ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДОПОЛО

(DOPOLO)

Склад:

діюча речовина: doxorubicin;

1 мл концентрату містить доксору= біцину гідрохлориду пегільованого= ліпосомального в перерахуванні на доксорубіцину гідрохлорид - 2 мг;=

допоміжні речовини: холестерин, повністю гідрогенізований соєв= ий фосфатидилхолін (ГСФХ), N-(карбо= ніл-метоксиполіетиленгліколь 2000)-1,2-дістеароїл-sn-гліцеро-3-фосфоетаноламіну натрієва сіль (МПЕГ 2000-ДСФЕ), амонію сульфат, гістидин, сахароза, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій, ліпосомальний.

Основні фізико-хімічні властивості: напівпрозора ліпосомальна дисперсія червон= ого кольору.

Фармакотера= певтична група.=

Антинеопластичні та імун= омодулюючі засоби. Антрацикліни та споріднені сполуки. Доксорубіцин. Код АТХ L01D B01.

<= /p>

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Доксоруб= іцину гідрохлорид цитотоксични= й антрацикліновий антибіотик одержаний зі Streptomyces peucetius var. caesius. Точний механізм протипухлинної дії невід= омий. Загалом вважається, що більшість цитотоксичних ефектів зумовлені пригніченн= ям синтезу ДНК, РНК та білків. Це, вірогідно, є результатом інтеркаляції антрацикліну між сусідніми парами основ подвійн= ої спіралі ДНК, що перешкоджає її розгортанню для подальшої реплікації.

Дослідження структури клітин показали швидке проникнення лікарського засобу у клітини і зв’язування перинуклеарного хроматину, швидке пригнічення мітотич= ної активності і синтезу нуклеїнових кислот і індукцію мутагенезу і хромосомних аберацій.

Фармакокіне= тика.

Дополо являє собою пегільовану = ліпосомальну форму доксорубіцину= гідрохлориду, що довго циркулює у кровотоку. Пегільовані ліпосоми міст= ять зв’язані з поверхнею сегменти гідрофільного полімеру м= етотоксиполіетиленгліколю (МПЕГ). Ці лінійні МПЕГ-групи виступають над поверхнею ліпосоми, утворюючи захисну оболонку, що зменшує можливість взаємодії між ліпідною двошаровою мембраною та компонентами плазми крові. Це дозволяє ліпосомам доксорубіцину т= ривалий час циркулювати у кровотоку. Прямі вимірювання ліпосом= ального доксорубіцину показують, що принаймні 90 % лікарського засобу залишається інкапсульованим = у ліпосомах у кровотоці. Пегільовані ліпосоми доси= ть малі (середній діаметр приблизно 100 нм) для інтактного проходження (екстравазації) крізь ушкоджені кровоносні судини, що живлять пухлину. Ознаки проникнення пегільованих ліпосом із кровоносних судин у пухлини і їх накопичен= ня у тканинах пухлин були помічені у мишей з карциномою товстої кишки C-26 та у трансгенних мишей з ураженнями, подібними до саркоми К= апоші. Пегільовані ліпосоми мають також малопроникну ліпідну матрицю та внутрішню систе= му водного буфера, які разом утримують доксорубіцину гідрохлорид інкапсульованим протягом часу під час перебування ліпосоми у циркуляції = (кровотоку).

Фармакокінетика доксорубіцину у плазмі крові людини значно відрізняєт= ься від описаної у літературі фармакокінетики стандартних лікарських засобів доксорубіцину гідрохлориду. У низьких дозах (10 мг/м²– 20 мг/м²) доксорубіцин демонстрував лінійну фармакокінетику; в інтервалі доз від 10 мг/м^{2
до 60 мг/м² – нелінійну. Стандартний доксор=
убіцину
гідрохлорид значним чином розподіляється у ткан=
инах
(об’єм розподілу: 700-1100 л/м²) і швидко виводиться (24-73 л/го=
д/м²).
На відміну від нього, фармакокінетичний профіль=
доксорубіцину вказує, що лікарський засіб знаходиться
переважно в об’ємі судинної рідини, і його кліренс із плазми крові залежить=
від
ліпосомного носія. Доксору=
біцин
стає біодоступним після транссудації ліпосом та їх потрапляння у тканини.}

При еквівалентних дозах концентрація у плазмі крові та величина площі під кривою (AUC) для лікарськ= ого засобу, представленого переважно пегільованим <= span class=3DSpellE>ліпосомальним доксорубіцину гідрохлоридом (який становить від 90 % до 95 % виміря= ного доксорубіцину), значно вищі за показники, одержані дл= я стандартного доксорубіцину гідрохлориду= .

Метаболізм

Доксоруб= іцинол, основний метаболіт доксорубіци= ну, визначали у плазмі у концентраціях

0,8-26,2 нг/мл у пацієнтів, які отримували 10 або 20 мг/м² лікарського засобу. =

Виведення=

Плазматичний кліренс загаль= ного доксорубіцину після застосування доксорубіцину гідрохлориду ліпосомальног= о становив 0,041 л/год/м² при дозі 20 мг/м². Після введ= ення доксорубіцину гідрохлориду= , плазматичний кліренс доксорубіцину становив 24<= /span> - = 35 л/год/м².

Дополо не слід застосовувати взаємозам= інно з іншими лікарськими засобами доксорубіцину гідрохлориду.

Клінічні характеристики.=

Показання.

– Як монотерапія у пацієнтів із метастатичним рак= ом молочної залози у разі існування підвищеного ризику з боку серцево-судинної системи, асоційованого зі звичайною формою доксорубіци= ну.

– Для лікування прогресуючого раку яєчників у жінок, коли хіміотерапія першої лін= ії на основі сполук платини виявилася неефективною.

– Для лікування множинної мієломи у комбінації з бортезомібо= м пацієнтам, які раніше не отримували лікування бортезом= ібом і одержали щонайменше одну попередню терапію, перенесли трансплантацію кісткового мозку або яким трансплантація не показана.

– Для лікування СНІД-асоційованої саркоми Капоші паці= єнтам після невдалої попередньої системної хіміотерапії чи непереносимості такої терапі= ї, пацієнтам з низьким рівнем CD4 (<200 CD4 лімфоцитів/мм³= ) і поширеними формами хвороби з ураженнями слизових оболонок та шкіри або внутрішніх органів.

Дополо можна застосовувати як засіб першої лінії системної хіміотерапії або як засіб тер= апії другої лінії хіміотерапії у пацієнтів, хворих на СНІД-асоційовану саркому <= span class=3DSpellE>Капоші, у яких хвороба прогресувала під час проведення терапії, або у пацієнтів, для яких неприйнятна попередня комбінована систем= на хіміотерапія, що включала принаймні два з таких агентів: алкалоїд барвінку,= блеоміцин та стандартний доксору= біцин (або інший антрациклін).

<= /p>

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини, арахісу або сої, або до будь-якої з допоміжн= их речовин.

Препарат не слід застосовувати для лікування СНІД-асоційованої саркоми Капоші, яка може ефек= тивно лікуватися за допомогою місцевої терапії або системного застосування альфа-інтерферону.

Не слід застосовувати пацієнткам у період годування груддю.

Особливі заходи безпеки.

Враховуючи відмінності фармакокі= нетичного профілю та схем застосування, Дополо не слід застосовувати взаємозамінно з іншими лікарськими засобами доксорубіцину гід= рохлориду.

Допускається лише одноразо= вий відбір лікарського засобу з флакона.

При маніпуляціях з лікарсь= ким5 засобом необхідно дотримуватися правил роботи з цитотоксичними речовинами.<= o:p>

Враховуючи токсичність лікарського засобу, рекомендуються такі запобіжні заходи:=

• = Персонал необхідно ознайом= ити з правилами роботи з лікарським засобом.

• = Вагітним медичним працівни= кам забороняється працювати з лікарським засобом<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Courier New";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-lang= uage: ZH-TW'>.

• = При маніпуляціях з лікарсь= ким засобом необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами, шапочками).

• = Невикористані залишки лікарського засобу і всі інструменти та матеріали, які використовували при приготуванні розчинів для інфузій і введенні лікарського засобу, включаючи рукавички, необхідно знищувати згідно з затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин (<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:PMingLiU;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language: ZH-TW;mso-bidi-font-weight:bold'>усе обладнання, застосоване для введення лікарського засобу або очищення, у тому числі рукавички, слід складати у мі= шки для відходів високого рівня ризику, та знищувати шляхом спалення при високій температурі (700 °С).

У разі випадкового потрапл= яння розчину на шкіру або в очі уражене місце слід негайно промити великою кільк= істю води, водою з милом або розчином натрію бікарбонату і звернутися за медичною допомогою.

Визначивши необхідну дозу <= span class=3DSpellE>доксорубіцину (виходячи з рекомендованої дози і площі поверхні тіла пацієнта), відібрати відповідний об’єм лікарського засобу у стерильний шприц. Потрібно суворо дотримуватися вимог асептики, оскільки лі= карський засіб не містить жодних консервантів і бактеріостатичних речовин. Перед введенням відповідну дозу доксорубіцину розбавл= яти 5 % (50 мг/мл) розчином глюкози для інфузій. Якщо д= оза <90 мг, лікарський засіб розбавляти у 250 мл, у випадку дози ≥90 м= г – у 500 мл розчину. Лікарський засіб вводити протягом 60 або 90 хвилин, як докладніше розглянуто у розділі «Спосіб застосування та дози».

Використання будь-якого інш= ого розчинника, крім 5 % (50 мг/мл) розчину глюкози для ін= фузій, або наявність у розчині будь-яких бактеріостатичних засобів, таких як бензиловий спирт, може призвести до утворення осаду <= span class=3DSpellE>доксорубіцину.

Рекомендується з’єднувати <= span class=3DSpellE>інфузійну систему для введення лікарського засобу чер= ез боковий порт із 5 % розчином глюкози (50 мл/мг) для внутрішньовенної інфузії. Лікарський засіб можна вводити у периферичну= вену. Не можна використовувати інфузійні системи із вбудованими фільтрами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Досліджень взаємодії До= поло з іншими лікарськими засобами не проводились.

Існують дані, що при дослідженнях другої фази лікарський засіб застосовували у комбінації з традиційними засоб= ами хіміотерапії пацієнткам з гінекологічними злоякісними новоутвореннями. Слід дотримуватися обережності при супутньому застосуванні лікарських засобів, здатних взаємодіяти зі стандартним доксорубіцином гідрохлоридом. Дополо мож= е посилювати токсичну дію інших протиракових засобів. У пацієнтів= із солідними пухлинами (в тому числі раком яєчників), яким супутньо застосовували циклофосфамід або таксани, нових адитивних токсичних реакцій помічено не було. У хворих на СНІД при застосуванні стандартного доксорубіцину гідрохлориду були зареєстровані випадки загострення геморагічного циститу, спричиненого циклофосфамідом та посилення гепатотоксичної дії

6-меркаптопурину. При одночасному застосуванні інших цитотоксичних засо= бів, особливо мієлотоксичних, необхідно дотримуватис= я обережності.

Особливості застосування.

Для веде= ння випадків небажаних реакцій, таких як долонно-підошовна еритродизестезія (ДПЕ), стоматит або гематологічна токсичність, можна зменшити дозу лікарськ= ого засобу або відкласти його введення. Рекомендації щодо модифікації доз лікар= ського засобу у випадку розвитку таких побічних реакцій наведено у розділі «Спосіб застосування та дози».

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Фармакокінетика ліпосомального доксорубіцину гідрохлориду у пацієнтів з порушеннями функції печінки вивчена недостатньо. Виведення доксорубіцину із організму відбувається здебільшого за участю печінки. Слід зменшувати дозу = ліпосомального доксорубіцину гідрохлориду при рівні білірубіну в сироватці крові 1= ,2 мг/дл або вище.

До отримання подальшого дос= віду пацієнтам з порушеннями функції печінки дозу лікарського засобу слід зменшувати, виходячи з досвіду застосування засобу у клінічних дослідженнях лікування раку молочної залози та раку яєчників, таким чином на початку терапії, якщо рівень білірубіну становить 1,2-3,0 мг/д= л, першу дозу зменшують на 25 %. Якщо рівень білірубіну

>3,0 мг/дл, першу дозу зменшувати на 50 %. Якщо пацієнт переніс першу дозу без підвищен= ня сироваткового рівня білірубіну або печінкових ферментів, у 2-му циклі дозу можна підвищити до наступного рівня, тобто, якщо першу дозу знижували на 25= %, у 2-му циклі застосовувати повну= дозу; якщо дозу знижували на 50 %, у 2-му циклі її слід підвищувати до 75 % від повної дози. У випадку переносимості дозу у под= альших циклах можна підвищити до повної дози. Перед застосуванням лікарського засо= бу необхідно оцінити функцію печінки за допомогою традиційних клініко-лаборато= рних тестів, таких як визначення рівня АЛТ/АСТ, лужної фосфатази та білірубіну.<= o:p>

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Оскільки доксорубіцин метаболізується в основному печінкою і виводить= ся із жовчю, потреби у корекції дози немає. Дані популяційної фармакокінетики (в інтервалі досліджених значень кліренсу креатиніну: 30-156 мл/хв) показують,= що стан функції нирок не впливає на кліренс доксорубіцину= гідрохлориду. Дані щодо фармакокінетики лікарсь= кого засобу у пацієнтів із кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв відсутні.

Пацієнти зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші та спленектомією

Через відсутність досвіду застосування Дополо пацієнтам, яким була зробле= на спленектомія, таким пацієнтам застосовувати лікарський засіб не рекомендується.

Дополо не слід застосовувати для лікування СНІД-асоційованої саркоми Капоші, яку можна ефективно лікувати за допомогою місцевої терапії або системного застосування альфа-інтерферону.

Пацієнти літньо= го віку

Результати популяційного аналізу показують, що вік в інтервалі досліджених значень

(21-75 років) не чинить значного впливу на фармакокінетику лікарського засобу.

Кардіотоксичність

Усім пацієнтам, яким застосовують Дополо, рекомендується регулярний і частий моніторинг серцевої функції шляхом ЕКГ. Транзит= орні зміни ЕКГ, такі як сплощення зубця Т, депресія сегменту S-T та доброякісна аритмія не є обов’язковими показаннями для припинення терапії лікарським засобом. Однак зниження вольтажу комплексу QRS вважається більш показовою ознакою кардіотоксичності. При виникненні цієї = зміни необхідно розглянути питання про проведення ендоміокардіальної біопсії як найбільш специфічного тесту на антрацикліно= ве ушкодження міокарда.

До більш специфічних порівн= яно з ЕКГ методів оцінки та моніторингу функції серця належать вимірювання фрак= ції викиду лівого шлуночка за допомогою ехокардіографії або радіонуклідної ангіографії (MUGA). Ці методи необхідно застосовувати ре= гулярно перед початком терапії лікарським засобом та періодично протягом періоду лікування для визначення гострих змін і після завершення лікування, для визначення відстроченої кардіотоксичності. Оцін= ка функції лівого шлуночка вважається обов’язковою перед кожним додатковим введенням лікарського засобу, яке перевищує кумулятивну дозу 450 мг/м² антрацикліну протягом життя.

Вищезазначені тести і методи обстеження для моніторингу роботи серця протягом періоду терапії антрациклінами слід застосовувати у такому порядку: Е= КГ, вимірювання фракції викиду лівого шлуночка, ендоміокар= діальна біопсія. Якщо результати обстеження свідчать про можливе ураження серця, пов’язане із застосуванням лікарського засобу, слід ретельно зважити користь від продовження терапії і ризик ураження міокарда.

Пацієнтам з кардіологічними захворюваннями, що потребують лікування, застосовувати лікарський засіб мож= на лише у випадку, коли користь від лікування перевищує ризик для пацієнта.

При застосуванні лікарського засобу пацієнтам з порушеннями функції серця необхідно дотримуватися обережності.

Доксоруб= іцину гідрохлорид може виклика= ти ураження міокарду, включаючи гостру лівошлуночкову недостатність. У випадку підозри на кардіоміопатію, тобто якщо фракція викиду лівого шлуночка істотно зменшилась порівняно зі значеннями до початку терапії та/або фракція викиду лівого шлуночка нижче прогностично релевантного значення (наприклад,

<45 %), можна розглянути доцільність проведення міокардіальної біопсії і необхідно ретельно оцінити користь від продовження терапії порівняно з ризи= ком розвитку необоротного ураження серця. Ризик кардіоміоп= атії, викликаної доксорубіцином = гідрохлоридом, звичайно пропорційний кумулятивном= у впливу лікарського засобу. Зв’язок між кумулятивною дозою лікарського засобу і ризиком серцевої токсичності не визначено.

Застійна серцева недостатні= сть внаслідок кардіоміопатії може розвинутися неочікувано, без попередніх змін на ЕКГ, і може також спостерігатися через кілька тижнів після припинення терапії.

Слід дотримуватися обережно= сті у випадку пацієнтів, яким застосовували інші антрациклін= и. При розрахунку загальної дози доксорубіцину гідрохлориду потрібно обов’язково враховувати будь-яке попереднє (або супутнє) застосування кардіотоксичних сполук, таких як інші антрацикліни/антрахінони або, наприклад, 5-фторурацил. Кардіотоксичність також може виникати при кумулятивних дозах антрацикліну нижче 450 мг/м² у пацієнтів з попереднім опроміненням середостіння або у тих, хто одержує суп= утню терапію циклофосфамідом.

Профіль кардіологічної безп= еки схеми дозування лікарського засобу, рекомендованої у випадку як раку молочн= ої залози, так і раку яєчників (50 мг/м²), подібний до профілю безп= еки лікарського засобу при його застосуванні у дозі 20 мг/м² пацієнт= ам зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші.

Мієлосупресія

Більшість пацієнтів, які отримують курс лікування Дополо мають початкову= мієлосуперсію внаслідок таких факторів як, наприклад, ВІЛ-інфікування або багаторазових курсів супутнього чи попереднього медикаментозного лікування, або пухлин із залученням кісткового мозку. Існу= ють дані, що у пацієнток з раком яєчників, яким лікарський засіб застосовували у дозі

50 мг/м², мієлосупресія була зазвичай легкого або помірного сту= пеня тяжкості, оборотного характеру і не супроводжувалася епізодами нейтропенічної інфекції або сепсису. Відомо, що при к= лінічному дослідженні з порівняння доксорубіцину гідрохлориду і топотекану= частота сепсису, пов’язаного із застосуванням лікарського засобу, у групі пацієнток= з раком яєчників, яким застосовували доксорубіцину гідрохлорид, була істотно нижчою, ніж у групі застосу= вання Топотекану. Невелика частота випадків мієлосупресії спостерігалася у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, яким застосовували доксорубіцину гідрохлорид у клінічному дослідженні терапії першої лінії. На відміну від застосування лікарського засобу пацієнткам з раком яєчників, у осіб зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші мієлосупре= сія вочевидь є дозообмежувальним небажаним ефектом.= У зв’язку з можливим пригніченням кісткового мозку під час проведення терапії= лікарським засобом необхідно перевіряти картину крові, щонайменше перед введенням кожн= ої дози лікарського засобу.

Стійка тяжка мієлосупресія може призвести до розвитку суперінфекції або кровотечі.

У контрольованих клінічних дослідженнях з участю пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші порівняно із застосуванням блеоміцину/вінкристину частота опортуністичних інфекцій була пом= ітно більшою для терапії лікарським засобом. Пацієнти та лікарі повинні знати пр= о їх високу частоту виникнення та вживати відповідних заходів.=

Вторинні злоякі= сні гематологічні захворювання

Як і при застосуванні інших= антинеопластичних засобів, що пошкоджують ДНК, у паці= єнтів, які одержували комбіновану терапію з доксорубіцином, реєструвалися випадки вторинної гострої мієлоїдної лейкемії та мієло= дисплазій. Тому всім пацієнтам, яким застосовують доксорубіцин, необхідний контроль гематологічних показників.

Вторинні новоутворення ротової порожнини

Відомі випадки вторинного р= аку ротової порожнини, які були зареєстровані у пацієнтів після довготривалого (більше 1 року) застосування доксорубіцину гідрохлориду або у тих, хто одержував кумулятивні дози лікарського засобу більше 720 мг/м². Випадки вторинного раку рот= ової порожнини діагностували як під час застосування доксор= убіцину гідрохлориду, так і протягом періоду до 6 років= після введення останньої дози. Пацієнтів слід періодично оглядати на наявність виразок у ротовій порожнині або будь-якого дискомфорту у ротовій порожнині,= що може вказувати на вторинний рак ротової порожнини. Змінна фармакокінетика та селективний тканинний розподіл ліпосомального <= span class=3DSpellE>доксорубіцину, які сприяють виникненню підвищеного токсичного впливу на шкіру та мукозиту у порівн= янні з вільним доксорубіцином, можуть відігравати важл= иву роль у розвитку вторинних злоякісних новоутворень ротової порожнини при тривалому застосуванні.

Реакції, пов’яз= ані з інфузією

Серйозні, іноді загрозливі = для життя реакції, пов’язані з інфузією, що характеризуються одним або більше із таких симптомів: припливи крові до обличчя, лихоманка, астма, гіперемія, кропив’янка, висип, головний біль, бі= ль у грудній клітці, пропасниця, гіпертензія, тахікардія, свербіж, потовиділення, задишка, набряк обличчя, озноб, біль у спині, відчуття стиснення у грудях та горлі, бронхоспазм, апное, ціаноз, гіпотензія, синкопе, які = можуть виникати через декілька хвилин після початку інфузії лікарського засобу. У дуже рідких випадках також спостерігалися судоми. Для усунення цих симптомів зазвичай достатньо тимчасово припинити інфузію без застосування додаткової терапії. Необхідно тримати напоготові лікарські засоби для лікування таких симптомів (наприкла= д, антигістамінні лікарські засоби, кортикостероїди, адр= еналін та протисудомні засоби), а також обладнання для проведення реанімаційних заходів та інтенсивної терапії. Для більшості пацієнтів курс лікування може бути відновлений після усунення всіх симптомів без повторного виникнення. Реакції на інфузію р= ідко виникають після першого циклу лікування. Щоб звести до мінімуму ризик інфузійних реакцій, початкову дозу слід вводити зі швидкістю не більше 1 мг/хв, з наступним підвищенням дози при добрій переносимості препарату (див. розділ «Спосіб застосув= ання та дози»). У разі виникнення тяжких або загрозливих для життя реакцій, пов’язаних з інфузією, введення препарату слід припинити.

Цукровий діабет=

Слід взяти до уваги, що кож= ен флакон Дополо містить сахарозу і вводиться разо= м з 5 % (50 мг/мл) розчином глюкози для інфузій.

Часті небажані реакції, що вимагали корекції дози або припинення застосування лікарського засобу, наве= дені у розділі «Побічні реакції».

Хворі із спадко= вою непереносимістю сахарози

Даний лікарський засіб міст= ить у своєму складі сахарозу. Не слід приймати хворим із спадковою непереносимі= стю сахарози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Відомо, що застосування доксорубіцину гідрохлориду у період вагітності призводить до вроджених вад. Тому даний лікарський засіб = протипоказаний у період вагітності.

Жінки репродукт= ивного віку

Жінкам репродуктивного віку= та їх партнерам слід порадити уникати вагітності під час лікування препаратом = Дополо, а також протягом 6 місяців після припинення т= ерапії Дополо.

Годування грудд= ю

Невідомо, чи Дополо проникає у грудне молоко людини. Багато лікарс= ьких засобів, у тому числі антрацикліни, проникають у грудне молоко та існує можливість розвитку серйозних побічних реакцій у немовлят. Матерям слід припинити годування груддю до початку терапії Дополо. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я рекомен= дують ВІЛ-інфікованим жінкам за будь-яких обставин не годувати груддю своїх дітей, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Безпліддя<= /o:p>

Жінки. У жінок репродук= тивного віку лікарський засіб може викликати безпліддя і аменорею. При лікуванні препаратом може мати місце передчасна менопауза. Відновлення менструацій і овуляції залежить від віку жінки.

Чоловіки. Застосування лікарського засобу може викликати ураження сперматозоїдів і тестикулярної тканини, що може призвести до розвитку генетичних аномалій плоду. Даний препарат може спричинювати олігоспермію, азооспермію і перманентну втрату фертильності. У деяк= их чоловіків були повідомлення про повернення кількості сперматозоїдів до нормальних рівнів. Це може статися протягом кількох років після завершення лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами.

Дополо не впливає або майже не впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Існують дані, що застосу= вання доксорубіцину гідрохлориду= нечасто (<5 %) супроводжувалося запамороченням та сонливістю. Пацієнти при розви= тку цих симптомів повинні уникати керування автомобілем та користування складною технікою.

Спосіб застосування та дози.<= o:p>

Дополо слід застосовувати лише під наглядом кваліфікованого онколога, який спеціалізується на застосуванні цитотоксичних засобів.<= /o:p>

Дополо не можна застосовувати взаємозаміно з іншими лікарсь= кими засобами доксорубіцину гід= рохлориду.

Лікарський засіб вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Лікарський засіб не можна вводити болюсно або у нерозбавленому вигляді. Р= екомендується з’єднувати інфузійну систему для введення Дополо через боковий порт із 5 % розчином глюкози (50 мл/мг) для внутрішньовенних інфузій, щоб забезп= ечити подальше розбавлення лікарського засобу і звести до мінімуму ризик тромбозу= та екстравазації. Лікарський засіб можна вводити у периф= еричну вену. Не можна використовувати інфузійні систем= и із вбудованими фільтрами. Лікарський засіб не можна вводити внутрішньом’язово або підшкірно.

Приготування розчину

Приготув= ання розчину має проводитись в асептичних умовах та з дотриман= ням правил роботи з цитотоксичними речовинами (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Дози <90 мг: розчиняти <= span class=3DSpellE>Дополо у 250 мл 5 % (50 мг/мл) розчину глюкози для інфузій.

Дози ≥90 мг: розчинят= и Дополо у 500 мл 5 % (50 мг/мл) розчину глюкози для інфузій.

Розведений розчин доксорубіцину гідрохлориду ліпосомального слід зберігати у холодильнику за темпе= ратури від 2 °С до 8<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif= "; mso-ansi-language:EN-US'> °С (36°F – 46<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif= "; mso-ansi-language:EN-US'> °F) і використа= ти протягом 24 годин. З мікробіологічної точки зору розчин слід використати одразу.

Перед застосуванням приготований розчин слід візуально перевірити на наявність сторонніх часток= або знебарвлення. Не використовувати лікарський засіб у разі наявності ознак утворення преципітатів або інших часток.

Рак молочної залози/рак яєчників/множинна мієлома.

Для мінімізації ризику розвитку небажаних реакц= ій від інфузії початкову дозу доксорубіцину гідрохлориду ліпосомальног= о слід вводити із швидкістю не більше 1 мг/хв. Якщо небажаних реакцій від інфузії не спостерігається, подальші інфузії лікарського з= асобу можна вводити протягом 60 хвилин.

Якщо у пацієнта виникла Якщ= о у пацієнта виникла небажана реакція від інфузії, методику проведення інфузії слід скоригувати та= ким чином: 5 % загальної дози вводити повільно протягом перших 15 хвилин. У вип= адку переносимості без розвитку реакцій можна продов= жувати введення лікарського засобу ще 15 хвилин, збільшивши швидкість інфузії вдвічі. Якщо введення переноситься, можна продовжувати інфузію протягом ще 1 години; зага= льний час інфузії при цьому становитиме 90 хвилин.

= Пацієнти зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші.

= Дополо розвести у 250 мл 5 % (50 мг/мл) розчин= ом глюкози для інфузій та вводити внутрішньовенно = понад 30 хвилин.

= Не слід занадто швидко вводити лікарський засіб через інфузійну систему.

= Не слід змішувати доксорубіцину гідрохлорид ліпосомальний= разом з іншими лікарськими засобами.

= Лікування потенційної екстравазації

= Слід припинити введення лікарського засобу при відчутті печіння, поколювання або інших ознак перивенозної інфіль= трації або екстравазації. Підтверджену або потенційну = екстравазацію слід лікувати таким чином: <= /span>

= • Не виймати голку до вжиття заходів щодо аспірації позасудинної рідини.

= • Не промиват= и інфузійну систему.

= • Уникати застосування тиску на цю зону.

= • На уражену = зону слід прикладати лід по 15 хвилин 4 рази на добу протягом 3 днів.=

= • Якщо екстравазація відбулась у кінцівці, кінцівку слід підняти.

Рак молочної залози/Рак яєчників.

Лікарський засіб вводити вн= утрішньовенно у дозі 50 мг/м² 1 раз на 4 тижні протягом періоду, поки не спостерігається прогресування хвороби і поки пацієнт переносить лікування.<= o:p>

Множинна мієлома

Дополо вводити у дозі 30 мг/ м² на 4-й день режиму 3-тижневого бортезомібу у вигляді

1-годинної інфузії, що вводиться одразу після інфузії бортезомібу. Режим бортезомібу складається з 1,3 мг / м²= ; у 1, 4, 8 та 11 дні кожні 3 тижні. Дозу слід повторювати, поки пацієнти задовіль= но реагують і переносять лікування. У день 4 дозування обох лікарських препара= тів може бути відкладено до 48 годин у разі необхідності. Дози бортезомібу повинні бути не менше 72 годин.

СНІД-асоційована саркома Капоші

Рекомендована доза Дополо становить 20 мг/м². Лікарський засіб вводити внутрішньовенно

1 раз на 2-3 тижні. Потрібно уникати введення лікарського засобу з інтервалом менше 10 днів, оскільки не можна виключити накопичення лікарського засобу в організмі та підвищення йо= го токсичності. Для досягнення терапевтичної відповіді рекомендується застосовувати лікарський засіб протягом 2-3 місяців. У подальшому лікарський засіб застосовувати у міру необхідності для підтримки терапевтичного ефекту= .

Усі пацієнти

Якщо у пацієнта виникають ранні симптоми або ознаки реакції на інфузію, введення лікарського засобу= слід негайно припинити, застосувати належні засоби премедик= ації (антигістамінні лікарські засоби та/або кортикостероїди швидкої дії) і знову розпочати інфузію= з меншою швидкістю.

Рекоменд= ації щодо модифікації доз лікарського засобу у випадку розвитку побічних реакцій наведено у таблицях нижче.

Ступені токсичності у табли= цях вказані за Загальними критеріями токсичності Національного інституту раку (NCI-CTC).

У таблицях корекції дози у випадку ДПЕ (таблиця 1) і стоматиту (таблиця 2) наведені схеми модифікації режиму дозування, які застосовували у клінічних дослідженнях лікування раку яєчників (модифікації рекомендованого 4-тижневого циклу лікування): якщо та= кі токсичні реакції виникають у пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші, рекомендований
3-тижневий цикл лікування можна модифікувати подібним чином.

У таблиці корекції дози у випадку гематологічної токсичності (таблиця 3) наведена схема, яку використовували для модифікації режиму дозування у клінічних дослідженнях лікування раку молочної залози та раку яєчників.

Р= екомендації з модифікації дози

Таблиця 1

Долонно-підошовна еритродизестезія

	Тиждень після попередньої дози лікарського зас= обу
Ступінь токсичності на мо= мент поточної оцінки	Тиждень 4	Тиждень 5	Тиждень 6
Ступінь 1 (легка еритема, набряк або лущення, що не заважають повсякденній активності)	Продовжувати терапію, крім випадків, якщо тільки пацієнт не мав попередньої шкірної токсичності ступеня 3 або 4, у т= акому випадку введення лікарського засобу слід відкласти ще на 1 тиждень	Продовжувати терапію, крім випадків, якщо тільки пацієнт не мав попередньої шкірної токсичності ступеня 3 або 4, у такому випадку введення лікарського засобу слід відкласти ще на 1 тиждень	Зменшити дозу на 25 %; повернутися до 4-тижневого інтервалу
Ступінь 2 (еритема, лущення або набряки, що впливають на повсякденну активність, але не перешкоджають їй; невеликі пухирі або вира= зки менше 2 см у діаметрі)	Зачекати ще 1 тиждень	Зачекати ще 1 тиждень	Зменшити дозу на 25 %; повернутися до 4-тижневого інтервалу
Ступінь 3 (утворення пухирів, виразок або набряків, що заважа= ють ходити або займатися повсякденною діяльністю; пацієнт не може носити звичайний одяг)	Зачекати ще 1 тиждень	Зачекати ще 1 тиждень	Припинити застосування лікарського засобу=
Ступінь 4 (дифузний або локальний процес, що призводить до інфекційних ускладнень, постільного режиму або госпіталізації)	Зачекати ще 1 тиждень	Зачекати ще 1 тиждень	Припинити застосування лікарського засобу

Таблиця 2

Стоматит

	Тиждень після попередньої дози лікарського зас= обу
Ступінь токсичності на мо= мент поточної оцінки	Тиждень 4	Тиждень 5	Тиждень 6
Ступінь 1 (безболісні виразки, еритема, або легкі болючі відчуття)	Продовжувати терапію, крім випадків, коли у пацієнта раніше виникав стоматит 3 або 4 ступеня – у такому випад= ку зачекати ще 1 тиждень	Продовжувати терапію, крім випадків, коли у пацієнта раніше виникав стоматит 3 або 4 ступеня – у такому випад= ку зачекати ще 1 тиждень	Зменшити дозу на 25 %; повернутися до 4-тижневого інтервалу або припинити застосування лікарського засобу на підставі оцінки лікаря
Ступінь 2 (болюча еритема, набряк або виразки, але пацієнт мо= же приймати їжу)=	Зачекати ще 1 тиждень	Зачекати ще 1 тиждень	Зменшити дозу на 25 %; повернутися до 4-тижневого інтервалу або припинити застосування лікарського засобу на підставі оцінки лікаря
Ступінь 3 (болюча еритема, набряк або виразки, пацієнт не може приймати їжу)=	Зачекати ще 1 тиждень	Зачекати ще 1 тиждень	Припинити застосування лікарського засобу=
Ступінь 4 (потрібне парентеральне= або ентеральне допоміжне харчування)	Зачекати ще 1 тиждень	Зачекати ще 1 тиждень	Припинити застосування лікарського засобу

Таблиця 3

Г= ематологічна токсичність (вплив на АКН (абсолютна кільк= ість нейтрофілів) або кількість тромбоцитів) – тактика ведення пацієнтів з раком молочної зал= ози або яєчників

Ступінь	АКН	Тромбоцити	Модифікація режиму застосування
Ступінь 1	1500-1900	75000-150000	Про= довжувати лікування без зменшення дози.
Ступінь 2	1000-<1500	50000-<75000	Зач= екати, поки АКН не становитиме ≥1500, а кількість тромбоцитів ≥75000; продовжити лікування без зменшення дози.
Ступінь 3	500-<1000	25000-<50000	Зач= екати, поки АКН не становитиме ≥1500, а кількість тромбоцитів ≥75000; продовжити лікування без зменшення дози.
Ступінь 4	<500	<25000	Зач= екати, поки АКН не становитиме ≥1500, а кількість тромбоцитів ≥75000; зменшити дозу на 25 % або продовжити лікування у повній дозі з підтримкою фактором росту.

Якщо у пацієнта із множинною мієломою на тлі застосування лікарського засобу у комбінації з бортезомібом виникає ДПЕ або стоматит, дозу лікарсько= го засобу слід відкоригувати, як викладено у таблицях 1 і 2 вище. У таблиці 4 нижче наведена схема, яку використовували для модифікації режиму дозування у клінічному дослідженні із застосування комбінації докс= орубіцину гідрохлориду і бортезомібу= пацієнтам із множинною мієломою.

Таблиця 4

К= орекція доз комбінації лікарського засобу і бортезомібу= для пацієнтів із множинною мієломою

Стан пацієнта	Дополо	Бортезоміб=
Пропасниця ≥38 °C і АКН <1000/мм^= 3	Не вводити лікарський засіб у цьому циклі, якщо стан виник до 4-го дня; якщо стан виникає після 4-го дня, зменшити наступну дозу на 25 %. <= /span>	Зме= ншити наступну дозу на 25 %.
У будь-який день застосування лікарського засобу пі= сля 1-го дня кожного циклу: Кількість тромбоцитів <25000/мм³= Гемоглобін <8 г/дл АКН <500/мм³	Не вводити лікарський засіб у цьому циклі, якщо стан виник до 4-го дня; якщо стан виникає після 4-го дня, зменшити наступну дозу на 25 % у подальших циклах, якщо доза бортезомібу знижена через гематологічну токсичність.*	Не вводити лікарський засіб; якщо у циклі не введено 2 або більше доз лікарського засобу, у подальших циклах зменшити дозу на 25 %.<= /span>
Негематологічна токсичність ступеня 3 або 4, пов’яз= ана із застосуванням лікарського засобу	Не вводити лікарський засіб, поки токсичність не зменшиться до ступеня < = 2, всі подальші дози зменшити на 25 %.	Не вводити лікарський засіб, поки токсичність не зменшиться до ступеня < = 2, всі подальші дози зменшити на 25 %.
Невропатичний біль або периферична невропатія<= /o:p>	Кор= екція дози не потрібна	Див. коротку характеристику лікарського засобу бортезоміб= .

* докладніша інформація щодо дозування бортезомібу і корекції його доз навед= ена у короткій характеристиці лікарського засобу бортезоміб<= /span>.

Діти.

Досвід застосування лікарського зас= обу дітям обмежений. Дополо протипоказаний для = застосовування пацієнтам віком до 18 років.

Передозування.

Симптоми гострого передозування: посилення токсичних реакцій – запалення слизових оболонок, лейкопенія та тромбоцитопенія. Лікування гостро= го передозування у пацієнтів з тяжкою мієлосупресією має відбуватися у стаціонарі і передбачає застосування антибіотиків, переливання тромбоцитів і гранулоцитів, а також симптоматичне лікування мукозиту.

Побічні реакції.<= o:p>

Частота виникнення побічних реакцій оцінюється таким чином:

дуже часто (≥1/10); ч= асто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100)

Таблиця 5

П= обічні реакції, пов’язані з застосуванням лікарського засобу, при лікуванні раку яєчників.

Критерії Ради міжнародних науково-медичних організацій CIOMS III=

Побічні реакції за органами і системами	Рак яєчників Реакції будь-якого ступеня тяжкості (≥5 %)	Рак яєчників Реакції ступеня тяжкості 3/4 (≥5 %)	Рак яєчників (1-5 %)
Інфекції та інвазії
Часто	Фарингіт		Інфекції, моніліаз рото= вої порожнини, оперізувальний лишай, інфекції сеч= овивідних шляхів
Нечасто		Фарингіт
З боку системи крові та лімфатичної системи
Дуже часто	Лейкопенія, анемія, нейтропені= я, тромбоцитопенія	Нейтропенія
Часто		Лейкопенія, анемія, тромбоцито= пенія	Гіпохромна анемія=
З боку імунної системи
Часто			Алергічна реакція
З боку метаболізму і харчування
Дуже часто	Анорексія
Часто			Дегідратація, кахексія
Нечасто		Анорексія
З боку психіки
Часто			Тривожність, депресія, безсоння
З боку нервової системи
Часто	Парестезія, сонливість		Головний біль, запаморочення, = нейропатія, гіпертонус
Нечасто		Парестезія, сонливість
З боку органів зору
Часто			Кон= ’юнктивіт
З боку серцево-судинної системи
Часто			Серцево-судинні розлади
Часто			Вазодилатація
З боку дихальної системи<= /span>
Часто			Задишка, посилений кашель
З боку травного тракту
Дуже часто	Запор, діарея, нудота, стоматит, блювання
Часто	Біль у животі, диспепсія, виразки у ротовій порожни= ні	Нудота, стоматит, блювання, біль у животі, діарея	Виразки у ротовій порожнині, е= зофагіт, нудота і блювання, гастрит, дисфагія, сухість= у роті, метеоризм, гінгівіт, порушення відчуття смаку
Нечасто		Запор, диспепсія, виразки у ротовій порожнині<= /o:p>
З боку шкіри і підшкірної клітковини
Дуже часто	ДПЕ*, алопеція, висип	ДПЕ*
Часто	Сухість шкіри, зміна забарвлення шкіри	Алопеція, висип	Везикулобульозний висип, свербіж, ексфоліативний дерматит, ураження шкіри, макулопапульозний висип, потіння, акне, виразки на шкірі
З боку опорно-рухового апарату
Часто			Біль у спині, міалгія
З боку сечовидільної сист= еми
Часто			Дизурія
З боку репродуктивної сис= теми
Часто			Вагініт
Загальні розлади і реакці= ї у місці введення
Дуже часто	Астенія, розлади з боку слизових оболонок
Часто	Пропасниця, біль	Астенія, розлади з боку слизових оболонок, біль	Озноб, біль у грудній клітці, нездужання, периферич= ний набряк
Нечасто		Пропасниця
Дослідження
Часто			Зниження маси тіла

* Долонно-підошовна еритродизестезія (долонно-підошовний синдром)<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Наступні побічні реакції спостерігались у дослідженнях пацієнток з раком яєчників при застосуванні лікарського засобу раз на чотири тижні (з частотою від 1 до 10 %): ректальна кровотеча, кишкова непрохідність, екхімоз, гіпербілірубіннемія, гіпокаліємі= я, гіперкаліємія, гіпонатрієм= ія, запаморочення, риніт, пневмонія, синусит, носова кровотеча, зміна кольору шкіри, оперізуючий герпес, простий герпес, грибковий дерматит, фурункульоз= , дисгевзія, сухість очей, гематурія, вагінальний кандидоз.

Таблиця 6

П= обічні реакції, пов’язані з застосуванням лікарського засобу, при лікуванні множин= ної мієломи.

Критерії Ради міжнародних науково-медичних організацій CIOMS III=

Побічні реакції за органами і системами	Реакції будь-якого ступеня тяжкості (≥5 %)	Реакції ступеня тяжкості 3/4** (≥5 %)	Реакції будь-якого ступеня тяжкості (1-5 %)
Інфекції та інвазії
Часто	Простий герпес, оперізу= ючий герпес	Оперізуючий герпес=	Пневмонія, назофарингіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, кандидоз р= отової порожнини
З боку системи крові та лімфатичної систем
Дуже часто	Анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія	Нейтропенія, тромбоцитопенія
Часто	Лейкопенія	Анемія, лейкопенія	Фебрильна нейтропенія, лімфопенія=
З боку метаболізму і харчування
Дуже часто	Анорексія
Часто	Зниження апетиту	Анорексія	Дегідратація, гіпокаліємія, гіперкаліємія, гіпомагніємія, гіпонатріємія, гіпокальціємія<= /span>
Нечасто		Зниження апетиту
З боку психіки
Часто	Безсоння		Тривожність
З боку нервової системи
Дуже часто	Периферична сенсорна нейропаті= я, невралгія, головний біль
Часто	Периферична нейропатія,= нейропатія, парестезія, поліне= йропатія, запаморочення, дисгевзія	Невралгія, периферична нейропа= тія, нейропатія	Млявість, гіпестезія, <= span class=3DSpellE>синкопе, дизестезія
Нечасто		Головний біль, периферична сенсорна нейропатія, парестезія, запаморочення
З боку органів зору
Часто			Кон’юнктивіт
З боку серцево-судинної системи
Часто			Гіпотензія, ортостатична гіпотензія, гіперемія, гіпертенз= ія, флебіт=
З боку дихальної системи<= /span>
Часто	Задишка		Кашель, носова кровотеча, задишка при навантаженнях=
Нечасто		Задишка
З боку травного тракту
Дуже часто	Нудота, діарея, блювання, запор, стоматит
Часто	Біль у животі, диспепсія	Нудота, діарея, блювання, стоматит	Біль у верхній ділянці живота, виразки у ротовій порожнині, сухість у роті, дисфагія, афтозний стоматит
Нечасто		Запор, біль у животі, диспепсія
З боку шкіри і підшкірної клітковини
Дуже часто	ДПЕ*, висип
Часто	Сухість шкіри	ДПЕ*	Свербіж, папульозний ви= сип, алергічний дерматит, еритема, гіперпігментація шкіри, петехія, алопеція, медикаментозний вис= ип
Нечасто		Висип
З боку опорно-рухової сис= теми
Часто	Біль у кінцівках		Артралгія, міалгія, м’я= зові спазми, м’язова слабкість, скелетно-м’язовий біль, скелетно-м’язовий біль= у грудній клітці.
З боку репродуктивної сис= теми
Часто			Еритема мошонки
Загальні розлади і реакці= ї у місці введення
Дуже часто	Астенія, втома, пірексія
Часто		Астенія, втома	Периферичний набряк, озноб, грипоподібна хвороба, нездужання, гіпертермія
Нечасто		Пірексія
Дослідження
Часто	Зниження маси тіла		Підвищення рівня аспартатаміно= транс-ферази, зниження фракції викиду, підвищення рівня креатиніну у крові, підвищення рівня аланінамінотранс-ферази

* Долонно-підошовна еритродизестезія (долонно-підошовний синдром)

** Дані про побічні реакції= ступеня 3/4 базуються на даних про побічні реакції будь-якої тяжкості із загальною частотою ≥5 % (див. побічні реакції, зазначені у першій колонці).

Нижче наведені дані про поб= ічні реакції (частота ≥ 10 % ), отримані у ході дослідження пацієнтів із множинн= ою мієломою, які отримували лікування доксорубіцином гідрохлоридом ліпосомальним у комбінації із бортезомібом.

З боку крові та лімфатичної системи: нейтропенія, тром= боцитопенія, анемія; загальні розлади і стани у місці застосування: втомлюваність, пірексія, астенія; з боку травного тракту: нудота, ді= арея, блювання, запор, мукозит/стоматит, біль у живот= і; інфекції та інвазії: оперізуючий герпес, простий герпес; з боку метаболізму та харчування: зниження ва= ги тіла, анорексія; з боку нервової системи: периферична = нейропатія (включаючи периферичну сенсорну нейропатію, периферичну нейропатію, по= лінейропатію, периферичну моторну нейропатію і не уточнену нейропатію), невралгія, парестезія/дизестезія; з боку дихальної системи: кашель; з боку шкіри та підшкірної клітковини: ви= сип (включаючи еритематозний висип, макульозний висип, макулопапульозний висип, висип зі свербе= жем, ексфоліативний висип і генералізований висип), = долонно-підошвовий синдром.

Програма дослід= жень із застосування лікарського засобу для лікування СНІД-асоційованої саркоми = Капоші

Існують дані, що у пацієнті= в зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші, які одержува= ли доксорубіцину гідрохлорид= у дозі 20 мг/м², найчастішою побічною реакцією була мієлосупресія, яка виникала приблизно у половини пацієнтів.

Лейкопенія є найчастішою по= бічною реакцією, що виникає на тлі застосування лікарського засобу у цій популяції; зареєстровані випадки нейтропенії, анемії і тромбоцитопенії. Ці реакції можуть виникати на ранніх етапах лікування. Гематологічна токсичність може потребувати зниження дози, переривання або відкладання терапії. Потрібно тимчасово призупинити застосування лікарського засобу, якщо абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) становить <1000/мм³ та/або кількість тромбоцитів <50000/мм³. Можна застосувати гранулоцит= арний колонієстимулюючий фактор (ГКСФ) або гранулоцитарно-макрофагальний ко= лонієстимулюючий фактор (Г-МКСФ) в якості супутньої терапії для підтримки кількості елементів крові при АКН <1000/мм³ у подальших циклах. Гематологічна токсичність у пацієнток з раком яєчників менш тяжка, ніж у хворих зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші (див. розділ = про хворих на рак яєчників вище).

Побічні реакції з боку диха= льної системи траплялися часто та були пов’язані з опортуністичними інфекціями у популяції хворих на СНІД (таблиця 7). Опортуністичні інфекції (ОІ) спостерігаються у пацієнтів із саркомою Капоші = після застосування лікарського засобу, і часто виникають у пацієнтів з ВІЛ-зумовл= еним імунодефіцитом. Найчастіше зареєстрованими ОІ є кандид= оз, цитомегаловірус, простий г= ерпес, пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii, та комплексом My= cobacterium avium.

У дослідженні за участю пацієнтів з інформацією про супутнє застосування інших лікарських засобів, = 59% отримували лі= кування одним чи більше антиретровірусним препаратом (<= span class=3DSpellE>зидовудин, диданозин, залцитабін, ставудин); 85= % отримували профілактичну терапію пневмоцистної пневмонії; = 85% отримували лікування протигрибковими лікарськими засобами (флуконазол); 72 % отримували лі= кування противірусними засобами (ацикловір, ганцикловір і фоскарнет) = і 48% пацієнтів отримували терапію колонієстимулюючими факторам= и (сарграмостим/філграстим) = протягом курсів лікування. Побічні реакції зумовили припинення лікування у 5<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif= "; mso-ansi-language:EN-US'> % пацієнтів зі = СНІД-асоційованою саркомою Капоші, які включали мієлосупресію, побічні реакції з боку серця, реакції, пов’язані з інф= узією, токсоплазмоз, ДПС, пневмонію, кашель, диспное, втомлюваність, неврит зорового нерву, прогресування пухлини - не саркоми Капоші, алергічні реакції на пеніцилін та інші незазн= ачені причини.

Таблиця 7

П= обічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші.=

Інфекції та інвазії
Час= то	Моніліаз ротової порожнини
З боку системи крові та лімфатичної систем
Дуже часто	Нейтропенія, анемія, лейкопенія
Час= то	Тромбоцитопенія
З боку метаболізму і харчування
Час= то	Ано= рексія
З боку психіки
Неч= асто	Спл= утаність свідомості
З боку нервової системи
Час= то	Зап= аморочення
Неч= асто	Пар= естезія
З боку очей
Час= то	Рет= иніт
З боку судинної системи
Час= то	Вазодилатація
З боку дихальної системи
Час= то	Зад= ишка
З боку травного тракту
Дуже часто	Нуд= ота
Час= то	Діа= рея, стоматит, блювання, виразки у ротовій порожнині, біль у животі, глосит, запор, нудота і блювання
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Час= то	Ало= пеція, висип
Неч= асто	Дол= онно-підошовна еритродизестезія (ДПЕ) ~~&nbs= p;~~
Загальні розлади і реакції у місці введення
Час= то	Аст= енія, пропасниця, гострі інфузійні реакції,
Дослідження
Час= то	Зни= ження маси тіла

Інші, рідші (<5 %) побіч= ні реакції включали у себе реакції гіперчутливості= , в тому числі анафілактичні. Після реєстрації лікарського засобу іноді надходи= ли повідомлення про бульозний висип у цій популяці= ї.

Часто (≥5 %) спостерігалися клінічно значущі відхилення від норми лабораторних показникі= в, у тому числі підвищення рівня лужної фосфатази; АСТ і білірубіну, що вважалися пов’язаними з основним захворюванням, а не застосуванням лікарського засобу. Зниження рівня гемоглобіну і кількості тромбоцитів траплялися менш часто (&= lt;5 %). Сепсис, пов’язаний з лейкопенією, спостерігався рідко (<1 %). Деякі = із цих відхилень могли бути пов’язані з основною ВІЛ-інфекцією, а не застосува= нням лікарського засобу.

Усі пацієнти

У пацієнтів із солідними пу= хлинами під час лікування лікарським засобом виникали інфузійн= і реакції: алергічна реакція, анафілактоїдна реак= ція, астма, набряк обличчя, гіпотензія, вазодилатація, кропив’янка, біль у спині, біль у груд= ній клітці, озноб, пропасниця, гіпертензія, тахікардія, диспепсія, нудота, запаморочення, задишка, фарингіт, висип, свербіж, пітливість, реакція у міс= ці ін’єкції, взаємодія з іншим лікарським засобом. У пацієнтів із множинною мієломою, які одержували лікарський засіб у комбінації з бортезомібом, інфузійні реакції реєструвалися із частотою 3 %= . У пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші характерними проявами інфузійних реакцій були гіперемія, задишка, набряк обличчя, головний біль, озноб, біль у спині, відчуття стиснення у грудях та горлі та/або гіпотензія= . Дуже рідко повідомлялося про виникнення судом у зв’язку з інфузійними реакціями. В усіх випадках реакції виникали переважно під час першої інфузії. Тимчасове припинення ін= фузії зазвичай усуває ці симптоми без подальшої терапії. Майже в усіх пацієнтів з= астосування лікарського засобу можна поновити після зникнення всіх симптомів без їх повторного виникнення. Рецидив інфузійних реакц= ій рідко спостерігається після першого циклу застосування лікарського засобу. =

На тлі застосування препара= ту зареєстровані випадки мієлосупресії, що супроводжувалася анем= ією, тромбоцитопенією, лейкопенією та рідко – фебрильною нейтропенією.<= o:p>

Випадки стоматиту були зареєстровані у пацієнтів, які одержували тривалі інфу= зії стандартного доксорубіцину гідрохлориду, і часто траплялися у пацієнтів, яким застосовували док= сорубіцину гідрохлорид ліпосомальний<= /span>. Це не заважало завершенню терапії, і корекція дози зазвичай не потрібна, кр= ім випадків, коли стоматит впливає на здатність пацієнта приймати їжу. У такому випадку інтервал між дозами лікарського засобу можна подовжити на 1-2 тижні= або зменшити дозу.

Рекомендована доза Дополо для пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші становить 20 мг/м² 1 раз на 2-3 тиж= ні. Для досягнення кумулятивної дози, при якій для пацієнтів зі СНІД-асоційован= ою саркомою Капоші виникатиме загроза кардіотоксичності (>400 мг/м²), необхід= но провести більше 20 курсів застосування Дополо п= ротягом 40-60 тижнів.

Існують дані, що при базово= му дослідженні третьої фази з порівняння лікарського засобу з доксорубіцином рандомізовані учасники відповідали визначеним у протоколі критеріям кардіотоксичності у період лікування та/або подальшого спостереження. Кардіотокси= чністю вважалося зниження фракції викиду лівого шлуночка на 20 або більше пунктів порівняно з початковим рівнем, якщо фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) у стані спокою лишалася в інтервалі норми, або зниження на 10 і більше пункті= в, якщо ФВЛШ виходила за межі норми (менше нижньої межі норми). У пацієнтів гр= упи доксорубіцину гідрохлориду ліпосомального з кардіотоксичніс= тю за критеріями ФВЛШ не було ознак та симптомів застійної серцевої недостатно= сті.

У пацієнтів із солідними пухлинами, в тому числі у підгрупі осіб з раком молочної залози та раком яєчників, яким застосовували лікарський засіб у дозі 50 мг/м²/ци= кл із прижиттєвими кумулятивними дозами антрацикліну до 1532 мг/м², частота клінічно значущого порушення функції серця б= ула низькою.

При застосуванні інших протипухлинних засобів, що пошкоджують ДНК, у пацієнтів, які одержували комбіновану терапію з доксорубіцином, були зареєстровані випадки вторинної гострої мієлоїдної лейкемії та мієлодисплазій. Тому всім пацієнтам, яким застосовуют= ь доксорубіцин, необхідний контроль гематологічних показників.

Хоча місцевий некроз після = екстравазації реєструвався дуже рідко, Дополо вважається подразнювальною речовиною. Результати досліджень на тваринах показують, що застосування доксорубіцину гідрохлориду у ліпосомальній формі зменшує вірогідність уражень внаслідок екстраваз= ації. У випадку появи будь-яких ознак або симптомів екстрава= зації (наприклад, відчуття пекучості, еритеми) слід негайно припинити інфузію і поновити введення лікарського засобу в іншу= вену. Місцеву реакцію можна дещо полегшити, якщо прикласти лід на місце екстравазації приблизно на 30 хвилин. Лікарський засі= б не можна вводити внутрішньом’язово або підшкірно.<= o:p>

Рецидив шкірних реакцій, спричинених попередньою радіотерапією, рідко спостерігався при застосуванні= лікарського засобу.

Післяреєстраційний досвід застосування=

Небажані реакції на лікарсь= кий засіб, виявлені у період післяреєстраційного застосування Дополо, зазначені у таблиці 9. Час= тота визначена за такими критеріями: дуже часто ≥1/10; часто ≥1/100 і <1/10; нечасто ≥1/1000 і <1/100; рідко ≥1/10000, <1/10= 00; дуже рідко <1/10000, в тому числі поодинокі випадки.

Таблиця 8

П= обічні реакції на лікарський засіб, виявлені у період післяре= єстраційного застосування доксорубіцину гідрохлориду

Новоутворення доброякісні, злоякісні і неуточненої природи (в тому числі кісти та поліпи)
Дуже рідко	Вторинні новоутворення у ротовій порожнині¹
З боку серцево-судинної системи
Нечасто	Венозна тромбоемболія, = у тому числі тромбофлебіт, тромбоз вен, легенева емболія.
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Нечасто	Лихеноїдний кератоз
Дуже рідко	Мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.=

¹<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'> Випадки вторинного раку ротової порожнини були зареєстровані після довгострокового (більше 1 року) застосування Дополо або у пацієнтів, які одержали кумулятивну дозу= Дополо понад 720 мг/м².<= /p>

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.<= /span>

Зберігати у холодильнику при температурі від 2 °C до 8 °C. Не заморожувати.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

<= /p>

Упаковка.

По 10 мл (20 мг) або 25 мл (50 мг) концентрату у флаконі. = По 1 флакону в картонній коробці.

<= /p>

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

НАТКО ФАРМА ЛІМІТЕД.

Місцезнаход= ження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Фармацевтич= ний підрозділ, Котур, округ Рангаредді, Телангана 509228, Індія.

Повідомити про побічну реакцію або відсутність ефективності при застосуванні лікарського засобу можна за електронною адресою: DrugSafet= yUa@drreddys.com