ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

&n= bsp;

ЗОЛЕ= УМ

(ZOLEUM)

<= /span>

Склад:<= /b>

діюча речовина: золедронова кислота;

100 мл розчину містять золедронової кислоти моногідрату в перерахуванні на золедронову кислоту 5 мг;

доп= оміжні речовини: маніт (Е 421), натрію цитрат, вода для ін’єкцій.<= o:p>

<= /o:p>

Лікарська форма. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'>Розчин для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

&nb= sp;

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бі= сфосфонати. Код АТХ M05B A08. <= /span>

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Золедронова кислота належить до класу азотовмісних бісфосфонатів і = діє насамперед на кістки. Вона є інгібітором опосередкованої остеокластом резор= бції кісткової тканини.

Фармакодинамічні ефекти.
Селективна дія бісфосфонатів на кістки зумовлена їх високою споріднен= істю з мінералізованою кістковою тканиною. Головною молекулярною мішенню золедронової кислоти в остеокласті є фермент фарнезилпірофосфатсинтаза. Дов= га тривалість дії золедронової кислоти зумовлена її високою спорідненістю зв’язування з активним центром фарнезилпірофосфатсинтази та сильною спорідненістю до зв’язування з кістковими мінералами.

Лікування золедроновою кислотою швидко зменшує інтенсивність метаболі= зму в кістковій тканині: від підвищених у постклімактеричний період рівнів з найнижчою точкою для маркерів ресорбції на сьому добу і до маркерів формаці= ї на 12-й тиждень. Після цього рівень маркерів стану кісткової тканини встановлювався у межах діапазону, що спостерігався до менопаузи. Не спостерігалося прогресуючого зниження рівня маркерів метаболізму в кістковій тканині при введенні повторних щорічних доз.

Клінічна ефективність лікування постменопаузного остеопорозу

Ефективність та безпека золедронової кислоти в дозі 5 мг 1 раз на рік впродовж 3 років поспіль були доведені для жінок у періоді постменопаузи (7= 736 жінок віком 65–89 років) з такими показниками: Т-показник мінеральної щільн= ості кісткової тканини (МЩКТ) у ділянці шийки стегна ≤ –1,5 та принаймні о= дин перелом хребця помірної тяжкості або два легких; Т-показник МЩКТ шийки стег= на ≤ –2,5 з ознаками перелому хребця або без. 85 % пацієнток раніше ніко= ли не приймали бісфосфонати. Жінки, які проходили оцінювання щодо частоти переломів хребців, не отримували одночасної терапії з приводу остеопорозу, застосування якої дозволялося у жінок, включених в оцінювання переломів сте= гна та усіх клінічно виражених переломів. Одночасна терапія з приводу остеопоро= зу включала: кальцитонін, ралоксифен, тамоксифен, гормональну замісну терапію, тиболон; інші бісфосфонати були виключені. Усі жінки додатково отримували в= ід 1000 до 1500 мг елементарного кальцію та від 400 до 1200 МО вітаміну D на д= обу.

Вплив на морфометричні переломи хребців

Лікування золедроновою кислотою статистично значуще зменшувало частоту одного або декількох нових переломів хребців протягом трьох років у часовій точці вже через один рік (див. таблицю 1).

Таблиця 1

Резюме даних з ефективності стосовно переломів хребців через 12, 24 та 36 місяців

Результат

Золедронова кислота (%)

Плацебо (%)

Абсолютне зменшення частоти переломів % (довірчий інтервал – ДІ)

Відносне зменшення частоти переломів % (ДІ)

Принаймні один новий перелом хребця (0–1 рік) =

1,5

3,7

2,2 (1,4, 3,1)

60 (43, 72)*

Принаймні один новий перелом хребця (0–2 роки)

2,2

7,7

5,5 (4,4, 6,6)

71 (62, 78)*

Принаймні один новий перелом хребця (0–3 роки)

3,3

10,9

7,6 (6,3, 9,0)

70 (62, 76)*

* p < 0,0001

У пацієнтів віком від 75 років, які отримували лікування золедроновою кислотою, зменшився ризик переломів хребців на 60 % порівняно з пацієнтами групи плацебо (р < 0,0001).

Вплив на переломи стегна

Доведено стійкий ефект золедронової кислоти впродовж 3 років, що зумовив зменшення ризику переломів стегна на 41 % (95 % ДІ, 17 % до 58 %). Частота переломів стегна становила 1,44 % у пацієнтів, які отримували золедронову кислоту, порівняно з 2,49 % серед пацієнтів, які отримували плацебо. Зменше= ння ризику становило 51 % у пацієнтів, які раніше ніколи не приймали бісфосфона= ти, та 42 % у пацієнтів, яким дозволявся одночасний прийом терапії з приводу остеопорозу.

Вплив на клінічно виражені переломи

Усі клінічно виражені переломи діагностувалися на основі рентгенографії та/або клінічних даних. Результати представлено у таблиці 2.

Таблиця 2

Частота ключових показників клінічно виражених перело= мів протягом 3 років

Результат

Золедронова кислота

(N =3D 3875),

частота явища (%)

Плацебо

(N =3D 3861),

частота явища (%)

Абсолютне зменшення частоти переломів % (ДІ)

Відносне зменшення ризику частоти переломів % (ДІ)<= o:p>

Будь-який клінічно

виражений перелом (1)

8,4

12,8

4,4 (3,0, 5,8)

33 (23, 42)**

Клінічно виражений перелом хребця (2)

0,5

2,6

2,1 (1,5, 2,7)

77 (63, 86)**

Перелом іншої локалізації (1)

8,0

10,7

2,7 (1,4, 4,0)

25 (13, 36)*

*p < 0,001.

**p < 0,0001.

(1) За винятком великого пальця кисті, великого пальця стопи та переломів кісток лицьового черепа.

(2) Включаючи клінічно виражені переломи грудної кліт= ки та поперекових хребців.

=

Вплив на мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ)

На тлі лікування золедроновою кислотою спостерігалося статистично значу= ще підвищення МЩКТ поперекових хребців, кісток стегна та дистального відділу променевої кістки відносно лікування плацебо в усіх часових точках (6, 12, = 24 та 36 місяців). Лікування золедроновою кислотою зумовило зростання на 6,7 % МЩКТ поперекових хребців, на 6,0 % – усіх кісток стегна, на 5,1 % – шийки стегнової кістки та на 3,2 % – дистального відділу променевої кістки порівн= яно з плацебо протягом 3 років.

Гістологія кісткової тканини

Біоптати кісток забирались із гребеня клубової кістки через 1 рік після третьої щорічної дози у 152 пацієнток у постменопаузі з остеопорозом, з при= воду якого проводилося лікування золедроновою кислотою (N =3D 82) або плацебо (N= =3D 70). Гістоморфометричний аналіз показав зменшення ремоделювання кістки на 6= 3 %. У пацієнток, які отримували лікування золедроновою кислотою, не було виявле= но остеомаляції, фіброзу кісткового мозку або формування незрілої кісткової тканини. Тетрациклінова мітка визначалась у 81 з 82 біоптатів, отриманих від пацієнток групи золедронової кислоти. Мікрокомп’ютерний томографічний (мкКТ) аналіз показав збільшення об’єму спонгіозної речовини кістки та збереження архітектури спонгіозної кістки у пацієнток групи золедронової кислоти порів= няно з пацієнтками групи плацебо.

Маркери ремоделювання кісткової тканини

Специфічна для кісткової тканини лужна фосфатаза (BSAP), сироватковий N-кінцевий пропептид колагену І типу (P1NP) та сироваткові бета-С-телопепти= ди (b-CTx) визначалися в підгрупах від 517 до 1246 пацієнтів з періодичними інтервалами впродовж усього дослідження. На тлі лікування золедроновою кисл= отою у щорічній дозі 5 мг спостерігалося статистично значуще зниження рівня специфічної для кісткової тканини лужної фосфатази на 30 % відносно вихідно= го показника через 12 місяців, що зберігалося на рівні на 28 % нижче вихідного показника через 36 місяців. Рівень N-кінцевого пропептиду був статисти= чно значуще (на 61 %) нижче вихідного показника через 12 місяців і зберігався на рівні на 52 % нижче вихідного показника через 36 місяців. Рівень бета-С-телопептиду був статистично значуще (на 61 %) нижче вихідного показн= ика через 12 місяців і зберігався на рівні на 55 % нижче вихідного показника че= рез 36 місяців. Упродовж усього періоду лікування значення маркерів ремоделювання кістки знаходилися у межах передменопаузного діапазону в кінці кожного року. Повторне введення препарату не призводило до додаткового зменшення рівнів маркерів ремоделювання кістки.

Вплив на зр= іст

У трирічному дослідженні при остеопорозі зріст у положенні пацієнта сто= ячи визначався щорічно за допомогою стадіометра. В групі золедронової кислоти виявлено меншу (приблизно на 2,5 мм) втрату зросту порівняно з групою плаце= бо (95 % ДІ: 1,6 мм, 3,5 мм) [p < 0,0001].

Дні непрацездатності

Лікування золедроновою кислотою статистично значуще зменшувало середню кількість днів обмеженої активності та кількість днів перебування у ліжку ч= ерез біль у спині на 17,9 дня та

11,3 дня відповідно порівняно з плацебо, а також статистично значуще зменшувало середню кількість днів обмеженої активності та днів перебування у ліжку через переломи на 2,9 дня та

0,5 дня відповідно порівняно з плацебо (для усіх показників р < 0,01= ).

Клінічна ефективність при лікуванні остеопорозу у пацієнтів з підвищеним ризиком переломів після нещодавно перенесеного перелому стегна (RFT)

Частота клінічно виражених переломів, у тому числі переломів хребців, переломів іншої локалізації та переломів кісток стегна, оцінювалася у 2127 чоловіків та жінок віком 50–95 років (середній вік 74,5 року) з нещодавно (протягом 90 днів) перенесеними низькотравматичними переломами стегна, спостереження за якими велося в середньому протягом 2 років прийому досліджуваного препарату. Приблизно 42 % пацієнтів мали Т-показник МЩКТ ший= ки стегна нижче –2,5, а приблизно 45 % пацієнтів мали Т-показник МЩКТ вище –2,5. Золедронову кислоту вводили 1 раз на рік, поки принаймні у 211 пацієнтів популяції дослідження не = було підтверджено клінічно виражені переломи. Рівень вітаміну D зазвичай не визначався, але більшість пацієнтів отримували навантажувальну дозу вітамін= у D (від 50000 до 125000 МО пероральним або внутрішньом’язовим шляхом) за 2 тиж= ні до інфузії. Всі учасники додатково отримували від 1000 до 1500 мг елементар= ного кальцію та від 800 до 1200 МО вітаміну D на добу. 95 % пацієнтів отримували свою інфузію через два або більше тижнів після зрощення перелому стегна, а інфузія проводилася в середньому приблизно через 6 тижнів після зрощення перелому. Первинним показником ефективності була частота клінічно виражених переломів впродовж усього періоду дослідження.

Вплив на усі клінічно виражені переломи

Частоту ключових показників клінічно виражених переломів представлено у таблиці 3.

Таблиця 3

Частота ключових показників клінічно виражених перело= мів

Результат

Золедронова кислота

(N =3D 1065)

Частота явища (%)

Плацебо

(N =3D 1062)

Частота явища (%)

Абсолютне зменшення частоти явищ переломів % (ДІ)

Зменшення відносного ризику частоти переломів % (ДІ= )

Будь-який клінічно

виражений перелом (1)

8,6

13,9

5,3 (2,3, 8,3)

35 (16, 50)**

Клінічно виражений перелом хребця (2)

1,7

3,8

2,1 (0,5, 3,7)

46 (8, 68)*

Перелом іншої локалізації (1)

7,6

10,7

3,1 (0,3, 5,9)

27 (2, 45)*

*p < 0,05.

**p < 0,01.

(1) За винятком великого пальця кисті, великого пальця стопи та переломів кісток лицьового черепа.

(2) Включаючи клінічно виражені переломи грудної кліт= ки та поперекових хребців.

Дослідження не передбачало визначення статистично значущих відмінностей= у кількості переломів кісток стегна, але спостерігалася тенденція до зменшення частоти нових переломів стегна.

Усі летальні випадки становили 10 % (101 пацієнт) у групі лікування зол= едроновою кислотою порівняно з 13 % (141 пацієнт) у групі плацебо. Це відповідає зменшенню на 28 % ризику летального наслідку з будь-яких причин (р =3D 0,01= ).

Частота сповільненого зрощення переломів стегна була порівнянною в груп= ах золедронової кислоти (34 [3,2 %]) та плацебо (29 [2,7 %]).

Вплив на мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ)

У дослідженні HORIZON-RFT на тлі лікування золедроновою кислотою спостерігалося статистично значуще зростання МЩКТ усіх кісток тазостегнового суглоба та шийки стегнової кістки відносно лікування плацебо в усіх часових точках. Лікування золедроновою кислотою зумовило зростання МЩКТ на 5,4 % для усіх кісток стегна та на 4,3 % для шийки стегнової кістки впродовж 24 місяц= ів порівняно з плацебо.

Клінічна ефективність у чоловіків

У дослідженні HORIZON-RFT 508 чоловіків рандомізували для участі в дослідженні,
а 185 пацієнтів пройшли оцінювання МЩКТ через 24 місяці. Через 24 міся= ці спостерігалося близьке за значенням статистично значуще зростання на 3,6 % = МЩКТ усіх кісток стегна у пацієнтів, які отримували лікування золедроновою кисло= тою, порівняно з ефектом, що спостерігався у жінок у постменопаузі в дослідженні HORIZON-PFT. Такого дослідження було недостатньо, щоб показати зменшення кількості клінічно виражених переломів у чоловіків; частота клінічно вираже= них переломів становила 7,5 % у чоловіків, які отримували лікування золедроновою кислотою, порівняно з 8,7 % у тих, хто отримував плацебо.=

В іншому дослідженні з участю чоловіків (дослідження CZOL446M2308) щорі= чна інфузія золедронової кислоти забезпечувала не меншу ефективність, ніж щотижневий прийом алендронату відносно зміни МЩКТ поперекових хребців через= 24 місяці лікування порівняно з початковими показниками.

Клінічна ефективність при остеопорозі, асоційованому з тривалою системною терапією глюкокортикоїдами

Ефективність та безпека золедронової кислоти при лікуванні та профілакт= иці остеопорозу, асоційованого з тривалою системною терапією глюкокортикоїдами, оцінювалися в рандомізованому багатоцентровому подвійному сліпому стратифік= ованому, активно контрольованому дослідженні з участю 833 чоловіків і жінок віком ві= д 18 до 85 років (середній вік чоловіків становив 56,4 року; жінок – 53,5 року),= які отримували лікування преднізоном у дозі > 7,5 мг/добу (або еквівалентне). Пацієнтів стратифікували залежно від тривалості застосування глюкокортикоїд= ів до рандомізації (≤ 3 місяці проти > 3 місяців). Тривалість дослідж= ення становила 1 рік. Пацієнтів рандомізували або для отримання одноразової інфу= зії золедронової кислоти в дозі 5 мг, або для перорального прийому ризедронату в дозі 5 мг о= дин раз на добу протягом 1 року. Усі учасники додатково отримували 1000 мг елементарного кальцію та від

400 до 1000 МО вітаміну D на добу. Ефективність вважалася доведеною, як= що була показана відсутність переваги ризедронату відносно зміни у відсотках М= ЩКТ поперекових хребців через 12 місяців порівняно з вихідними показниками в субпопуляціях лікування та профілактики відповідно. Більшість пацієнтів продовжували прийом глюкокортикоїдів упродовж одного року дослідження.=

Вплив на мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ)

Зростання МЩКТ поперекових хребців та шийки стегнової кістки було статистично значуще вищим у групі лікування золедроновою кислотою порівняно= з ризедронатом (для усіх показників р < 0,03).

У субпопуляції пацієнтів, які приймали глюкокортикоїди більше ніж 3 місяці до рандомізації, золедронова кислота підвищувала МЩКТ поперекових хребців на 4,06 % порівняно з 2,71 % д= ля ризедронату (середня відмінність 1,36 %; р < 0,001). У субпопуляції паці= єнтів, які приймали глюкокортикоїди протягом 3 місяців або менше до рандомізації, = золедронова кислота підвищувала МЩКТ поперекових хребців на 2,60 % порівняно з 0,64 % д= ля ризедронату (середня відмінність 1,96 %; р < 0,001). Це дослідження не б= уло достатнім, щоб показати зменшення кількості клінічно виражених переломів порівняно з лікуванням ризедронатом. Кількість випадків переломів становила= 8 у пацієнтів, які отримували золедронову кислоту, порівняно із

7 у пацієнтів, які отримували ризедронат (р =3D 0,8055).

Клінічна ефективність при лікуванні хвороби Педжета з ураженням кісток

Ефективність золедронової кислоти вивчали у пацієнтів чоловічої та жіно= чої статі віком понад 30 років з первинною легкою або помірною хворобою Педжета= з ураженням кісток (медіана рівня сироваткової лужної фосфатази у 2,6–3,0 разу вище верхньої межі визначеного для певного віку нормального діапазону значе= нь на момент введення в дослідження), підтвердженою рентгенологічно.

Ефективність однієї інфузії 5 мг золедронової кислоти порівняно зі щоде= нним прийомом 30 мг ризедронату протягом 2 місяців була доведена у двох 6-місячних порівняльних дослідженнях. Через 6 місяців у групі золедронової кислоти відповідь і нормалізація рівня сироваткової лужної фосфатази (СЛФ) спостерігалася у 96 % (169/176) та 89 % (156/176) пацієнтів порівняно з 74 % (127/171) та 58 % (99/171) пацієнтами, які приймали ризедронат (для усіх показників р < 0,001).

Згідно з об’єднаними результатами близьке за значенням зменшення вираженості болю спостерігалося протягом 6 місяців при лікуванні золедронов= ою кислотою та ризедронатом.

Пацієнти, віднесені до респондерів наприкінці 6 місяців основного дослідження, вважалися придатними для введення у продовжений період спостереження. Зі 153 пацієнтів, яких лікували золедроновою кислотою, та 115 пацієнтів, які приймали ризедронат, введених у продовжене обсерваційне дослідження, після спостереження середньою тривалістю 3,8 року з моменту лікування частка пацієнтів, які вийшли з дослідження через потребу у повтор= ному лікуванні (клінічна оцінка), була вищою у групі лікування ризедронатом (48 пацієнтів, або 41,7 %) порівняно із золедроновою кислотою (11 пацієнтів, або 7,2 %). Середній час до закінчення участі у дослідженнях через потребу у повторному лікуванні з приводу хвороби Педжета від моменту початкового лікування був довшим для пацієнтів, які приймали золедронову кислоту (7,7 року), ніж для пацієнтів, які приймали ризедронат (5,1 року).

6 пацієнтів, які досягли терапевтичної відповіді через 6 місяців після лікування золедроновою кислотою та в яких пізніше розвинулися рецидиви захворювання під час продовженого періоду спостереження, отримали повторне лікування золедроновою кислотою в середньому через

6,5 року після першого лікування. 5 із 6 пацієнтів мали рівень лужної фосфатази в сироватці крові у межах нормального діапазону через 6 місяців.<= o:p>

Гістологія кісткової тканини оцінювалася у 7 пацієнтів з хворобою Педже= та через 6 місяців після лікування золедроновою кислотою в дозі 5 мг. Результа= ти біопсії кісток показали нормальну якість кісткової тканини без ознак поруше= ння ремоделювання кістки та без ознак дефектів мінералізації. Ці результати узгоджуються з біохімічним маркером нормалізації ремоделювання кісткової тканини.

Європейське агентство лікарських засобів відкликало вимогу щодо надання результатів досліджень золедронової кислоти в усіх підгрупах педіатричної популяції при хворобі Педжета з ураженням кісток, а також при остеопорозі у жінок у постменопаузі з підвищеним ризиком переломів, остеопорозі у чоловік= ів з підвищеним ризиком переломів та для профілактики клінічно виражених перелом= ів після перелому стегна у чоловіків та жінок.

Фармакокінетика.

У результаті проведення одноразових і багаторазов= их 5- і 15-хвилинних інфузій у дозах

2, 4, 8 і 16 мг золедронової кислоти 64 пацієнтам= були отримані нижченаведені дані фармакокінетики, що не залежали від дози.<= /o:p>

Після початку інфузії золедронової кислоти плазмова концентрація акти= вної речовини швидко збільшувалася, досягаючи піка наприкінці інфузії, потім шви= дко знижувалася до < 10 % піка через 4 години і до < 1 % піка – через 24 години з подальшим тривалим періодом дуже низьких концентрацій, які не перевищують 0,1 % пікового рівня.

Внутрішньовенно введена золедронова кислота виділяється нирками в три етапи: швидке двофазне виведення препарату із системної циркуляції з період= ами напіввиведення t1/2a 0,24 і t1/2b 1,87 години, потім тривала фаза елімінаці= ї з кінцевим періодом напіввиведення t1/2g

146 годин. Накопичення активної речовини у плазмі крові після багаторазових доз, які вводять кожні 28 днів, не спостерігалося. На ранніх фазах диспозицій (альфа і бета, з t½ значення і вище) можливе швидке розподілення в кістках та виведення нирками. Золедронова кислота не метаболізується і виділяється у незміненому вигляді нирками. Протягом перши= х 24 годин

39±16 % введеної дози екскретується із сечею, тоді як інша кількість препарату в основному зв’язується з кістковою тканиною. Таке поглинання кістковою тканиною є характерним для усіх бісфосфонаті= в і, як вважається, відбувається внаслідок схожості за будовою з пірофосфатом. Як і у разі застосування інших бісфосфонатів, час утримання золедронової кислоти в кістковій тканині є дуже тривалим. Потім повільно відбувається зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини в системну циркуляцію і її виділен= ня нирками. Загальний кліренс препарату становить 5,04±2,5 л/год. Він не залеж= ить від дози, статі, віку, расової належності і маси тіла пацієнта. Доведено, що внутрішньосуб’єктні та міжсуб’єктні варіації плазмового кліренсу золедронової кислоти становлять 36 % та 34 % відповідно. Збільшення тривалості інфузії з 5 до 15 хвилин призводить до зниження концентрації золедронової кислоти наприкінці інфузії, але не впливає на площу під кривою залежності концентрації від часу.

Досліджень взаємодії золедронової кислоти з іншими лікарськими препарат= ами не проводилося. Оскільки золедронова кислота не метаболізується в організмі людини і виявлена речовина має лише незначну активність або не має зовсім як безпосередньо діючий та/або необоротний інгібітор ферментів цитох= рому Р 450, золедронова кислота навряд чи буде зменшувати метаболічний кліренс речовини, яка метаболізується через систему ферментів цитохрому P 450. Золедронова кислота не має високого ступеня зв’язування з білками плазми кр= ові (зв’язування становить приблизно 43−55 %), і це зв’язування не залежить від концентрації. Таким чином, імовірність взаємодії в результаті заміщ= ення препаратів, що значною мірою зв’язуються з білками, є незначною.

Окремі популяції.

Порушення функції нирок.

Нирковий кліренс золедронової кислоти корелював із кліренсом креатині= ну, нирковий кліренс становив 75±33 % кліренсу креатиніну, який продемонстрував середнє значення 84±29 мл/хв (діапазон від 22 до 143 мл/хв) у 64 досліджува= них пацієнтів. Незначне збільшення AUC(0-24), приблизно на 30−40 % при нирковій недостатності від легкого до помірного ступеня тяжкості, порівняно= з таким у пацієнтів з нормальною нирковою функцією і відсутність накопичення лікарського засобу при багаторазових введеннях доз незалежно від ниркової ф= ункції свідчать про те, що регулювання дози золедронової кислоти при нирковій недостатності легкого (Clcr =3D

50−80 мл/хв) і помірного (Clcr =3D 30−50 мл/хв) ступеня тяжкості не потрібне. Оскільки доступні лише обмежені дані щодо тяжкої нирк= ової недостатності (кліренс креатиніну < 35 мл/хв), жодні рекомендації дозува= ння для цієї популяції не є можливими.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування остеопорозу у ж= інок у постменопаузному періоді та у чоловіків при підвищеному ризику переломів,= включаючи осіб з щодавнім низькотравматичним переломом стегна.

Лікування остеопорозу, пов’язаного з довгострок= овою системною глюкокортикоїдною терапією у жінок у постменопаузному періоді та у чоловіків при підвищеному ризику переломів.

Лікування кісткової хвороби Педжета у дорослих.=

Протипоказання.<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";mso-fareast= -font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>

Підвищена чутливість до активної речовини чи до будь-якого компонента лікарського засобу або підвищ= ена чутливість до бісфосфонатів. Гіпокальціємія. Тяжке поруш= ення функції нирок з кліренсом креатиніну < 35 мл/хв. Період вагітності або годування груддю.<= /span>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Спеціальних досліджень взаємодії лікарських засобів із золедроновою кислотою не проводили. Золедро= нова кислота систематично не метаболізується і не впливає на ензими цитохрому Р4= 50 людини in vitro. Золедронова ки= слота зв’язується з білками плазми крові незначною мірою (зв’язування становить приблизно 43−55 %), тому взаємодії, які відбуваються внаслідок заміще= ння препаратів з високим ступенем зв’язування, малоймовірні.<= /p>
Золедронова кислота виводиться з організму шляхом ниркової екскреції. Слід дотримуватися обережності при застосуванні Золеуму у поєднанні з препаратами, які можуть значною мірою впливати на функцію нирок (наприклад з аміноглікозидами або діуретиками, які можуть спричиняти дегідратацію).

У пацієнтів з порушеннями функції нирок може підвищуватися системна експозиція одночасно введених лікарських препаратів,= що виводяться переважно нирками.

&nb= sp;

Особливості застосування.

Застосування Золеума пацієнтам з тяжким порушен= ням функції нирок (кліренс креатиніну

< 3= 5 мл/хв) протипоказане з огляду на ризик відмови нирок у цієї категорії пацієнтів.

Після введення золедронової кислоти спостерігал= ося порушення функції нирок, особливо у пацієнтів з уже існуючою нирковою дисфункцією або іншими факторами ризику, що включають літній вік, одночасний прийом нефротоксичних лікарських препаратів, одночасну терапію діуретиками = або дегідратацію, що виникла після введення золедронової кислоти. Порушення фун= кції нирок спостерігалося у пацієнтів після однократного застосування золедронов= ої кислоти. Ниркова недостатність, що вимагала застосування діалізу або призве= ла до летального наслідку, зрідка спостерігалася у пацієнтів з уже існуючим порушенням функції нирок або з якимись з описаних вище факторів ризику.

Щоб звес= ти до мінімуму ризик небажаних реакцій з боку нирок, слід враховувати <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'>такі застереж= ення:

• перед кожним введенням Золеума необхідно визначити кліренс креатиніну з урахуванням маси тіла, використовуючи формулу Кокрофта-Голта;

• транзиторне підвищення рівня креатиніну в сироватці крові може бути більшим у пацієнтів з уже існуючим порушенням функції нирок;

• у пацієнтів з групи ризику слід здійснювати моніторинг рівня креатині= ну в сироватці крові;

• Золеум слід застосовувати з обережністю при одночасному застосуванні інших лікарських засобів, що можуть впливати на функцію нирок;

• пацієнти, особливо пацієнти літнього віку і ті, хто приймає діуретики, потребують достатньої гідратації перед введенням Золеума;=

• одноразова доза Золеума не повинна перевищувати 5 мг, а тривалість інфузії повинна бути не менше 15 хвилин.

Наявну гіпокальціємію необхідно лікувати адекватни= м прийомом кальцію і вітаміну D до початку терапії Золеумом. Інші порушення мінерально= го обміну, наприклад, зменшення паращитовидної залози, порушення абсорбції кал= ьцію у кишечнику, також потребують ефективного лікування. Лікар має ретельно контролювати цих пацієнтів.

Посилене ремоделювання кісткової тканини характерне для хвороби Педжета з ураженням кісток. Через швидкий початок впливу золедронової кислоти на ремоделювання кісткової тканини може виникати транзиторна гіпокальціємія, подеколи з клінічними прояв= ами, що зазвичай досягає максимуму протягом перших 10 днів після інфузії = Золеума.

При застосуванні Золеума рекомендується одночасне достатнє споживання кальцію та вітаміну D. Крім то= го, для пацієнтів з хворобою Педжета обов’язково слід забезпечити достатній додатковий прийом кальцію, що відповідав би щонайменше 500 мг елементарного кальцію двічі на добу протягом 10 днів після введення Золеума. Пацієнтам необхідно розповісти= про симптоми гіпокальціємії і забезпечити адекватний моніторинг упродовж періоду ризику. У пацієн= тів з хворобою Педжета рекомендується визначати рівень кальцію у сироватці кров= і до інфузії Золеума.

Зрідка надходили повідомлення про виражений та подеколи інвалідизуючий біль у кіст= ках, суглобах та/або м’язах у пацієнтів, які приймали бісфосфонати, в тому числі= Золеум.

Остеонекроз щелепи=

У постмаркетингових дослідженнях повідомляли про остеонекроз щелепи у пацієнтів, які одержують золедронову кислоту у зв’язку= з остеопорозом.

Початок лікування або новий курс лікування слід відкласти для пацієнтів із незагоєн= ими відкритими ураженнями м’яких тканин у порожнині рота. До початку лікування Золеумом для паціє= нтів із супутніми факторами ризику рекомендується попередньо провести стоматологічний огляд з відповідним профілактичним стоматологічним лікуванн= ям та індивідуальною оцінкою користі та ризику.

При оцінці ризику розвитку остеонекрозу щелепи у паці= єнта слід брати до уваги таке:

- активн= ість лікарського засобу, який пригнічує резорбцію кісткової тканини (для високоактивних сполук ризик є вищим), спосіб застосування (для парентеральн= ого введення ризик є вищим) та кумулятивну дозу терапії резорбції кісткової тканини;

- рак, супутні захворювання (такі як анемія, коагулопатії, інфекція), паління;

- супутні терапії: кортикостероїди, хіміотерапія, інгібітори ангіогенезу, променева терапія голови та шиї;

- недотримання гігієни порожнини рота, пародонтоз, зубні протези, що погано підходять, хворобу зубів в анамнезі, інвазивні стоматологічні процедури, наприклад видалення зубів.

Усім пацієнтам рекомендується підтримувати належну гігієну порожнини рота та зуб= ів, проходити періодичні перевірки зубів та негайно повідомляти про будь-які пероральні симптоми, такі як рухливість зубів, біль або набряк, незагоєння виразок або виділення під час лікування за допомогою золедронової кислоти. = Під час лікування інвазивні стоматологічні процедури слід проводити з обережніс= тю, уникаючи безпосередньої близькості до місця застосування золедронової кисло= ти.

План лікування для пацієнтів,= у яких виникає остеонекроз щелепи, повинні розробляти в тісній співпраці ліка= р і лікар-стоматолог або хірург-стоматолог, який має досвід лікування пацієнтів= з остеонекрозом щелепи. Слід розглянути можливість тимчасової відміни золедронової кислоти до нормалізації стану та максимального зменшення факто= рів ризику.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'>Остеонекроз зовнішнього слухового проходу

Остеонекроз зовнішнього слухо= вого проходу спостерігався при прийомі бісфосфонатів, в основному під час тривал= ої терапії. Фактори ризику остеонекрозу зовнішнього слухового проходу включають використання стероїдів та хіміотерапію та/або місцеві фактори ризику, такі = як інфекції або травми. Можливість остеонекрозу зовнішнього слухового проходу = слід розглянути у пацієнтів, які отримують бісфосфонати та скаржаться на симптом= и з боку органів слуху, в тому числі на хронічні інфекції вуха.

Атипові переломи стегнової кі= стки

Повідомляли про атипові підвертлюжні та діафіза= рні переломи стегнової кістки на тлі терапії бісфосфонатами, переважно у пацієн= тів, які отримували тривале лікування з приводу остеопорозу. Ці поперечні або ко= сі переломи з короткою лінією перелому можуть виникати будь-де по усій довжині стегнової кістки, від ділянки нижче малого вертлюга до ділянки вище надвиросткового підвищення. Ці переломи виникають після мінімальної травми = або взагалі без неї, а в деяких пацієнтів біль у ділянці стегна чи паху, що час= то супроводжується рентгенологічними ознаками стресового перелому, з’являється= за тижні або місяці до виявлення повного перелому стегнової кістки. Нерідко переломи є двосторонніми; тому у пацієнтів, які отримують лікування бісфосфонатами і в яких підтверджено діафізарний перелом стегнової кістки, необхідно також обстежити інше стегно. Відзначалося сповільнене зрощення та= ких переломів. Питання щодо припинення терапії бісфосфонатами у пацієнтів з підозрою на атиповий перелом стегнової кістки слід розглядати після ретельн= ого обстеження пацієнта, враховуючи індивідуальну оцінку співвідношення користі= та ризику.

Під час лікування бісфосфонатами пацієнти повин= ні повідомляти про будь-який біль у ділянці стегна, тазостегнового суглоба або паху, і всіх пацієнтів, у яких спостерігаються такі симптоми, слід обстежити щодо неповного перелому стегнової кістки.

Інші особливості

Частоту симптомів, що виникають протягом перших трьох днів після введення препарату, можна зменшити шляхом прийому парацета= молу або ібупрофену одразу після введення лікарського засобу Золеум.<= /span>

Для онкологічних призначень наявні інші препарати, що містять золедроно= ву кислоту як діючу речовину. Пацієнтам, які проходять лікування за допомогою препарату Золеум, не слід одночасно приймати такі препарати або будь-які ін= ші бісфосфонати, оскільки сукупний вплив цих речовин невідомий.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітні= сть

Золеум протипоказаний у період вагітності. Дані щодо застосування золедронової кислоти для лікування вагітних жінок відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували токсичний вплив препарату на репродуктивну функцію, включаючи вади розвитку. Потенцій= ний ризик для людини невідомий.

Годування груддю

Невідомо, чи екскретується золедронова кислота у грудне молоко людини. Золеум протипок= азаний у період годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Золеум не рекомендується для застосування жінкам<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'> репродуктивного віку.

Фертильн= ість.

Потенційний небажаний вплив золедронової кислоти на фертильність вивчали на щурах батьківського та F1 поколінь. У результаті виявлено надмірно посилений фармакологічний ефект, який розглядається як пов’язаний із гальмуванням мобілізації скелетного кальцію препаратом, що зумовило розвиток перинатальної гіпокальціємії, яка є ефектом класу бісфосфонатів, дистоцію та дострокове припинення дослідження. Таким чином, = результати досліджень не дають можливості зробити остаточні висновки щодо впливу золедронової кислоти на фертильність у людини.

&nb= sp;

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами.

Небажані реакції, такі як запаморочення, можуть= впливати на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дози

Введення Золеума проводять за умови адекватної гідратації пацієнта. Це особливо важливо для пацієнтів літнього віку (Ͱ= 5;65 років) та пацієнтів, які отримують діуретики.

У зв’язку з застосуванням лікарського засобу Зо= леум рекомендується адекватний прийом кальцію і вітаміну D.

Остеопороз<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'>

Лікування постменопаузного остеопорозу, остеопо= розу у чоловіків, лікування остеопорозу, пов’язаного з довгостроковою системною глюкокортикоїдною терапією: рекомендована доза –

1 внутрішньовенна інфузія 5 мг Золеума на рік.<= o:p>

Оптимальна тривалість лікування остеопорозу бісфосфонатами не була встановлена. Необхідність продовження лікування слід періодично переглядати, оцінюючи користь і ризик при застосуванні препарату Золеум індивідуально для кожного пацієнта, особливо після 5 або більше років застосування препарату.

Пацієнтам з нещодавнім низькотравматичним перел= омом стегна рекомендується введення препарату Золеум через два або більше тижнів після операції з приводу перелому стегна. Пацієнтам з нещодавнім низькотравматичним переломом стегна перед першим введенням препарату Золеум рекомендується застосування вітаміну D в ударній дозі від 50000 до
125000 МО перорально або внутрішньом’язово.

Хвороба Педжета

Препарат призначають лише лікарі з досвідом лікування хвороби Педжета з ураженням кісток. Рекомендована доза – одна внутрішньовенна інфузія 5 мг Золеума. Крім того, пацієнти з хворобою Педжета потребують застосування кальцію додатково= , принаймні 500 мг елементарного кальцію двічі на добу протягом щонайменше 10 діб після введення Золеума.=

Повторне лікування препар= атом хвороби Педжета: після початку лікування хвороби Педжета золедроновою кисло= тою спостерігається тривалий період ремісії у пацієнтів, які відповідають на лікування. Повторне лікування включає додаткову внутрішньовенну інфузію 5 мг Золеу= ма пацієнтам, які мали рецидив, з інтервалом 1 рік або довше після початку лікування. Дані стосовно повторного лікування хвороби Педжета обмежені.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з нирковою недостатністю. При= значення Золеума пацієнтам з нирковою недостатністю з кліренсом креатиніну < 35 м= л/хв не рекомендується.

Регулювання дози для пацієнтів з кліренсом креатиніну >35 мл/хв не потрібне.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Регулювання дози не потрібне.

Пацієнти літнього віку (³ 65 років). Регулюв= ання дози не потрібне, оскільки біодоступність, розподіл і виведення препарату у пацієнтів літнього віку і молодших пацієнтів були подібними.

Введення лікарського засобу. Золеум вводити повільно через окрему інфузійну систему з відведенням повітря і з урахуванням постійної швидкості введення. Час введення препарату повинен становити не менше 15 хвилин. Будь-який невикористаний залишок або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог. Застосовувати можна тільки прозорий розчин, без видимих часток і без зміни кольору.<= /span>

Якщо ро= зчин охолоджений, необхідно дати йому досягти кімнатної температури перед застосуванням. Під час приготування розчину для внутрішньовенної інфузії необхідно дотримуватися правил асептики.

Препарат застосовувати тільки одноразово.

З мікробіологічної точки = зору препарат необхідно використати негайно. В іншому разі за час і умови зберіг= ання відповідальний користувач, розчин рекомендується зберігати не більше 24 годин при температурі 2-8 ºC.

Діт= и.

Препарат Золеум не рекомендовано призначати діт= ям та підліткам (віком до 18 років), оскільки недостатньо даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату цій віковій групі.

Передозування.

Клінічний досвід гострого передозування обмежен= ий. Стан пацієнтів, які отримали дози, що перевищують рекомендовану, потребує ретельного моніторингу. У разі передозування, що призводить до клінічно значущої гіпокальціємії, компенсац= ія стану може бути досягнута додатковим застосуванням кальцію перорально та/або внутрішньовенною інфузією кальцію глюконату.

<= /p>
Побічні реакції.

Загальний відсоток пацієнтів, у яких спостерігалися небажані реакції, становив 44,7 %, 16,7 %
і 10,2 % після першого, другого і третього введення золедронової кислоти ві= дповідно. Частота окремих небажаних реакцій після першого введення золедронової кисло= ти становила: гарячка – 17,1 %, міальгія –7,8 %, грипоподібні симптоми – 6,7 %, артралгія – 4,8 % і головний біль –

5,1 %. Частота цих реакцій помітно зменшувалася з подальшим застосуванн= ям щорічної дози золедронової кислоти. Більшість цих реакцій спостерігалися протягом перших трьох днів після введення золедронової кислоти, були слабки= ми або помірними за вираженістю і минали протягом трьох днів. У ході проведення невеликого дослідження, в якому проти небажаних реакцій було проведено профілактику, як описано нижче, відсоток пацієнтів, у яких спостерігалися небажані реакції, був нижчий (19,5 %, 10,4 %, 10,7 % після першого, другого= і третього введення золедронової кислоти відповідно).

Нижченаведені побічні реакції систематизовано відповідно до класів систем органів за MedDRA та частотою: дуже поширені (³1/10), поширені (³1/100, <1/10), непоширені (³<= /span>1/1000, <1/100), рідко поширені (<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii-font-famil= y:"Times New Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-hansi-font-family:"Times New = Roman"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-char-type:symbol;mso-symbo= l-font-family: Symbol;mso-bidi-font-style:italic'>³1/10000, <1/1000), дуже рідко поширені (<1/10000), частота невідома (не можна оцінити на основі наявних даних). У межах ко= жної групи частоти небажані реакції представлено у порядку зменшення проявів.

Інфекції та інвазії:

непоширені – грип, назофарингіт.

З боку крові та лімфатичної системи:

непоширені – анемія.

З боку імунної системи:

частота невідома** – реакції гіперчутливості, включаючи рідкісні випадки бронхоспаз= му, кропив’янки та ангіоневротичного набряку та дуже рідкісні випадки анафілактичних реакцій/шоку.
З боку метаболізму та харчування:<= b>

поширені – гіпокальціємія*;
непоширені<= b> – зниження апетиту,

рідко пошир= ені – гіпофосфатемія.

Психічні порушення:

непоширені = – безсоння.

З боку центральної нервової системи:

поширені= – головний біль, запаморочен= ня;

непоширені<= b> – летаргія, парестезія, сонливість, тремор, непритомність (синкопе), порушення смаку.

З боку органів зору:

поширені – гіперемія очей;

непоширені<= b> – кон’юнктивіт, біль в очах;

рідко пошир= ені – увеїт, епісклерит, запалення райдужної оболонки;

частота невідома** – склерит та запалення ока.

З боку органів слуху та лабіринту:

непоширені – вертиго.

З боку серцевої системи:

поширені – фібриляція передсердь;

непоширені – підсилене серцебиття.

З боку судинної системи:

непоширені – артеріальна гіпертензія, припливи;

частота невідома** – гіпотензія (у деяких пацієнтів на тлі факторів ризику).

З боку респіраторного тракту, органів грудної клітки та середостіння: <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: UK;mso-bidi-font-style:italic'>

непоширені – кашель, задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту:

поширені – нудота, блювання, діарея;

непоширені<= b> – диспепсія, біль в епігастрії, біль у животі, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, запор, сухість у роті, езофагіт, зубний біль, гастрит^#.=

З боку шкіри та підшкірної тканини:

непоширені – висипання, гіпергідр= оз, свербіж, еритема.

З боку скелетно-м’язової сист= еми та сполучної тканини: <= o:p>

поширені – міалгія, артралгія, біль у кістках, біль у спині, біль у кінцівках;

непоширені – = біль у шиї, м’язово-скелетна скутість, набряклість суглобів, спазми м’я= зів, біль у плечі, м’язово-скелетний біль у грудях, м’язово-скелетний біль, скут= ість суглобів, артрит, м’язова слабкість;

рідко поширені – атиповий підвертлюжний та діафізарний перелом стегнової кістки^† (небажана реакція класу бісфосфонатів);

дуже рідко поширені – остеонекроз зовнішнього слухового проходу (несприятливі реакції, типові для бісфосфонатів);

частота невідома** – остеонекроз щелепи.

З боку сечостатевої системи: =

непоширені – підвище= ння креатиніну крові, полакіурія, протеїнурія;

частота невідома** – порушення функції нирок. Рідкісні випадки ниркової недостатності, що вимагають гемодіалізу, та рідкісні летальні випадки спостерігалися у пацієн= тів з існуючою нирковою дисфункцією або іншими факторами ризику, такими як літн= ій вік, одночасне застосування нефротоксичних препаратів, одночасна діуретична терапія або дегідратація у постінфузійному періоді.

Лабораторні показники:=

поширені – підвищення рівня С-реактивного протеїну;

непоширені – зниження рівня кальцію крові.

Загальні порушення та порушен= ня, пов’язані зі способом введення: <= o:p>

дуже поширені – гаря= чка;

поширені – грипоподі= бні симптоми, озноб, стомлюваність, астенія, біль, нездужання, реакція у місці введення;

непоширені – периферичний набряк, спрага, гострофазова реакція, біль у грудях несерцевого походження;

частота невідома** –= вторинна дегідратація організму, пов’язана з такими симптомами
як гарячка, блювання та діарея, що розвиваються після введення препарату.

^# Спостеріга= лися у пацієнтів, які одночасно приймали глюкокортикостероїди.=

* Поширені тільки при хворобі Педжета.

** На основі постмаркетингових звітів. Частота = не може бути оцінена на основі наявних даних.

^†Виявлені у постмаркетинговий період.

=

Фібриляція передсердь

Під час дослідження HORIZON – базового клінічного дослідження переломів (Pivotal Fracture Trial [PFT]) загальна частота фібриляції передсердь стано= вила 2,5 % (96 з 3862 пацієнтів) у групі золедронової кислоти порівняно з 1,9 % (75 з 3852 пацієнтів) у групі плацебо. Частота фібриляції передсердь як серйозної побічної реакції зросла та становила 1,3 % (51 з 3862) у пацієнтів, які отримували золедроно= ву кислоту, порівняно з 0,6 % (22 з 3852) у пацієнтів, які отримували плацебо. Механізм, що спричиняє підвищення частоти фібриляції передсердя, невідомий.= У дослідженнях остеопорозу (PFT, HORIZON – клінічне дослідження повторного перелому [RFT]) загальна частота фібриляцій передсердь була порівняною у гр= упі золедронової кислоти (2,6 %) та групі плацебо (2,1 %). Частота фібриляції передсердь як серйозної побічної реакції становила 1,3 % у пацієнтів, які отримували золе= дронову кислоту, порівняно з 0,8 % у пацієнтів, які отримували плацебо.<= /span>

Ефекти класу препаратів.

Порушення функції нирок.

При введенні золедронової кислоти спостерігалися побічні реакції, що проявлялися у вигляді погіршення функції нирок (зокрема підвищення рівня креатиніну сироватки крові) і рідко – як гостра ниркова недостатність. Порушення функції нирок спостерігалося на тлі застосування золедронової кислоти, особливо у пацієнтів із захворюваннями нирок в анамнезі або додатковими факторами ризику (такими як літній вік, одночасна хіміотерапія, одночасний прийом нефротоксичних препаратів, одночасна діуретична терапія, тяжка дегідратація); більшість таких пацієнтів отримували препарат у дозі 4= мг кожні 3−4 тижні, але в деяких випадках порушення функції нирок спостерігалося після одноразового застосування препарату.=

За даними клінічних досліджень остеопорозу, зміни кліренсу креатиніну (= що вимірювався щорічно до введення дози препарату), частота ниркової недостатн= ості і порушення функції нирок були порівнянними протягом трьох років для групи застосування золедронової кислоти і групи застосування плацебо. Спостерігал= ося тимчасове підвищення рівня креатиніну в сироватці крові протягом 10 днів у = 1,8 % пацієнтів, які отримували золедронову кислоту, порівняно з 0,8 % пацієнті= в, які отримували плацебо.

Гіпокальціємія.

За даними клінічних досліджень остеопорозу, приблизно у 0,2 % пацієнтів після застосування золедронової кислоти відзначалося помітне зниження рівнів кальцію у сироватці крові (менше 1,87<= /span> ммоль/л). Випадків симптоматичної гіпокальціємії не спостерігалося.=

У ході досліджень хвороби Педжета випадки симптоматичної гіпокальціємії спостерігалися приблизно у 1 % пацієнтів; у в= сіх пацієнтів вони минали.

Випадки тимчасового асимптоматичного зниження рівнів кальцію нижче діапазону норми (менше 2,10 ммоль/л) спостерігалися у = 2,3 % пацієнтів, які отримували лікування золедроновою кислотою у ході великого клінічного дослідження, порівняно з 21 % пацієнтів, які отримували лікування золедроновою кислотою у ході досліджень хвороби Педжета. Частота випадків гіпокальціємії була значно нижчою після подальшого введення препарату.=

У ході проведення дослідження остеопорозу в пер= іод постменопаузи з метою профілактики клінічних переломів після участі у дослі= дженні переломів стегна та дослідженнях хвороби Педжета всі пацієнти отримували відповідні добавки вітаміну D і кальцію. У дослідженні щодо профілактики клінічних переломів після недавнього перелому стегна рівні вітаміну D зазвичай не вимірювалися, але більшість пацієнтів отримала ударну дозу вітаміну D до застосування золедронової кислоти.

Місцеві реакції. У ході великого клінічного дослідження повідомлялося про місцеві реакції у місці інфузії (0,7 %): почервоніння, припухлість та/або біль після введення золедронової кислоти.

Остеонекроз щелепи. Випадки розвитку некрозу щелепи спостерігалися переважно у хворих на рак, які приймали препарати, що інгібують резорбцію кісток, включаючи золедронову кислоту.

У великому клінічному дослідженні з участю 7 736 пацієнтів спостерігався тільки 1 випадок розвитку остеонекрозу щелепи у пацієнта, якому вводили золедронову кислоту, і 1 випадок у пацієнта, який застосовував плацебо. Повідомлення про випадки остеонекрозу щелепи надійшли= у постмаркетинговому періоді застосування золедронової кислоти.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реак= ції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнт= ам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: = https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності= . 2 роки.

Умови зберігання. =

Зберігати в оригінальній упаковці при темпера= турі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Несумісніст= ь. Розчин для інфузій Золеум не можна змішувати з розчинами, які містять кальцій. Золеум не слід змішувати або вводити внутрішньовенно з іншими лікарськими засобами.

Упаковка. По 100 мл препарату в контейне= рах. По 1 контейнеру в плівці в коробці.

= ;

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Євролайф Хелткеар Пвт. Лтд.=

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Хашра № 520, Бхагванпур, Руркі, Харідвар, Індія.

Заявник. Ананта Медікеар Лтд.

Місцезнаходження заявника.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Імперіал Варф, Таунмед Р= оад, Фулхам, Лондон, Велика Британія.

Результат	Золедронова кислота (%)	Плацебо (%)	Абсолютне зменшення частоти переломів % (довірчий інтервал – ДІ)	Відносне зменшення частоти переломів % (ДІ)
Принаймні один новий перелом хребця (0–1 рік) =	1,5	3,7	2,2 (1,4, 3,1)	60 (43, 72)*
Принаймні один новий перелом хребця (0–2 роки)	2,2	7,7	5,5 (4,4, 6,6)	71 (62, 78)*
Принаймні один новий перелом хребця (0–3 роки)	3,3	10,9	7,6 (6,3, 9,0)	70 (62, 76)*

Результат	Золедронова кислота (N =3D 3875), частота явища (%)	Плацебо (N =3D 3861), частота явища (%)	Абсолютне зменшення частоти переломів % (ДІ)	Відносне зменшення ризику частоти переломів % (ДІ)<= o:p>
Будь-який клінічно виражений перелом (1)	8,4	12,8	4,4 (3,0, 5,8)	33 (23, 42)**
Клінічно виражений перелом хребця (2)	0,5	2,6	2,1 (1,5, 2,7)	77 (63, 86)**
Перелом іншої локалізації (1)	8,0	10,7	2,7 (1,4, 4,0)	25 (13, 36)*

Результат	Золедронова кислота (N =3D 1065) Частота явища (%)	Плацебо (N =3D 1062) Частота явища (%)	Абсолютне зменшення частоти явищ переломів % (ДІ)	Зменшення відносного ризику частоти переломів % (ДІ= )
Будь-який клінічно виражений перелом (1)	8,6	13,9	5,3 (2,3, 8,3)	35 (16, 50)**
Клінічно виражений перелом хребця (2)	1,7	3,8	2,1 (0,5, 3,7)	46 (8, 68)*
Перелом іншої локалізації (1)	7,6	10,7	3,1 (0,3, 5,9)	27 (2, 45)*