ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ПОТЕНЦІАЛЕ

(POTENTIALE)<= /b>

Склад:

діюча речовина: силденафілу цитрат;

1 таблетка містить силденафілу цит= рату у перерахуванні на силденафіл – 50 мг або 100 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, титану діоксид (Е 171), тальк, пропіленгліколь, поліетиленгліколь 6000 (макрогол 6000), індигокармін (Е 132).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми, вкриті оболонкою, блакитного кольору (для дозув= ання 50 мг) або синього кольору (для дозування 100 мг), верхня і нижня поверхні = яких опуклі. На розламі при розгляданні під лупою видно ядро, оточене одним суцільним шаром.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються при еректильній дисфункції. Силденафіл. Код А= ТХ G04B E03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Силденафіл є препаратом для перорального застосування, призначений для лікування еректильної дисфункції. При статевому збудженні препарат відновлює знижену еректильну функцію шляхом посилення притоку крові до пеніса.

Фізіологічний механізм, що зумовлює ерекцію, включає вивільнення оксиду азоту (NO) у кавернозних тілах під час статевого збудження. Вивільнений оксид азоту активує фермент гуанілатциклазу, що стимулює підвищення рівня циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) що, у свою чергу, викликає розслаблення гладенької мускулатури кавернозних тіл, сприяючи притоку крові.

Силденафіл є потужним та селективним інгібітором цГМФ-специфічної фосфодіестерази 5 (ФДЕ5) у кавернозних тілах, де ФДЕ5 відп= овідає за розпад цГМФ. Ефекти силденафілу на ерекцію мають периферичний характер. Силденафіл= не чинить безпосередньої релаксуючої дії на ізольовані кавернозні тіла людини,= але потужно посилює розслаблюючу дію NO на дану тканину. При активації метаболічного шляху <= /span>NO/цГМФ, що відбувається при сексуальній стимуляції, інгібування силденафілом ФДЕ5 призводить до підвищення рівня цГМФ у кавернозних тілах. Таким чином, для того, щоб силденафіл спричинив потрібний фармакологічний ефект, необхідне статеве збудження.

Вплив на фармакодинаміку. Дослідження in vitro продемонстру= вали, що силденафіл є селективним до ФДЕ5, що бере активну участь у процесі ерекції. Ефект силденафілу на ФДЕ5 потужніший, ніж на інші відомі фосфодіестерази. Цей е= фект у 10 раз потужніший, ніж ефект на ФДЕ6, що бере участь у процесах фотоперетворен= ня у сітківці. При застосуванні максимальних рекомендованих доз селективність силденафілу до ФДЕ5 у 80 разів перевищує його селективність до ФДЕ1, у 700&= nbsp;разів вища, = ніж до ФДЕ2, ФДЕ3, ФДЕ4, ФДЕ7, ФДЕ8, ФДЕ9, ФДЕ10 та ФДЕ11. Зокрема селективніс= ть силденафілу до ФДЕ5 у 4000 разів перевищує його селективність до ФДЕ3 – цГМФ-специфіч= ної ізоформи фосфодіестерази, що бере участь у регуляції серцевої скоротливості.
Фармакокінетика.

Абсорбція. Силденафіл швидко абсорбується. Максимальні плазмові концентрації препарату досягаються протягом 30-120 хвилин (із медіаною 60 хвилин) після його перорального застосування натще. Серед= ня абсолютна біодоступність після перорального застосування становить 41 % (з діапазоном значень від 25= % до 63 %). У рекомендованому діапазоні доз (від
25 до 100 мг) показники = AUC та С_max силденафілу після його перорального застосуван= ня підвищуються пропорційно до дози.

При застосуванні силденафілу під час прийому їжі ступінь абсорбції зниж= ується із середнім подовженням Т_m_{=
ах до 60 хвили=
н і
середнім зниженням С_max на 29 %.}

Розподіл. Середній рівноважний об'єм розподілу <= span style=3D'letter-spacing:-.25pt'>(V_d) становить 105 літрів, що свідчить про розподіл препарату у тканинах організму. Після однократного перорального застосування силденафілу в дозі 100 мг середня максималь= на загальна плазмова концентрація силденафілу становить приблизно 440 нг/мл (коефіцієнт варіації становить 40 %). Оскільки зв'язування силденафілу та його головного N-десметил-метаболіту з білками плазми досяга= є 96 %, середня максимальна плазмова концентрація вільного силденафілу досягає 18 нг/мл (38 = нмоль). Ступінь зв'язування з білк= ами плазми крові не залежить від загальних концентрацій силденафілу.

У здорових добровольців, які застосовували силденафіл однократно в дозі= 100 мг, через 90 хвилин в еякуляті визначалось менше 0,0002 % (в середньому 188 нг) застосованої дози.

Біотрансформація. Метаболізм силденафілу здійснюється головним чином з участю мікросомальних ізоферментів печі= нки CYP3A4 (головний = шлях) та CYP2C9 (другорядн= ий шлях). Головний циркулюючий метаболіт утворюється шляхом N-деметилюванн= я силденафілу. Селективність метаболіту по відношенню до ФДЕ5 співставна з селективністю силденафілу, а активність метаболіту = відносно ФДЕ5 становить приблизно 50 % а= ктивності початкової речовини. Плазмові концентрації цього метаболіту становлять приблизно 40 % концентрацій силденафілу у п= лазмі крові. N-деметильований метаболіт зазнає подальшого метаболізму, а= період його напіввиведення становить приблизно 4 години.<= /p>
Елімінація. Загальний кліренс силденафілу становить 41 л/год, зумовлюючи період його напіввиведення тривалістю 3-5 год= ин. Як після перорального, так і після внутрішньовенного застосування екскреція силденафілу у вигляді метаболітів здійснюється головним чином із калом (приблизно 80 % від введеної пероральної дози) та меншою міро= ю з сечею (приблизно 13 % введеної= пероральної дози).

Фармакокінетика в особ= ливих груп пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. У здорових добровольц= ів літнього віку (віком від 65 років) відзначалося зниження кліренсу силденафілу, що зумовлювало підвищення плазмових концентрацій силденафілу та його активного N-деметильован= ого метаболіту приблизно на 90 % порівняно з відповідними концентраціями у здорових добровольців молодшого віку
= (18-45 <= /span>років). У зв'= язку з віковими відмінностями у зв'язуванні з білками плазми крові відповідне підвищення плазмової концентрації вільного силденафілу становило приблизно = 40 %.

Ниркова недостатність.<= /span> У доброволь= ців із порушеннями функції нирок легкого та помірного ступеня (кліренс креатиніну = 30-80 мл/хв) фармакокінетика силденафілу залишалася незмінною після його однократного перорального застосування у дозі 50 мг. Середні AUC та C_max
N-деметильован= ого метаболіту підвищувалися на 126 % та 73 % відповідно порівняно з такими показниками у добровольців такого ж віку без порушень функції нирок. Однак ч= ерез високу індивідуальну варіабельність ці відмінності не були статистично значущими. У добровольців із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну ни= жче 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижувався, що призводило до середніх підвищень AUC та C_max на 100 % та 88 % відповідно порівняно з добровольцями такого ж віку без порушень функції нирок. Крім того, значення = AUC та <= span lang=3DEN-US style=3D'letter-spacing:-.3pt;mso-ansi-language:EN-US'>C_m=
ax_<=
/sub>N-деметильова= ного метаболіту значуще підвищувалися на 79 % та 200 % відповідно.

Печінкова недостатність. У добровольців із цир= озом печінки легкого та помірного ступеня (класів А та В за класифікацією Чайлда= -П’ю) кліренс силденафілу знижувався, що призводило до підвищення AUC (84 %) та = C_m=
ax (47 %) порівняно з добровольцями = аналогічного віку без порушень функцій печі= нки. Фармакокінетика силденафілу у пацієнтів із порушеннями функцій печін= ки тяжкого ступеня не вивчалася.

Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат рекомендується застосовув= ати чоловікам з еректильною дисфункцією, яка визначається як нездатність досягти або підтримати ерекцію статевого члена, необхідну для успішного статевого акту.=

Для ефективної дії препарату потрібне статеве збудження.<= /b>

&n= bsp;

Протипоказання.

– Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

– Одночасне застосування із донорами оксиду а= зоту (такими як амілнітрит) або нітратами у будь-якій формі протипоказане, оскільки відомо, що силденафіл має вплив на шляхи метаболізму оксиду азоту/циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) та потенціює= гіпотензивний ефект нітратів.

– Одночасне застосування інгібіторів ФДЕ5 (у тому числі силденафілу) зі стимуляторами гуанілатциклази, такими як ріоцигу= ат, = протипоказане, оскільки <= /span>може призвести до симптоматичної гіпотензії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Стани, при яких не рекомендована статева активні= сть (наприклад, тяжкі серцево-судин= ні розлади, такі як нестабільна стенокардія та серцева недостатність тя= жкого ступеня).

– Втрата зору на одне око внаслідок неартеріаль= ної передньої ішемічної нейропатії зорового нерва, незалежно від того, пов'язана ця патологія із попереднім застосуванням інгібіторів ФДЕ5 чи ні.

– Наявність таких захворювань як порушення функції печінки тя= жкого ступеня, артеріальна гіпотензія (артеріальний тиск нижче 90/50 мм. рт. ст.), нещодавно перенесений <= span style=3D'letter-spacing:-.35pt'>інсульт або інфаркт міокарда та відомі спад= кові дегенеративні захворювання сітківки, такі як пігментний ретиніт (невелика кількість таких пацієнтів має генетичні розлади фосфодіестераз сітківки), оскільки безпека силденафілу не досліджувалася у таких підгрупах пацієнтів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ефекти інших лікарських засобів на силденафіл.

Дослідженн= я in vitro. Метаболізм= силденафілу відбувається переважно з участю ізоформи 3А4 (головний шлях) та ізоформи 2С9 (другорядний шлях) цитохрому Р450 (CYP). Тому інгібітори цих ізоферментів здатні знижувати кліренс силденафілу, а індуктори цих ізоферментів можуть підвищувати кліренс силденафілу.

Дослідженн= я in vivo. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних клінічних досліджень продемонстрував зменшен= ня кліренсу силденафілу при його одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3А4 (такими як кетоконазол, еритроміцин, циметидин). Хоча при одночасному застосуванні силденафілу та інгібіторів CYP3A4 зростання частоти побічних явищ не спостерігалося, слід = розглянути можливість застосування початкової дози силденафілу 25 мг. =

Одночасне застосування інгібітору ВІЛ-протеази ритонавіру, дуже потужного інгібітору Р450 у стані рівноважної концентрації (500 м= г 1 раз на добу) та силденафілу (разова доза 100 мг), призводило до підвищення Cmax силденафілу на 300 % (у 4 рази) та підвищення плазмової AUC силденафілу на = 1000 % (у 11 разів). Через= 24 години плазмові рівні силденафілу все = ще становили приблизно 200 нг/мл порівняно з рівнем приблизно 5 нг/мл, характе= рним для застосування силденафілу окремо, що відповідає значному впливу ритонаві= ру на широкий спектр субстратів Р450. Силденафіл не впливає на фармакокінетику ритонавіру. З огляду на ці фармакокінетичні дані одночасне застосування силденафілу= та ритонавіру не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»); у будь-якому випад= ку максимальна доза силденафілу за жодних обставин не має перевищувати 25 мг протя= гом 48 годин.<= /span>

Одночасне застосування інгібітору ВІЛ-протеази саквінавіру, інгібітора CYP3A4, у дозі, що= забезпечує рівноважну концентрацію (1200 мг тричі на добу) та силденафілу (100 мг разо= во) призводило до підвищення С_max силденафілу на 140 % та збільшення системної експозиції (AUC) силденафілу на 210 %. Не виявлено впливу силденафілу на фармакокінетику= саквінавіру <= /span>(див. розділ= «Спосіб застосування та дози»). Передбачається, що більш потужні інгібітори = CYP3A4, такі як кетоконазол та ітрако= назол, будуть мати більш виражений вплив.

При застосува= нні силденафілу (100 мг разово) та еритроміцину, помірного інгібітору CYP3A4, у рівнова= жному стані (500 мг двічі на добу протягом 5 днів) спостерігалося підвищення си= стемної експозиції силденафілу на 182 % (AUC). У здорових добровольців чоловічої статі не спостерігалося впливу азитроміцину (500 мг на добу протягом 3 діб) на AUC, Сmax, T_=
max, константу швидкості елімінації та подальший період напіввиведення силденафілу або його головного циркулюючого метаболіту. Циметидин (інгібітор цитохрому Р450 та неспецифічний інгібітор CYP3A4) у дозі 800 мг при одночасному застосуванні із силденафілом у дозі 50 мг у здорових добровольців призводив до підвищення плазмових концентраці= й силденафілу на 56 %.

Грейпфрутовий сік є слабким інгібітором CYP3A4 у стінці к= ишечнику і може спричинити пом= ірне підвищення рівнів силденафілу у плазмі крові.

Однократне застосування антацидних засобів (магнію гідроксиду/алюмінію гідроксиду) не впливало на біодоступність силденафілу.

Хоча дослідж= ень специфічної взаємодії з усіма лікарськими засобами не проводили, за = даними попул= яційного фармакокінетичного аналізу фармакокінетика силденафілу не змінювалася при його одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що належать до групи інгібі= торів CYP2C9 (толбутамід, варфарин, фенітоїн), групи інгібіторів CYP2D6 (таких як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти), <= /span>групи тіазид= них та тіазидоподібних діуретиків, петльових та калійзберігаючих діуретиків, інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністів кальцію, антагоністів б= ета-адренорецепт= орів або індукторів метаболізму CYP45= 0 (таких як рифампіцин, барбітурати).

У ході дослідження з участю здоров= их добровольців-чоловіків одночасне застосування антагоніста ендотеліну босент= ану (помірний індуктор CYP3A4, CYP2C9 та, можливо, CYP2C19) у рівноважному стан= і та силденафілу у рівноважному стані призводило до зниження AUC та C_{max
силденафілу. Тому одночасне застосування таких потужних індукторів CYP3A4 як
рифампін може призводити до більш вираженого зниження концентрації силденаф=
ілу
у плазмі крові.}

Нікорандил являє собою гібрид активатора кальцієвих каналів та нітрату. Нітратний компонент зумовлює можливість його серйозної взаємодії з силденафілом.<= o:p>

Вплив силденафілуна інші лікарські засоби. =

Дослідженн= я in vitro. Силденафіл= – слабкий інгібітор ізоформ 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 та 3А4 цитохрому Р450 (IК₅₀ > 150 мкмоль). Оскільки пікові плазмові концентрації силденафілу дор= івнюють приблизно 1 мкмоль, вплив препарату на кліренс субстр= атів цих ізоферментів малоймовірний.

Відсутні дані щодо взаємодії силденафілу та таких неспецифічних інгібіторів фосфодіестерази як теофілін та дипіридамол.=

Дослідженн= я in vivo. Оскільки від= омо, що силденафіл має вплив на метаболізм оксиду азоту/циклічного гуаноз= инмонофосфату (цГМФ), було встановлено, що цей препарат потенціює гіпотензивну дію нітратів, тому його одночасне застосува= ння з донорами оксиду азоту або з нітратами у будь-якій формі протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Рі= оцигуат. <= /span>Доклінічні дослідження <= /span>продемонстрували адитивний системний ефект зниження артеріального тиску при одночасному застосуванні інгібіторів ФДЕ5 <= /span>з ріоцигуатом. Клінічні дослідження продемонструв= али, що ріоцигуат посилює гіпотензивну дію інгібіторів ФДЕ5. У пацієнтів, які брали участь у дослідженні, не спостерігалося позитивн= ого клінічного ефекту від одночасного застосування інгібіторів ФДЕ5 <= /span>з ріоцигуатом. Протипоказане одноч= асне застосування ріоцигуату з інгібіторами ФДЕ5 (у тому числі силденафілом) (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування силденафілу та блокаторів альфа= -адренорецепторів може призвести до розвитку симптоматичної гіпотензії у деяких схильних до ц= ього пацієнтів. Така реакція найчастіше виникала протягом 4 годин після застосув= ання силденафілу (див. розділи «Спо= сіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). При одночасному застосуванні силденафілу та доксазозину у пацієнтів, стабілізація ст= ану яких була досягнута при застосуванні доксазозину, іноді повідомлялося про розвиток симптоматичної ортостати= чної гіпотензії. У цих повідомленнях йшлося про випадки запаморочення та стан перед непритомністю, але без синкопе.

Не спостерігалося жодних значущих взаємодій при одночасному застосуванні силденафілу (50 мг) і толбутаміду (250 мг) або варфарину (40 мг), що метаболізуються CYP2<= /span>C9.

Силденафіл (50 мг) не призводив до подовження часу кровотечі, спричинен= ої застосуванням ацетилс= аліцилової кислоти (150 мг).

Силденафіл (50 мг) не потенціював гіпотензивну дію алкоголю здорових добровольців при середніх максимальних рівнях етанолу в крові 80 мг/дл.

У пацієнтів, які застосовували силденафіл, не спостерігалося жодних відмінностей профілю побічних ефектів порівняно з плацебо при одночасному застосуванні таких класів гіпотензивних лікарських засобів як діуретики, блокатори бета-адренорецепторів, інгібітор= и АПФ, антагоністи ангіотензину = II, антигіпертенз= ивні лікарські засоби (судинорозширювальні та центральної дії), блокатори адренергічних нейронів, блокатори кальцієвих каналів та блокатори альфа-адренорецепторів.

Силденафіл у дозі 100 мг не впливав на фармакокінетичні показники інгібіторів ВІЛ-проте= ази, саквінавіру та ритонавіру, які є субстратами CYP3A4.

У здорових добровольців чоловічої = статі застосування силденафілу у рівноважному стані призводило до підвищення AUC та C_{max<=
/sub>
босентану.}

Особливості застосув= ання.

До початку терапії= слід зібрати медичний анамнез пацієнта та провести фізикальне обстеження для діагностики еректильної дисфункції та визначення її можливих причин.

Фактори ризику серцево-судинних захворювань. Оскільки статева активність супроводжується певним ризиком з боку серця, до початку будь-якого лікування еректильної дисфункції лікар має оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Силден= афіл чинить судинорозширювальну дію, що проявляється легким та короткочасним зниженням артеріального тиску (див. розділ «Фармакодинаміка»). До призначен= ня силденафілу лікар має ретельно зважити, чи може такий ефект несприятливо вп= ливати на пацієнтів із певними основними захворюваннями, особливо у комбінації зі = статевою активністю. До пацієнтів із підвищеною чутливістю до вазодилататорів належа= ть пацієнти з обструкцією вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад стеноз аорти, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія) або пацієнти з рідкісним синдромом мультисистемної атрофії, одним із проявів якої є тяжке порушення регуляції артеріального тиску з боку вегетативної нервової системи.

Силденафіл потенці= ює гіпотензивний ефект нітратів (див. розділ «Протипоказання»).

У постмаркетингово= му періоді повідомлялося про тяжкі побічні реакції з боку серцево-судинної системи, включаючи інфаркт міокарда, нестабільну стенокардію, РСС (раптову серцеву смерть), шлуночкову аритмію, цереброваскулярні крововиливи, транзит= орну ішемічну атаку, артеріальну гіпертензію та артеріальну гіпотензію, які за ч= асом збігалися із застосуванням силденафілу. У більшості пацієнтів, але не у всі= х, існували фактори ризику серцево-судинних захворювань. Багато таких побічних реакцій спостерігалося під час або одразу після статевого акту, і лише кіль= ка трапилося невдовзі після застосування препарату без статевої активності. То= му неможливо визначити, чи пов'язаний розвиток таких побічних реакцій безпосередньо з факторами ризику, чи їх розвиток зумовлений іншими чинникам= и.

Пріапізм. Засоби для лікування еректильної дисфункції, у тому числі й силденафіл, слід призначати з обережністю пацієнтам з анатомічними деформаціями пеніса (таки= ми як ангуляція, кавернозний фіброз або хвороба Пейроні), або пацієнтам зі станами, що сприяють розвитку пріапізму (такими як серпоподібноклітинна ане= мія, множинна мієлома або лейкемія).

Після виходу препарату на ринок повідомлялося про випадки подовженої ерекції та пріапізму. Якщо ерекція три= ває більш ніж 4 години, пацієнтам слід негайно звернутися за медичною допомогою= . У разі відсутності негайного лікування пріапізм може призвести до пошкодження тканин пеніса та до стійкої втрати потенції.

Одночасне застосування з іншими інгібіторами ФДЕ5 або іншими препаратами для лікування еректильної дисфункції. Безпека та ефективність одночасного застосування силденафілу з іншими = інгібіторами ФДЕ5 або іншими препаратами для лікування гіпертензії легеневої артерії, які містять силденафіл (наприклад Ревацио), або з іншими препаратами для лікува= ння еректильної дисфункції не вивчалися, тому застосування таких комбінацій не рекомендоване.

Вплив на зір. Спонтанні повідомлення про виникнення дефектів зору надходили асоційовано із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ5 (див. розділ «Побічні реакції»). Про випадки неартеріальної передньої ішемічної нейропатії зорово= го нерва, що є рідкісним станом, надходили спонтанні повідомлення та повідомля= лося у наглядовому дослідженні асоційовано із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ5 (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів слід попередити= , що у разі раптового порушення зору застосовування препарату слід припинити та негайно звернутися до лікаря (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування з ритонавіром. Одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з блокаторами α-адренорецепторів. Пацієнтам, які застосовують блокатори α-адренорецепторів, застосовувати силденафіл слід з обережністю, оскіл= ьки така комбінація може призвести до симптоматичної гіпотензії у деяких схильн= их до цього пацієнтів. Симптоматична гіпотензія зазвичай виникає протягом 4 годин після застосування силденафілу. З метою мінімізації можливого розвитку постуральної гіпотензії у пацієнтів, які застосовують блокатори α-адренорецепторів, їх стан потрібно стабілізувати за допомогою блокат= орів α-адренорецепторів до початку застосовування силденафілу. Також слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (див. розділ «Спос= іб застосування та дози»). Крім того, слід проінформувати пацієнтів, як діяти у разі появи симптомів постуральної гіпотензії.

Вплив на кровотечі. Дос= лідження тромбоцитів людини продемонстрували, що in vitro силденафіл потенціює антиагрегаційні ефекти натрію нітропрусиду. Немає жодної інформації щодо безпеки застосування силденафілу пацієнтами із порушеннями згортання крові або гострою пептичною виразкою. Таким чином, за= стосування силденафілу пацієнтам цієї групи можливе лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризиків.

Після застосуванн= я дози 100 мг здоровими добровольцями не спостерігалося впливу на морфологію або рухомість сперматозоїдів (див. розділ «Фармакодинаміка»).=

Втрата слуху. Лікарям сл= ід порадити пацієнтам припинити застосування інгібіторів ФДЕ5, включаючи препа= рат Потенціале, та негайно звернутися за медичною допомогою у разі раптового зниження чи вт= рати слуху. Про ці явища, які також можуть супроводжуватися дзвоном у вухах та запамороченням, повідомлялося з асоціацією у часі із застосуванням інгібіто= рів ФДЕ5, включаючи силденафіл. Визначити, пов’язані ці явища безпосередньо із застосуванням інгібіторів ФДЕ5 чи з іншими факторами, неможливо.=

Одночасне застосування із гіпотензивними препаратами. Силденафіл чинить системну судинорозширюваль= ну дію та може в подальшому знижувати артеріальний тиск у пацієнтів, які застосову= ють гіпотензивні лікарські засоби. В окремому дослідженні лікарської взаємодії одночасне застосування амлодипіну (5 мг або 10 мг) та силденафілу(100 мг) перорально спостерігалося середнє додаткове зниження систолічного тиску на 8 мм рт. ст. та діастолічного – на 7 мм рт. ст.

Захворювання, що передаються статевим шляхом. Застосування препаратуне захищає від захворювань, що передаються статевим шляхом. Слід проінструктувати пацієнтів щодо необхідних запобіжних заходів для захисту від захворювань, що передаються статевим шля= хом, включаючи вірус імунодефіциту людини.

Застосування у пе= ріод вагітності або годування груддю.

Препарат не призначений для застос= ування жінкам.

=

Здатність впливат= и на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу препарату на зда= тність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не провод= или.

Оскільки у ході клінічних дослідже= нь застосування силденафілу повідомлялося про випадки запаморочення та порушен= ня з боку органів зору, перед тим як сідати за кермо транспортного засобу або працювати з механізмами, пацієнтам необхідно з’ясувати, якою є їхня індивідуальна реакція на застосування препарату.

Спосіб застос= ування та дози.

Препарат застосовувати перорально.<= /p>
Дорослі. Рекомендована доза препарату становить 50 мг, застосовувати у разі необхідності приблизно за 1 годину до статевої активності. Залежно від ефективності та переносимості препарату дозу можна збільшити до 100 мг або знизити до 25 мг*. Максимальна<= /span> рекомендована доза становить 100 мг. = Частота застосування максимально рекомендова= ної дози препарату становить 1 раз на добу. При застосуванні препарату під час прийому їжі дія препарату може наста= вати пізніше, ніж при його застосув= анні натще.

Пацієнти літнього віку. Необхідність у корекції= дози пацієнтам літнього віку (≥ 65 років) відсутня.<= /span>

Пацієнти із нирковою недостатністю. Пацієнтам із нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) рекомендована доза препарату є аналогічною = дозі, вказаній вище у розділі «Доросл= і».

Оскільки у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижений, = слід розглянути можливість застосування дози препарату 25 мг*. Залежно від ефективності та переносимості препарату дозу можна збільшити до 50 мг та 100 мг.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Оскільки у пацієнтів із печінковою недостатніс= тю (наприклад цирозом) кліренс силденафілу знижений, рекомендована доза препарату становить 25 мг*. Залежно від ефективності та переносимості препарат= у дозу можна збільшити до 50 мг та 100 мг.

Пацієнти, які застосовують інші лікарські засоби. Якщо пац= ієнти одночасно застосовують інгібітори CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг* (за винятком ритонавіру, застосування я= кого одночасно із силденафілом не рекомендується, див. розділ «Особливості застосування»).

З метою мінімізації можливого розв= итку постуральної гіпотензії у пацієнтів, які застосовують блокатори α-адренорецепторів, їх стан потрібно стабілізувати за допомогою блокат= орів α-адренорецепторів до початку застосовування силденафілу. Також слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг* (див. розділ «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій»).

* При призначенні силд= енафілу у дозі 25 мг застосовувати препарат у відповідному дозуванні або лікарській формі.

Діти.
Препарат не показаний до застосува= ння особам віком до 18 років.

Передозування. <= /i>

У ході клінічних дослідженнях з участю добровольців під час застосування разової дози силденафілу до 800 мг побічні реакції були подібними до тих, що спостерігалися при застосуванні силденафілу у нижчих дозах, але виникали частіше та були тяжчими. Застосовування силденафілу у дозі 200 мг не призводило до підвищення ефективності, але спричиняло зростання кількості випадків розвитку побічних реакцій (головного болю, припливів, запаморочення, диспепсії, закладеності носа, порушень з боку органів зору).

У випадку передозування при необхідності слід вдатися до звичайних підт= римуючих заходів. Пришвидшення кліренсу силденафілу при гемодіалізі малоймовірне внаслідок високого ступеня зв'язування препарату з білками плазми крові та відсутності елімінації силденафілу із сечею.

=

Побічні реакції.

Інфекційні та інвазивні захворювання: риніт.

З боку імунної системи: гіперчутливість.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, сонливість, гіпестезія, інсульт, транзиторна ішемічна атака, судоми*, рецидиви судом*, синкопе, атаксія, невралгія, нейропатія, парестезія, тремор, вертиго, депресія, безсоння, аномальні сновидіння, зниж= ення рефлексів.

З боку органів зору: порушення сприйняття кольору**, розлади зору, затьмарення зору, розлади сльозовиділення***, біль в очах, фотофобія, фотопсія, гіперемія очей, яскравість зору, кон’юнктивіт, неартеріальна передня ішемічна нейропатія зорового нерва*, оклюзія судин сітківки*, ретинальний крововилив, артеріосклеротична ретинопатія, порушення з боку сітківки, глаукома, дефекти поля зору, диплопія, зниження гостроти зору, міопія, астенопія, плаваючі помутніння склистого тіла, порушення з боку райдужної оболонки, мідріаз, по= ява сяючих кругів навколо джерела світла (гало) у полі зору, набряк очей, припухлість очей, порушення з боку очей, гіперемія кон’юнктиви, подразнення очей, аномальні відчуття в очах, набряк повік, знебарвлення склери.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: запаморочення, дзвін у вухах, глухота.

З боку серцево-судинної системи: тахікардія, посилене серцебиття, РСС (раптова серцева смерть)*, інфаркт міокарда, шлуночкова аритмія*, фібриляція передсердь, нестабільна стенокард= ія, припливи, припливи жару, гіпертензія, гіпотензія, стенокардія, АV-блокада, мігрень, постуральна гіпотензія, ішемія міокарда, тромбоз судин головного мозку, рап= това зупинка серця, порушення результатів на ЕКГ, кардіоміопатія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: закладеність носа, носова кровотеч= а, закладеність придаткових пазух носа, відчуття стиснення у горлі, набряк слизової оболонки носа, сухість у носі, бронхіальна астма, диспное, ларингі= т, фарингіт, синусит, бронхіт, посилене слиновиділення, посилення кашлю.<= /o:p>

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, диспепсія, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, блювання, біль= у верхній частині живота, сухість у роті, гіпестезія ротової порожнини, глоси= т, коліт, дисфагія, гастрит, гастроентерит, езофагіт, стоматит, порушення результатів печінкових проб, ректальна кровотеча, гінгівіт.

З боку шкіри та підшкірних тканин: висипання, синдром Стівенса-Джонсона*, токсичний епідермальний некроліз= *, кропив’янка, герпес, свербіж, пітливість, виразки шкіри, контактний дерматит, ексфоліати= вний дерматит.

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини: міалгія, біль у кінцівках, артрит, артроз, р= озрив сухожилля, теносиновіт, біль у кістках, міастенія, синовіт.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: гематурія, цистит, ніктурія, підви= щена частота сечовипускань, нетримання сечі.

З боку статевих органів та молочних залоз: кровотеча зі статевого члена, пріапізм*, гематоспермія, подовжена ерекція, збільшення молочних залоз, порушення еякуляції, набряк статевих органів, аноргазмія.

З боку крові та лімфатичної системи: анемія, лейкопенія.

З боку обміну речовин та харчування: спрага, набряк, подагра, нестабільний (лабільний) цукровий діабет, гіперглікемія, периферичні набряки, гіперурикемія, гіпоглікемія, гіпернатріємія.

Загальні розлади та порушення у місці введення: біль у грудях, підвищена втомлюваність, відч= уття жару, подразнення, набряк обличчя, реакції фоточутливості, шок, астенія, бі= ль, раптове падіння, біль у животі, випадкові травми.

Специфічні відчуття: раптове зниження чи втрата слуху, біль у вухах, крововилив у око, катаракта, сухіст= ь в очах.

Обстеження: підвищена частота серцевих скорочень.

* По= відомлялося лише під час дослідження після виходу препарату на ринок.=

** П= орушення сприйняття кольору: хлоропсія, хроматопсія, ціанопсія, еритропсія, ксантопс= ія.

*** = Порушення сльозовиділення: сухість в очах, порушення сльозовиділення та підвищення сльозовиділення.

Досвід застосування після виходу на ринок.

Серцево-судинні та цереброваскулярні явища. Повідомлялося про серйозні серцево-судинні, цереброваскулярні та судинні явища, включаючи цереброваскулярну кровотечу, субарахноїдальну та внутрішньоцеребральну кровотечу, легеневу кровотечу, що були пов’язані у ча= сі із застосуванням препарату. Більшість пацієнтів, але не всі, мали існуючі фактори серцево-судинного ризику. Повідомлялося, що багато з цих явищ виник= ли під час або одразу після статевої активності та декілька явищ виникли одразу під час застосування препаратубез статевої активності. Інші яви= ща виникли протягом наступних годин або днів після застосування препарату та статевої активності. Неможливо встановити, мають ці явища прямий зв’язок із застосуванням препарату, зі статевою активністю, із наявними факторами ризи= ку чи із комбінацією цих факторів, або з іншими факторами.
Кровоносна та лімфатична системи: вазооклюзивний криз. У невеликому завчасно припиненому дослідженні застосув= ання препарату Ревацио (силденафіл) для пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, вторинною щодо серпоподібноклітинної анемії, при застосуванні силденафілу про розвиток вазооклюзивних кризів, що потребували госпіталізац= ії, повідомлялося частіше, ніж при застосовуванні плацебо. Клінічне значення ці= єї інформації для пацієнтів, які застосовують препарат Потенціале з метою лікування еректильної дисфункції, є невідомим.

Нервова система: тривожні= сть, транзиторна глобальна амнезія.

Специфічні відчуття.

Органи слуху. Повідомлялося про випадки раптового зниження= чи втрати слуху, пов’язані у часі з застосуванням силденафілу. У деяких випадках повідомлялося про наявність медичних станів та інших факторів, що могли відіграти роль у розвитку побічних реакцій з боку слуху. У багатьох випадках інформація щодо подальшого медичного спостереження відсутня. Визначити, пов= ’язані ці явища безпосередньо із застосуванням силденафілу, з наявними факторами ризику втрати слуху, з комбінацією цих факторів чи з іншими факторами, неможливо.

Органи зору. Тимчасова втрата зору, почервоніння очей, пе= чіння в очах, підвищення внутрішньоочного тиску, набряк сітківки, судинні захворювання сітківки чи кровотеча, відшарування склистого тіла.=

Повідомлялося про випадки неартері= альної передньої ішемічної нейропатії зорового нерва, що є причиною зниження зору,= включаючи постійну втрату зору, які були пов’язані у часі з застосуванням інгібіторів ФДЕ5, включаючи препарат Потенціале. Багато з пацієнтів, але не всі, мали наявні анатомічні або судинні фактори ризику розвитку неартеріальної передн= ьої ішемічної нейропатії зорового нерва, включаючи (але необов’язково обмежуючи= сь) такі: низьке співвідношення діаметра екскавації та диску зорового нерва (застійний диск зорового нерва), вік більше ніж 50 років, гіпертензія, захворювання коронарних артерій, гіперліпідемія та паління. Неможливо визначити, пов’язані ці явища безпосередньо із застосуванням інгібіторів ФД= Е5 чи з наявними анатомічними або судинними факторами ризику, чи з комбінацією= цих всіх факторів, чи з іншими факторами.

Зві= тування про підозрювані побічні реакції. Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення користі і ризику, пов’язаних із застосуванням цього лікарського засобу. Лікарям слід звітувати про будь-яку підозру на побічні реакції відповідно до вимог законодавства.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 2 таблетки у блістері; по 1 або= по 2 блістери у пачці з картону;

по 1 таблетці у блістері; по 1 або= по 2, або по 4 блістери у пачці з картону.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ПрАТ «Технолог».=

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадженн= я його діяльності.

20300, Україна, Черкаська обл., мі= сто Умань, вулиця Стара прорізна, будинок 8.

ИНСТРУКЦИЯ=

по медицинскому применению лекарственного ср= едства

ПОТЕНЦИАЛЕ

(POTENTIALE)<= span style=3D'letter-spacing:-.65pt;mso-bidi-font-weight:bold'>

Состав:<= /b>

действующее вещество: силденафила цитрат;

1 таблетка содержит силде= нафила цитрата в пересчете на силденафил – 50 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, титана диоксид (Е 171), тальк, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000), индигокармин (Е 132).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.<= /p>
Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, покрытые оболочкой, голубого цвета (для дозиров= ания 50 мг) или синего цвета (для дозирования 100 мг),
верхняя и нижняя поверхности которых выпуклые. На разломе при рассматривании под лупой видно ядро, окруженное одним сплошным слоем.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, что применяются при эректильной дисфункции. Силденафил. Код АТХ G04B E03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Силденафил является препаратом для пероральн= ого применения, предназначенный для лечения эректильной дисфункции. При половом возбуждении препарат восстанавливает пониженную эректильную функцию путем усиления притока крови к пенису.

Физиологический механизм, что обусловливает эрекцию, включает высвобождение оксида азота (NO) в кавернозных телах во время полового возбуждения. Освободившийся оксид азота активирует фермент гуанилатциклазу,= что стимулирует повышение уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) что, в свою очередь, вызывает расслабление гладкой мускулатуры кавернозных тел, способствуя притоку крови.

Силденафил является мощным и селективным ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ5) в кавернозных телах, где ФДЭ5 отвечает за распад ц= ГМФ. Эффекты силденафила на эрекцию имеют периферический характер. Силденафил не оказывает непосредственного релаксирующего действия на изолированные кавернозные тела человека, но мощно усиливает расслабляющее действие NO на = эту ткань. При активации метаболического пути NO/цГМФ, что происходит при полов= ой стимуляции, ингибирования силденафилом ФДЭ5 приводит к повышению уровня цГМФ в каверноз= ных телах. Таким образом, для того, чтобы силденафил вызвал необходимый фармакологический эффект, необходимо половое возбуждение.

Вли= яние на фармакодинамику. Исследования in vitro продемонстрировали, что силденафил является селективным до ФДЭ5, который активно участвует в процессе эрекции. Эффект силденафила на ФДЭ5 сильнее, чем на другие известные фосфодиэстеразы. Этот эффект в 10 раз= мощнее, чем эффект на ФДЭ6, который = принимает участие в процессах фотопреобразования в сетчатке. При применении максималь= ных рекомендованных доз селективность силденафила к ФДЭ5 в 80 раз превышает его селективность к ФДЭ1, в 700 раз выше, чем к ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ4, ФДЭ7, ФДЭ8, Ф= ДЭ9, ФДЭ10 и ФДЭ11. В частности селективность силденафила к ФДЭ5 в 4000 раз превышает его селективность к ФДЭ3 – цГМФ-специфической изоформы фосфодиэстеразы, что участвует в регуляции сердечной сократимости.

Фармакокинетика.

Абс= орбция. Силденафил быстро абсорбируется. Максимальные плазменные концентрации препа= рата достигаются в течение 30-120 минут (с медианой 60 минут) после его перораль= ного применения натощак. Средняя абсолютная биодоступность после перорального пр= именения составляет 41 % (с диапазоном значений от 25 % до 63 %). В рекомендуемом диапазоне доз (от 25 до 100 мг) показатели AUC и С_max силденафила после его перорального применения повышаются пропорционально дозе.

При пр= именении силденафила во время еды степень абсорбции снижается со средним удлинением = Т_mах до 60 минут и средним снижением С_max на 29 %.

Рас= пределение. Средний равновесный объем распределения (V_d) составляет 105 литров, что свидетельствует о распределении препарата в тканях организма. После однократного перорального применения силденафила в дозе 100 мг средняя макс= имальная общая плазменная концентрация силденафила составляет примерно 440 нг/мл (коэффициент вариации составляет 40 %). Поскольку связывание силденафила и = его главного N-десметил-метаболита с белками плазмы достигает 96 %, средняя максимальная плазменная концентрация свободного силденафила достигает 18 нг= /мл (38 нмоль). Степень связывания с белками плазмы крови не зависит от общих концентраций силденафила.

У здоровых добровольцев, которые применяли силденафил однократно в дозе 100 мг, через 90 минут в эякуляте определялось меньше 0,0002 % (в среднем 188нг) при= меняемой дозы.

Биотрансформация. Метаболизм силденафила осуществляется главным образом при участии микросомальных изоферментов печени CYP3A4 (осно= вной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Главный циркулирующий метаболит образуется путем N-деметилирования силденафила. Селективность метаболита в отношении ФДЭ5 сопоставима с селективностью силденафила, а активность метаболита в отношении ФДЭ5 составляет примерно 50 % активности исходного вещества. Плазменные концентрации этого метаболита составляют примерно 40 %= от концентрации силденафила в плазме крови. N-деметилированный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму, а период его полувыведения составляет приблизительно 4 часа.

Эли= минация. Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, обуславливая период его полувыведения продолжительностью 3-5 часов. Как после перорального, так и п= осле внутривенного применения экскреция силденафила в виде метаболитов осуществляется главным образом с калом (примерно 80 % введенной пероральной дозы) и в меньшей степени с мочой (примерно 13 % введенной пероральной дозы= ).

Фармакокинетика в особенных группах пациентов.

Пац= иенты пожилого возраста. У здоровых добровольцев пожилого возраста (от 65&nbs= p;лет) отмечалось снижение клиренса силденафила, что приводило к повышению плазмен= ных концентраций силденафила и его активного N-деметилированого метаболита прим= ерно на 90 % по сравнению с соответствующими концентрациями в здоровых доброволь= цев младшего возраста (18-45 лет). В связи с возрастными различиями в связывани= и с белками плазмы крови соответствующее повышение плазменной концентрации свободного силденафила составляло примерно 40 %.

Поч= ечная недостаточность. У добровольцев с нарушениями функции почек легкой и средней степени (клиренс креатинина 30-80 мл/мин) фармакокинетика силденафи= ла оставалась неизменной после его однократного перорального применения в дозе= 50 мг. Средние AUC и C_max N-деметилированного метаболита повышались= на 126 % и 73 % соответственно по сравнению с такими показателями у добровольц= ев такого же возраста без нарушений функции почек. Однако из-за высокой индивидуальной вариабельности эти различия не были статистически значимыми. У добровольцев= с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) клир= енс силденафила снижался, что приводило к средним повышениям AUC и C_{max
на 100 % и 88 % соответственно по сравнению с добровольцами такого же возра=
ста
без нарушений функции почек. Кроме того, значение AUC и C_max

N-деметилированного метаболита значительно повышались на 79 % и 200 %
соответственно.}

Печ= еночная недостаточность. У добровольцев с циррозом печени легкой и умеренной степени (классов А и В по классификации Чайлда-Пью) клиренс силденафила снижался, что приводило к повышению AUC (84 %) и C_max (47 %) по сравнению с добровольцами аналогичного возраста без нарушений функций печен= и. Фармакокинетика силденафила у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени не изучалась.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат рекомендуется применять мужчинам с эрек= тильной дисфунцией, которая определяется как неспособность достигнуть или поддержать эрекцию полового члена, необходимую для успешного полового акта.=

Для эффективного действия препарата необходимо половое возбуждение.

Противопоказания.

– По= вышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных вещес= тв препарата.

– Одновременное применение с донорами окиси азота (такими как амилнитрит) или нитратами в любой форме противопоказано, поскол= ьку известно, что силденафил имеет влияние на пути метаболизма окиси азота/циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и потенцирует гипотензивный эффект нитратов.

– Одновременное применение ингибиторов ФДЭ5 (в том числе силдена= фила) со стимуляторами гуа= нилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано, поскольку может прив= ести к симптоматической гипотензии= (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

– Со= стояния, при которых не рекомендована половая активность (например, тяжелые сердечно-сосудистые расстройства, такие как нестабильная стенокардия и сердечная недостаточность тяжелой степени).

– По= теря зрения на один глаз вследствие неартериальной передней ишемической нейропат= ии зрительного нерва, независимо от того, связана ли эта патология с предыдущим применением ингибиторов ФДЭ5 или нет.

– На= личие таких заболеваний как нарушение функции печени тяжелой степени, артериальная гипотензия (артериальное давление = ниже 90/50 мм. рт. ст.), недавно перенесенный инсульт или инфаркт миокарда и известные наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, такие как пигментный ретинит (небольшое количество таких пациентов имеют генетические расстройства фософодиэстераз сетчатки), поскольку безопасность силденафила = не исследовалась в таких подгруппах пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эффекты других лекарственных с= редств на силденафил.

Исследования in vitro.<= /u> Метаболизм силденафила происходит преимущественно при участии изоформы 3А4 (основной путь) и изоформы 2С9 (второстепенный путь) цитохрома Р450 (CYP). Поэтому ингибиторы этих изоферментов способны снижать клиренс силденафила, а индукторы этих изоферментов могут повышать клиренс силденафила.

Исследования in vivo. Популяционный фармакокинетический= анализ данных клинических исследований продемонстрировал снижение клиренса силдена= фила при его одновременном применении с ингибиторами CYP3А4 (такими как кетокона= зол, эритромицин, циметидин). Хотя при одновременном применении силденафила и ингибиторов CYP3A4 роста частоты побочных явлений не наблюдалось, следует рассмотреть возможность применения начальной дозы силденафила 25 мг.

Одновременное применение ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира, очень мощного ингибитора= Р450, в состоянии равновесной концентрации (500 мг 1 раз в сутки) и силденафила (разовая доза 100 мг), приводило к повышению C_max силденафила на= 300 % (в 4 раза) и повышения плазменной AUC силденафила на 1000 % (в 11 раз). Ч= ерез 24 часа плазменные уровни силденафила все еще составляли примерно 200 нг/мл= по сравнению с уровнем примерно 5 нг/мл, характерным для применения силденафила отдельно, что соответствует значительному влиянию ритонавира на широкий спектр субстратов Р450. Силдена= фил не влияет на фармакокинетику ритонавира. Учитывая эти фармакокинетические д= аные одновременное применение силденафила и ритонавира не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»); в любом случае максимальная доза силденафила при любых обстоятельствах не должна превышать 25 мг в течение 48 часов.

Одновр= еменное применение ингибиторов ВИЧ-протеазы саквинавира, ингибитора CYP3A4, в дозе,= что обеспечивает равновесную концентрацию (1 200 мг трижды в сутки) и силденафила (100 мг однократно) приводило к повышению C_max силденафила на 140= % и увеличение системной экспозиции (AUC) силденафила на 210 %. Не выявлено вли= яние силденафила на фармакокинетику саквинавира (см. раздел «Способ применения и дозы»). Предполагается, что более мощные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, будут иметь более выраженное влияние.

При пр= именении силденафила (100 мг однократно) и эритромицина, умеренного ингибитора CYP3A= 4, в равновесном состоянии (500 мг дважды в сутки в течение 5 дней) наблюдалось повышение системной экспозиции силденафила на 182 % (AUC). У здоровых добровольцев мужского пола не наблюдалось влияния азитромицина (500 мг в су= тки в течение 3 дней) на AUC, C_max, T_max, константу скорости элиминации и последующий период полувыведения силденафила или его основного циркулирующего метаболита. Циметидин (ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор CYP3A4) в д= озе 800 мг при одновременном применении с силденафилом в дозе 50 мг у здоровых добровольцев приводил к повышению плазменных концентраций силденафила на 56= %.

Грейпф= рутовый сок является слабым ингибитором CYP3A4 в стенке кишечника и может вызвать умеренное повышение уровней силденафила в плазме крови.

Однокр= атное применение антацидных средств (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не вл= ияло на биодоступность силденафила.

Хотя исследований специфического взаимодействия со всеми лекарственными средства= ми не проводилось, по данным популяционного фармакокинетического анализа фармакокинетика силденафила не изменялась при его одновременном применении с лекарственными средствами, которые принадлежат к группе ингибиторов CYP2C9 (толбутамид, варфарин, фенитоин), группы ингибиторов CYP2D6 (таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), группы тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, петлевых и калийсохраняющих диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов кальция, антагонистов бета-адренорецепторов или индукторов метаболизма CYP450 (таких как рифампицин, барбитураты).

В ходе исследования при участии здоровых добровольцев-мужчин одновременное примене= ние антагониста эндотелина босентана (умеренный индуктор CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C1= 9) в равновесном состоянии и силденафила в равновесном состоянии приводило к снижению AUC и C_max силденафила. Поэтому одновременное применение таких мощных индукторов CYP3A4 как рифампин может приводить к более выражен= ному снижению концентрации силденафила в плазме крови.

Никора= ндил представляет собой гибрид активатора кальциевых каналов и нитрата. Нитратный компонент обуславливает возможность его серьезного взаимодействия с силденафилом.

Влияние силденафила на другие лекарств= енные средства.

Исс= ледования in vitro. Силденафил – слабый ингибитор изоформ 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1= и 3А4 цитохрома Р450 (IК₅₀ > 150 мкмоль). Поскольку пиковые плазменные концентрации силденафила равны примерно 1 мкмоль, влияние препар= ата на клиренс субстратов этих изоферментов маловероятен.

Отсутс= твуют данные о взаимодействии силденафила и таких неспецифических ингибиторов фосфодиэстеразы, как теофиллин и дипиридамол.

Исс= ледования in vivo. Поскольку известно, что силденафил влияет на метаболизм оксида азота/циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), было установлено, что этот препарат потенцирует гипотензивное действие нитратов, поэтому его одновреме= нное применение с донорами оксида азота или нитратами в любой форме противопоказ= ано (см. раздел «Противопоказания»).

Риоцигуат. Доклинические исследования пр= одемонстрировали <= span style=3D'mso-fareast-language:UK'>аддитивный системный эффект снижения артериального давления, при одновременном применении ингибиторов ФДЭ5 <= span style=3D'mso-fareast-language:UK'>с риоцигуатом. Клинические исследования продемонстрировали, что риоцигуат <= span style=3D'mso-fareast-language:UK'>усиливает гипотензивное действие ингибито= ров ФДЭ5. У пациентов, которые принимали участие в исследовани= и, не наблюдалось позитивного клинического эффекта от одновременного применения ингибиторов ФДЭ5 с риоцигуатом. Противопоказано одновременное применение риоцигуата с ингибиторами <= span style=3D'mso-fareast-language:UK'>ФДЭ5 (в том числе силденафилом) (<= span style=3D'mso-fareast-language:UK'>см. раздел «Противопоказания»).<= o:p>

Одновр= еменное применение силденафила и блокаторов альфа-адренорецепторов может привести к развитию симптоматической гипотензии у некоторых склонных к этому пациентов. Такая реакция чаще всего возникала в течение 4 часов после применения силденафила (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). При одновременном применении силденафила и доксазозина у пациентов, стабилизация состояния которых была достигнута при применении доксазозина, иногда сообщалось о развитии симптоматической ортостатической гипотензии. В этих сообщениях говорилось о случаях головокружения и предобморочного состояния, но без синкопе.

Не наб= людалось никаких значимых взаимодействий при одновременном применении силденафила (50 мг) и толбутамида (250 мг) или варфарина (40 мг), которые метаболизируются CYP2C9.

Силден= афил (50 мг) не приводил к удлинению времени кровотечения, вызванного применением ацетилсалициловой кислоты (150 мг).

Силден= афил (50 мг) не потенцировал гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев= при средних максимальных уровнях этанола в крови 80 мг/дл.

У паци= ентов, принимавших силденафил, не наблюдалось никаких различий профиля побочных эффектов по сравнению с плацебо при одновременном применении этих классов гипотензивных лекарственных средств как диуретики, блокаторы бета-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, антигипертензивные лекарственные средства (сосудорасширяющие и центрального действия), блокаторы адренергических нейронов, блокаторы кальциевых каналов= и блокаторы альфа-адренорецепторов.

Силден= афил в дозе 100 мг не влиял на фармакокинетические показатели ингибиторов ВИЧ-прот= еазы, саквинавира и ритонавира, которые являются субстратами CYP3A4.

У здо= ровых добровольцев мужского пола применение силденафила в равновесном состоянии приводило к повышению AUC и C_max босентана.

Особенности применения.

До начала терапии следует= собрать медицинский анамнез пациента и провести физикальное обследование для диагностики эректильной дисфункции и определение ее возможных причин.

Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Поскольку половая активность сопровождается определенным риском со стороны сердца, к началу какого-либо лечения эректильной дисфункц= ии врач должен оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Силдена= фил оказывает сосудорасширяющее действие, что проявляется легким и кратковремен= ным снижением артериального давления (см. раздел «Фармакодинамика»). До назначе= ния силденафила врач должен тщательно взвесить, может ли такой эффект неблагоприятно влиять на пациентов с определенными основными заболеваниями, особенно в комбинации с половой активностью. К пациентам с повышенной чувст= вительностью к вазодилататорам принадлежат пациенты с обструкцией выводного тракта левого желудочка (например стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия) или пациенты с редкостным синдромом мультисистемной атрофии, одним с проявлений которой есть тяжелое нарушение регуляции артериального давления со стороны вегетативной нервной системы.

Силден= афил потенцирует гипотензивный эффект нитратов (см. раздел «Противопоказания»).<= /p>
В постмаркетинговом перио= де сообщалось о тяжелых побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой систе= мы, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, (ВСС) внезапную сердечн= ую смерть, желудочковую аритмию, цереброваскулярные кровоизлияния, транзиторную ишемическую атаку, артериальную гипертензию и артериальную гипотензию, кото= рые по времени совпадали с применением силденафила. У большинства пациентов, но= не у всех, существовали факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Много т= аких побочных реакций наблюдалось во время или сразу после полового акта, и лишь= несколько случилось вскоре после применения препарата без половой активности. Поэтому невозможно определить, связано ли развитие таких побочных реакций непосредственно с факторами риска, или их развитие обусловлено другими факторами.

Приапизм. Средства для лечения эректильной дисфункции, в том чи= сле и силденафил, следует назначать с осторожностью пациентам с анатомическими деформациями пениса (такими как ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони), или пациентам с состояниями, которые способствуют развитию приапи= зма (такими как серповидноклеточная анемия, множественная миелома или лейкемия)= .

После= выхода препарата на рынок сообщалось о случаях удлиненной эрекции и приапизму. Если эрекция длится более 4 часов, пациентам следует немедленно обратиться за ме= дицинской помощью. При отсутствии немедленного лечения приапизм может привести к повр= еждению тканей пениса и к устойчивой потере потенции.

Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ5 или другими препаратами для лечения эректильной дисфункции. Безопасность и эффективность одновременного применения силденафила с другими ингибиторами = ФДЭ5 или другими препаратами для лечения гипертензии легочной артерии, содержащи= х силденафил (например Ревацио), или с другими препаратами для лечения эректильной дисфу= нкции не изучались, поэтому применение таких комбинаций не рекомендуется.

Влияние на зрение. Спонтанные сооб= щения о возникновения дефектов зрения поступали ассоциировано с применением силденафила и других ингибиторов ФДЭ5 (см. раздел «Побочные реакции»). О сл= учаях неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва, что являе= тся редкостным состоянием, поступали спонтанные сообщения и сообщалось в наблюдательном исследовании ассоциировано с применением силденафила и други= х ингибиторов ФДЭ5 (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует предупредить, что в= случае внезапного нарушения зрения применение препарата следует прекратить и немед= ленно обратиться к врачу (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение с ритонавиром= . Одновременное применение силденафила и ритонавира не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодей= ствий»).

Одновременное применение с блокаторами α-адренорецепторов. Пациентам, которые принимают блокаторы α-адренорецепторов, применять силденафил следует с осторожностью, поскольку такая комбинация может привести к симптоматической гипотензии в некоторых склонных до этого пациентов. Симптоматическая гипотензия обычно возникает на протяжении 4 часов после применения силденафила. С целью минимизации возможного развития постурально= й гипотензии у пациентов, которые применяют блокаторы α-адренорецепторов, их состоя= ние необходимо стабилизировать при помощи блокаторов α-адренорецепторов до начала применения силденафила. Также следует рассмотреть возможность примен= ения начальной дозы 25 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кроме того, следует проинформировать пациентов как действовать в случае появления симпт= омов постуральной гипотензии.

Влияние на кровотечения. Исследования тромбоцитов человека продемонстрировали, что in vitro силденафил потенцирует антиагрегационные эффекты натрия нитропрусида. Нет никакой информации о безопасности применения силденафила пациентам с нарушениями свертывания крови или с острой пептической язвой. Таким образом, применения силденафила пациентам этой группы возможно только после тщательн= ой оценки соотношения пользы и рисков.

После применения дозы 100 мг здоровыми доброволь= цами не наблюдалось влияния на морфологию или подвижность сперматозоидов (см. ра= здел «Фармакодинамика»).

Потеря слуха. Врачам следует посов= етовать пациентам прекратить применение ингибиторов ФДЭ5, включая препарат Потенциа= ле, и немедленно обратиться за медицинской помощью в случае внезапного снижения и= ли потери слуха. Об этих явлениях, которые также могут сопровождаться звоном в ушах и головокружением, сообщалось с ассоциацией во времени с применением и= нгибиторов ФДЭ5, включая силденафил. Определить, являются ли эти явления связанными не= посредственно с применением ингибиторов ФДЭ5 или с другими факторами, невозможно.

Одновременное применение с гипотензивн= ыми препаратами. Силденафил оказывает системное сосудорасширяющее действие и может в дальнейшем снижать артериальное давление у пациентов, которые приме= няют гипотензивные лекарственные средства. В отдельном исследовании лекарственно= го взаимодействия одновременное применение амлодипина (5 мг или 10 мг) и силде= нафила(100 мг) перорально наблюдалось среднее дополнительное снижение систо= лического давления на 8 мм рт. ст. и диастолического – на 7 мм рт. ст.

Заболевания, которые передаются половым путем. Применение препаратане защищает от заболеваний, кото= рые передаются половым путем. Следует проинструктировать пациентов о необходимы= х мерах предосторожности для защиты от заболеваний, передающихся половым путем, вкл= ючая вирус иммунодефицита человека.

Применение в период беремен= ности или кормления грудью.

Препарат не предназначен для применения женщинам= .

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. <= /b>

Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводили.

Поскольку в ходе клинических исследований применения силденафила сообща= лось о случаях головокружения и нарушения со стороны органов зрения, перед тем к= ак садиться за руль транспортного средства или работать с механизмами, пациент= ам необходимо выяснить, какая их индивидуальная реакция на применение препарат= а.

Способ применения и дозы.=

Препарат применять перорально.=

Взро= слые. Рекомендованная до= за препарата составляет 50 мг, принимать при необходимости приблизительно за 1= час до сексуальной активности. В зависимости от эффективности и переносимости препарата дозу можно увеличить до 100 мг или снизить до 25 мг*. Максимальная рекомендованная доза составляет 100 мг. Частота применения максимальной рекомендованной дозы препарата составляет 1 раз в сутки. При применении препарата во время приема пищи действие препарата может наступить позже, чем при его применении натощак.

Паци= енты пожилого возраста. Необходимость в коррекции дозы пациентам пожилого возраста (≥&= nbsp;65 лет) отсутствует.

Паци= енты с почечной недостаточностью. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-80 мл/мин) рекомендованная д= оза препарата аналогична дозе, указанной в разделе «Взрослые».

Поскольку в пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина ˂ 30 мл/мин) клиренс силденафила сниженный, следует рассмотреть возможность применения дозы препарата 25 мг*. В зависимости от эффективности и переносимости препарата = дозу можно увеличить до 50 мг и 100 мг.

Паци= енты с печеночной недостаточностью. Поскольку у пациентов с печеночной недостаточнос= тью (например циррозом) клиренс силденафила сниженный, рекомендованная доза препарата составляет 25 мг*. В зависимости от эффективности и переносимости препарата дозу можно увеличить до 50 мг и 100 мг.

Пациенты, которые применяют другие лекарственные средства. Если пациенты одновременно применяют ингибиторы CYP3A4= (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды вз= аимодействий»), следует рассмотреть возможность применения начальной дозы 25 мг* (за исключ= ением ритонавира, применение которого одновременно с силденафилом не рекомендуетс= я, см. раздел «Особенности применения»).

С цел= ью минимизации возможного развития постуральной гипотензии у пациентов, применяющих блокат= оры α-адренорецепторов, их состояние необходимо стабилизировать с помощью = блокаторов α-адренорецепторов до начала применения силденафила. Также следует рас= смотреть возможность применения начальной дозы 25 мг* (см. раздел «Особенности применения» и ««Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

* При назначении силденафила в дозе 25 мг применять препарат соответс= твующей дозировки или лекарственной формы.

Дети.

Препа= рат не показан к применению лицам до 18 лет.

Передозировка.

В ходе клинических исслед= ований при участи добровольцев во время применения разовой дозы силденафила до 800= мг побочные реакции были схожи с теми, что наблюдались при применении силденаф= ила в более низких дозах, но возникали чаще и были более тяжелыми.

Применение силденафила в = дозе 200 мг не приводило к повышению эффективности, но вызывало рост количества случ= аев развития побочных реакций (головной боли, приливов, головокружения, диспепс= ии, заложенности носа, нарушения со стороны органов зрения).

В случае передозировки при необходимости, следует прибегать к обычным поддерживающим мероприятиям.

Ускорение клиренса силден= афила при гемодиализе маловероятное вследствие высокой степени связывания препара= та с белками плазмы крови и отсутствия элиминации силденафила с мочой.

=

Побочные реакции.

Инфекционные и инвазивные заболевания<= /i>: ринит.

Со стороны иммунной системы: гипер= чувствительность.

Со стороны нервной системы: головн= ая боль, головокружение, сонливость, гипестезия, инсульт, транзиторная ишемическая а= така, судороги*, рецидивы судорог*, синкопе, атаксия, невралгия, нейропатия, паре= стезия, тремор, вертиго, депрессия, бессонница, аномальные сновидения, снижение реф= лексов.

Со стороны органов зрения: нарушен= ие восприятия цвета**, расстройства зрения, помутнение зрения, расстройства слезоотделени= я***, боль в глазах, фотофобия, фотопсия, гиперемия глаз, яркость зрения, конъюнк= тивит, неартериальная передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва*, оклюзия = сосудов сетчатки*, ретинальное кровоизлияние, артериосклеротическая ретинопатия, на= рушения со стороны сетчатки, глаукома, дефекты поля зрения, диплопия, снижение остр= оты зрения, миопия, астенопия, плавающие помутнения стекловидного тела, нарушения со стороны радужной оболочки, мидриаз, появление сияющих кругов вокруг источни= ка света (гало) в поле зрения, отек глаз, припухлость глаз, нарушения со сторо= ны глаз, гиперемия конъюнктивы, раздражение глаз, аномальные ощущения в глазах= , отеки век, обесцвечивание склеры.

Со стороны органов слуха и вестибулярн= ого аппарата: головокружение, звон в ушах, глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы= : тахикардия, усиленное сердцебиение, (ВСС) внезапная сердечная смерть*, инфаркт миокарда= , желудочковая аритмия*, фибрилляция предсердий, нестабильная стенокардия, приливы, приливы жара, гипертензия, гипотензия, стенокардия, АV-блокада, мигрень, постуральн= ая гипотензия, ишемия миокарда, тромбоз сосудов головного мозга, внезапная остановка сердц= а, нарушение результатов на ЭКГ, кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: <= /span>заложенность носа, носовое кровотечение, заложенность придаточных пазух носа, ощущение с= жатия в горле, отек слизистой оболочки носа, сухость в носу, бронхиальная астма, диспное, ларингит, фарингит, синусит, бронхит, усиление слюноотделения, уси= ление кашля.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:= тошнота, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, боль в верхней ча= сти живота, сухость во рту, гипестезия ротовой полости, глосит, колит, дисфагия, гастрит, гастроэнтерит, эзофагит, стоматит, н= арушение результатов печеночных проб, ректальное кровотечение, гингивит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: высыпания, синдром Стивенса-Джонсона*, токсичный эпидермальный некролиз*, крапивница, герпес, зуд, потливость, язвы кожи, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит.

Со стороны скелетно-мышечной и соедини= тельной ткани: миалгия, боль в конечностях, артрит, артроз, разрыв сухожилий, теносиновит, боль в костях, миастения, синовит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: гематурия, цистит, никтурия, повышенная частота мочеиспус= каний, недержание мочи.

Со стороны половых органов и молочных = желез: кровотечение из полового члена, приапизм*, гематоспермия, удлиненная эр= екция, увеличение молочных желез, нарушение эякуляции, отек половых органов, анорг= азмия.

Со стороны крови и лимфатической систе= мы: анемия, лейкопения.

Со стороны обмена веществ и питания: <= /i>жажда, отек, подагра, нестабильный (лабильный) сахарный диабет, гипергликемия, периферические отеки, гиперурикемия, гипогликемия, гипернатриемия.

Общие расстройства и нарушения в месте= введения: боль в груди, повышенная утомляемость, ощущение жара, раздражение, отек= лица, реакции фоточувствительности, шок, астения, боль, внезапное падение, боль в животе, случайные травмы.

Специфические ощущения: внезапное = снижение или потеря слуха, боль в ушах, кровоизлияние в глаз, катаракта, сухость в глазах.

Обследование: повышенная частота с= ердечных сокращений.

* Сообщалось только во время исследования после выхода препарата на рынок.

** Нарушения восприятия цвета: хлоропсия, хроматопсия, цианопсия, эритропсия, ксантопсия.

*** Нарушение= слезоотделения: сухость в глазах, нарушение слезоотделения и повышение слезоотделения.

Опыт применения после выхода на рынок.

Сердечно-сосудистые и цереброваскулярн= ые явления. Сообщалось о серьезных сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и сосуди= стых явлениях, включая цереброваскулярное кровотечение, субарахноидальное и внут= рицеребральное кровотечение, легочное кровотечение, которые были связаны во времени с применением препарата. Большинство пациентов, но не все, имели существующие= факторы сердечнососудистого риска. Сообщалось, что многие из этих явлений возникли = во время или сразу после половой активности и несколько явлений возникли сразу= во время применения препаратубез половой активности. Другие явлени= я возникли в течение следующих часов или дней после применения препарата и половой активности. Невозможно установить, имеют эти явления прямую связь с примене= нием препарата, с половой активностью, с имеющимися факторами риска или с комбин= ацией этих факторов, или с другими факторами.

Кровеносная и лимфатическая системы: вазооклюзивный криз. В небольшом заблаговременно прекращенному исследовании применения препарата Ревацио (силденафил) для пациентов с легочной артериал= ьной гипертензией, вторичной к серповидноклеточной анемии, при применении силден= афила о развитии вазооклюзивных кризов, требующих госпитализации, сообщалось чаще= , чем при применении плацебо. Клиническое значение этой информации для пациентов,= применяющих препарат Потенциале с целью лечения эректильной дисфункции, неизвестно.

Нервная система: тревожность, транзиторная глобальная амнезия.

Специфические ощущения.=

Органы слуха. Сообщалось о = случаях внезапного снижения или потери слуха, связанные во времени с применением си= лденафила. В некоторых случаях сообщалось о наличии медицинских состояний и других фак= торов, которые могли сыграть роль в развитии побочных реакций со стороны слуха. Во многих случаях информация о дальнейшем медицинском наблюдении отсутствует. = Определить, связаны эти явления непосредственно с применением силденафила, с имеющимися= факторами риска потери слуха, с комбинацией этих факторов или с другими факторами, не= возможно.

Органы зрения. Временная по= теря зрения, покраснение глаз, жжение в глазах, повышение внутриглазного давления, отека= сетчатки, сосудистые заболевания сетчатки или кровотечение, отслоение стекловидного т= ела.

Сообщ= алось о случаях неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва, что являе= тся причиной снижения зрения, включая постоянную потерю зрения, которые были связаны во времени с применением ингибиторов ФДЭ5, включая препарат Потенциале. Многие= из пациентов, но не все, имели анатомические или сосудистые факторы риска разв= ития неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва, включая (= но необязательно ограничиваясь) такие: низкое соотношение диаметра экскавации и диска зрительного нерва (застойный диск зрительного нерва), возраст старше = 50 лет, гипертензия, заболевания коронарных артерий, гиперлипидемия и курение. Нево= зможно определить, связаны эти явления непосредственно с применением ингибиторов Ф= ДЭ5 или с имеющимися анатомическими или сосудистыми факторами риска, или с комбинац= ией этих всех факторов, или с другими факторами.

Отчеты о подозреваемых побочных ре= акциях. Отчеты о подозреваемых побочных реакциях после= регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это дает возможность провод= ить непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска, связанных с применением этого лекарс= твенного средства. Врачам следует отчитываться о каком-либо подозрении на побочные р= еакции в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. =

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 2 таблетки в блистере; по 1 или по 2 блистера в пачке из картона;

по 1 таблетке в блистере; по 1 или по 2, или по 4 блистера в пачке из картона.=

Категория отпуска.<= span style=3D'letter-spacing:-.1pt'> По рецепту.

Производитель.

ЧАО «Технолог».

= Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

20300, Украина, Черкасска= я обл., город Умань, улица Старая прорезная, дом 8.