ЗАТВЕРДЖЕНО

<= /span>

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

СІГРА

(SIGRA)

Склад:

діюча речовина: силдена= філ;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить: 70 мг силденафілу цитр= ату, що еквівалентно 50 мг силденафілу, або 140 мг силденафілу цитрату, що еквівалентно 100 мг силденафілу;

допомiжнi речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідрофосфат, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, опадрай блакитний (гіпро= мелоза, титану діоксид (Е 171), лактози моногідрат, триацетин (Е 1518), індигокармі= н (E 132).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фiзико-хiмiч= нi властивості:=

таблетки по 50 мг: блакитні ромбоподібні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «BAFNA» з одног= о боку та гладкі з іншого боку;

таблетки по 100 мг: блакитні трикутні таблетки, вкриті плівковою оболон= кою, з розподільчою рискою з одного боку та гладкі з іншого боку.

Фармакотерапевтична група. Засоби, = що застосовуються при еректильній дисфункції. Силденафіл. Код АТХ G04B E03.

Фармакологiчнi властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Сігра – пре= парат для перорального застосування, призначений для лікування еректильної дисфункції. При сексуальному збудженні відновлює знижену еректильну функцію шляхом посилення притоку крові до пеніса.

Фізіологічн= ий механізм, що зумовлює ерекцію, включає вивільнення оксиду азоту (NO) у кавернозних тілах під час сексуального збудження. Вивільнений NO активує фермент гуанілатциклазу, що стимулює підвищення рівня циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), що зі свого боку спричиняє розслаблення гладкої мускулатури кавернозних тіл, сприяючи притоку крові.

Силденафіл є потужним та селективним інгібітором цГМФ-специфічної фосфодіестерази 5 (ФДЕ5) у кавернозних тілах, де ФДЕ5 відповідає за розпад цГМФ. Ефекти силденафілу на ерекцію мають периферичний характер. Силденафіл= не чинить безпосередньої релаксуючої дії на ізольовані кавернозні тіла людини, але потужно посилює розслаблювальну дію NO на дану тканину. При активації метаболічного шляху NO/цГМФ, що відбувається при статевій стимуляції, інгібування силденафілом ФД= Е5 призводить до підвищення рівня цГМФ у кавернозних тілах. Таким чином, для того, щоб силденафіл викликав необхідний фармакологічний ефект, необхідне сексуальне збудження.

= Фармакодинамічні ефекти

= Дослідження in vitro показали селективність впливу силденафілу на ФДЕ5, який бере активну участь у процесі ерекції. Дія силденафілу на ФДЕ5 потужніша, н= іж на інші відомі фосфодіестерази, і в 10 разів перевищує його вплив на ФДЕ6, = який бере участь у процесах фотоперетворення у сітківці. При застосуванні максимальних рекомендованих доз селективність силденафілу щодо ФДЕ5 у 80 ра= зів перевищує його селективність щодо ФДЕ1, у 700 разів вища, ніж до ФДЕ2, ФДЕ3, ФДЕ4, ФДЕ7, ФДЕ8, ФДЕ9, ФДЕ10 та ФДЕ11. Зокрема, селективність силденафілу = до ФДЕ5 у 4000 разів перевищує його селективність до ФДЕ3 – цГМФ-специфічної ізоформи фосфодіестерази, що бере участь у регуляції серцевої скоротливості= .

Фармакокiнетика.

= Всмоктування і біодоступність

= Силденафіл швидко абсорбується, до= сягаючи максимальних плазмових концентрацій упродовж 30-120 хвилин (із медіаною 60 хвилин) пі= сля перорального застосування натще. Середня абсолютна біодоступність після перорального застосування становить 41% (з діапазоном значень від 25 до 63&= nbsp;%). У рекомендованому діапазоні доз (від 25 до 100 мг) максимальна концентрація препарату у плазмі крові (С_max) та площа під фармакокінетичною к= ривою концентрація-час (AUC) силденафілу після його перорального застосування збільшуються пропорційно до дози.

= При застосуванні силденафілу під ч= ас їди ступінь абсорбції знижується із середнім подовженням часу досягнення максимальної концентрації у плазмі крові (T_max) до 60 хвилин і середнім зниженням C_max на 29 %.

= Розподіл

= Середній рівноважний об’єм розподі= лу (Vd) становить 105 літрів, що свідчить про розподіл препарату в тканинах організ= му. Після одноразового перорального застосування силденафілу в дозі 100 мг= середня максимальна загальна плазмова концентрація силденафілу становить приблизно = 440 нг/мл (коефіцієнт варіації – 40 %). Оскільки зв’язування силденафілу та його головного N-десметил-метаболіту з білками плазми досягає 96 %, середня максимальна плазмова концентрація вільного силденафілу становить 18 нг= /мл (38 нмоль). Ступінь зв’язування з білками плазми не залежить від загал= ьних концентрацій силденафілу.

= У здорових добровольців після одно= разового прийому 100 мг силденафілу через 90 хвилин в еякуляті визначалося менше 0,0002 % (в середньому 188 нг) застосованої дози. =

Біотрансформація

Метаболізм силденафілу здійснюється головним чином за участю мікросомальних ізоферментів печінки CYP3A4 (головн= ий шлях) та CYP2C9 (другорядний шлях). Головний циркулюючий метаболіт утворюєт= ься шляхом N-деметилювання силденафілу. Селективність метаболіту щодо ФДЕ5 спів= мірна зі селективністю силденафілу, а активність метаболіту щодо ФДЕ5 становить приблизно 50 % активності вихідної речовини. Плазмові концентрації метаболіту становлять близько 40 % концен= трацій силденафілу в плазмі крові. N-деметильований метаболіт зазнає подальшого метаболізму, а період його напіввиведення становить приблизно 4 години.

Виведення

Загальний кліренс силденафілу – 41= л/годину, період напіввиведення – 3-5 годин. Як після перорального, так і після внутрішньовенного застосування екскреція силденафілу у вигляді метаболітів здійснюється головним чином із калом (приблизно 80 % отриманої пероральної дози) = та меншою мірою – із сечею (приблизно 13 % отриманої пероральної дози).

= Фармакокінетика для особливих груп пацієнтів

Пацієнти літнього віку

У здорових добровольців літнього в= іку (віком від 65 років) відзначалося зниження кліренсу силденафілу, що зумовлю= вало підвищення плазмових концентрацій силденафілу та його активного N-деметильо= ваного метаболіту приблизно на 90 % порівн= яно з відповідними концентраціями у здорових добровольців молодшого віку (18-45 років). У зв’я= зку з віковими відмінностями у зв’язуванні з білками плазми крові відповідне підвищення плазмової концентрації вільного силденафілу становило приблизно = 40 %.

Ниркова недостатність

У добровольців із порушеннями функ= ції нирок легкого та помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну від 30 до 80 мл/хв) фармакокінетика силденафілу після одноразового прийому дози 50 = мг залишалася незміненою. Середні AUC та C_max N-деметильованого метаболіту підвищувалися максимум на 126 % і 73 % відповідно порівняно з цим= и ж показниками у здорових добровольців такого ж віку. Однак через високу індивідуальну варіабельність ці відмінності не були статистично достовірним= и. У добровольців із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижувався, що призводило до зростання A= UC та C_max в середньому на 100 % та 88 % відповідно порів= няно з добровольцями такого ж віку без порушень функції нирок. Крім того, значен= ня AUC та C_max N-деметильованого метаболіту достовірно підвищувалис= я на 79 % та 200 % відповідно.

Печінкова недостатність

У пацієнтів із цирозом печінки лег= кого та помірного ступеня тяжкості (класи А та В за класифікацією Чайлда-П’ю ) клір= енс силденафілу знижувався, що призводило до підвищення AUC (84 %) та Cmax (47 %) порівняно з пацієнтами такого ж віку без порушень функції печін= ки. Фармакокінетика силденафілу в пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печі= нки не вивчалася.

Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат Сігра рекомендується застосовувати чоловікам з еректильною дисфункцією, яка визначається як нездатність досягти або підтримати ерекцію статевого члена, необхідну для успішного статевого акту.

Для ефективної дії препарату Сігра потрібне сексуальне збудження.

Протипоказання.<= /i>

–        Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

–        Одночасне застосування з донорами оксиду азоту (такими як амілнітрит) або нітратами у будь-якій формі, оскільки відомо, що силденафіл має вплив на шляхи метаболі= зму оксиду азоту/циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) та потенціює гіпотензивн= ий ефект нітратів.

–        Одночасне застосування інгібіторів ФДЕ5 (у тому числі силденафілу) зі стимуляторами гуанілатциклази, такими як ріоцигуат, оскільки це може призвести до симптоматичної гіпотензії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засо= бами та інші види взаємодій»).

–        Стани, при яких не рекомендована статева активність (наприклад, у зв’язку з тяжкими серцево-судинними розладами, такими як нестабільна стенокардія або серцева недостатність тяжкого ступеня).

–        Втрата зору на одне око внаслідок неартеріальної передньої ішемічної нейропатії зорового нерва, незалежно від того, пов’язана ця патологія з попереднім застосуванням інгібіторів ФДЕ5 чи ні.

–        Наявність таких захворювань: порушення функції печінки тяжкого ступеня, артеріальна гіпотензія (артеріальний тиск нижче 90/50 мм рт. ст.), нещодавно перенесений інсульт або інфаркт міокарда та відомі спадкові дегенеративні захворювання сітківки, такі як пігментний ретиніт (невелика кількість таких пацієнтів має генетичні розлади фосфодіестераз сітківки), оскільки безпека силденафілу не досліджувалася у таких підгрупах пацієнтів.

Взаємодiя з iншими лiкарськими зас= обами та інші види взаємодій.

Ефекти і= нших лікарських засобів на силденафіл

Дослідження in vitro

Метаболізм силденафілу відбувається переважно= за участю ізоформи 3А4 (головний шлях) та ізоформи 2С9 (другорядний шлях) цито= хрому Р450 (CYP). Тому інгібітори цих ізоферментів можуть знижувати кліренс силденафілу, а індуктори цих ізоферментів можуть підвищувати кліренс силденафілу.

Дослідження in vivo

Популяційний фармакокінетичний аналіз даних клінічних досліджень продемонстрував зниження кліренсу силденафілу при його одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, еритроміцин, циметидин). Хоча при одночасному застосуванні силденафілу та інгібіторів CY= P3A4 зростання частоти побічних явищ не спостерігалося, слід розглянути можливіс= ть застосування початкової дози силденафілу 25 мг.

Одночасне застосування інгібітора ВІЛ-протеази ритонавіру, дуже потужного інгібітора Р450, у стані рівноважної концентрації (500 мг 1 раз на добу) та силденафілу (одноразова доза 100 мг) призвод= ило до підвищення C_max на 300 % (у 4 рази) та підвищення плазмо= вої AUC силденафілу на 1000 % (в 11 разів). Через 24 години плазмові рівні силденафілу все ще становили близько 200 нг/мл, порівняно з рівнем приблизно 5 нг/мл, характерним для застосування силденафілу окремо, що= відповідає значному впливу ритонавіру на широкий спектр субстратів Р450. Силденафіл не впливає на фармакокінетику ритонавіру. З огляду на ці фармакокінетичні дані одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується (див. ро= зділ «Особливості застосування»). У будь-якому випадку максимальна доза силденаф= ілу за жодних обставин не повинна перевищувати 25 мг протягом 48 годин.

Одночасне застосування інгібітора ВІЛ-протеази саквінавіру, інгібітора CYP3A4, у дозі, що забезпечує рівноважну концентрац= ію (1200 мг 3 рази на добу), та силденафілу (100 мг одноразово) призводило до підвищення C_max силденафілу на 140 % та збільшення AUC силденафілу на 210 %. Не виявлено впливу силденафілу на фармакокінетику саквінавіру (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Передбачається, що більш потужні інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол та ітраконазол, будуть мати більш виражений вплив.

При застосуванні силденафілу (100 мг одн= оразово) та еритроміцину, помірного інгібітора CYP3A4, у рівноважному стані (500&nbs= p;мг 2 рази на добу протягом 5 днів) спостерігалося підвищення AUC силденафілу на 182 %. У здорових добровольців чоловічої статі не спостерігалося впливу азитроміцину (500 мг на добу протягом 3 діб) на AUC, С_max, = T_max, константу швидкості елімінації та подальший період напіввиведення силденафі= лу або його головного циркулюючого метаболіту. Циметидин (інгібітор цитохрому = Р450 та неспецифічний інгібітор CYP3A4) у дозі 800 мг при одночасному застосуванні із 50 мг силденафілу в здорових добровольців призводив до підвищення плазмових концентрацій силденафілу на 56 %.

Грейпфрутовий сік є слабким інгібітором CYP3A= 4 у стінці кишечнику і може викликати помірне підвищення рівня силденафілу у пл= азмі крові.

Одноразове застосування антацидів (магнію гідроксиду/алюмінію гідроксиду) не впливає на біодоступність силденафілу.

Хоча досліджень специфічної взаємодії з усіма лікарськими засобами не проводилося, за даними популяційного фармакокінетич= ного аналізу фармакокінетика силденафілу не змінювалася при   його одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що належать до групи інгібіторів CYP2C9 (толбутамід, варфарин, фенітоїн), групи інгібіторів CYP2D6 (таких як селективні інгібіто= ри зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти), групи тіазид= них та тіазидоподібних діуретиків, петльових та калійзберігаючих діуретиків, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), антагоністів кальцію, антагоністів бета-адренорецепторів або індукторів метаболізму CYP450 (таких= як рифампіцин, барбітурати).

Одночасне застосування антагоніста ендотеліну босентану (помірний індуктор CYP3А4, CYP2С9 та, можливо, CYP2С19) у рівноважному стані (125 мг 2 рази на добу) та силденафілу в рівноважно= му стані (80 мг 3 рази на добу) призводило до зниження AUC та С_{max <=
/sub> силденафілу на 62,6 % та 55,4 %
відповідно. Тому одночасне застосування таких потужних інгібіторів CYP3А4, =
як
рифампін, може призводити до більш вираженого зниження концентрації силдена=
філу
в плазмі крові.}

Нікорандил являє собою гібрид активатора кальцієвих каналів та нітрату. Нітратний компонент зумовлює можливість його серйозної взаємодії із силденафілом.

Ефекти силденафілу на інші лікарські засоби

Дослідження in vitro

Силденафіл – слабкий інгібітор ізоформ 1А2, 2= C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3А4 цитохрому Р450 (ІК50 >150 мкмоль). Оскіл= ьки пікові плазмові концентрації силденафілу дорівнюють приблизно

1 мкмоль, вплив препарату Сігра на кліренс субстратів цих ізоферментів малоймовірний.

Відсутні дані щодо взаємодії силденафілу та т= аких неспецифічних інгібіторів фосфодіестерази, як теофілін та дипіридамол, відсутні.

Дослідження in vivo

Оскільки відомо, що силденафіл впливає на метаболізм NO/цГМФ, було встановлено, що силденафіл потенціює гіпотензивну дію нітратів, тому його одночасне застосування з донорами оксиду азоту або з нітратами у будь-якій формі протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Ріоцигуат. Доклінічні дослідження продемонстрували адитивний системний ефект зниження артеріального тиску при одночасному застосуванні інгібіторів ФДЕ5 з ріоцигуатом. Клінічні досліджен= ня продемонстрували, що ріоцигуат посилює гіпотензивну дію інгібіторів ФДЕ5. У пацієнтів, які брали участь у дослідженні, не спостерігалося позитивного клінічного ефекту при одночасному застосуванні інгібіторів ФДЕ5 з ріоцигуат= ом. Протипоказане одночасне застосування ріоцигуату з інгібіторами ФДЕ5, у тому числі із силденафілом (див. розділ «Протипоказання»).=

Одночасне застосування силденафілу та блокато= рів альфа-адренорецепторів може призвести до розвитку симптоматичної гіпотензії= у деяких схильних до цього пацієнтів. Така реакція найчастіше виникає протяго= м 4 годин після застосування силденафілу (див. ро= зділ «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). При одночасному застосуван= ні блокатора альфа-адренорецепторів доксазозину (4 мг та 8 мг) та силденафілу (25 мг, 50 мг та 100 мг) у пацієнтів із доброякісною гіперплазією передміхурової залози, стабілізація стану яких була досягнута = при застосуванні доксазозину, спостерігалося середнє додаткове зниження артеріального тиску в положенні лежачи на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм = рт. ст. та 8/4 мм рт. ст. та середнє зниження артеріального тиску у положенні стоячи на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст., 4/5 мм рт. ст. відповідно. При одночасному застосуванні силденафілу та доксазозину у паціє= нтів, стабілізація стану яких була досягнута при застосуванні доксазозину, іноді повідомлялося про розвиток симптоматичної ортостатичної гіпотензії. У цих повідомленнях йшлося про випадки запаморочення та стан перед непритомністю,= але без синкопе.

Не спостерігалося жодних значущих взаємодій п= ри одночасному застосуванні силденафілу (50 мг) з толбутамідом (250 = мг) або варфарином (40 мг), які метаболізуються CYP2C9.<= /p>
Силденафіл (50 мг) не викликає подовження часу кровотечі, спричиненої застосуванням ацетилсаліцилової кислоти (150&nb= sp;мг).

Силденафіл (50 мг) не потенціює гіпотенз= ивну дію алкоголю у здорових добровольців при середніх максимальних рівнях етано= лу в крові 80 мг/дл.

У пацієнтів, які застосовували силденафіл, не спостерігалося жодних відмінностей профілю побічних ефектів порівняно з пла= цебо при одночасному застосуванні таких класів гіпотензивних лікарських засобів,= як діуретики, блокатори бета-адренорецепторів, інгібітори АПФ, антагоністи ангіотензину ІІ, антигіпертензивні лікарські засоби (судинорозширювальні та центральної дії), блокатори адренергічних нейронів, блокатори кальцієвих каналів та блокатори альфа-адренорецепторів. При одночасному застосуванні силденафілу (100 мг) та амлодипіну в пацієнтів з артеріальною гіпертен= зією спостерігалося додаткове зниження систолічного артеріального тиску в положе= нні лежачи на 8 мм рт. ст. Відповідне зниження діастолічного артеріального тиску становило 7&n= bsp;мм рт. ст. За величиною ці додаткові зниження артеріального тиску були порівняними з тими, що спостерігалися при окремому застосуванні силденафілу здоровим добровольцям (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Силденафіл у дозі 100 мг не впливав на фармакокінетичні показники інгібіторів ВІЛ-протеази, саквінавіру та ритонав= іру, які є субстратами CYP3A4.

Застосування силденафілу у рівноважному стані= (80 мг 3 рази на добу) призводило до підвищення AUC та С_max босентану (125 мг 2 рази на добу) н= а 49,8 % та 42 % відповідно.

Застосування одноразової дози силденафілу із сакубітрилом/валсартаном в рівноважному стані у пацієнтів з артеріальною гіпертензією було пов’язано зі значно більшим зниженням артеріального тиску порівняно із застосуванням сакубітрилу/валсартану окремо. Тому слід з обережністю починати застосування силденафілу пацієнтам, які отримують сакубітрил/валсартан.

Особливості застосування.

До початку терапії слід зібрати ме= дичний анамнез пацієнта та провести фізикальне обстеження для діагностики еректиль= ної дисфункції та визначення її можливих причин.

Фактори ризику серцево-судинних захворювань. Оскільки сексуальна активність супроводжується певним ризиком з боку се= рця, до початку будь-якого лікування еректильної дисфункції лікар повинен оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Силденафіл чинить судинорозширюваль= ну дію, що проявляється легким та короткочасним зниженням артеріального тиску.= До призначення силденафілу лікар повинен ретельно зважити, чи може такий ефект несприятливо впливати на пацієнтів із певними основними захворюваннями, особливо у комбінації із сексуальною активністю. До пацієнтів із підвищеною чутлив= істю до вазодилататорів належать пацієнти з обструкцією вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад, зі стенозом аорти, гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією) або пацієнти з рідкісним синдромом мультисистемної атрофії, одним із проявів якої є тяжке порушення регуляції артеріального тиску з боку вегетативної нервової системи.

Силденафіл потенціює гіпотензивний= ефект нітратів (див. розділ «Протипоказання»).

Повідомлялося про тяжкі побічні ре= акції з боку серцево-судинної системи, включаючи інфаркт міокарда, нестабільну стенокардію, раптову серцеву смерть, шлуночкову аритмію, цереброваскулярні крововиливи, транзиторну ішемічну атаку, артеріальну гіпертензію та артеріа= льну гіпотензію, які за часом збігалися із застосуванням силденафілу. В більшост= і пацієнтів, але не у всіх, існували фактори ризику серцево-судинних захворювань. Багато таких побічних реакцій спостерігалося під час або одразу після статевого ак= ту, і лише кілька трапилося невдовзі після застосування силденафілу без сексуал= ьної активності. Тому неможливо визначити, чи пов’язаний розвиток таких побічних реакцій безпосередньо із факторами ризику, чи їх розвиток зумовлений іншими чинника= ми.

Пріапізм. Засоби для лікування еректильної= дисфункції, у тому числі й силденафіл, слід призначати з обережністю пацієнтам із анатомічною деформацією пеніса (ангуляція, кавернозний фіброз або хвороба Пейроні) або пацієнтам зі станами, що спричиняють розвиток пріапізму (таким= и як серпоподібноклітинна анемія, множинна мієлома або лейкемія).

Повідомлялося про випадки подовжен= ої ерекції та пріапізму. Якщо ерекція триває більше ніж= 4 години, = пацієнтам слід негайно звернутися за медичною допомогою. За відсутності негайного лікування пріапізм може призвести до пошкодження тканин пеніса та до стійкої втрати потенції.

Одночасне застосування з іншими інгібіторами ДФЕ5 або іншими препаратами для лікуванн= я еректильної дисфункції. Безпе= ка та ефективність одночасного застосування силденафілу з іншими інгібіторами ДФЕ5 або іншими препаратами для лікування гіпертензії легеневої артерії, які міс= тять силденафіл (наприклад, Ревацио), чи з іншими препаратами для лікування еректильної дисфункції не вивчалась. Тому застосування таких комбінацій не рекомендоване.

Вплив на зір. Спонтанні повідомлення про виникнення дефектів зору надходили асоційовано із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ5 (див. розділ «Побічні реакції»). Про випадки неартеріальної передньої ішемічної нейропатії зорово= го нерва, що є рідкісним станом, надходили спонтанні повідомлення та повідомля= лося у наглядному дослідженні асоційовано із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ5 (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів слід попередити= , що у разі раптового порушення зору застосування препарату слід припинити та негайно звернутися до лікаря (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування з ритонавіром. Одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується (д= ив. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з блокаторами альфа-адренорецепторів. Пацієнтам, які застосовують блокатори альфа= -адренорецепторів, застосовувати силденафіл слід з обережністю, оскільки така комбінація може призвести до симптоматичної гіпотензії у схильних пацієнтів. Симптоматична гіпотензія зазвичай виникає протягом 4 годин після застосування силденафілу= . З метою мінімізації можливого розвитку поступальної гіпотензії у пацієнтів, я= кі застосовують блокатори альфа-адренорецепторів, їх стан потрібно стабілізува= ти за допомогою блокаторів альфа-адренорецепторів до початку застосування силденафілу. Також слід розглянути можливість застосування початкової дози = 25 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Крім того, пацієнтів слід проінформувати, як діяти у разі появи симптомів ортостатичної гіпотензії.

Вплив на кровотечу. Дос= лідження тромбоцитів людини продемонстрували, що in vitro силденафіл потенціює антиагрегаційні ефекти натрію нітропрусиду. = Немає жодної інформації щодо безпеки застосування силденафілу пацієнтами із порушеннями згортання крові або гострою пептичною виразкою. Таким чином, застосування препарату в цій групі можливе лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризиків.

Плівкова оболонка таблеток Сігра м= істить лактозу, тому препарат не слід застосовувати чоловікам із такими рідкісними спадковими порушеннями, як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа або мальабсорбція глюкози-галактози.

Після застосування дози 100 м= г не спостерігалося впливу на морфологію чи рухливість сперматозоїдів.

Втрата слуху. Лікарям сл= ід порадити пацієнтам припинити застосування інгібіторів ФДЕ5, включаючи препа= рат Сігра, та негайно звернутися за медичною допомогою у випадках раптового зниження або втрати слуху. Про ці явища, які також можуть супроводжуватися дзвоном у вухах та запамороченням, повідомлялося з асоціацією у часі із застосуванням інгібіторів ФДЕ5, включаючи препарат Сігра. Визначити, чи ці явища прямо пов’язані із застосуванням інгібіторів ФДЕ5 чи з іншими фактора= ми неможливо.

Одночасне застосування з гіпотензивними засобами. Сігра чинить системну судинорозширювальну = дію та може в подальшому знижувати артеріальний тиск у пацієнтів, які застосовують гіпотензивні лікарські засоби. В окремому дослідженні лікарської взаємодії одночасне застосування амлодипіну (5 мг або 10 мг) та силденафілу= (100 = ;мг) перорально спостерігалося сере= днє додаткове зниження систолічного тиску на 8 мм рт. ст. та діастолічного – на 7 мм рт. ст.

Захворювання, що передаються статевим шляхом. Застосування препарату Сігра не захищає від захворювань, що передаються статевим шляхом. Слід розглянути можливість проінструктувати пацієнтів щодо необхідних запобіжних заходів для захисту від захворювань, що передаються статевим шляхом, включаючи вірус імунодефіциту людини.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат не призначений для застос= ування жінкам.

&n= bsp;

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу препарату на зда= тність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не проводилося.

Оскільки при застосуванні силденаф= ілу повідомлялося про випадки запаморочення та порушення з боку органів зору, пацієнтів слід застерегти від керування автомобілем або роботи з іншими мех= анізмами, доки не буде встановлено індивідуальну реакцію на застосування препарату.

Спосіб застосування = та дози.

Препарат застосовують перорально.

Для ефективної дії препарату Сігра потрібне сексуальне збудження.<= /o:p>

Дорослі.

Рекомендована доза становить 50 мг та застосовується у разі необхідності, приблизно за годину до статевої активності. Залежно від ефективності та переносимості препарату дозу можна збільшити до 100 мг= або знизити до 25 мг*, застосовуючи силденафіл в іншій лікарській формі. Максимальна рекомендована доза становить 100 мг. Частота застосування максимальної рекомендованої дози становить 1 р= аз на добу. При застосуванні препарату Сігра під час їди дія препарату може наставати пізніше, ніж при його застосуванні натще.

Пацієнти літнього віку<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>.

Необхідність у корекції дози пацієнтам літнього віку (≥ 65 років) в= ідсутня.

Пацієнти з нирковою недостатністю.=

Пацієнтам із нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкос= ті (кліренс креатиніну від 30 до 80 мл/хв) рекомендована доза препарат= у аналогічна дозі, наведеній вище у розді= лі «Дорослі».

Оскільки у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижений, слід розгляну= ти можливість застосування дози 25 мг*. Залежно від ефективності та переносимості препарату дозу можна збільшити до 50 мг та до 100 мг.

Пацієнти з печінковою недостатніст= ю.

Оскільки у пацієнтів із печінковою недостатністю (наприклад, із цирозом) кліренс силденафілу знижений, слід розглянути можливість застосування дози 25 мг*. Залежно від ефективності та переносимості препарату дозу можна збільшити до 50 мг та до 100 мг.

Пацієнти, які застосовують інші лі= карські засоби. Якщо паці= єнти одночасно застосовують інгібітори CYP3A4 (див. розділ «Взаємо= дія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг* (за винятком ритонавіру, застосування якого одночасно із силденафілом не рекомендується).

Рекомендована початкова доза препарату пацієнтам, які застосовують інгібітори CYP3A4, за винятком ритонавіру, застосування якого разом із силденафілом не рекомендується, становить 25 мг*. =

З метою мінімізації ризику розвитку постуральної гіпотензії у пацієнтів= , які застосовують блокатори альфа-= адренорецепторів, їх стан потрібно стабілізувати за допомогою блокаторів альфа-адренорецептор= ів до початку застосування силденафілу. Також слід розглянути можливість застосув= ання початкової дози 25 мг* (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

*застосовувати у відповідному дозуванні.

Діти.

Препарат не призначений для застосування дітям (віком до 18 років).

Передозування.

Під час застосування разової дози силденафілу= до 800 мг побічні реакції були подібними до тих, що спостерігалися при застосуванні силденафілу в нижчих дозах, але зустрічалися частіше та були б= ільш тяжкими. Застосування силденафілу в дозі 200 мг не призводило до підвищення ефективності, але спричиняло зростання кількості випадків розвит= ку побічних реакцій (головного болю, припливів крові, запаморочення, диспепсії, закладеності носа, порушень з боку органів зору).

У разі передозування при необхідності вдаютьс= я до звичайних підтримуючих заходів. Прискорення кліренсу силденафілу шляхом гемодіалізу малоймовірне через високий ступінь зв’язування препарату з білк= ами плазми крові та відсутність елімінації силденафілу із сечею.

Побічні реакції.

Найчастіше повідомлялося про такі = побічні реакції, як головний біль, припливи крові, диспепсія, розлади зору, закладе= ність носа, біль у спині, запаморочення, нудота, припливи жару, порушення зору, ціанопсія та затьмарення зору.

У межах кожної частотної групи поб= ічні реакції наведено у порядку зменшення ступеня їх тяжкості.

Система–орган–клас

Побічні реакції

Інфекційні та інвазивні захворюв= ання

Нечасто: ри= ніт.

З боку імунної системи

Нечасто: ре= акції підвищеної чутливості.

З боку нервової системи

Дуже часто: головний біль.

Часто: запа= морочення.

Нечасто: со= нливість, гіпестезія.

Рідко: інсу= льт, транзиторна ішемічна атака, судоми*, рецидиви судом*, непритомність, синкопе.

З боку органів зору

Часто: пору= шення сприйняття кольору**, розлади зору, затьмарення зору.

Нечасто: ро= злади сльозовиділення***, біль в очах, фотофобія, фотопсія, гіперемія очей, яскравість зору, кон’юнктивіт, розлади з боку кон’юнктиви, інші розлади з боку органів зору.

Рідко: неар= теріальна передня ішемічна нейропатія зорового нерва*, оклюзія судин сітківки*, ретинальний крововилив, артеріосклеротична ретинопатія, порушення з боку сітківки, глаукома, дефекти поля зору, диплопія, зниження гостроти зору, міопія, астенопія, плаваючі помутніння скловидного тіла, порушення з боку райдужної оболонки, мідріаз, поява сяючих кругів навколо джерела світла (гало) у полі зору, набряк очей= ,      припухлість очей, порушення з боку= очей,   гіперемія кон’юнктиви, подразне= ння очей, аномальні відчуття в очах, набряк повік, знебарвлення склери.<= /o:p>

З боку органів слуху та вестибул= ярного апарату

Нечасто: за= паморочення, дзвін у вухах.

Рідко: глух= ота.

З боку судин

Часто: прип= ливи крові до обличчя, припливи жару.

Нечасто: ар= теріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія.

З боку серця

Нечасто: по= силене серцебиття, тахікардія.

Рідко: рапт= ова серцева смерть*, інфаркт міокарда, шлуночкова аритмія*, фібриляція передс= ердь, нестабільна стенокардія.

З боку респіраторної системи, ор= ганів грудної клітки та середостіння

Часто: закл= аденість носа.

Нечасто: но= сова кровотеча, закладеність придаткових пазух носа.

Рідко: відч= уття стиснення у горлі, набряк слизової оболонки носа, сухість у носі.

З боку травної системи

Часто: нудо= та, диспепсія.

Нечасто: га= строезофагеальна рефлюксна хвороба,     блювання, біль у верхній частині= живота, сухість     у роті.

Рідко: гіпе= стезія ротової порожнини.

З боку шкіри та підшкірної ткани= ни

Нечасто: ви= сипання

Рідко: синд= ром Стівенса-Джонсона*, токсичний епідермальний некроліз*.<= /p>

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Нечасто: мі= алгія, біль у кінцівках.

З боку сечовидільної системи

Нечасто: ге= матурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Рідко: кров= отеча зі статевого члена, пріапізм*, гематоспермія, подовжена ерекція.<= /span>

Загальні розлади

Нечасто: бі= ль у грудях, підвищена стомлюваність, =      відчуття жару.

Рідко: подр= азнення.

Обстеження

Нечасто: пі= двищена частота серцевих скорочень.

* - Повідомлялося лише під час дос= лідження після виходу препарату на ринок.

** - Порушення сприйняття кольору: хлоропсія, хроматопсія, ціанопсія, еритропсія, ксантопсія.

*** - Порушення сльозовиділення: с= ухість в очах, порушення сльозовиділення та підвищення сльозовиділення.

Нижчезазначені явища спостерігалис= я у < 2 % пацієнтів, причинний взаємозв’язок не визначений. = Повідомлення включали явища, що ма= ли вірогідний зв’язок із застосуванням препарату. Явища, які не були зазначені, були легкими та повідомлення були дуже неточними, щоб мати значення.

Загальні. Набряк обличчя, реакції фоточутливості, шок, астенія, біль, раптове падіння, біль у животі, раптове пошкодження.

З боку серцево-судинної системи: стенокардія, АV-блокада, мігрень, постуральна гіпотензія,   ішемія міокарда, тром= боз судин головного мозку, раптова зупинка серця, порушення результатів на ЕКГ, кардіоміопатія.

З боку шлунково-кишкового тракту: глосит,= коліт, дисфагія, гастрит, гастроентерит, езофагіт, стоматит, порушення результатів печінкових проб, ректальна кровотеча, гінгівіт.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, лейкопенія.

Розлади метаболізму та харчування: спрага, набряк, подагра, нестабільний діабет, гіперглікемія, периферичні набряки, гіперурикемія, гіпоглікемія, гіпернатріємія.

З боку скелетно-м’язової системи: артрит, артроз, розрив сухожилля, теносиновіт, біль у кістках, міастенія, синовіт.

З боку нервової системи: атаксія, невралгія, нейропатія, парестезія, тремо= р, вертиго, депресія, безсоння, аномальні сновидіння, зниження рефлексів.=

З боку дихальної системи: астма, диспное, ларингіт, фарингіт, синусит, бронх= іт, посилене слиновиділення, посилення кашлю.

З боку шкіри: кропив’янка, герпес, свербіж, підвищена пітливість, виразки шкіри, контактний дерматит, ексфоліативний дерматит.

Специфічні відчуття: раптове зниження або втрата слуху, біль у вухах, крововилив у око, катаракта, сухість в очах.

З боку урогенітальної системи: цистит, ніктурія, підвищена частота сечовипуск= ань, збільшення молочних залоз, нетримання сечі, порушення еякуляції, набряк статевих органів, аноргазмія.

Досвід застосування після вих= оду на ринок. Оскільки у постмаркетинговий період про побічні реакції повідомляють добровільно та повідомлення надходя= ть від популяції невідомої чисельності, не завжди можна достовірно оцінити їхню частоту та встановити причинний зв’язок із експозицією лікарського засобу. = Ці явища були зазначені як через їх серйозність, частоту повідомлення, відсутн= ість чіткого альтернативного зв’язку, так і через комбінацію цих факторів.<= /o:p>

Серцево-судинні та цереброваскулярні явища. Повідомлялося про серйозні серцево-судинні, цереброваскулярні та судинні явища, включаючи цереброваскулярну кровотечу, субарахноїдальну та внутрішньоцеребральну кровотечу й легеневу кровотечу, що були пов’язані у часі із застосуванням силденафілу. Більшість пацієнтів, ал= е не всі, мали існуючі фактори серцево-судинного ризику. Повідомлялося, що багат= о з цих явищ виникли під час або відразу після сексуальної активності та декіль= ка явищ виникли відразу під час застосування силденафілу без сексуальної активності. Інші явища виникли протягом наступних годин чи днів після застосування препарату та сексуальної активності. Неможливо встановити, чи мають ці явища прямий зв’язок із застосуванням препарату, із сексуальною активністю, з наявними факторами ризику чи з комбінацією цих факторів, чи з іншими факторами.

Кровоносна та лімфатична системи: вазооклюзивний криз. У невеликому завчасно при= пиненому дослідженні застосування препарату Ревацио (силденафіл) для пацієнтів з лег= еневою артеріальною гіпертензією, вторинною щодо серпоподібноклітинної анемії, при застосуванні силденафілу про розвиток вазооклюзивних кризів, що потребували госпіталізації, повідомлялося частіше, ніж при застосуванні плацебо. <= /o:p>

Нервова система: тривога, транзиторна глобальна амнезія.

Специфічні відчуття.

Слух. Повідомлялося про випадки раптового зниження чи вт= рати слуху, пов’язані у часі із застосуванням препарату. У деяких випадках повідомлялося про наявність медичних станів та інших факторів, що могли відіграти роль у розвитку побічних реакцій з боку слуху. У багатьох випадках інформація щодо подальшого медичного спостереження відсутня. Визначити, чи = ці явища прямо пов’язані із застосуванням силденафілу, з наявними факторами ри= зику втрати слуху, з комбінацією цих факторів чи з іншими факторами, неможливо.<= o:p>

Зір: тимчасова втрата зору, почервоніння очей, печія в очах, підвищення внутрішньоочного тиску, набряк сітківки, судинні захворювання сітківки або кровотеча, відшарування склоподібного тіла.

Рідко повідомлялося про випад= ки неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва, що є причиною зниження зору, включаючи постійну втрату зору, які були пов’язані у часі із застосуванням інгібіторів ФДЕ5, включаючи препарат Сігра. Багато з пацієнті= в, але не всі, мали наявні анатомічні або судинні фактори ризику розвитку неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва, включаючи (ал= е не обов’язково обмежуючись) такі: низьке співвідношення діаметра екскавації та диска зорового нерва (застійний диск зорового нерва), вік більше ніж 50 рок= ів, артеріальна гіпертензія, захворювання коронарних артерій, гіперліпідемія та паління. Неможливо визначити, чи ці явища прямо пов’язані із застосуванням інгібітор= ів ФДЕ5 чи з наявними анатомічними або судинними факторами ризику, чи з комбінацією цих всіх факторів, чи з іншими факторами.

https://aisf= .dec.gov.ua.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при темпера= турі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Упаковка № 1: 1 таблетка у блістері, 1 блістер у карт= онній упаковці.

Упаковка № 4: 4 таблетки у блістері, 1 блістер у картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Бафна Фармасьютікалс Лтд., Індія/Bafna Pharmaceuticals Ltd., India.

&n= bsp;

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

147, Мадгаварам Ред Хілс Роуд, Грентліон, Вілидж Вадакараї Ченнаї Таміл Наду IN 600052, Індія/147, Madhavaram Red Hills Road Grantlyon V= illage Vadakarai Chennai Tamil Nadu IN<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> 600052, India.<= /p>

Заявник. ДЖІВДХАРА ФАРМА ПРАЙВІТ ЛІМІТЕД / JIVDHARA P= HARMA PRIVATE LIMITED.

Місцезнаходження заявника.

504, Блок-Б, Шів Анган Комплекс, С= аллайя, Бхопал, Бхопал, Мадхья Прадеш, 462026, Індія / 504, Block-B, Shiv Angan Complex, Sallaiya, Bhopal, Bhopal, Madhya Pradesh, 462026, India.

Система–орган–клас	Побічні реакції
Інфекційні та інвазивні захворюв= ання	Нечасто: ри= ніт.
З боку імунної системи	Нечасто: ре= акції підвищеної чутливості.
З боку нервової системи	Дуже часто: головний біль.
Часто: запа= морочення.
Нечасто: со= нливість, гіпестезія.
Рідко: інсу= льт, транзиторна ішемічна атака, судоми, рецидиви судом, непритомність, синкопе.
З боку органів зору	Часто: пору= шення сприйняття кольору**, розлади зору, затьмарення зору.
Нечасто: ро= злади сльозовиділення***, біль в очах, фотофобія, фотопсія, гіперемія очей, яскравість зору, кон’юнктивіт, розлади з боку кон’юнктиви, інші розлади з боку органів зору.
Рідко: неар= теріальна передня ішемічна нейропатія зорового нерва, оклюзія судин сітківки, ретинальний крововилив, артеріосклеротична ретинопатія, порушення з боку сітківки, глаукома, дефекти поля зору, диплопія, зниження гостроти зору, міопія, астенопія, плаваючі помутніння скловидного тіла, порушення з боку райдужної оболонки, мідріаз, поява сяючих кругів навколо джерела світла (гало) у полі зору, набряк очей= , припухлість очей, порушення з боку= очей, гіперемія кон’юнктиви, подразне= ння очей, аномальні відчуття в очах, набряк повік, знебарвлення склери.<= /o:p>
З боку органів слуху та вестибул= ярного апарату	Нечасто: за= паморочення, дзвін у вухах.
Рідко: глух= ота.
З боку судин	Часто: прип= ливи крові до обличчя, припливи жару.
Нечасто: ар= теріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія.
З боку серця	Нечасто: по= силене серцебиття, тахікардія.
Рідко: рапт= ова серцева смерть, інфаркт міокарда, шлуночкова аритмія, фібриляція передс= ердь, нестабільна стенокардія.
З боку респіраторної системи, ор= ганів грудної клітки та середостіння	Часто: закл= аденість носа.
Нечасто: но= сова кровотеча, закладеність придаткових пазух носа.
Рідко: відч= уття стиснення у горлі, набряк слизової оболонки носа, сухість у носі.
З боку травної системи	Часто: нудо= та, диспепсія.
Нечасто: га= строезофагеальна рефлюксна хвороба, блювання, біль у верхній частині= живота, сухість у роті.
Рідко: гіпе= стезія ротової порожнини.
З боку шкіри та підшкірної ткани= ни	Нечасто: ви= сипання
Рідко: синд= ром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.<= /p>
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Нечасто: мі= алгія, біль у кінцівках.
З боку сечовидільної системи	Нечасто: ге= матурія.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Рідко: кров= отеча зі статевого члена, пріапізм*, гематоспермія, подовжена ерекція.<= /span>
Загальні розлади	Нечасто: бі= ль у грудях, підвищена стомлюваність, = відчуття жару.
Рідко: подр= азнення.
Обстеження	Нечасто: пі= двищена частота серцевих скорочень.