ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДИФЛЮЗОЛ®

(DIFLUZOL^®)

Склад:=

діюча речовина: флуконазол;=

100 мл розчину містить флуконазолу 200 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна речовина.

Фармакотерапевтична група. Протигрибк= ові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ J02A C01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. <= /span>

Механізм ді= ї.

Флуконазол є протигрибковим засобом класу триазолів. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибко= вого 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14-альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазо= лу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу у до= зі 50 мг на добу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі к= рові у чоловіків або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200–400 мг на добу не проявляє клінічно значущого впливу = на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) у здорових добровольців чоловічої стат= і.

Дослідження взаємодії з антипірином продемонстрували, що застосування 50 мг флуконазолу разово чи багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro.=

Флуконазол = in vitro демонструє протигрибкову активність стосовно видів Candida, що зустрічаються найчастіше (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонструє знижену чутливість до флуконазолу, тоді = як C. krusei і C. auris є до нього резистентні.

Також флуконазол in vitro демонструє активність як проти Cryptococcus neoformans та Cryptococcus = gattii, так і проти ендемічних плі= снявих грибів Blastomices dermatitidis= , Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Взаємозв’яз= ок фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей. <= /p>
Відповідно до результатів досліджень на тваринах, існує кореляція між мінімальною інгібуючою концентрацією та ефективністю проти експериментальних моделей мікозів, спричинених видами Candida. Відповідно до результатів клінічних досліджень, існує лінійна залежність між AUC та дозою флуконазолу (приблизно 1:1). Також існує прямий, але недостатн= ій зв’язок між AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального кандидозу та меншою мірою – кандидемії. Аналогічно лікування інфекцій, спричинених штамами, до яких флуконазол демонструє високу мінімал= ьну інгібуючу концентрацію, є менш задовільним.

Механізм резистентності.

Мікрооргані= зми роду Candida демонструють числе= нні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів грибів, які мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo та в кліні= чній практиці. Повідомлялося про випадки розвитку суперінфекції Candida spp., іншими ніж C. albicans видами, що часто мають значно знижену чутливість (C. glabrata) або резистентність до флуконазолу (наприклад C. krusei, C. auris). Для лікування так= их інфекцій слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.

Контрольні точки (відповідно до рекомендацій Європейського комітету з досліджень чутливості до антимікробних засобів).

Базуючись на дослідженні фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації, чутливості in vitro та клінічної відповіді, було визначе= но контрольні точки для флуконазолу для мікроорганізмів роду Candida. Вони були розподілені на контрольні точки, що не пов’язані із пев= ним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації і не залежать від розподілу = на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією, та на контрольні точки, пов’язані з певним видом, що найчастіше асоціюються із інфекціями у людини.= Ці контрольні точки наведені нижче.

Протигрибковий засіб

Контрольні точки, пов’язані із певним видом

S ≤ / R >

Контрольні точки, не пов’язані з певним видом^a

S ≤ / R >

&nbs= p;

Candida albicans

Candida glabrata

Candida krusei

Candida parapsilosis

Candida tropicals

&nbs= p;

Флуконазол

2/4

IE

--

2/4

2/4

2/4

S =3D чутливий;

R =3D резистентний;

а – контрольні точки, що не пов’язані із певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації і не залежать від розподілу = на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією. Вони досліджувались лиш= е у мікроорганізмів, у яких не існує специфічної контрольної точки;<= /span>

-- дослідження чутливості не рекомендовані, оскільки даний вид не є метою лікарської терапії;=

IE – доказів щодо того, чи є = даний вид метою лікарської терапії, недостатньо.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості флуконазолу є подібними при внутрішньовенному і пероральному застосуванні. =

Абсорбція. =

Флуконазол добре всмоктується= при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90 % рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. Одночасне вживання їж= і не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 0,5–1,5 години після прийому препарату натщесерце. Концентрація препарату у плазмі крові пропорційна доз= і. Рівноважна 90 % концентрація досягається на 4-5 добу лікування препаратом п= ри багаторазовому застосуванні один раз на добу. Рівноважна концентрація на рівні 90 % досягається на другий день лікування при застосуванні у перший день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Розподіл. <= o:p>

Об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язування з білками плазми крові низьке (11–12 %).

Флуконазол добре проникає в у= сі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у слині та мокротинні є подібним до концентрації препарату у плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 % концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазо= лу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі. При застосуванні д= ози 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу після 12 днів лікування станов= ила 73 мкг/г, а через 7 днів після завершення лікування концентрація все ще становила 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентр= ація флуконазолу на 7 день лікування становила 23,4 мкг/г; через 7 днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1 мкг/г. <= /o:p>

Концентрація флуконазолу в ні= гтях після 4 місяців застосування 150 мг 1 раз на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8 мкг/г при захворюваннях нігтів; флуконазол визначався у зразках нігтів через 6 місяців після завершення терапії. =

Біотрансфор= мація.

Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише = 11 % флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є помірним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а також потужним інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Виведення.<= o:p>

Період напіввиведення флукона= золу із плазми крові становить близько 30 годин. Більша частина препарату виводи= ться нирками, причому 80 % введеної дози виявляється у сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий період напіввиведення препарату з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Ниркова недостатність.

У пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації =

< 20 мл/хв) період напіввиведення збільшується з 30 годин до 98 годин. Тому цій категорії пацієнтів необхідно зменшити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу, та меншою мірою – шляхом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.

Лактація.

Концентрації флуконазолу у пл= азмі крові і материнському молоці впродовж 48 годин після прийому одноразової до= зи 150 мг препарату Дифлюзол оцінювали у ході фармакокінетичного дослідження за участю десяти жінок у періоді лактації, які тимчасово або постійно припинили годувати своїх немовлят груддю. У материнському молоці флуконазол виявили у середній концентрації приблизно 98 % від тої, що відзначали у плазмі матері. Через 5,2 годин після прийому дози середня пікова концентрація у материнськ= ому молоці становила 2,61 мг/л. Добова доза флуконазолу, отримана немовлям з материнського молока (якщо прийняти середнє споживання молока за 150 мл/кг/= добу), розрахована на основі середньої пікової концентрації у молоці, що дорівнює = 0,39 мг/кг/добу, становить приблизно 40 % від дози, рекомендованої новонародженим (віком < 2 тижнів), або 13 % від дози, рекомендованої немовлятам для лікування кандидозу слизових оболонок.

Діти. =

Дані з фармакокінетики були оцінені у 113 дітей під час 5 досліджень: 2 дослідження разового застосуван= ня, 2 дослідження багаторазового застосування та 1 дослідження недоношених новонароджених.

Після введення 2–8 мг/кг флуконазолу дітям віком від 9 місяців до 15 років AUC становила близько 38 мкг*год/мл на 1 мг/кг дози. Після багаторазового застосування середній пері= од напіввиведення флуконазолу із плазми крові варіювався між 15 та 18 годинами; об’єм розподілу становив 880 мл/кг. Більш тривалий період напіввиведення з плазми крові, що становив приблизно 24 години, був після разового застосува= ння флуконазолу. Цей показник є співставним з періодом напіввиведення флуконазо= лу з плазми крові після разового застосування дози 3 мг/кг внутрішньовенно дітям віком від 11 днів до 11 місяців. Об’єм розподілу у пацієнтів цієї вікової г= рупи становив близько 950 мл/кг.

Досвід застосування флуконазо= лу новонародженим обмежується фармакокінетичними дослідженнями 12 недоношених дітей із терміном гестації приблизно 28 тижнів. Середній вік дитини при введенні першої дози становив 24 години (від 9 до 36 годин); середня маса т= іла при народженні становила 900 г (від 750 до 1100 г). Для 7 пацієнтів протокол дослідження було виконано. Максимум 5 внутрішньовенних ін’єкцій флуконазолу= у дозі

6 мг/кг вводили кожні 72 годи= ни. Середній період напіввиведення становив 74 години

(44–185) в перший день, потім знизився до 53 годин (30–131) на 7-й день та до 47 (27–68) на 13-й день. Пл= оща під кривою (мкг*год/мл) становила 271 (173–385) в перший день, збільшилася = до 490 (292–734) на 7-й день, потім знизилася до 360 (167–566) на 13-й день. О= б’єм розподілу (мл/кг) становив 1183 (1070–1470) у перший день, збільшувався до =

1184 (510–2130) на 7-й день т= а до 1328 (1040–1680) на 13-й день.

Пацієнти літнього віку.

Фармакокінетичне дослідження проводили за участю 22 пацієнтів (віком від 65 років), які застосовували 50= мг флуконазолу перорально. 10 пацієнтів одночасно застосовували діуретики. Cmax становила 1,54 мкг/мл та досягалася протягом 1,3 години після застосування флуконазолу. Середня AUC становила 76,4±20,3 мкг*год/мл. Середній період напіввиведення – 46,2 години. Ці фармакокінетичні показники є вищими порівн= яно із аналогічними у здорових добровольців молодшого віку. Одночасне застосува= ння діуретиків не мало значного впливу на C_max та AUC. Також кліренс креатиніну (74 мл/хв), відсоток флуконазолу, що екскретувався із сечею у незміненому вигляді (0–24 години,

22 %), та нирковий кліренс флуконазолу (0,124 мл/хв/кг) у пацієнтів даної вікової групи були нижчими, = ніж аналогічні показники у молодших добровольців. Тому зміни фармакокінетики у пацієнтів літнього віку очевидно залежать від параметрів функцій нирок.

Клінічні характеристики.

Показання.<= o:p>

Дифлюзол^® показаний для лікування таких грибкових інфекцій у дорослих (див. розділ «Фармакодинаміка»):

– криптококовий менінгіт (див. розділ «Особливості застосування»);=

– кокцидiоїдоз (див. розділ «Особливості застосування»);

– інвазивні кандидози;

– кандидози слизових оболонок, включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу, кандидурія, хронічний кандидоз шкіри і слизових оболонок;<= /o:p>

– хронічний атрофічний кандидоз ротової порожнини (кандидоз, спричинений використанням зубних протезів) при неефективності гігієни ротової порожнини= або місцевої терапії. =

Дифлюзол^® показаний= для профілактики таких захворювань у дорослих, як:

– рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку;

– рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у пацієнтів з ВІЛ з висок= им ризиком його розвитку;

– профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад, пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, які отримують хіміотерапію, або пацієнтів при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Дифлюзол^® показаний дітям від народження для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу), інвазивних кандидозів, криптококового менінгіту та для профілактики кандидо= зних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Препарат можна застосовувати як підтримувальну терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку (див. розділ «Особливості застосування»).

Терапію препаратом Дифлюзол^® можна розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень; однак після отримання результатів протиінфекційну терапію слід скоригувати відповідним чином.

Протипоказа= ння.

– Гіперчутливість до флуконазолу, інших азольних сполук або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

– Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам, які застосовують флуконазол багаторазово у дозах 400 мг/добу та вище.

– Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 (наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказане сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів:

Цизаприд: повідомлялося про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі= про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» у пацієнтів, які одночас= но застосовували флуконазол та цизаприд. Контрольоване дослідження продемонструвало, що одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 = раз на добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та до подовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. розділ = «Протипоказання»).

Терфенадин: через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтервалу QTc, у пацієнтів, які застосовували азоль= ні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. У ході одного дослідження при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу не було виявлено подовж= ення інтервалу QTc. Інше дослідження при застосуванні флуконазолу у дозах 400 мг та 800 мг на добу продемонструвало, що застосування флуконазолу у дозах 400 мг на добу або вище значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Сум= існе застосування флуконазолу у дозах 400 мг або вище з терфенадином протип= оказане (див. розділ «Протипоказання»).= При застосуванні флуконазолу у дозах нижче 400 мг на добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.=

Астемізол: сумісне застосування флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках – до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует= ». Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пімозид та хінідин: сумісне застосування флукона= золу та пімозиду або хінідину може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не проводи= ли. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Еритроміцин: одночасне застосування еритроміцину та флукона= золу може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптової серц= евої смерті. Застосування комбінації цих лікарських засобів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Галофантрин= : флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові за раху= нок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптової серц= евої смерті. Слід уникати застосування комбінації цих лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»)<= o:p>

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності.

Аміодарон: одночасне застосування флуконазолу з аміодарон= ом може призвести до подовження інтервалу QT. Флуконазол слід з обережністю застосовувати разом з аміодароном, особливо у разі призначення високої дози флуконазолу (800 мг).

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози.

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол.=

Дослідження взаємодії продемонстрували, що пероральне застосування флуконазолу одночасно із вжива= нням їжі, прийомом циметидину, антацидів або з подальшим опроміненням усього тіла для пересадки кісткового мозку не має клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу.

Рифампіцин: одночасне застосування флуконазолу та рифампіц= ину призводило до зниження AUC на 25 % та скорочувало період напіввиведення флуконазолу на 20 %. Тому для пацієнтів, які застосовують рифампіцин, = слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.

Гідрохлоротіазид: у дослідженні фармакокінетич= ної взаємодії одночасне багатократне застосування гідрохлоротіазиду здоровим добровольцям, які отримували флуконазол, підвищувало концентрацію флуконазо= лу у плазмі крові на 40 %. Такі параметри взаємодії не вимагають змін у реж= имі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасно отримують сечогінні засо= би.

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби.
Флуконазол є помірним інгібіт= ором цитохрому P450 (CYP) ізоферменту 2C9 та 3A4. Флуконазол є потужним інгібіт= ором ізоферменту CYP2С19. На додаток до спостережуваних/документально підтвердже= них взаємодій, що описані нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом іс= нує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізують= ся CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів сл= ід з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4–5 д= іб після його застосування у зв’язку з його тривалим періодом напіввиведення (= див. розділ «Протипоказання»).

Альфентаніл: під час одночасного застосування альфентанілу у дозі 20 мкг/кг та флуконазолу у дозі 400 мг здоровим добровольцям спостерігалося двократне збільшення AUC₁₀, можливо, через інгібування CYP3A4. Може бути необхідним коригування дози альфентанілу.

Амітриптилін, нортриптилін: флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та ч= ерез 1 тиждень. У разі необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.

Амфотерицин= В: одночасне застосування флуконазолу та амфо= терицину В інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим миша= м зі зниженим імунітетом дало такі результати: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. alb= icans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції Aspergillus = ;fumigatus. Клінічне значення результатів, отриманих у ході цих досліджень, невідоме.

Антикоагулянти: як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфари= ну повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематом, носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії та мелени) у поєднанні з подовженням протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу, ймовірно, внаслід= ок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти або інданедіон. Може бути необхідною корекція дози антикоагулянта.

Бензодіазепіни короткої дії, наприклад мідазолам, триазолам:= призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 м= г та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення мідазоламу у 3,7 та 2,2 раза відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200 мг/добу та 0,25 мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення триазолам= у у 4,4 та 2,3 раза відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу. =

Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід зменшити та встановити належний нагляд= за станом пацієнта.

Карбамазепін: флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну = та спричиняє підвищення рівня карбамазепіну в сироватці крові на 30 %. Іс= нує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідн= им коригування дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів: деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенц= ійно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб: при одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг на добу) та целекоксибу (200 мг) C_maxта AUC целекоксибу підвищувалися на 68 % та 134 % відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід: одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сиров= атці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, зважаючи на ризик підвищ= ення концентрації білірубіну та креатиніну в сироватці крові.<= /p>
Фентаніл: повідомлялося про один летальний випадок інтоксикації фентанілом внасл= ідок можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. До того ж у дослідженні за уча= стю здорових добровольців було продемонстровано, що флуконазол значно уповільню= вав елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бу= ти необхідною корекція дози фентанілу.

Інгібітори<= /span> ГМГ-КоА-редуктази: сумісне застосування флукона= золу та інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостері= гати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У разі значного підвищення рівня креатинкін= ази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.

Ібритиніб:<= /span> помірні інгібітори CYP3A4, такі як флуконазол, підвищують концентрацію ібритинібу у плазмі крові та можуть підвищувати ризик токсичності. Якщо неможливо уникнути комбінації препаратів, потрібно знизити дозу ібритинібу = до 280 мг один раз на добу (2 капсули) з метою продовження застосува= ння інгібітору та забезпечити постійний клінічний моніторинг.=

Івакафтор:<= /span> одночасне застосування івакафтору, регулятора трансмембранної провідно= сті при муковісцидозі (CFTR), збільшило експозицію івакафтору в 3 рази та експозицію гідроксиметилівакафтору (М1) у 1,9 раза. Пацієнтам, які одночасно приймають помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол та еритроміцин, рекомендовано знизити дозу івакафтору до 150 мг один раз = на добу.

Олапариб: помірні інгібітори CYP3A4, такі як флуконазол, збільшують плазмові концентрації олапарибу; їх одночасне застосування не рекомендується. Якщо т= акої комбінації не можна уникнути, прийом олапарибу обмежують дозами 200 мг двічі на добу.

Імуносупресори (наприклад циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролім= ус).

Циклоспорин: флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/д= обу та циклоспорину у дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину у 1,8 раза. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.=

Еверолімус: хоча досліджень in vitro та in&nbs= p;vivo не проводили, відомо, що флуконазол може підвищувати концентрацію евероліму= су в сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус: флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові, імовірно, шляхом пригнічен= ня метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати м= ожна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рі= вня концентрації та ефектів препарату.

Такролімус: флуконазол може підвищувати концентрації такрол= імусу в сироватці крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються із нефротоксичніст= ю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартан: флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (E-31 74), що обумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Метадон: флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. П= ри одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП): при одночасному застосуванні з флуконазолом C_max та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23 % та 81 % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасно= му застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) C_{max
та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на
15 % та 82 % відповідно, порівняно з такими показниками при
застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.}

Хоча спеціальних досліджень не проводили, флуконазол може підвищувати системну експозицію інших НПЗП, що метаболізуються CYP2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реак= цій та токсичних проявів, пов’язаних із НПЗП. Може бути потрібне коригування до= зи НПЗП.

Фенітоїн: флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовенно призводить до підвищення AUC₂₄ фенітоїну на 75 % та С_minна 128 %. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у сиров= атці крові для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.

Преднізон: повідомлялося про випадок, коли у пацієнта піс= ля трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла піс= ля припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, ймовірно, спричинило посилення активності CYP3A4, що призвело = до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон, з м= етою попередження розвитку недостатно= сті кори надниркових залоз п= ісля припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин: флуконазол підвищує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80 %. П= ри одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.

Саквінавір: флуконазол підвищує AUC та C_maxсак= вінавіру приблизно на 50 % та 55 % відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджувалися, т= ому вони можуть бути більш вираженими. Може бути необхідним коригування дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсечовини: при одночасному застосуванні флуконазол пролонгує період напіввиведення пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) = при їх застосуванні здоровим добровольцям. Рекомендується проводити частий конт= роль цукру в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні із флуконазолом.

Теофілін: у плацебо-контрольованому дослідженні взаємодії препаратів застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну в плазмі крові на 18 %. За пацієнтами, я= кі застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвит= ку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.

Тофацитиніб: вплив тофацитинібу зростає при одночасному застосуванні з лікарськими засобам= и, які призводять до помірного інгібування CYP3A4 та потужного інгібування CYP2C19 (наприклад флуконазол). Тому рекомендовано знизити дозу тофацитинібу до 5 мг один раз на добу в комбінаціях з цими препаратами.

Алкалоїди барвінку: хоча відповідних досліджень = не проводили, флуконазол, ймовірно, через інгібування CYP3A4, може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефект= ів.

Вітамін А: повідомлялося, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконаз= ол, спостерігалися побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС) у формі псевдотумору головного мозку; даний ефект зник після відміни флуконаз= олу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам’ятати про р= изик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.

Вориконазол (інгібітор CYP2С9, CYP2С19 та CYP3А4): одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 годин протягом 2,5 днів) та флуконазолу перорально (400 мг в перший день, потім = по 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів) 8 здоровим добровольцям чоловічої статі призвело до підвищення С_maxта AUC<= sub>τ вориконазолу в середньому до 57 % (90 % ДІ: 20 %, 107 %= ) та 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %) відповідно. Невідомо, чи призводить зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол підвищує С_max та AUC зидовудину на 84 % та 74 % відповідно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45 % при його пероральному застосуван= ні. Період напіввиведення зидовудину був також подовжений приблизно на 128 = ;% після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азитроміцин: у ході відкритого рандомізованого тристоронньо= го перехресного дослідження, в якому взяли участь 18 здорових добровольці= в, оцінювали вплив азитроміцину та флуконазолу на фармакокінетику один одного = при їх одночасному пероральному разовому застосуванні у дозах 1200 мг та 800 мг відповідно. Жодних значущих фармакокінетичних взаємодій виявлен= о не було.

Пероральні контрацептиви: проводилося 2 фармакокінетичних дослідження багаторазового застосування флуконазолу та комбінованого перорального контрацептива. При застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшен= ня АUС етинілестрадіолу на 40 % та левоноргестрелу – на 24 %. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептива.

Особливості застосування.

Дерматофітія. Відповідно до результатів дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей, флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю і загальний показник ефективності становить менше 20 %. Тому флуконазол не слід застосовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад легенев= ого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Кандидоз. Дослідження показали зростаю= чу поширеність інфекцій, викликаних іншими видами Candida, крім C. albica= ns. Часто вони за своєю природою резистентні (наприклад, C. krusei і C. auris) або демонструють знижену чутливість до флуконазолу (C. glabrata). Для лікування таких <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>інфекцій слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби через неефективність лікування. Таким чином, лікарі рекомендують приймати до уваги поширеність резистентності до флукона= золу у різних видів Candida.<= /i>

Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флукона= золу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекоменда= цій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Ниркова система. Пацієнтам із порушенням функ= цій нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Недостатність надниркових зал= оз

Кетоконазол, як відомо, спричиняє недостатність надниркових залоз, і це також може стосуватися флуконазолу, хоча спостерігається рідко. Недостатніс= ть надниркових залоз, пов'язана з одночасним лікуванням преднізоном, описана в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Гепатобіліарна система. Пацієнтам із порушенням функ= цій печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичнос= ті асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі = або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотн= а, а її прояви зникають після припинення терапії.

За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельн= ий нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу слід нега= йно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система. Деякі азоли, у тому числі і флуконазол, асоціюються із подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Флуконазол подовжує інтервал QТ шляхом пригнічення калієвого каналу Ikr. Подовження інтервалу QТ внаслідок дії інших лікарських засобів (наприклад аміодарону) може посилюватися шляхом пригнічення ферменту CYP3А4 цитохрому Р450. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуванні флуконазолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюванн= ями при поєднанні багатьох факторів ризику, такими як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ. Пацієнти з гіпокаліємією та прогресуючою серцевою недостатністю мають підвищений ризик виникнення загрозливих для життя шлуночкових аритмій та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует».

Флуконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам із ризиком розвит= ку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгую= ть інтервал QTс та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450, протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарсь= кими засобами та інші види взаємодій»).

Галофантрин. Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дерматологічні реакції. Під час застосування флукона= золу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта із поверхневою грибковою інфек= цією з’являються висипання, що можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з’являються висипання на шкірі, за його станом потрібно ретельно спостерігати, а у випадку розвитку бульозних висипань або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.= Під час застосування флуконазолу повідомлялося про реакцію лікарських засобів з еозинофілією та системними симптома= ми (DRESS синдром).

Гіперчутливість. У рідкісних випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій (див. розділ «Протипоказання»).

Цитохром Р450. Флуконазол є помірним інгібітором ферментів CYP2C9 та CYP3А4. Також флуконазол є потужним інгібіт= ором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються з участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Терфенадин. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у д= озі менше 400 мг на добу (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Допоміжні речовини. Препарат містить 0,9 % розчин натрію хлориду. Кожні 200 мг (флакон по = 100 мл) містять 15 ммоль іонів натрію (0,154 ммоль натрію в 1 мл) та хлору, що = слід брати до уваги при призначенні пацієнтам, яким необхідно обмежити вживання натрію та рідини.

= =

= Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.=

Дані, отрим= ані при застосуванні флуконазолу у кумулятивних дозах ≤ 150 мг кільком со= тням вагітних жінок протягом I триместру вагітності, не продемонстрували збільше= ння загального ризику розвитку вад у плода.

В одному великому обсерваційному когортному дослідженні вплив у І триместрі перораль= ного флуконазолу був пов’язаний з невеликим збільшенням ризику розвитку вад опорно-рухового апарату, що відповідає приблизно 1 додатковому випадку на 1= 000 жінок, які застосовували кумулятивну дозу ≤ 450 мг порівняно з жінками, які отримували міс= цеві азоли і приблизно 4 додаткових випадки на 1000 жінок, які застосовували кумулятивні дози більше ніж 450 мг. Скоригований відносний ризик становив 1= ,29 (95 % ДІ 1,05-1,58) для 150 мг перорального флуконазолу і 1,98 (95 % ДІ 1,23-1,58) для доз, більш ніж 450 = мг флуконазолу.

За даними обсерваційного дослідження, існує підвищений ризик спонтанного аборту у жін= ок, які отримували флуконазол протягом першого триместру вагітності. Повідомлял= ося про численні вроджені патології у новонароджених (включаючи брахіцефалію, дисплазію вушної раковини, надмірне збільшення переднього тім’ячка, викривл= ення стегна, плечопроменевий синостоз), матері яких приймали високі дози флукона= золу (400-800 мг/добу) протягом принаймні трьох або більше місяців для лікування кокцидiоїдозу. Зв’язок між застосуванням флуконазолу та цими випадками не визначений.

Дослідження= на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності. <= /o:p>

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що можуть загрожувати життю.

Годування груддю.<= /span>

Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає концентрації подібної до рівня у плазмі крові (Див. розділ «Фармакокінетика»). Годування груддю можна продовжувати після разового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 150 мг= .

Годувати гр= уддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні високих доз флуконазолу. Слід оцінити користь годування груддю= для розвитку і здоров’я дитини, а також клінічну потребу матері у лікарському засобі Дифлюзол^® і будь-які потенційні побічні ефекти лікарського засобу Дифлюзол^® або основного захворювання матері для дитини, я= ка отримує грудне вигодовування.

Фертильність.

Флуконазол = не впливав на фертильність самців та самок щурів.

=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу препарату на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили.

Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом під час застосовування препарату. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.=

Спосіб застосування та дози.

Доза флуконазолу залежить від виду і тяжкості= грибкової інфекції.

При необхідності багаторазового застосування препарату лікування інфекц= ій слід продовжувати до зникнення клінічних та лабораторних проявів активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу.

Препарат застосовувати, залеж= но від лікарської форми, перорально або внутрішньовенно шляхом інфузії. Спосіб застосування препарату залежить від клінічного стану пацієнта. Немає необхідності у зміні добової дози препарату при зміні шляху його застосуван= ня з перорального на внутрішньовенний та навпаки.

Розчин для інфузій слід вводи= ти зі швидкістю, що не перевищує 10 мл/хв.

Сумісність препарату.

Препарат сумісний з такими розчинами:

– 5 % та 20 % розчин глюкози;

– розчин Рінгера;

– розчин Хартмана;

– розчин калію хлориду у глюкозі;

– 4,2 % та 5 % розчин натрію бікарбонату;

– 3,5 % розчин амінозину;

– 0,9 % розчин натрію хлориду;

– діалафлекс (6,36 % розчин для інтраперитонеального діалізу).

Флуконазол можна вводити в інфузійну систему разом з одним із зазначених вище розчинів. Хоча випадки неспецифічної несумісності препарату з іншими засобами не описані, не рекомендується змішувати флуконазол з іншими препаратами перед інфузією.

Розчин для внутрішньовенних інфузій призначений лише для разового застосування. Розведення слід здійсню= вати в асептичних умовах. Розчин необхідно перевірити на наявність сторонніх частинок та зміну забарвлення. Розчин слід використовувати лише тоді, коли = він прозорий та не містить сторонніх частинок. Невикористані залишки препарату необхідно знищити.

Дорослі.

Криптококоз.

– Лікування криптококового менінгіту: рекомендована навантажувальна д= оза становить 400 мг у перший день, підтримуюча доза – 200-400 мг/добу. Тривалі= сть лікування зазвичай становить щонайменше 6-8 тижнів. При інфекціях, що загрожують життю, добову дозу можна збільшити до 800 мг.<= /p>
– Підтримуюча терапія для попередження рециди= ву криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку: рекомендована доза препарату становить 200 мг/добу протягом необмеженого ча= су.

Кокцидiоїдоз. Рекомендована доза становить 200-400 мг/добу. Тривалість лікування становить 11-24 місяці або довше залежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфекції, а особливо для лікування менінгіту може бути доцільним застосування дози
800 мг/добу.

Інвазивні кандидози. Навантажувальна доза становить 800 мг у перший день, підтримуюча доз= а – 400 мг/добу. Зазвичай рекомендована тривалість лікування кандидемії станови= ть
2 тижні після перших негативних результатів культури крові та зникнення озн= ак і симптомів кандидемії.

Кандидоз слизових оболонок.

– Кандидоз ротоглотки: навантажувальна доза становить 200-400 мг у перший день, підтримуюча доза – 100-200 мг/добу. Тривалість лікування становить 7-21 день (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

– Кандидоз стравоходу: навантажувальна доза становить 200-400 мг у перший день, підтримуюча доза – 100-200 мг/добу. Тривалість лікування становить 14-30 днів (до досягнення ремісії), <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU'>але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

– Кандидурія: рекомендована доза становить 200-400 мг/добу протягом 7-21 днів. Для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом тривалість лікування можна збільшити.

– Хронічний атрофічний кандидоз: рекомендована доза становить 50 мг/добу протягом
14 днів.

– Хронічний кандидоз шкіри та слизових оболон= ок: рекомендована доза становить
50-100 мг/добу.Тривалість лікування становить до 28 днів, = але може бути збільшена залежно від тяжкості та виду інфекції або зниження імунітету.

Попередження рецидиву кандидозу слизових оболонок у пацієнтів з ВІЛ, = які мають високий ризик його розвитку.

– Кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу: рекомендована доза станов= ить
100-200 мг/добу або 200 мг 3 рази на тиждень. Тривалість лікування є необмеженою для пацієнтів із пригніченим імунітетом.=

Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропеніє= ю. Рекомендована доза становить 200-400 мг. Лікування слід розпочинати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтр= опенії та продовжувати протягом 7 днів після підвищення кількості нейтрофілів понад 1000/мм³.

Пацієнти літнього віку.

Дозу необхідно підбирати зале= жно від стану функцій нирок (див. нижче).

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Флуконазол виводиться з організму переважно з сечею у незміненому вигля= ді. При разовому застосуванні коригувати дозу препарату не потрібно. Пацієнтам (включаючи дітей) із порушенням функцій нирок при необхідності багаторазово= го застосування препарату у перший день лікування слід застосовувати початкову дозу 50-400 мг залежно від показання. Після цього добову дозу (залежно від показання) слід розраховувати відповідно до нижченаведеної таблиці:

Кліренс креатиніну (мл/хв)

Відсоток від рекомендованої дози

> 50

100 %

≤ 50 (без діалізу)

50 %

Регулярний діаліз

100 % після кожного діалізу

Пацієнти, які перебувають на регулярному діалізі, повинні отримувати 10= 0 % рекомендованої дози після кожного діалізу. У день, коли діаліз не проводить= ся, пацієнт повинен отримувати дозу, відкориговану залежно від кліренсу креатин= іну.

Пацієнти з порушенням функцій печінки.

Флуконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функцій печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо.

Діти.

Не слід перевищувати максимальну добову дозу 400 мг.<= /p>
Як і при аналогічних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. Дифлюзол^® застосовувати= 1 раз на добу.

Дозування препарату дітям із порушенням функцій нирок наведено вище. Фармакокінетика флуконазолу не досліджувалася у дітей із нирковою недостатн= істю (див. нижче інформацію щодо застосування новонародженим, у яких часто спостерігається первинна незрілість нирок).

Діти віком = від 12 років.

Залежно від маси тіла та пубертатного розвитку лікарю слід оцінити, яка доза препарату (для дорослих або для дітей) є оптимальною для пацієнта. Клінічні дані свідчать про те, що у дітей кліренс флуконазолу є вищим порів= няно із дорослими. Застосування доз 100, 200 та 400 мг дорослим та доз 3, 6 та 12 мг/кг дітям призводить до досягнення співставної системної експозиції.=

Діти віком = від 28 днів до 11 років.

Кандидози слизових оболонок: початкова доза становить 6 мг/кг/добу, підтримуюча доза –3 мг/кг/добу. Початкову дозу можна застосовувати в перший день з метою більш швидкого досягнення рівноважної концентрації.

Інвазивні кандидози, криптококовий менінгіт: доза препарату становить 6= -12 мг/кг/добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Підтримуюча терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку: доза препарату становить 6 мг/кг/до= бу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Профілактика кандидозів у пацієнтів з імунодефіцитом: доза препарату становить
3-12 мг/кг/добу залежно від вираженості та тривалості індукованої нейтропен= ії (див. дози для дорослих).

Діти віком = від народження до 27 днів.

У новонароджених флуконазол виводиться з організму повільно. Дані з фармакокінетики, на яких базуються дози для доношених новонароджених, зазна= чені нижче, наведено в розділі «Фармакокінетика».

– Доношені новонароджені віком= від 0 до 14 днів: дози, аналогічні зазначеним вище для дітей віком від 28 = днів до 11 років, слід застосовувати кожні 72 години. Не слід перевищувати максимальну дозу, що становить 12 мг/кг кожні 72 години.

– Доношені новонароджені віком= від 15 до 27 днів: дози, аналогічні зазначеним вище для дітей віком від 28 днів= до 11 років, слід застосовувати кожні 48 годин. Не слід перевищувати максимальну дозу, що становить 12 мг/кг кожні 48 годин.

=

Діти.

Препарат застосовують дітям від народження (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Передозування.

Повідомляло= ся про передозування флуконазолом; одночасно повідомлялося про галюцинації та параноїдальну поведінку.

При передозуванні необхідно провести симптоматичну підтримуючу терапію та у разі необхідності – промити шлунок.

Флуконазол значною мірою екскретується з сечею; форсований діурез може пришвидшити виведення препара= ту. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі кр= ові приблизно на 50 %.

Побічні реакції.

Найчастіше повідомлялося про такі побічні реакц= ії: головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, висипан= ня, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АС= Т) та лужної фосфатази крові, висипання.

Повідомлялося про реакцію лікарських засобів з еозинофілією та системними симптомами (DRESS синдром), що пов’язані з лікуванням флуконазолом (див. розділ «Особливості застосування»).

Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використовують наступну класифікацію: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і <1/100), рідко (≥ 1/10000 і <1/1000), дуже рідко (< 1/10000), та частота невідома (неможливо оцінити на підста= ві наявних даних).

З боку системи крові та лімфатичної системи.

Нечасто: анемія.

Рідко: агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.<= /p>
З боку імунної системи.

Рідко: анафілаксія.

Метаболічні та аліментарні розлади.

Нечасто: зниження апетиту.

Рідко: гіпе= ртригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.

Психічні порушення.

Нечасто: безсоння, сонливість.

З боку нервової системи.

Часто: голо= вний біль.

Нечасто: судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку.

Рідко: трем= ор.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату.
Нечасто: вертиго.

З боку серця.

Рідко: пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT= (див. розділ «Особливості застосування»).<= /p>
З боку шлунково-кишкового тракту.

Часто: біль= у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання.

Нечасто: за= пор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

Гепатобіліарні розлади.

Часто: підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АС= Т), лужної фосфатази (див. розділ «Особливості застосування»).<= /p>
Нечасто: холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну (див. розділ «Особливості застосування»).

Рідко: печінкова недостатніст= ь, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шкіри та підшкірної тканини.

Часто: висипання (див. розділ «Особливості застосування»).=

Нечасто: свербіж, медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив’янка, підвищене потовиділення (див. розділ «Особливості застосування»).

Рідко: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція (див. розділ «Особливості застосування»).

Невідомо: медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS).

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.<= /i>

Нечасто: міалгія.

Загальні розлади та реакції у місці введення.

Нечасто: підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.

Діт= и.

Частота та характер побічних реакцій і відхилень від норми результатів лабораторних аналізів у ході клінічних досліджень флуконазолу з участю дітей співставні з такими у дорослих.=

Звітування = про підозрювані побічні реакції.

Звітування = про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Медичних працівників просять звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог місцевого законодавства.

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упак= овці при температурі не вище 30 ^оС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісніст= ь.

Особливостей щодо несумісності препарату не відзначено. Не слід змішувати препарат з іншими лікарськими засобами в одній ємкості, окрім зазначених в розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка.

По 100 мл у скляній пляшці, по 1 пляшці в пачці.

=

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ПАТ «Галичфарм».

<= /p>
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 79024,= м. Львів, вул. Опришківська, 6/8.

<= /p>
Заявник.

ПАТ «Галичфарм».

<= /p>
Місцезнаходження заявника.

Україна, 79024, м. Львів, в= ул. Опришківська, 6/8.

Кліренс креатиніну (мл/хв)	Відсоток від рекомендованої дози
> 50	100 %
≤ 50 (без діалізу)	50 %
Регулярний діаліз	100 % після кожного діалізу