MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DAB215.3BA3F870" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DAB215.3BA3F870 Content-Location: file:///C:/6808D8A2/UA172240101_04CB.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лі= карського засобу

 <= /p>

Кенгрексал

 <= /p>

Склад:<= /b>

діюча речовина: кангрелор;

1 флакон містить кангрелору тетранатрій, що еквівалентно 50 мг кангрелору. Після відновлення 1 мл концентрату містить 1= 0 мг кангрелору. Після розведення 1 мл розчину містить 200 мкг кангрелору;

допоміжні речовини: манітол, сорбітол, гідроксид натрію (для коригування pH).=

 

Лікарська форма. Порошок для концентрату для розчину для ін’єкцій / ін= фузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок від білого до майже білого кольору.

 

Фармакотерапевтична група.

Інгібітори агрегації тромбоцитів (за виключенням гепарину). Код АТХ B01A C25.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Кенгрексал містить кангрелор, прямий антагоніст тромбоцитарного рецепто= ра P2Y12, який блокує активацію та агрегацію тромбоцитів, індуковану аденозиндифосфатом (АДФ), в умовах in vitro та ex vivo. Кангрелор вибірково та оборотно зв’язуєть<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family:"= Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: DE'>ся з рецептором P2Y12 для запобігання подальшій передачі сигналу та активації тромбоцитів.

Фармакодинамічні ефекти

Кангрелор інгібує активацію та агрегацію тромбоцитів, що доведено агрегометрією (світлопропускання та опір), кількісним визначенням на місці надання медичних послуг, таким як тест VerifyNow P2Y12, VASP-P та протокова цитометрія. Початок інгібування P2Y12 відбувається швидко після введення кангрелору.

Після болюсного введення препарату в дозі 30 мкг/кг, а потім у дозі 4 мкг/кг/хв шляхом інфузії спостерігається інгібування тромбоцитів протягом двох хвилин. Фармакокінетичний/ фармакодинамічний (ФК/ФД) ефект кангрелору залишається постійним протягом проведення інфузії.

Незалежно від дози, після припинення інфузії рівень кангрелору в крові швидко знижується і функція тромбоцитів нормалізується протягом однієї години.

Клінічна ефективність та безпека

Первинні клінічні дані ефективності кангрелору отримані у CHAMPION PHOENIX, рандомізованому подвійному сліпому дослідженні порівняння кангрелору (n =3D 5472) з клопідогрелем (n =3D 5470) при застосуванні обох препаратів у комбінації з аспірином та іншою стандартною терапією, зокрема нефракціонованим гепарином (78 %), бівалірудином (23 %), низькомолекулярним гепарином (14 %) або фондапаринуксом (2,7 %). Середня тривалість інфузії кангрелору становила 129 хвилин. Інгібіт= ори глікопротеїну IIb/IIIa були дозволені лише для невідкладного застосування і використовува= лись у 2,9 % пацієнтів. У дослідження були включені пацієнти з коронарн= им атеросклерозом, які потребували виконання черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) з приводу стабільної стенокардії (58 %), гострого коронарного синдрому без елевації сегмента ST (NSTE-ACS) (26 %) або інфа= ркту міокарда з елевацією сегмента ST (STEMI)= (16 %).

Дані, отримані від об’єднаної популяції CHAMPION (понад 25 000 пацієнтів, що пройшли ЧКВ), підтверджують клінічну безпеку препарату.

У дослідженні CHAMPION PHOENIX кангрелор суттєво знизив (зниження відносного ризику на 22 %; зниження абсолютного ризику на 1,2 %) за основним комбінованим критерієм оцінку загальної смертності, інфаркту міокарда (<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: DE'>ІМ), реваскуляризації з приводу ішемії (РПІ), тромбозу стента (ТС), порівняно з= клопідогрелем, за 48 годин (таблиця 1).

 

Таблиця 1: Тромботичні явища, що виникали протягом 48 годин <= /span>після застосування препарату = у дослідженні CHAMPION PHOENIX (популяція m= ITT)

 

 

Кангрелор у порівнянні з клопідогреле= м

n (%)=

Кангрелор
N =3D=  5470=

Клопідогрель
N =3D=  5469=

ВШ (95 <= /b>% = ДІ)

p-величина

Первинна кінцева точка Смерть/ІМ/РПІ/ТСа

 =

257 (4,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>7)

 =

322 (5,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>9)

 =

0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>78 (0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>66; = 0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>93)

 =

0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>005

Вторинна ключова кінцева то= чка

 

 

 

 

Тромбоз стента

46 (0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>8)

74 (1,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>4)

0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>62 (0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>43;<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'> 0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>90)

0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>010

Смерть

18 (0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>3)

18 (0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>3)

1,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>00 (0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>52;<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'> 1,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>92)

> 0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>999

ІМ

207 (3,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>8)

255 (4,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>7)

0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>80 (0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>67;<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'> 0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>97)

0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>022

РПІ

28 (0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>5)

38 (0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>7)

0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>74 (0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>45;<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'> 1,20)

0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>217

а Первинна кінцева точка на основі логістичної регресії<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: DE'>, скоригована на ударну дозу та стан пацієнта. p-величини для вторинних кінцевих точок= базуються на критерії узгодженості Пірсона.

ВШ – відношення шансів; ДІ – довірчий інтервал; РПІ – реваскуляризація з приводу ішемії; ІМ – інфаркт міокарда; mITT – модифікована ITT-популяція; = ТС – тромбоз стента.

Значне зниження частоти смертності/ІМ/РПІ/ТС та ТС, що спостерігалися в групі кангрелору через 48 г= один після застосування препарату, зберігалось протягом 30 днів (таблиця 2).

 

Таблиця 2: Тромботичні явища, що спостерігалися протягом 30 днів після застосування препарату у дослідженні CHAMPION PHOENIX (популяція mITT= )

 

 

Кангрелор у порівнянні з клопідогреле= м

n (%)=

Кангрелор
N =3D=  54= 62

Клопідогрель
N =3D=  54= 57

ВШ (95 % ДІ)

p-величинаа

Первинна кінцева точка Смерть/ІМ/РПІ/ТСа

 =

326 (6,0)

 =

380 (7,0)

 =

0,85 (0,73; 0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>99<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>)

 =

0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>035

Вторинна ключова кінцева то= чка

 

 

 

 

Тромбоз стента

71 (1,3)

104 (1,9= )

0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>68<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'> (0,50; 0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>92<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>)

0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>012<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>

Смерть

60 (1,1)

55 (1,0)

1,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>09<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'> (0,76; 1,58)

0,643

ІМ

225= (4,1)

272= (5,0)

0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>82<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'> (0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>68;= 0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>98<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>)

0,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>030=

РПІ

56 (1,0)

66 (1,2)

0,85 (0,59; 1,21<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>)

0,360

а p-величина базується на крите= рії узгодженості Пірсона.

ВШ – відношення шансів; ДІ – довірчий інтервал; РПІ – реваскуляризація з приводу ішемії; ІМ – інфаркт міокарда; mITT – модифікована ITT-популяція; = ТС – тромбоз стента.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів відк= лало зобов’язання подавати результати досліджень Кенгрексалу в одній або кількох підгрупах дітей стосовно профілактики нелокалізованої емболії та тромбозу, лікування тромбозу у дітей, які проходять діагностику та/або терапевтичні підшкірні хірургічні операції на судинах. Для інформації про застосування п= репарату дітям див. розділ «Спосіб застосування та дози».

У проспективному відкритому багатоцентровому дослідженні фази I з однією групою кангрелор оцінювали у двох дозуваннях – = 0,5 і 0,25 мкг/кг/хв – у 15 новонароджених віком 28 днів життя або менше з вродженими вадами серця, які потребують системно-легеневого шунтування, лег= еневоправошлуночкового шунтування або стента артеріальної протоки (див. розділ «Спосіб застосуванн= я та дози»). Інгібування агрегації тромбоцитів оцінювали за допомогою світлової трансмісійної агрегометрії (LTA) у відповідь на стимуляцію 20 і 5 мкМ АДФ. Відсоток пригнічення максимальної агрегації через 45 хвилин після інфузії кангрелору та кількість піддослідних, які досягли > 90 % максимального пригнічення агрегації тромбоцитів, підсумовані в таблиці 3.

Таблиця 3: Пригнічення агрегації тромбоцитів

 

Кангрелор 0,5 мкг/кг/хв

N =3D 8

Кангрелор 0,25 мкг/кг/хв

N =3D 7

LTA-метод=

терапія АДФ 20 мкМ

терапія АДФ 5 мкМ

терапія АДФ 20 мкМ

терапія АДФ 5 мкМ

N

6

5

7

5

% інгібування максимальної агрегації через 45 хвилин після інфузії, <= o:p>

середнє (SD)

медіана (мінімальна; максимальна)

 

 

 

89,0 (11,42)

91,2 (69,0; 100,0)

 

 

 

93,7 (6,45)

92,9 (84,8; 100,0)

 

 

 

76,3 (16,89)

69,6 (53,2; 98,3)

 

 

 

88,2 (13,49)

96,0 (68,1; 100,0)

Піддослідні, які досягли > 90 % максимального пригнічення агрегації тромбоцитів, n (%)

3 (50)

4 (80)

2 (28,6)<= /p>

3 (60)

 

Фармакокінетика.

Абсорбція

Біодоступність кангрелору є повною та швидкою. Кангрелор швидко розподіляється, досягнувши Cmax протягом двох хвилин після введення внутрішньовенного болюсу з подальшою інфузією. Середня концентрація кангрелору у рівноважному стані протягом постійної внутрішньовенної інфузії у дозі 4 мкг/кг/хв становить 488 нг/мл.<= o:p>

Розподіл

Об’єм розподілу кангрелору становить 3,9 л. Зв’язування кангрелору з білками плазми крові становить 97= –98 %.

Біотрансформація

Кангрелор швидко деактивуєтьс= я в плазмі шляхом дефосфорилювання до утворення його первинного метаболіту — нуклеозиду. Метаболізм кангрелору не залежить від функції органів і не перешкоджає іншим препаратам метаболізуватися печінковими ферментами.<= /o:p>

Виведення

Період напіввиведення Кенгрек= салу становить від трьох до шести хвилин, незалежно від дози. Після внутрішньове= нного введення у дозі 2 мкг/кг/хв інфузії [3H] кангрелору здоровим чоловікам-добровольцям відновлювалось 93 % загальної радіоактивності. = 58 % відновлених речовин виявляли в сечі, а решту 35 % виявляли в фекаліях, очевидно, після екскреції з жовчю. Первинна екскреція була швидкою, приблиз= но 50 % введеної радіоактивності було відновлено протягом перших 24 годин і 75 % було відновлено протягом 48 годин. Середній кліре= нс становив приблизно 43,2 л/кг.

Лінійність/нелінійність<= /o:p>

Фармакокінетичні властивості кангрелору були оцінені та визнані лінійними у пацієнтів та здорових добровольців.

Фармакокінетичний/фармакодина= мічний взаємозв’язок(-и)

Особливі групи пацієнтів

Фармакокінетика кангрелору не залежить від статі, віку, функції нирок або печінки пацієнта. Для цих груп = хворих коригування дози не потрібне.

Діти

Інфузію кангрелору оцінювали у новонароджених пацієнтів (вік від народження до 28 днів) у дозі 0,25 та 0,5 мкг/кг/хв. Максимальні концентрації становили 19 нг/мл і 60 нг/мл відповідн= о і спостерігалися приблизно через 45 хвилин після початку інфузії. У новонароджених кангрелор швидко метаболізується у свій первинний метаболіт AR-C69712XX. Через 5­–10 хвилин після інфузії виявлені рівні кангрелору були дуже низькі або такі, що не підлягали виявленню, також були виявлені віднос= но високі рівні первинного метаболіту.

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані не виявляють особливих ризиків = для здоров’я людини з огляду на результати досліджень фармакології, мутагенност= і та кластогенного потенціалу.

Дослідження канцерогенності не проводились.

Первинні побічні реакції на застосування кангре= лору у щурів та собак проявлялись у верхніх відділах сечовивідних шляхів і включ= али ураження ниркових канальців, ниркової миски та сечоводів. Анатомічні зміни корелюють із підвищеною концентрацією креатиніну в плазмі крові і сечі, а т= акож із підвищеною концентрацією альбуміну та клітинних елементів крові в сечі. = Ураження сечовивідних шляхів були оборотними після припинення застосування в пошуков= ому дослідженні на щурах.

Репродуктивна токсичність

Кангрелор призводив до дозозалежної затримки ро= сту плода, що характеризувалася підвищенням частоти недостатньої осифікації і незакостеніння плеснових кісток задніх кінцівок у щурів. У кролів застосува= ння кангрелору було пов’язане з підвищеною частотою викиднів та внутрішньоутроб= ної втрати плода, а також із затримкою росту плода при більш високих дозах, що = може бути вторинним відносно токсичної дії на материнський організм. У досліджен= нях репродуктивної функції на щурах або кролях кангрелор не спричиняв вроджених вад розвитку.<= o:p>

Зниження фертильності

Вплив на фертильність, здатність запліднити пар= тнерок-самок, морфологію сперматозоїдів та рухливість сперматозоїдів спостерігали в дослідженні фертильності у самців щурів, при застосуванні кангрелору в доза= х, еквівалентних дозам для людини, що дорівнювали 1,8 рекомендованої дози для = ЧКВ. Ці ефекти не були очевидними при нижчих дозах та були оборотними після припинення застосування препарату. У цьому дослідженні спермограму виконува= ли через 8 тижнів безперервного лікування.

Впливу на фертильність самок не було виявлено п= ри будь-якій дозі.

&nb= sp;

Клінічні характеристики.

Показання.

Кенгрексал, що застосовується разом із ацетилсаліцило= вою кислотою (АСК), показаний для зменшення частоти тромботичних серцево-судинн= их явищ у дорослих пацієнтів із ішемічною хворобою серця, що проходять черезшк= ірне коронарне втручання (ЧКВ), які не приймали перорально інгібітор P2Y12 до процедури ЧКВ та для яких пероральна терапія інгібіторами P2Y12 не є доціль= ною або бажаною.

 =

Протипоказа= ння.

·        Гостра кровотеча або підвищений ризик виникнення кровотечі через поруше= ння гемостазу та/або необоротні розлади коагуляції або через нещодавно перенесе= ні серйозні операції/травми, або неконтрольовану тяжку гіпертензію.=

·        Наявність в анамнезі інсульту або транзиторної ішемічної атаки (ТІА).

·        Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речови= н.

 

Особливі заходи безпеки.

Інструкція з приготування препарату до застосування

Приготування препарату Кенгре= ксал слід здійснювати в асептичних умовах.

Вміст флакона слід відновити безпосередньо перед розведенням та використанням. Відновлення препарату у <= span style=3D'mso-spacerun:yes'> флаконах по 50 мг проводять шляхом додав= ання 5 мл стерильної води для ін’єкцій у флакон. Обережно обертайте флакон до повного розчинення вмісту флакона. Уникайте енергійного перемішування. Зачекайте, доки зникне утворена піна. Переконайтеся, що вміст флакона повністю розчинений, а відновлений матеріал ­– це прозорий, безбарвний або зі злегка жовтуватим відтінком розч= ин.

Не використовувати без розвед= ення. Перед застосуванням слід набрати 5 мл відновленого вмісту одного флакона і = далі розвести у 250 мл розчину для ін’єкцій натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) = або розчину для ін’єкцій глюкози (5 %). Вміст пакета ретельно перемішати. =

Лікарський засіб після відновлення слід візуально перевіряти на наявність частинок.

Кенгрексал застосовують за сх= емою з розрахунку на масу тіла людини, спочатку препарат вводять внутрішньовенно болюсно, після чого – шляхом внутрішньовенної інфузії. Обидва введення слід робити інфузійним розчином.

За допомогою описаного вище р= озведення  отримують концентрацію 200 мкг/мл,= яка потрібна для двогодинного введення розчину. Пацієнтам з масою тіла 100 кг і більше необхідне введення мінімум двох пакетів.

Утилізація<= /u>

Будь-який невикористаний лікарський засіб або витратні матеріали слід утилізувати відповідно до вимог місцевого законодавства.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих.

Пероральні препарати P2Y12 (клопідогрель, прасугрель, тикагрелор)

Коли клопідогрель застосовують під час інфузії кангрелору, очікуваний і= нгібуючий вплив клопідогрелю на тромбоцити не досягається. Застосування клопідогрелю<= /span> у дозі 600 мг відразу після припинення інф= узії кангрелору призводить до передбачуваного повного фармакодинамічного ефекту.= Не спостерігалося клінічно значимого переривання інгібування P2Y12 в досліджен= нях фази III, коли клопідогрель у дозі 600 мг заст= осовували одразу після припинення інфузії кангрелору.

Проводилось дослідження фармакодинамічної взаємодії кангрелору і прасугрелю, яке показало, що кангрелор і прасугрель можна застосовува= ти одночасно. Пацієнтів можна перевести з кангрело= ру на прасугрель при застосуванні прасугрелю безпосередньо після припинен= ня інфузії кангрелору або однією годиною раніше, оптимально за 30 хвилин = до завершення інфузії кангрелору, – для обмеження відновлення реактивності тромбоцитів.<= /p>

Дослідження фармакодинамічної взаємодії також проводили з кангрелором і тикагрелором. Жодної взаємодії з кангрелором не спостерігалося. Пацієнтів можна перевести з кангрело= ру на тикагрелор без втрати антитромбоцитарного ефекту.

Фармакодинамічні ефекти

Кангрелор інгібує активацію та агрегацію тромбоцитів, що доведено агрегометрією (світлопропускання та опір), пр= оведенням аналізів на місці надання медичних послуг, таким як тест VerifyNow P2Y12, VASP-P та протокова цитометрія.

Після болюсного введення препарату в дозі 30 мкг/кг, а потім у дозі 4 мкг/кг/хв шляхом інфузії (доза для ЧКВ) спостерігається інгібування тромбоцитів протягом двох хвилин. Фармакокінетичний/фармакодинамічний (ФК/ФД) ефект кангрелору залишається постійним протягом проведення інфузії.

Незалежно від дози, після припинення інфузії рівень кангрелору в крові швидко знижується і функція тромбоцитів нормалізується протягом однієї години.

Ацетилсаліцилова кислота, гепарин, нітрогліцерин<= /p>

У дослідженні взаємодії з аспірином, гепарином або нітрогліцерином не спостерігалося фармакокінетичної чи фармакодинамічної взаємодії з кангрелор= ом.

Бівалірудин, низькомолекулярний гепарин, фондапаринукс та інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa

У клінічних дослідженнях кангрелор застосовувався разом із бівалірудином, низькомолекулярним гепарином, фондапаринуксом та інгібіторами глікопротеїну= IIb/IIIa (абциксимаб, ептифібатид, тирофібан), що суттєво не <= /span>впливало на фармакокінетику чи фармакодинаміку кангрелору.

Цитохром P450 (CYP)

Метаболізм кангрелору не залежить від CYP, а ізоферменти CYP не інгібую= ться терапевтичними концентраціями кангрелору або його основних метаболітів.

Білок резистентності раку молочної залози (BCRP)<= /p>

Спостерігалося in vitro інгібування BCRP метаболітом ARC-69712XX при клінічно значущих концентрація= х. Можливі наслідки in vivo не були досліджені, але слід дотримуватись обережності при комбіновано= му застосуванні кангрелору з субстратом BCRP= .=

 =

Особливості застосування.

Ризик кровотечі

Лікування препаратом Кенгрексал може збільш= ити ризик кровотечі.

У базових дослідженнях за участю пацієн= тів, які пройшли ЧКВ, помірні та легкі кровотечі за шкалою GUSTO (Глобальні стратегії для відкриття закупорених= коронарних артерій) частіше проявлялися у пацієнтів, які лікувалися кангрелором, ніж у пацієнтів, які лікувалися клопідогрелем (= див. розділ «Побічні реакції»).

Хоча більшість кровотеч, пов’язаних із застосуванням кангрелору, відбуваються в місці перфорації артерії, крововил= иви можуть виникати в будь-якому = місці. Будь-яке зниження артеріальн= ого тиску або гематокриту невідомої етіології повинно <= /span>бути підставою для серйозного розгляду можливості геморагічних подій та припинення застосування кангрелору. Кангрелор= слід застосовувати з обережні= стю пацієнтам із захворюваннями, пов’язаними з підвищеним ризиком кровотечі. Кангрелор слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які приймають лікарські засоби, що можуть збільшувати ризик розвитку кровотечі.<= /p>

Період напіввиведення кангрел= ору становить від трьох до шести= хвилин. Функція тромбоцитів відновлюється протягом 60 хвилин після припинення інфузії.

Внутрішньоч= ерепний крововилив

Лікування препаратом Кенгрексал може збільшити ризик внутрішньочерепного крововиливу. У базових дослідженнях за участ= ю пацієнтів, які пройшли ЧКВ, через 30 днів застосування кангрелору спостерігалося більше внутрішньочерепних крововиливів (0,07 %), ніж при = застосуванні клопідогрелю (0,02 %), з яких 4 кровотечі після застосування кангрелору і 1 кровотеча після застосування клопідогрелю були смертельними. Кангрелор протипоказаний пацієнтам з наявністю в анамнезі інсульту або ТІА (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»).

Тампонада с= ерця

Лікування препаратом Кенгрексал може збільшити ризик тампона= ди серця. У базових дослідженнях за участю пацієнтів, які пройшли ЧКВ, через 30 днів застосування кангрелору реєстрували= більшу частоту тампонади серця (0,12 %), н= іж при застосуванні клопідогрелю (0,= 02 %) (див. розділ «Побічні реак= ції»).

Вплив на функцію нирок

У базових дослідженнях за участ= ю пацієнтів, які пройшли ЧКВ, повідомляло= ся про випадки виникнення = гострої ниркової недостатності (0,1 %), ниркової недостатності (0,1 %) та підвищення рівня креатиніну в сироватці крові = (0,2 %) після застосування кангрелору у клінічних дослідженнях (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нир= ок (кліренс креатиніну 15–30 мл/хв) в групі кангрелору спостерігалася більш висока частота погіршення функції нир= ок (3,2 %) порівняно з групою клопідо= грелю (1,4 %). Окрім того, у групі кангрелору спостерігалася більш висока частота помірної кровотечі за шкалою GUSTO (6,7 %) порівняно з групою клопідогрелю (1,4 %). Т= аким пацієнтам кангрелор слід застосовувати з обережністю.

Гіперчутливість

Після лікування = Кенгрексалом можуть виникати реакції гіперчутливості. Частота серйозних випадків гіперчутливості була більш високою для кангрелору (0,05 %), аніж для<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family:"= Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: DE'> контрольного препарату (0,007 %). До них належать випадки анафілактичних реакцій/шоку та ангіоневротичного набряку (див. розділ «Побічні реакції»).

Ризик виник= нення задишки

Лікування Кенгрексалом може збільшити ризик = виникнення задишки. У базових дослідженнях за участю пацієнтів, які пройшли ЧКВ, задишка (включаючи з задишку при фізичному навантаженн= і) частіше проявлялося у пацієнтів, які лікувалися кангрелором (1,3 %), аніж клопідогрелем (0,4 %). Більшість випадків задишк= и були легкого або помірного ступеня тяжкості, а медіана тривалості задишки у пацієнтів, які = приймали кангрелор, становила= дві години (див. розділ «Побічні реакції»).

Непереносим= ість фруктози

Кенгрексал містить сорбітол (= 1 = флакон містить 52,2 мг сорбітолу). Пацієнтам з рідкісними спадковими порушеннями непереносимості фруктози не = варто приймати цей лікарський засі= б.

Натрій=

Кенгрексал містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на флакон, тобто практично віль= ний від натрію.=

 

Застосуванн= я у період вагітності або годування груддю.

Вагітність<= o:p>

Дані щодо застосування Кенгрексалу вагітним жінкам відсутні або обмежені. Дослідження на тваринах показа= ли репродуктивну токсичність (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).

Кенгрексал не слід застосовувати під час вагітності.

Годування груддю

Невідомо, ч= и потрапляє Кенгрексал у грудне молоко. Неможливо виключити ризик для немовляти.

Фертильніст= ь

У досліджен= нях на тваринах не спостерігалося жодного впливу препарату Кенгрексал на парамет= ри фертильності самок. Минущий вплив на фертильність спостерігався у самців щу= рів, яким вводили Кенгрексал (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Кенгрексал = не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Кенгрексал має вводити лікар з досвідом лікування хворих із гострою коронарною недостатністю або проведення процедур коронарного втручання; препарат призначений для спеціалізованого застосування за невідкладних умов та в стаціонарі.

Дози

Рекомендована доза Кенгрексалу для пацієнтів, що проходять ЧКВ, становить 30 мкг/кг внутрішньовенно болюсно, після чого препарат слід негайно вводити у дозі 4 мкг/кг/хв шляхом внутрішньовенної інфузії. Болюсне введення та інфузію слід починати до процедури і продовжувати протягом як мінімум двох годин або протягом провед= ення процедури, залежно від того, що з них довше. На розсуд лікаря, загальна тривалість інфузії може становити чотири години (див. розділ «Фармакодинамі= ка»).

При тривалому лікуванні паціє= нтів необхідно перевести на пероральну терапію P2Y12. Для переведення ударну дозу пероральної терапії P2Y12 (клопідогрель, тикагрелор або прасугрель) слід пр= ийняти негайно після припинення інфузії кангрелору. Альтернативно, ударну дозу тикагрелору або прасугрелю, але не клопідогрелю можна прийняти за 30 хвилин= до закінчення інфузії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування з іншими антикоагулянтами

Для пацієнтів, які проходять = ЧКВ, слід використовувати стандартну процедурну допоміжну терапію (див. розділ «= Фармакодинаміка»).

Пацієнти літнього віку

Коригування дози не потрібне = для пацієнтів літнього віку (≥ 75 років).

Порушення функції нирок

Коригування дози не потрібне = для пацієнтів із нирковою недостатністю легкого, середнього або тяжкого ступеня (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).<= /span>

Порушення функції печінки

Коригування дози не потрібне = (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Кенгрексал призначений для внутрішньовенного застосування лише після відновлення та розведення.

Кенгрексал слід вводити через внутрішньовенний катетер. Об’єм болюсу слід вводити швидко (менше 1 хвилини) з пакета із розведеним розчином внутрішньовенно струменево вручну = або за допомогою насоса. Переконайтеся, що болюс введено повністю перед початком ЧКВ. Розпочинайте інфузію одразу після введення болюсу.

Інструкцію щодо відновлення т= а розведення лікарського засобу перед введенням див. у розділі «Особливі заходи безпеки»= .

 

Діти.<= /o:p>

Безпеку та ефективність засто= сування кангрелору дітям (віком до 18 років) дотепер не встановлено. Доступні на сь= огодні дані описано в розділі «Фармакологічні властивості», але рекомендацій щодо дозування зробити не можна.

 

Передозування.

У клінічних дослідженнях здорові добровольці отримували вдвічі більше запропонованої добової дози. У клінічних випробуваннях максимальне випадкове передозування виникало при введенні дози, яка у 10 разів (болюсне введення) або у 3,5 раз= а (введення шляхом інфузії) перевищувала дозу, що зазвичай використовується; побічною реакцією, яка спостерігалася найчастіше, була кровотеча.<= /p>

Кровотеча <= /span>– це найбільш ймовірний фармакологічний ефект передозування. При появі кровотечі слід вжи= ти відповідних підтримуючих заходів, які можуть включати припинення застосування лікарсько= го засобу з метою відновлення функції тромбоцитів.

Антидоти Кенгрексалу невідомі, однак фармакокінетичний період напіввиведення Кенгрек= салу становить від трьох до шести хвилин. Тромбоцитарна функція відновлюється протягом 60 хвилин після припинення інфузії.

 =

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Найпоширеніші побічні реакції кангрелору включають легку і помірну кровотечу та задишку. Серйозні побічні реакції, пов’язані з кангрелором, у пацієнтів з ішемічною хворобою серця включають тяжкі/небезпечні для життя кровотечі та гіперчутливість.

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці

У таблиці 4 зазначено побічні реакції, що були виявлені на основі об’єднання зведених даних усіх дослідже= нь CHAMPION. Побічні реакції класифікуються відповідно до частоти та належност= і до певного класу систем органів. Частота розвитку побічних реакцій визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 = до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/100= 00).

 

Таблиця 4: Побічні реакції при застосуванні кангрелору, що виникають протягом 48 годин після введення препарату (на основі об’єднаних даних досліджень CHAMPION)

Клас сист= еми органів

Часто

Нечасто <= o:p>

Рідко

Дуже рідк= о

Інфекції та інвазії

 

 

 

Інфікована гематома

Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (включно з кістами та поліпами)

 

 

 

Кровоточиві новоутворення на шкірі

З боку системи крові та лімфатичн= ої системи

 

 

Анемія, тромбоцитопенія

 

З боку імунної системи

 

 

Анафілактичні реа= кції (анафілактичний шок), <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>гіперчутливість

 

З боку нервової системи

 

 

Внутрішньочерепний крововиливd*

 

З боку органів з= ору

 

 

Очна кровотеча

 

З боку органів слуху і рівнов= аги

 

 

 

Вушна кровотеча

З боку серця

 

Тампонада серця (перикардіальний крововилив)

 

 

З боку судин

Гематома < 5 см, крововилив

Нестабільність гемодинаміки<= /o:p>

Кровотеча із рани, судинна псевдоаневризма

 

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Задишка (задишка при фізичному навантаженні)

Носова кровотеча, відхаркування кров’ю

Легенева кровотеча

 

З боку шлунково-кишкового тракту

 

Позачеревний= крововилив*,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'> черевна гематом= а, шлунково-кишкова кровотечаa

 

 

З боку шкіри і підшкірних тканин

Екхімоз (петехії, пурпура)

Висипи, свербіж, кропив’ян= каf<= /sup>

Ангіонабряк

 

З боку нирок та сечовивідних шляхів

 

Кровотеча із сечовивід= них шляхівe, гостра ниркова недостатність (ниркова недостатність)<= /span>

 

 

З боку статевих органів та молочних залоз

 

 

Крововилив в ділянці таза<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>

Менорагія, крововилив у статевий член

Загальні розлади і реакції у місці введення

Виділення у місці проколу судини<= o:p>

Гематома у місці проколу судиниb

 

 

Лабораторні та інструментальні да= ні

Зниження показників гематокриту, зниження рівня гемоглобіну**=

Підвищення рівня креатиніну крові=

Зниження кількості тромбоцитів, зниження кількості еритроцитів, підвищення міжнародного нормалізованого в= ідношенняc

 

Травми, інтоксикації та ускладнення процедур

Гематома = ≥ 5 см

 

Забиття

Періорбітальна гематома, підшкірна гематома

Дек= ілька пов’язаних між собою побічних реа= кцій були згруповані у таблиці 4 та включають такі медичні терміни:

a Крововилив у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, кровотеча з ротової порожнини, кровоточивість ясен, кровотеча зі стравоходу, кровотеча з виразки дванадцятипалої кишки, гематемезис, крововилив у нижніх відділах шлунково-кишкового тракту, ректальний крововилив, гемороїдальний крововилив, гематохезія.

 b Кровотеча у місці введення, к= ровотеча або гематома у місці встановлення катетера, кровотеча або гематома у місці = інфузії.

c Відхилення від норми часу коагуляції, подовження протромбінового часу.=

d Внутрішньомозковий крововилив, гостре порушення мозкового кровообігу.<= o:p>

e Гематурія, наявність крові у сечі, кровотеча із уретри.

f Еритема, еритематозний висип, сверблячий висип.

* Включаючи випадки з летальним наслідком

** Переливання було нечасто: 101/12565 (0,8 %).

 

Опис окремих побічних реакцій

Кла= сифікацію кровотеч за шкалою GUSTO використовували в клінічних дослідженнях CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM та PCI). Аналіз кровотеч, не пов’язаних із аортокоронарним шунтуванням, наведено= в таблиці 5.

При застосуванні під час ЧКВ кангрелор асоціювався з більшою частотою легкої кровотечі за шкалою GUSTO у порівнянні з клопідогрелем. Подальший аналіз ле= гких кровотеч за шкалою GUSTO показав, що найчастіше спостерігались такі легкі кровотечі, як підшкірні крововиливи, дифузна кровоточивість та гематома < 5 см. Частота переливання крові та тяжкої/небезпечної для життя кровотечі за шкалою GUSTO були подібними. В об’єднаній популяції для оцінки безпеки в дослідженнях CHAMPION частота летальних кровотеч протягом 30-денн= ого періоду застосування препарату була низькою та подібною у пацієнтів, які отримували кангрелор,  порівняно з = тими, хто отримував клопідогрель (8 [0,1 %] порівнянні з 9 [0,1 %]).

Вих= ідні демографічні характеристики пацієнтів не впливали на відносний ризик кровот= ечі при застосуванні кангрелору.

 

Таблиця 5: Кровотечі, не пов’язані з АКШ

Кровотечі <= /b>за шкалою GUSTO, n (%)

 

 

Об’єднані дані досліджень CHAM= PION

Кангрелор (N=  =3D 12565)

Клопідогрель (N =3D 12542)

Б= удь-які кровотечі за шкалою GUSTO

2196 (17,= 5)

1696 (13,= 5)

Т= яжкі/небезпечні для життя

28 (0,2)<= /span>

23 (0,2)<= /span>

П= омірні

76 (0,6)<= /span>

56 (0,4)<= /span>

Л= егкіа

2109 (16,= 8)

1627 (13,= 0)

Л= егкий підшкірний крововилив, дифузна кровоточивість та гематома < 5 см<= o:p>

707 (5,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>6)

515 (4,1)=

П= ацієнти з будь-яким переливанням крові

90 (0,7)<= /span>

70 (0,6= )

CHAMPION PHOENIX=

Кангрелор (N=  =3D 5529<= /b>)

Клопідогрель (N =3D 5527)

Б= удь-які кровотечі за шкалою GUSTO

178 (3,2)

107 (1,9)

Т= яжкі/небезпечні для життя<= /p>

9 (0,2)

6 (0,1<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>)

П= омірні

22 (0,4<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>)

13 (0,2<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>)

Л= егкіb

150 (= 2<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>,7<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>)

88 (1,6)

Л= егкий підшкірний крововилив, дифузна кровоточивість та гематома < 5 см

98 (= 1,8)

51 (0,9)<= /span>

П= ацієнти з будь-яким переливанням крові

25 (0,5<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: DE'>)

16 (0,3= )

АКШ – аортокоронарне шунтування; GUSTO – Глобальні стратегії для відкриття закупорених коронарних артерій.=

а В аналізі об’єднаних даних досліджень CHAMPION легкі кровотечі за шкалою GUSTO були визначені як інші кровотечі, що не вимагають переливання крові або спричиняють порушення гемодинаміки.

b У дослідженні CHAMPION PHOENIX легкі кровотечі за шкалою GUSTO були визна= чені як інші кровотечі, що вимагають додаткового втручання, але не вимагають пер= еливання крові або не спричиняють порушення гемодинаміки.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Пов= ідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значенн= я. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосув= анні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: <= /span>https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності.

3 роки.

Порошок повинен бути відновлений безпосередньо перед розведенням та використанням. Не охолоджувати.

З мікробіологічної точки зору, якщо метод відновлення/розведення не виключає ризику мікробіологічного забруднення, лікарський засіб повинен бути використаний негайно. Якщо лікарський засіб не був використаний негайно, користувач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 50 мг у флаконі; по 10 флаконів в картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Діафарм ГмбХ & Ко. КГ / Diapharm GmbH & Co. KG.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

Ам Міттелхафен 56, 48155 Мюнстер, Німеччина / Am Mittelhafen 56, 48155 Munster, Germany.<= /span>

 

Заявник.

К'єзі Фармас'ютікелз ГмбХ / Chiesi Pharmaceuticals GmbH.

 

Місцезнаходження заявника.

вул. Гонзагагассе 16/16, 1010 Відень, Австрія / Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Austria.

------=_NextPart_01DAB215.3BA3F870 Content-Location: file:///C:/6808D8A2/UA172240101_04CB.files/preview.wmf Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/x-wmf AQAJAAADzi8AAAsAjAAAAAAABAAAAAMBCAAFAAAACwIAAAAABQAAAAwCZAQbAwQAAAAuARgAHAAA APsC8/8AAAAAAACQAQAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAA LQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgo4BJMBAQAEAAAAAAAa A2MEMQAGAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgo4BJkBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAGAAUAAAAJAgAAAAIDAAAA HgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAQAAAAnAf//HAAAAPsC8P8AAAAAAAC8AgAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3 IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAAAgEBAAUA AAAJAgAAAAIaAAAAMgpaAGMBCgAEAAAAAAAaA2MEss3R0tDTytay3wYADAALAAoACQAMAAwADAAG AAwABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCloAyQEBAAQAAAAAABoDYwQgAAkABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEA BQAAAAkCAAAAAjQAAAAyCmwA6AAbAAQAAAAAABoDYwTk6/8g7OXk6Pft7uPuIOfg8fLu8fPi4O3t /yAACAAJAAkABAALAAgACAAJAAkACQAIAAcACAAEAAYACAAHAAgACAAHAAgACQAIAAkACQAJAAQA BQAAAAkCAAAAAiYAAAAyCmwAuwESAAQAAAAAABoDYwTrs+rg8PH86u7j7iDn4PHu4fMJAAQACQAI AAgABwAIAAkACAAHAAgABwAGAAgABwAIAAgACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKbABEAgEABAAAAAAA GgNjBCAACQAFAAAACQIAAAACHAAAAPsC9P8AAAAAAAC8AgAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFu AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAA AAINAAAAMgp6AJYBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAGAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQEABAAA AC0BAQAEAAAALQEBAAUAAAAJAgAAAAIaAAAAMgqMAGwBCgAEAAAAAAAaA2MEyuXt4/Dl6vHg6wwA CAAJAAcACAAIAAkABwAIAAkABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCowAwQEBAAQAAAAAABoDYwQgAAkABQAA AAkCAAAAAhwAAAD7AvX/AAAAAAAAvAIAAADMBEAAElRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIHAAAA/AIA AP///wIAAAQAAAAtAQQADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAAAwAmQKRAEoABwAAAPwCAAD///8AAAAEAAAA LQEFAAQAAADwAQQABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqb AEwAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAGAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAcAAAD8AgAA ////AgAABAAAAC0BBAAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAAtAQUABAAAAPABBAAFAAAACQIA AAACBQAAAAEC////AgQAAAAnAf//HAAAAPsC8P8AAAAAAAC8AgEAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJv bWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAFAAAACQIAAAACBQAA AAEC////AgcAAAD8AgAA////AgAABAAAAC0BBgAMAAAAQAkhAPAAAAAAAAAAEgCZAp0ASgAEAAAA LQEFAAQAAADwAQYABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIUAAAAMgqr AEwABgAEAAAAAAAaA2ME0err4OQ6CwAIAAgACAAIAAUABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCqsAfAABAAQA AAAAABoDYwQgAAgABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBGMEGgMAAAAABwAAAPwCAAD///8CAAAE AAAALQEGAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAAAC0BBQAEAAAA8AEGAAUAAAAJAgAAAAIFAAAA AQL///8CBAAAACcB//8cAAAA+wLw/wAAAAAAAJABAQAAzARAABJUaW1lcyBOZXcgUm9tYW4AAAAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAEAAAALQEGABwAAAD7AvD/AAAAAAAAkAEAAADM BEAAElRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAAt AQcABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIHAAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAtAQgADAAAAEAJIQDwAAAA AAAAABMAmQKvAEoABAAAAC0BBQAEAAAA8AEIAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAAAAIBAQAE AAAALQEGAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAFAAAACQIAAAACIgAAADIKvQBMAA8ABAAAAAAAGgNjBOSz /vfgIPDl9+7i6O3gOgAIAAQACwAIAAgABAAIAAcACAAIAAcACAAIAAgABQAEAAAALQEEAAQAAAAt AQQABAAAAC0BBAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKvQC6AAEABAAAAAAAGgNjBCAABAAEAAAALQEHAAQA AAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACGQAAADIKvQC+AAkABAAAAAAAGgNjBOrg7ePw5evu8AAH AAcACQAGAAgABwAIAAgACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKvQACAQEABAAAAAAAGgNjBDsABAAFAAAA CQIAAAACDQAAADIKvQAGAQEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYwQa AwAAAAAHAAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAtAQgABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAALQEFAAQA AADwAQgABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAAJwH//wUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBwAA APwCAAD///8CAAAEAAAALQEIAAwAAABACSEA8AAAAAAAAAASAJkCwgBKAAQAAAAtAQUABAAAAPAB CAAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAj4AAAAyCtAATAAiAAQAAAAA ABoDYwQxIPTr4Oru7SDss/Hy6PL8IOrg7ePw5evu8PMg8uXy8ODtCAAGAAkACAAHAAcACAAJAAYA CgADAAcABwAJAAcABwAGAAcABwAJAAYACAAHAAgACAAIAAcABgAHAAcABwAIAAcACQAFAAAACQIA AAACZAAAADIK0ABGATsABAAAAAAAGgNjBODy8LPpLCD57iDl6uKz4uDr5e3y7e4gNTAg7OMg6uDt 4/Dl6+7w8y4gz7Px6/8g4rPk7e7i6+Xt7f8gAAcABwAIAAMACQAEAAUACwAIAAUABwAHAAgAAwAI AAcACAAHAAkABwAJAAgABQAIAAgABQAKAAYABQAHAAcACQAGAAgABwAIAAgACAAHAAQABQALAAMA BwAIAAcABQAIAAMACAAJAAgACAAIAAcACQAJAAcABAAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYwQa AwAAAAAHAAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAtAQgABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAALQEFAAQA AADwAQgABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAAJwH//wUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBwAA APwCAAD///8CAAAEAAAALQEIAAwAAABACSEA8AAAAAAAAAASAJkC1ABKAAQAAAAtAQUABAAAAPAB CAAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAlUAAAAyCuIATAAxAAQAAAAA ABoDYwQxIOzrIOru7fbl7fLw4PLzIOyz8fLo8vwgMTAg7OMg6uDt4/Dl6+7w8y4gz7Px6/8gAAgA BwAKAAgABwAHAAgACQAJAAcACQAHAAgABwAHAAcABwAKAAMABwAHAAkABwAHAAcACAAIAAcACgAG AAcABwAHAAkABgAIAAcACAAIAAgABwAEAAcACwADAAcACAAHAAcABQAAAAkCAAAAAhoAAAAyCuIA uAEKAAQAAAAAABoDYwTw7ufi5eTl7e3/CAAIAAYACAAHAAgABwAJAAkABwAFAAAACQIAAAACDQAA ADIK4gAFAgEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACNwAAADIK4gAMAh0ABAAAAAAAGgNjBDEg 7Osg8O7n9+jt8yDss/Hy6PL8IDIwMCDs6uMgAAgABwAKAAgABwAIAAgABgAIAAkACQAHAAcACgAD AAcABwAJAAcABwAHAAgACAAIAAcACgAHAAYABAAFAAAACQIAAAACBQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv// /wIHAAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAtAQgADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAABMAmQLmAEoABAAAAC0BBQAE AAAA8AEIAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACGgAAADIK9ABMAAoA BAAAAAAAGgNjBOrg7ePw5evu8PMHAAcACQAGAAgABwAIAAgACAAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgr0 AJcAAQAEAAAAAAAaA2MEOwAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgr0AJsAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUA AAAJAgAAAAIFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgcAAAD8AgAA////AgAABAAAAC0BCAAMAAAAQAkh APAAAAAAAAAAEgCZAvkASgAEAAAALQEFAAQAAADwAQgABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAA AgEBAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAUAAAAJAgAAAAIpAAAAMgoHAUwAFAAEAAAAAAAa A2ME5O7v7uyz5u2zIPDl9+7i6O3oOiAIAAgACAAIAAoABAAPAAgABAAFAAgABwAIAAgABwAIAAgA CAAFAAQABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABQAAAAkCAAAAAl8AAAAyCgcB4QA4AAQAAAAA ABoDYwTs4O2z8u7rLCDx7vDhs/Lu6ywg47Pk8O7q8ejkIO3g8vCz/iAo5Ov/IOru8Ojj8+Lg7e3/ IHBIKQoABwAJAAMABwAIAAgABAAFAAcACAAIAAgAAwAHAAgACAAEAAYABgADAAgACAAIAAcABwAJ AAgABwAJAAcABwAIAAMADAAFAAUACAAIAAcABQAHAAgACAAJAAYABwAIAAcACQAJAAcABQAIAAsA BQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKBwFuAgEABAAAAAAAGgNjBC4ABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKBwFy AgEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAHAAAA/AIAAP// /wIAAAQAAAAtAQgABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAALQEFAAQAAADwAQgABQAAAAkCAAAA AgUAAAABAv///wIEAAAAJwH//wUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBwAAAPwCAAD///8CAAAEAAAA LQEIAAwAAABACSEA8AAAAAAAAAATAJkCCwFKAAQAAAAtAQUABAAAAPABCAAFAAAACQIAAAACBQAA AAEC////AgQAAAACAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyChkB TAABAAQAAAAAABoDYwQgAAkABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBGMEGgMAAAAABwAAAPwCAAD/ //8CAAAEAAAALQEIAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAAAC0BBQAEAAAA8AEIAAUAAAAJAgAA AAIFAAAAAQL///8CBAAAACcB//8cAAAA+wLw/wAAAAAAAJABAAAAzARAABJUaW1lcyBOZXcgUm9t YW4AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAUAAAAJAgAAAAIFAAAA AQL///8CBwAAAPwCAAD///8CAAAEAAAALQEJAAwAAABACSEA8AAAAAAAAAASAJkCHgFKAAQAAAAt AQUABAAAAPABCQAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAACAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQA AAAtAQEABQAAAAkCAAAAAiMAAAAyCiwBTAAQAAQAAAAAABoDYwTLs+rg8PH86uAg9O7w7OAuDAAE AAkACAAIAAcACAAJAAgABgAMAAgACAALAAgABAAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAA CQIAAAACDQAAADIKLAHOAAEABAAAAAAAGgNjBCAABAAEAAAALQEIAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAF AAAACQIAAAACKAAAADIKLAHSABMABAAAAAAAGgNjBM/u8O747uog5Ov/IOru7fbl7fIACwAIAAgA CAALAAgABwAHAAgACAAHAAQABwAIAAkACQAHAAkABwAFAAAACQIAAAACKwAAADIKLAFpARUABAAA AAAAGgNjBPDg8vMg5Ov/IPDu5/fo7fMg5Ov/IAAIAAcABwAHAAUACAAIAAcABQAIAAgABgAIAAkA CQAHAAQACAAIAAcABQAFAAAACQIAAAACFwAAADIKLAH+AQgABAAAAAAAGgNjBLPtkrrq9rPpAwAJ AAUABwAHAAkAAwAJAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgosATICAQAEAAAAAAAaA2MEIAAGAAUAAAAJAgAA AAINAAAAMgosATgCAQAEAAAAAAAaA2MELwAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgosATwCAQAEAAAAAAAa A2MEIAAFAAUAAAAJAgAAAAIWAAAAMgosAUECBwAEAAAAAAAaA2MEs+308+ez6QADAAkACQAHAAYA AwAJAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgosAW8CAQAEAAAAAAAa A2MELgAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgosAXMCAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIDAAAA HgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAcAAAD8AgAA////AgAABAAAAC0BCQAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC//// AgQAAAAtAQUABAAAAPABCQAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAEAAAA LQEGAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAFAAAACQIAAAACIAAAADIKPgFMAA4ABAAAAAAAGgNjBM7x7e7i 7bMg9LPn6OruCwAHAAgACAAHAAgABAAMAAsABAAGAAgABwAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgo+AbkA AQAEAAAAAAAaA2MELQAFAAUAAAAJAgAAAAIrAAAAMgo+Ab4AFQAEAAAAAAAaA2ME9bPss/ftsyDi 6+Dx8uji7vHyszogAAgABAAKAAQACAAIAAQADAAHAAcACAAHAAwACAAHAAgABwAMAAQABQAMAAQA AAAtAQgABAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAUAAAAJAgAAAAJWAAAAMgo+AWABMgAEAAAAAAAaA2ME67Pu 9LPrs+fu4uDt6Okg7+7w7vju6iDis+Qg4bPr7uPuIOTuIOzg6eblIOGz6+7j7iAIAAMACAAJAAMA CAADAAYACAAIAAcACQAJAAkADAAJAAgACAAIAAsACAAHAAsACAADAAgACwAIAAMACAAIAAYACAAL AAgACAALAAoABwAJAAsABwALAAgAAwAIAAgABgAIAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkC AAAAAhYAAAAyClABTAAHAAQAAAAAABoDYwTq7uv87vDzAAcACAAIAAcACAAIAAcABQAAAAkCAAAA Ag0AAAAyClABgQABAAQAAAAAABoDYwQuAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyClABhQABAAQAAAAAABoD YwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAQAAAACAQEABQAAAAkCAAAA Ag0AAAAyCmMBTAABAAQAAAAAABoDYwQgAAgABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BAQAEAAAA LQEBAAQAAAAtAQEABQAAAAkCAAAAAjIAAAAyCnUBTAAaAAQAAAAAABoDYwTU4PDs4Oru8uXw4O/l 4vLo9+3gIOPw8+/gLg4ACAAIAAsACAAJAAgACAAIAAgACAAJAAgACQAIAAkACQAJAAgABAAHAAgA CAAJAAgABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKdQEjAQEABAAAAAAAGgNjBCAABQAEAAAALQEIAAQAAAAt AQgABAAAAC0BCAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKdQEoAQEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAAC BAAAAAIBAQAEAAAALQEIAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAFAAAACQIAAAACYgAAADIKiAFMADoABAAA AAAAGgNjBLLt47Phs/Lu8Ogg4OPw5ePg9rO/IPLw7uzh7vbo8rPiICjn4CDi6Orr/vfl7e3/7CDj 5e/g8Ojt8ykFAAkABgADAAgAAwAHAAgACAAJAAcABwAGAAgABwAGAAcACQADAAMACAAHAAgACAAK AAgACAAJAAkABwADAAgABAAFAAYABwAFAAgACQAHAAgADAAIAAcACQAJAAcACgAEAAYABwAJAAcA CAAJAAkABwAFAAUAAAAJAgAAAAIaAAAAMgqIAeoBCgAEAAAAAAAaA2MELiDK7uQgwNLVIAQABQAL AAgACAAEAAsACQALAAUABQAAAAkCAAAAAhEAAAAyCogBNgIEAAQAAAAAABoDYwRCMDFBCgAIAAgA CwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKiAFbAgEABAAAAAAAGgNjBCAABgAFAAAACQIAAAACEAAAADIKiAFh AgMABAAAAAAAGgNjBEMyNQALAAgACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKiAF8AgEABAAAAAAAGgNjBC4A BAAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKiAGAAgEABAAAAAAAGgNj BCAACQAFAAAACQIAAAACBQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIHAAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAtAQkA DAAAAEAJIQDwAAAAAAAAABIAmQKMAUoABAAAAC0BBQAEAAAA8AEJAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL/ //8CBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKmgFMAAEABAAAAAAAGgNjBCAACQAFAAAACQIAAAAC AwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAHAAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAtAQkABQAAAAkCAAAAAgUAAAAB Av///wIEAAAALQEFAAQAAADwAQkABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAAJwH//wQAAAACAQEA BAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABQAAAAkCAAAAAjQAAAAyCqwBTAAbAAQAAAAAABoDYwTU 4PDs4Oru6+7js/ftsyDi6+Dx8uji7vHysy4ADgAIAAgACwAIAAgACAAIAAgABgAFAAgACQAFAAQA BwAIAAgABwAMAAkABwAIAAcADAAFAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCqwBIAEBAAQAAAAAABoDYwQg AAgABQAAAAkCAAAAAgUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBwAAAPwCAAD///8CAAAEAAAALQEJAAwA AABACSEA8AAAAAAAAAASAJkCsQFKAAQAAAAtAQUABAAAAPABCQAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC//// AgQAAAACAQEABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABQAAAAkCAAAAAiIAAAAyCr8BTAAPAAQA AAAAABoDYwTU4PDs4Oru5Ojt4Oyz6uAADQAIAAgACgAIAAcACAAIAAgACAAIAAoABAAHAAgABAAA AC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCr8BxwABAAQAAAAAABoDYwQuAAQA BQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCr8BywABAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAW BGMEGgMAAAAABwAAAPwCAAD///8CAAAEAAAALQEJAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAAAC0B BQAEAAAA8AEJAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAAACcB//8EAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAId AAAAMgrRAUwADAAEAAAAAAAaA2MEzOX14O2z5+wg5LO/DgAHAAcABwAJAAMABgAKAAcACAADAAMA BQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCtEBoAABAAQAAAAAABoDYwQgAAcAHAAAAPsC8P8AAAAAAACQAQAAAMwE QAAQVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEJAAQAAAAtAQkABAAAAC0B CQAHAAAA/AIAAAAAAAIAAAQAAAAtAQoADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAAAEAVADTAUwABAAAAC0BBQAE AAAA8AEKAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJAgAA AAKMAAAAMgrkAUwAVgAEAAAAAAAaA2MEyuXt4/Dl6vHg6yDss/Hy6PL8IOrg7ePw5evu8Cwg7/D/ 7OjpIODt8uDj7u2z8fIg8vDu7OHu9ujy4PDt7uPuIPDl9uXv8u7w4CBQMlkxMiwg/+ro6SALAAcA CQAGAAgABwAHAAcABwAIAAkACgADAAcABwAJAAcABwAJAAcABwAJAAYACAAHAAgACAAIAAQACQAJ AAgABwAKAAkACQAJAAcACQAHAAcABgAIAAkAAwAHAAcACQAHAAgACAAKAAgACAAJAAkABwAHAAgA CQAIAAYACAAJAAgABwAJAAcACQAHAAgACAAHAAgACQAIAAsACAAIAAQACAAHAAcACQAJAAQABQAA AAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABQAAAAkCAAAAAnoAAAAyCvYB TABKAAQAAAAAABoDYwTh6+7q87og4Ory6OLg9rP+IPLgIODj8OXj4Paz/iDy8O7s4e726PKz4iwg s+3k8+ru4uDt8yDg5OXt7ufo7eTo9O7x9ODy7uwgKAgACAAIAAcABwAHAAcABwAHAAcACQAIAAcA CQADAAwABwAHAAcABwAHAAYACAAHAAYABwAJAAMADAAGAAcACAAIAAoACAAIAAkACQAHAAMACAAE AAYAAwAJAAgABwAHAAgACAAHAAkABwAGAAcACAAHAAkACAAGAAkACQAIAAkACQAIAAcACQAHAAcA CAAKAAYABQAFAAAACQIAAAACEAAAADIK9gFyAgMABAAAAAAAGgNjBMDE1AALAAsADQAFAAAACQIA AAACHQAAADIK9gGVAgwABAAAAAAAGgNjBCksIOIg8+zu4uD1IAUABAAGAAgABgAHAAoACAAIAAcA BwAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAAAgEBAAQAAAAtAQYABAAA AC0BBgAEAAAALQEGAAUAAAAJAgAAAAIXAAAAMgoIAkwACAAEAAAAAAAaA2MEaW4gdml0cm8EAAgA CQAIAAQABQAGAAgABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCggCgAAB AAQAAAAAABoDYwQgAAkABQAAAAkCAAAAAhAAAAAyCggCiQADAAQAAAAAABoDYwTy4CAABwAHAAkA BAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABQAAAAkCAAAAAhEAAAAyCggCoAAEAAQAAAAAABoDYwRl eCB2BwAIAAkACAAFAAAACQIAAAACEAAAADIKCALAAAMABAAAAAAAGgNjBGl2bwAEAAgACAAEAAAA LQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACLAAAADIKCALUABYABAAAAAAAGgNjBC4gyuDt 4/Dl6+7wIOLo4bPw6u7i7iAEAAkACwAHAAkABgAIAAcACAAIAAgACQAIAAkACAADAAgABwAIAAgA CAAJAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgoIAn4BAgAEAAAAAAAaA2ME8uAHAAcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy CggCjAEBAAQAAAAAABoDYwQgAAkABQAAAAkCAAAAAiIAAAAyCggClQEPAAQAAAAAABoDYwTu4e7w 7vLt7iDn4pL/5/MACAAIAAgACAAIAAcACQAIAAgABgAIAAUABwAGAAcABQAAAAkCAAAAAhAAAAAy CggCBAIDAAQAAAAAABoDYwS68vwABwAHAAcABQAAAAkCAAAAAjIAAAAyCggCGQIaAAQAAAAAABoD YwTx/yDnIPDl9uXv8u7w7uwgUDJZMTIg5Ov/IAcABwAIAAYACAAIAAcACQAHAAkABwAIAAgACAAK AAgACQAIAAsACAAIAAgACAAIAAcABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACHQAAADIK GwJMAAwABAAAAAAAGgNjBOfg7+7hs+Pg7e3/IAYABwAJAAgACAADAAYABwAJAAkABwAGAAUAAAAJ AgAAAAIWAAAAMgobAqEABwAEAAAAAAAaA2ME7+7k4Ov8+AAJAAgACAAHAAgABwALAAUAAAAJAgAA AAIOAAAAMgobAtsAAgAEAAAAAAAaA2MEs+kDAAkABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyChsC5wABAAQAAAAA ABoDYwQgAAYABQAAAAkCAAAAAhcAAAAyChsC7QAIAAQAAAAAABoDYwTv5fDl5OD3swkABwAIAAcA CAAHAAgAAwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKGwImAQEABAAAAAAAGgNjBCAABgAFAAAACQIAAAACFAAA ADIKGwIsAQYABAAAAAAAGgNjBPHo4+3g6wcACQAGAAkABwAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgobAloB AQAEAAAAAAAaA2ME8wAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgobAmEBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAFAAUAAAAJ AgAAAAIxAAAAMgobAmYBGQAEAAAAAAAaA2ME8uAg4Ory6OLg9rO/IPLw7uzh7vbo8rPiLgAHAAcA BAAHAAcABwAJAAgABwAJAAMAAwAGAAcACAAIAAoACAAIAAkACQAHAAMACAAEAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgobAhMCAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIuAAAA MgotAkwAFwAEAAAAAAAaA2ME1ODw7ODq7uTo7eDss/ftsyDl9OXq8ugADQAHAAgACgAHAAcACAAI AAkACQAHAAoAAwAIAAkAAwAHAAcACQAHAAcABwAJAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgotAv8AAQAEAAAA AAAaA2MEIAAHAAcAAAD8AgAAAAAAAgAABAAAAC0BCgAMAAAAQAkhAPAAAAAAAAAAAQCzAC8CTAAE AAAALQEFAAQAAADwAQoABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBGMEGgMAAAAABAAAACcB//8EAAAA AgEBAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJAgAAAAIaAAAAMgpAAkwACgAEAAAAAAAa A2MEyuDt4/Dl6+7wIAsABwAJAAYACAAHAAgACAAIABEABQAAAAkCAAAAAiUAAAAyCkACpQARAAQA AAAAABoDYwSz7eOz4fO6IODq8uji4Paz/gADAAkABgADAAgABwAHABEABwAHAAcACQAIAAcACQAD AAwABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCkACJgEBAAQAAAAAABoDYwQgABEABQAAAAkCAAAAAhAAAAAyCkAC NwEDAAQAAAAAABoDYwTy4CAABwAHABAABQAAAAkCAAAAAhkAAAAyCkACVQEJAAQAAAAAABoDYwTg 4/Dl4+D2s/4ABwAGAAgABwAGAAcACQADAAwABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCkAClgEBAAQAAAAAABoD YwQgABAABQAAAAkCAAAAAkYAAAAyCkACpgEnAAQAAAAAABoDYwTy8O7s4e726PKz4iwg+e4g5O7i 5eTl7e4g4OPw5ePu7OXy8LO6/iAABwAIAAgACgAIAAgACQAJAAcAAwAIAAQAEAALAAgAEAAIAAgA CAAHAAgABwAJAAgAEAAHAAYACAAHAAYACAAKAAcABwAIAAMABwAMAAQABQAAAAkCAAAAAgMAAAAe AAcAAAAWBGMEGgMAAAAABAAAACcB//8EAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIiAAAAMgpSAkwADwAEAAAA AAAaA2MEKPHis/Lr7u/w7u/z8ergAAUABwAIAAMABwAIAAgACQAIAAgACQAHAAcABwAHAAUAAAAJ AgAAAAJ/AAAAMgpSArgATQAEAAAAAAAaA2ME7e3/IPLgIO7vs/ApLCDqs+v86rPx7ejsIOLo5+3g 9+Xt7f/sIO3gIOyz8fazIO3g5ODt7f8g7OXk6Pft6PUg7+7x6/PjLCDy4Oro7CAACQAJAAcABgAH AAcABgAIAAkAAwAIAAUABAAGAAcAAwAIAAcABwADAAcACQAJAAoABgAIAAkABgAJAAcACAAHAAkA CQAHAAoABgAJAAcABgAKAAMABwAJAAMABgAJAAcACAAHAAkACQAHAAYACgAHAAgACQAIAAkACQAH AAUACQAIAAcACAAHAAYABAAFAAcABwAHAAkACgAEAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRjBBoD AAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACJgAAADIKZAJMABIABAAAAAAAGgNjBP/qIPLl 8fIgVmVyaWZ5Tm93IAcABwALAAcABwAHAAcACwALAAcABQADAAQABwAMAAgACwALAAUAAAAJAgAA AAIUAAAAMgpkAtsABgAEAAAAAAAaA2MEUDJZMTIsCQAIAAsACAAIAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy CmQCCwEBAAQAAAAAABoDYwQgAAsABQAAAAkCAAAAAhEAAAAyCmQCFgEEAAQAAAAAABoDYwRWQVNQ CwALAAkACQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKZAI+AQEABAAAAAAAGgNjBC0ABgAFAAAACQIAAAACMgAA ADIKZAJEARoABAAAAAAAGgNjBFAg8uAg7/Du8u7q7uLgIPbo8u7s5fLws/8uCQALAAcABwALAAkA CAAIAAcACAAHAAgACAAHAAsACQAJAAcACAAKAAcABwAIAAMABwAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpk AhECAQAEAAAAAAAaA2MEIAALAAUAAAAJAgAAAAIyAAAAMgpkAhwCGgAEAAAAAAAaA2MEz+734PLu 6iCz7eOz4fPi4O3t/yBQMlkxMiALAAgACAAHAAcACAAHAAsAAwAJAAYAAwAIAAcACAAHAAkACQAH AAoACQAIAAsACAAIAAQABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBGMEGgMAAAAABAAAACcB//8EAAAA AgEBAAUAAAAJAgAAAAIpAAAAMgp3AkwAFAAEAAAAAAAaA2ME4rPk4fPi4Lry/PH/IPji6OTq7iAI AAMACAAIAAcACAAHAAcABwAHAAcABwAHAAsACAAJAAgABwAIAAUABQAAAAkCAAAAAiAAAAAyCncC 3wAOAAQAAAAAABoDYwTvs/Hr/yDi4uXk5e3t/wkAAwAHAAgABwAFAAgACAAHAAgABwAJAAkABwAF AAAACQIAAAACDQAAADIKdwJFAQEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACHAAAADIKdwJJAQsA BAAAAAAAGgNjBOrg7ePw5evu8PMuAAcABwAJAAYACAAHAAgACAAIAAcABAAFAAAACQIAAAACDQAA ADIKdwKYAQEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAEAAAA JwH//wQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAhQAAAAyCokCTAAGAAQAAAAAABoDYwTPs/Hr/yALAAMABwAI AAcABwAFAAAACQIAAAACGgAAADIKiQJ3AAoABAAAAAAAGgNjBOHu6/7x7e7j7iAIAAgACAAMAAcA CQAIAAYACAAHAAUAAAAJAgAAAAIZAAAAMgqJAsgACQAEAAAAAAAaA2ME4uLl5OXt7f8gAAgACAAH AAgABwAJAAkABwAGAAUAAAAJAgAAAAIlAAAAMgqJAg0BEQAEAAAAAAAaA2ME7/Dl7+Dw4PLzIOIg 5O7nsyAACQAIAAcACQAHAAgABwAHAAcABgAIAAYACAAIAAYAAwAGAAUAAAAJAgAAAAIWAAAAMgqJ AoUBBwAEAAAAAAAaA2MEMzAg7OrjLwAIAAgABgAKAAcABgAEAAUAAAAJAgAAAAIdAAAAMgqJArYB DAAEAAAAAAAaA2ME6uMsIOAg7+7ys+wgBwAGAAQABgAHAAYACQAIAAcAAwAKAAYABQAAAAkCAAAA AhYAAAAyCokCBQIHAAQAAAAAABoDYwTzIOTu57MgAAcABgAIAAgABgADAAYABQAAAAkCAAAAAh0A AAAyCokCMQIMAAQAAAAAABoDYwQ0IOzq4y/q4y/14iAIAAYACgAHAAYABAAHAAYABAAHAAgABgAF AAAACQIAAAACFgAAADIKiQKAAgcABAAAAAAAGgNjBPjr//Xu7CAACwAIAAcABwAIAAoABgAFAAAA CQIAAAACFgAAADIKiQK5AgcABAAAAAAAGgNjBLPt9PPns78AAwAJAAkABwAGAAMAAwAFAAAACQIA AAACDQAAADIKiQLhAgEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAA AAAEAAAAJwH//wQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAoMAAAAyCpwCTABQAAQAAAAAABoDYwTx7+7x8uXw s+PguvL88f8gs+3js+Hz4uDt7f8g8vDu7OHu9ujys+Ig7/Du8v/j7uwg5OLu9SD14ujr6O0uINTg 8Ozg6u7qs+3l8uj37ejpLwcACQAIAAcABwAHAAgAAwAGAAcABwAHAAcABwAHABIAAwAJAAYAAwAI AAcACAAHAAkACQAHABIABwAIAAgACgAIAAgACQAJAAcAAwAIABIACQAIAAgABwAHAAYACAAKABIA CAAIAAgABwASAAcACAAJAAgACQAJAAQAEQANAAcACAAKAAcABwAIAAcAAwAJAAcABwAJAAgACQAJ AAkABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKnALhAgEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACAwAAAB4A BwAAABYEYwQaAwAAAAAEAAAAJwH//wQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAigAAAAyCq4CTAATAAQAAAAA ABoDYwT04PDs4Oru5Ojt4Oyz9+3o6SAoAAkABwAIAAoABwAHAAgACAAJAAkABwAKAAMACAAJAAkA CQAIAAUABQAAAAkCAAAAAhMAAAAyCq4C4gAFAAQAAAAAABoDYwTUyi/UxAANAAsABAANAAsABQAA AAkCAAAAAlYAAAAyCq4CFgEyAAQAAAAAABoDYwQpIOX05eryIOrg7ePw5evu8PMg5+Dr6PjguvL8 8f8g7+7x8rPp7ejsIO/w7vL/4+7sIAUACAAHAAkABwAHAAcACAAHAAcACQAGAAgABwAIAAgACAAH AAgABgAHAAgACQALAAcABwAHAAcABwAHAAcACQAIAAcABwADAAkACQAJAAoABwAJAAgACAAHAAcA BgAIAAoABwAFAAAACQIAAAACGgAAADIKrgKRAgoABAAAAAAAGgNjBO/w7uLl5OXt7f8JAAgACAAI AAcACAAHAAkACQAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgquAuECAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAA AAIDAAAAHgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACFwAAADIKwAJM AAgABAAAAAAAGgNjBLPt9PPns78uAwAJAAkABwAGAAQABAAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrAAnoA AQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAQAAAAnAf//BAAA AAIBAQAFAAAACQIAAAACQAAAADIK0wJMACMABAAAAAAAGgNjBM3l5+Dr5ebt7iDis+Qg5O7n6Cwg 77Px6/8g7/Do7+jt5e3tAAsABwAGAAcACAAHAAsACQAIAAcACAADAAgABwAIAAgABgAJAAQABwAJ AAMABwAIAAcABwAJAAgACQAJAAkACQAHAAkACQAFAAAACQIAAAACDgAAADIK0wJYAQIABAAAAAAA GgNjBP8gBwAHAAUAAAAJAgAAAAIgAAAAMgrTAmYBDgAEAAAAAAAaA2MEs+308+ezvyDws+Ll7fwD AAkACQAHAAYAAwADAAcACAADAAgABwAJAAcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCtMCvwEBAAQAAAAAABoD YwQgAAcABQAAAAkCAAAAAkYAAAAyCtMCxgEnAAQAAAAAABoDYwTq4O3j8OXr7vDzIOIg6vDu4rMg +OLo5OruIOft6ObzuvL88f8gsyAABwAHAAkABgAIAAcACAAIAAgABwAHAAgABwAHAAgACAAIAAMA BwALAAgACQAIAAcACAAHAAYACQAJAAsABwAHAAcABwAHAAcABwADAAQABQAAAAkCAAAAAgMAAAAe AAcAAAAWBGMEGgMAAAAABAAAACcB//8EAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIpAAAAMgrlAkwAFAAEAAAA AAAaA2ME9PPt6vaz/yDy8O7s4e726PKz4iAJAAcACQAHAAkAAwAHAAgABwAIAAgACgAIAAgACQAJ AAcAAwAIAAUABQAAAAkCAAAAAiAAAAAyCuUC4QAOAAQAAAAAABoDYwTt7vDs4Ouz5/O68vzx/wkA CAAIAAoABwAIAAMABgAHAAcABwAHAAcABwAFAAAACQIAAAACDQAAADIK5QJGAQEABAAAAAAAGgNj BCAABwAFAAAACQIAAAACLgAAADIK5QJNARcABAAAAAAAGgNjBO/w7vL/4+7sIO7k7bO6vyDj7uTo 7eguAAkACAAIAAcABwAGAAgACgAEAAgACAAJAAMABwADAAcABgAIAAgACQAJAAkABAAFAAAACQIA AAACDQAAADIK5QLyAQEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAA AAAEAAAAJwH//wQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAjsAAAAyCvgCTAAgAAQAAAAAABoDYwTK67Pts/ft 4CDl9OXq8uji7bPx8vwg8uAg4eXn7+Xq4AsACAADAAkAAwAIAAkABwAGAAcACQAHAAcABwAJAAgA CQADAAcABwAHAAcABwAHAAQACAAHAAYACQAHAAcABwAFAAAACQIAAAACDQAAADIK+AIvAQEABAAA AAAAGgNjBCAABwAHAAAA/AIAAAAAAAIAAAQAAAAtAQoADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAAAEA4wD6AkwA BAAAAC0BBQAEAAAA8AEKAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAQAAAAnAf//BAAA AAIBAQAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACXwAAADIKCgNMADgABAAAAAAA GgNjBM/l8OLo7e2zIOrrs+2z9+2zIOTg7bMg5fTl6vLo4u3u8fKzIOrg7ePw5evu8PMg7vLw6Ozg 7bMgCwAHAAgACAAJAAkACQADABEABwAIAAMACQADAAgACQADABEACAAHAAkAAwARAAcACQAHAAcA BwAJAAgACQAIAAcABwADABAABwAHAAkABgAIAAcACAAIAAgABwAQAAgABwAIAAkACgAHAAkAAwAQ AAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoKAxwCAQAEAAAAAAAaA2ME8wAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoKAyMC AQAEAAAAAAAaA2MEIAAQAAUAAAAJAgAAAAImAAAAMgoKAzMCEgAEAAAAAAAaA2MEQ0hBTVBJT04g UEhPRU5JWCwgCwALAAsADgAJAAUADAAMABAACQALAAwACQAMAAUACwAEAAQABQAAAAkCAAAAAgMA AAAeAAcAAAAWBGMEGgMAAAAABAAAACcB//8EAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAI7AAAAMgocA0wAIAAE AAAAAAAaA2ME8ODt5O7ss+fu4uDt7uzzIO/u5OKz6e3u7PMg8euz7+4IAAcACQAIAAgACgADAAYA CAAIAAcACQAIAAoABwAQAAkACAAIAAgAAwAJAAkACAAKAAcAEAAHAAgAAwAJAAgABQAAAAkCAAAA AiAAAAAyChwDUgEOAAQAAAAAABoDYwTs8yDk7vHrs+Tm5e3tswoABwAQAAgACAAHAAgAAwAIAAsA BwAJAAkAAwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKHAPEAQEABAAAAAAAGgNjBCAAEAAFAAAACQIAAAACLwAA ADIKHAPUARgABAAAAAAAGgNjBO/u8LPi7f/t7f8g6uDt4/Dl6+7w8yAobgkACAAIAAMACAAJAAcA CQAJAAcADwAHAAcACQAGAAgABwAIAAgACAAHAA8ABQAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgocA5YCAQAE AAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgocA5oCAQAEAAAAAAAaA2MEPQAJAAUAAAAJAgAA AAINAAAAMgocA6MCAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIXAAAAMgocA6cCCAAEAAAAAAAa A2MENTQ3Mikg5yAIAAgACAAIAAUADwAGAAQABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBGMEGgMAAAAA BAAAACcB//8EAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIjAAAAMgovA0wAEAAEAAAAAAAaA2ME6uvu77Pk7uPw 5evl7CAobgcACAAIAAkAAwAIAAgABgAIAAcACAAHAAoABwAFAAcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCi8D wAABAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCi8DxAABAAQAAAAAABoDYwQ9AAkABQAA AAkCAAAAAg0AAAAyCi8DzQABAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAnkAAAAyCi8D0QBJAAQA AAAAABoDYwQ1NDcwKSDv8Ogg5+Dx8u7x8+Lg7e2zIO7h7vUg7/Dl7+Dw4PKz4iDzIOru7OGz7eD2 s78g5yDg8e+z8Ojt7uwg8uAgs+347v4gAAgACAAIAAgABQAHAAkACAAJAAcABgAHAAcABwAIAAcA BwAIAAcACQAJAAMABwAIAAgACAAHAAcACQAIAAcACQAHAAgABwAHAAMACAAHAAcABwAHAAgACgAI AAMACQAHAAkAAwADAAcABgAHAAcABwAJAAMACAAJAAkACAAKAAcABwAHAAYAAwAJAAsACAAMAAQA BQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBGMEGgMAAAAABAAAACcB//8EAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIs AAAAMgpBA0wAFgAEAAAAAAAaA2ME8fLg7eTg8PLt7v4g8uXw4O+zuv4sIAcABwAHAAkACAAHAAgA BwAJAAgADAAKAAcABwAIAAcACQADAAcADAAEAAoABQAAAAkCAAAAAhYAAAAyCkED+QAHAAQAAAAA ABoDYwTn7urw5ezgAAYACAAHAAgABwAKAAcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCkEDLgEBAAQAAAAAABoD YwQgAAkABQAAAAkCAAAAAiIAAAAyCkEDNwEPAAQAAAAAABoDYwTt5fTw4Or2s+7t7uLg7egACQAH AAkACAAHAAcACQADAAgACQAIAAgABwAJAAkABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCkEDrAEBAAQAAAAAABoD YwTsAAoABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCkEDtgEBAAQAAAAAABoDYwQgAAkABQAAAAkCAAAAAhYAAAAy CkEDvwEHAAQAAAAAABoDYwTj5e/g8OjtAAYABwAJAAcACAAJAAkABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCkED 9gECAAQAAAAAABoDYwTu7AgACgAFAAAACQIAAAACDQAAADIKQQMIAgEABAAAAAAAGgNjBCAACQAF AAAACQIAAAACEAAAADIKQQMRAgMABAAAAAAAGgNjBCg3OAAFAAgACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK QQMmAgEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACIgAAADIKQQMqAg8ABAAAAAAAGgNjBCUpLCDh s+Lg67Pw8+To7QANAAUABAAJAAgAAwAIAAcACAADAAgABwAIAAkACQAFAAAACQIAAAACDgAAADIK QQOXAgIABAAAAAAAGgNjBO7sCAAKAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpBA6kCAQAEAAAAAAAaA2MEIAAJ AAUAAAAJAgAAAAIQAAAAMgpBA7ICAwAEAAAAAAAaA2MEKDIzAAUACAAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAA MgpBA8cCAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIRAAAAMgpBA8sCBAAEAAAAAAAaA2MEJSks IA0ABQAEAAQABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBGMEGgMAAAAABAAAACcB//8EAAAAAgEBAAUA AAAJAgAAAAImAAAAMgpUA0wAEgAEAAAAAAAaA2ME7ejn/Oru7O7r5erz6//w7ejsCQAJAAYABwAH AAgACgAIAAgABwAHAAcACAAHAAgACQAJAAoABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyClQD3AABAAQAAAAAABoD YwQgAAsABQAAAAkCAAAAAhYAAAAyClQD5wAHAAQAAAAAABoDYwTj5e/g8OjtAAYABwAJAAcACAAJ AAkABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyClQDHgEBAAQAAAAAABoDYwTuAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyClQD JgEBAAQAAAAAABoDYwTsAAoABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyClQDMAEBAAQAAAAAABoDYwQgAAsABQAA AAkCAAAAAhAAAAAyClQDOwEDAAQAAAAAABoDYwQoMTQABQAIAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyClQD UAEBAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAikAAAAyClQDVAEUAAQAAAAAABoDYwQlKSDg4e4g 9O7t5ODv4PDo7fPq8Q0ABQALAAcACAAIAAsACQAIAAkACAAHAAkABwAIAAkACQAHAAcABwAFAAAA CQIAAAACDgAAADIKVAP7AQIABAAAAAAAGgNjBO7sCAAKAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpUAw0CAQAE AAAAAAAaA2MEIAALAAUAAAAJAgAAAAIRAAAAMgpUAxgCBAAEAAAAAAAaA2MEKDIsNwUACAAEAAgA BQAAAAkCAAAAAg0AAAAyClQDMQIBAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAi4AAAAyClQDNQIX AAQAAAAAABoDYwQlKS4g0eXw5eTt/yDy8Oji4Ouz8fL8IAANAAUABAALAAsABwAIAAcACAAJAAcA CwAHAAgACQAIAAcACAADAAcABwAHAAQABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBGMEGgMAAAAABAAA ACcB//8EAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAJZAAAAMgpmA0wANAAEAAAAAAAaA2MEs+308+ezvyDq4O3j 8OXr7vDzIPHy4O3u4ujr4CAxMjkg9eLo6+jtLiCy7eOz4bPy7vDoIAMACQAJAAcABgADAAMABwAH AAcACQAGAAgABwAIAAgACAAHAAcABwAHAAcACQAIAAgACQAIAAcABwAIAAgACAAHAAcACAAJAAgA CQAJAAQABwAFAAkABgADAAgAAwAHAAgACAAJAAcABQAAAAkCAAAAAh8AAAAyCmYDvwENAAQAAAAA ABoDYwTj67Pq7u/w7vLlv+3zAAYACAADAAcACAAJAAgACAAHAAcAAwAJAAcABQAAAAkCAAAAAg0A AAAyCmYDGQIBAAQAAAAAABoDYwQgAAYABQAAAAkCAAAAAjcAAAAyCmYDHwIdAAQAAAAAABoDYwRJ SWIvSUlJYSDh8+voIOTu5+Lu6+XtsyDr6PjlIAAFAAUACAAEAAUABQAFAAcABgAIAAcACAAJAAYA CAAIAAYACAAIAAgABwAJAAMABgAIAAkACwAHAAQABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBGMEGgMA AAAABAAAACcB//8EAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIRAAAAMgp4A0wABAAEAAAAAAAaA2ME5Ov/IAgA CAAHAAgABQAAAAkCAAAAAh8AAAAyCngDawANAAQAAAAAABoDYwTt5eKz5Orr4OTt7uPuAAkABwAI AAMACAAHAAgABwAIAAkACAAGAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCngDywABAAQAAAAAABoDYwQgAAgA BQAAAAkCAAAAAkQAAAAyCngD0wAmAAQAAAAAABoDYwTn4PHy7vHz4uDt7f8gsyDi6Oru8Ojx8u7i 8+Lg6+jx/CDzIDIsOQYABwAHAAcACAAHAAcACAAHAAkACQAHAAgAAwAIAAgACQAHAAgACAAJAAcA BwAIAAgABwAIAAcACAAJAAcABwAIAAcACAAIAAQACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKeAPuAQEABAAA AAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACHwAAADIKeAPyAQ0ABAAAAAAAGgNjBCUg7+D2s7rt8rPiLiAA DQAIAAkABwAJAAMABwAJAAcAAwAIAAQACAAFAAAACQIAAAACJgAAADIKeANRAhIABAAAAAAAGgNj BNMg5O7x67Pk5uXt7f8g4fPr6AsACAAIAAgABwAIAAMACAALAAcACQAJAAcACAAIAAcACAAJAAUA AAAJAgAAAAINAAAAMgp4A+ECAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRj BBoDAAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACIgAAADIKiwNMAA8ABAAAAAAAGgNjBOLq 6/735e2zIO/g9rO67QAIAAcACAAMAAgABwAJAAMACQAJAAcACQADAAcACQAFAAAACQIAAAACUwAA ADIKiwO/ADAABAAAAAAAGgNjBPLoIOcg6u7w7u3g8O3o7CDg8uXw7vHq6+Xw7ufu7Cwg/+qzIO/u 8vDl4fPi4OvoIAcACQAJAAYACQAHAAgACAAIAAkABwAIAAkACQAKAAkABwAHAAcACAAIAAcABwAI AAcACAAIAAYACAAKAAQACAAHAAcAAwAIAAkACAAHAAgABwAIAAcACAAHAAgACQAIAAUAAAAJAgAA AAIaAAAAMgqLAzACCgAEAAAAAAAaA2ME4ujq7u3g7e3/IAgACQAHAAgACQAHAAkACQAHAAgABQAA AAkCAAAAAiAAAAAyCosDgQIOAAQAAAAAABoDYwT35fDl5/jqs/Dt7uPuIAgABwAIAAcABgALAAcA AwAIAAkACAAGAAgABAAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAEAAAAJwH//wQAAAAC AQEABQAAAAkCAAAAAi4AAAAyCp0DTAAXAAQAAAAAABoDYwTq7vDu7eDw7e7j7iDi8vDz9+Dt7f8g KAAHAAgACAAIAAkABwAIAAkACAAGAAgACAAIAAcACAAHAAgABwAJAAkABwAIAAUABQAAAAkCAAAA AhAAAAAyCp0D/QADAAQAAAAAABoDYwTXysIACgALAAoABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCp0DHAEBAAQA AAAAABoDYwQpAAUABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCp0DIQEBAAQAAAAAABoDYwQgAAgABQAAAAkCAAAA AhkAAAAyCp0DKQEJAAQAAAAAABoDYwTnIO/w6OLu5PMABgAIAAkACAAJAAgACAAIAAcABQAAAAkC AAAAAg0AAAAyCp0DcAEBAAQAAAAAABoDYwQgAAgABQAAAAkCAAAAAjIAAAAyCp0DeAEaAAQAAAAA ABoDYwTx8uDhs+v87e6/IPHy5e3u6uDw5LO/ICg1OAcABwAHAAgAAwAIAAcACQAIAAMACAAHAAcA BwAJAAgABwAHAAgACAADAAMABwAFAAgACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKnQMpAgEABAAAAAAAGgNj BCAABAAFAAAACQIAAAACMQAAADIKnQMtAhkABAAAAAAAGgNjBCUpLCDj7vHy8O7j7iDq7vDu7eDw 7e7j7iAADQAFAAQABwAGAAgABwAHAAgACAAGAAgABwAHAAgACAAIAAkABwAIAAkACAAGAAgABAAF AAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAEAAAAJwH//wQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAh8A AAAyCrADTAANAAQAAAAAABoDYwTx6O3k8O7s8yDh5ecgAAcACQAJAAgACAAIAAoABwAKAAgABwAG AAoABQAAAAkCAAAAAhcAAAAyCrADtwAIAAQAAAAAABoDYwTl6+Xi4PazvwcACAAHAAgABwAJAAMA AwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKsAPrAAEABAAAAAAAGgNjBCAACgAFAAAACQIAAAACFwAAADIKsAP1 AAgABAAAAAAAGgNjBPHl4+zl7fLgBwAHAAYACgAHAAkABwAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqwAzEB AQAEAAAAAAAaA2MEIAAKAAUAAAAJAgAAAAIXAAAAMgqwAzsBCAAEAAAAAAAaA2MEU1QgKE5TVEUJ AAkACQAFAAwACQAJAAkABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCrADggEBAAQAAAAAABoDYwQtAAYABQAAAAkC AAAAAhcAAAAyCrADiAEIAAQAAAAAABoDYwRBQ1MpICgyNgsACwAJAAUACQAFAAgACAAFAAAACQIA AAACDQAAADIKsAPKAQEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACNAAAADIKsAPOARsABAAAAAAA GgNjBCUpIODh7iCz7fTg8Ory8yDss+7q4PDk4CDnIAANAAUACQAHAAgACAAJAAMACQAJAAcACAAH AAcABwAJAAoAAwAIAAcABwAIAAgABwAJAAYACQAFAAAACQIAAAACGQAAADIKsAOdAgkABAAAAAAA GgNjBOXr5eLg9rO6/gAHAAgABwAIAAcACQADAAcADAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKsAPhAgEABAAA AAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAEAAAAJwH//wQAAAACAQEA BQAAAAkCAAAAAhcAAAAyCsIDTAAIAAQAAAAAABoDYwTx5ePs5e3y4AcABwAGAAoABwAJAAcABwAF AAAACQIAAAACDQAAADIKwgOIAAEABAAAAAAAGgNjBCAABQAFAAAACQIAAAACIAAAADIKwgONAA4A BAAAAAAAGgNjBFNUIChTVEVNSSkgKDE2CQAJAAQABQAJAAkACQAOAAUABQAHAAUACAAIAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgrCA/cAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIQAAAAMgrCA/sAAwAEAAAA AAAaA2MEJSkuAA0ABQAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrCAxEBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJ AgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACJgAAADIK 1ANMABIABAAAAAAAGgNjBMTg7bMsIO7y8Ojs4O2zIOKz5AsABwAJAAMABAAJAAgABwAIAAkACgAH AAkAAwAJAAgAAwAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrUA9AAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAJAAUAAAAJAgAA AAI3AAAAMgrUA9kAHQAEAAAAAAAaA2ME7uGSuuTt4O3uvyDv7u/z6//2s78gQ0hBTVBJT04ACAAI AAUABwAIAAkABwAJAAgAAwAJAAkACAAJAAcACAAHAAkAAwADAAkACwALAAsADgAJAAUADAAMAAUA AAAJAgAAAAINAAAAMgrUA8cBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAJAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrUA9ABAQAE AAAAAAAaA2MEKAAFAAUAAAAJAgAAAAIUAAAAMgrUA9UBBgAEAAAAAAAaA2ME7+7t4OQgCQAIAAkA BwAIAAkABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCtQDBwICAAQAAAAAABoDYwQyNQgACAAFAAAACQIAAAACDQAA ADIK1AMXAgEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACEAAAADIK1AMbAgMABAAAAAAAGgNjBDAw MAAIAAgACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK1AMzAgEABAAAAAAAGgNjBCAACQAFAAAACQIAAAACGQAA ADIK1AM8AgkABAAAAAAAGgNjBO/g9rO67fKz4gAJAAcACQADAAcACQAHAAMACAAFAAAACQIAAAAC FwAAADIK1AN6AggABAAAAAAAGgNjBCwg+e4g7/DuBAAJAAsACAAJAAkACAAIAAUAAAAJAgAAAAIT AAAAMgrUA7wCBQAEAAAAAAAaA2ME6fjr6CAACQALAAgACQAEAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAA FgRjBBoDAAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACKAAAADIK5wNMABMABAAAAAAAGgNj BNfKwiksIO+z5PLi5fDk5vP+8vwACgALAAoABQAEAAUACQADAAgABwAIAAcACAAIAAsABwAMAAcA BwAFAAAACQIAAAACDQAAADIK5wPfAAEABAAAAAAAGgNjBCAABgAFAAAACQIAAAACFgAAADIK5wPl AAcABAAAAAAAGgNjBOrrs+2z9+0ABwAIAAMACQADAAgACQAFAAAACQIAAAACDQAAADIK5wMUAQEA BAAAAAAAGgNjBPMABwAFAAAACQIAAAACDQAAADIK5wMbAQEABAAAAAAAGgNjBCAACAAFAAAACQIA AAACFAAAADIK5wMjAQYABAAAAAAAGgNjBOHl5+/l6ggABwAGAAkABwAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAA MgrnA08BAQAEAAAAAAAaA2ME8wAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrnA1YBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAG AAUAAAAJAgAAAAIZAAAAMgrnA1wBCQAEAAAAAAAaA2ME7/Dl7+Dw4PLzAAkACAAHAAkABwAIAAcA BwAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrnA6EBAQAEAAAAAAAaA2MELgAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrn A6UBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAQAAAAnAf// BAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACDQAAADIK+QNMAAEABAAAAAAAGgNjBNMACwAFAAAACQIAAAACDQAA ADIK+QNXAAEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACHAAAADIK+QNeAAsABAAAAAAAGgNjBOTu 8euz5Obl7e2zAAgACAAHAAgAAwAIAAsABwAJAAkAAwAFAAAACQIAAAACDQAAADIK+QOvAAEABAAA AAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACdAAAADIK+QO2AEYABAAAAAAAGgNjBENIQU1QSU9OIFBIT0VO SVgg6uDt4/Dl6+7wIPHz8vK64u4g5+3o5+jiICjn7ejm5e3t/yDis+Tt7vHt7uPuIPDo5+jq8yAL AAsACwAOAAkABQAMAAwABwAJAAsADAAJAAwABQALAAYABwAHAAkABgAIAAcACAAIAAgABgAHAAcA BwAHAAcACAAIAAYABgAJAAkABgAJAAgABgAFAAYACQAJAAsABwAJAAkABwAGAAgAAwAIAAkACAAH AAkACAAGAAgABgAIAAkABgAJAAcABwAEAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAQA AAAnAf//BAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACEwAAADIKDARMAAUABAAAAAAAGgNjBO3gIDIyAAkABwAG AAgACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKDARyAAEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACHQAAADIK DAR2AAwABAAAAAAAGgNjBCU7IOft6Obl7e3/IA0ABAAGAAYACQAJAAsABwAJAAkABwAGAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgoMBNYAAQAEAAAAAAAaA2ME4AAHAAUAAAAJAgAAAAIaAAAAMgoMBN0ACgAEAAAA AAAaA2ME4fHu6/7y7e7j7ggABwAIAAgADAAHAAkACAAGAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCgwELgEB AAQAAAAAABoDYwQgAAYABQAAAAkCAAAAAh8AAAAyCgwENAENAAQAAAAAABoDYwTw6Ofo6vMg7eAg MSwyAAgACQAGAAkABwAHAAYACQAHAAYACAAEAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCgwEkgEBAAQAAAAA ABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCgwElgECAAQAAAAAABoDYwQlKQ0ABQAFAAAACQIAAAAC DQAAADIKDASoAQEABAAAAAAAGgNjBCAABgAFAAAACQIAAAACDgAAADIKDASuAQIABAAAAAAAGgNj BOfgBgAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoMBLsBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAGAAUAAAAJAgAAAAIWAAAA MgoMBMEBBwAEAAAAAAAaA2ME7vHt7uLt6AAIAAcACQAIAAgACQAJAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoM BPsBAQAEAAAAAAAaA2ME7AAKAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoMBAUCAQAEAAAAAAAaA2MEIAAFAAUA AAAJAgAAAAIcAAAAMgoMBAoCCwAEAAAAAAAaA2ME6u7s4bPt7uLg7egABwAIAAoACAADAAkACAAI AAcACQAJAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoMBGACAQAEAAAAAAAaA2ME7AAKAAUAAAAJAgAAAAINAAAA MgoMBGoCAQAEAAAAAAAaA2MEIAAFAAUAAAAJAgAAAAIWAAAAMgoMBG8CBwAEAAAAAAAaA2ME6vDo 8uXwswAHAAgACQAHAAcACAADAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgoMBKACAgAEAAAAAAAaA2MEuuwHAAoA BQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCgwEsQIBAAQAAAAAABoDYwQgAAUABQAAAAkCAAAAAhMAAAAyCgwEtgIF AAQAAAAAABoDYwTu9rPt6gAIAAkAAwAJAAcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCgwE2gIBAAQAAAAAABoD YwTzAAcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCgwE4QIBAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAgMAAAAe AAcAAAAWBGMEGgMAAAAABAAAACcB//8cAAAA+wIQAAcAAAAAALwCAAAAzAECAiJTeXN0ZW0AdrBm RAWkpG8KGeLadoAB33b4rnUKsKRvCgQAAAAtAQoABAAAAC0BCgAFAAAAFAIAAAAABQAAABMCYwQA AAUAAAATAmMEGgMFAAAAEwIAABoDBQAAABMCAAAAAAUAAAAUAgEAAQAFAAAAEwJiBAEABQAAABMC YgQZAwUAAAATAgEAGQMFAAAAEwIBAAEABQAAABQCAgACAAUAAAATAmEEAgAFAAAAEwJhBBgDBQAA ABMCAgAYAwUAAAATAgIAAgADAAAAAAA= ------=_NextPart_01DAB215.3BA3F870 Content-Location: file:///C:/6808D8A2/UA172240101_04CB.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml DocumentLibraryFormD= ocumentLibraryFormDocumentLibraryForm ------=_NextPart_01DAB215.3BA3F870 Content-Location: file:///C:/6808D8A2/UA172240101_04CB.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DAB215.3BA3F870 Content-Location: file:///C:/6808D8A2/UA172240101_04CB.files/item0003.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml This value indicates the number of saves or revisio= ns. The application is responsible for updating this value after each revis= ion. ------=_NextPart_01DAB215.3BA3F870 Content-Location: file:///C:/6808D8A2/UA172240101_04CB.files/props004.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DAB215.3BA3F870 Content-Location: file:///C:/6808D8A2/UA172240101_04CB.files/item0005.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DAB215.3BA3F870 Content-Location: file:///C:/6808D8A2/UA172240101_04CB.files/props006.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DAB215.3BA3F870 Content-Location: file:///C:/6808D8A2/UA172240101_04CB.files/item0007.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DAB215.3BA3F870 Content-Location: file:///C:/6808D8A2/UA172240101_04CB.files/props008.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DAB215.3BA3F870 Content-Location: file:///C:/6808D8A2/UA172240101_04CB.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQCl Xn0txwYAANcbAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZz24bRRi/I/EOo723sRMnjaM6 VezYDbRpo9gt6nG8Hu9OM7uzmhkn9a1Kj0ggREEcqARcOCAgUou4tO/gPkOgCIrUV+Cbmd31Tryh SRtBBc0h3p39ff//zDe7Fy/diRjaJUJSHje86vmKh0js8wGNg4Z3o9c5t+whqXA8wIzHpOGNifQu rb77zkW8okISEQT0sVzBDS9UKlmZm5M+LGN5nickhmdDLiKs4FYEcwOB94BvxObmK5WluQjT2EMx joDt5JvJT5PHkwN0fTikPvFWM/5tBkJiJfWCz0RXcycZ0ddP9ycHkyeTR5ODp3fh+gn8fmxoBztV TSHHssUE2sWs4YHoAd/rkTvKQwxLBQ8aXsX8eXOrF+fwSkrE1DG0BbqO+UvpUoLBzryRKYJ+LrTa qdUvrOf8DYCpWVy73W61qzk/A8C+D5ZbXYo8a53lajPjWQDZy1nercpipebiC/wXZnSuN5vNxXqq i2VqQPayNoNfrizV1uYdvAFZ/OIMvtZca7WWHLwBWfzSDL5zob5Uc/EGFDIa78ygdUA7nZR7Dhly tlEKXwb4ciWFT1GQDXm2aRFDHquT5l6Eb3PRAQJNyLCiMVLjhAyxD4newlFfUKwF4hWCC0/ski9n lrRsJH1BE9Xw3k8wFM2U34vH3794/BAd7j863P/58N69w/0fLSOHagPHQZHq+bef/PngLvrj4VfP 739WjpdF/K8/fPjLk0/LgVBOU3WefX7w26ODZ1989Pt390vgawL3i/AejYhE18ge2uYRGGa84mpO +uJ0FL0Q0yLFWhxIHGMtpYR/W4UO+toYszQ6jh5N4nrwpoB2Uga8PLrtKNwNxUjREslXwsgBbnLO mlyUeuGKllVwc28UB+XCxaiI28Z4t0x2C8dOfNujBPpqlpaO4a2QOGpuMRwrHJCYKKSf8R1CSqy7 Ranj103qCy75UKFbFDUxLXVJj/adbJoSbdAI4jIusxni7fhm8yZqclZm9TrZdZFQFZiVKN8jzHHj ZTxSOCpj2cMRKzr8KlZhmZLdsfCLuLZUEOmAMI7aAyJlGc11AfYWgn4FQwcrDfsmG0cuUii6U8bz Kua8iFznO60QR0kZtkvjsIh9T+5AimK0xVUZfJO7FaLvIQ44PjbcNylxwv3ybnCDBo5K0wTRT0ai JJaXCXfytztmQ0xMq4Em7/TqiMZ/17gZhc5tJZxd44ZW+ezLByV6v6ktew12r7Ka2TjSqI/DHW3P LS4G9M3vzut4FG8RKIjZLeptc37bnL3/fHM+rp7PviVPuzA0aD2L2MHbjOHRiafwIWWsq8aMXJVm EJewFw06sKj5mEMqyU9pSQiXurJBoIMLBDY0SHD1AVVhN8QJDPFVTzMJZMo6kCjhEg6TZrmUt8bD QUDZo+iiPqTYTiKx2uQDu7ygl7OzSM7GaBWYA3AmaEEzOKmwhQspU7DtVYRVtVInllY1qpkm6UjL TdYuNod4cHluGizm3oQhB8FoBF5egtcEWjQcfjAjA+13G6MsLCYKZxkiGeIBSWOk7Z6NUdUEKcuV GUO0HTYZ9MHyJV4rSKtrtq8h7SRBKoqrHSMui97rRCnL4GmUgNvRcmRxsThZjPYaXn1xftFDPk4a 3hDOzXAZJRB1qedKzAJ4P+UrYdP+pcVsqnwazXpmmFsEVXg1Yv0+Y7DTBxIh1TqWoU0N8yhNARZr SVb/+UVw61kZUNKNTqbFwjIkw7+mBfjRDS0ZDomvisEurGjf2du0lfKRIqIbDvZQn43ENobw61QF ewZUwusP0xH0Dby70942j9zmnBZd8Y2Zwdl1zJIQp+1Wl2hWyRZuGlKug7krqAe2lepujDu9Kabk z8iUYhr/z0zR+wm8jVgY6Aj48DZZYKQrpeFxoUIOXSgJqd8RMEiY3gHZAu9/4TEkFbzTNr+C7Opf W3OWhylrOFSqbRogQWE/UqEgZAvaksm+lzCrpnuXZclSRiajCurKxKrdJ7uE9XQPXNJ7u4dCSHXT TdI2YHBH88+9TyuoH+ghp1hvTifL915bA//05GOLGYxy+7AZaDL/5yrm48F0V7X0hjzbe4uG6AfT MauWVQUIK2wF9bTsX1GFU261tmPNWDy/mCkHUZy1GBbzgSiBd0pI/4P9jwqf2a8jekPt8W3orQg+ bmhmkDaQ1efs4IF0g7SLfRic7KJNJs3KujYdnbTXss36jCfdXO4RZ2vNThLvUzo7H85ccU4tnqWz Uw87vrZrx7oaInu0RGFpmB1sTGDMl7Xily/evw2BXodvCCOmpEkm+I4lMMzQXVMHUPxWoiFd/QsA AP//AwBQSwMEFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAB0aGVtZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVt ZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHOEj00KwjAUhPeCdwhvb9O6EJEm3YjQrdQDhOQ1DTY/JFHs7Q2uLAgu h2G+mWm7l53JE2My3jFoqhoIOumVcZrBbbjsjkBSFk6J2TtksGCCjm837RVnkUsoTSYkUiguMZhy DidKk5zQilT5gK44o49W5CKjpkHIu9BI93V9oPGbAXzFJL1iEHvVABmWUJr/s/04GolnLx8WXf5R QXPZhQUoosbM4CObqkwEylu6usTfAAAA//8DAFBLAQItABQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAAT AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABbQ29udGVudF9UeXBlc10ueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAKXWp+fA AAAANgEAAAsAAAAAAAAAAAAAAAAAMAEAAF9yZWxzLy5yZWxzUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAGt5lhaD AAAAigAAABwAAAAAAAAAAAAAAAAAGQIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEApV59LccGAADXGwAAFgAAAAAAAAAAAAAAAADWAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhl bWUxLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAAAAAAAAAAAAAANEJAAB0aGVt ZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHNQSwUGAAAAAAUABQBdAQAAzAoAAAAA ------=_NextPart_01DAB215.3BA3F870 Content-Location: file:///C:/6808D8A2/UA172240101_04CB.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DAB215.3BA3F870 Content-Location: file:///C:/6808D8A2/UA172240101_04CB.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

 

 

1

------=_NextPart_01DAB215.3BA3F870 Content-Location: file:///C:/6808D8A2/UA172240101_04CB.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DAB215.3BA3F870--