ІНСТРУКЦІЯ

= для медичного застосування лікарського засобу

НЕКСВІАДИМ

(NEXVIADYME)=

Склад:

діюча речовина: авальглюкозидаза альфа;

1 флакон містить авальглюкозидази альфа 100 мг;

після відновлення 1 мл містить авальглюкозидази альфа 10 мг;=

допоміжні речовини: L-гістидин; L-гістидину гідрохлорид, моногідрат; гліцин; маніт; полісор= бат 80.

Лікарська форма. Порошок для приготування концентрату для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: твердий продукт в= ід білого до блідо-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на травну систему і метаболічні процеси. Ферменти. Авальглюкозидаза альфа.

Код АТХ А16А В22.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Авальглюкозидаза альфа — це кисла α-глюкозидаза людини, що виробляється в клітинах яєчників китайського хом’яка за допомогою технології рекомбінантної ДНК і надалі кон’югується за допомогою приблизно 7 гексамано= зних структур (кожна з яких містить два термінальні фрагменти молекули манозо-6-фосфату [M6P]) з окисненими залишками сіалової кислоти на молекулі, підвищуючи таким чином рівень біс-M6P.

Meханізм дії

Авальглюкозидаза альфа — це рекомбінантна кис= ла α-глюкозидаза людини (rhGAA), яка забезпечує екзогенне джерело GAA. Авальглюкозидаза альфа є модифікацією алглюкозидази альфа, в якій приблизно= 7 гексаманозних структур, кожна з яких містить 2 термінальні фрагменти молеку= ли манозо-6-фосфату (біс-М6Р), кон’юговані з окисненими залишками сіалової кис= лоти на алглюкозидазі альфа. Авальглюкозидаза альфа має в 15 разів більше молекул манозо-6-фосфату (М6Р) порівняно з алглюкозидазою альфа. Було показано, що зв’язування з рецепторами M6P на поверхні клітини відбувається через вуглев= одні групи у молекулі GAA, після чого вона інтерналізується та транспортується в лізосоми, де піддається протеолітичному розщепленню, що спричиняє підвищення ферментативної активності для розщеплення глікогену.

Клінічна ефективність та безпека

Клінічні дослідження за уча= стю пацієнтів з хворобою Помпе з пізнім початком (ХППП). Дослідження 1, EFC14028/COMET, було багатонаціональним багатоцентровим рандомізованим подвійно сліпим досліджен= ням, у якому порівнювали ефективність та безпеку лікарського засобу Нексвіадим і алглюкозидази альфа у 100 пацієнтів з хворобою Помпе з пізнім початком віком від 16 до 78 років на момент початку лікування. Пацієнти були рандомізовані= у співвідношенні 1:1 залежно від вихідного показника форсованої життєвої ємно= сті легень (ФЖЄЛ), статі, віку та країни для отримання 20 мг/кг лікарського засобу Нексвіадим або алглюкозидази альфа 1 раз на 2 тижні протягом 12 міся= ців (49 тижнів).<= /p>

Дослідження 1 включало відкритий період продовження лікування, в якому всі пацієнти з групи алглюкозидази альфа були переведені на застосування лікарського засобу Нексвіадим і продовжували лікування щонайменше до 145-го тижня. Загалом 95 пацієнтів увійшли у відкри= тий період (51 з групи лікарського засобу Нексвіадим та 44 з групи алглюкозидази альфа). Ще один пацієнт дитячого віку був включений безпосередньо в періоді продовження застосування лікарського засобу Нексвіадим.

Первинною кінцевою точкою дослідження 1 була зміна відсотка прогнозованої ФЖЄЛ у вертикальному положенні від вихідного р= івня до 12 місяців (49-й тиждень). На 49-му тижні зміна середнього значення, розрахованого за методом найменших квадратів (НК), (стандартна похибка [СП]) відсотка прогнозованої ФЖЄЛ у пацієнтів, які отримували Нексвіадим і алглюкозидазу альфа, становила 2,89 % (0,88) і 0,46 % (0,93) відповідно. Клінічно значуща різниця середніх значень за методом НК відсотка прогнозованої ФЖЄЛ 2,43 % (95 % ДІ: –0,13, 4,99) між лікарським засобом Нексвіадим і алглюкозидазою альфа перевищила попередньо визначену м= ежу не меншої ефективності –1,1 і досягла статистичної не меншої ефективності (p =3D 0,0074). У дослідженні не продемонстровано статистичної значущості щодо переваги (p =3D 0,0626), а тестування вторинних кінцевих точок проводилося без урахування множинності порівнянь.=

Результати щодо первинної кінцевої точки наве= дено в таблиці 1.

У пацієнтів, переведених з лікування алглюкозидазою альфа на лікарський засіб Нексвіадим після 49-го тижня, зміна середніх значень за методом НК відсотка прогнозованої ФЖЄЛ з 49-го до 145-го тижня становила 0,7 (1,1) (95 % ДІ: –1,4, 2,8). Стабілізація відсотка прогнозованої ФЖЄЛ зберігалася після переходу на застосування лікарського засобу Нексвіадим у групі алглюкозидази альфа зі значеннями, подібними до г= рупи Нексвіадиму на 145-му тижні. У пацієнтів, які продовжували лікування лікарс= ьким засобом Нексвіадим, зберігалося покращення відсотка прогнозованої ФЖЄЛ порівняно з вихідним рівнем.

Таблиця 1

Зміна від вихідного рівня до 49-го тижня середніх значень за методом НК відсотка прогнозованої ФЖЄЛ у вертикальному положенні

	Нексвіадим (n =3D 51)<= /span>	Алглюкозидаза альфа (n =3D 49)
Відсоток прогнозованої ФЖЄЛ у вертикальному положенні
Вихідний рівень до лікування	Середнє значення (СВ)	62,55 (14,39)	61,56 (12,40)
Тиждень 13	Зміна від вихідного рівня середнього значен= ня за методом НК (СП)	3,05 (0,78)	0,65 (0,81)
Тиждень 25	Зміна від вихідного рівня середнього значен= ня за методом НК (СП)	3,21 (0,80)	0,57 (0,84)
Тиждень 37	Зміна від вихідного рівня середнього значен= ня за методом НК (СП)	2,21 (1,00)	0,55 (1,05)
Тиждень 49 Розрахована зміна від вихідного рівня до 49= -го тижня (ЗМПВ)	Середнє значення (СВ)	65,49 (17,42)	61,16 (13,49)
Зміна від вихідного рівня середнього значен= ня за методом НК (СП)	2,89^a (0,88)	0,46^a (0,93)
Розрахована різниця між групами зміни від вихідного рівня до 49-го тижня (ЗМПВ)	Середнє значення за методом НК (95 %&n= bsp;ДІ)	2,43^a (–0,13,4,99)
р-значення^b	0,0074
р-значення^с	0,0626

ЗМПВ — змішана модель повтор= них вимірювань.

^аНа основі ЗМПВ; модель вклю= чає відсоток прогнозованої ФЖЄЛ на вихідному рівні (як безперервний), стать, ві= к (у роках на вихідному рівні), групу лікування, візит, ефект взаємодії між груп= ою лікування і візитом як фіксовані ефекти.

^bМежа не меншої ефективності= –1,1 %.

^cПеревага не досягнута.=

Основною вторинною кінцевою точкою дослідженн= я 1 була зміна від вихідного рівня до 12 місяців (49-й тиждень) загальної відстані, пройденої за 6 хвилин (тест 6-хвилинного ходіння — Т6ХХ). На 49-му тижні зміна порівняно з вихідним рівнем (СП) середніх значень за методом НК результату Т6ХХ для пацієнтів, які отримували Нексвіадим і алглюкозидазу ал= ьфа, становила 32,21 м (9,93) і 2,19 м (10,40) відповідно. Різниця середніх знач= ень за методом НК 30,01 м (95 % ДІ: 1,33, 58,69) свідчила про виражене в цифрах покращення при застосуванні лікарського засобу Нексвіадим порівняно з алглюкозидазою альфа. Результати Т6ХХ наведені в таблиці 2.

У пацієнтів, які перейшли з лікування алглюкозидазою альфа на лікарський засіб Нексвіадим після 49-го тижня, змін= а з 49-го до 145-го тижня середнього значення за методом НК показника Т6ХХ (пройдена відстань у метрах) становила –2,3 м (10,6), 95 % ДІ: –23,2, 18,7. На 145-му тижні стабілізацію результату Т6ХХ спостерігали після перех= оду з групи алглюкозидази альфа до групи лікарського засобу Нексвіадим. В учасн= иків з групи лікарського засобу Нексвіадим спостерігали стійке покращення порівн= яно з вихідним рівнем.

Додатковими вторинними кінцевими точками дослідження були максимальний тиск на вдиху, максимальний тиск на видиху, сумарний показник за результатами ручної динамометрії, сумарний показник за результатами швидкого тесту рухової функції та показники за анкетою SF-12 (опитування щодо якості життя, пов’язаного зі здоров’ям, показники як фізичного, так і психічного компонентів). Результати щодо цих кінцевих точок наведені в таблиці 2.

У пацієнтів з хворобою Помпе з пізнім початком віком від 16 до 78 років, які раніше не отримували лікування і яким розпоча= то застосування лікарського засобу Нексвіадим у дозі 20 мг/кг 1 раз на 2 тижні, зміна = від вихідного рівня до 49-го тижня середнього відсотка (СВ) гексозних тетрасахаридів у сечі становила –53,90 % (24,03), яка утримувалася на 145-му тижні на рівні –53,35 % (72,73) у пацієнтів, які продовжували лікування лікарським засобом Нексвіадим. У пацієнтів, які почали лікування алглюкозидазою альфа в дозі 20 мг/кг 1 раз на 2 тижні, зміна від вихід= ного рівня до 49-го тижня середнього відсотка (СВ) гексозних тетрасахаридів у се= чі становила –10,8 % (32,33), а надалі показник знизився до –48,04 % (41,97) на 145-му тижні після переходу з лікування алглюкозидазою альфа на лікарський засіб Нексвіадим.

Таблиця 2

Зміна від вихідного рівня до 49-го тижня середніх значень за методом НК додаткових вторинних кінцевих то= чок

Кінцева точка	Нексвіадим Зміна середнього значення за методом НК (СП= )	Алглюкозидаза альфа Зміна середнього значення за методом НК (СП= )	Різниця середніх значень за методом НК= (95 % ДІ)
Відстань (метри) за результатами тесту 6-хвилинного ходіння (Т6ХХ)^a,b	32,21 (9,93)	2,19 (10,40)	30,01 (1,33, 58,69)
Максимальний тиск на вдиху (прогнозований %= )	8,70 (2,09)	4,29 (2,19)	4,40 (–1,63, 10,44)
Максимальний тиск на видиху (прогнозований = %)	10,89 (2,84)	8,38 (2,96)	2,51 (–5,70, 10,73)
Сумарні показники ручної динамометрії =	260,69 (46,07)	153,72 (48,54)	106,97 (–26,56, 240,5)
Сумарний показник швидкого тесту рухової функції	3,98 (0,63)	1,89 (0,69)	2,08 (0,22, 3,95)
Опитування щодо якості життя, пов’язаного зі здоров’ям (SF-12)	Показник СФК^d: 2,37 (0,99)<= /o:p>	1,60 (1,07)	0,77 (–2,13, 3,67)
Показник СПК^e: 2,88 (1,22)<= /o:p>	0,76 (1,32)	2,12 (–1,46, 5,69)

^aЗМПВ для відстані за результатами Т6ХХ коригує показник на відсоток прогнозованої ФЖЄЛ на вихідн= ому рівні, вихідний результат Т6ХХ (пройдена відстань у метрах), вік (у роках на вихідному рівні), стать, групу лікування, візит та взаємодію «лікування — в= ізит» як фіксовані ефекти.

^bЗміна середнього значення за методом НК (СП) від вихідного рівня на 13-му, 25-му та 37-му тижнях станови= ла 18,02 (8,79), 27,26 (9,98) та 28,43 (9,06) відповідно у групі авальглюкозид= ази альфа та 15,11 (9,16), 9,58 (10,41) та 15,49 (9,48) відповідно у групі алглюкозидази альфа.

^cАпостеріорний аналіз чутлив= ості за винятком 4 пацієнтів (по 2 в кожній групі лікування) з супрафізіологічни= ми вихідними значеннями максимального тиску на вдиху та максимального тиску на видиху.

^dСумарний фізичний компонент= .

^eСумарний психічний компонен= т.

У відкритому неконтрольованому дослідженні за участю пацієнтів із хворобою Помпе з пізнім початком відсоток прогнозованої ФЖЄЛ і результати Т6ХХ свідчили про збереження ефекту протягом тривалого лі= кування авальглюкозидазою альфа в дозі 20 мг/кг 1 раз на 2 тижні до 6 років.

Клінічне дослідження за уча= стю пацієнтів з інфантильною формою хвороби Помпе (ІФХП). Дослідження 2, ACT14132/mini-COMET, було багатоетапним відкритим багатоцентровим багатонаціональним когортним дослідженням фази 2 із застосуванням повторних зростаючих доз лікарського засобу Нексвіадим пацієнтам дитячого віку (1–12 років) з ІФХП, у яких спостерігалося або клінічне погіршення, або субоптимальна клінічна відповід= ь на лікування алглюкозидазою альфа. У дослідження було включено загалом 22 пацієнти; до когорти 1 увійшли 6 пацієнтів, у яких спостерігалося клінічне погіршення, і вони отримували 20 мг/кг 1 раз на 2 тижні протягом 25 тижнів, до когорти 2 увійшли 5 пацієнтів, у яких спостерігалося клінічне погіршення, і вони отримували 40 мг/кг 1 раз на 2 тижні протягом 25 тижнів, до когорти 3 увійшли 11 пацієнтів, у яких спостерігалася субоптимальна відповідь, і вони отримували або Нексвіадим у дозі 40 мг/кг 1= раз на 2 тижні протягом 25 тижнів (5 пацієнтів), або алглюкозидазу альфа у стабільній дозі, яку застосовували до початку дослідження (в діапазоні від = 20 мг/кг 1 раз на 2 тижні до 40 мг/кг щотижня) протягом 25 тижнів (6 пацієнтів).

Основною метою дослідження 2 було оцінити без= пеку та переносність лікарського засобу Нексвіадим. Вторинною метою було визначи= ти ефективність лікарського засобу Нексвіадим. Дані показали стабілізацію або покращення показників ефективності за класифікаційною шкалою загальної рухо= вої функції-88 (GMFM-88), результатом швидкого тесту рухової функції (QMFT), педіатричною шкалою оцінки інвалідності при хворобі Помпе (Pompe-PEDI), Z-показником маси лівого шлуночка, визначенням положення повік у пацієнтів,= у яких раніше спостерігалося погіршення або недостатній контроль при застосув= анні алглюкозидази альфа. Ефект лікування був більш вираженим при застосуванні 40 мг/кг 1 раз на 2 тижні порівняно з 20 мг/кг 1 раз на 2 тижні. У двох із шести пацієнтів, які отримували Нексвіадим у дозі 20 мг/кг 1 раз на 2 тижні (когорта 1), спостерігалося подальше клінічне погіршення, і їм було збільшено дозу з 20 до 40 мг/кг 1 раз на 2 тижні на 55-му та 61-му тиж= ні відповідно. Всім пацієнтам, які отримували 40 мг/кг 1 раз на 2 тижні, підтримували цю дозу протягом усього дослідження без подальшого клінічного погіршення.

У пацієнтів дитячого віку (< 18 років= ), які отримували Нексвіадим у дозі 40 мг/кг 1 раз на 2 тижні та демонстрували= або клінічне погіршення (когорта 2), або субоптимальну клінічну відповідь (кого= рта 3) на фоні лікування алглюкозидазою альфа, через 6 місяців зміна середнього відсотка (СВ) гексозних тетрасахаридів у сечі порівняно з вихідним рівнем становила –40,97 % (16,72) та –37,48 % (17,16) відповідно. У пацієнтів, у яких раніше спостерігалося погіршення і яким застосовували лік= арський засіб Нексвіадим у дозі 20 мг/кг 1 раз на 2 тижні, зміна середнього відсотка (СВ) становила 0,34 % (42,09).

Довгострокові ефекти лікарського засобу Нексвіадим оцінювали у 10 пацієнтів на 49-му тижні, у 8 пацієнтів на 73-му тижні та у 3 пацієнтів на 97-му тижні. У пацієнтів з ІФХП, у яких спостерігалося погіршення на фоні застосування алглюкозидази альфа, ефективність щодо специфічних параметрів погіршення, зокрема рухової функці= ї, маси лівого шлуночка серця та визначення положення повік, зберігалася до 2 років.

Педіатрична популяція

Лікарський засіб Нексвіадим застосовували дев= ’ятнадцятьом пацієнтам дитячого віку від 1 до 12 років з ІФХП, які раніше отримували тер= апію алглюкозидазою альфа (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»), а також двом пацієнтам віком 9 та 16 років з хворобою Помпе з пі= знім початком.

Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов’язання надати результати досліджень застосування лікарського засобу Нексвіадим для лікування хвороби Помпе в одній або декількох підгруп= ах педіатричної популяції (див. розділ «Спосіб застосування та дози» щодо застосування дітям).

Реєстр пацієнтів із хворобою Помпе

Медичних працівників та інших працівників сфе= ри охорони здоров’я просять реєструвати пацієнтів, у яких діагностовано хворобу Помпе, на вебсайті www.registrynxt.com<= /a>. У цьому реєстрі анонімно збираються дані про пацієнтів. Метою «Реєстру пацієнтів з хворобою Помпе» є покращення розуміння хвороби Помпе, а також моніторинг стану пацієнтів та їхньої відповіді на ферментозамісну терапію у динаміці і, зрештою, покращення клінічних результ= атів для цих пацієнтів.

Фармакокінетика

Пацієнти з хворобою Помпе з пізнім початком (ХППП)

Фармакокінетику авальглюкозидази альфа оцінювали у популяційному аналізі даних 75 пацієнтів з хворобою Помпе з пізнім початком віком від 16 до 78 ро= ків, які отримували від 5 до 20 мг/кг авальглюкозидази альфа 1 раз на 2 тижні.

Пацієнти з інфантильною формою хвороби Помпе (ІФХП)

Фармакокінетика авальглюкозидази альфа була охарактеризована у 16 паціє= нтів віком від 1 до 12 років, яких лікували авальглюкозидазою альфа: 6 пацієнтів, які отримували 20 мг/кг, та 10 пацієнтів, які отримували 40 мг/кг 1 раз на 2 тижні. Всі пацієнти раніше отримували лікування.

Всмоктування

У пацієнтів з ХППП при 4-годинній внутрішньовенній інфузії 20 мг/кг 1 раз на 2 тижні середні значе= ння максимальної концентрації (C_max) та площі під кривою «концентрац= ія —час» протягом 2 тижнів (AUC_2т) становили 273 мкг/мл (24 %) та 1220 мкг∙год/мл (29 %) відповідно.

У пацієнтів з ІФХП при 4-годинній внутрішньовенній інфузії 20 мг/кг 1 р= аз на 2 тижні та 7-годинній внутрішньовенній інфузії 40 мг/кг 1 раз на 2 тижні середня C_max була в діапазоні від 175 до 189 мкг/мл для дози 20 мг/кг та від 205 до 403 мкг/мл для дози 40 мг/кг. Середнє значення AUC_=
2т становило від 805 до 923 мкг∙год/мл для 20 мг/кг та від 1720 до 2630&= nbsp;мкг∙год/мл для дози 40 мг/кг.

Розподіл

У пацієнтів з ХППП відповідно до типової популяційної моделі фармакокінетики прогнозований об’= єм розподілу авальглюкозидази альфа в центральному компартменті становив 3,4 л= .

У пацієнтів з ІФХП, які отримували авальглюкозидазу альфа у дозі 20 мг/= кг та 40 мг/кг 1 раз на 2 тижні, середній об’єм розподілу у рівноважному стані= був у діапазоні від 3,5 до 5,4 л.

Виведення

У пацієнтів з ХППП відповідно до типової популяційної моделі фармакокінетики прогнозований лінійний кліренс становив 0,87 л/год. Після введення 20 мг/кг 1 раз на 2 ти= жні середній період напіввиведення з плазми крові становив 1,55 години.

У пацієнтів з ІФХП, які отримували авальглюкозидазу альфа у дозі 20 мг/= кг та 40 мг/кг 1 раз на 2 тижні, середній плазмовий кліренс становив від 0,53 = до 0,70 л/год, а середній період напіввиведення з плазми — від 0,60 до 1,19 години.

Лінійність/нелінійність

Експозиція авальглюкозидази альфа збільшувалася пропорційно дозі від 5 = до 20 мг/кг у пацієнтів з ХППП та від 20 до 40 мг/кг у пацієнтів з ІФХП. При введенні лікарського засобу 1 ра= з на 2 тижні кумуляції не спостерігали.

Імуногенність

У дослідженні 1, EFC14028/COMET, у 95,2 % (59 з 62 пацієнтів) пацієнтів, які отримували Нексвіадим, утворилися антитіла до лікарського засобу (АЛЗ) = під час лікування. Не спостерігалося чіткої тенденції щодо впливу АЛЗ на фармакокінетику.

Особливі групи пацієнтів

Популяційні фармакокінетичні аналізи даних пацієнтів з хворобою Помпе з пізнім початком показали, що маса тіла, вік і стать не мали значущого вплив= у на фармакокінетику авальглюкозидази альфа.

Порушення функції печінки. Фармакокінетику авальглюкозидази альфа у пацієнтів з порушенням функції печінки не вивчали.<= /span>

Порушення функції нирок. Формального дослідження впливу порушення функції нирок на фармакокінети= ку авальглюкозидази альфа не проводили. Згідно з популяційним фармакокінетичним аналізом даних 75 пацієнтів з хворобою Помпе з пізнім початком, які отримув= али 20 мг/кг, зокрема 6 пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації на вихідному рівні від 60 до 89 мл/хв), порушення функції нирок не чинило значущого впливу на експозицію авальглюко= зидази альфа.

Доклінічні дані з безпеки <= /p>

Доклінічні дані не демонструють особливої небезпеки для людини за результатами стандартних досліджень токсичності у разі повторних введень, що включали кінцеві точки фармакології безпеки.

Авальглюкозидаза альфа не спричиняла побічних ефектів у комбінованому дослідженні фертильності самців і самок мишей при застосуванні до 50 мг/кг внутрішньовенно через день (у 9,4 рази вище значення AUC в рівноважному ста= ні у людини при рекомендованій дозі 20 мг/кг 1 раз на 2 тижні для пацієнтів з ХППП) (див. розділ «Застосування= у період вагітності або годування груддю»).

У дослідженні ембріофетальної токсичності на мишах введення авальглюкозидази у найвищій дозі 50 мг/кг/добу (у 17 разів вище значення AU= C в рівноважному стані у людини при рекомендованій дозі 20 мг/кг 1 раз на 2 тиж= ні для пацієнтів з ХППП) приз= водило до збільшення постімплантаційних втрат та середньої кількості пізніх резорб= цій плода. При застосуванні 20 мг/кг/добу (у 4,8 раза вище значення AUC в рівноважному стані у людини при рекомендованій дозі 20 мг/кг 1 раз на 2 тиж= ні для пацієнтів з ХППП) побі= чних ефектів не спостерігали. Авальглюкозидаза альфа не проникає через плаценту у мишей,= що дозволяє припустити, що вплив на ембріон та плід при дозі 50 мг/кг/добу був пов’язаний з токсичністю для матері внаслідок імунної відповіді. Не спостер= ігали жодних вад розвитку або відхилень у розвитку.

У дослідженні ембріофетальної токсичності на кролях, яким вводили авальглюкозидазу альфа в дозі до 100 мг/кг/добу внутрішньовенно (у 91 раз в= ище значення AUC в рівноважному стані у людини при рекомендованій дозі 20 мг/кг= 1 раз на 2 тижні для пацієнтів з ХП= ПП), побічних ефектів не спостерігали.

У дослідженні токсичності щодо пре- та постнатального розвитку на мишах= не було виявлено побічних ефектів після введення авальглюкозидази альфа через день. Рівень дози, що не спричиняє видимих побічних ефектів, для репродукти= вної функції самок, а також для життєздатності та росту потомства становив 50 мг= /кг через день внутрішньовенно.

При застосуванні статевонезрілим мишам авальглюкозидаза альфа загалом д= обре переносилася після введення протягом 9 тижнів у дозах до 100 мг/кг 1 раз на= 2 тижні внутрішньовенно (у ≈2–5 разів вище значення AUC в рівноважному стані у людини при рекомендованій дозі 40 мг/кг 1 раз на 2 тижні для пацієн= тів з ІФХП). Однак найвища доза, досліджувана на статевонезрілих тваринах, недостатня для того, щоб виключити потенційний ризик для пацієнтів з ІФХП п= ри застосуванні 40 мг/кг, виходячи з межі експозиції.

Клінічні характеристики

Показання. Нексвіадим (авальглюкозидаза альфа) показаний для тривалої замісної ферментної терапії пацієнтів із хворобою Помпе (дефіцит кислої α-глюкозидази).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "MS Mincho";mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-style:italic'>

Протипоказання. Небезпечна для життя гіперчутливість до діючої речовини або до будь-яко= ї з допоміжних речовин лікарського засобу, перелічених у розділі «Склад», коли повторне застосування було невдалим (див. розділи «Особливості застосування= » та «Побічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодії не проводили. Оскільки авальглюкозидаза альфа є рекомбінантним білком людини, опосередковані цитохромом Р450 взаємодії з ін= шими лікарськими засобами малоймовірні.

Особливості застосування

Відстежуваність

З метою покращення відстежуваності біологічних лікарських засобів слід чітко зазначати назву та номер серії введеного лікарського засобу у медичній документації пацієнта.

Реакції гіперчутливості (зокрема анафілаксія)

Повідомляли про реакції гіперчутливості, зокрема про анафілаксію, у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Нексвіадим (див. розділ «Побічні реакції»).

При введенні лікарського засобу Нексвіадим повинні бути готовими до застосування відповідні засоби медичної допомоги, зокрема обладнання для серцево-легеневої реанімації, особливо для пацієнтів з гіпертрофією серця та пацієнтів зі значним порушенням функції дихання.

У разі виникнення тяжкої гіперчутливості або анафілаксії застосування лікарського засобу Нексвіадим слід негайно припинити та розпочати відповідне медикаментозне лікування. Слід зважити ризики і переваги повторного введення лікарського засобу Нексвіадим після анафілаксії або тяжкої реакції гіперчутливості. Деяким пацієнтам повторно вводили лікарський засіб з меншою швидкістю інфузії у дозі, нижчій, ніж рекомендована доза. При тяжкій гіперчутливості у пацієнтів може бути доцільним проведення процедури десенсибілізації до лікарського засобу Нексвіадим. У разі прийняття рішення= про повторне введення лікарського засобу потрібна надзвичайна обережність і доступність відповідних реанімаційних засобів. Якщо пацієнт переносить інфу= зію, дозу можна збільшити, щоб досягти призначеної дози.

Якщо виникають реакції гіперчутливості легкого або помірного ступеня, швидкість інфузії можна зменшити або тимчасово зупинити інфузію.=

Реакції, пов’язані з інфузією

У ході клінічних досліджень реакції, пов’язані з інфузією, виникали буд= ь-коли під час інфузії та/або протягом кількох годин після інфузії лікарського зас= обу Нексвіадим, частіше — при вищій швидкості інфузії (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти з гострим основним захворюванням на момент інфузії лікарського засобу Нексвіадим мають більший ризик виникнення реакцій, пов’язаних з інфузією. У пацієнтів із хворобою Помпе на пізній стадії можуть спостерігат= ися порушення функції серця та дихання, зумовлюючи вищий ризик тяжких ускладнень інфузійних реакцій.

Можна призначити антигістамінні, жарознижувальні засоби та/або кортикостероїди, щоб запобігти розвитку реакцій, пов’язаних з інфузією, або зменшити їх. Однак реакції, пов’язані з інфузією, все одно можуть виникати у пацієнтів, які отримали премедикацію.

У разі виникнення тяжких реакцій, пов’язаних з інфузією, може бути потрібним негайне припинення введення лікарського засобу Нексвіадим та відповідне медикаментозне лікування. Слід зважити переваги і ризики повторн= ого введення лікарського засобу Нексвіадим після тяжких реакцій, пов’язаних з інфузією. Деяким пацієнтам повторно вводили лікарський засіб з меншою швидк= істю інфузії у дозі, нижчій, ніж рекомендована доза. Якщо пацієнт переносить інф= узію, дозу можна збільшити, щоб досягти призначеної дози. Якщо реакції, пов’язані= з інфузією, легкого або помірного ступеня виникають, незважаючи на премедикац= ію, зменшення швидкості інфузії або тимчасове припинення інфузії може полегшити симптоми (див. розділ «Побічні реакції»).

Імуногенність

Повідомляли про утворення антитіл до лікарського засобу (АЛЗ) під час лікування як у пацієнтів, які раніше не отримували лікування (95 %), так і у пацієнтів, які раніше лікувалися (62 %) (див. розділ «Побічні реакції»).

Реакції, пов’язані з інфузією, та реакції гіперчутливості можуть виника= ти незалежно від утворення АЛЗ. Більшість реакцій, пов’язаних з інфузією, та реакцій гіперчутливості були легкого або помірного ступеня і лікувалися за допомогою стандартних клінічних методів. У клінічних дослідженнях утворення= АЛЗ не впливало на клінічну ефективність (див. розділ «Побічні реакції»).<= /o:p>

Якщо пацієнти не реагують на терапію, можна розглянути питання про проведення дослідження на АЛЗ. Для пацієнтів, у яких є ризик розвитку алерг= ічної реакції або спостерігалася анафілактична реакція на попереднє введення алглюкозидази альфа, може бути доцільним проведення імунологічного дослідже= ння, у разі появи побічних явищ, включаючи визначення АЛЗ типу IgG та IgE.<= /o:p>

Для отримання інформації щодо служби лабораторного тестування відділу спеціалізованої допомоги компанії «Санофі» (Sanofi Speciality Care) слід звертатися до місцевого представника компанії «Санофі» або до медичної служ= би компанії «Санофі» в ЄС (Sanofi EU Medical Services).

Ризик гострої кардіореспіраторної недостатності

Слід дотримуватись обережності при введенні лікарського засобу Нексвіад= им пацієнтам, схильним до перевантаження об’ємом рідини, і пацієнтам із гострим супутнім респіраторним захворюванням чи порушенням функції серця та/або дихання, яким показано обмеження вживання рідини. Ці пацієнти мають ризик серйозного погіршення функції серця або дихання під час інфузії. Мають бути= напоготові належні засоби медичної допомоги та моніторингу під час інфузії лікарського засобу Нексвіадим, а деякі пацієнти можуть потребувати тривалішого спостереження.

Серцева аритмія та раптова см= ерть під час загальної анестезії при встановленні центрального венозного катетер= а

Слід дотримуватись обережності при проведенні загальної анестезії для в= становлення центрального венозного катетера або інших хірургічних втручань у пацієнтів з ІФХП з гіпертрофією серця.

Серцева аритмія, зокрема фібриляція шлуночків, шлуночкова тахікардія та брадикардія, що призводили до зупинки серця чи летального наслідку або потребували серцевої реанімації чи дефібриляції, асоціювалися із застосуван= ням загальної анестезії пацієнтам з ІФХП з гіпертрофією серця.

Застосування у пе= ріод вагітності або годування груддю

Вагітність

Доступних даних щодо застосування лікарського засобу Нексвіадим вагітним жінкам немає. Дослідження на тваринах не виявили прямого шкідливого впливу = на репродуктивну функцію. Опосередкований вплив на плід у мишей пов’язували з анафілактичною реакцією на авальглюкозидазу альфа (див. розділ «Доклінічні = дані з безпеки» вище). Потенційний ризик для людини невідомий. Не можна визначит= и, чи є лікарський засіб Нексвіадим безпечним для застосування під час вагітно= сті. У період вагітності Нексвіадим можна застосовувати, тільки якщо потенційна користь для матері перевищує потенційний ризик, у тому числі для плода.

Грудне годування

Немає доступних даних щодо проникнення лікарського засобу Нексвіадим у грудне молоко людини або його впливу на вироблення молока чи на немовля, як= е перебуває на грудному вигодовуванні. Не можна визначити, чи є лікарський засіб Нексві= адим безпечним для застосування у період годування грудьми. Нексвіадим можна застосовувати у період годування грудьми, тільки якщо потенційна користь для матері переважає потенційний ризик, у тому числі для дитини, яка перебуває = на грудному вигодовуванні (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки» вище).=

Фертильність

Клінічних даних щодо впливу лікарського засобу Нексвіадим на фертильніс= ть людини немає. Дослідження на мишах не виявили порушення фертильності самців= або самок (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки» вище).

Здатність впливати на швидкість реакції п= ри керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Нексвіадим може чинити незначний вплив на здатність керувати транспортн= им засобом та працювати з механізмами. Такі побічні реакції, як запаморочення, артер= іальна гіпотензія та сонливість, можуть вплинути на здатність керувати транспортним засобом та працювати з механізмами в день інфузії (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози

Нексвіадим слід застосовувати під наглядом лікаря, який має досвід лікування пацієнтів із хворобою Помпе або іншими спадковими метаболічними чи нервово-м’язовими захворюваннями.

Дозування

Пацієнтам можна провести премедикацію антигістамінними, жарознижувальними засобами та/або кортикостероїдами, щоб запобігти алергічним реакціям або зменшити їх.

Рекомендована доза авальглюкозидази альфа становить 20 мг / кг маси тіла, що вводиться 1 раз на 2 тижні.

Модифікація дози для пацієнтів з інфантильною формою хвороби Помпе=

Для пацієнтів із ІФХП, у яких не спостерігає= ться покращення або спостерігається недостатня реакція з боку серцевої, дихальної та/або рухової функції на фоні введення 20 мг/кг, слід розглянути можливість збільшення дози до 40 мг/кг 1 раз на 2 тижні за відсутності небезпечних явищ (наприклад, тяжкої гіперчутливості, анафілакти= чних реакцій або ризику перевантаження рідиною).

Якщо пацієнт не переносить авальглюкозидазу альфа у дозі 40 мг/кг 1 раз на 2 тижні (наприклад, тяжка гіперчутливіс= ть, анафілактичні реакції або ризик перевантаження рідиною), слід розглянути зменшення дози до 20 мг/кг 1 раз на 2 тижні (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам віком > 65 років корекція дози не потрібна.

Порушення функції печінки

Безпеку та ефективність застосування авальглюкозидази альфа пацієнтам із порушенням функції печінки не оцінювали, і конкретний режим дозування для т= аких пацієнтів не може бути рекомендований.

Порушення функції нирок

Пацієнтам із порушеннями функції нирок помірного ступеня корекція дози = не потрібна. Безпеку та ефективність застосування авальглюкозидази альфа паціє= нтам із порушенням функції нирок середнього або тяжкого ступеня не оцінювали, і = для таких пацієнтів не може бути рекомендований конкретний режим дозування (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Флакони з лікарським засобом Нексвіадим призначені лише для одноразовог= о використання.

Лікарський засіб слід вводити шляхом внутрішньовенної інфузії.

Інфузію слід робити поступово, залежно від реакції та комфорту пацієнта= .

Рекомендовано розпочинати інфузію з початкової швидкості 1 мг/кг/г= од та поступово збільшувати її кожні 30 хвилин за відсутності ознак реакцій, пов’язаних з інфузією, відповідно до таблиці 3. Покроково перед збільшенням швидкості інфузії слід контролювати основні показники життєдіяльності.=

Таблиця 3

Схема швидкості інфузії

Рекомендована доза	Швидкість інфузії (мл/кг/год)	Приблизна тривалість (год)
Крок 1	Крок 2	Крок 3	Крок 4	Крок 5
20 мг/кг	1	3	5^а	7^а	Не застосовується	4–5
40 мг/кг	4-кроковий процес	1	3	5	7	Не застосовується	7
5- кроковий процес^b	1	3	6	8	10^b	5

^a^b

У разі виникнення анафілаксії, тяжкої реакції гіперчутливості або тяжких реакцій, пов’язаних з інфузією, введення лікарського засобу Нексвіадим слід негайно припинити та розпочати відповідне медикаментозне лікування. У разі виникнення реакцій гіперчутливості або реакцій, пов’язаних з інфузією, помірного або середнього ступеня можна зменшити швидкість інфузії або тимча= сово зупинити інфузію та/або розпочати відповідне лікування (див. розділ «Особли= вості застосування»).

Симптоми можуть зберігатися, незважаючи на тимчасове припинення інфузії, тому лікарю слід зачекати щонайменше 30 хвилин, перш ніж приймати рішення п= ро припинення інфузії на решту дня. Якщо симптоми зникають, інфузію слід відно= вити на 30 хвилин зі швидкістю, що становить половину швидкості, при якій виникли реакції, або меншою, після чого збільшити швидкість інфузії на 50 % протягом 15–30 хвилин. Якщо симптоми не поновлююються, швидкість інфузії слід збільшити до швидкості, при якій виникли реакції, і розглянути можливість подальшого збільшення швидкості покроково до досягнення максимал= ьної швидкості.

Інфузія в домашніх умовах

Питання про інфузії лікарського засобу Нексвіадим у домашніх умовах мож= на розглянути для пацієнтів, які добре переносять інфузії і не мають в анамнезі реакцій, пов’язаних з інфузією, середнього або тяжкого ступеня протягом кіл= ькох місяців. Рішення про переведення пацієнта на інфузії в домашніх умовах слід приймати після оцінки стану пацієнта та за рекомендацією лікаря. Під час оц= інки прийнятності проведення інфузії пацієнту в домашніх умовах потрібно брати до уваги супутні захворювання пацієнта та його здатність дотримуватися правил проведення інфузії в домашніх умовах. Слід враховувати наведені нижче крите= рії.

- У пацієнта не повинно бути супутніх захворювань, які, на думку лікаря, можуть вплинути на здатність пацієнта переносити інфузії.=

- Стан пацієнта вважається стабільним з медичної точки зору. Комплексне обстеження необхідно завершити перед початком інфузій у домашніх умовах.

- Протягом кількох місяців інфузії лікарського засобу Нексвіадим слід проводити пацієнту під наглядом лікаря, який має досвід лікування хвороби Помпе, в лікарні або в іншому відповідному амбулаторному закладі. Обов’язко= вою умовою для початку домашньої інфузії є документальне підтвердження, що інфу= зії добре переносилися без реакцій, пов’язаних з інфузією, або з реакціями помірного ступеня, які контролювалися за допомогою премедикації.

- Пацієнт повинен мати бажання та здатність дотримуватися вимог проведенн= я інфузії в домашніх умовах.

- Для медичного працівника повинні бути створені та доступні оснащення, ресурси та методика проведення інфузій у домашніх умовах, включаючи навчанн= я. Медичний працівник повинен бути присутнім весь час упродовж інфузії в домаш= ніх умовах та протягом певного часу після інфузії, залежно від переносимості, що була у пацієнта під час інфузій в умовах лікарні.

Якщо під час інфузії в домашніх умовах у пацієнта виникають побічні реакції, процес інфузії слід негайно припинити та розпочати відповідне медикаментозне лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Наступні інфузії необхідно проводити в лікарні або у відповідному закла= ді амбулаторної допомоги, поки не зникнуть такі побічні реакції. Дозу та швидк= ість інфузії не можна змінювати без консультації з відповідальним лікарем.<= /o:p>

Вказівки щодо відновлення та розведення лікарського засобу перед введенням

Флакони призначені лише для одноразового вико= ристання.

Відновлення

Під час відновлення слід дотримуватися правил асептики.

1.&n= bsp; Визначити кількість флаконів для відновлення, виходячи з маси тіла пацієнта та рекомендованої дози 20 мг/кг або 40 мг/кг.

Маса тіла пацієнта (кг) × доза (мг/кг) = =3D доза для пацієнта (мг).

Доза для пацієнта (мг), поділена на 100 мг/фл= акон =3D кількість флаконів для відновлення. Якщо отримане число дробове, його с= лід округлити в сторону збільшення до цілого числа. Приклад 1:

маса тіла пацієнта (16 кг) × доза (20 мг/кг) =3D доза для пацієнта (320 мг).

320 мг поділити на 100 мг/флакон =3D 3,2 флак= она; отже, слід відновити вміст 4 флаконів.

Приклад 2:

маса тіла пацієнта (16 кг) × доза (40 мг/кг) =3D доза для пацієнта (640 мг).

640 мг поділити на 100 мг/флакон =3D 6,4 флак= она; отже, слід відновити вміст 7 флаконів.

2.&n= bsp; Потрібну кількість флаконів слід вийняти з холодильника і відставити = приблизно на 30 хвилин, щоб вони досягли кімнатної температури.

3.&n= bsp; Вміст кожного флакона слід відновити, повільного вводячи 10,0 мл води= для ін’єкцій у кожен флакон. В одному флаконі буде міститися 100 мг / 10 мл (10 мг/мл) авальглюкозидази альфа. Слід уникати форсованої дії води для ін’єкц= ій на порошок та піноутворення. Це досягається повільним додаванням води для ін’єкцій, крапля за краплею, щоб вона стікала по стінці флакона, а не безпосередньо на ліофілізований порошок. Для розчинення ліофілізованого пор= ошку флакон слід нахиляти з боку в бік і обережно покрутити. Його не можна перевертати догори дном, збовтувати або струшувати.

4.&n= bsp; Відновлений вміст флаконів слід одразу перевірити на наявність твердих часток та зміну кольору. Якщо при перевірці спостерігаються частки або змін= ився колір розчину, відновлений лікарський засіб не можна застосовувати.

Отриманий розчин слід розвести.

Після відновлення була продемонстрована хіміч= на, фізична та мікробіологічна стабільність розчину протягом 24 годин при температурі 2–8 °C.

З мікробіологічної точки зору відновлений лікарський засіб слід використати негайно.

Якщо лікарський засіб не був відразу використ= аний для розведення, відповідальність за час і умови зберігання перед розведення= м несе користувач — зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі 2–8 °C.

Розведення

5.&n= bsp; Відновлений розчин розвести 5 % розчином глюкози у воді до кінце= вої концентрації від 0,5 мг/мл до 4 мг/мл. У таблиці 4 наведено рекомендований загальний об’єм інфузії залежно від маси тіла пацієнта.

6.&n= bsp; Потрібний об’єм відновленого розчину повільно відібрати з кожного фла= кона (розраховується відповідно до маси тіла пацієнта).=

7.&n= bsp; Відновлений розчин повільно додати безпосередньо до 5 % розчину глюкози. При цьому уникати піноутворення або збовтування в інфузійному паке= ті. Уникати потрапляння повітря в інфузійний пакет.

8.&n= bsp; Для перемішування розчину в інфузійному пакеті обережно перевертати а= бо зминати інфузійний пакет. Не слід його струшувати.

9.&n= bsp; Щоб уникнути введення разом з лікарським засобом сторонніх часток, рекомендується використовувати вбудований фільтр з низьким рівнем зв’язуван= ня з білками з розміром пор 0,2 мкм.

Піс= ля завершення інфузії систему для внутрішньовенного введення слід промити 5&nb= sp;% розчином глюкози у воді.

10.&= nbsp; Нексвіадим не слід вводити через одну й ту саму внутрішньовенну систе= му з іншими лікарськими засобами.

Таблиця 4

Розрахункові об’єми внутрішньовенних інфузій лікарського засобу Нексвіадим залежно від маси тіла пацієнта при дозах 20 та 40 мг/кг

Діапазон маси тіла пацієнта (кг)=	Загальний об’єм інфузії для дози 20 мг/кг (= мл)	Загальний об’єм інфузії для дози 40 мг/кг (= мл)
1,25 – 5	50	50
5,1 – 10	50	100
10,1 – 20	100	200
20,1 – 30	150	300
30,1 – 35	200	400
35,1 – 50	250	500
50,1 – 60	300	600
60,1 – 100	500	1000
100,1 – 120	600	1200
120,1 – 140	700	1400
140,1 – 160	800	1600
160,1 – 180	900	1800
180,1 – 200	1000	2000

Після розведення хімічна, фізична та мікробіологічна стабільність роз= чину була продемонстрована в діапазоні концентрацій від 0,5 мг/мл до 4 мг/мл протягом 24 годин при температурі 2–8 °C і надалі протягом 9 годин при кімнатній температурі (до 25 °C),= що забезпечує можливість інфузії.

Дотримуйтесь правил асептики.

З мікробіологічної точки зору лікарський засіб слід застосовувати негайно. Якщо лікарський засіб не був застосований негайно, відповідальніст= ь за час і умови зберігання несе користувач — зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі 2–8 °C і надалі протягом 9 годин при кімнатній температурі (до 25 °C), щоб забезпечити можливість інфузії.<= o:p>

Усі невикористані рештки лікарського засобу а= бо відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Діти

Безпека та ефективність застосування авальглюкозидази альфа дітям в= іком до 6 місяців не встановлені. Дані щодо застосування пацієнтам віком до 6 місяців відсутні.

Передозування

Надмірна швидкість інфузії лікарського засобу Нексвіадим може спричинити гарячі припливи. У клінічному дослідженні пацієнти дитячого віку отримували дози до 40 мг/кг маси тіла 1 раз на 2 тижні, і не було виявлено = жодних специфічних ознак та симптомів після застосування вищих доз. Про лікування побічних реакцій див. у розділах «Особливості застосування» та «Побічні реакції».

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "MS Mincho";mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-style:italic'>

Побічні реакції

Короткий опис профілю безпеки

Серйозними побічними реакціями, зареєстрованими у пацієнтів, які отриму= вали лікарський засіб Нексвіадим, були: у 1,4 % пацієнтів — респіраторний дистрес і озноб; у 0,7 % пацієнтів — головний біль, задишка, гіпоксія, набряк язика, нудота, свербіж, кропив’янка, зміна кольору шкіри, дискомфорт= у грудях, пірексія, підвищення або зниження артеріального тиску, підвищення температури тіла, збільшення частоти серцевих скорочень і зниження сатурації кисню. Реакції гіперчутливості були зареєстровані у 60,6 % пацієнтів, анафілаксія — у 2,8 %, а реакції, пов’язані з інфузією, — у 39,4 % пацієнтів. Загалом 4,9 % пацієнтів, які отримували лікарський засіб Нексвіадим у клінічних дослідженнях, остаточно припинили лікування; по 2,8 % пацієнтів припинили лікування через такі явища, які вважалися пов’язаними із застосуванням лікарського засобу Нексвіадим: респіраторний дистрес, дискомфорт у грудях, запаморочення, кашель, нудота, припливи, гіперемія очей, кропив’янка та еритема.

Перелік побічних реакцій

Побічними реакціями на лікарський засіб (ПР), про які повідомляли найча= стіше (> 5 %), були: свербіж (13,4 %), нудота (12 %), голо= вний біль (10,6 %), висип (10,6 %), кропив’янка (8,5 %), озноб (7,7 %), втомлюваність (7,7 %) та еритема (5,6 %).

Зведений аналіз даних з безпеки 4 клінічних досліджень (EFC14028/COMET, ACT14132/mini-COMET, TDR12857/NEO та LTS13769/NEO-EXT) включав загалом дані= 142 пацієнтів [118 дорослих та 24 дитини (1 дитина безпосередньо включена у відкритий період продовження дослідження 1)], які отримували лікарський зас= іб Нексвіадим. Побічні реакції за даними зведеного аналізу клінічних досліджень наведені в таблиці 5.

Побічні реакції розподілені за системами органів. Частота визначається = за такими категоріями: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до &l= t; 1/10), нечасто (від ≥1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1= /10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (не може бути визначена за наявними даними).

З огляду на невелику популяцію пацієнтів побічна реакція, зареєстрована= у 2 пацієнтів, класифікується як часта.

У кожній групі частоти побічні реакції наведені в порядку зменшення серйозності.

Таблиця 5

Побічні реакції, що виникали у пацієнтів, які отримув= али лікарський засіб Нексвіадим, за даними зведеного аналізу клінічних дослідже= нь (N =3D 142)

Системи органів

Частота

Побічні реакції

Інфекції та інвазії

Нечасто

Кон’юнктивіт

Порушення з боку імунної системи<= /p>

Дуже часто

Гіперчутливість

Часто

Анафілаксія

Порушення з боку нервової системи=

Дуже часто

Головний біль

Часто

Запаморочення

Часто

Тремор

Часто

Сонливість

Часто

Відчуття печіння

Нечасто

Парестезія

Порушення з боку органів зору

Часто

Гіперемія очей

Часто

Гіперемія кон’юнктиви

Часто

Свербіж очей

Часто

Набряк повік

Нечасто

Посилена сльозотеча

Порушення з боку серця

Часто

Тахікардія

Нечасто

Шлуночкові екстрасистоли

Порушення з боку судинної системи=

Часто

Артеріальна гіпертензія

Часто

Припливи

Часто

Артеріальна гіпотензія

Часто

Ціаноз

Часто

Припливи жару

Часто

Блідість

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Часто

Кашель

Часто

Задишка

Часто

Респіраторний дистрес

Часто

Подразнення горла

Часто

Орофарингеальний біль

Нечасто

Тахіпное

Нечасто

Набряк гортані

Порушення з боку травної системи<= /p>

Дуже часто

Нудота

Часто

Діарея

Часто

Блювання

Часто

Набряклість губ

Часто

Набряклий язик

Часто

Біль у животі

Часто

Біль у верхній частині живота

Часто

Диспепсія

Нечасто

Оральна гіпестезія

Нечасто

Оральна парестезія

Нечасто

Дисфагія

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

Свербіж

Дуже часто

Висип

Часто

Кропив’янка

Часто

Еритема

Часто

Еритема долонь

Часто

Гіпергідроз

Часто

Еритематозний висип

Часто

Сверблячий висип

Часто

Бляшки на шкірі

Нечасто

Ангіоневротичний набряк

Нечасто

Зміна кольору шкіри

Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполу= чної тканини

Часто

Спазми м’язів

Часто

Міалгія

Часто

Біль у кінцівках

Часто

Біль у боці

Загальні порушення та стан місця введення

Часто

Втомлюваність

Часто

Озноб

Часто

Дискомфорт у грудях

Часто

Біль

Часто

Грипоподібне захворювання

Часто

Біль у місці інфузії

Часто

Пірексія

Часто

Астенія

Часто

Набряк обличчя

Часто

Відчуття холоду

Часто

Відчуття жару

Часто

Млявість

Нечасто

Біль обличчя

Нечасто

Гіпертермія

Нечасто

Екстравазація у місці введення

Нечасто

Біль у суглобі в місці введення

Нечасто

Висип у місці введення

Нечасто

Реакція у місці введення

Нечасто

Кропив’янка у місці введення

Нечасто

Локалізований набряк

Нечасто

Периферичні набряки

Дослідження

Часто

Підвищення артеріального тиску

Часто

Зниження сатурації кисню

Часто

Підвищення температури тіла

Нечасто

Збільшення частоти серцевих скорочень

Нечасто

Патологічні дихальні шуми

Нечасто

Підвищення концентрації фактора комплементу

Нечасто

Підвищення рівня імунних комплексів

У таблиц= і 5 наведено пов’язані з лікуванням побічні явища, які вважаються біологічно ймовірно пов’язаними з авальглюкозидазою альфа, згідно з інструкцією для медичного застосування алглюкозидази альфа.

У ході порівняльного дослідження EFC14028/COMET 100 пацієнтів з хворобо= ю Помпе з пізнім початком (ХППП) в= іком від 16 до 78 років, які раніше не отримували ферментозамісну терапію, лікув= али із застосуванням або 20 мг/кг лікарського засобу Нексвіадим (n =3D&nbs= p;51), або 20 мг/кг алглюкозидази альфа (n =3D 49). Протягом подвій= но сліпого періоду з активним контролем тривалістю 49 тижнів серйозні побічні реакції зареєстровані у 2 % пацієнтів, які отримували Нексвіадим, і у 6,1 = ;% пацієнтів, які отримували алглюкозидазу альфа. Загалом 8,2 % пацієнтів, які отримували алглюкозидазу альфа в ході дослідження, остаточно припинили лікування через побічні реакції; жоден пацієнт з групи лікарського засобу Нексвіадим не припинив лікування остаточно. Побічними реакціями, про які найчастіше повідомляли (> 5 %) пацієнти, що отримували Нексвіа= дим, були головний біль, нудота, свербіж, кропив’янка та втомлюваність.

Серед 95 пацієнтів, які увійшли у відкритий період продовження дослідже= ння EFC14028/COMET, 51 пацієнт продовжував лікування лікарським засобом Нексвіа= дим і 44 пацієнти перейшли з алглюкозидази альфа на Нексвіадим.

Під час відкритого періоду продовження дослідження щонайменше до 145 ти= жнів про серйозні побічні реакції повідомляли 3 (5,8 %) пацієнти, які продовжували лікування лікарським засобом Нексвіадим протягом усього дослідження, та 2 (4,5 %) пацієнти, які перейшли на лікування лікарськ= им засобом Нексвіадим. Побічними реакціями, про які найчастіше (> 5 %) повідомляли пацієнти, що продовжували лікування лікарс= ьким засобом Нексвіадим протягом усього дослідження, були нудота, озноб, еритема, свербіж та кропив’янка. Побічними реакціями, про які найчастіше (> 5 %) повідомляли пацієнти, що перейшли на лікування лікарсь= ким засобом Нексвіадим, були головний біль, нудота, озноб, втомлюваність, сверб= іж, кропив’янка та висип.

У пацієнта дитячого віку, який був включений додатково безпосередньо у відкритий період продовження дослідження, не було зареєстровано жодної побі= чної реакції або реакції, пов’язаної з інфузією.

Опис окремих побічних реакцій

Гіперчутливість (зокрема анафілаксія)

У зведеному аналізі безпеки реакції гіперчутливості спостерігали у 86/1= 42 (60,6 %) пацієнтів, включаючи 7/142 (4,9 %) пацієнтів, які повідо= мляли про тяжкі реакції гіперчутливості, та 4/142 (2,8 %) пацієнтів, у = яких спостерігали анафілаксію. Деякі з реакцій гіперчутливості були обумовлені I= gE. Серед ознак та симптомів анафілаксії були: набряк язика, артеріальна гіпотензія, гіпоксія, респіраторний дистрес, тиск у грудях, генералізований набряк, генералізовані припливи, відчуття жару, кашель, запаморочення, дизартрія, стиснення горла, дисфагія, нудота, почервоніння долонь, набряк нижньої губи, ослаблення дихальних шумів, почервоніння стоп, набряк язика, свербіж долонь= і стоп та зниження насичення крові киснем (десатурація). Симптоми тяжких реак= цій гіперчутливості включали: набряк язика, дихальну недостатність, респіраторн= ий дистрес, генералізований набряк, еритему, кропив’янку та висип.<= /span>

Реакції, пов’язані з інфузією
Згідно зі зведеним аналізом безпеки, реакції, пов’язані з інфузією, вин= икали приблизно у 56/142 (39,4 %) пацієнтів, які отримували лікування авальглюкозидазою альфа у клінічних дослідженнях. У 6/142 (4,2 %) пацієнтів зареєстровано тяжкі реакції, пов’язані з інфузією, зокрема симпто= ми респіраторного дистресу, гіпоксію, дискомфорт у грудях, генералізований наб= ряк, набряк язика, дисфагію, нудоту, еритему, кропив’янку та підвищення або зниж= ення артеріального тиску. Реакції, пов’язані з інфузією, зареєстровані більш ніж= у 1 пацієнта, включали респіраторний дистрес, дискомфорт у грудях, задишку, каш= ель, зниження сатурації кисню, подразнення горла, диспепсію, нудоту, блювання, діарею, набряклість губ, набряк язика, еритему, еритему долонь, висип, еритематозний висип, свербіж, кропив’янку, гіпергідроз, бляшки на шкірі, гіперемію очей, набряк повік, набряк обличчя, підвищення або зниження артеріального тиску, тахікардію, головний біль, запаморочення, тремор, відч= уття печіння, біль (зокрема біль у кінцівках, біль у верхній частині живота, орофарингеальний біль та біль у боці), сонливість, млявість, втомлюваність, пірексію, грипоподібне захворювання, озноб, припливи, відчуття жару або хол= оду, ціаноз та блідість. Ступінь тяжкості більшості реакцій, пов’язаних з інфузі= єю, оцінювали як легкий та помірний.

У порівняльному дослідженні EFC14028/COMET менша кількість пацієнтів із хворобою Помпе з пізнім початком у групі авальглюкозидази альфа повідомила = про принаймні 1 реакцію, пов’язану з інфузією (13/51 [25,5 %]), порівняно з групою алглюкозидази альфа (16/49 [32,7 %]). Тяжкі реакції, пов’язані з інфузією, не зареєстровані у пацієнтів з групи авальглюкозидази альфа і зареєстровані у 2 пацієнтів з групи алглюкозидази альфа (запаморочення, порушення зору, артеріальна гіпотензія, задишка, холодний піт і озноб). Найчастішими реакціями, пов’язаними з інфузією, що виникли під час лікування (> 2 пацієнтів), у групі авальглюкозидази альфа були свербіж (7,8 %) та кропив’янка (5,9 %), а в групі алглюкозидази альфа — нудота (8,2 %), свербіж (8,2 %) та припливи (6,1 %). Більшіс= ть реакцій, пов’язаних з інфузією, зареєстрованих у 7 (13,7 %) пацієнтів у групі авальглюкозидази альфа та у 10 (20,4 %) пацієнтів у групі алглюкозидази альфа, були легкого ступеня тяжкості.

Під час відкритого періоду продовження лікування щонайменше до 145 тижн= ів реакції, пов’язані з інфузією, були зареєстровані у 12 (23,5 %) пацієн= тів, які продовжували лікування лікарським засобом Нексвіадим протягом усього дослідження; реакції, пов’язані з інфузією, зареєстровані більш ніж у 1 пацієнта, включали: нудоту, озноб, пірексію, еритему, свербіж, кропив’янку, висип та гіперемію очей. Реакції, пов’язані з інфузією, зареєстровані у 21 (47,7 %) пацієнта, які перейшли на лікування лікарським засобом Нексвіадим; реакції, пов’язані з інфузією, зареєстровані більш ніж у 1 пацієнта, включали: головний біль, нудоту, озноб, відчуття холоду, втомлюваність, респіраторний дистрес, дискомфорт у грудях, еритему, свербіж, кропив’янку, висип, еритематозний висип, бляшки на шкірі та відчуття печінн= я. Кількість реакцій, пов’язаних з інфузією, в обох групах з часом зменшувалас= я.

Імуногенність

Частота утворення антитіл до авальглюкозидази альфа у пацієнтів з хворо= бою Помпе, які отримували Нексвіадим, наведена в таблиці 6. Медіана часу до сероконверсії становила 8,3 тижня.

Серед дорослих пацієнтів, які раніше не отримували лікування, виникнення реакцій, пов’язаних з інфузією, спостерігалося як у пацієнтів з позитивним статусом антитіл до лікарського засобу (АЛЗ), так і в пацієнтів з негативним статусом антитіл. Збільшення частоти виникнення реакцій, пов’язаних з інфуз= ією, та гіперчутливості спостерігали при вищих титрах АЛЗ типу IgG. У пацієнтів,= які раніше не отримували лікування, спостерігалася тенденція до підвищення част= оти реакцій, пов’язаних з інфузією, зі зростанням титрів АЛЗ, причому найвища частота реакцій, пов’язаних з інфузією (69,2 %), зареєстрована у діапа= зоні високих пікових титрів АЛЗ ≥ 12 800, порівняно з частотою 33,3 % у пацієнтів з середнім титром антитіл 1 600–6 400, з частотою 14,3 % у пацієнтів з низьким титром антитіл 100–800 та з част= отою 33,3 % у АЛЗ-негативних пацієнтів. Серед дорослих пацієнтів, які раніше отримували ферментозамісну терапію (ФЗТ), частота виникнення реакцій, пов’язаних з інфузією, та гіперчутливості була вищою у пацієнтів, у яких утворилися антитіла під час лікування, порівняно з АЛЗ-негативними пацієнта= ми. В одного пацієнта, який раніше не отримував лікування, та в одного раніше лікованого пацієнта розвинулась анафілаксія. Частота виникнення реакцій, пов’язаних з інфузією, була подібною у пацієнтів дитячого віку з позитивним= та негативним статусом АЛЗ. В одного пацієнта дитячого віку, який раніше отрим= ував лікування, розвинулась анафілаксія (див. розділ «Особливості застосування»)= .

У ході клінічного дослідження EFC14028/COMET у 2 пацієнтів виявлено вис= окі стійкі титри антитіл до лікарського засобу Нексвіадим, але це не супроводжу= валося втратою ефективності. Дослідження перехресної реактивності АЛЗ показали, що= у більшості пацієнтів утворюються антитіла, які є перехресно-реактивними до алглюкозидази альфа. На 49-му тижні, на додаток до перехресної реактивності= , у 3 (5,9 %) пацієнтів були виявлені специфічні антитіла до лікарського засобу Нексвіадим. Антитіла до лікарського засобу не впливали на показники ефективності, але спостерігали обмежений вплив на фармакокінетику та фармакодинаміку, переважно у пацієнтів з високим титром (див. розділ «Фарма= кокінетика»).

Таблиця 6

Частота утворення АЛЗ під час лікування у пацієнтів з хворобою Помпе з пізнім початком та у пацієнтів з інфантильною формою хворо= би Помпе

Нексвіадим

Пацієнти, які раніше не отримували лікування

АЛЗ до авальглюкозидази альфа^а

Пацієнти, які отримували лікування ^b

АЛЗ до авальглюкозидази альфа

Дорослі

20 мг/кг 1 раз на 2 тижні

Дорослі

20 мг/кг

1 раз на 2 тижні

Діти

20 мг/кг

1 раз на 2 тижні

Діти

40 мг/кг

1 раз на 2 тижні

(N =3D 62)

N (%)

(N =3D 58)

N (%)

(N =3D 6)

N (%)

(N =3D 16)

N (%)

АЛЗ на вихідному рівні

2 (3,3)

43 (74,1)

1 (16,7)

2 (12,5)

АЛЗ, що утворилися під час лікування

59 (95,2)

36 (62,1)

1 (16,6)

9 (56,3)

Нейтралізуючі антитіла

Обидва типи нейтралізуючих антитіл

14 (22,6)

5 (8,6)

0

0

Тільки пригнічення активності фермента

5 (8,1)

6 (10,3)

0

0

Тільки пригнічення поглинання фермента

12 (19,4)

15 (25,9)

0

2 (12,5 %)

^a^b^c=

Педіатрична популяція

Побічні реакції на лікарський засіб, зареєстровані в клінічних дослідже= ннях у педіатричній популяції (19 дітей віком від 1 до 12 років з інфантильною формою хвороби Помпе (середній вік 6,8 року) та 2 дітей (9 та 16 років) з формою хвороби Помпе з пізнім початком), були подібними до тих, які зареєстровані у дорослих.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу ма= є велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівник= ам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарсько= го засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf= .dec.gov.ua.

Термін придатності

Закриті флакони: 4 роки.

Відновлений лікарський засіб: протягом 24 годин при температурі 2–8 °C.

Розведений лікарський засіб: протягом 24 годин при температурі 2–8 °C і надалі протягом 9 годин при кімнатній температурі (до 25°C).

Умови зберігання. Зберігати у холодильнику (при температурі 2–8 °C). Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісніс= ть. Оскільки досліджень сумісно= сті не проводили, цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

=

Упаковка. № 1: по 100 мг порошку для приготування концентрату д= ля розчину для інфузій у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. = Джензайм Ірланд Лімітед.<= /o:p>

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності. IДА Iндастрiал Парк, Олд Кiлмеаден Роуд, Ватерфорд, Iрландiя.

Заявник. Санофі Б.В.

Місцезнаходження заявника. = Паасхойлелвег 25, 1105 BP Амстердам, Нідерланди.

Системи органів	Частота	Побічні реакції
Інфекції та інвазії	Нечасто	Кон’юнктивіт
Порушення з боку імунної системи<= /p>	Дуже часто	Гіперчутливість
Часто	Анафілаксія
Порушення з боку нервової системи=	Дуже часто	Головний біль
Часто	Запаморочення
Часто	Тремор
Часто	Сонливість
Часто	Відчуття печіння
Нечасто	Парестезія
Порушення з боку органів зору	Часто	Гіперемія очей
Часто	Гіперемія кон’юнктиви
Часто	Свербіж очей
Часто	Набряк повік
Нечасто	Посилена сльозотеча
Порушення з боку серця	Часто	Тахікардія
Нечасто	Шлуночкові екстрасистоли
Порушення з боку судинної системи=	Часто	Артеріальна гіпертензія
Часто	Припливи
Часто	Артеріальна гіпотензія
Часто	Ціаноз
Часто	Припливи жару
Часто	Блідість
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Часто	Кашель
Часто	Задишка
Часто	Респіраторний дистрес
Часто	Подразнення горла
Часто	Орофарингеальний біль
Нечасто	Тахіпное
Нечасто	Набряк гортані
Порушення з боку травної системи<= /p>	Дуже часто	Нудота
Часто	Діарея
Часто	Блювання
Часто	Набряклість губ
Часто	Набряклий язик
Часто	Біль у животі
Часто	Біль у верхній частині живота
Часто	Диспепсія
Нечасто	Оральна гіпестезія
Нечасто	Оральна парестезія
Нечасто	Дисфагія
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини	Дуже часто	Свербіж
Дуже часто	Висип
Часто	Кропив’янка
Часто	Еритема
Часто	Еритема долонь
Часто	Гіпергідроз
Часто	Еритематозний висип
Часто	Сверблячий висип
Часто	Бляшки на шкірі
Нечасто	Ангіоневротичний набряк
Нечасто	Зміна кольору шкіри
Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполу= чної тканини	Часто	Спазми м’язів
Часто	Міалгія
Часто	Біль у кінцівках
Часто	Біль у боці
Загальні порушення та стан місця введення	Часто	Втомлюваність
Часто	Озноб
Часто	Дискомфорт у грудях
Часто	Біль
Часто	Грипоподібне захворювання
Часто	Біль у місці інфузії
Часто	Пірексія
Часто	Астенія
Часто	Набряк обличчя
Часто	Відчуття холоду
Часто	Відчуття жару
Часто	Млявість
Нечасто	Біль обличчя
Нечасто	Гіпертермія
Нечасто	Екстравазація у місці введення
Нечасто	Біль у суглобі в місці введення
Нечасто	Висип у місці введення
Нечасто	Реакція у місці введення
Нечасто	Кропив’янка у місці введення
Нечасто	Локалізований набряк
Нечасто	Периферичні набряки
Дослідження	Часто	Підвищення артеріального тиску
Часто	Зниження сатурації кисню
Часто	Підвищення температури тіла
Нечасто	Збільшення частоти серцевих скорочень
Нечасто	Патологічні дихальні шуми
Нечасто	Підвищення концентрації фактора комплементу
Нечасто	Підвищення рівня імунних комплексів

	Нексвіадим
Пацієнти, які раніше не отримували лікування АЛЗ до авальглюкозидази альфа^а	Пацієнти, які отримували лікування ^b АЛЗ до авальглюкозидази альфа
Дорослі 20 мг/кг 1 раз на 2 тижні	Дорослі 20 мг/кг 1 раз на 2 тижні	Діти 20 мг/кг 1 раз на 2 тижні	Діти 40 мг/кг 1 раз на 2 тижні
(N =3D 62) N (%)	(N =3D 58) N (%)	(N =3D 6) N (%)	(N =3D 16) N (%)
АЛЗ на вихідному рівні	2 (3,3)	43 (74,1)	1 (16,7)	2 (12,5)
АЛЗ, що утворилися під час лікування	59 (95,2)	36 (62,1)	1 (16,6)	9 (56,3)
Нейтралізуючі антитіла
Обидва типи нейтралізуючих антитіл	14 (22,6)	5 (8,6)	0	0
Тільки пригнічення активності фермента	5 (8,1)	6 (10,3)	0	0
Тільки пригнічення поглинання фермента	12 (19,4)	15 (25,9)	0	2 (12,5 %)