або блювання можуть спричинити дегідратацію та екстраниркову азотемію, за таких обставин препарат слід тимчасово відмінити= .

Для пацієнтів, які були стабілізовані на цьому препараті, появу неспецифічних шлунково-кишкових симптомів не слід розглядати як наслідок терапії, за винятком ситуацій, коли супутні захворювання або лактоацидоз бу= ли виключені.

Лікування глімепіридом інколи може спричинити нудоту, блювання, відчуття здуття або напруженості в епігастраль= ній ділянці, біль у животі та діарею.

З боку органів чуття:<= /span> приблизно 3 % пацієнтів можуть скаржи= тися на порушення смаку або металевий присмак у роті на початковому етапі лікування препаратом, але зазвичай він минає самостійно. Через зміни = рівня глюкози у крові можуть виникати тимчасові порушення зору, особливо на почат= ку лікування. Із досвіду післяреєстраційного застосування відомо про виникнення дисгевзії після приймання глімепіриду (частота невідома).

Реакції з боку шкіри та гіперчутливість= : іноді можуть спостерігатися алергічні або псевдоалергічні реакції (наприклад, легка еритема (дуже рідко − ˂0,01%), св= ербіж, кропив’янка або висипання). Більшість таких реакцій легкі, = але можуть прогресувати до серйозних та супроводжуватись задишкою та падінням артеріального тиску, іноді до розвитку шоку. = При виникненні кропив`янки слід негайно звернутися до лікаря. Можливі перехресні алергічні реакції з сульфонілсе= човиною або сульфаніламідом чи їх похідними.

З боку показників крові:= рідко можлива тромбоцитопенія; в окремих випадках – лейкоцитопенія або гемолітична анемія, еритроцитопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз, панцитопенія. Потрібен ретельний контроль за станом хворого, оскільки під час лікування препаратами сульфонілсечовини були зареєстровані випадки апластичної анемії. При виникненні цих явищ прийом препарату слід припинити та розпочати відповідне лікування. <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk137465356'>Повідомлялося про випадки виникнення т= яжкої тромбоцитопенії з кількістю тромбоцитів <10 000/мкл та тромбоцитопенічної пурпури (частота невідома)= . При застосуванні препарату часто спостерігається зниження рівня/дефіцит вітаміну В_12.У пацієнтів, які тривалий час приймали метформін, спостерігали зменшення всмоктування вітаміну В₁₂ та зниження його рівнів в сироватці крові, загалом це явище є клінічно незначущим (< 0,01= %). Проте у ході післяреєстраційного досвіду застосування препарату повідомляло= ся про випадки розвитку периферичної нейропатії у пацієнтів з дефіцитом вітамі= ну B₁₂ (частота невідома). Рівень фолієвої кислоти в плазмі крові істотно не знижувався. = Під час прийому препарату була зареєстрована тільки мегалобластна анемія, збільшення частоти випадків невропатії не спостерігалося. У зв’язку з цим необхідно ретельно контролювати рівень вітаміну В₁₂ у сироватці крові або періодично додатково вводити = парентерально вітамін В₁₂.

З = боку печінки та жовчовивідних шляхів: в окремих випадках можливе підвищення активності печінкових ферментів та порушення функції печінки (холестаз і жовтяниця), а також гепатит, який може прогресувати до печінкової недостатності. При застосуванні метформіну надходили повідомлення про відхилення від норми показників функції печінки або випадки гепатиту, що минали після відміни метформіну.

Ін= ші реакції: в окремих випадках можуть спостерігатися алергічний васкуліт, гіперчутливість шкіри до дії світла та зниження рівня натрію в сироватці крові.<= /span>

Крім цього, виникали й інші побічні реакції, частота яких була невідома:

- зниження рівня тиреотропного гормону у хворих з гіпотиреозом= ;

- гіпомагнеземія внаслідок діареї;

- енцефалопатія;=

- алопеція, збільшення маси тіла (після приймання глімепіриду).

<= u>Побічні реакції у дітей при застосуванні метформіну як монотерапії. Побічні реакції= , які спостерігалися в ході клінічного дослідження у невеликої когорти дітей віком від 10 до 16 років, які отримували метформін протягом 1 року, а також побіч= ні реакції, про які повідомлялося у публікаціях та й у період постмаркетингово= го нагляду, були подібними за своїми характеристиками та ступенем тяжкості побічних реакцій, зареєстрованих у дорослих.
<= u>Побічні реакції за результатами постмаркетингового нагляду.

Частота виникнення побічних реакцій, незалежно від причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням досліджуваного препарату, в = ході дослідження у рамках постмаркетингового нагляду з повторного вивчення препа= рату тривалістю 6 років за участю 1235 пацієнтів з інсулінонезалежним цукровим діабетом (ІІ типу) становила 2,75 % (34/1235 пацієнтів, 35 випадків). Ці побічні реакції включали такі, як: гіпоглікемія з частотою 0,8 % (10/1235 пацієнтів= , 10 випадків); біль у животі – 0,57 % (7/1235 пацієнтів, 7 випадків); здуття жи= вота – 0,49 % (6/1235 пацієнтів, 6 випадків); блювання та диспепсія – по 0,16 % кожна реакція (2/1235 пацієнтів, 2 випадки); гіпертрофія передміхурової зал= ози, посилене серцебиття, запаморочення, діарея, нудота, набряк нижніх кінцівок, зупинка серця та рак прямої кишки – по 0,08 % кожна реакція (1/1235 пацієнт= ів, 1 випадок). Частота виникнення неба= жаних реакцій на лікарський засіб, для яких причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням досліджуваного препарату не може бути виключений, становила 2= ,02 % (25/1235 пацієнтів, 26 випадків), в тому числі: гіпоглікемія – з частотою 0,8 % (10/1235 пацієнт= ів, 10 випадків); здуття живота та біль у животі – по 0,48 % кожна реакція (6/1235 пацієнтів, 6 випадкі= в); посилене серцебиття, блювання, диспепсія та запаморочення – по 0,08 % кожна реакція (1/1235 пацієнтів, 1 випадок). Серйозні небажані реакції включали зупинку серця та рак прямої кишки з частотою по 0,08 % для кожної реакції (1/1235 пацієнтів, 1 випадок), жодна з яких не мала причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням досліджуваного препарату. Неочікувані небажані реакції включали дисп= епсію з частотою 0,16 % (2/1235 пацієнтів, 2 випадки); гіпертрофію передміхурової залози, набряк нижніх кінцівок та рак прямої кишки – по 0,08 % для кожної реакції (1/1235 пацієнтів, 1 випадок). З них небажаною лікарською реакцією, для якої не= можна виключити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням цього лікарського засобу, була диспепсія.

<= u>Побічні реакції при застосуванні глімепіриду (для перорального прийому) як монотерапії за результатами постмаркетингового наг= ляду.

Частота виникнення небажаних реакцій, незалежно від причинно-наслідкового зв’язку з застосуванням досліджуваного препарату, в х= оді дослідження у рамках постмаркетингового нагляду тривалістю 6 років за участ= ю 12 056 пацієнтів становила 1,2 % (149/12 056 пацієнтів, 181 випадок). Найчастіше серед небажаних реакцій спостерігалася гіпоглікемія – з частотою 0,75 % (90/12 056 пацієнтів, 102 випадки); далі в порядку зменшення частоти розташовані вертиго (запаморочення) – 0,08 % (10/12 056 пацієнтів, 10 випадків); дисфункція печінки – 0,07 % (8/12 056 пацієнтів, 8 випадків) та біль у животі – = 0,06 % (7/12 056 пацієнтів, 7 випадків). З них новими небажаними реакціями, які раніше не спостерігалися в ході клінічних дослідж= ень, проведених в дореєстраційний період, були артралгія, диспепсія, набряк обли= ччя (по 2 випадки для кожної реакції), імпотенція, алопеція, гіперемія та гастр= ит (по 1 випадку для кожної реакції).

Якщо виникнуть будь-які із зазначених вище побічних реакцій, інші небаж= ані реакції або неочікувані зміни, пацієнтам необхідно негайно звернутися до св= ого лікаря. Деякі побічні реакції, в тому числі тяжка гіпоглікемія, специфічні зміни з боку показників крові, тяжкі алергічні або псевдоалергічні реакції = та печінкова недостатність, за певних умов можуть бути небезпечними для життя. Тому про такі реакції, пацієнтам необхідно негайно повідомити свого лікаря = та припинити приймання препарату до отримання вказівок від лікаря.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформацій= ну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

2 роки.

Ум= ови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 = °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

= ;

Уп= аковка. <= o:p>

По 15 таблеток у блістері; по 2 або по 4 блістери в картонній упаковці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ТОВ «КУСУМ ФАРМ».

= ;

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

40020, Україна, Сумська область, м. Суми, вул. Скрябіна, 54.