ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВЕРСАВО

(VERSAVO)

Склад:

діюча речов= ина: bevacizumab;

1 мл концентрату містить бевацизумабу 25 мг;

1 флакон (4 мл концентрату для розчину для інфузій) містить 100 мг (25 мг/мл) бевацизумабу;

1 флакон (16 мл концентрату для розчину для інфузій) містить 400 мг (25 мг/мл) бевацизумабу;

допоміжні речов= ини: полісорбат 20; α,α-трегалози дигідрат; натрію гідрофосфат безводний; натрію дигідрофосфат, моногідрат; вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора або опалесцентна, від безбарвного до злегка коричневого кольору рідина.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла та кон’югати антитіла з лікарським засобом. Інгібітори фактору росту ендотелію судин/рецепторів факторів росту ендотелію судин.

Код АТХ L= 01F= G01.

<= /b>

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Бевацизу= маб – рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло, отримане за допомогою ДНК-технології у клітинах яєчників китайського хом’ячка. Бевацизумаб зв’язу= ється з фактором росту ендотелію судин (VEGF), ключовим фактором васкулогенезу та ангіогенезу, і тим самим інгібує зв’язування VEGF зі своїми рецепторами Flt= -1 (VEGFR-1) та KDR (VEGFR-2) на поверхні ендотеліальних клітин. Нейтралізація біологічної активності фактора росту ендотелію судин призводить до зниження васкуляризації пухлин, нормалізує не уражені пухлиною судини, пригнічує утворення нових судин у пухлині, таким чином пригнічуючи ріст пухлини.=

Фармакодинамічні ефекти

Застосув= ання бевацизумабу або його вихідного мишачого антитіла на ксенотрансплантатних моделях злоякісних пухлин в безтимусних мишей призводило до вираженої протипухлинної активності при різних видах онкологічних захворювань людини, включаючи пухлини ободової кишки, молочної залози, підшлункової залози та передміхурової залози. При цьому пригнічувалося прогресування метастатичних захворювань та знижувалася проникність мікросудинного русла.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні дані щодо бевацизумабу були отримані на основі десяти опублікованих клінічних дослідж= ень у пацієнтів із солідними пухлинами. У всіх клінічних дослідженнях бевацизум= аб застосовували у вигляді внутрішньовенної (в/в) інфузії. Швидкість інфузії обирали з урахуванням переносимості, при цьому початкова тривалість інфузії= становила 90 хвилин. Фармакокінетика бевацизумабу була лінійною в діапазоні доз = від 1 до 10 мг/кг.

Розподіл

Типове значення центрального об’єму розподілу (Vc) становить 2,73 л та 3,28 л у пацієнтів жіно= чої і чоловічої статі відповідно, що знаходиться в діапазоні, описаному для IgG-антитіл та інших моноклональних антитіл. Типове значення периферичного = об’єму розподілу (Vp) становить 1,69 л та 2,35 л у пацієнтів жіночої і чоловічої статі відповідно, коли бевацизумаб застосовували одночасно з протипухлинними засобами. Після корегування дози з урахуванням маси тіла з’= ясувалося, що пацієнти чоловічої статі мають більший Vc (+ 20 %), ніж пацієн= ти жіночої статі.

Біотрансформація

У ході оцінки метаболізму бевацизумабу у кролів після одноразового в/в введення ¹²⁵I-бевац= изумабу було показано, що його метаболічний профіль був аналогічним очікуваному про= філю природної молекули IgG, яка не зв’язується з VEGF. Метаболізм та елімінація бевацизумабу аналогічні таким для ендогенного IgG, тобто відбуваються голов= ним чином через протеолітичний катаболізм у всіх клітинах організму, включаючи ендотеліальні клітини, а не шляхом виведення нирками та через печінку. Зв’я= зування IgG з Fc-рецепторами захищає його від клітинного метаболізму та забезпечує = тривалий термінальний період напіввиведення.

Елімінація

Кліренс бевацизумабу станов= ить в середньому 0,188 і 0,220 л/добу у пацієнтів жіночої і чоловічої статі відповідно. Після корекції дози з урахуванням маси тіла з’ясувалося, що пацієнти чоловічої статі мають більш високий кліренс бевацизумабу (+ 1= 7 %), ніж пацієнти жіночої статі. Відповідно до двокомпонентної моделі, типовий п= еріод напіввиведення становить 18 днів у пацієнтки жіночої статі та 20 = днів у пацієнта чоловічої статі (від 11 до 50 днів).

Низький рівень альбуміну та= високе пухлинне навантаження загалом вказують на тяжкість захворювання. Кліренс бевацизумабу приблизно на 30 % швидший у пацієнтів із низьким рівнем альбум= іну в сироватці крові та на 7 % швидший у пацієнтів із більш високим пухлинним навантаженням у порівнянні з типовим пацієнтом із середніми значеннями рівня альбуміну та пухлинного навантаження.

Фармакокінетика в окремих категорій пацієнтів

Був виконаний аналіз популяційної фармакокінетики з метою оцінки впливу демографічних характерис= тик у дорослих та дітей. У дорослих результати показали відсутність відмінносте= й у фармакокінетиці бевацизумабу залежно від віку.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Не було проведено жодних досліджень фармакокінетики бевацизумабу у пацієнтів з нирковою недостатніст= ю, оскільки нирки не є основним органом метаболізму або екскреції бевацизумабу= .

Пацієнти з печінковою недостатністю=

Не проводилось жодних досліджень фармакокінетики бевацизумабу у пацієнтів із печінковою недостатністю, оскільки печінка не є основним органом метаболізму або екскр= еції бевацизумабу.

<= /p>
Клінічні характеристики.

Показання.<= o:p>

Версаво показаний для лікування:

<= ![if !supportLists]>·&nb= sp;       Метастатичного колоректального раку (мКРР):

= Версаво в комбінації з хіміотерапією на основі фторпіримідину показаний для лікування дорослих пацієнтів із метастатичною = карциномою ободової кишки або прямої кишки.

·&nb= sp;       Нерезектабельно= го розповсюдженого, метастатичного або рецидивуючого неплоскоклітинного недрібноклітинного раку легень з EGFR-активуючими мутаціями (EGFR – рецептор епідермального фактора росту):

= Версаво у комбінації з ерлотинібом показаний для перш= ої лінії лікування розповсюдженого, нерезектабельного, метастатичного або рецидивуючого неплоскоклітинного недрібноклітинного раку легень із EGFR-активуючими мутаціями у дорослих пацієнтів.

·&nb= sp;       Нерезектабельно= го розповсюдженого, метастатичного чи рецидивуючого недрібноклітинного раку легень, за винятком переважно неплоскоклітинного раку легень:

= Версаво у комбінації з хіміотерапією на основі похідн= их платини показаний для першої лінії лікування нерезектабельного, розповсюдже= ного, метастатичного або рецидивуючого недрібноклітинного раку легень, за винятко= м переважно неплоскоклітинного раку легень у дорослих пацієнтів.

<= ![if !supportLists]>·        Рецидивуючої гл= іобластоми (ступеня IV за ВООЗ):<= /span>

= Версаво як монотерапія показаний для лікування рециди= вуючої гліобластоми у дорослих пацієнтів після попередньої терапії темозоломідом.<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

<= ![if !supportLists]>·        Розповсюдженого та/чи метастатичного нирковоклітинного раку (рНКР / мНКР):

= Версаво в комбінації з інтерфероном альфа-2а показаний для першої лінії терапії розповсюдженого та/чи метастатичного нирковоклітин= ного раку у дорослих пацієнтів.

<= ![if !supportLists]>·        Персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки:

= Версаво в комбінації з паклітакселом і цисплатином або паклітакселом і топотеканом показаний для лікування дорослих пацієнтів із персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки, які не можу= ть отримувати терапію препаратами платини.

<= ![if !supportLists]>·        Метастатичного = раку молочної залози (мРМЗ):

= Версаво у комбінації з паклітакселом показаний для пе= ршої лінії терапії метастатичного раку молочної залози у дорослих пацієнтів.

Версаво у комбінації з капецитабіном показаний для першої лінії терапії метастатичного раку молочн= ої залози у дорослих пацієнтів, для яких застосування інших варіантів хіміотерапії, включаючи таксани або антрацикліни, вважається недоцільним. П= ацієнтам, які протягом останніх 12 місяців отримували ад’ювантну хіміотерапію на основі таксанів та антрациклінів, не слід застосовувати комбінацію Версаво = та капецитабіну.

Протипоказання.

<= ![if !supportLists]>·          &nbs= p;         Гіперчутливість= до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

<= ![if !supportLists]>·          &nbs= p;         Гіперчутливість= до продуктів, отриманих з клітин яєчників китайського хом’ячка (Chinese Hamster Ovary, CHO) або до інших рекомбінантних людських або гуманізованих антитіл.=

<= ![if !supportLists]>·          &nbs= p;         Вагітність (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

=

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.<= /b>

= Вплив антинеопластичних засобів на фармакокінетику бевацизумабу

= За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, не відмічалося клінічно значущої взаємодії при одночасному застосовуванні хіміотерапії та впливу на фармакокінетику бевацизумабу. Не було ні статистично, ні клінічно значущих відмінностей в кліренсі бевацизумабу у пацієнтів, які отримували бевацизумаб як монотерапію, у порівнянні з пацієнтами, яким застосовували бевацизумаб у комбінації з інтерфероном альфа-2a, ерлотинібом або іншими хіміопрепаратами (IFL [іринотекан, лейковорин та 5-фторурацил], 5-FU/LV [5-фторурацил/лейковорин], карбоплатин/паклітаксел, капецитабін, доксорубіц= ин або цисплатин/гемцитабін).

= Вплив бевацизум= абу на фармакокінетику інших антинеопластичних лікарських засобів

= За даними публікацій, не спостерігалося клінічно значущого впливу бевацизумабу на фармакокінетику одночасно застосовуваних інтерферону альфа 2a, ерлотинібу (і його активного метаболіту OSI-420) або = хіміотерапевтичного препарату іринотекану (і його активного метаболіту SN38), капецитабіну, оксаліплатину (за результатами вимірювання концентрації вільної та загальної фракцій платини) і цисплатину. Висновків щодо впливу бевацизумабу на фармакокінетику гемцитабіну наразі зробити неможливо.

= Комбінація бевацизумабу та сунітинібу малату

= У двох клінічних дослідженнях бевацизумабу в комбінац= ії з сунітинібу малатом при лікуванні метастатичної нирковоклітинної карциноми у= 7 з 19 пацієнтів повідомлялося про випадки мікроангіопатичної гемолітичної анем= ії (МАГА) – гемолітичного захворювання, яке може спричинити фрагментацію еритроцитів, анемію і тромбоцитопенію. Крім того, у деяких із цих пацієнтів спостерігалися артеріальна гіпертензія (у тому числі гіпертонічний криз), підвищений рівень креатиніну та неврологічні симптоми. Усі ці симптоми були оборотними після припинення лікування бевацизумабом та сунітинібу малатом.<= o:p>

= Комбінація з терапією на основі платини або таксанів

= Спостерігалося підвищення частоти виникнення тяжкої н= ейтропенії, фебрильної нейтропенії та інфекції з тяжкою нейтропенією або без неї (іноді= з летальним наслідком), переважно у пацієнтів, які отримували терапію на осно= ві платини або таксанів при лікуванні НДРЛ і мРМЗ.

= Променева терап= ія

= Безпека та ефективність бевацизумабу при одночасному застосуванні з променевою терапією не встановлені.

= Моноклональні антитіла до рецепторів EGFR у комбінації з режимами хіміотерапії, що включа= ють бевацизумаб

= Досліджень взаємодії не проводилося. Моноклональні антитіла до EGFR не слід застосовувати для лікування мКРР у комбінації з хіміотерапією, що включає бевацизумаб. За даними опублікованих результатів рандомізованих досліджень ІІІ фази – PACCE та CAIRO-2 – було зроблено припущення, що у пацієнтів з мКРР застосування моноклональних анти= тіл проти EGFR панітумумабу та цетуксимабу відповідно в комбінації з бевацизума= бом і хіміотерапією було асоційоване зі зниженням виживання без прогресування (ВБ= П) та/або загального виживання (ЗВ) і зі збільшенням токсичності у порівнянні = із такими при застосуванні тільки бевацизумабу плюс хіміотерапія.

&nb= sp;

Особливості застосування.

= Моніторинг=

= Для покращання нагляду за обігом біологічних лікарськ= их засобів завжди слід чітко записувати (або зазначати) торгову назву і номер = серії введеного лікарського засобу в медичній картці пацієнта.

= Шлунково-кишкові (ШК) перфорації та нориці

= Під час лікування бевацизумабом у пацієнтів може підвищуватися ризик розвитку перфорації шлунково-кишкового тракту та жовчно= го міхура. Внутрішньочеревний запальний процес може бути фактором ризику виникнення перфорації шлунково-кишкового тракту у пацієнтів з метастатичною карциномою ободової або прямої кишки, тому цим пацієнтам лікарський засіб с= лід застосовувати з обережністю. Попереднє опромінення є фактором ризику перфор= ації шлунково-кишкового тракту у пацієнтів, які отримували терапію бевацизумабом= з приводу персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки; у всіх пацієнтів, у яких розвивалася перфорація ШКТ, в анамнезі була променев= а терапія. У пацієнтів, у яких розвинулася шлунково-кишкова перфорація, терапію слід повністю припинити.

= Гастроінтестина= льно-вагінальні нориці<= /i>

= Пацієнти, які отримували терапію бевацизумабом з прив= оду персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки, мають підвищений ризик виникнення нориць між піхвою та будь-яким відділом ШКТ (га= строінтестинально-вагінальні нориці). Попереднє опромінення є основним фактором ризику розвитку гастроін= тестинально-вагінальних нориць; всі пацієнти з гастроінтестинально-вагінальними норицями мали в анамнезі променеву терапію. Рецидив раку в ділянці попереднього опромінення= є додатковим важливим фактором ризику розвитку гастроінтестинально-вагінальних нориць.=

= Нориці, не пов’= язані зі шлунково-кишковим трактом

= Під час терапії бевацизумабом у пацієнтів може підвищуватися ризик виникнення нориць.

= Слід повністю відмінити бевацизумаб пацієнтам з трахеоезофагеальними (ТЕ) норицями або з будь-якими іншими норицями 4 ступеня тяжкості (за Загальними термінологічними критеріями оцінки ступеня тяжкості побічних явищ Національного онкологічного інституту США в редакції 3 [NCI-CTCAE ред.3]. Наразі існують лише обмежені дані щодо подальшого застосування бевацизумабу пацієнтам з іншими норицями. У разі ви= никнення внутрішніх нориць в іншій ділянці, ніж шлунково-кишковий тракт, слід розгля= нути питання про припинення терапії бевацизумабом.

= Хірургічні опер= ації та ускладнення при загоєнні ран

= Бевацизумаб може негативно впливати на процес загоєння ран. Повідомлялося про серйозні ускладнення при загоєнні ран, включаючи ускладнення при анастомозі з летальними наслідками. Лікування цим лікарським засобом рекомендується розпочинати не раніше ніж через 28 днів після великого хірургічного втручання або після повного загоєння операційної рани= . У пацієнтів, у яких виникли ускладнення при загоєнні ран під час терапії, застосування цього засобу слід тимчасово призупинити до повного загоєння ра= ни. На час проведення планових операцій застосування лікарського засобу слід тимчасово призупинити.

= Повідомлялося, що у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, у рідкісних випадках виникав некротизуючий фасціїт, у тому чис= лі з летальним наслідком. Цей стан, як правило, є вторинним по відношенню до ускладнень загоєння ран, перфорації шлунково-кишкового тракту або утворення нориці. У пацієнтів, у яких розвивається некротизуючий фасціїт, слід припин= ити терапію бевацизумабом і негайно розпочати відповідне лікування.

= Артеріальна гіпертензія

= У пацієнтів, які отримували бевацизумаб, спостерігала= ся підвищена частота випадків виникнення артеріальної гіпертензії. Дані щодо клінічної безпеки свідчать про те, що частота випадків виникнення артеріаль= ної гіпертензії, імовірно, залежить від дози бевацизумабу. При існуючій артеріальній гіпертензії необхідно досягти належного контролю, перш ніж починати терапію бевацизумабом. Наразі немає інформації про ефекти бевацизу= мабу у пацієнтів з наявною неконтрольованою артеріальною гіпертензією на момент початку терапії. Звичайно рекомендується моніторинг артеріального тиску під= час терапії.

= У більшості випадків гіпертензію вдавалося контролюва= ти на прийнятному рівні за допомогою стандартної антигіпертензивної терапії, підібраної відповідно до індивідуальної клінічної ситуації пацієнта. Застосування діуретиків для лікування артеріальної гіпертензії не рекомендується пацієнтам, які отримують схему хіміотерапії на основі цисплатину. Бевацизумаб слід повністю відмінити, якщо артеріальну гіпертенз= ію, виражену з медичної точки зору, неможливо належним чином контролювати за допомогою антигіпертензивної терапії або якщо у пацієнта розвивається гіпертонічний криз або гіпертензивна енцефалопатія.

= Синдром оборотн= ої задньої енцефалопатії (СОЗЕ)

= Повідомлялося, що в рідкісних випадках у пацієнтів, я= кі отримували бевацизумаб, розвивалися ознаки і симптоми, що відповідають СОЗЕ – рідкісному неврологічному розладу, який може проявлятися, окрім іншого, такими ознаками та симптомами: судоми, головний біль, змінений психічний стан, порушення зору або кортикальна сліпота, які супроводжувалися або не супроводжувалися артеріальною гіпертензією. Діагноз СОЗЕ має бути підтверджений за даними візуалізації головного мозку, бажано магнітно-резонансної томографії (МРТ). У пацієнтів, у яких розвивається СОЗ= Е, рекомендується розпочати лікування специфічних симптомів, у тому числі дося= гнення контролю артеріальної гіпертензії, одночасно з відміною терапії бевацизумаб= ом. Безпека поновлення терапії бевацизумабом у пацієнтів, у яких раніше розвину= вся СОЗЕ, невідома.

= Ураження нирок і протеїнурія

= У пацієнтів з артеріальною гіпертензією в анамнезі бі= льший ризик розвитку протеїнурії при лікуванні бевацизумабом. Наявні дані свідчат= ь, що випадки протеїнурії усіх ступенів тяжкості (за Загальними термінологічни= ми критеріями оцінки ступеня тяжкості побічних явищ Національного онкологічного інституту США в редакції 3 [NCI-CTCAE ред.3]) можуть бути пов’язані з дозою. До початку і під час терапії бевацизумабом рекомендується моніторинг протеїнурії. Протеїнурія 4 ступеня (нефротичний синдром) спостерігалась приблизно у 1,4 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб. Терапію слід остат= очно припинити у пацієнтів, у яких розвинувся нефротичний синдром (NCI-CTCAE ред= .3).

= Артеріальна тромбоемболія (див. розділ «Побічні реакц= ії»)

= Частота артеріальних тромбоемболічних реакцій, включа= ючи порушення мозкового кровообігу (ПМК), транзиторну ішемічну атаку (ТІА) й інфаркт міокарда (ІМ), була вищою у пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, порівняно з тими, хто отримував тільки хіміотерапію.<= /span>

= У пацієнтів, які отримують бевацизумаб + хіміотерапію= , та мають в анамнезі артеріальну тромбоемболію, цукровий діабет або вік понад 6= 5 років, підвищений ризик розвитку артеріальних тромбоемболічних реакцій під час терапії. Таким пацієнтам бевацизумаб слід застосовувати з обережністю.

= Пацієнтам, у яких розвинулися артеріальні тромбоембол= ічні реакції, терапію лікарським засобом слід повністю припинити.

= Венозна тромбоемболія (див. розділ «Побічні реакції»)

= Під час лікування бевацизумабом у пацієнтів можливий розвиток венозних тромбоемболічних реакцій, включаючи тромбоемболію легенев= ої артерії.

= У пацієнтів, які отримували лікування бевацизумабом у комбінації з паклітакселом і цисплатином з приводу персистуючого, рецидивую= чого або метастатичного раку шийки матки, може бути підвищений ризик виникнення венозних тромбоемболічних подій.=

= Пацієнтам з небезпечними для життя (4 ступеня тя= жкості) тромбоемболічними реакціями, в тому числі тромбоемболією легеневої артерії = (за критеріями NCI-CTCAE ред.3), застосування бевацизумабу необхідно відмінити. Пацієнти з тромбоемболічними реакціями ≤ 3 ступеня (NCI-CTC= AE ред.3) потребують ретельного спостереження.

= Геморагічні яви= ща (див. розділ «Побічні реакції»)

= У пацієнтів, які отримували бевацизумаб, підвищується ризик виникнення геморагічних ускладнень, особливо пов’язаних із пухлиною кровотеч. Пацієнтам, у яких під час терапії бевацизумабом спостерігаються геморагічні ускладнення 3 або 4 ступеня (NCI-CTCAE ред.3), застосуванн= я бевацизумабу слід повністю припинити.

= У пацієнтів необхідно відстежувати ознаки та симптоми крововиливів у ЦНС і у разі виявлення внутрішньочерепного крововиливу терап= ію бевацизумабом слід повністю припинити.

= Наразі немає інформації про профіль безпеки застосува= ння бевацизумабу пацієнтам із вродженим геморагічним діатезом, набутою коагулопатією або пац= ієнтам, які отримували повну дозу антикоагулянтів для лікування тромбоемболії до початку терапії бевацизумабом, оскільки таких пацієнтів не допускали до уча= сті в клінічних дослідженнях.

= Таким чином, слід дотримуватися обережності у разі призначення бевацизумабу таким пацієнтам. Однак у пацієнтів з венозним тромбозом, які отримували бевацизумаб та варфарин одночасно у повній дозі у зв’язку з виникненням венозного тромбозу, не спостерігалося підвищення част= оти розвитку кровотечі 3 та вище ступеня тяжкості (NCI-CTCAE ред.3).=

= Легенева кровотеча / кровохаркання

= У пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які отримували бевацизумаб, може виникати ризик розвитку серйозних, а в деяких випадках і летальних, легеневих кровотеч / кровохаркання. Не слід застосовувати бевацизумаб пацієнтам, які нещодавно мали легеневі кровотечі&= nbsp;/кровохаркання (з виділенням > 2,5 мл червоної крові).

= Аневризми та розшарування стінок артерій<= /o:p>

= Застосування інгібіторів механізму, пов’язаного з VEGF (фактором росту ендотелію судин), у пацієнтів із артеріальною гіпертензією = або без неї може сприяти утворенню аневризм та/або розшаруванню стінок артерій. Перед початком терапії бевацизумабом слід ретельно зважувати цей ризик у пацієнтів із такими факторами ризику, як артеріальна гіпертензія або аневри= зма в анамнезі.

Застійна серцева недостатність (ЗСН) (див. розділ «Побічні реакції»)

= Повідомлялося, що на фоні терапії бевацизумабом виник= али реакції, що узгоджуються з діагнозом ЗСН. Спостережувані відхилення варіюва= ли від безсимптомного зниження фракції викиду лівого шлуночка до симптомної ЗС= Н, що вимагала лікування або госпіталізації. У пацієнтів з клінічно значущими = серцево-судинними захворюваннями в анамнезі, такими як вже існуюча ішемічна хвороба серця або застійна серцева недостатність, терапію бевацизумабом необхідно здійснювати= з обережністю.

= Більшість пацієнтів, у яких розвивалася ЗСН, мали метастатичний рак молочної залози й отримували попереднє лікування антрациклінами, попередню променеву терапію на лівий бік грудної клітки або мали інші фактори ризику виникнення ЗСН.

У дослідженні AVF3694g у пацієнтів, які отримували антрацикліни, і у пацієнтів, які раніше не отриму= вали антрацикліни, не спостерігалося підвищення частоти виникнення застійної серцевої недостатності усіх ступенів тяжкості в групі лікування за схемою антрациклін + бевацизумаб у порівнянні з монотерапією антрациклінами. Засті= йна серцева недостатність 3 ступеня або вище дещо частіше спостерігалася у пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, у порівнянні з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію. Такі ж результати відзначалися в інших дослідженнях метастатичного раку молочної залози у пацієнтів, які не отримували супутнє лікування антрациклінами. <= /span>

= Нейтропенія та інфекції (див. розділ «Побічні реакції»)

= Спостерігалося підвищення частоти виникнення тяжкої нейтропенії, фебрильної нейтропенії або інфекції з тяжкою нейтропенією або = без неї (в тому числі з летальним наслідком), переважно у пацієнтів, які отриму= вали бевацизумаб разом з деякими мієлотоксичними режимами хіміотерапії порівняно= з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію. В основному це спостерігалося= при застосуванні бевацизумабу в комбінації з хіміотерапією на основі платини або таксану при лікуванні НДРЛ, метастатичного раку молочної залози (мРМЗ), а т= акож у комбінації з паклітакселом і топотеканом при персистуючому, рецидивуючому= або метастатичному раку шийки матки.<= o:p>

= Реакції гіперчутливості (включаючи анафілактичний шок) / інфузійні реакції (див. розділ «Побічні реакції»)

= У пацієнтів може виникати ризик розвитку інфузійних реакцій / реакцій гіперчутливості (включаючи анафілактичний шок). При застосуванні бевацизумабу, як і будь-яких терапевтичних гуманізованих моноклональних антитіл для інфузійного введення, рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом під час та після введення бевацизумабу. У разі виникнення реакції інфузію потрібно припинити і розпочати відповідне лікува= ння. Застосування систематичної премедикації є недоцільним.

= Остеонекроз щел= епи (див. розділ «Побічні реакції»)

= У онкологічних пацієнтів, які отримували бевацизумаб, спостерігалися випадки розвитку остеонекрозу щелепи (ОНЩ), при цьому більші= сть цих пацієнтів отримували раніше або одночасно лікування бісфосфонатами для внутрішньовенного введення, для яких ОНЩ є ідентифікованим ризиком. Необхід= но дотримуватися обережності при призначенні бевацизумабу одночасно з бісфосфонатами для внутрішньовенного введення чи одразу до або після лікува= ння бісфосфонатами.=

= Встановленим фактором ризику є проведення інвазивних стоматологічних процедур. Перед початком лікування бевацизумабом пацієнтам = слід провести стоматологічне обстеження ротової порожнини та у разі необхідності= здійснити відповідне профілактичне стоматологічне втручання. Пацієнтам, які раніше отримували або отримують бісфосфонати внутрішньовенно, слід уникати інвазив= них стоматологічних процедур, якщо це можливо.

= Інтравітреальне застосування

= Бевацизумаб не призначений для інтравітреального введення.

= Порушення з боку органів зору

= Повідомлялося про серйозні побічні реакції з боку орг= анів зору, як у рамках окремих клінічних випадків, так і при незареєстрованому інтравітреальному застосуванні бевацизумабу (взятого з флаконів, схвалених = лише для внутрішньовенного введення при онкологічних захворюваннях). Ці реакції включали інфекційний ендофтальміт, внутрішньоочне запалення, наприклад стерильний ендофтальміт, увеїт і вітрит; відшарування сітківки, розрив пігментного епітелію сітківки, підвищення внутрішньоочного тиску, внутрішньоочні крововиливи, такі як крововилив у склисте тіло або крововили= в під кон’юнктиву. Деякі з цих реакцій призвели до втрати зору різного ступеня, включаючи необоротну сліпоту.

= Системні ефекти після інтравітреального застосування

= Зниження концентрації циркулюючого фактора росту ендотелію судин (VEGF) було продемонстровано після введення інгібіторів VEG= F у склисте тіло. Після ін’єкції інгібіторів VEGF у склисте тіло повідомлялося = про системні реакції, у тому числі про кровотечі не з органа зору і артеріальні тромбоемболії.<= /span>

= Недостатність яєчників / вплив на фертильність

= Бевацизумаб може порушувати фертильність у жінок (див. розділи «Застосування у період вагітності або годування груддю», «Побічні реакції»). Тому перед початком лікування бевацизумабом необхідно обговорити= з пацієнтками репродуктивного віку стратегії збереження фертильності.

Вміст натрію

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/флакон натрію, тобто практич= но вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю= .

= Жінки репродуктивного віку

= Жінкам репродуктивного віку під час лікування та прот= ягом 6 місяців після завершення лікування слід застосовувати надійні методи контрацепції.

= Вагітність

= Дані клінічних досліджень щодо застосування бевацизум= абу вагітним жінкам відсутні. Результати досліджень на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність, у тому числі можливість виникнення вроджених вад. Відомо, що імуноглобуліни класу IgG проникають через плацентарний бар’єр, і передбачається, що бевацизумаб буде пригнічувати ангіогенез у плода. Таким чином, існують підозри, що він може спричинити серйозні вроджені вади розви= тку при застосуванні під час вагітності. У післяреєстраційний період спостеріга= лися випадки порушення розвитку плода у жінок, які отримували бевацизумаб як монотерапію або в комбінації з хіміотерапевтичними препаратами з відомими ембріотоксичними ефектами (див. розділ «Побічні реакції»). Бевацизумаб протипоказаний під час вагітності.

= Грудне вигодовування

= Невідомо, чи екскретується бевацизумаб у грудне молок= о. Оскільки імуноглобуліни IgG проникають у грудне молоко матері, а бевацизумаб може негативно впливати на ріст і розвиток немовляти, жінкам слід рекоменду= вати припинити грудне вигодовування під час терапії бевацизумабом, а також не годувати груддю протягом принаймні шести місяців після отримання останньої = дози бевацизумабу.

= Фертильність

= Дослідження токсичності на тваринах вказують, що бевацизумаб у разі багатократного застосування може негативно впливати на фертильність у жінок. У дослідженні ІІІ фази, в якому застосовувалася = ад’ювантна терапія пацієнтам із раком ободової кишки, було проведено піддослідження у популяції жінок у пременопаузному періоді; в результаті була виявлена більш висока частота виникнення нових випадків недостатності яєчників у групі застосування бевацизумабу порівняно з контрольною групою. У більшості паціє= нтів функція яєчників відновлювалася після припинення терапії бевацизумабом. Віддалені ефекти терапії бевацизумабом на фертильність невідомі.=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

= Вплив бевацизумабу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами незначний або відсутній. Однак п= ри застосуванні бевацизумабу повідомлялося про виникнення сонливості та синкопе (див. таблицю 1 в розділі «Побічні реакції»). Пацієнтам, у яких виникають симптоми, пов’язані з погіршенням зору або зниженням здатності до концентрації уваги чи швидкості реакції, слід рекомендувати відмовитися від управління транспортними засобами та роботи з іншими механізмами, поки ці симптоми не минуть.

Спосіб застосув= ання та дози.

= Версаво застосовують тільки під наглядом лікаря, який= має досвід роботи з антинеопластичними лікарськими засобами. Не слід розпочинати терапію препаратом Версаво, поки не мине як мінімум 28 днів після опер= ації і рана повністю не загоїться.

Дозування

= Метастатичний колоректальний рак (мКРР)

= Рекомендована доза препарату Версаво, що вводиться шл= яхом внутрішньовенної інфузії, становить 5 мг/кг або 10 мг/кг маси тіл= а і застосовується 1 раз на 2 тижні чи 7,5 мг/кг або 15 мг/кг ма= си тіла і застосовується 1 раз на 3 тижні.

= Версаво застосовується в комбінації з хіміотерапією на основі фторпіримідину.=

= Лікування рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання або до виникнення непереносимих токсичних ефектів.

= Недрібноклітинн= ий рак легень (НДРЛ)

= Терапія першої лінії при неплоскоклітинному НДРЛ з EGFR-активуючими мутаціями у комбінації з ерлотинібом

= Перед початком комбінованої терапії бевацизумабом та ерлотинібом слід виконати тест на мутацію EGFR. Важливо обирати надійно вал= ідовану методику, що забезпечує стабільний результат, щоб уникнути хибнонегативних = чи хибнопозитивних результатів.=

= Рекомендована доза бевацизумабу при застосуванні у комбінації з ерлотинібом становить 15 мг/кг маси тіла 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії.

= Рекомендовано продовжувати комбіноване лікування бевацизумабом та ерлотинібом до прогресування захворювання.

= За інформацією щодо дозування і способу застосування ерлотинібу звертайтеся до інструкції для медичного застосування ерлотинібу.=

= Терапія першої лінії при неплоскоклітинному НДРЛ у комбінації з хіміотерапією на основі похідних платини

= Версаво застосовують додатково до хіміотерапії на осн= ові похідних платини протягом 6 циклів терапії з подальшим застосуванням Версаво як монотерапії до появи ознак прогресування основного захворювання.

= Рекомендована доза препарату Версаво становить 7,5 мг/кг або 15 мг/кг маси тіла 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії.

= Клінічна користь у пацієнтів з НДРЛ була продемонстро= вана при застосуванні обох доз – 7,5 мг/кг та 15 мг/кг.

= Терапію рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання або до виникнення непереносимих токсичних ефектів.

= Рецидивуюча гліобластома

= Рекомендована доза бевацизумабу становить 10 мг/= кг у вигляді внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні.

= Рекомендовано продовжувати лікування до прогресування захворювання.

= Розповсюджений та/чи метастатичний нирковоклітинний рак (рНКР/мНКР)

= Рекомендована доза бевацизумабу становить 10 мг/= кг у вигляді внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні в комбінації з інтерфер= оном альфа-2а.

= Терапію рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання або до виникнення непереносимих токсичних ефектів.

= Персистуючий, рецидивуючий або метастатичний рак шийки матки

= Версаво застосовують у комбінації з однією з таких сх= ем хіміотерапії: паклітаксел і цисплатин або паклітаксел і топотекан.

= Рекомендована доза препарату Версаво становить 15 мг/кг маси тіла 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії.=

= Терапію рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання або до виникнення непереносимих токсичних ефектів.

= Метастатичний р= ак молочної залози (мРМЗ)

= Рекомендована доза бевацизумабу становить 10 мг/= кг маси тіла 1 раз на 2 тижні або 15 мг/кг маси тіла 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії.

= Терапію рекомендується продовжувати до прогресування основного захворювання або до виникнення непереносимих токсичних ефектів.

= Корекція дози препарату в разі розвитку побічних реак= цій

= Не рекомендується знижувати дозу бевацизумабу через побічні реакції. За потреби лікування препаратом Версаво потрібно повністю = або тимчасово припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

= Особливі групи пацієнтів

= Пацієнти літньо= го віку. Корекція дози при застосуванні препарату пацієнтам = літнього віку не потрібна.

= Пацієнти з порушенням функції нирок. Безпека та ефективність застосування препарату пацієнтам з нирковою недостатністю не вивчалися.

= Пацієнти з порушенням функції печінки. Безпека та ефективність застосування препарату пацієнтам з печінковою недостатністю не вивчалися.

= Пацієнти дитячо= го віку

= Безпека та ефективність застосування препарату дітям = не вивчалися.

= У публікаціях описано випадки розвитку нещелепного остеонекрозу у пацієнтів віком до 18 років, які отримували бевацизумаб. Бевацизумаб не схвалений для застосування пацієнтам віком до 18 років.=

= Наразі немає відповідного досвіду застосування бевацизумабу дітям за такими показаннями, як лікування раку ободової кишки, прямої кишки, молочної залози, легень, шийки матки та нирок.

= Спосіб застосування

= Початкову дозу слід ввести протягом 90 хвилин у вигляді внутрішньовенної інфузії. Якщо перша інфузія добре переноситься пацієнтом, друга інфузія може бути виконана протягом 60 хвилин. Якщо інфузія протягом 60 хвилин була перенесена добре, то під час усіх наступних інфузій препарат можна вводити впродовж 30 хвилин.

= Вводити препарат внутрішньовенно струминно чи болюсно не можна!

= Зменшення дози у разі виникнення побічних реакцій не рекомендується. За наявності відповідних показань терапію слід повністю відмінити або тимчасово призупинити (див. розділ «Побічні реакції»).

= Запобіжні заход= и, яких слід вжити при поводженні з лікарським засобом або його введенням.

= Приготування розчину бевацизумабу має здійснювати мед= ичний працівник в асептичних умовах для забезпечення стерильності приготованого розчину.

= Лікарський засіб у вигляді інфузій не слід вводити одночасно з певними лікарськими засобами або змішувати з розчинами глюкози.= Препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій.=

= Необхідну кількість бевацизумабу слід відібрати з фла= кона та розвести у розчині хлориду натрію для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9 %) до н= еобхідного для введення об’єму. Концентрація готового розчину бевацизумабу для внутрішньовенної інфузії має знаходитися в діапазоні 1,4–16,5 мг/мл. У більшості випадків необхідну кількість бевацизумабу можна розвести 0,9 = ;% розчином хлориду натрію для ін’єкцій до загального об’єму 100 мл.=

= Лікарські засоби для парентерального застосування пер= ед введенням необхідно оглянути на наявність механічних включень або зміни кольору.

= Не спостерігалося несумісності бевацизумабу з пакетам= и з полівінілхлориду або поліолефіну, а також з системами для інфузії.

= Флакони з бевацизумабом призначені для разового викор= истання, оскільки препарат не містить консервантів. Невикористаний препарат або відх= оди слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

Розведен= ий лікарський засіб

Було продемонстровано, що приготовлений у розчині хлориду натрію для ін’єкцій 9 мг/мл препарат залишається хімічно та фізично стабільни= м до 48 годин при температурі від 2 до 30 °C. З точки зору мікробіологічної безпеки, розчин слід використати негайно після приготуванн= я. Якщо отриманий розчин препарату не був використаний одразу, за строки та ум= ови його зберігання після приготування відповідає користувач. Звичайно вони не повинні перевищувати 24 годин при температурі від 2 до 8 °C, за винятком випадків, коли розведення препарату виконувалося у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Діти.

= Безпека та ефективність застосування препарату дітям<= /span> та підліткам (віком до 18 років) не встановлені.

Передозування.

При призначенні лікарського засобу в максимальн= ій дозі 20 мг/кг маси тіла внутрішньовенно кожні 2 тижні у декількох пацієнтів була зареєстрована мігрень тяжкого ступеня. Специфічного антидоту немає. Лікування симптоматичне.

Побічні реакції.

= Загальний огляд профілю безпеки препарату

= Найбільш серйозними побічними реакціями були:

= • Перфорації шлунково-кишкового тракту (див. розділ&n= bsp;«Особливості застосування»).

= • Геморагічні ускладнення, включаючи легеневі кровоте= чі / кровохаркання, що частіше спостерігаються у пацієнтів із недрібноклітинним раком легень (див. розділ «Особливості застосування»).

= • Артеріальна тромбоемболія (див. розділ «Особли= вості застосування»).

= У ході клінічних досліджень у пацієнтів, які отримува= ли бевацизумаб, найбільш часто спостерігалися такі побічні реакції, як артеріа= льна гіпертензія, підвищена втомлюваність або загальна слабкість, діарея і біль у животі.

= Аналізи даних щодо клінічної безпеки свідчать, що виникнення артеріальної гіпертензії та протеїнурії на фоні терапії бевацизумабом, імовірно, залежить від дози.

= Табличний перел= ік побічних реакцій

= Перелічені в цьому розділі побічні реакції були класифіковані за такими категоріями частоти: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 = 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (не може бути оцінена за наявними даними).

= Деякі з побічних реакцій є реакціями, які часто спостерігаються при застосуванні хіміотерапії, проте ці реакції можуть посилюватися при застосуванні бевацизумабу в комбінації з хіміотерапевтични= ми препаратами. Приклади таких побічних реакцій включають синдром долонно-підошовної еритродизестезії при застосуванні з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або капецитабіном, периферичну сенсорну нейроп= атію при застосуванні з паклітакселом або оксаліплатином, а також розлади з боку нігтів або алопецію при застосуванні з паклітакселом та пароніхій при застосуванні з ерлотинібом.

= У таблицях 1 та 2 наведено побічні реакції, пов’язані із застосуванням бевацизумабу в комбінації з різними схемами хіміотерапії і за різними показаннями.

= У таблиці 1 наведено всі побічні реакції (вони перелічені в порядку зменшення їхньої частоти виникнення), які мали причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням бевацизумабу, що було доведен= о на основі:

·&nb= sp;       порівняння част= оти виникнення відповідних реакцій у групах учасників клінічного дослідження (із принаймні 10 % різницею порівняно з контрольною групою для реакцій 1–5 ступеня тяжкості за критеріями NCI-CTCAE або принаймні 2 % різницею порівняно з контрольною групою для реакцій 3–5 ступеня тяжкос= ті за критеріями NCI-CTCAE ред.3);

·&nb= sp;       післяреєстрацій= них досліджень з оцінки безпеки;

·&nb= sp;       спонтанних повідомлень про побічні реакції;

·&nb= sp;       епідеміологічних досліджень/ неінтервенційних або обсерваційних досліджень;

·&nb= sp;       оцінки індивідуальних повідомлень про побічні реакції.

= Побічні реакції зазначено за категоріями частоти, починаючи з найвищої, виявленої при застосуванні препарату незалежно від показань.

= У кожній з категорій частоти побічні реакції представ= лено в порядку зменшення ступеня їхньої тяжкості.

Таблиця 1

= Побічні реакції за частотою їхнього виникнення

Система-орга= н-клас

Дуже часто

Часто

Нечасто=

Рідко

Дуже рідко

Частота неві= дома

Інфекції та інвазії

Сепсис,

абсцес^a,b,

флегмона, запалення підшкірної кліткови-ни,
інфекції,

інфекції сечовивід-них шляхів

Некроти-зуючий

фасціїт

З боку крові = та лімфатич-ної системи

Фебрильна

нейтропе-нія,

лейкопе-нія,

нейтропе-нія^b,

тромбоци-топенія

Анемія, лімфопенія

З боку імунної системи

Реакції гіперчут-ливості, інфузійні реакції^a,b=

Анафілак-тичний шок

З боку обміну речовин та харчування <= /span>

Відсут-ність апетиту,

гіпомагні-ємія,

гіпонат-ріємія

Зневод-нення

З боку нервов= ої системи

Перифери-чна сенсорна нейропа-тія^a,

дизартрія,

головний біль,

дисгевзія

Порушен-ня мозкового кровообі-гу,

синкопе,

сонливість

Синдром

оборотної задньої

енцефало-патії^a,b

Гіпертоні-чна енцефало-патія

З боку органів зору

Розлади з боку органів зору,

посилене сльозови-ділення

З боку серця<= o:p>

Застійна серцева

недостат-ність^a,b,

надшлуно-чкова

тахікардія

З боку судин =

Артеріаль-на гіпертен-зія^a,b,

тромбоем-болія

(венозна)^a,b

Тромбо-емболія

(артеріаль-на)^a,b,

кровоте-чі^a,b,

тромбоз глибоких

вен

Ниркова

тромботи-чна

мікроан-гіопатія^a, аневризми та розшару-вання стінок артерій

З боку дихаль= ної системи, органів грудної клітки та середості-ння

Задишка,

риніт,

носова кровотеча,

кашель

Легенева

кровотеча/

кровохар-кання^a,b,

тромбоем-болія легеневої

артерії,

гіпоксія,

дисфонія

Легенева

гіпертен-зія, перфора-ція носової

перегоро-дки

З боку шлунково-кишкового тракту

Ректальна

кровотеча,

стоматит,

запор,

діарея,

нудота,

блювання, біль у животі

Шлунково-кишкова перфора-ція^a,b,

перфора-ція кишечни-ку,

непрохід-ність кишечни-ку,

обструкція кишечни-ку,

ректально-вагінальні нориці^b,с,

розлади з боку шлунково-кишкового

тракту,

прокталгія

Шлунково-кишкові

виразки

З боку печінк= и та жовчови-відних шляхів

Перфора-ція жовчного міхура^a<= /span>

З боку шкіри = та підшкірної клітковини

Ускладне-ння загоєння

ран^a,b,

ексфоліа-тивний

дерматит,

сухість шкіри,

порушення пігментації шкіри

Синдром

долонно-підошов-ної

еритроди-зестезії

З боку скелетно-м’язової системи і сполучних тканин

Артралгія,

міалгія

Нориці^a,b,

м’язова слабкість,

біль у спині

Остеоне-кроз щелепи^a, =

остеоне-кроз без ураження нижньої щелепи^d

З боку нирок = та сечовивід-них шляхів

Протеїну-рія^a,b

З боку репродук-тивної системи та молочних залоз

Недоста-тність яєчників^a,b

Біль в ділянці таза

Вроджені, сім= ейні та генетичні розлади

Вади розвитку плода^a

Загальні розл= ади та реакції в місці введення

Загальна слабкість,

підвищена втомлюва-ність,

пірексія,

біль,

запалення слизових оболонок

В’ялість

Результа-ти обсте-жень

Зменшен-ня маси тіла

= ^aТерміни відображають групу явищ, які описують медичне поняття, а не окр= емий медичний стан або термін переважного використання за словником MedDRA (Меди= чним словником термінології для регуляторної діяльності). Ця група медичних терм= інів може характеризуватися схожими патофізіологічними процесами, що лежать у їх= ній основі (наприклад, термін «артеріальні тромбоемболічні реакції» включає порушення мозкового кровообігу, інфаркт міокарда, транзиторну ішемічну атак= у й інші артеріальні тромбоемболічні реакції).

= ^bБільш детальну інформацію наведено в розділі «Опис окремих серйозних побічних реакцій».

= ^cРектально-вагінальні нориці є найбільш поширеним видом нориць у категор= ії «гастроінтестинально-вагінальні нориці».

= ^dЯвище спостерігається лише у пацієнтів дитячого віку.=

=

= У таблиці 2 зазначено за частотою виникнення тяж= кі побічні реакції. Тяжкі реакції визначають як побічні явища від 3 до 5 ступеня тяжкості за критеріями NCI-CTCAE, які виникали принаймні на = 2 % частіше в групі досліджуваного препарату порівняно з контрольною групою в х= оді клінічних досліджень. До таблиці 2 також було включено побічні реакції, які власник реєстраційного посвідчення вважає клінічно значущими або тяжкими. Ці клінічно значущі побічні реакції були зареєстровані в клінічних дослідженнях, але частота реакцій 3–5 ступеня тяжкості не відповідала граничному значенню частоти виникнення – щонайменше на 2 % вище, ніж у контрольній групі. = До таблиці 2 також включено клінічно значущі побічні реакції, які спостерігалися лише у післяреєстраційний період, а отже, їхня частота і сту= пінь тяжкості за критеріями NCI-CTCAE невідомі. У зв’язку з цим такі клінічно значущі реакції були включені у колонку «Частота невідома» таблиці 2.<= o:p>

Таблиця 2

Тяжкі побічні реакції за частотою їхнього виникнення

Система-орган-клас

Дуже часто

Часто

Нечасто

Рідко

Дуже рідко

Частота невідома

Інфекц= ії та інвазії

Сепсис,

флегмона,

абсцес^a,b,

інфекції,

інфекції сечовивід-них шляхів

Некроти-зуючий

фасціїт

З боку крові та лімфатич-ної системи

Фебрильна <= o:p>

нейтропе-ні= я,

лейкопе-нія= ,

нейтропе-ні= я^a,

тромбоци-то= пенія

Анемія, лім= фопенія

З боку імунної системи=

Анафілак-тичний шок

Реакції гіперчут-ливості, інфузійні реакції^a,b

З боку обміну речовин та харчування

=

Зневодне-нн= я,

гіпонат-ріє= мія

З боку нервової системи =

Перифери-чн= а сенсорна

нейропа-тія= ^a

Порушення м= озкового кровообігу,

синкопе,

сонливість,=

головний бі= ль

=

=

Синдром

оборотної задньої

енцефало-патії^a,b,

гіпертоні-чна

енцефало-

патія

З боку серця

=

Застійна серцева

недостат-ність^a,b,

надшлуноч-кова

тахікардія

З боку судин

Артеріаль-на гіпертен-зія^a,b

Тромбоем-бо= лія (артеріаль-на)^a,b,

кровотечіa,b,

тромбоем-бо= лія

(венозна)a,b,

тромбоз гли= боких

вен

Ниркова

тромботи-чн= а

мікроангі-опатія^b,
аневризми та розшару-вання стінок артерій

З боку дихальної системи, органів грудної кліт= ки та середості-ння

=

Легенева

кровотеча/ =

кровохар-ка= ння^a,b,

тромбоем-бо= лія легеневої

артерії,

носова кров= отеча,

задишка,

гіпоксія

Легенева

гіпертен-зі= я,

перфора-ція= носової

перегоро-дки

З боку шлунково-кишкового тракту

Діарея,

нудота,

блювання, <= o:p>

біль у живо= ті

Перфора-ція кишеч-нику,

непрохід-ні= сть кишечнику,

обструкція = кишечнику,

ректально-в= агінальні нориці^c,
розлади з боку

шлунково-ки= шкового

тракту, сто= матит,

прокталгія =

Шлунково-ки= шкова

перфора-ція= ^a,b,

шлунково-ки= шкові

виразкиc,

ректальні кровотечі

З боку печінки та жовчови-відних шляхів<= span lang=3DUK style=3D'color:windowtext'>

=

=

Перфора-ція= жовчного міхура^b

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Ускладне-нн= я при загоєнні

ран^a,b=,

синдром

долонно-під= ошовної

еритроди-зестезії

=

З боку скелетно-м’язової системи і сполучних т= канин

=

Нориці^=
a,b,

міалгія,

артралгія, =

м’язова сла= бкість,

біль у спин= і

Остеонек-ро= з щелепи^b

З боку нирок та сечовивід-них шляхів

=

Протеїну-рі= я^a,b

З боку репродук-тивної системи та молочних зал= оз

=

Біль у діля= нці таза

Недостат-ні= сть яєчників^a,b

Вроджені, сімейні та генетичні розлади

=

=

Вади розвит= ку плода^a

Загальні розлади та реакції в місці введення <= o:p>

Загальна сл= абкість,

підвищена втомлюва-ність

Біль, =

в’ялість, <= o:p>

запалення <= o:p>

слизової об= олонки

^a^{Терміни відображають =
групу
явищ, які описують медичне поняття, а не окремий медичний стан або термін
переважного використання за словником MedDRA (Медичним словником термінолог=
ії
для регуляторної діяльності). Ця група медичних термінів може характеризува=
тися
схожими патофізіологічними процесами, що лежать у їхній основі (наприклад,
термін «артеріальні тромбоемболічні реакції» включає порушення мозкового
кровообігу, інфаркт міокарда, транзиторну ішемічну атаку й інші артеріальні
тромбоемболічні реакції).}

^b^{Більш детальну інформ=
ацію
наведено в розділі «Опис окремих серйозних побічних реакцій».}

= ^cРектально-вагінальні нориці є найбільш поширеним видом нориць у категор= ії «гастроінтестинально-вагінальні нориці».

=

= Опис окремих серйозних побічних реакцій

= Шлунково-кишкові (ШК) перфорації та нориці

= Застосування бевацизумабу було асоційоване з виникнен= ням серйозних перфорацій шлунково-кишкового тракту. У клінічних дослідженнях шлунково-кишкової перфорації спостерігалися менш ніж 1 % у пацієнтів із неплоскоклітинним недрібноклітинним раком легень, приблизно у 1,3 % у паціє= нтів із метастатичним раком молочної залози, приблизно у 2,0 % у пацієнтів із метастатичним нирковоклітинним раком і приблизно у 2,7 % (у тому числі гаст= роінтестинальні нориці й абсцес) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. У ході клінічного дослідження у пацієнтів із персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки (дослідження GOG-0240) перфорація ШКТ (усіх ступенів тяжкості) виникала у 3,2 % пацієнтів, при цьому кожен з них раніше отримував променеву терапію на ділянку таза.

= Ці явища були різними за типом і ступенем тяжкості, починаючи від ознак вільного газу, видимого при оглядовій рентгенографії черевної порожнини, який зникав без лікування, до перфорації кишечнику з абсцесом черевної порожнини та летальними наслідками. У деяких випадках в основі цих явищ лежало внутрішньочеревне запалення, спричинене виразковою хворобою шлунка, некрозом пухлини, дивертикулітом або колітом, пов’язаним із хіміотерапією.

= Летальними були приблизно третина серйозних випадків перфорації шлунково-кишкового тракту, що становить від 0,2 % до 1 % всіх пацієнтів, які отримували бевацизумаб.

= У клінічних дослідженнях бевацизумабу повідомлялося п= ро випадки утворення шлунково-кишкових нориць із частотою до 2 % (усіх ступені= в тяжкості) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, повідомлялося також про т= акі випадки у пацієнтів з іншими онкологічними захворюваннями, хоча з меншою частотою.

= Гастроінтестина= льно-вагінальні нориці, які спостерігалися в дослідженні GOG-0240

= У дослідженні за участю пацієнтів із персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки частота виникнення гастроі= нтестинально-вагінальних нориць становила 8,3 % у пацієнтів, яким застосовували бевацизумаб, і = 0,9 % у пацієнтів контрольної групи, причому у всіх цих пацієнтів в анамнезі проводилося попереднє опромінення ділянки таза. Частота виникнення гастроін= тестинально-вагінальних нориць у групі, яка отримувала бевацизумаб + хіміотерапію, була вищою у пацієнтів із рецидивом в ділянці попереднього опромінення (16,7 %) порівнян= о з пацієнтами, які раніше не отримували променевої терапії та/або не мали рецидивів в ділянці попереднього опромінення (3,6 %). Відповідні частоти виникнення таких явищ у контрольній групі, яка отримувала хіміотерапію, становила 1,1 % порівняно з 0,8 %. Пацієнти, у яких розвиваються гастроінте= стинально-вагінальні нориці, також можуть мати кишкову непрохідність і потребують хірургічного втручання наряду із виведенням стом.

= Нориці поза меж= ами ШКТ (див. розділ «Особливості застосування»)

= Застосування бевацизумабу було асоційоване із серйозн= ими випадками утворення нориць, включаючи летальні.

= У ході клінічного дослідження за участю пацієнтів із персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки (GOG-240) у = 1,8 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб, та в 1,4 % пацієнтів контрольної групи повідомлялося про нориці поза межами шлунково-кишкового тракту –= у піхві, сечовому міхурі або жіночих статевих органах.

= Нечасто (від ≥ 0,1 % до < 1 %) спостерігалися нориці, які уражували інші ділянки тіла поза межами шлунково-кишкового тракту (наприклад бронхоплевральні нориці та нориці жовчовивідних шляхів), при застосуванні бевацизумабу за різними показаннями. Про випадки утворення нориць повідомлялося також у післяреєстраційний періо= д.

= Про нориці повідомляли в різний час протягом лікуванн= я – від 1 тижня до більш ніж 1 року після початку застосування бевацизумаб= у, при цьому більшість реакцій з’являлися протягом перших 6 місяців терап= ії.

= Ускладнення при загоєнні ран

= Оскільки бевацизумаб може негативно впливати на загоє= ння ран, пацієнтів, яким проводилось велике оперативне втручання протягом остан= ніх 28 днів, було виключено з клінічних досліджень III фази.

= У клінічних дослідженнях у пацієнтів з метастатичною карциномою ободової кишки або прямої кишки не спостерігалося підвищеного ри= зику післяопераційних кровотеч або ускладнень при загоєнні ран у разі проведення= великого оперативного втручання за 28–60 днів до початку лікування бевацизумабо= м. Спостерігалася підвищена частота виникнення післяопераційних кровотеч або у= складнень при загоєнні ран, що виникали протягом 60 днів після великого оператив= ного втручання, якщо пацієнт отримував бевацизумаб на момент проведення операції. Частота відповідних випадків варіювала від 10 % (4 з 40 пацієнтів) до = 20 % (3 з 15 пацієнтів).

= Повідомлялося про серйозні ускладнення при загоєнні р= ан, включаючи анастомотичні ускладнення, деякі з летальним наслідком.

= У дослідженнях місцеворецидивуючого і метастатичного = раку молочної залози ускладнення при загоєнні ран 3–5 ступеня тяжкості (NCI= -CTCAE ред.3) спостерігалися у 1,1 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб, порівняно з 0,9 % пацієнтів контрольної групи.

= Артеріальна гіпертензія (див. розділ «Особливості застосування»)

= У клінічних дослідженнях, за винятком дослідження JO25567, загальна частота виникнення артеріальної гіпертен= зії (усіх ступенів тяжкості) становила до 42,1 % у групах пацієнтів, які отриму= вали бевацизумаб, у порівнянні з 14 % у контрольних групах. Загальна частота випадків виникнення артеріальної гіпертензії 3 і 4 ступеня за Оціночною шкалою загальних критеріїв токсичності Національного інституту онкології США (NCI-CTC) у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, становила від 0,4 % до 1= 7,9 %. Артеріальна гіпертензія 4 ступеня (гіпертонічний криз) відмічалася у 1= ,0 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб і хіміотерапію, у порівнянні з 0,2 % пацієнтів, які отримували лише аналогічну хіміотерапію.
= У дослідженні JO25567 артеріальна гіпертензія ус= іх ступенів тяжкості спостерігалася у 77,3 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з ерлотинібом як терапію першої лінії при неплоскоклітинному НДРЛ з EGFR-активуючими мутаціями, у порівнянні з 14,3 % пацієнтів, які отримували лікування лише ерлотинібом. Артеріальна гіпертенз= ія 3 ступеня спостерігалася у 60,0 % пацієнтів, які отримували бевацизума= б у комбінації з ерлотинібом, у порівнянні з 11,7 % пацієнтів, які отримували л= ише ерлотиніб. Артеріальна гіпертензія 4 або 5 ступеня тяжкості не відміча= лася.

= Артеріальна гіпертензія, як правило, задовільно контролювалася застосуванням пероральних антигіпертензивних засобів, таких = як інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, діуретики та блокатори кальцієвих каналів. Випадки, коли артеріальна гіпертензія призводила до припинення терапії бевацизумабом або до госпіталізації, виникали рідко.

= Дуже рідко повідомлялось про випадки гіпертензивної енцефалопатії, деякі з них були летальними.

= Ризик розвитку артеріальної гіпертензії, асоційованої= з бевацизумабом, не корелював з початковими характеристиками пацієнтів, основ= ним захворюванням або супутньою терапією.

= Синдром оборотн= ої задньої енцефалопатії (див. розділ «Особливості застосування»)

= Повідомлялося, що в рідкісних випадках у пацієнтів, я= кі отримували бевацизумаб, розвивалися ознаки та симптоми, які відповідають си= ндрому оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ). Синдром оборотної задньої енцефалоп= атії є неврологічною патологією, яка рідко зустрічається і проявляється такими симптомами: судоми, головний біль, змінений психічний стан, порушення зору = або кортикальна сліпота, що супроводжуються або не супроводжуються артеріальною гіпертензією. Клінічні прояви СОЗЕ часто бувають неспецифічними, і тому діа= гноз СОЗЕ вимагає підтвердження за допомогою томографії мозку, бажано методом МР= Т.

= У пацієнтів, у яких розвинувся СОЗЕ, рекомендується припинити терапію бевацизумабом; також бажано якомога раніше розпізнати симптоми і якнайшвидше розпочати лікування специфічних симптомів, включаючи контроль артеріальної гіпертензії (якщо СОЗЕ супроводжується тяжкою неконтрольованою артеріальною гіпертензією). Симптоми звичайно зникають або принаймні зменшуються через декілька днів після відміни препарату, хоча у деяких пацієнтів виникали певні неврологічні наслідки. Безпека поновлення терапії бевацизумабом пацієнтам із СОЗЕ невідома.

= Загалом у проведених клінічних дослідженнях було зареєстровано 8 випадків СОЗЕ. У двох із восьми випадків не було отрим= ано рентгенологічного підтвердження методом МРТ.

= Протеїнурія (див. розділ «Особливості застосування»)

= У ході клінічних досліджень у пацієнтів, які отримува= ли лікування бевацизумабом, протеїнурія була зареєстрована з частотою від 0,7 = % до 54,7 %. Протеїнурія варіювала за ступенем тяжкості від клінічно безсимптомн= ої, транзиторної, слідової протеїнурії до нефротичного синдрому, при цьому у переважної більшості пацієнтів відмічалася протеїнурія 1 ступеня (NCI-CTCAE ред.3). Протеїнурія 3 ступеня була зареєстрована у 10,9 % пацієнтів, які отримували лікування. Протеїнурія 4 ступеня (нефротичний синдром) спостерігалася у 1,4 % пацієнтів, які отримували лікування. П= еред початком терапії бевацизумабом рекомендується виконати тест на протеїнурію.= У більшості клінічних досліджень рівень білка в сечі, що становив ≥ 2 г/24 години, призводив до тимчасового призупинення терапії бевацизумабом до повернення показників до < 2 г/24 години.

= Геморагічні яви= ща

= Загалом у клінічних дослідженнях застосування бевацизумабу за всіма схваленими показаннями загальна частота виникнення геморагічних явищ 3–5 ступеня тяжкості за критеріями NCI-CTCAE ред.3 становила від 0,4 % до 6,9 % у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, порів= няно з 4,5 % у пацієнтів контрольної групи хіміотерапії.

= У ході клінічного дослідження персистуючого, рецидиву= ючого або метастатичного раку шийки матки (дослідження GOG-0240) геморагічні явища 3–5 ступеня тяжкості були зареєстровані у 8,3 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб у поєднанні з паклітакселом і топотеканом, порівняно= з 4,6 % пацієнтів, які отримували терапію тільки паклітакселом і топотеканом. Геморагічні реакції, які спостерігалися в клінічних дослідженнях, були переважно кровотечами, асоційованими з пухлиною (див. нижче), та незначними шкірно-слизовими кровотечами (наприклад, носова кровотеча).

= Кровотечі, асоційовані з пухлиною (див. розділ «Особливості застосування»)

= Значні або масивні легеневі кровотечі / кровохаркання у дослідженнях спостерігалися переважно у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень. Можливими факторами ризику легеневих кровот= еч/ кровохаркань є плоскоклітинна гістологія клітин, лікування протиревматичними/протизапаль= ними препаратами, антикоагулянтами, попередня променева терапія, терапія бевацизумабом, атеросклероз в анамнезі, центральне розташування пухлини, утворення каверни пухлин до або під час лікування. При цьому статистично достовірний зв’язок з кровотечею при застосуванні бевацизумабу доведений ли= ше при плоскоклітинній гістології клітин. Пацієнти з недрібноклітинним раком легені з відомою переважною плоскоклітинною гістологічною картиною чи зміша= ним клітинним типом з переважно плоскоклітинною гістологічною картиною були виключені з наступних досліджень ІІІ фази, тоді як пацієнти з невідомою гістологічною картиною пухлини були включені у дослідження.

= У пацієнтів з НДРЛ, за винятком переважно плоскоклітинного гістологічного типу, відповідні реакції всіх ступенів тяжк= ості відмічалися з частотою до 9,3 % при застосуванні бевацизумабу + хіміотерапі= ї у порівнянні з 5 % пацієнтів, які застосовували лише хіміотерапію. Реакції 3–5 ступеня тяжкості (NCI-CTCAE ред.3) спостерігалися у 2,3 % пацієнті= в, які отримували бевацизумаб + хіміотерапію, у порівнянні з < 1 % пац= ієнтів, які застосували лише хіміотерапію. Можуть раптово виникнути значні або маси= вні легеневі кровотечі / кровохаркання, до двох третин серйозних легеневих кровотеч були летальними.

= Повідомлялося про шлунково-кишкові кровотечі, включаю= чи ректальні кровотечі та мелену, у пацієнтів з колоректальним раком, і ці яви= ща оцінювали як асоційовані з пухлиною кровотечі.

= Асоційовані з пухлиною кровотечі рідко спостерігалися= при інших типах пухлин та їхніх локалізацій і включали кровотечі у ЦНС у пацієн= тів з метастазами в ЦНС (див. розділ «Особливості застосування»).

= Частота виникнення крововиливів у ЦНС у пацієнтів з нелікованими метастазами в ЦНС, які отримували бевацизумаб, проспективно не оцінювалася в рандомізованих клінічних дослідженнях. У пошуковому ретроспек= тивному аналізі даних, отриманих у 13 завершених рандомізованих дослідженнях у пацієнтів з різними видами пухлин, у 3 (3,3 %) із 91 пацієнта з метастазами в головному мозку спостерігалися кровотечі у ЦНС (усі 4 ступеня тяжкості) під час терапії бевацизумабом порівняно з 1 (1 %) випадком (5 ступеня тяжкості) на 96 пацієнтів, яким не застосовув= али бевацизумаб. У двох подальших дослідженнях у пацієнтів із пролікованими метастазами в головному мозку (до яких було включено близько 800 пацієнтів) був зареєстрований один випадок кровотечі у ЦНС 2 ступеня тяжкості (за NCI-CTCAE ред.3) на 83 учасники, які отримували бевацизумаб (1,2 %), на момент проміжного аналізу безпеки.<= /o:p>

= Сукупно в усіх клінічних дослідженнях шкірно-слизові кровотечі спостерігалися у приблизно 50 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб. Найчастіше це була носова кровотеча 1 ступеня за NCI-CTCAE ред.3, яка тривала менше 5 хвилин, припинялася без медичного втручання= і не потребувала змін у режимі застосування бевацизумабу. Дані щодо клінічної безпеки свідчать про те, що частота випадків виникнення незначних шкірно-слизових кровотеч (таких як носова кровотеча), ймовірно, залежить від дози.

= Також, хоча і менш часто, спостерігалися незначні шкірно-слизові кровотечі в інших ділянках, наприклад, кровотечі ясен або вагінальні кровотечі.

= Тромбоемболія <= /span>(див. розділ «Особливості застосування»)

= Артеріальна тромбоемболія

= Підвищена частота артеріальних тромбоемболічних реакц= ій, включаючи порушення мозкового кровообігу, інфаркт міокарда, транзиторні ішемічні атаки й інші артеріальні тромбоемболічні реакції, спостерігалася у пацієнтів, які отримували бевацизумаб при різних показаннях.

= У клінічних дослідженнях загальна частота розвитку артеріальних тромбоемболічних реакцій становила до 3,8 % у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, у порівнянні з 2,1 % в контрольних групах, які отримували лише хіміотерапію. Летальні наслідки були зареєстровані у 0,8 % пацієнтів, які застосовували бевацизумаб, у порівнянні з 0,5 % пацієнтів, я= кі отримували лише хіміотерапію. Гострі порушення мозкового кровообігу (у тому числі транзиторні ішемічні атаки) були зареєстровані у 2,7 % пацієнтів, які застосовували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, у порівнянні з 0,5&= nbsp;% пацієнтів, які застосовували лише хіміотерапію. Інфаркт міокарда спостеріга= вся у 1,4 % пацієнтів, які застосовували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапі= єю, у порівнянні з 0,7 % пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію.

= В одне клінічне дослідження, в якому оцінювали бевацизумаб у комбінації з 5-фторурацилом / фолінієвою кислотою, AVF21= 92g, були включені пацієнти з метастатичним колоректальним раком, які не були кандидатами на лікування іринотеканом. У цьому дослідженні артеріальні тромбоемболічні реакції спостерігалися у 11 % (в 11 зі 100) пацієнтів порів= няно з 5,8 % (в 6 зі 104) у контрольній групі, яка отримували лише хіміотерапію.=

= Венозна тромбоемболія

= Частота виникнення венозних тромбоемболічних реакцій у клінічних дослідженнях була аналогічною у пацієнтів, які отримували бевациз= умаб у комбінації з хіміотерапією, та у пацієнтів контрольної групи, які отримув= али тільки хіміотерапію. Венозні тромбоемболічні реакції включають тромбоз глиб= оких вен, тромбоемболію легеневої артерії і тромбофлебіт.

= У клінічних дослідженнях сумарно за всіма досліджуван= ими показаннями загальна частота венозних тромбоемболічних реакцій становила від 2,8 % до 17,3 % у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, та від 3,2 % до 15= ,6 % у пацієнтів контрольних груп.

= Повідомлялося, що венозні тромбоемболічні реакції 3–5 ступеня тяжкості (NCI-CTCAE ред.3) виникали у 7,8 % пацієнтів, які отримували хіміотерапію + бевацизумаб, та до 4,9 % пацієнтів, які отримували тільки хіміотерапію (при застосуванні за усіма показаннями, за винятком персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки).<= /o:p>

= У ході клінічного дослідження персистуючого, рецидиву= ючого або метастатичного раку шийки матки (дослідження GOG-0240) венозні тромбоемболічні явища 3–5 ступеня тяжкості були зареєстровані у 15,6 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з паклітакселом і цисплатином, порівняно з 7,0 % у пацієнтів, які отримували лікування тільки паклітакселом і цисплатином.

= Пацієнти, у яких розвинулася венозна тромбоемболічна реакція, можуть мати високий ризик виникнення рецидиву, якщо вони отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, порівняно з тими, хто отримував тільки хіміотерапію.

= Застійна серцева недостатність (ЗСН)

= Застійна серцева недостатність (ЗСН) спостерігалася в клінічних дослідженнях застосування бевацизумабу за всіма онкологічними показаннями, вивченими на сьогодні, але переважна більшість випадків була у пацієнтів із метастатичним раком молочної залози. У чотирьох дослідженнях III фази (AVF2119g, E2100, BO17708 та AVF3694g) метастатичного раку молочної залози ЗСН 3 ступеня тяжкості (NCI-CTCAE ред.3) або вище була зареєстрована у 3,5 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, порівняно з 0,9 % пацієнтів контрольних груп. У дослідженні AVF3694g у пацієнтів, які отримували антрацикліни одночасно з бевацизумабом, частота виникнення ЗСН 3 ступеня або вище у групі отримання бевацизума= бу та контрольній групі була приблизно такою самою, як і в інших дослідженнях метастатичного раку молочної залози: 2,9 % у групі антрациклін + бевацизумаб та 0 % у групі антрациклін + плацебо. Крім того, у дослідж= енні AVF3694g частота виникнення ЗСН усіх ступенів тяжкості була аналогічною в г= рупі антрациклін + бевацизумаб (6,2 %) та групі антрациклін + плацебо = (6,0 %).

= У більшості пацієнтів, у яких розвинулася ЗСН під час досліджень метастатичного раку молочної залози (мРМЗ), вдавалося досягти зменшення симптоматики та/або покращання функції лівого шлуночка серця після відповідної медикаментозної терапії.

= У більшості клінічних досліджень бевацизумабу пацієнт= и, у яких вже була діагностована ЗСН II–IV класу за класифікацією NYHA (Нью-Йоркської кардіологічної асоціації), не допускалися до участі в дослідженні, тому наразі немає інформації про ризик виникнення ЗСН у цій популяції.

= Попереднє застосування антрациклінів та/або попереднє опромінення органів грудної клітки можуть бути потенційними факторами ризику розвитку ЗСН.

= Підвищена частота виникнення ЗСН спостерігалася в клінічному дослідженні у пацієнтів із дифузною B-великоклітинною лімфомою п= ід час застосування бевацизумабу із кумулятивною дозою доксорубіцину, яка перевищувала 300 мг/м². У цьому клінічному дослідженні III фази порівнювали схему хіміотерапії ритуксимаб/ циклофосфамід/ доксорубіцин/ вінкристин/ преднізон (R-CHOP) + бевацизумаб і R-CHOP (без бевацизумабу). Частота виникнення ЗСН в обох групах була вищою, ніж раніше спостерігалося під час терапії доксорубіцином, при цьому в групі R-CHOP + бевацизумаб частота була вищою, ніж у групі лише R-CHOP. Отримані результати свідчать про те, що за станом пацієнтів, які отримували кумулятивні дози до= ксорубіцину вище 300 мг/м² у комбінації з бевацизумабом, доцільно прово= дити ретельне клінічне спостереження з відповідними оцінками функції серця.

= Реакції гіперчутливості (включаючи анафілактичний шок) / інфузійні реакції (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції, зареєстровані у післяреєстраційний період» нижче)

= У деяких клінічних дослідженнях анафілактичні реакції= та реакції анафілактоїдного типу спостерігалися частіше у пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією, ніж у пацієнтів, які отримували тільки хіміотерапію. У деяких клінічних дослідженнях із застосуванням бевацизумабу ці реакції виникали з частотою, віднесеною до категорії «часто» (у приблизно 5 % пацієнтів, які отримували бевацизум= аб).

= Інфекції

= У ході клінічного дослідження персистуючого, рецидиву= ючого або метастатичного раку шийки матки (дослідження GOG-0240) інфекції 3–5 ступеня тяжкості були зареєстровані у 24 % пацієнтів, які отримували бевацизумаб у комбінації з паклітакселом і топотеканом, порівнян= о з 13 % пацієнтів, які отримували лікування тільки паклітакселом і топотеканом= .

Згасання функції яєчників/ фертильність (див. розділи «Особливості застосування» та «Зас= тосування у період вагітності або годування груддю»)

= У дослідженні ІІІ фази NSABP C-08 із застосуванн= ям бевацизумабу як ад’ювантної терапії пацієнтам із раком ободової кишки часто= ту виникнення нових випадків недостатності яєчників, визначеної як аменорея тривалістю 3 і більше місяці, рівень фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) ≥ 30 мМ= О/мл та негативний результат тесту на вагітність (тесту на вміст β-хоріоніч= ного гонадотропіну людини [β-ХГЛ] у сироватці крові) оцінювали у 295 ж= інок у період пременопаузи. Повідомлялося, що нові випадки недостатності яєчників були зареєстровані у 2,6 % пацієнтів з групи mFOLFOX-6 порівняно з 39 % пацієнтів у групі mFOLFOX-6 + бевацизумаб. Після відміни лікування бевацизумабом функція яєчників відновилася у 86,2 % жінок. Довготривалий вп= лив лікування бевацизумабом на фертильність невідомий.

= Порушення з боку лабораторних показників

= З терапією бевацизумабом може асоціюватися зменшення кількості нейтрофілів, зниження кількості лейкоцитів і наявність білка в се= чі.

= У клінічних дослідженнях нижчезазначені відхилення лабораторних показників 3 і 4 ступеня тяжкості (NCI-CTCAE v.3) спостерігали= ся із різницею щонайменше 2 % у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, порівня= но з пацієнтами контрольних груп: гіперглікемія, зниження рівня гемоглобіну, гіпокаліємія, гіпонатріємія, зниження числа лейкоцитів, збільшення міжнарод= ного нормалізованого співвідношення (МНС).

= Клінічні дослідження продемонстрували пов’язане із застосуванням бевацизумабу транзиторне підвищення рівнів креатиніну в сиров= атці крові (в 1,5–1,9 рази порівняно з початковим рівнем), як з наявністю протеїнурії, так і без неї. Таке підвищення не асоціювалося з вищою частотою клінічних проявів порушення функції нирок у пацієнтів, які отримували лікув= ання бевацизумабом.

Інші окремі підгрупи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Відповід= но до даних рандомізованих клінічних досліджень вік пацієнта понад 65 рок= ів був асоційований із підвищеним ризиком розвитку артеріальних тромбоемболічн= их реакцій, включаючи порушення мозкового кровообігу (ПМК), транзиторну ішеміч= ну атаку (ТІА) та інфаркт міокарда (ІМ). Іншими реакціями, що часто виникали у пацієнтів віком понад 65 років, були лейкопенія і тромбоцитопенія 3–4 ступеня (NCI-CTCAE ред.3), а також такі реакції, як нейтропенія (будь-якого ступеня тяжкості), діарея, нудота, головний біль і підвищена втомлюваність, порівняно з пацієнтами віком ≤ 65 років, які отримували лікування бевацизумабом (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції», підрозділ «Тромбоемболія»). В одному клініч= ному дослідженні частота виникнення артеріальної гіпертензії ≥ 3 ступеня була удвічі вищою у пацієнтів віком понад = 65 років, ніж у більш молодих пацієнтів (< 65 років).<= /span>

Не спостерігалося збільшення частоти виникнення інших реакцій, включаючи перфорацію шлунково-кишкового тракту, ускладнення при загоєнні ран, застійну серцеву недостатність і кровотечі у пацієнтів літнього віку (понад 65 = років), які отримували бевацизумаб, порівняно пацієнтами віком ≤ 65 років, які отримували бевацизумаб.
Пацієнти дитячого віку

Безпека = та ефективність застосування бевацизумабу дітям (віком до 18 років) не встановлені.

Бевацизу= маб не схвалений для застосування пацієнтам віком до 18 років. У публікаці= ях описано випадки розвитку нещелепного остеонекрозу у пацієнтів віком до 18 років, які отримували терапію бевацизумабом.

Побічні реакції, зареєстровані у післяреєстраційний період

Таблиця 3

Побічні реакції, зареєстровані протягом післяреєстраційного періоду застосування

Система-орган-клас

Реакції (частота*)

Загальні реакції

Полісерозит (частота невідома).

З боку крові

Панцитопенія (частота невідома).

Інфекції та інвазії

Некротизуючий фасціїт, який звичайно буває вторинни= м по відношенню до ускладнень при загоєнні ран, перфорація шлунково-кишкового тракту або утворення нориць (рідко) (див. також розділ «Особливості застосування»).

З боку імунної системи

Реакції гіперчутливості та інфузійні реакції (часто= та – часто) з такими подальшими можливими супутніми проявами, як задишка/утруднення дихання, гіперемія/почервоніння/висипання, артеріальна гіпотензія або гіпертензія, зниження насичення крові киснем, біль у грудн= ій клітці, тремтіння, озноб, нудота/блювання (див. також розділ «Особливості застосування» та вище «Реакції гіперчутливості / інфузійні реакції»).

Анафілактичний шок (частота – рідко).

З боку нервової системи

Гіпертензивна енцефалопатія (дуже рідко) (див. також розділ «Особливості застосування» та «Артеріальна гіпертензія» в розділі «Побічні реакції»).

Синдром оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ) (рід= ко) (див. також розділ «Особливості застосування»).

З боку судин <= /o:p>

Ниркова тромботична мікроангіопатія, яка може кліні= чно проявлятися протеїнурією (частота невідома) на фоні супутнього застосування сунітинібу або без нього. Додаткову інформацію щодо протеїнурії наведено в розділі&n= bsp;«Особливості застосування» та «Протеїнурія» в розділі «Побічні реакції».

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та=

середостіння<= /o:p>

Перфорація носової перегородки (частота невідома).<= o:p>

Легенева гіпертензія (частота невідома).=

Дисфонія (часто).

З боку шлунково-кишкового тракту

Виразка шлунково-кишкового тракту (частота невідома), некроз кишечнику (частота невідома), виразка анастомозу (частота невідома).

З боку гепатобіліарної системи

Перфорація жовчного міхура (частота невідома).

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини<= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>

Повідомлялося про випадки виникнення остеонекрозу щелепи (ОНЩ) у пацієнтів, які отримували бевацизумаб; більшість таких випадків спостерігалася у пацієнтів, які мали відомі фактори ризику розви= тку ОНЩ, такі як внутрішньовенне застосування бісфосфонатів та/або наявність в анамнезі стоматологічних захворювань, які потребували інвазивних стоматологічних процедур (див. також розділ «Особливості застосуванн= я»).

Випадки остеонекрозу з локалізацією поза нижньою щелепою спостерігали у дітей, які отримували лікування бевацизумабом (див. розділ «Побічні реакції», «Пацієнти дитячого віку»).

Вроджені, спадкові та генетичні розлади<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>

Спостерігалися випадки виникнення патологій плода у= жінок, які отримували бевацизумаб як монотерапію або в комбінації з відомими ембріотоксичними хіміотерапевтичними препаратами (див. розділ «Засто= сування у період вагітності або годування груддю»).

* Дані щодо частоти отрим= ано за результатами клінічних досліджень.

Термін придатності.

2 роки.

<= /p>
Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 2–8= °C у захищеному від світла місці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.<= /span>

Не заморожувати.

<= /b>

Несумісність.

Цей лікарський засіб не можна змішувати із будь-якими іншими лікарськими засобами, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

При розведенні розчинами глюкози (5 %) спостерігалася залежна від концентрації деградація бевацизумабу.

= Не спостерігалося несумісності бевацизумабу з пакетам= и з полівінілхлориду або поліолефіну, а також із системами для інфузії.

Упаковка.

По 4 мл (100 мг) у флаконі, по 1 флакону у коробці; по 16 мл (400 мг) у флаконі, по 1 флакону у коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Д-р Редді’с Лабораторіс Лтд.

=

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Біолоджікс, Дільниця №47 і 44p, с. Бачупалі, Бачупалі Манда= л, округ Медчал-Малкайгірі, 500090, штат Телангана, Індія.

Система-орга= н-клас	Дуже часто	Часто	Нечасто=	Рідко	Дуже рідко	Частота неві= дома
Інфекції та інвазії		Сепсис, абсцес^a,b, флегмона, запалення підшкірної кліткови-ни, інфекції, інфекції сечовивід-них шляхів		Некроти-зуючий фасціїт
З боку крові = та лімфатич-ної системи	Фебрильна нейтропе-нія, лейкопе-нія, нейтропе-нія^b, тромбоци-топенія	Анемія, лімфопенія
З боку імунної системи		Реакції гіперчут-ливості, інфузійні реакції^a,b=		Анафілак-тичний шок
З боку обміну речовин та харчування <= /span>	Відсут-ність апетиту, гіпомагні-ємія, гіпонат-ріємія	Зневод-нення
З боку нервов= ої системи	Перифери-чна сенсорна нейропа-тія^a, дизартрія, головний біль, дисгевзія	Порушен-ня мозкового кровообі-гу, синкопе, сонливість		Синдром оборотної задньої енцефало-патії^a,b	Гіпертоні-чна енцефало-патія
З боку органів зору	Розлади з боку органів зору, посилене сльозови-ділення
З боку серця<= o:p>		Застійна серцева недостат-ність^a,b, надшлуно-чкова тахікардія
З боку судин =	Артеріаль-на гіпертен-зія^a,b, тромбоем-болія (венозна)^a,b	Тромбо-емболія (артеріаль-на)^a,b, кровоте-чі^a,b, тромбоз глибоких вен				Ниркова тромботи-чна мікроан-гіопатія^a, аневризми та розшару-вання стінок артерій
З боку дихаль= ної системи, органів грудної клітки та середості-ння	Задишка, риніт, носова кровотеча, кашель	Легенева кровотеча/ кровохар-кання^a,b, тромбоем-болія легеневої артерії, гіпоксія, дисфонія				Легенева гіпертен-зія, перфора-ція носової перегоро-дки
З боку шлунково-кишкового тракту	Ректальна кровотеча, стоматит, запор, діарея, нудота, блювання, біль у животі	Шлунково-кишкова перфора-ція^a,b, перфора-ція кишечни-ку, непрохід-ність кишечни-ку, обструкція кишечни-ку, ректально-вагінальні нориці^b,с, розлади з боку шлунково-кишкового тракту, прокталгія				Шлунково-кишкові виразки
З боку печінк= и та жовчови-відних шляхів						Перфора-ція жовчного міхура^a<= /span>
З боку шкіри = та підшкірної клітковини	Ускладне-ння загоєння ран^a,b, ексфоліа-тивний дерматит, сухість шкіри, порушення пігментації шкіри	Синдром долонно-підошов-ної еритроди-зестезії
З боку скелетно-м’язової системи і сполучних тканин	Артралгія, міалгія	Нориці^a,b, м’язова слабкість, біль у спині				Остеоне-кроз щелепи^a, = остеоне-кроз без ураження нижньої щелепи^d
З боку нирок = та сечовивід-них шляхів	Протеїну-рія^a,b
З боку репродук-тивної системи та молочних залоз	Недоста-тність яєчників^a,b	Біль в ділянці таза
Вроджені, сім= ейні та генетичні розлади						Вади розвитку плода^a
Загальні розл= ади та реакції в місці введення	Загальна слабкість, підвищена втомлюва-ність, пірексія, біль, запалення слизових оболонок	В’ялість
Результа-ти обсте-жень	Зменшен-ня маси тіла

Система-орган-клас	Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко	Дуже рідко	Частота невідома
Інфекц= ії та інвазії		Сепсис, флегмона, абсцес^a,b, інфекції, інфекції сечовивід-них шляхів				Некроти-зуючий фасціїт
З боку крові та лімфатич-ної системи	Фебрильна <= o:p> нейтропе-ні= я, лейкопе-нія= , нейтропе-ні= я^a, тромбоци-то= пенія	Анемія, лім= фопенія
З боку імунної системи=				Анафілак-тичний шок		Реакції гіперчут-ливості, інфузійні реакції^a,b
З боку обміну речовин та харчування	=	Зневодне-нн= я, гіпонат-ріє= мія
З боку нервової системи =	Перифери-чн= а сенсорна нейропа-тія= ^a	Порушення м= озкового кровообігу, синкопе, сонливість,= головний бі= ль		=	=	Синдром оборотної задньої енцефало-патії^a,b, гіпертоні-чна енцефало- патія
З боку серця	=	Застійна серцева недостат-ність^a,b, надшлуноч-кова тахікардія
З боку судин	Артеріаль-на гіпертен-зія^a,b	Тромбоем-бо= лія (артеріаль-на)^a,b, кровотечіa,b, тромбоем-бо= лія (венозна)a,b, тромбоз гли= боких вен				Ниркова тромботи-чн= а мікроангі-опатія^b, аневризми та розшару-вання стінок артерій
З боку дихальної системи, органів грудної кліт= ки та середості-ння	=	Легенева кровотеча/ = кровохар-ка= ння^a,b, тромбоем-бо= лія легеневої артерії, носова кров= отеча, задишка, гіпоксія				Легенева гіпертен-зі= я, перфора-ція= носової перегоро-дки
З боку шлунково-кишкового тракту	Діарея, нудота, блювання, <= o:p> біль у живо= ті	Перфора-ція кишеч-нику, непрохід-ні= сть кишечнику, обструкція = кишечнику, ректально-в= агінальні нориці^c, розлади з боку шлунково-ки= шкового тракту, сто= матит, прокталгія =				Шлунково-ки= шкова перфора-ція= ^a,b, шлунково-ки= шкові виразкиc, ректальні кровотечі
З боку печінки та жовчови-відних шляхів<= span lang=3DUK style=3D'color:windowtext'>	=	=				Перфора-ція= жовчного міхура^b
З боку шкіри та підшкірної клітковини		Ускладне-нн= я при загоєнні ран^a,b=, синдром долонно-під= ошовної еритроди-зестезії				=
З боку скелетно-м’язової системи і сполучних т= канин	=	Нориці^= a,b, міалгія, артралгія, = м’язова сла= бкість, біль у спин= і				Остеонек-ро= з щелепи^b
З боку нирок та сечовивід-них шляхів	=	Протеїну-рі= я^a,b
З боку репродук-тивної системи та молочних зал= оз	=	Біль у діля= нці таза				Недостат-ні= сть яєчників^a,b
Вроджені, сімейні та генетичні розлади	=	=				Вади розвит= ку плода^a
Загальні розлади та реакції в місці введення <= o:p>	Загальна сл= абкість, підвищена втомлюва-ність	Біль, = в’ялість, <= o:p> запалення <= o:p> слизової об= олонки

Система-орган-клас	Реакції (частота*)
Загальні реакції	Полісерозит (частота невідома).
З боку крові	Панцитопенія (частота невідома).
Інфекції та інвазії	Некротизуючий фасціїт, який звичайно буває вторинни= м по відношенню до ускладнень при загоєнні ран, перфорація шлунково-кишкового тракту або утворення нориць (рідко) (див. також розділ «Особливості застосування»).
З боку імунної системи	Реакції гіперчутливості та інфузійні реакції (часто= та – часто) з такими подальшими можливими супутніми проявами, як задишка/утруднення дихання, гіперемія/почервоніння/висипання, артеріальна гіпотензія або гіпертензія, зниження насичення крові киснем, біль у грудн= ій клітці, тремтіння, озноб, нудота/блювання (див. також розділ «Особливості застосування» та вище «Реакції гіперчутливості / інфузійні реакції»). Анафілактичний шок (частота – рідко).
З боку нервової системи	Гіпертензивна енцефалопатія (дуже рідко) (див. також розділ «Особливості застосування» та «Артеріальна гіпертензія» в розділі «Побічні реакції»). Синдром оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ) (рід= ко) (див. також розділ «Особливості застосування»).
З боку судин <= /o:p>	Ниркова тромботична мікроангіопатія, яка може кліні= чно проявлятися протеїнурією (частота невідома) на фоні супутнього застосування сунітинібу або без нього. Додаткову інформацію щодо протеїнурії наведено в розділі&n= bsp;«Особливості застосування» та «Протеїнурія» в розділі «Побічні реакції».
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та= середостіння<= /o:p>	Перфорація носової перегородки (частота невідома).<= o:p> Легенева гіпертензія (частота невідома).= Дисфонія (часто).
З боку шлунково-кишкового тракту	Виразка шлунково-кишкового тракту (частота невідома), некроз кишечнику (частота невідома), виразка анастомозу (частота невідома).
З боку гепатобіліарної системи	Перфорація жовчного міхура (частота невідома).
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини<= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>	Повідомлялося про випадки виникнення остеонекрозу щелепи (ОНЩ) у пацієнтів, які отримували бевацизумаб; більшість таких випадків спостерігалася у пацієнтів, які мали відомі фактори ризику розви= тку ОНЩ, такі як внутрішньовенне застосування бісфосфонатів та/або наявність в анамнезі стоматологічних захворювань, які потребували інвазивних стоматологічних процедур (див. також розділ «Особливості застосуванн= я»).
Випадки остеонекрозу з локалізацією поза нижньою щелепою спостерігали у дітей, які отримували лікування бевацизумабом (див. розділ «Побічні реакції», «Пацієнти дитячого віку»).
Вроджені, спадкові та генетичні розлади<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>	Спостерігалися випадки виникнення патологій плода у= жінок, які отримували бевацизумаб як монотерапію або в комбінації з відомими ембріотоксичними хіміотерапевтичними препаратами (див. розділ «Засто= сування у період вагітності або годування груддю»).
* Дані щодо частоти отрим= ано за результатами клінічних досліджень.