ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

<= /p>

ОЛМЕТЕК ПЛЮС

(OLMETEC PLUS)

<= /b>

Склад:

діючі речовини: олмесартану медоксоміл; гідрохлоротіазид;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить олмесартану медоксомілу 20 мг, гідрохлоротіазиду 12,5 мг;

або олмесартану медоксомілу 20 мг, гідрохлоротіазиду 25 мг;

або олмесартану медоксомілу 40 мг, гідрохлоротіазиду 12,5 мг;

або олмесартану медоксомілу 40 мг, гідрохлоротіазиду 25 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; гідроксипропілцелюлоза малозаміщена; лактоза, моногідрат; гідроксипропілцелюлоза; магнію стеарат;

плівкова оболонка: Опадрай О2А22352 або Опадрай О2А24576, що місти= ть:

гідроксипропілметилцелюлозу 2= 910, тальк, титану діоксид (Е171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.<= /o:p>

Основні фізико-хімічні властивості:

для дозування 20 мг/12,5 мг: червоно-жовті, круглі таблетк= и, вкриті плівковою оболонкою, діаметром 8,5 мм, з написом «C22» на одному боц= і;

для дозування 20 мг/25 мг: рожеві, круглі таблетки, вкри= ті плівковою оболонкою, діаметром                    8,5 мм, з написом «C2= 4» на одному боці;

для дозування 40 мг/12,5 мг: червоно-жовті, овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, діаметром 15×7 мм, з написом «C23» на одному боці;

для дозування 40 мг/25 мг: рожеві, овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, діаметром 15&time= s;7 мм, з написом «C25» на одному боці.

<= /p>
Фармакотерапевтична група.

Засоби, що впливають на ренін-ангіотензивну систему.<= /p>
Антагоністи ангіотензину ІІ та діуретики. Код АТХ C09D A08.<= /span>

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Олметек плюс є комбінованим препаратом блокатора рецепторів ангіотензину II олмесартану медоксомілу та тіазидного діуретика гідрохлоротіазиду. Комбінація цих компонентів чинить адитивну антигіпертенз= ивну дію, внаслідок чого артеріальний тиск знижується сильніше, ніж при застосув= анні кожного з компонентів окремо.

Прийом препарату Олметек плюс 1 раз на добу забезпечує ефективне та м’яке зниження артеріального тиску на 24 години до наступного прийому.

Олмесартану медоксоміл.

Олмесартану медоксоміл – це селективний блокатор рецепторів ангіотензину II (типу AT_1<=
/sub>), призначений для застосування внутрішньо. Ангіотензин II – основний вазоактивний гормон ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, який відіграє важливу роль у патофізіології артеріальної гіпертензії. Він спричинює звуження судин, інду= кує синтез та секрецію альдостерону, стимулює серцеву діяльність та реабсорбцію натрію нирками. Олмесартан пригнічує ефекти ангіотензину II, спрямовані на звуження судин та секрецію альдостерону, блокуючи AT₁-рецептор у тканинах, у тому числі в гладкій муску= латурі судин та в надниркових залозах. Дія олмесартану не залежить від джерела або шляху синтезу ангіотензину II. Селективне зв’язування олмесартану з AT₁-рецепторами ангіотензину II призводить до підвищення рівня реніну та концентрації ангіотензину I та ангіотензину II в плазмі крові, а також до певного зниження концентрації альдостерону в плазмі крові. =

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією олмесар= тану медоксоміл забезпечує стійке зниження артеріального тиску, ступінь якого залежить від дози. Ознак артеріальної гіпотензії після першого застосування (ефекту «першої дози»), тахіфілаксії на тлі тривалого застосування та рикошетної артеріальної гіпертензії після різкої відміни препарату виявлено= не було.

Прийом 1 раз на добу олмесартану медоксомілу забезпечує ефективне та м’яке зниження артеріального тиску протягом 24 годин до наступного прийому. При застосуванні препарату     1 раз на добу його антигіпертензивний ефект був приблизно таким самим, що і в результаті його застосування двічі на добу в тій самій добовій дозі.=

У разі безперервного лікування максимальне зниження артеріального тиску досягається через    8 тижнів після початку лікування; при= цьому істотний антигіпертензивний ефект спостерігається вже через 2 тижні лікуван= ня.

Вплив олмесартану медоксомілу на смертність та частоту ускладнень не встановлений.=

Рандомізоване досліджен= ня застосування олмесартану та профілактики діабетичної мікроальбумінурії (ROADMAP), проведене за участю 4447 пацієнтів з діабетом 2 типу з нормальним рівнем альбумінурії і як мінімум одним додатковим фактором ризику виникнення серцево-судинних захворювань, проводилося з метою з’ясувати, чи може терапія олмесартаном затримати час появи мікроальбумінурії. Під час середнього пері= оду відстеження тривалістю 3,2 року пацієнти отримували олмесартан або плацебо = на додаток до інших антигіпертензивних засобів, за винятком інгібіторів АПФ або БРА.

У первинній кінцевій то= чці дослідження було продемонстровано значне зниження ризику появи мікроальбумінурії при застосуванні олмесартану. Після коригування відміннос= тей у показниках артеріального тиску дане зниження ризику перестало бути статистично значущим. У 8,2% (у 178 з 2160) пацієнтів групи олмесартану і у 9,8% (у 210 з 2139) − групи плацебо розвинулася мікроальбумінурія.

У вторинній кінцевій то= чці серцево-судинні явища відзначалися у 96 пацієнтів (4,3%), які отримували олмесартан, і у 94 пацієнтів (4,2%), які отримували плацебо. Частота смертн= ості від серцево-судинних захворювань була вищою в групі олмесартану, ніж у групі плацебо (15 пацієнтів (0,7%) і 3 пацієнти (0,1%)), незважаючи на подібну частоту виникнення інсульту без летального наслідку (14 пацієнтів (0,6%) і 8 пацієнтів (0,4%)), інфаркту міокарда без летального наслідку (17 пацієнтів (0,8%) і 26 пацієнтів (1,2%)) та смертності, не пов’язаної з серцево-судинн= ими причинами (11 пацієнтів (0,5%) і 12 пацієнтів (0,5%)). Загальна смертність у групі олмесартану була чисельно більш високою (26 пацієнтів (1,2%) і 15 пацієнтів (0,7%)), головним чином, за рахунок більш високої смертності із серцево-судинних причин.

У випробуванні ORIENT (= The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) вивчали вплив олмесартану на результат ниркових і серцево-судинних захворювань у 577 рандомізованих пацієнтів в Японії і в Ки= таї з діабетом 2 типу і яскраво вираженою нефропатією. Під час середнього періо= ду відстеження тривалістю 3,1 року пацієнти отримували олмесартан або плацебо = на додаток до інших антигіпертензивних засобів, включаючи інгібітори АПФ.=

Первинна об’єднана кінц= ева точка (час першої появи подвоєння сироваткового креатиніну, ниркові захворювання в термінальній стадії, смерть з усіх причин) була досягнута у<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>                             116 пацієнтів групи олмесартану (41,1%) і у 129 пацієнтів, які отримували плацебо (45,4%)= (HR 0,97 (95% ДІ від 0,75 до 1,24); p =3D 0,791). Вторинна об’єднана серцево-су= динна кінцева точка була досягнута у 40 пацієнтів, які отримували олмесартан (14,= 2%), і у 53 пацієнтів, які отримували плацебо (18,7%). Дана об’єднана серцево-судинна кінцева точка включала смертність внаслідок серцево-судинних захворювань у 10 (3,5%) пацієнтів, які отримували олмесартан, і у 3 (1,1%) = пацієнтів, які отримували плацебо; загальний показник смертності дорівнював 19 (6,7%) = і 20 (7,0%), інсульт без летального результату – 8 (2,8%) та 11 (3,9%), інфаркт міокарда без летального результату – 3 (1, 1%) і 7 (2,5%) відповідно.<= /o:p>

Гідрохлоротіазид.

Гідрохлоротіазид – є тіазидним діуретиком. Механізм антигіпертензивної = дії тіазидних діуретиків повністю не вивчений. Тіазиди впливають на реабсорбцію електролітів у ниркових канальцях, = тим самим посилюючи екскрецію натрію та хлориду (приблизно на однаковому рівні)= . Діючи як діуретик, гідрохлоротіазид зме= ншує об’єм плазми крові, внаслідок чого підвищується активність реніну в плазмі крові та секреція альдостерону, збільшуються втрати калію та бікарбонату із сечею та знижується їхня концентрація в сироватці. Оскільки зв’язок між рівнем реніну та секрецією альдостерону опосередковується ангіотензином II, на тлі застосува= ння гідрохлоротіазиду в комбінації з блокатором рецепторів ангіотензину II втра= ти калію із сечею під дією тіазидних діуретиків можуть знижуватися. При застосуванні гідрохлоротіазиду діурез настає приблизно через 2 години після прийому, максимальний ефект досягається приблизно через 4 години, а дія зберігається впродовж 6–12 годин.

За даними епідеміологічних досліджень, тривале застосування гідрохлоротіазиду як засобу монотерапії сприяє зниженню ризику серцево-судинних ускладнень та смерті від них.

Клінічна ефективність та безпека

Комбінована терапія олмесартану медоксомілом та гідрохлоротіазидом.

При комбінованій терапії олмесартану медоксоміл= ом та гідрохлоротіазидом антигіпертензивний ефект адитивно посилюється і, як правило, перевищує ефекти кожного з компонентів окремо. За об’єднаними дани= ми плацебо-контрольованих досліджень, у результаті застосування олмесартану медоксомілу/гідрохлоротіазиду в дозах 20/12,5 мг та 20/25 мг середнє знижен= ня систолічного/діастолічного артеріального тиску наприкінці інтервалу дозуван= ня (з корекцією на ефект плацебо) становило відповідно до -12/-7 мм рт.ст. та -16/-9 мм рт.ст. Вік та стать клінічно значущого впливу на ефективність комбінованої терапії олмесартану медоксомілом та гідрохлоротіазидом не виявляли.

При застосуванні гідрохлоротіазиду у дозах 12,5= мг та 25 мг у пацієнтів, у яких ефективність монотерапії олмесартану медоксомі= лом у дозі 20 мг була недостатньою, спостерігалося додаткове зниження середньодобового систолічного/діастолічного артеріального тиску, який вимірюється шляхом амбулаторного моніторингу артеріального тиску (на -7/-5 = мм рт.ст. та                     -12/-= 7 мм рт.ст. порівняно з початковими значеннями, досягнутими в результаті монотер= апії олмесартану медоксомілом). При вимірюванні артеріального тиску традиційним методом додаткове зниження середнього систолічного/діастолічного артеріальн= ого тиску наприкінці інтервалу дозування становило відповідно до -11/-10 мм рт.ст. та -16/-11 мм рт.ст. (порівня= но з початковими значеннями).

Комбінована терапія олмесартану медоксомілом та гідрохлоротіазидом залишалася ефективною впродовж тривалого періоду лікуван= ня (1 рік). У разі відміни олмесартану медоксомілу (який застосовувався як у комбінації з гідрохлоротіазидом, так і окремо) рикошетної артеріальної гіпертензії не спостерігалося.

Вплив комбінованого препарату олмесартану медоксомілу та гідрохлоротіазиду на серцево-судинні ускладнення і смертність від них на сьогодні не відомий.

Гідрохлоротіазид

Немеланомний рак шкіри

За доступними даними епідеміологічних досліджен= ь, існує кумулятивний дозозалежний взаємозв’язок між застосуванням гідрохлоротіазиду та розвитком немеланомного раку шкіри. Зафіксовано 71 533 випадки базальноклітинного раку шкіри та 8 629 випадків плоскоклітинного раку шкіри у дослідженні за участю 1 430 833 та 172 462 особів відповідно. Застосування високих доз гідрохлоротіазиду (≥50 000 мг кумулятивно) було пов’язано зі скоригованим коефіціє= нтом ризику 1,29 (95 % ДІ: 1,23–1,35) для базальноклітинного раку шкіри та 3,98<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>                                      (95 % ДІ: 3,68–4,31) для плоскоклітинного раку шкіри. Спостеріг= ався чіткий вплив кумулятивної дози як при базальноклітинному раку шкіри, так і = при плоскоклітинному раку шкіри. Інше дослідження показало можливий зв’язок між виникненням раку губ (плоскоклітинний рак шкіри) та експозицією гідрохлоротіазиду: 633 випадки раку губ у дослідженні за участю 63 067 особів, з використанням стратегії вибірки ризику. Вплив кумулятивної дози б= уло продемонстровано зі скоригованим коефіцієнтом ризику 2,1 (95 % ДІ: 1,7–2,6)= , з підвищенням даного коефіцієнта до 3,9 (3,0–4,9) при застосуванні високої до= зи (~25 000 мг) та до 7,7 (5,7–10,5) при використанні найбільшої кумуляти= вної дози (~100 000 мг) (див. розділ «Особливості застосування»).

Інша інформація

Спільне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II було досліджено у = двох широкомасштабних, рандомізованих, контрольованих дослідженнях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone і в комбінації з Ramipril Global Endpoint Trial)= і VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET являло собою дослідження, проведене за участю пацієнтів із серцево-судинними або цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі або цукровим діабетом 2 типу,= що супроводжується ознаками ураження органу-мішені. VA NEPHRON-D являло собою дослідження, проведене за участю пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та діабетичною нефропатією. Дослідження не виявили значимого сприятливого впли= ву на результат ниркових та/або серцево-судинних захворювань і на смертність в= ід них, тоді як у порівнянні з монотерапією підвищився ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотонії. Враховуючи схожіст= ь фармакодинамічних властивостей, дані результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II.

Спільне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II протипоказано пацієнтам з діабетичною нефропатією.

ALTITUDE (Aliskiren Tri= al in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) являло собою дослідження, проведене з метою виявлення позитивного ефекту від додав= ання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або блокаторами рецептор= ів ангіотензину II у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинними захворюваннями або обома захворюванн= ями. Дане дослідження було перервано раніше у зв’язку з підвищеним ризиком небаж= аних наслідків. Смертність від серцево-судинних захворювань і виникнення інсульту були частішими в групі, що приймала аліскірен, ніж у групі, що приймала плацебо, та повідомлення про небажані явища і серйозні небажані явища (гіперкаліємія, гіпотензія і порушення функції нирок) були частішими в груп= і, яка приймала аліскірен, ніж у групі плацебо.

Фармакокінетика.

Всмоктування та розподі= л.

Олмесартану медоксоміл.

Олмесартану медоксоміл – це проліки. Він швидко перетворюється на фармакологічно активний метаболіт олмесартан під дією естераз у слизовій оболонці кишечнику та в портальній к= рові під час всмоктування з травного тракту. Ані у плазмі, ані в продуктах виділ= ення олмесартану медоксоміл або бокова медоксомільна група у незміненому стані не виявлялися. Середня абсолютна біодоступність олмесартану у формі таблеток становила 25,6 %. Середня максимальна концентрація (C_mаx) олмесартану в плазмі крові досягається приблизно через                 2 години після застосува= ння внутрішньо. У разі одноразового застосування внутрішньо в дозі до 80 мг концентрація олмесартану в плазмі збільшується приблизно пропорційно дозі. = Їжа чинить мінімальний вплив на біодоступність олмесартану, тому олмесартану медоксоміл можна застосовувати незалежно від вживання їжі. Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці олмесартану в осіб різної статі не виявлено. Олмесартан активно зв’язується з білками плазми (99,7 %), проте ризик кліні= чно значущих взаємодій з іншими препаратами внаслідок конкуренції за зв’язуванн= я з білками плазми невеликий (підтвердження тому – відсутність клінічно значущої взаємодії між олмесартану медоксомілом та варфарином). З клітинами крові олмесартан зв’язується незначною мірою. Середній об’єм розподілу після внутрішньовенного введення = невеликий (16–29 л).

Гідрохлороті= азид.

У разі застосування внутрішньо олмесартану медоксомілу в комбінації з гідрохлоротіазидом медіана часу досягнення Сmax гідрохлоротіазиду в плазмі крові становила 1,5–2 години. Гідрохлоротіазид зв’язується з білками плазми на 68 %, а його уявний об’єм розподілу станови= ть 0,83–1,14 л/кг.

Біотрансформ= ація та елімінація.

Олмесартану медоксоміл.

Сумарний кліренс олмесартану для плазми крові становить приблизно 1,3 л/годину (коефіцієнт варіації 19 %) та порівняно з печінковим кровотоком (приблизно 90 л/годину) відносно невисокий. Після одноразового застосування внутрішньо олмесартану медоксомілу, міченого ізот= опом ¹⁴C, 10–16 % радіоактивної мітки виявлялися в сечі (велика части= на – впродовж                     24 год= ин після прийому); радіоактивна мітка, що залишилася, виявлялася в калі. Враховуючи, що системна біодоступність препарату становить 25,6 %, можна розрахувати, що олмесартан, що всмоктався, виводиться як нирками (приблизно= 40 %), так і гепатобіліарною системою (приблизно 60 %). Вся радіоактивна мітка, виявлена у прод= уктах виділення, знаходилася у складі олмесартану. Інших значущих метаболітів виявлено не було. У кишково-печінк= овому кругообігу олмесартан участі практично не бере. Оскільки велика частина олмесартану виводиться з жовчю, застосовувати його пацієнтам з обструкцією жовчних проток протипоказано. Кінцевий пер= іод напіввиведення олмесартану після багаторазового застосування внутрішньо змінюється в діапазоні від 10 до 15 г. Стаціонарний стан досягався після перших кількох прийомів; після 14 = днів багаторазового застосування подальшого накопичення препарату не спостерігал= ося. Нирковий кліренс становив приблизно 0,5–0,7 л/годину та від дози препарату = не залежав.

Гідрохлороті= азид.

Гідрохлоротіазид в організмі людини не метаболізується та майже повністю виводиться в незміненому стані із сечею.<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> Після = застосування внутрішньо приблизно 60 % дози виводиться в незміненому стані впродо= вж 48 годин. Нирковий кліренс становить приблизно 250–300 мл/хв. Кінцевий період напіввиведення – близько 10–15 годин.

Комбінація олмесартану медоксомілу з гідрохлоротіазидом.=

У разі застосування гідрохлоротіазиду в комбіна= ції з олмесартану медоксомілом системна біодоступність першого знижується прибл= изно на 20%, проте подібне зниження не має клінічного значення. Фармакокінетика олмесартану у разі його застосування в комбінації з гідрохлоротіазидом не змінюється.

Фармакокінет= ика в окремих груп пацієнтів.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років).

У пацієнтів літнього віку (65–75 років), хворих на артеріальну гіпертензію, площа під фармакокінетичною кривою (AUC) олмесартану в стаціонарному стані була приблизно на 35 % вищою, ніж у пацієнтів молодшого віку, а у пацієнтів віком ≥75 років – приблизно на 44 % вищою. <= /o:p>

Зважаючи на наявні дані, можна вважати, що в ос= іб літнього віку (як здорових, так і хворих на артеріальну гіпертензію) систем= ний кліренс гідрохлоротіазиду нижчий, ніж у здорових добровольців.

Порушення функції нирок.

У пацієнтів з порушення= ми функції нирок легкого, середнього та тяжкого ступеня AUC олмесартану в стаціонарному стані була відповід= но на 62 %, 82 % та 179 % вищою, ніж у здорових добровольців. Період напіввиведення гідрохлоротіазиду у пацієнтів з порушеннями функції нирок збільшений.

Порушення функції печінки.

Після одноразового застосування внутрішньо AUC = олмесартану у пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості була відповідно на 6 % та 65 % вищою, ніж у здорових добровольців контрольної групи з такими самими демографічними показниками. У здорових добровольців та у пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого та середн= ього ступеня тяжкості незв’язана фракція олмесартану через 2 години після прийому становила відпов= ідно до 0,26 %, 0,34 % та 0,41 %. Після багаторазового застосування середня AUC олмесартану у пацієнтів з порушення= ми функції печінки середнього ступеня тяжкості була на 65 % вищою, ніж у здорових добровольців контрольної групи з такими самими демографічними показниками. Значення Cmаx олмесартану у пацієнтів з порушеннями функції печінки та здорових доброволь= ців були схожими. У пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки ефективність олмесартану медоксомілу не визначен= а. На фармакокінетику гідрохлоротіазиду порушення функції печінки істотно не впливали.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Лікарський засіб колесевелам, що зв’язує жовчні кислоти

Одночасний прийом 40 мг олмесартану медоксомілу= і 3750 мг колесевеламу гідрохлориду у здорових добровольців призводив до зниж= ення C_max на 28% і до зниження AUC на 39% для олмесартану. Менший впл= ив, зниження C_max і AUC на 4% і 15% відповідно, спостерігався, коли олмесартану медоксоміл призначали за 4 години до прийому колесевеламу гідрохлориду. Час напіввиведення олмесартану знижувався на 50–52% незалежно= від того, призначалися препарати спільно чи прийом олмесартану відбувався за 4 години до прийому колесевеламу гідрохлориду.

Доклінічні дані з безпеки

Токсичний вплив комбінації олмесартану медоксом= ілу та гідрохлоротіазиду оцінювали у дослідженнях із багаторазовим пероральним введенням препарату щурам та собакам                             (до 6 місяців).

Як і при застосуванні препарату окремо, так і у разі застосування з іншими лікарськими засобами того ж класу, токсичний впл= ив даної комбінації направлений головним чином на нирки. На фоні застосування комбінації олмесартану медоксомілу та гідрохлоротіазиду спостерігались функціональні зміни нирок (підвищення азоту сечовини та креатиніну сироватк= и). У щурів та собак, яким застосовували комбінацію з високими дозами компонент= ів, спостерігались дегенерація і регенерація нирок, можливо, через порушення ниркової гемодинаміки (зниження ниркового кровотоку внаслідок артеріальної гіпотензії у поєднанні з гіпоксією та дегенерацією канальцевих клітин). Крім того, застосування комбінації олмесартану медоксомілу та гідрохлоротіазиду = призводило до зниження показників еритроцитів (числа еритроцитів, гемоглобіну та гематокриту) та зменшення маси серця у щурів. Дані результати спостерігалис= я і у разі застосування інших блокаторів АТ₁-рецепторів та інгібітор= ів АПФ. Ймовірно, вони зумовлені фармакологічною дією олмесартану медоксомілу у високих дозах і не спостерігаються у разі застосування препарату у рекомендованих терапевтичних дозах.

У дослідженнях генотоксичного впливу комбінації олмесартану медоксомілу та гідрохлоротіазиду, а також цих компонентів окремо жодних ознак клінічно значущої генотоксичності не було виявлено.=

Канцерогенний вплив комбінації олмесартану медоксомілу та гідрохлоротіазиду не вивчався, оскільки в клінічній практиці ознак канцерогенного впливу окремих компонентів препарату не було виявлено.=

У мишей та щурів, яким застосовували олмесартану медоксоміл у комбінації з гідрохлоротіазидом, ознак тератогенного впливу не було виявлено. Як і слід було очікувати для лікарських засобів даного класу= , у щурів, яким застосовували комбінацію олмесартану медоксомілу та гідрохлоротіазиду під час вагітності, спостерігалася токсична дія на плід, = що виявлялася в значному зниженні маси тіла плода (див. розділ «Протипоказання= » та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).=

Клінічні характеристики.

Показання.

Eсенціальна гіпертензія.

Комбінований препарат Олметек плюс призначений = для дорослих пацієнтів, у яких застосування одного лише олмесартану медоксомілу= не забезпечує зниження артеріального тиску до необхідного рівня.

Протипоказання.

- Підвищена чутливість до діючих речовин, до будь-якої з допоміжних речовин або до інших похідних сульфаніламідів (гідрохлоротіазид також є похідним сульфаніламідів).

- Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креати= ніну < 30 мл/хв).

- Стійка гіпокаліємія, гіперкальціємія, гіпонатріємія та клінічно виражена гіперурикемія.

- Тяжкі порушення функції печінки, холестаз та обструктивні захворювання жовчних шляхів. <= /span>

- Вагітність або планування вагітності.

Сумісне застосування лікарського засобу Олметек плюс і препаратів, що містять аліскірен, протипоказано пацієнтам із цукровим діабетом або пору= шенням функції нирок (ШКФ <60 мл/хв/1,73 м²).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.<= /i>

Потенційно можливі взаємод= ії пов’язані із застосуванням як олмесартану медоксомілу, так і гідрохлоротіаз= иду.

Одночасне застосування не рекомендуєть= ся

Препарати лі= тію.

При одночасному застосуванні препаратів літію з інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту та іноді з блокаторами рецепторів ангіотензину II спостерігалося оборотне збільшення концентрації літію у сироватці крові та його токсичної дії. Крім того, за наявності тіаз= идів нирковий кліренс літію знижується, тому ризик його токсичної дії на тлі застосування гідрохлоротіазиду може збільшуватися. У зв’язку з цим застосув= ання препарату Олметек плюс у поєднанні з літієм не рекомендується. У пацієнтів, яким ці препарати необхідно призначати одночасно, під час лікування слід ретельно контролювати концентрацію літію в сироватці.

Одночасне застосування, що вимагає обережності

Баклофен.

Може посилюватися гіпотензивна дія. <= /span>

Нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЛЗ).

НПЛЗ (наприклад ацетилсаліцилова кислота (>3 г/добу), інгібітори ЦОГ-2 та неселективні Н= ПЛЗ) можуть послабляти антигіпертензивну дію тіазидних діуретиків та блокаторів рецепторів ангіотензину II. У деяких пацієнтів з порушенн= ями функції нирок (наприклад у зневоднених пацієнтів або пацієнтів літнього вік= у із захворюваннями нирок) на тлі застосування блокаторів рецепторів ангіотензин= у II одночасно з препаратами, які інгібують циклооксигеназу, ці порушення можуть посилюватися, зокрема може виникати гостра ниркова недостатність, яка, у більшості випадків має оборотний характер. Тому зазначені препарати в комбінації один з одним слід призначати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Пацієнти при цьому повинні вживати достатню кількість рідини. Крім того, після початку комбінованої терапії та потім з регулярним інтерва= лом функцію нирок у пацієнтів потрібно контролювати.

Одночасне застосування, що вимагає особливої уваги

Аміфостин.

Може посилюватися антигіпертензивна дія. <= /o:p>

Інші гіпотензивні засоби.

Антигіпертензивний ефект препарату Олметек плюс може посилюватися у разі його застосування одночасно з іншими препаратами, = які знижують артеріальний тиск.

Етиловий спирт, барбітурати, наркотичні аналгетики та антидепресанти.

Можуть посилитися прояви ортостатичної гіпотенз= ії.

Потенційно можливі взаємодії з олмесартану медоксомілом.

Одночасне застосування не рекомендується

Інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірен.

Дані клінічних випробувань показують, що подвій= на блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), пов’язана зі спіл= ьним застосуванням інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену, призводить до підвищення частоти небажаних явищ, таких як гіпотензія, гіперкаліємія і зниження функції нирок (в тому числі гостра нир= кова недостатність), в порівнянні з використанням одного засобу, який діє на РАА= С.

Лікарські засоби, що впливають на концентрацію калію в крові. <= /p>
З огляду на досвід застосування інших лікарських засобів, які пригнічують ренін-ангіотензинову систему, концентрація калію в сироватці крові може збільшуватися при одночасному застосуванні калійзберігаючих діуретиків, препаратів калію, калієвмісних замінників харч= ової солі та інших препаратів, здатних підвищувати концентрацію калію в крові (т= аких як гепарин, інгібітори АПФ). При призначенні препарату Олметек плюс одночас= но з препаратами, які впливають на рівень калію, рекомендується контролювати сироваткову концентрацію калію.

Лікарський засіб колесевелам, що зв’язує жовчні кисл= оти.

Спільне застосування колесевела= му гідрохлориду, що зв’язує жовчні кислоти, зменшує системний вплив і пікову концентрацію олмесартану в плазмі, а також знижує період напіввиведення. Пр= ийом олмесартану медоксомілу як мінімум за 4 години до прийому колесевеламу гідрохлориду знижував ефект лікарської взаємодії. Слід розглянути можливість прийому олмесартану медоксомілу як мінімум за 4 години до прийому колесевел= аму гідрохлориду.

Додаткова інформація.

Відзначалося помірне зниження біодоступності олмесартану медоксомілу після лікування антацидами (магнію-алюмінію гідроксидом). Олмесартану медоксоміл не виявляє значного впливу на фармакокінетику та фармакодинаміку варфарину або фармакокінетику дигоксину. У здорових добровольців, які приймали олмесартану медоксоміл одночасно з правастином, клінічно значущих змін фармакокінетики цих препара= тів не відзначалося. У дослідженнях in vitro клі= нічно значущого пригнічення олмесартаном активн= ості ізоферментів IA1/2, IIA6, IIC8/9, IIC19, IID6, IIE1 та IIIA4 цитохрому Р450= у людини виявлено не було; відносно ізоферментів цитохрому Р450 у тварин олмесартан або чинив незначну індукуючу дію, або не чинив жодної. Таким чин= ом, клінічно значущих взаємодій між олмесартаном та лікарськими засобами, які метаболізуються за участю зазначе= них ізоферментів системи цитохрому P450, не очікується.

Потенційно можливі взаємодії з гідрохлоротіазидом.

Одночасне застосування не рек= омендується

Лікарські засоби, що впливають на концентрацію калію в крові.

Гіпокаліємічна дія гідрохлоротіазиду може посилюватися при його одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобам= и, що спричинюють втрату калію та гіпокаліємію (наприклад з калійуретичними діуретиками, проносними засобами, кортикостероїдами, АКТГ, амфотерицином, карбеноксолоном, пеніциліном G натрію та похідними саліцилової кислоти). То= му застосовувати гідрохлоротіазид одночасно з цими препаратами не рекомендуєть= ся.

Одночасне застосування, що вимагає обережності

Cолі кальцію.

За рахунок уповільнення екскреції кальцію тіази= дні діуретики можуть збільшувати його концентрацію в сироватці крові. Якщо необхідно застосовувати препарати кальцію, рівень його концентрації в сиров= атці потрібно контролювати, а відповідну дозу кальцію – коригувати.

Холестирамін та колестипол.

На тлі застосування аніонообмінних смол всмоктування гідрохлоротіазиду уповільнюється.

Серцеві глікозиди.

Застосування серцевих глікозидів призводить до того, що гіпокаліємія та гіпомагніємія, спричинені тіазидами, збільшують ризик аритмій.

Лікарські засоби, ефективність яких залежить від змін концентрації калію в сироватці крові. У разі застосування препарату Олметек плюс одночасно з лікарськими засобами, ефективність яких залежить в= ід змін концентрації калію в сироватці крові (наприклад із серцевими глікозида= ми та антиаритмічними засобами), а також із препаратами, що спричинюють аритмію піруетного типу (шлуночкову тахікардію), у тому числі з деякими антиаритміч= ними засобами, рекомендується проводити регулярний контроль концентрації калію в сироватці крові та ЕКГ:

-         антиаритмічні засоби класу Ia (наприклад хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);

-         антиаритмічні засоби класу III (наприклад аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);

-         деякі антипсихотичні засоби (наприклад тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, пімозид, галоперид= ол, дроперидол);

-         інші (наприклад бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин внутрішньовенно, галофантрин, мізоластин, пентамідин, спарфлоксацин, терфенадин, вінкамін внутрішньовенно).

Недеполяризуючі релаксанти скелетних м’язів (наприклад тубокурарин).

Гідрохлоротіазид може посилювати ефективність недеполяризуючих релаксантів скелетних м’язів.

Антихолінергічні засоби (наприклад атропін та біпериден).

Знижуючи моторику шлунково-кишкового тракту та швидкість спорожнення шлунка, антихолінергічні засоби можуть збільшувати біодоступність тіазидних діуретиків.

Антидіабетичні лікарські засо= би (пероральні препарати та інсулін).

Терапія тіазидом може впливати на толерантність= до глюкози. Може бути необхідна корекція дози цукрознижувальних засобів.<= /o:p>

Метформін.<= /i>

Метформін слід застосовувати з обережністю через ризик розвитку лактоацидозу, спричиненого функціональною нирковою недостатністю, яка іноді виникає внаслідок застосування гідрохлоротіазиду. =

Бета-блокатори та діазоксид.<= o:p>

Гіперглікемічна дія бета-адреноблокаторів та діазоксиду може посилюватися під впливом тіазидів.

Пресорні аміни (наприклад нор= адреналін).

Ефективність пресорних амінів може знижуватися.=

Лікарські засоби, які застосовуються для лікування подагри (пробенецид, сульфінпіразон та алопуринол).

Оскільки гідрохлоротіазид іноді спричиняє збільшення концентрації сечової кислоти в сироватці, може бути необхідна корекція дози урикозуричних препаратів для лікування подагри. Крім того, ін= оді необхідно збільшити дозу пробенециду або сульфінпіразону. У разі застосуван= ня алопуринолу одночасно з тіазидом частота алергічних реакцій на алопуринол м= оже збільшуватися.

Амантадин.<= /i>

Тіазиди можуть збільшувати ризик розвитку побіч= них реакцій, спричинених амантадином.

Цитостатики (наприклад циклофосфамід, метотрексат).

Тіазиди можуть знижувати виведення нирками протипухлинних препаратів та посилювати їхню пригнічувальну дію на кістковий мозок.

Саліцилати.
У разі прийому саліцилатів у високих дозах гідрохлоротіазид може посилю= вати їхню токсичну дію на центральну нервову систему.

Метилдопа.<= /i>

У публікаціях описано окремі випадки гемолітичн= ої анемії в результаті застосування гідрохлоротіазиду в комбінації з метилдопо= ю.

Циклоспорин.

Одночасне застосування тіазидів з циклоспорином може збільшувати ризик гіперурикемії та ускладнень, аналогічних подагрі.

Тетрациклін.

Застосування тіазидів одночасно з тетрацикліном збільшує ризик уремії, що спричинюється тетрацикліном. Доксицикліну цей ефе= кт, ймовірно, не стосується.

Карбамазепі= н. З огляду на ризик виникнення симптомної гіпонатріємії необхідно провод= ити клінічний та біологічний моніторинг.

Йодовмісні контрастні засоби.= Діуретичні засоби можуть призвести до дегідратації хворого, тому потрі= бно провести регідратацію пацієнта перед застосуванням великих доз йодовмісних контрастних засобів для зменшення ризику розвитку гострої ниркової недостатності.

Особливості застосування.

Зменшення об’єму циркулюючої крові.

У пацієнтів зі зниженим об’ємом циркулюючої кро= ві та (або) низьким рівнем натрію, обумовленими інтенсивною терапією діуретика= ми, низькосольовою дієтою, діареєю або блюванням, може виникати клінічно вираже= на артеріальна гіпотензія, особливо після першого прийому препарату. До початку застосування препарату Олметек плюс зазначені вище явища слід усунути.=

Інші явища, що супроводжуються стимуляцією ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Пацієнти, у яких судинний тонус та функція нирок значною мірою залежать= від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (наприклад, у разі тяж= кої застійної серцевої недостатності або патології нирок, включаючи стеноз нирк= ової артерії), можуть реагувати на інші препарати, що впливають на цю систему, відчуваючи гостру артеріальну гіпотензію, азотемію, олігурію або, в окремих випадках, гостру ниркову недостатність.

Реноваскулярна гіпертензія. <= o:p>

Застосування препаратів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, пацієнтам із двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки пов’язано з підвищеним ризиком розвитку тяжкої артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності.

Порушення функції нирок та трансплантація нирки.

Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) лікарський засіб Олметек плюс протипоказа= ний (див. розділ «Протипоказання»). Пацієнтам з легкими або помірними порушення= ми функції нирок (кліренс креатиніну ³<= /span>30 мл/хв, але <60 мл/хв) коригувати дозу препарату не потрібно. Однак таким пацієнтам лікарський засіб с= лід застосовувати з обережністю, при цьому рекомендується періодично контролюва= ти концентрацію калію, креатиніну та сечової кислоти у сироватці крові. У пацієнтів з порушеннями функції нирок може виникати азотемія, спричинена тіазидними діуретиками. Якщо прогресуюча ниркова недостатність стає очевидн= ою, необхідний ретельний перегляд схеми лікування і, можливо, відміна діуретикі= в. Клінічний досвід застосування лікарського засобу Олметек плюс пацієнтам, які нещодавно перенесли трансплантацію нирки, відсутній.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).

Од= ночасне застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену збільшує ризик розвитку артеріаль= ної гіпотензії, гіперкаліємії і зниження функції нирок (в тому числі гострої ниркової недостатності). Тому подвійна блокада РААС на фоні одночасного застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або алі= скірену не рекомендується.

Як= що терапія з подвійною блокадою є абсолютно необхідною, то вона повинна проводитися тільки під наглядом фахівця, а також на фоні ретельного спостереження за функцією нирок, рівнем електролітів і артеріальним тиском.=

Па= цієнтам із діабетичною нефропатією не слід одночасно застосовувати інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину II.

Порушення функції печінки.

Досвід застосування олмесартану медоксомілу пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки відсутній. Крім того, у пац= ієнтів з порушеннями функції печінки або прогресуючим захворюванням печінки незнач= ні порушення водно-електролітного балансу на тлі терапії тіазидами можуть спричинити печінкову кому. З цієї причини пацієнтам з порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості препарат слід застосовувати з обережністю. Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки, холестазом та обструкцією жовчних проток лікарський засіб Олметек плюс протипоказаний.

Стеноз устя аорти та мітральн= ий стеноз, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія.
Як і у разі застосування інших вазодилататорів, олмесартану медоксоміл з обережністю призначають при стенозі устя аорти або= при мітральному стенозі, а також у разі обструктивної гіпертрофічної кардіоміопатії.

Первинний альдостеронізм.

Пацієнти з первинним альдостеронізмом зазвичай = не реагують на антигіпертензивні засоби, що пригнічують ренін-ангіотензинову систему. Тому лікарський засіб Олметек плюс таким пацієнтам не рекомендован= ий.

Метаболічні та ендокринні ефе= кти.

Препарати групи тіазидів можуть спричинювати порушення толерантності до глюкози. Пацієнтам з цукровим діабетом потрібно коригувати дозу інсуліну або пероральних цукрознижувальних засобів. Застосування тіазидів може сприяти р= озвитку прихованого цукрового діабету.

На тлі прийому тіазидних діуретиків можуть вини= кати такі побічні реакції, як підвищення рівня холестерину та тригліцеридів. У р= яді випадків застосування тіазидів може сприяти розвитку гіперурикемії або пода= гри. Гідрохлоротіазид здатний підвищувати рівень вільного білірубіну у сироватці крові.

Електролітні порушення. =

Як і у разі застосування будь-яких діуретиків, = при застосуванні гідрохлоротіазиду слід з певним інтервалом контролювати сироваткові концентрації електролітів. Препарати групи тіазидів, у тому чис= лі гідрохлоротіазид, можуть спричиняти порушення водно-електролітного балансу = (у тому числі гіпокаліємію, гіпонатріємію та гіпохлоремічний алкалоз). Ознаками порушень водно-електролітного балансу є: сухість у роті, спрага, слабкість, тривалий сон, сонливість, занепокоєння, м’язовий біль або судоми, м’язова стомлюваність, артеріальна гіпотензія, олігурія, тахікардія та порушення з = боку травного тракту, зокрема нудота та блювання. Ризик розвитку гіпокаліємії найбільш високий при цирозі печінки, при різкому збільшенні діурезу, при недостатньому прийомі електролітів внутрішньо, а також при застосуванні кортикостероїдів та АКТГ як супутніх препаратів. З іншого боку, внаслідок блокади рецепторів ангіотензину II (AT₁) олмесартану медоксоміло= м, що входить до складу препарату Олметек плюс, можлива гіперкаліємія, особлив= о у пацієнтів з порушеннями функції нирок та/або із серцевою недостатністю, а т= акож у пацієнтів із цукровим діабетом. Пацієнтам цієї групи концентрацію калію в сироватці крові слід контролювати належним чином. Препарат Олметек плюс слі= д з обережністю застосовувати одночасно з препаратами калію, калійзберігаючими діуретиками, калієвмісними замінниками харчової солі та іншими препаратами,= які можуть підвищувати концентрацію калію в крові. Даних про те, що олмесартану медоксоміл може послаблювати або запобігати гіпонатріємії, що спричинюється діуретиками, немає. Дефіцит хлоридів, як правило, характеризується низьким ступенем тяжкості і не вимагає спеціального лікування. Тіазиди можуть знижу= вати виведення кальцію із сечею та спричиняти легке та скороминуще підвищення йо= го концентрації в сироватці крові за відсутності будь-яких порушень метаболізму кальцію. Гіперкальціємія може свідчити про прихований паратиреотоксикоз. Пе= ред дослідженням функції паращитовидних залоз тіазиди потрібно відмінити. Тіази= ди посилюють виведення із сечею магнію, що може призводити до гіпомагніємії. У пацієнтів з набряками може в жарку погоду виникати гіпонатріємія розведення= .

Препарати літію. <= /span>

Як і інші лікарські засоби, що містять блокатори рецепторів ангіотензину II у комбінації з тіазидом, препарат Олметек плюс не рекомендується застосовувати одночасно з препаратами літію.

Спру-подібна ентеропатія

У дуже рідкісних випадках повідомляли про тяжку хронічну діарею зі значною втратою маси тіла, що розвинулася через кілька місяців або років після початку лікування у пацієнтів, які приймали олмесар= тан; причиною її виникнення є, імовірно, місцева відстрочена реакція гіперчутливості. Результати біопсії слизової кишечнику у таких пацієнтів ча= сто демонстрували атрофію кишкових ворсинок. Якщо дані симптоми виникнуть у пацієнта під час лікування олмесартаном і якщо можна виключити іншу ймовірну етіологію, терапію олмесартаном слід негайно відмінити та не слід відновлюв= ати. Якщо діарея не зникне впродовж одного тижня після закінчення прийому лікарського засобу, слід звернутися до спеціаліста (наприклад до гастроентеролога).

Гостра міопія та вторинна закритокутова глаукома<= /p>
Гідрохлоротіазид є сульфонамідом та може викликати реакції ідіосинкразії, що призводять до хоріоїдального випіту з дефектом поля зору, гострої перехідної міопії та гострого нападу закритокутової глаукоми. Симптоми включають гострий розвиток короткозорості або появи болю в очах та, як правило, виникають протягом проміжку часу від декількох годин до декількох тижнів після початку лікуван= ня. Нелікований напад гострої закритокутової глаукоми може призвести до стійкої втрати зору. У першу чергу слід якнайшвидше відмінити гідрохлоротіазид. Якщо внутрішньоочний тиск не піддається контролю, може виникнути необхідність прийняття рішення про негайне терапевтичне або хірургічне лікування. Фактор= ом ризику розвитку закритокутової глаукоми може бути наявність в анамнезі алер= гії на сульфонаміди або пеніцилін (див. розділ «Побічні реакції»).

Етнічні відмінності.

Як і у разі застосування інших блокаторів рецепторів ангіотензину II, антигіпертензивна дія олмесартану медоксомілу у представників негроїдної раси виражена дещо слабше, ніж у представників інш= их рас (можливо, через те, що у представників негроїдної раси частішим є низьк= ий рівень реніну).

Антидопінговий тест.

Гідрохлоротіазид, що входить до складу цього препарату, може давати псевдопозитивний результат в антидопінговому тесті.<= o:p>

Вагітність.=

Олметек плюс протипоказаний вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо вагітніс= ть підтверджується під час лікування препаратом Олметек плюс, лікування слід негайно припинити і в разі необхідності замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування в період вагітності.

Інші запобіжні заходи.

Надмірне зниження артеріального тиску у пацієнт= ів з генералізованим атеросклерозом, ішемічною хворобою серця або ішемічним ураженням головного мозку може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.=

Ризик алергічних реакцій на гідрохлоротіазид ви= щий у пацієнтів з алергією або бронхіальною астмою в анамнезі, проте такі реакції можуть виникати і у пацієнтів без таких захворювань в анамнезі.<= /span>

За даними наукової літератури, діуретики тіазид= ного ряду можуть викликати загострення або активацію системного червоного вовчак= а.

Під час застосування діуретиків тіазидного ряду можливий розвиток реакц= ій фотосенсибілізації. У таких випадках рекомендується відміна препарату. Якщо лікар вважає за потрібне повторно призначити препарат, то хворому рекомендується захищати ділянки тіла, які піддаються впливу сонячних промен= ів або штучного ультрафіолетового опромінення.

Немеланомний рак шкіри.<= /o:p>

Підвищений ризик виникнення немеланомного раку шкіри (базальноклітинної карциноми та плоскоклітинної карциноми) після застосування більш високих сумарних доз гідрохлоротіазиду був виявлений у двох епідеміологічних дослідженнях, що базувалися на даних Данського національного реєстру онкологічних захворювань. Фотосенсибілізуюча дія гідрохлоротіазиду може бути механізмом розвитку немеланомного ра= ку шкіри.

Пацієнтів, які приймають гідрохлоротіазид, потрібно проінформувати про можливий риз= ик виникнення немеланомного раку шкіри. Рекомендується періодично перевіряти с= тан шкіри на наявність нових уражень та негайно повідомляти про будь-які підозр= ілі ураження шкіри.

Пацієнтів потрібно проінформувати про можливі профілактичні заходи, так= і як обмеження впливу сонячного світла та УФ-променів, а також про необхідність в разі такого впливу адекватного захисту шкіри для мінімізації ризику виникне= ння раку шкіри.

Необхідно негайно проводити дослідження, в тому числі гістологічні дослідження біопсійного матеріалу, при виникненні будь-яких підозрілих шкір= них реакцій.

Для пацієнтів із немеланомним раком шкіри в анамнезі може бути доцільним переглянути застосування гідрохлоротіазиду (див. розділ «Побічні реакції»).=

Гос= тра респіраторна токсичність.

Відомо про дуже рідкі= сні важкі випадки гострої респіраторної токсичності, включаючи гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС) після прийому гідрохлоротіазиду. Набряк легень зазвичай розвивається протягом декількох хвилин або годин після прий= ому гідрохлоротіазиду. На початку симптоми включають задишку, лихоманку, погірш= ення стану легень і гіпотонію. Якщо є підозра на ГРДС, Олметек плюс слід відмінити та провести відповідне лікування. Гідрохлоротіазид не слід призначати пацієнта= м, які раніше перенесли ГРДС після прийому гідрохлоротіазиду.

Лікарський засіб містить лактозу, тому його не = слід призначати пацієнтам з уродженою непереносимістю галактози, недостатністю л= актази або з порушенням всмоктування глюкози і галактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Ва= гітність.

Олмесартану медоксоміл.

Застосування блокаторів рецепто= рів ангіотензину II протипоказане вагітним або жінкам, які планують вагітність<= o:p>

Епідеміологічні дані= , що стосуються ризику тератогенної дії, обумовленої застосуванням блокаторів рецепторів ангіотензину II у І триместрі вагітності, не дають змоги зробити певних висновків, проте незначне збільшення ризику не виключено. У контрольованих епідеміологічних дослідженнях жодних даних, що стосуються ри= зику тератогенної дії блокаторів рецепторів ангіотензину II, отримано не було, п= роте не можна виключити, що на тлі застосування препаратів цього класу ризик аналогічної дії може збільшуватися. За винятком випадків, коли блокатори рецепторів ангіотензину II застосовуються із життєво важливих причин, пацієнткам, які планують вагітність, рекомендується перейти на інші гіпотензивні засоби, безпека застосування яких при вагітності доведена. У р= азі діагностування вагітності блокатори рецепторів ангіотензину II слід негайно відмінити і, якщо необхідно, почати лікування іншими препаратами.

Встановлено, що у ра= зі застосування блокаторів рецепторів ангіотензину II під час ІІ і ІІІ триместрів вагітності не виключена поява ефектів фетотоксичності (погіршення ниркової функції, олігогідрамніон, уповільнення осифікації кісток черепа) та неонатальної токсичності (ниркова недостатність, артеріальна гіпотен= зія, гіперкаліємія).

Якщо блокатори рецепторів ангіотензину II застосовувалися в ІІ триместрі вагітності, рекомендується провести УЗД щодо функції ни= рок і розвитку черепа у плода.

За новонародженими, матері яких застосовували блокатори рецепторів ангіотензину II, слід пильно спостерігати щодо виникнення артеріальної гіпотензії.

Гідрохлоротіазид.<= /span>

Досвід застосування гідрохлоротіазиду під час вагітності, особливо в І триместрі, обмежений. Результатів експериментальних досліджень на тваринах недостатньо. Гідрохлоротіазид проникає крізь плаценту. З огляду на механізм дії гідрохлоротіазиду, його застосування в ІІ і ІІІ триместрах вагітності може викликати порушення фетоплацентарного кровотоку та шкідливо діяти на плід і новонародженого, викликаючи жовтяницю, електролітні порушення і тромбоцитопенію.

Гідрохлоротіазид не призначений для лікування водянки у вагітних, артеріальної гіпертензії вагі= тних або прееклампсії, оскільки він може викликати зменшення об’єму плазми і гіпоперфузію плаценти та при цьому не приносити належної користі для лікува= ння захворювання.

Гідрохлоротіазид так= ож не рекомендується застосовувати для лікування есенціальної гіпертензії у вагітних, за винятком тих окремих випадків, коли не можна призначати інші препарати.

Комбінований лікарський засіб= олмесартану медоксоміл/гідрохлоротіазид протипоказаний вагітним або жінкам, які планують вагітність.

Період годув= ання груддю.

Олмесартану медоксоміл.

Інформація щодо застосування препарату Олметек = плюс під час годування груддю до цього часу відсутня, тому жінкам, які годують груддю, препарат призначати не слід. Замість нього можна застосовувати інші препарати, безпека яких у період годування груддю доведена, особливо при годуванні груддю новонароджених або недоношених дітей.

Гідрохлоротіазид.

Гідрохлоротіазид у невеликих кількостях потрапл= яє в грудне молоко. Високі дози тіазид= ів, що викликають інтенсивний діурез, можуть пригнічувати утворення грудного молок= а. Якщо його застосування вкрай необхідне, годування груддю потрібно припинити.

Застосовувати препарат Олметек плюс в період годування груддю не рекомендується. При застосуванні лікарського засобу Олметек плюс під час годування груддю доза повинна бути максимально низькою.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо з іншими механізмами.

Препарат Олметек плюс може спричиняти незначний= або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Іноді у хворих, які застосовують антигіпертензивні засо= би, можуть спостерігатися запаморочення та підвищена втомлюваність, внаслідок ч= ого може знижуватися реакція.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі.

Олметек плюс не є препаратом першого вибору. Він призначений для пацієнтів, у яких застосування одного лише олмесартану медоксомілу в дозі 20 мг не забезпечує необхідного рівня артеріального тиск= у.

Таблетки препарату Олметек плюс приймають 1 раз= на добу незалежно від прийому їжі.

За наявності клінічних показань допускається переведення пацієнта з монотерапії олмесартану медоксомілом у дозі 20 мг відразу на комбінований препарат, проте при цьому слід враховувати той факт= , що максимальна гіпотензивна дія олмесартану медоксомілу досягається через                       8 тижнів після поч= атку лікування.

Рекомендується титрування дози кожного з компонентів

Олмесартану медоксоміл/гідрохлоротіазид у дозі = 20/12,5 мг або 40/12,5 мг можна призначати пацієнтам, у яких застосування одного ті= льки олмесартану медоксомілу в дозі 20 мг або 40 мг не забезпечує досягнення необхідного рівня артеріального тиску.

Олмесартану медоксоміл/ гідрохлоротіазид у дозі 20/25 мг або 40/25 мг можна призначати пацієнтам, у яких застосування олмесартану медоксоміл/ гідрохлоротіазиду в дозі 20/12,5 мг або 40 мг/12,5 = мг не забезпечує досягнення необхідного рівня артеріального тиску.<= /span>

Пацієнти літнього віку (віком= від 65 років).

Пацієнтам літнього віку комбінований препарат рекомендується застосовувати в тій самій дозі, що й дорослим пацієнтам.

Порушення функції нирок.

У разі застосування препарату Олметек плюс пацієнтам з порушеннями функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкост= і (кліренс креатиніну 30–60 мл/хв) рекомендується періодично контролювати функцію ниро= к. Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) Олметек плюс протипоказаний (див. розділи «Протипоказання», «Особлив= ості застосування», «Фармакологічні властивості»).

Порушення функції печінки.

Пацієнтам з порушеннями функції печінки легкого= та середнього ступеня тяжкості Олметек плюс слід застосовувати з обережністю. Пацієнтам з порушеннями функції печінки середнього ступеня тяжкості олмесар= тану медоксоміл рекомендується застосовувати в початковій дозі                       10 мг 1 раз на доб= у, а максимальна доза не повинна перевищувати 20 мг 1 раз на добу. Пацієнтам з порушеннями функції печінки, які вже приймають діуретичні засоби та (або) і= нші антигіпертензивні засоби, рекомендується ретельно контролювати артеріальний тиск та функцію нирок. Досвід застосування олмесартану медоксомілу пацієнта= м з тяжкими порушеннями функції печінки відсутній. Пацієнтам з тяжкими порушенн= ями функції печінки, а також із холестазом та обструкцією жовчних проток Олметек плюс протипоказаний (див. розділи «Протипоказання», «Фармакологіч= ні властивості»).

Спосіб застосування.

Таблетки ковтають цілими, запиваючи достатньою кількістю рідини (наприклад склянкою води). Таблетки не слід розжовувати. Препарат рекомендується приймати щодня в один і той же час.

Діти.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Олметек плюс дітям (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Передозування.

Спеціальна інформація, що стосується симптомів або лікування передозування препарату Олметек плюс відсутня.

За пацієнтом слід ретельно спостерігати та проводити симптоматичне підтримуюче лікування. Лікування симптоматичне і залежить від часу, що минув з моменту прийому препарату, та= від ступеня тяжкості симптомів. Можуть бути рекомендовані блювотні засоби та/або промивання шлунка. При лікуванні передозування іноді рекомендується активов= ане вугілля. Слід регулярно контролювати рівень електролітів та креатиніну у си= роватці крові. У разі артеріальної гіпотензії пацієнта слід покласти у горизонтальне положення та швидко провести внутрішньовенну інфузію ізотонічного розчину натрію хлориду.

Найімовірнішими проявами передозування олмесартану медоксомілу є артеріальна гіпотензія та тахікарді= я, крім того, може виникати брадикардія. Передозування гідрохлоротіазидом супроводжується електролітними порушеннями (гіпокаліємією, гіпохлоремією) та зневодненням, обумовленим надмірним діурезом. Найчастішими проявами передозування є нудота та сонливість. Гіпокаліємія може спричинювати м’язові спазми та/або посилювати аритмію, що виникає в результаті застосування супу= тніх препаратів (серцевих глікозидів або деяких антиаритмічних засобів).

Чи виводиться олмесартан або гідрохлоротіазид при гемодіалізі, невідомо.

Побічні реакції.

Найчастіше при застосуванні препарату виникають такі побічні реакції, як головний біль            (2,9 %), запаморочення (1,9 %= ), підвищена втомлюваність (1,0 %).

Гідрохлоротіазид може спричиняти або посилювати гіповолемію, що може призводити до порушення електролітного балансу.

У клінічних дослідженнях, у я= ких брали участь 1155 пацієнтів, які приймали олмесартану медоксоміл/гідрохлоротіазид у дозах 20/12,5 мг або 20/25 мг, та 466 пацієнт= ів, які отримували плацебо (тривалість застосування препаратів становила до 21 місяця), загальна частота побічних реакцій на тлі комбінованої терапії олмесартану медоксомілом/ гідрохлоротіазидом була приблизно такою ж, що і на тлі застосування плацебо. Частота випадків відміни препарату у зв’язку з побічними реакціями в групі олмесартану медоксомілу/ гідрохлоротіазиду                                   20/12,= 5 мг – 20/25 мг (2 %) та в групі плацебо (3 %) також була приблизно однаковою. В цілому, частота побічних реакцій на тлі комбінованої терапії олмесартану медоксомілом/ гідрохлоротіазидом (порівняно з плацебо) не залежала від віку (хворі віком до 65 років порівняно з хворими віком від 65 років), статі або раси пацієнтів, хоча запаморочення у пацієнтів віком від 75 років виникало = дещо частіше.

Крім того, безпека препарату = при застосуванні високих доз вивчалася в клінічних дослідженнях, у яких брали участь 3709 пацієнтів, які приймали олмесартану медоксоміл у комбінації з гідрохлоротіазидом у дозах 40 мг/12,5 мг та 40 мг/25 мг. Побічні реакції, що спостерігалися під час проведення клінічних досліджень, у постмаркетингових дослідженнях або інформація про які була отримана за спонтанними повідомленнями, а також побічні реакції, що спостерігалися при застосуванні окремих компонентів препарату – олмесартану медоксомілу та гідрохлоротіазид= у – наведено в таблиці нижче.

Для класифікації частоти виникнення побічних реакцій використовувалася така термінологія: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (неможливо оцінити на основі наявних даних).

Органи і системи за MedDRA<= /b>

Побічні реакції

Частота

&nbs= p;

Олметек плюс

Олмесартан

Гідрохлоро-тіазид

Інфекційні та паразитарні захворювання

Сіаладеніт

= ;

Рідко

Новоутворення доброякісні та злоякісні, у тому числі кісти та поліпи

Немеланомний рак шкіри (базальнок= літинна карцинома та плоскоклітинна карцинома)

= ;

Невідомо

З боку кровотворної та лімфатичної систем

Апластична анемія

= ;

Рідко

Пригнічення кісткового мозку

= ;

Рідко

Гемолітична анемія

= ;

Рідко

Лейкопенія

= ;

Рідко

Нейтропенія/агранулоцитоз

= ;

Рідко

Тромбоцитопенія

= ;

Нечасто

Рідко

З боку імунної системи<= /p>

Анафілактичні реакції

= ;

Нечасто

Нечасто

Порушення харчування та обміну речовин

Анорексія

= ;

Нечасто

Глюкозурія

= ;

Часто

Гіперкальціємія

= ;

Часто

Гіперхолестеринемія

Нечасто

Дуже часто

Гіперглікемія

= ;

Часто

Гіперкаліємія

= ;

Рідко

Гіпертригліцеридемія

Нечасто

Часто

Дуже часто

Гіперурикемія

Нечасто

Часто

Дуже часто

Гіпохлоремія

= ;

Часто

Гіпохлоремічний алкалоз

= ;

Дуже рідко

Гіпокаліємія

= ;

Часто

Гіпомагніємія

= ;

Часто

Гіпонатріємія

= ;

Часто

Гіперамілаземія

= ;

Часто

З боку психіки

Апатія

= ;

Рідко

Депресія

= ;

Рідко

Неспокій

= ;

Рідко

Порушення сну

= ;

Рідко

З боку нервової системи=

Сплутаність свідомості

= ;

Часто

Судоми

= ;

Рідко

Порушення свідомості, наприклад втрата свідом= ості

Рідко=

Відчуття запаморочення/

запаморочення

Часто=

Часто

Часто

Головний біль

Часто=

Часто

Рідко

Втрата апетиту

= ;

Нечасто

Парестезії

= ;

Рідко

Постуральне запаморочення

Нечасто

Сонливість

Нечасто

Непритомність

Нечасто

З боку органів зору

Зниження сльозовиділення

= ;

Рідко

Минуща розмитість зору

= ;

Рідко

Посилення існуючої міопії

= ;

Нечасто

Гостра міопія, гостра закритокутова глаукома<= o:p>

= ;

Невідомо

Ксантопсія

= ;

Рідко

Хоріоїдальний випіт

= ;

Частота невідома

З боку органів слуху та лабіринту<= /span>

Вертиго

Нечасто

Нечасто

Рідко

З боку серця

Стенокардія

= ;

Нечасто

Порушення ритму серця

= ;

Рідко

Пальпітація

Нечасто

З боку судин

Емболія

= ;

Рідко

Артеріальна гіпотензія

Нечасто

Рідко

Некротизуючий ангіїт (васкуліт)

= ;

Рідко

Ортостатична гіпотензія

Нечасто

Нечасто

Тромбоз

= ;

Рідко

З боку дихальних шляхів, органів грудної кліт= ки та середостіння

Бронхіт

= ;

Часто

Кашель

Нечасто

Часто

Задишка

= ;

Рідко

Інтерстиціальна пневмонія

= ;

Рідко

Фарингіт

= ;

Часто

Набряк легень

= ;

Рідко

Дихальна недостатність

= ;

Нечасто

Гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС) (див. розділ «Особливості застосування»

= ;

Дуже рідко

Риніт

= ;

Часто

З боку травного тракту<= /p>

Біль у ділянці живота

Нечасто

Часто

Часто

Запор

= ;

Часто

Діарея

Нечасто

Часто

Часто

Подразнення слизової оболонки шлунка

= ;

Часто

Диспепсія

Нечасто

Часто

Гастроентерит

= ;

Часто

Метеоризм

= ;

Часто

Нудота

Нечасто

Часто

Часто

Панкреатит

= ;

Рідко

Паралітична кишкова непрохідність<= /span>

= ;

Дуже рідко

Блювання

Нечасто

Нечасто

Часто

Спру-подібна ентеропатія

= ;

Дуже рідко

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Гострий холецистит

= ;

Рідко

Жовтяниця (на тлі внутрішньопечінкового холестазу)

= ;

Рідко

Аутоімунний гепатит*

= ;

Невідомо

З боку шкіри та підшкірної жирової тканини

Алергічний дерматит

= ;

Нечасто

Анафілактичні шкірні прояви=

= ;

Рідко

Ангіоневротичний набряк

Рідко=

Рідко

Реакції типу шкірних проявів системного черво= ного вовчака

= ;

Рідко

Екзема

Нечасто

Еритема

= ;

Нечасто

Екзантема

= ;

Нечасто

Реакції фотосенсибілізації =

= ;

Нечасто

Свербіж

= ;

Нечасто

Нечасто

Геморагічні висипання (пурпура)

= ;

Нечасто

Висипання

Нечасто

Нечасто

Нечасто

Загострення шкірної форми системного червоного вовчака

= ;

Рідко

Токсичний епідермальний некроліз

= ;

Рідко

Кропив’янка

Рідко=

Нечасто

Нечасто

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Артралгія

Нечасто

Артрит

= ;

Часто

Біль у спині

Нечасто

Часто

Судоми м’язів

Нечасто

Рідко

Слабкість у м’язах

= ;

Рідко

Міалгія

Нечасто

Нечасто

Біль у кінцівках

Нечасто

Парез

= ;

Рідко

Біль у кістках

= ;

Часто

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Гостра ниркова недостатність

Рідко=

Рідко

Гематурія

Нечасто

Часто

Інтерстиціальний нефрит

= ;

Рідко

Ниркова недостатність

= ;

Рідко

Дисфункція нирок

= ;

Рідко

Інфекція сечових шляхів

= ;

Часто

З боку статевих органів та молочної залози

Еректильна дисфункція

Нечасто

Нечасто

Загальні порушення та реакції у місці введенн= я

Слабкість

Часто=

Нечасто

Біль у грудях

Часто=

Часто

Набряк обличчя

= ;

Нечасто

Втомлюваність

Часто=

Часто

Відчуття жару

= ;

Рідко

Грипоподібні симптоми

= ;

Часто

Сонливість

= ;

Рідко

Нездужання

Рідко=

Нечасто

Біль

= ;

Часто

Периферичний набряк

Часто=

Часто

Слабкість

Нечасто

Результати додаткових досліджень

Підвищення активності аланінамінотрасферази

Нечасто

Підвищення активності аспартатамінотрасферази=

Нечасто

Підвищення активності креатинфосфокінази у кр= ові

= ;

Часто

Гіперкальціємія

Нечасто

Гіперкреатинінемія

Нечасто

Рідко

Часто

Гіперглюкоземія

Нечасто

Зниження рівня гематокриту крові

Рідко=

Гіпогемоглобінемія

Рідко=

Гіперліпідемія

Нечасто

Гіпокаліємія

Нечасто

Гіперкаліємія

Нечасто

Підвищення рівня сечовини у крові<= /span>

Нечасто

Часто

Часто

Підвищення рівня азоту сечовини у крові<= /o:p>

Рідко=

Гіперурикемія

Рідко=

Підвищення рівня гамма - глутамілтрансферази =

Нечасто

Підвищення рівня ферментів печінки=

= ;

Часто

*У післяреєстраційному періоді повідомлялося про випадки виникнення аутоімунного гепатиту з латент= ним періодом від кількох місяців до років, що були оборотними після відміни застосування олмесартану.

Були повідомлення про кілька випадків рабдоміолізу, що перебував у тимчасовому взаємозв’язку із застосуванням блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ.<= /o:p>

Були повідомлення про такі побічні реакції, що можуть спостерігатися при застосуванні гідрохлоротіазиду: сухість у роті, відчуття спраги, анафілакти= чний шок, кома, синдром Стівенса–Джонсона, дезорієнтація, зміна настрою, пневмоніт. Застосування діуре= тиків тіазидного ряду може призвести до зниження толерантності до глюкози, що, у = свою чергу, може призвести до маніфестації латентного цукрового діабету. При застосуванні гідрохлоротіазиду можлива поява гіпохлоремічного алкалозу, який може індукувати напади подагри у хворих з її асимптомним перебігом.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Дуже важливо повідом= ляти про підозрювані побічні реакції після реєстрації препарату. Це дає змогу безперервно спостерігати за співвідношенням користь/ризик застосування лікарського засо= бу.

У разі виникнення небажаних проявів, побічних реакцій або у разі відсутності терапевтичної дії необхідно повідомити за адресою ТОВ «Зентіва Україна», 02002, м. Київ, Броварський проспе= кт, 5 «И», тел./факс +38 044 517-75-00, eлектронна адреса PV-Ukraine@zentiva.com та через національну систему повідомлень.

Термін придатн= ості. 5 років.

Умови зберігання.

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.<= /o:p>

Упаковка.

14 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; по 2 блістери у картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Даічі Санкіо Юроуп Гм= бХ.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

Луітпольдштрассе 1, 85276 Пфаффенхофен А.д.ілм, Німеччина.

Органи і системи за MedDRA<= /b>	Побічні реакції		Частота	&nbs= p;
Олметек плюс	Олмесартан	Гідрохлоро-тіазид
Інфекційні та паразитарні захворювання	Сіаладеніт	= ;		Рідко
Новоутворення доброякісні та злоякісні, у тому числі кісти та поліпи	Немеланомний рак шкіри (базальнок= літинна карцинома та плоскоклітинна карцинома)	= ;		Невідомо
З боку кровотворної та лімфатичної систем	Апластична анемія	= ;		Рідко
Пригнічення кісткового мозку	= ;		Рідко
Гемолітична анемія	= ;		Рідко
Лейкопенія	= ;		Рідко
Нейтропенія/агранулоцитоз	= ;		Рідко
Тромбоцитопенія	= ;	Нечасто	Рідко
З боку імунної системи<= /p>	Анафілактичні реакції	= ;	Нечасто	Нечасто
Порушення харчування та обміну речовин	Анорексія	= ;		Нечасто
Глюкозурія	= ;		Часто
Гіперкальціємія	= ;		Часто
Гіперхолестеринемія	Нечасто		Дуже часто
Гіперглікемія	= ;		Часто
Гіперкаліємія	= ;	Рідко
Гіпертригліцеридемія	Нечасто	Часто	Дуже часто
Гіперурикемія	Нечасто	Часто	Дуже часто
Гіпохлоремія	= ;		Часто
Гіпохлоремічний алкалоз	= ;		Дуже рідко
Гіпокаліємія	= ;		Часто
Гіпомагніємія	= ;		Часто
Гіпонатріємія	= ;		Часто
Гіперамілаземія	= ;		Часто
З боку психіки	Апатія	= ;		Рідко
Депресія	= ;		Рідко
Неспокій	= ;		Рідко
Порушення сну	= ;		Рідко
З боку нервової системи=	Сплутаність свідомості	= ;		Часто
Судоми	= ;		Рідко
Порушення свідомості, наприклад втрата свідом= ості	Рідко=
Відчуття запаморочення/ запаморочення	Часто=	Часто	Часто
Головний біль	Часто=	Часто	Рідко
Втрата апетиту	= ;		Нечасто
Парестезії	= ;		Рідко
Постуральне запаморочення	Нечасто
Сонливість	Нечасто
Непритомність	Нечасто
З боку органів зору	Зниження сльозовиділення	= ;		Рідко
Минуща розмитість зору	= ;		Рідко
Посилення існуючої міопії	= ;		Нечасто
Гостра міопія, гостра закритокутова глаукома<= o:p>	= ;		Невідомо
Ксантопсія	= ;		Рідко
Хоріоїдальний випіт	= ;		Частота невідома
З боку органів слуху та лабіринту<= /span>	Вертиго	Нечасто	Нечасто	Рідко
З боку серця	Стенокардія	= ;	Нечасто
Порушення ритму серця	= ;		Рідко
Пальпітація	Нечасто
З боку судин	Емболія	= ;		Рідко
Артеріальна гіпотензія	Нечасто	Рідко
Некротизуючий ангіїт (васкуліт)	= ;		Рідко
Ортостатична гіпотензія	Нечасто		Нечасто
Тромбоз	= ;		Рідко
З боку дихальних шляхів, органів грудної кліт= ки та середостіння	Бронхіт	= ;	Часто
Кашель	Нечасто	Часто
Задишка	= ;		Рідко
Інтерстиціальна пневмонія	= ;		Рідко
Фарингіт	= ;	Часто
Набряк легень	= ;		Рідко
Дихальна недостатність	= ;		Нечасто
Гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС) (див. розділ «Особливості застосування»	= ;		Дуже рідко
Риніт	= ;	Часто
З боку травного тракту<= /p>	Біль у ділянці живота	Нечасто	Часто	Часто
Запор	= ;		Часто
Діарея	Нечасто	Часто	Часто
Подразнення слизової оболонки шлунка	= ;		Часто
Диспепсія	Нечасто	Часто
Гастроентерит	= ;	Часто
Метеоризм	= ;		Часто
Нудота	Нечасто	Часто	Часто
Панкреатит	= ;		Рідко
Паралітична кишкова непрохідність<= /span>	= ;		Дуже рідко
Блювання	Нечасто	Нечасто	Часто
Спру-подібна ентеропатія	= ;	Дуже рідко
З боку печінки та жовчовивідних шляхів	Гострий холецистит	= ;		Рідко
Жовтяниця (на тлі внутрішньопечінкового холестазу)	= ;		Рідко
Аутоімунний гепатит*	= ;	Невідомо
З боку шкіри та підшкірної жирової тканини	Алергічний дерматит	= ;	Нечасто
Анафілактичні шкірні прояви=	= ;		Рідко
Ангіоневротичний набряк	Рідко=	Рідко
Реакції типу шкірних проявів системного черво= ного вовчака	= ;		Рідко
Екзема	Нечасто
Еритема	= ;		Нечасто
Екзантема	= ;	Нечасто
Реакції фотосенсибілізації =	= ;		Нечасто
Свербіж	= ;	Нечасто	Нечасто
Геморагічні висипання (пурпура)	= ;		Нечасто
Висипання	Нечасто	Нечасто	Нечасто
Загострення шкірної форми системного червоного вовчака	= ;		Рідко
Токсичний епідермальний некроліз	= ;		Рідко
Кропив’янка	Рідко=	Нечасто	Нечасто
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини	Артралгія	Нечасто
Артрит	= ;	Часто
Біль у спині	Нечасто	Часто
Судоми м’язів	Нечасто	Рідко
Слабкість у м’язах	= ;		Рідко
Міалгія	Нечасто	Нечасто
Біль у кінцівках	Нечасто
Парез	= ;		Рідко
Біль у кістках	= ;	Часто
З боку нирок та сечовивідних шляхів	Гостра ниркова недостатність	Рідко=	Рідко
Гематурія	Нечасто	Часто
Інтерстиціальний нефрит	= ;		Рідко
Ниркова недостатність	= ;	Рідко
Дисфункція нирок	= ;		Рідко
Інфекція сечових шляхів	= ;	Часто
З боку статевих органів та молочної залози	Еректильна дисфункція	Нечасто		Нечасто
Загальні порушення та реакції у місці введенн= я	Слабкість	Часто=	Нечасто
Біль у грудях	Часто=	Часто
Набряк обличчя	= ;	Нечасто
Втомлюваність	Часто=	Часто
Відчуття жару	= ;		Рідко
Грипоподібні симптоми	= ;	Часто
Сонливість	= ;	Рідко
Нездужання	Рідко=	Нечасто
Біль	= ;	Часто
Периферичний набряк	Часто=	Часто
Слабкість	Нечасто
Результати додаткових досліджень	Підвищення активності аланінамінотрасферази	Нечасто
Підвищення активності аспартатамінотрасферази=	Нечасто
Підвищення активності креатинфосфокінази у кр= ові	= ;	Часто
Гіперкальціємія	Нечасто
Гіперкреатинінемія	Нечасто	Рідко	Часто
Гіперглюкоземія	Нечасто
Зниження рівня гематокриту крові	Рідко=
Гіпогемоглобінемія	Рідко=
Гіперліпідемія	Нечасто
Гіпокаліємія	Нечасто
Гіперкаліємія	Нечасто
Підвищення рівня сечовини у крові<= /span>	Нечасто	Часто	Часто
Підвищення рівня азоту сечовини у крові<= /o:p>	Рідко=
Гіперурикемія	Рідко=
Підвищення рівня гамма - глутамілтрансферази =	Нечасто
Підвищення рівня ферментів печінки=	= ;	Часто