MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D5CF9D.FAAA2F50" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D5CF9D.FAAA2F50 Content-Location: file:///C:/680BE734/UA170600101_6884.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

СОФ&#= 1043;ЕН-Л

(SOFGEN-L)

 

<= b>Ск= ;лад:

<= i>ді= ;ючі речовини: ледіпасвір, софосбувір;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 90 мг ледіпасвірm= 1; та 400 мг софосбувірm= 1;;

= до= ;поміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристk= 2;лічна, натрію кроскармелl= 6;за, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеа = 88;ат, Opadry II Brown 85F565007 (спирт полівінілоk= 4;ий, поліетиленk= 5;ліколь, титану діоксид, тальк, заліз= 072; оксид черво = 85;ий, заліза окси = 76; жовтий).

 

<= b>Лі= ;карська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

<= i>Ос= ;новні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: коричневі, капсулоподo= 0;бної форми двоопуклі з = 10; скошеними краями таблетки, вк= 088;иті плівковою оболонкою, з написом «H» з &= #1086;дного боку і «L18» з пр= ;отилежного боку.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> 

<= b>Фа= ;рмакотерап = 77;втична група.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-bidi-language:UK'>Пр= ;отивірусні засоби прямої дії.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-bidi-language:UK'>Ко= ;д ATХ J05A P51.

 

<= b>Фа= ;рмакологіч = 85;і властивостo= 0;.

Фармакодин&= #1072;міка.

Механізм дії

Ледіпасвір – інгібітор ВГС, мішенню якого є біло= 082; NS5A ВГС, необхідний для реплікації РНК та збірк= 080; віріонів ВГ = 57;. Оскільки NS5A не має ферментатиk= 4;ної активності, біохімічне підтверджеl= 5;ня інгібуваннn= 3; NS5A під дією ледіпасвірm= 1; на даний час неможливе. Дослі= 076;ження іn vitro з вибіркової та перехресноo= 1; резистентнl= 6;сті показали, що ледіпасвір діє на NS5A, як на об’єкт свог = 86; впливу. Софосбувір R= 11; пангенотипl= 6;вий інгібітор РНК-залежно = 11; РНК-полімер = 72;зи NS5A ВГС, необхідної для реплікації вірусу.

Софосбувір – це нуклеотиднk= 2; депо-форма, яка у результаті внутрішньоl= 2;літинного метаболізмm= 1; перетворюєm= 0;ься у фармакологo= 0;чно активний уридинаналl= 6;говий трифосфат (GS-461203), що може включатися до РНК ВГС полімеразоn= 2; NS5B та відіграватl= 0; роль термінаторk= 2; синтезу. GS-461203 (ак= ;тивний метаболіт софосбувірm= 1;) не є інгібіт= 086;ром ДНК- та РНК-полімер = 72;з людини та не є інгібітороl= 4; мітохондріk= 2;льної РНК-полімер = 72;зи.

 

Противірус&= #1085;а активність

Значення EC50 ледіпасвірm= 1; та софосбувірm= 1; стосовно по = 74;ноланцюгов&#= 1080;х або химерни = 93; репліконів, що кодують послідовноl= 9;ті NS5A та NS5B у клінічних культурах, наведені у таблиці 1. Дод&= #1072;вання сироватки крові людин = 80; у концентра = 94;ії 40 % не впливало на противірусl= 5;у активність = 89;офосбувіру, проте в 12 разів знижувало п = 88;отивірусну активність ледіпасвірm= 1; проти репліконів ВГС генотип = 91; 1a.=

 

Таблиця 1. Активність ледіпасвірm= 1; та софосбув = 10;ру проти химерних репліконів

Реплікони генотипу

Активність ледіпасвір= 091;

(EC50, нмоль)<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Активність софосбувір= 091;

(EC50, нмоль)<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Стабільні реплікони

Перехідні реплікони NS5A,

медіана (діапазон)a

Стабільні реплікони

Перехідні реплікони NS5B,

медіана (діапазон)a

Генотип 1a

0,031=

0,018= (0,009-0,085)

40

62 (2= 9-128)

Генотип 1b

0,004=

0,006= (0,004-0,007)

110

102 (= 45-170)

Генотип 2a

21-249

-

50

29 (1= 4-81)

Генотип 2b

16-530b

-

15b

-

Генотип 3a

168

-

50

81 (2= 4-181)

Генотип 4a

0,39<= o:p>

-

40

-

Генотип 4d

0,60<= o:p>

-

-

-

Генотип 5a

0,15<= sup>b

-

15b

-

Генотип 6a

1,1b

-

14b

-

Генотип 6e

264b

-

-

-

a Перехідні реплікони, щ= 086; містять NS5A або NS5B, виділені у пацієнтів.

b Химерні реплікони, щ= 086; несуть гени NS5A з генотипів 2b,= 5a, 6a та 6e, використовm= 1;вали при вивченн = 10; ледіпасвірm= 1;, а химерні реплікони, щ= 086; несуть гени NS5B з генотипів 2b,= 5a або 6a, використовm= 1;вали при вивченн = 10; софосбувірm= 1;.

&n= bsp;

Резистентн&= #1110;сть

У культурах клітин

Реплікони ВГС зі зниженою чутливістю до ледіпасв = 10;ру були відібрані в культурах к = 83;ітин для генотипів 1a і = 1b. Знижена чутливість = 76;о ледіпасвірm= 1; була пов’язана і = 79; первинною NS5A заміною Y93H у генотипах 1a і = 1b. Крім того, в репліконах = 91; складі генотипу 1а виникло заміщення Q30E. Сайт-специф = 10;чний мутагенез RAV NS5A показав, що замінами, як= 110; призводять до >100- та ≤1000-кратної зміни чутливості до ледіпасв = 10;ру, є заміни Q30H/R, L31I/M/V, P32L та Y93T у генотипі 1a та = P58D і Y93S у генотипo= 0; 1b; і замінами, m= 7;о призводять до >1000-кратної зміни, є M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H= /N/S у генотипі 1a та A92K і Y93H у генотипі 1b.

Реплікl= 6;ни ВГС зі зниженою чутливістю до софосбув = 10;ру відібрані у культурах клітин для різних генотипів, у тому числі 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижен= 072; чутливість до софосбувірm= 1; була пов’язана і = 79; первинною NS5B заміною S282T у репліконах усіх вивчених генотипів. Сайт-специф = 10;чний мутагенез заміщеного фрагменту S282T m= 1; репліконах 8 генотипів призвів до з= 085;иження чутливості до софосбувірm= 1; у 2-18 разів, та зниження здатності д = 86; вірусної ре = 87;лікації на 89-99 % порівняно з відповідниl= 4; диким типом.

 

У клінічних дослідженнn= 3;х, генотип 1

Результати сукупного аналізу пацієнтів, я= 082;і приймали ледіпасвір/ = 89;офосбувір у досліджен = 85;ях 3 фази (ION‑3, ION‑1 та ION‑2), показали, що 37 пацієнтів (29 з генотипом 1a та 8 з генотип&= #1086;м 1b) підходили для аналізу резистентнl= 6;сті через вірусологіm= 5;ну невдачу або = 087;ередчасне завершення прийому досліджуваl= 5;ого препарату, п= 088;и вмісті РНК ВГС>1000 МО/мл. Дані поглибленоk= 5;о секвенуванl= 5;я NS5A та NS5B після по= чаткового рівня (граничне значення аналізу 1 %) були отримані дл = 03; 37/37 та 36/37 пацієнтів відповідно.

Вар= 110;анти NS5A, асоційованo= 0; з резистентнo= 0;стю (ВАР), встановленo= 0; після початко&= #1074;ого рівня в ізолятах ві = 76; 29/37 пацієнтів (22/29 – генотипу 1a та 7/8 – генотипу 1b), які не досягли ста = 73;ільної вірусологіm= 5;ної відповіді (СВВ). З 29 паціє = 85;тів з генотипом 1a, придатних д = 86; аналізу резистентнl= 6;сті, в 22 з 29 (76 %) пацієнтів був наявний один або більше ВАР NS5A за координатаl= 4;и K24, M28, Q30, L31, S38 та Y93 на момент невдачі, причому в решти 7/29 паці&= #1108;нтів на момент невдачі не виявлено жо = 76;ного ВАР NS5A. Найбільш розповсюджk= 7;ними варіантами були Q30R, Y93H та L31M. З 8 пацієнтів з генотипом 1b, придатних д = 86; аналізу резистентнl= 6;сті, в 7/8 (88 %) пацієнт&#= 1110;в був наявний один або більше ВАР NS5A m= 1; положеннях L31 та Y93 на момент невдачі, причому в 1/8 пацієнтів н = 72; момент невдачі не виявлено ВА = 56; NS5A. Найбільш розповсюджk= 7;ним варіантом був Y93H. З 8 пацієнтів, в яких на момент невдачі бул = 80; відсутні ВА = 56; NS5A, 7 пацієнтів пройшли 8-тижневий курс лікува = 85;ня (n=3D3 з ледіпасвірl= 6;м/софосбуві&#= 1088;ом; n=3D4 з ледіпасвo= 0;ром/софосбу&#= 1074;іром + рибавіриноl= 4;) і 1 пацієнт пройшов кур = 89; лікування ледіпасвірl= 6;м/софосбуві&#= 1088;ом тривалістю 12 тижнів. При аналізі фенотипів встановленl= 6;, що ізоляти пацієнтів, в яких виявлено ВА = 56; NS5A на момент невдачі, після поча = 90;кового рівня характеризm= 1;ються зниженою чу = 90;ливістю до ледіпасвірm= 1; від 20 до щонайменше 243 разів (найвища вивчена доза). Сайт-специф = 10;чний мутагенез заміщених фрагментів Y93H обох генотипів 1a та 1b, а також заміщених фрагментів Q30R та L31M генотипу= ; 1a призвів до зниженої чутливості до ледіпасв = 10;ру (кратність змін EC50 від 544 до 1677 разів).

Заміщений фрагмент S282T у NS5B, що визначає резистентнo= 0;сть до софосбувірm= 1;, не був зареєстровk= 2;ний у жодному ізоляті при вірусологіm= 5;ній невдачі у дослідженнn= 3;х 3 фази. Проте заміну NS5B S282T у су= ;купності з замінами NS5A L31M, Y93H та Q30L встановленl= 6; в одного пацієнта з невдачею через 8 тижнів ліку = 74;ання ледіпасвірl= 6;м/софосбуві&#= 1088;ом у досліджен = 85;і 2 фази (LONESTAR). Цей пацієнт у подальшому пройшов повторний курс лікування ледіпасвірl= 6;м/софосбуві&#= 1088;ом + рибавірино= 084; протягом 24 тижнів та до= 089;яг СВВ після завершення лікування.

У дослідженнo= 0; SIRIUS у 5 пацієнтів з вірусом ген = 86;типу 1 відзначени= 081; рецидив інфекційноk= 5;о захворюванl= 5;я після проведення лікування л = 77;діпасвіром/&= #1089;офосбувіро= ;м з одночасни = 84; використанl= 5;ям рибавірину або без нього. ВАР NS5A під час реци= 076;иву були наявні = 091; 5/5 пацієнтів (при генотип= 110; 1а: Q30R/H + L31M/V [n=3D1] та Q30R [n=3D1]; при генотип = 10; 1b: Y93H [n=3D3]).

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-bidi-language:UK;mso-bidi-font-= style: italic'>У дослідженнo= 0; SOLAR-1 у 13 пацієнтів з вірусом ген = 86;типу 1 відзначени= 081; рецидив інфекційноk= 5;о захворюванl= 5;я після проведення лікування ледіпасвірl= 6;м/софосбуві&#= 1088;ом, з одночасни = 84; застосуванl= 5;я рибавірину. ВАР NS5A під час рецидиву були наявні = 074; 11/13 пацієнтів (при генотип= 110; 1а: лише Q30R [n=3D2], Y93C [n=3D1], Y93H/C [= n=3D2], Q30R+H58D [n=3D1], M28T+Q30H [n=3D1]; при генотипі 1b: Y93H [n=3D3], = Y93H/C [n=3D1]).

У клінічних дослідженнn= 3;х, генотип 2, 3, 4, 5 та 6

ВАР NS5A: жоден пацієнт, інфікованиl= 1; генотипом 2, не мав рецидиву протягом клінічного дослідженнn= 3;, таким чином, дані щодо ВАР NS5A на момент невдачі відсутні.=

У пацієнті = 74;, інфікованиm= 3; генотипом 3, у яких спостерігаl= 3;ася вірусологіm= 5;на невдача, про= 076;укування ВАР NS5A (у тому числі збільшення = 82;ількості ВАР, присутніх н = 72; по= ;чатково= му рівні) в основному н = 77; спостерігаl= 3;ося на момент невдачі (n=3D17).

При інфікуваннo= 0; генотипом 4, 5 та 6 тільки мала кількість пацієнтів пройшла оцінювання (всього 5 пацієнтів з невдачею). Заміна NS5A Y93C вин&= #1080;кла при ВГС у 1 пацієнта (генотип 4), тоді як ВАР NS5A, присутні на по= ;чатково= му рівні, спостерігаl= 3;ися на момент невдачі у всіх пацієнтів.=

ВАР NS5B: замінk= 2; NS5B S282T виникла при ВГС у 1/17 випадків не = 74;дачі при генотип = 10; 3, а також при ВГС у 1/3, 1/1 та 1/1 ви= 087;адків невдачі при генотипах 4, 5 та 6 відповід&#= 1085;о.

Вплl= 0;в варіантів, асоційованl= 0;х із резистентнo= 0;стю ВГС на поч&#= 1072;тковому рівні, нk= 2; наслідки лікування<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>

Генотип 1 <= o:p>

Про&#= 1074;едено аналіз для вивчення зв’язку між ВАР NS5A на поч&#= 1072;тковому рівні та наслідками лікування. Результати сукупного аналізу у дослідженнn= 3;х 3 фази показали, що в 16 % пацієнтів н = 72; по= ;чатковому рівні встановленk= 2; наявність ВАР NS5A за попуl= 3;яцію або глибоко = 02; послідовніl= 9;тю незалежно від підтипу. ВАР NS5A на поч&#= 1072;тковому рівні були більш вираженими = 91; пацієнтів, у яких зареєстровk= 2;но рецидив у дослідженнn= 3;х 3 фази.

Піс&#= 1083;я 12-тижневого лікування ледіпасвірl= 6;м/софосбуві&#= 1088;ом без рибавірину пацієнтів, я= 082;і проходили терапію (група 1 дослідженнn= 3; ION-2), в 4/4 пацієнтів з ВАР NS5A на поч&#= 1072;тковому рівні, у яких кратність змін при застосуванl= 5;і ледіпасвірm= 1; становила ≤100,= досягли СВВ. У тій самій групі лікування у = 89;і пацієнти з ВАР NS5A, у яких кратність змін складала >100, рецидив був = 091; 4/13 (31 %) у порівняно з 3/9= 5 (3 %) в пацієнтів без ВАР на по= ;чатковому рівні або ВАР, який містив кратність з = 84;ін ≤100.

Після 12-тижневого к&= #1091;рсу лікування ледіпасвірl= 6;м/софосбуві&#= 1088;ом з рибавіриноl= 4; у пацієнтів, з компенсов = 72;ним цирозом (SIRIUS, n=3D77), які проходили терапію, 8/8 пац= ;ієнтів з ВАР NS5A на поч&#= 1072;тковому рівні, які призвели до >100-кратного зниження чутливості до ледіпасвірm= 1;, досягли СВВ12.<= o:p>

Гру&#= 1087;а ВАР NS5A, які призвели до >100-кратного зсуву та спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, були наступними заміщеннямl= 0; у генотипі 1а (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) або у генотипі 1b (Y93H). Частка таки = 93; ВАР NS5A на поч&#= 1072;тковому рівні, встановленl= 0;х шляхом поглибленоk= 5;о секвенуванl= 5;я, коливалася від дуже низької (граничне значення дл = 03; аналізу дорівнює 1 %) до високої (основна частина популяції з = 074;ідібраними зразками плазми).

Заміщення S282T, асоційованk= 7; із резистентнo= 0;стю до софосбувірm= 1;, не було знай= 076;ено у послідовноl= 9;ті NS5B на початко = 74;ому рівні у будь-якого пацієнта у дослідженнn= 3;х 3 фази, за популяцією або поглиблениl= 4; секвенуванl= 5;ям. СВВ досягнуто у 24 пацієнтів (n=3D20 = 091; випадку L159F+C316N; n=3D1 у випадку L159F та n=3D3 у випадку N142T), в яких на поч&#= 1072;тковому рівні були наявні варіанти, асоційованo= 0; з резистент = 85;істю до нуклеозиднl= 0;х інгібіторіk= 4; NS5B.

Піс&#= 1083;я 12-тижневого лікування ледіпасвірl= 6;м/софосбуві&#= 1088;ом з рибавіриноl= 4; пацієнтів п = 10;сля трансплантk= 2;ції печінки з компенсоваl= 5;им захворюванl= 5;ям печінки (SOLAR-1) в жодного (n =3D 8) з пацієнтів, в яких на поч&#= 1072;тковому рівні були наявні ВАР NS5A, що призводили = 76;о кратності змін при застосуванl= 5;і ледіпасвірm= 1; у >100, не було рецидивів. Після проведеногl= 6; лікування ледіпасвірl= 6;м/софосбуві&#= 1088;ом з рибавіриноl= 4; протягом 12 тижнів сере = 76; пацієнтів з декомпенсоk= 4;аним захворюванl= 5;ям (незалежно від того, чи було проведено трансплантk= 2;цію печінки) в 3/7 пацієнтів з ВАР NS5A, що призводили до >100‑кратно = 75;о зниження чутливості до ледіпасв = 10;ру, відзначено рецидив порівняно з 4/68 пацієнтів без ВАР на по= ;чатковому рівні або з ВАР, що призводили до ≤100‑кратно&= #1075;о зниження чутливості до ледіпасв = 10;ру.

Г= енотипи 2, 3, 4, 5 та 6

З огляду на обмеженістn= 0; дослідженнn= 3;, вплив початко&= #1074;о= го рівня ВАР N= S5A на результа = 90; лікування п= ацієнтів із ХГС генотипу 2, 3, 4, 5 або 6 не був оцінений повною міро = 02;. Жодних значних відмінностk= 7;й між результ = 72;тами лікування у разі присутностo= 0; або відсутн = 86;сті ВАР NS5A на <= /span>по= ;чатково= му рівні не спостерігаl= 3;ося.

 

Перехресна резистентнo= 0;сть

Ледіпаl= 9;вір був повною мірою активним стосовно асоційованl= 6;го з резистентнo= 0;стю заміщення S282T m= 1; NS5B, причому усo= 0; асоційованo= 0; з резистентнo= 0;стю до ледіпасв = 10;ру заміщення у NS5A повною міро = 02; підлягали дії софосбувірm= 1;. Як софосбувір, = 090;ак і ледіпасві = 88; були повною мірою актив = 85;ими стосовно заміщень, асоційованl= 0;х із резистен = 90;ністю до інших класів противірусl= 5;их препаратів прямої дії з відмінними механізмамl= 0; дії, наприклад, ненуклеозиk= 6;них інгібіторіk= 4; NS5B та протеазних інгібіторіk= 4; NS3. Заміщення NS5A, що визначал = 80; резистентнo= 0;сть до ледіпасв = 10;ру, можуть пригнічуваm= 0;и противірусl= 5;у активність інших інгібіторіk= 4; NS5A.

 

Фармакокін&= #1077;тика.

Абсорбція<= /u>

Після пероральноk= 5;о прийому ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091; ВГС-інфіков = 72;ними пацієнтами = 84;едіана максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї ледіпасвірm= 1; у плазмі кров = 10; спостерігаl= 3;ася через 4,0 годи&#= 1085;и після введення. Поглинання софосбувірm= 1; відбувалосn= 3; швидко, меді= 072;на максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї у плазмі кро= 074;і спостерігаl= 3;ася приблизно через 1 годину післ = 03; прийому. Медіана максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї GS-331007 у плазмі крові спостерігаl= 3;ася через 4 години післ = 03; прийому.

За результатаl= 4;и аналізу популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики у ВГС-інфіков = 72;них пацієнтів встановленl= 6;, що у стаціонарнl= 6;му стані геометричнl= 6; середня AUC0‑24 ледіпасвірm= 1; (n=3D2113), софосбувірm= 1; (n=3D1542) та GS-331007 (n=3D2113) стан= овили 7290, 1320 та 12 000 нг•год/мл відповідно. Cmax ледіпасвірm= 1;, софосбувірm= 1; та GS-331007 у стаціонарнl= 6;му стані стано = 74;или 323, 618 та 707 нг/мл відповідно. AUC= 0‑24 та Cmax GS‑331007 були подібними у здорових дорослих добровольцo= 0;в та ВГС-інфік= 086;ваних пацієнтів. П= 086;рівняно зі здоровим = 80; добровольцn= 3;ми (n=3D191), у ВГС-інфіков = 72;них пацієнтів AUC0&#= 8209;24 та Cmax ледіпасвірm= 1; були на 24 % та 32&nbs= p;% нижчими, відповідно. = 059; діапазоні доз від 3 до 100 м= 075; AUC ледіпасвірm= 1; зберігала пропорційнo= 0;сть до дози. У діапазоні доз від 200 до 400 мг AUC софосбувірm= 1; та GS-331007 були майже пропорційнo= 0; до дози.

Вплив прийому їжі

Пор&#= 1110;вняно зі станом натще, разовий прийом ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091; разом з їжею з помірним або високим вмістом жирів призводив д = 86; підвищення AUC<= sub>0‑inf софосбувірm= 1; приблизно у 2 рази, проте незначно впливав на Cmax<= /sub> софосбувірm= 1;. Показники концентрацo= 0;ї GS-331007 та ледіпас&= #1074;іру не змінювалисn= 0; у присутностo= 0; їжі будь-яко= 075;о типу. Приймати препарат Софген-Л можна незалежно від прийому їжі.

Розпод&#= 1110;л

Лед&#= 1110;пасвір зв’язуєтьсn= 3; білками плазми кров = 10; людини на >99,8 %. Після разового пр = 80;йому здоровими добровольцn= 3;ми 90 мг [14C]‑ледіп= ;асвіру співвідношk= 7;ння концентрацo= 0;ї [14C]‑ледіпас= 074;іру у крові та плазмі становило в = 10;д 0,51 до 0,66.

Софосбувір зв’язуєтьсn= 3; білками плазми кров = 10; людини приблизно н = 72; 61‑65 %, і зв’язуваннn= 3; не залежить від концент = 88;ації препарату у межах від 1 до = 20 мкг/мл. Зв’язуваннn= 3; GS-331007 у плазмі крові людин = 80; було мінімальниl= 4;. Після разов = 86;го прийому здоровими добровольцn= 3;ми 400 мг [14C]‑софоl= 9;бувіру співвідношk= 7;ння концентрацo= 0;ї [14C]‑софосбу= 074;іру у крові та плазмі становило п = 88;иблизно 0,7.

Біотрансфо&= #1088;мація

In vitro не спостерігаl= 3;ося очевидного метаболізмm= 1; ледіпасвірm= 1; ферментами CYP1= A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A4 людини. Був наявний повільний оксидативнl= 0;й метаболізм, механізм якого не з’ясований. Після разового прийому [14C]‑&#= 1083;едіпасвіру у дозі 90 мг системна експозиція визначаласn= 3; практично повністю по = 95;атковим препаратом (>= ; 98 %). Незмінений ледіпасвір також є основною сп = 86;лукою, що виділяєтьсn= 3; з калом.

Софосбувір підлягає інтенсивноl= 4;у метаболізмm= 1; у печінці з утворенням фармакологo= 0;чно активного трифосфату = 85;уклеозидно&#= 1075;о аналогу GS-461203. Активного метаболіту не виявлено. Шлях метаболічнl= 6;ї активації включає послідовниl= 1; гідроліз карбоксильl= 5;о-ефірного компонента, який піддає = 90;ься перетворенl= 5;ю під дією катепсину А або карбокс = 80;лестерази 1 людини та фосфорамідk= 2;тному розщепленнn= 2; нуклеотидзk= 4;’язуючим білком 1 з гістидиновl= 0;ми тріадами з подальшим фосфорилювk= 2;нням шляхом біосинтезу піримідиноk= 4;их нуклеотидіk= 4;. Результатоl= 4; дефосфорилn= 2;вання є утворення нуклеозиднl= 6;го метаболіту GS-331007, який неможливо ефективно фосфорилювk= 2;ти, зі зниженою активністю до ВГС in vitro. У складі ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091; GS-331007 визначає приблизно 85 % загальної системної експозиції.

 =

Виведен= ;ня

Після разового пероральноk= 5;о прийому [14C]‑&#= 1083;едіпасвіру у дозі 90 мг середнє загальне виведення [14C]‑радіоакти= вних сполук з калом та сечею стано = 74;ило 87 %, причому основна частина радіоактивl= 5;их речовин виводилася = 79; калом (86 %). Незмінений ледіпасвір = 91; складі калу становив у середньому 70&n= bsp;% введеної дози, окислений метаболіт М19 &= #1089;тановив 2,2 % дози. На підставі ци = 93; даних можна стверджуваm= 0;и, що виділенн = 03; незміненогl= 6; ледіпасвірm= 1; з жовчю є основним шляхом виведення, а виділення нирками – другорядниl= 4; шляхом (приб= 083;изно 1 %). Медіана термінальнl= 6;го періоду напіввиведk= 7;ння ледіпасвірm= 1; у здорових добровольцo= 0;в після прийому лед = 10;пасвіру/соф&= #1086;сбувіру у стані натщ= 077; становила 47 годин.=

Після разового пероральноk= 5;о прийому [14C]‑&#= 1089;офосбувіру у дозі 400 мг середнє загальне ви = 74;едення дози перевищуваl= 3;о 92 %: приблизно = 80 %, 14 % та 2,5 % виведення з сечею, калом та видихуваниl= 4; повітрям ві = 76;повідно. Основна частина доз = 80; софосбувірm= 1;, що виводилася = 79; сечею, була у формі GS-331007 (78 %), тоді як 3,5 % виводилося = 91; вигляді софосбувірm= 1;. Ці дані вказ= 091;ють на те, що нирковий кліренс є основним шляхом виве = 76;ення GS-331007, причому більша частина виводилася шляхом активної секреції. Медіана термінальнl= 6;го періоду напіввиведk= 7;ння софосбувірm= 1; та GS‑331007 після прийому ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091; становила 0,5 та 27 годин відповідно.

Ані ледіпасвір, ані софосбувір не є субстратамl= 0; печінкових переносникo= 0;в-поглиначі&#= 1074;, переносникk= 2; органічних катіонів (ОСТ) 1, поліпептидm= 1;-переносник&#= 1072; органічних аніонів (ОАТР) 1В1 або ОАТР1В3. GS-331007 не є субстратом ниркових переносникo= 0;в, у тому числі переносникk= 2; органічних аніонів (ОАТ) 1, ОАТ3 або ОСТ2.=

Потенціал ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091; щодо впливу на інші лікарські препарати in vitro=

При концентрацo= 0;ях, які досягалися = 74; умовах клініки, ледіпасвір не виступав інгібітороl= 4; клітинного транспортуk= 4;ання у печінці, у тому числі стосовно OATP 1B1 або 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, переносникk= 2;-екструзора лікарських препаратів та токсинів (MA= TE) 1, білка множи&= #1085;ної медикаментl= 6;зної резистентнl= 6;сті (MRP) 2 або MRP4. Софосбувір та GS-331007 не є інгібітораl= 4;и переносникo= 0;в лікарських препаратів P= 209;gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, і GS-331007 не є інгібітороl= 4; OAT1, OCT2 та MATE1.

Соф&#= 1086;сбувір та GS-331007 не є інгібітораl= 4;и або індукто = 88;ами ферментів CYP або уридиндифоl= 9;фатглюкуро= 085;озилтрансф&= #1077;рази (УГТ) 1А1.

Фармакокін&= #1077;тика в особливих популяціях

Расl= 6;ва приналежніl= 9;ть та стать

Клі&#= 1085;ічно значущих відмінностk= 7;й у фармакокі = 85;етиці ледіпасвірm= 1;, софосбувірm= 1; або GS-331007 на підставі расової приналежноl= 9;ті не спостері = 75;алося. Клінічно значущих відмінностk= 7;й у фармакокінk= 7;тиці софосбувірm= 1; або GS-331007 на підставі статі не спостерігаl= 3;ося. AUC і Cmax ледіпасвірm= 1; були відповідно на 77 % та 58 % вищими у жінок, ніж у чоловіків, проте зв’язки між = 089;таттю та експозицієn= 2; ледіпасвірm= 1; не були визн= 072;ні клінічно значущими.

Пацієнти літнього віку

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US;mso-bidi= -language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Аналіз популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики, проведений серед ВГС-інфіков = 72;них пацієнтів, показав, що у межах проаналізоk= 4;аного вікового діапазону (від 18 до 80 років) вік не мав клінічн = 86; значущого впливу на експозицію ледіпасвірm= 1;, софосбувірm= 1; або GS-331007. У клінічні дослідженнn= 3; ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091; включено 235 пацієнтів (8,6 % від загальн = 86;ї кількості пацієнтів) віком від 65 років.

Ни= ;ркова недостатніl= 9;ть

Фа= ;рмакокінет = 80;ку ледіпасвірm= 1; вивчали за у= 084;ови разового введення ледіпасвірm= 1; у дозі 90 мг ВГС-негатив = 85;им пацієнтам з гострою нир = 82;овою недостатніl= 9;тю (рШКФ <30 мл/хв за формулою Кокрофта-Го = 83;та, медіана [діапазон] CrCl 22 [17̴= 9;29] мл/хв). Не спостерігаl= 3;ося клінічно значущих відмінностk= 7;й у фармакокінk= 7;тиці ледіпасвірm= 1; між здоровими добровольцn= 3;ми та пацієнта = 84;и з гострою нирковою недостатніl= 9;тю.

Фар&#= 1084;акокінетик= у софосбувірm= 1; вивчали у ВГС-негатив = 85;их пацієнтів з легкою (рШКФ ≥50 та <80 мл/хв/1,73 м<= sup>2), помірною (рШКФ ≥30 та <50 мл/хв/1,73 м2), важкою нирковою недостатніl= 9;тю (рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2) та пацієнтів і = 79; ТСНН, що вимагало гемодіалізm= 1; після разов = 86;го введення софосбувірm= 1; у дозі 400 мг. По = 88;івняно з пацієнтам = 80; з нормально = 02; функцією нирок (рШКФ >80 мл/хв/1,73 м2), AUC0‑in= f софосбувірm= 1; була на 61 %, 107 % та 171 % вищою у разі легкої, помірної та важкої нирк = 86;вої недостатноl= 9;ті, причому AUC0‑inf GS-331007 була на 55 %, 88 % та 451 % вищою відповідно. = 059; пацієнтів і = 79; ТСНН, порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією нирок, AUC0‑inf софосбувірm= 1; була на 28 % вищою у разі прийому софосбувірm= 1; за 1 годину до гемодіалізm= 1; та на 60 % вищою у разі прийому софосбувірm= 1; через 1 годину післ = 03; гемодіалізm= 1;. AUC0‑inf GS-331007 в пацієнтів і = 79; ТСНН, які приймал = 80; софосбувір за 1 годину до гемодіалізm= 1; і через 1 годину післ = 03; нього, була щонайменше = 91; 10 разів та у 20 разів вищою = 074;ідповідно. GS-331007 ефективно виводиться під час гемо= 076;іалізу, причому коефіцієнт виведення с = 90;ановить приблизно 53 %. Після разового введення софосбувірm= 1; у дозі 400 мг протягом 4-годинного гемодіалізm= 1; виведено 18 % введеної дози софосбувірm= 1;. Безпечністn= 0; та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я софосбувірm= 1; пацієнтам і = 79; гострою нирковою недостатніl= 9;тю та ТСНН не встановленk= 2;.

Печінкова недостатніl= 9;ть

Фа= ;рмакокінет = 80;ку ледіпасвірm= 1; вивчали за у= 084;ови разового прийому ледіпасвірm= 1; у дозі 90 мг ВГС-негатив = 85;ими пацієнтами = 79; гострою печінковою недостатніl= 9;тю (клас C за класифікацo= 0;єю СРТ). Експозиція ледіпасвірm= 1; у плазмі крові (AUCinf) була подібною у пацієнтів і = 79; гострою печінковою недостатніl= 9;тю та пацієнті = 74; контрольноo= 1; групи з нормальною = 92;ункцією печінки. Аналіз популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики в ВГС-інфіков = 72;них пацієнтів показав, що цироз не мав клінічно значущого впливу на ді= 102; ледіпасвірm= 1;.

Фар&#= 1084;акокінетик= у софосбувірm= 1; вивчали піс = 83;я 7-денного прийому софосбувірm= 1; у дозі 400 мг ВГС-інфіков = 72;ними пацієнтами = 79; помірною та важкою нирковою недостатніl= 9;тю (клас В та С за класифікацo= 0;єю СРТ). Порівня&#= 1085;о з пацієнтам = 80; з нормально = 02; функцією печінки, AUC0‑24 софосбувірm= 1; була на 126 % та 143&n= bsp;% вищою у разі помірної та важкої печінкової недостатноl= 9;ті, причому AUC0‑24 GS-331007 була на 18 % т = 72; 9 % вищою відповідно. Аналіз популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики у ВГС-інфіко= 074;аних пацієнтів показав, що цироз не мав &#= 1082;лінічно значущого впливу на ді= 102; софосбувірm= 1; та GS-331007.

Маса тіла

Маса тіла не демонструвk= 2;ла значного впливу на експозицію софосбувірm= 1; згідно з рез= 091;льтатами аналізу популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики. Експозиція ледіпасвірm= 1; знижується = 79; підвищенняl= 4; маси тіла, проте така залежність не визнана клінічно значущою.=

Пацієнти дитячого віку

Фармакl= 6;кінетика ледіпасвірm= 1;, софосбувірm= 1; та GS-331007 у пацієнтів дитячого віку не встановленk= 2; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

 

Клінічні характерисm= 0;ики.

Показання.=

Пре&#= 1087;арат Софген-Л показаний для лікуван = 85;я хронічного гепатиту С (ХГС) у дорослих па = 94;ієнтів (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Особливі заходи безпеки» та «Фармакодиl= 5;аміка»).

Стосовно генотип-спе = 94;ифічної активності вірусу гепатиту С (ВГС) див. розділи «Особливі заходи безпеки» та «Фармакодиl= 5;аміка».

Проm= 0;ипоказання.

Гіп&#= 1077;рчутливіст= ь до активних компонентіk= 4; або будь-яко= 111; допоміжної речовини.

Сумісне застосуванl= 5;я із розувастатl= 0;ном (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

За = 89;тосування з сильними індукторамl= 0; P-глікопроте= 111;ну

Лікарс = 00;кі препарати, які є сильними індукторамl= 0; P-глікопроте= 111;ну (P‑gp) у кишечнику (рифампіцин, рифабутин, звіробій [Hypericum perforatum], карбамазепo= 0;н, фенобарбітk= 2;л і фенітоїн). <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US;mso-bidi= -language: UK'>Супутнє застосуванl= 5;я значно зменшить концентрацo= 0;ю ледіпас = 74;іру і софосбувірm= 1; у плазмі кров = 10; і може призвести д = 86; зниження еф = 77;ктивності препарату Софген-Л (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Особливі заходи безпеки.

Пре&#= 1087;арат Софген-Л не слід застосовувk= 2;ти разом з іншими лікарськимl= 0; засобами, як= 110; містять софосбувір.

Генотип-спе= цифічна активність

Рек&#= 1086;мендовані для різних генотипів ВГС схеми лікування наведені у розділі «Спосіб застосуванl= 5;я та дози». Інформація = 79; генотип-спе = 94;ифічної вірусологіm= 5;ної та клінічно = 11; активності наведена у розділі «Фармакодиl= 5;аміка».

Клінічl= 5;і дані на підтримку застосуванl= 5;я препарату Софген-Л для лікування пацієнтів, інфікованиm= 3; ВГС генотип = 91; 3, обмежені (ди= в. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»). Відносна ефективнісm= 0;ь 12-тижневого курсу лікування, представлеl= 5;ого ледіпасвірl= 6;м/софосбуві&#= 1088;ом + рибавіриноl= 4;, порівняно з 24-тижневим курсом лікування софосбувірl= 6;м + рибавірино= 084; не досліджена. Для усіх пацієнтів з генотипом 3, я&= #1082;і пройшли кур = 89; терапії, а також для хв= 086;рих на цироз печінки пацієнтів з генотипом 3, які не проходили попередньоo= 1; терапії, рекомендовk= 2;ний 24-тижневий курс консерватиk= 4;ного лікування (див. розділ «Шлях введе = 85;ня і дози»).

Клінічні дані на підтримку застосуванl= 5;я препарату Софген-Л для лікування пацієнтів, інфікованиm= 3; ВГС генотип = 91; 2 та 6, обмежені (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Важка брадикардіn= 3; та блокада серцевої пр = 86;відності

У разі супутн = 00;ого застосуванl= 5;я Софген-Л та аміодарону разом з іншими препаратамl= 0;, які сповільнююm= 0;ь серцевий ритм, або без таких препаратів, зареєстровk= 2;ні випадки важкої брадикардіo= 1; та блокади серцевої провідностo= 0;. Механізм ць = 86;го явища не з’ясований.

Сумісне застосуванl= 5;я з аміодароноl= 4; протягом періоду клінічної розробки софосбувірm= 1; з противірусl= 5;ими препаратамl= 0; прямої дії (ППД) було обмеженим. Такі випадк = 80; несуть загрозу для життя, тому аміодарон слід призначати пацієнтам, які проходя = 90;ь курс лікування препаратом Софген-Л, лише за умови, що інші альтернатиk= 4;ні протиаритмo= 0;чні засоби лікування погано пере = 85;осяться або протипоказk= 2;ні.

Якщо супутнє застосуванl= 5;я аміодарону буде визнан = 86; необхідним, після призначеннn= 3; препарату Софген-Л рекомендовk= 2;но проводити постійний моніторинг стану пацієнта. Як= 097;о буде встановленl= 6;, що пацієнт входить до групи високого ризику=   розвитку брадикардіo= 1;, необхідно забезпечитl= 0; безперервнl= 0;й моніторинг протягом 48 годин у належних умовах лікувальноk= 5;о закладу.

Через тривалий період напіввиведk= 7;ння аміодарону слід забезпечитl= 0; належний моніторинг пацієнтів, які припинили курс прийом = 91; аміодарону протягом останніх кількох місяців та розпочинаюm= 0;ь курс прийом = 91; препарату Софген-Л.

Усі пацієнти, як= 110; приймають препарат Софген-Л у комбінації = 79; аміодароноl= 4; або з іншими препаратамl= 0;, що знижують частоту серцевих скорочень, або без таких, повинні від = 88;ізняти симптоми брадикардіo= 1; та блокади серцевої пр = 86;відності та звертати = 89;я по медичну допомогу од = 88;азу після виникнення таких симптомів.

Застосуван&= #1085;я пацієнтам, які раніше приймали противірусl= 5;і препарати прямої дії д= 083;я лікування ВГС-інфекці = 11;

У пацієнтів, у яких лікува = 85;ня ледіпасвірl= 6;м/софосбуві&#= 1088;ом не дало ефек= 090;у, у більшості випадків спостерігаn= 8;ться наявність мутацій резистентнl= 6;сті NS5A, які знижуюm= 0;ь чутливість до ледіпасвірm= 1; (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»). Деякі дані вказують, що такі мутаці = 11; NS5A не проявляють себе повтор = 85;о протягом тривалого подальшого = 89;постережен&#= 1085;я. На даний час немає даних, які б підтвердилl= 0; ефективнісm= 0;ь повторного лікування з використанl= 5;ям інгібітора NS5A пацієнтів, в яких ефективнісm= 0;ь ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091; була відсут = 85;я. Аналогічно, на даний час відсутні дані, які б підтвердилl= 0; ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я протеїназнl= 0;х інгібіторіk= 4; NS3/4A пацієнтам, = 091; яких попередній курс терапі = 11; з використанl= 5;ям протеїназнl= 0;х інгібіторіk= 4; NS3/4A виявився неефективнl= 0;м. Відповідно, такі пацієнти можуть бути залежними в = 10;д інших класі = 74; препарату для усуненн = 03; ВГС інфекці = 11;. Отже, слід розглянути можливість подовження періоду лікування пацієнтів з невизначенl= 0;ми варіантами подальшої т = 77;рапії.

Ниркова недостатніl= 9;ть

Кор&#= 1077;кція дози препарату Софген-Л для пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатніl= 9;тю не потрібна. &#= 1041;езпечність застосуванl= 5;я препарату Софген-Л пацієнтам і = 79; важкою нирковою недостатніl= 9;тю (розрахунко = 74;а швидкість клубочковоo= 1; фільтрації [= 088;ШКФ] <30 мл/хв/1,73 м2) або термінальнl= 6;ю стадією ниркової недостатноl= 9;ті (ТСНН) з необхіднісm= 0;ю проведення гемодіалізm= 1; не вивчена. У разі застосуванl= 5;я препарату С = 86;фген-Л з рибавіриноl= 4; пацієнтам, у яких клірен = 89; креатиніну (CrC= l) <50 мл/хв, слід також керув = 72;тися інформацієn= 2;, наведеною в інструкції = 76;ля медичного застосуванl= 5;я рибавірину (= 076;ив. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

П= ацієнти з декомпенсоk= 4;аним цирозом печ = 10;нки та/або пацієнти, як= 110; очікують на трансплантk= 2;цію печінки або перенесли трансплантk= 2;цію печінки

Ефективніl= 9;ть застосуванl= 5;я ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091; пацієнтам, інфікованиl= 4; ВГС генотип = 91; 5 та генотипу 6, з декомпенсоk= 4;аним цирозом печ = 10;нки та/або тим, хто очікує н= 072; трансплантk= 2;цію печінки або перенесли трансплантk= 2;цію печінки, не вивчалася. Лікування препаратом Софген-Л потрібно проводити з урахуванняl= 4; співвідношk= 7;ння потенційноo= 1; користі та ризиків для кожного окремого пацієнта.

Викорис = 90;ання з помірними індукторамl= 0; P‑gp

Лік&#= 1072;рські засоби, які є помірними індукторамl= 0; P‑gp у кишечнику (наприклад, окскарбазеl= 7;ін), можуть знижувати концентрацo= 0;ю ледіпасвірm= 1; та софосбувірm= 1; у плазмі крові, що призводить до зниження терапевтичl= 5;ого ефекту препарату Софген-Л. Супутнє застосуванl= 5;я таких лікар = 89;ьких засобів не рекомендовk= 2;не разом із Софген-Л (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Застосуван&= #1085;я деяких засобів антиретровo= 0;русної терапії для лікування ВІЛ

Вст&#= 1072;новлено, що препарат Софген-Л призводить до підвищення експозиції тенофовіру, = 086;собливо у разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з терапією ВІЛ з використанl= 5;ям тенофовіру дизопроксиl= 3;у фумарату та активатора = 92;армакокіне&#= 1090;ики (ритонавіру або кобіцистатm= 1;). Безпечністn= 0; тенофовіру = 76;изопроксил&#= 1091; фумарату на = 090;лі застосуванl= 5;я препарату Софген-Л та активатора фармакокінk= 7;тики не вивчена. Потенційні ризики та переваги, пов’язані з супутнім застосуванl= 5;ям препарату Софген-Л та к&#= 1086;мбінованих таблеток ел = 74;ітегравіру/ кобіцистатm= 1;/емтрицитаб&#= 1110;ну/тенофові= ;ру дизопроксиl= 3;у фумарату у фіксованій дозі або тенофовіру дизопроксиl= 3;у фумарату ра = 79;ом із підсиленим протеазним інгібітороl= 4; ВІЛ (наприклад, атазанавірl= 6;м або дарунав = 10;ром), необхідно враховуватl= 0; завжди, особливо пр = 80; лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком ниркової дисфункції. За пацієнтами, = 103;кі приймають препарат Софген-Л разом з елві= 090;егравіром/к= обіцистатоl= 4;/емтрицитаб&#= 1110;ном/ тенофовіру дизопроксиl= 3;у фумаратом або з тенофо= 074;іру дизопроксиl= 3;у фумаратом т = 72; підсиленим протеїназнl= 0;м інгібітороl= 4; ВІЛ, необхідний = 82;онтроль щодо виникнення небажаних реакцій, пов’язаних = 79; дією тенофовіру. Рекомендацo= 0;ї з моніторингm= 1; функцій нирок викладені в інструкціяm= 3;  для медичного застосуванl= 5;я тенофовіру дизопроксиl= 3;у фумарату, емтрицитабo= 0;ну/тенофові&#= 1088;у дизопроксиl= 3;у фумарату аб = 86; елвітегравo= 0;ру/ кобіцистатk= 2;ту/емтрицит&#= 1072;біну/тенофо= ;віру дизопроксиl= 3;у фумарату.=

Застосуван&= #1085;я з редуктазниl= 4;и інгібітораl= 4;и HMG-CoA

Суп&#= 1091;тнє застосуванl= 5;я препарату Софген-Л та редуктазниm= 3; інгібіторіk= 4; HMG-CoA (статинів) може спричи = 85;ити суттєве підвищення концентрацo= 0;ї статинів, що призведе до підвищеної вірогідносm= 0;і розвитку міопатії та рабдоміоліk= 9;у (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Супутнє інфікуваннn= 3; ВГС/ВГВ (вірус гепат= 080;ту В)

Бул&#= 1086; повідомленl= 6; про випадки реактиваціo= 1; вірусу гепатиту В (ВГВ), деякі з них летальн = 10;,  під час або післ= 103; лікування противірусl= 5;ими препаратамl= 0; прямої дії. Слід провод = 80;ти ВГВ скринін = 75; для всіх пацієнтів п = 77;ред початком лікування. У пацієнтів і = 79; супутнім інфікуваннn= 3;м ВГС/ВГВ є ризик реактиваціo= 1; ВГВ, тому вон&#= 1080; мають проходити моніторинг та отримува = 90;и лікування згідно з поточними клінічними рекомендацo= 0;ями.

Застосуван&= #1085;я у пацієнтів = 079; цукровим діабетом<= /u>

Піс&#= 1083;я початку лікування вірусного гепатиту С противірусl= 5;ими засобами прямої дії, пацієнти з цукровим діабетом мо = 78;уть відчувати поліпшення регулюваннn= 3; рівня глюкози у крові, що може призвести д = 86; симптоматиm= 5;ної гіпоглікемo= 0;ї. У пацієнтів = 079; цукровим діабетом, як= 110; починають прийом ПЗПД, необхідно ретельніше контролюваm= 0;и рівень вмісту глюкози у крові, особливо протягом пе = 88;ших 3 місяців, а також у разі потреби від = 82;оригувати лікування діабету. Лікаря, який призначає терапію пацієнту з цукровим ді = 72;бетом, необхідно проінформуk= 4;ати про признач = 77;ння препарату Софген-Л. 

Пацієнти дитячого віку

П= ;репарат Софген-Л не рекомендовk= 2;но призначати дітям та підліткам віком до 18 років, оскіл= 100;ки безпечністn= 0; та ефективнісm= 0;ь для такої популяції пацієнтів н = 77; встановленo= 0;.

Допоміжні<= u> речовини

Пре&#= 1087;арат містить лактозу. Отже, цей лікарський препарат не слід призначати пацієнтам з такими спадковими захворюванl= 5;ями як непереносиl= 4;ість галактози, лактазна не = 76;остатність або синдром глюкозно-га = 83;актозної мальабсорбm= 4;ії.

 

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Оскільки до складу препарату Софген-Л входить ледіпасвір та софосбувір, будь-які вид= 080; взаємодії, встановленo= 0; для цих комп= 086;нентів, можуть виникати у разі лікува = 85;ня препаратом Софген-Л.

Здатність Софген-Л впливати на дію інших лі= 082;арських засобів

Лед&#= 1110;пасвір in vitro виступає інгібітороl= 4; переносникk= 2; лікарських засобів P‑gp та білка, що визначає резистентнo= 0;сть до раку молочної залози (BCRP), та може посилювати = 87;оглинання у кишечнику одночасно застосовувk= 2;них субстратів цих переносникo= 0;в. Дані = in vitro свідчать пр = 86; те, що ледіпасвір може виступ = 72;ти слабким індуктором метаболізуn= 2;чих ферментів, наприклад CYP3A4, CYP= 2C та UGT1A1. При застосуванl= 5;і речовин, що є субстратамl= 0; таких ферментів, о= 076;ночасно з ледіпасвірl= 6;м/софосбуві&#= 1088;ом їх концентрацo= 0;я у плазмі крові може знижуватисn= 3;. Ледіп= 072;свір in vitro призвод&= #1080;в до інгібуваннn= 3; CYP3A4 та UGT1A1 кишечнику. Лікарські засоби з вузьким терапевтичl= 5;им діапазоном, = 072; також ті, що метаболізуn= 2;ться цими фермен = 90;ами, слід призначати = 79; обережністn= 2; та вести постійний моніторинг.<= o:p>

Здатність інших препаратів впливати на = 076;ію Софген-Л

Лед&#= 1110;пасвір та софосбувір = 08; субстратамl= 0; переносникo= 0;в лікарських засобів P‑gp та BCRP, на відміну від GS-331007.

Пре&#= 1087;арати, які є сильними індукторамl= 0; P‑gp (рифампіцин, рифабутин, препарати звіробою, карбамазепo= 0;н, фенобарбітk= 2;л та фенітоїн), &= #1084;ожуть значно змен = 96;ити концентрацo= 0;ї ледіпасвірm= 1; та софосбув = 10;ру у плазмі крові, з відповідниl= 4; зниженням т = 77;рапевтично&#= 1111; ефективносm= 0;і ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091;, і, таким чином, протипоказk= 2;не їх застосуванl= 5;я з препарато = 84; Софген-Л (див. = розділ «Протипокаk= 9;ання»). Лікарські засоби, які є помірними індукторамl= 0; P‑= ;gp у кишечнику (наприклад, окскарбазеl= 7;ін), можуть знижувати концентрацo= 0;ю ледіпасвірm= 1; та софосбувірm= 1; у плазмі крові, що призводить до зниження терапевтичl= 5;ого ефекту преп = 72;рату Софген-Л. Супутнє застосуванl= 5;я таких лікарських = 79;асобів разом з препаратом Софген-Л не рекомендуєm= 0;ься (див. розділ «Ос&#= 1086;бливі заходи безпеки»). Супутнє застосуванl= 5;я з лікарськимl= 0; засобами, як= 110; інгібують P-gp та/або BCRP, може призвести д = 86; підвищення концентрацo= 0;ї ледіпасвірm= 1; та софосбувірm= 1; без підвищення = 82;онцентраці&#= 1111; GS-331007 у плазмі крові; супутнє зас = 90;осування препарату Софген-Л з інгібітораl= 4;и P‑gp та/або BCRP не виключене. Клінічно значущі вид = 80; медикаментl= 6;зної взаємодії з ледіпасвірl= 6;м/софосбуві&#= 1088;ом, опосередкоk= 4;ані ферментами CYP4= 50 або UGT1A1, малоймовірl= 5;і.

Пацієнти, як= ;і отримують антагоністl= 0; вітаміну К=

Чер&#= 1077;з те, що функція печінки мож = 77; змінитися під час лікування препаратом = 57;офген-Л, для таких пацієнтів рекомендуєm= 0;ься вести щільний моніторинг значень Міжнародноk= 5;о нормалізовk= 2;ного відношення (МНВ).

Взаємодія між препаратом Софген-Л та іншими ліка = 88;ськими засобами<= /u>

У таблиці 2 наведений перелік встановленl= 0;х або можливи = 93; клінічно значущих взаємодій між препаратамl= 0; (де 90 % довірчий інтервал [ДІ] межі геометричнl= 6;го середнього [МГС] відношення знаходився = 91; межах «↔», збільшувавl= 9;я «↑» або зменшувавсn= 3; «↓» відносн = 86; попередньо встановленl= 0;х меж еквівалентl= 5;ості). Описані вид = 80; медикаментl= 6;зної взаємодії базуються н = 72; дослідженнn= 3;х, проведених або з використанl= 5;ям ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091;, або ледіпасвірm= 1; та софосбувірm= 1; як незалежних лікарських засобів, або являють собою імові = 88;ні види медикаментl= 6;зної взаємодії, м= 086;жливі у разі застосуванl= 5;я ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091;. Дані у таблиці не є вичерпними.

 

Таблиця 2. Взаємодія між препаратом Софген-Л та іншими лікарськимl= 0; засобами<= /b>

Лікарські засоби за терапевтич&#= 1085;им впливом<= /p>

Вплив на рівні препарату.<= /b> Середнє відношення (= 90 % ДІ) для AUC, Cmax, Cmina, b

Рекомендаm= 4;ії стосовно од&= #1085;очасного застосуван&#= 1085;я з препаратом Софген-Л

ЗАСОБИ ДЛЯ ЗНИЖЕННЯ КИСЛОТНОСТ= 030;=

= Антациди=

Наприклад, гідроксид а&#= 1083;юмінію або магнію; карбонат кальцію

=  

Взаємодія не вивчена.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>=

= Прогнозуєт= ;ься:=

↓ ледіпасвір=

↔ софосбувір

͛= 6; GS‑331007

=  

(підвищеннn= 3; рН шлункового соку)

Розчинніст= ;ь ледіпасвір= 091; знижується з підвищення= 084; рН. Передбач&= #1072;ється, що лікарські препарати, я&= #1082;і знижують рН шлункового соку, призводять до зниження концентрац= 110;ї ледіпасвір= 091;.

Рекомендує= ;ться приймати антациди та Софген-Л окремо, інтервал між прийомами повинен становити 4 години

Ант= агоністи H2‑рецепт= 086;рів=

Фамотидин=

(разовий прийом 40 мг)/ ледіпасвір (разовий при&= #1081;ом 90 мг)c/ софосбувір (разовий прийом 400 мг)c, d=

 

Одночасний прийому фамотидину та  <= /span>

Софген-Лd= =

 

Циметидинe= =

Низатидинe= =

Ранітидинe= =

 Ледіl= 7;асвір

↓ Cmax 0,80 (0,69, 0,93)

↔ AUC 0,89 (0,76, 1,06)

 

Софосбувір= ;

↑ Cmax 1,15 (0,88, 1,50)

↔ AUC 1,11 (1,00, 1,24)

 

GS-331007

↔ Cmax 1,06 (0,97, 1,14)

↔ AUC 1,06 (1,02, 1,11)

 

(підвищеннn= 3; рН шлункового соку)

Антагоніст= ;и H2‑рецепто = 88;ів можна застосовув= 072;ти одночасно або незалежно від препарату Софген-Л у до= зах, які не перевищуют= 100; порівняні з 40 мг фамтидин&#= 1091; при прийомі двічі на добу.

=  

=  

=  

=  

=  

=  

=  

=  

Фамотидин=

(разовий прийом 40 мг)/ ледіпасвір (разовий при&= #1081;ом 90 мг)c/ софосбувір (разовий прийом 400 мг)c, d=

=  

Прийом фамотидину за 12 годин до прийому Софген-Лd=

Ледіпасвір= ;=

↓ Cmax 0,83 (0,69, 1,00)

↔ AUC 0,98 (0,80, 1,20)

 

Софосбувір= ;=

↔ Cmax 1,00 (0,76, 1,32)

↔ AUC 0,95 (0,82, 1,10)

 

GS-331007

↔ Cmax 1,13 (1,07, 1,20)

↔ AUC 1,06 (1,01, 1,12)

 

(підвищеннn= 3; рН шлункового соку)

= Інгібітори протонної помпи

Омепразол=

(20 мг 1 раз на добу)/ ледіпасвір (90 мг разовий прийом)c/ софосбувір (4= 00 мг разовий прийом)c=

=  

Омепразол m= 1; разі одночасног= 086; прийому з препаратом Софген-Л

=  

Ланзопразо= ;лe=

Рабепразол= ;e=

Пантопразо= ;лe=

Езомепразо= ;лe=

Ледіпасвір= ;=

↓ Cmax 0,89 (0,61, 1,30)

↓ AUC 0,96 (0,66, 1,39)

 

Софосбувір= ;

↔ Cmax 1,12 (0,88, 1,42)

↔ AUC 1,00 (0,80, 1,25)

 

GS-331007

↔ Cmax 1,14 (1,01, 1,29)

↔ AUC 1,03 (0,96, 1,12)

=  

(підвищеннn= 3; рН шлункового соку)

=  

Інгібітори протонної помпи у дозах, порів&= #1085;янних із 20 мг омепразолу, можна приймати разом з преп&= #1072;ратом Софген-Л. Інгібітори протонної п&#= 1086;мпи не слід приймати до прийому Соф&#= 1075;ен-Л.=

=  

= ПРОТИАРИТМ= ;ІЧНІ ЗАСОБИ

Аміодарон=

Взаємодія не вивчена.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>=

Призначати лише у разі відсутност= 110; альтернати= 074;. У разі застосуван= 085;я цього лікарськог= 086; засобу разом з Софг&= #1077;н-Л рекомендов= 072;ний безперервн= 080;й моніторинг (див. розділи «Особливі заходи безпеки» та «Побічні реакції»).=

Дигоксин=

Взаємодія не вивчена.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>=

= Прогнозуєт= ;ься:

↑ дигоксин=

↔ ледіпасвір=

↔ софосбувір=

↔ GS-331007

=  

(Інгібуванl= 5;я P‑gp)

Одночасне застосуван= 085;я препарату Софген-Л з дигоксином може призвести до підвищен&#= 1085;я концентрац= 110;ї дигоксину. У разі одноча&#= 1089;ного застосуван= 085;я з препаратом Софген-Л слід бути обережними та вести моніторинг терапевтич= 085;их концентрац= 110;й дигоксину.=

АНТИКО= АГУЛЯНТИ<= /i>

Дабігатран= ;у етексилат=

=  

Взаємодія не вивчена.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>=

= Прогнозуєт= ;ься:=

↑ дабігатран

↔ ледіпасвір=

↔ софосбувір= ;=

↔ GS-331007

=  

(інгібуванl= 5;я P‑gp)

У разі одночасног= 086; застосуван= 085;я дабігатран= 091; етексилату з препаратом Софген-Л рек&= #1086;мендований клінічний моніторинг, контроль ознак кровотечі та анемії. Коагулогра= 084;а дає змогу виявити пацієнтів групи підви&#= 1097;еного ризику кровотечі через підвищення експозиції дабігатран= 091;.=

h= 0;нтагоністи вітаміну К

h= 2;заємодія не вивчена.

i= 6;екомендуєт= 100;ся вести моніторинг для всіх антагоніст= 110;в вітаміну К, через те, що функція печінки змінюється під час лікування п&#= 1088;епаратом Софген-Л.

ПРОТИСУДОМ= ;НІ ЗАСОБИ

Карбамазеп= ;ін

Фенобарбіт= ;ал

Фенітоїн=

Взаємо= дія не вивчена.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US;mso-bi= di-font-style: italic'>

= Прогнозуєт= ;ься:

↓ ледіпасвір=

↓ софосбувір=

↔ GS-331007

 

(індукц= ;ія P‑gp)

Застосуван= ;ня Софген-Л з карбамазеп= 110;ном, фенобарбіт= 072;лом та фенітоїном, сильними ін&#= 1076;укторами P‑gp у кишечнику, протипоказ= 072;не (див. розділ «Протипока= 079;ання»).=

Окскарбазе= ;пін=

=  

Взаємо= дія не вивчена.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US;mso-bi= di-font-style: italic'>

= Прогнозуєт= ;ься:=

↓ ледіпасвір=

↓ софосбувір=

↔GS-331007

=  

(індукц= ;ія P‑gp)

=  

=  

Одночасне застосуван= 085;я препарату Софген-Л та окскарбазе= 087;іну може призвести до зниження концентрац= 110;ї ледіпасвір= 091; та софосбув&#= 1110;ру, що є причино&= #1102; зниження терапевтич= 085;ої ефективнос= 090;і Софген-Л. Таке одночасне застосуван= 085;я не рекоменд&#= 1091;ється (див. розділ ««Особливі заходи безпеки»).

= ПРОТИМІКОБ= ;АКТЕРІЙНІ ЗАСОБИ

Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу)/ ледіпасвір (9= 0 мг разовий прийом)d

=  

Взаємодія не вивчена.

= Прогнозуєт= ;ься:=

i= 6;ифампіцин

↔ Cmax

↔ AUC

↔ Cmin

 

= Фактично:<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>=

Ледіпасвір= ;=

↓ Cmax 0,65 (0,56, 0,76)

↓ AUC 0,41 (0,36, 0,48)

 

(індукц= ;ія P‑gp)

Застосуван= ;ня Софген-Л з рифампіцин= 086;м, сильним індуктором P&= #8209;gp в кишечнику, протипоказ= 072;не (див. розділ «Протипока= 079;ання»).=

=  

=  

=  

=  

=  

=  

=  

=  

=  

=  

=  

=  

=  

=  

=  

=  

=  

=  

=  

=  

=  

=  

Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу)/ софосбувір (4= 00 мг разовий прийом)d

=  

Взаємодія не вивчена.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>=

= Прогнозуєт= ;ься:=

Рифампіцин= ;=

↔ Cmax

↔ AUC

↔ Cmin

 

= Фактично:<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>=

Софосб= увір

↓ Cmax 0,23 (0,19, 0,29)

↓ AUC 0,28 (0,24, 0,32)

 

GS-331007

↔ Cmax 1,23 (1,14, 1,34)

↔ AUC 0,95 (0,88, 1,03)

 

(індукція P‑gp)= =

Рифабутин=

Рифапентин= ;=

=  

Взаємодія не вивчена.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>=

= Прогнозуєт= ;ься:

↓ ледіпасвір=

↓ софосбувір

↔ GS-331007

 

(індукція P‑gp)=

=  

Застосуван= ;ня Софген-Л з рифабутино= 084;, потенційни= 084; індуктором P&= #8209;gp протипоказ= 072;не (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

 

Одночасне застосуван= 085;я препарату Софген-Л та рифабутину або рифапентин= 091; може призве&#= 1089;ти до зниження концентрац= 110;ї ледіпасвір= 091; та софосбувір= 091;, що може стати причиною зниження терапевтич= 085;ої ефективнос= 090;і Софген-Л. Таке одночасне застосуван= 085;я не рекомендує= 090;ься.=

= ПРЕПАРАТИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВГС

Симепревір (150 мг 1 раз на добу)/ ледіпасвір (30 мг 1 раз на добу)

=  

Симепревір= ;=

↑ Cmax 2,61 (2,39, 2,86)

↑ AUC 2,69 (2,44, 2,96)

=  

Ледіпасвір= ;=

↑ Cmax 1,81 (1,69, 2,94)

↑ AUC 1,92 (1,77, 2,07)

Концентрац= ;ії ледіпасвір= 091;, софосбувір= 091; та симепрев&#= 1110;ру підвищують= 089;я при одночасном= 091; застосуван= 085;і симепревір= 091; та препарату Софген-Л. Одночасне застосуван= 085;я не рекомендує= 090;ься.=

Симепревір= ;h=

Симепревір= ;=

↔ Cmax 0,96 (0,71, 1,30)

↔ AUC 0,94 (0,67, 1,33)

=  

Софосбувір= ;=

↑ Cmax 1,91 (1,26, 2,90)

↑ AUC 3,16 (2,25, 4,44)

=  

GS-331007

↓ Cmax 0,69 (0,52, 0,93)

↔ AUC 1,09 (0,87, 1,37)

= ПРОТИВІРУС= ;НІ ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВІЛ: ІНГІБІТ&= #1054;РИ ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТ= 040;ЗИ=

Ефавіренц/k= 7;мтрицитабі= 085;/тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарату

(600 мг/ 200 мг/ 300 мг/ 1 &= #1088;аз на добу)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)c/ софосбувір (4= 00 мг 1 раз на добу)c, d

=  

Ефавіренц=

↔ Cmax 0,87 (0,79, 0,97)

↔ AUC 0,90 (0,84, 0,96)

↔ Cmin 0,91 (0,83, 0,99)

=  

Емтрицитаб= ;ін=

↔ Cmax 1,08 (0,97, 1,21)

↔ AUC 1,05 (0,98, 1,11)

↔ Cmin 1,04 (0,98, 1,11)

=  

Тенофовір=

↑ Cmax 1,79 (1,56, 2,04)

↑ AUC 1,98 (1,77, 2,23)

↑ Cmin 2,63 (2,32, 2,97)

=  

Ледіпасвір= ;

↓ Cmax 0,66 (0,59, 0,75)

↓ AUC 0,66 (0,59, 0,75)

↓ Cmin 0,66 (0,57, 0,76)

 

Софосбувір= ;=

↔ Cmax 1,03 (0,87, 1,23)

↔ AUC 0,94 (0,81, 1,10)

=  

GS-331007

↔ Cmax 0,86 (0,76, 0,96)

↔ AUC 0,90 (0,83, 0,97)

↔ Cmin 1,07 (1,02, 1,13)

Корекція дози препарату Софген-Л або ефавіренцу/&#= 1077;мтрицитабі= ну/тенофо-ві= 088;у дизопрокси= 083;у фумарату не потрібна.=

=  

Емтрицитаб= ;ін/ рилпівірин/&#= 1090;онофовіру дизопрокси= 083;у фумарату

(200 мг/ 25 мг/ 300 мг 1 = 088;аз на добу)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)c/ софосбувір (4= 00 мг 1 раз на добу)c, d

=  

Емтрицитаб= ;ін=

↔ Cmax 1,02 (0,98, 1,06)

↔ AUC 1,05 (1,02, 1,08)

↔ Cmin 1,06 (0,97, 1,15)

 

Рилпівірин= ;=

↔ Cmax 0,97 (0,88, 1,07)

↔ AUC 1,02 (0,94, 1,11)

↔ Cmin 1,12 (1,03, 1,21)

 

Тенофовір=

↔ Cmax 1,32 (1,25, 1,39)

↑ AUC 1,40 (1,31, 1,50)

↑ Cmin 1,91 (1,74, 2,10)

 

Ледіпасвір= ;

↔ Cmax 1,01 (0,95, 1,07)

↔ AUC 1,08 (1,02, 1,15)

↔ Cmin 1,16 (1,08, 1,25)

 

Софосбувір= ;=

↔ Cmax 1,05 (0,93, 1,20)

↔ AUC 1,10 (1,01, 1,21)

 

GS-331007

↔ Cmax 1,06 (1,01, 1,11)

↔ AUC 1,15 (1,11, 1,19)

↔ Cmin 1,18 (1,13, 1,24)

Корекція дози препарату Софген-Л або емтрицитаб= 110;ну/рилпівір= ину/ тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарату не потрібна.=

=  

Абакавір/лk= 2;мівудин=

(600 мг/ 300 мг 1 раз на добу)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)c/ софосбувір (4= 00 мг 1 раз на добу)c, d

=  

Абакавір=

↔ Cmax 0,92 (0,87, 0,97)

↔ AUC 0,90 (0,85, 0,94)

=  

Ламівудин=

↔ Cmax 0,93 (0,87, 1,00)

↔ AUC 0,94 (0,90, 0,98)

↔ Cmin 1,12 (1,05, 1,20)

=  

Ледіпасвір= ;

↔ Cmax 1,10 (1,01, 1,19)

↔ AUC 1,18 (1,10, 1,28)

↔ Cmin 1,26 (1,17, 1,36)

=  

Софосбувір= ;

↔ Cmax 1,08 (0,85, 1,35)

↔ AUC 1,21 (1,09, 1,35)

=  

GS-331007

↔ Cmax 1,00 (0,94, 1,07)

↔ AUC 1,05 (1,01, 1,09)

↔ Cmin 1,08 (1,01, 1,14)

Корекція дози препарату Софген-Л або абакавіру/л&#= 1072;мівудину не потрібна.<= /span>=

 

 

=  

= ПРОТИВІРУС= ;НІ ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВІЛ: ІНГІБІТ&= #1054;РИ ПРОТЕЇНАЗИ ВІЛ

Атазанавір= ;, активовани= 081; ритонавіро= 084;=

(300 мг/ 100 мг 1 раз на добу)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)c/ софосбувір (4= 00 мг 1 раз на добу)c, d

 

Атазанавір= ;=

↔ Cmax 1,07 (1,00, 1,15)

↔ AUC 1,33 (1,25, 1,42)

↑ Cmin 1,75 (1,58, 1,93)

=  

Ледіпасвір= ;

↑ Cmax 1,98 (1,78, 2,20)

↑ AUC 2,13 (1,89, 2,40)

↑ Cmin 2,36 (2,08, 2,67)

=  

Софосбувір= ;

↔ Cmax 0,96 (0,88, 1,05)

↔ AUC 1,08 (1,02, 1,15)

=  

GS-331007

↔ Cmax 1,13 (1,08, 1,19)

↔ AUC 1,23 (1,18, 1,29)

↔ Cmin 1,28 (1,21, 1,36)

Корекція дози препарату Софген-Л або атазанавір= 091; (активовано&#= 1075;о ритонавіро= 084;) не потрібна.<= o:p>

 

Дані щодо комбінації тенофовір/е&#= 1084;трицитабін + атазанавір/&#= 1088;итонавір наведені нижче.

 

 

Атазанавір= ;, активовани= 081; ритонавіро= 084; (300 мг/ 100 мг 1 раз на добу) + емтl= 8;ицитабін/ тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарату (200 м = 75;/ 300 мг раз на добу)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)c/ софосбувір (4= 00 мг 1 раз на добу)c, d

=  

Одночасний прийомf

=  

Атазанавір= ;=

↔ Cmax 1,07 (0,99, 1,14)

↔ AUC 1,27 (1,18, 1,37)

↑ Cmin 1,63 (1,45, 1,84)

 

Ритонавір=

↔ Cmax 0,86 (0,79, 0,93)

↔ AUC 0,97 (0,89, 1,05)

↑ Cmin 1,45 (1,27, 1,64)

 

Емтрицитаб= ;ін=

↔ Cmax 0,98 (0,94, 1,02)

↔ AUC 1,00 (0,97, 1,04)

↔ Cmin 1,04 (0,96, 1,12)

 

Тенофовір=

↑ Cmax 1,47 (1,37, 1,58)

↔ AUC 1,35 (1,29, 1,42)

↑ Cmin 1,47 (1,38, 1,57)

 

Ледіпасвір= ;

↑ Cmax 1,68 (1,54, 1,84)

↑ AUC 1,96 (1,74, 2,21)

↑ Cmin 2,18 (1,91, 2,50)

 

Софосбувір= ;

↔ Cmax 1,01 (0,88, 1,15)

↔ AUC 1,11 (1,02, 1,21)

 

GS-331007

↔ Cmax 1,17 (1,12, 1,23)

↔ AUC 1,31 (1,25, 1,36)

↑ Cmin 1,42 (1,34, 1,49)

У разі призначенн= 103; разом з тенофовіру дизопрокси= 083;у фумаратом у сукупності з атазанавір= 086;м/ритонавір= ом препарат Софген-Л підвищує концентрац= 110;ю тенофовіру.=

 

Безпечніст= ;ь тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарату на &= #1090;лі застосуван= 085;я препарату Софген-Л та активатора фармакокін= 077;тики (наприклад, р= итонавіру або кобіцистат= 091;) не вивчена.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>=

 

Цю комбінацію слід застосовув= 072;ти з обережніс&#= 1090;ю, забезпечив= 096;и регулярний моніторинг стану нирок, якщо альтернати= 074;а відсутня (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).=

 

Концентрац= ;ії атазанавір= 091; також зростають з ризиком зростання рівнів білірубіну/ &= #1074;иникнення жовтяниці. Цей ризик ще вищий, якщо рибавірин застосовув= 072;ти у комплексі лікування ВГС.

 

 

 

 

Дарунавір, активовани= 081; ритонавіро= 084;=

(800 мг/ 100 мг 1 раз на добу)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)d

Дарунавір=

↔ Cmax 1,02 (0,88, 1,19)

↔ AUC 0,96 (0,84, 1,11)

↔ Cmin 0,97 (0,86, 1,10)

=  

Ледіпасвір= ;=

↑ Cmax 1,45 (1,34, 1,56)

↑ AUC 1,39 (1,28, 1,49)

↑ Cmin 1,39 (1,29, 1,51)

Корекція дози препарату Софген-Л або дарунавіру (активовано&#= 1075;о ритонавіро= 084;) не потрібна.<= /span>=

 

Дані щодо комбінації тенофовір/е&#= 1084;трицитабін + дарунавір/р&#= 1080;тонавір наведені нижче.

=  

Дарунавір, активовани= 081; ритонавіро= 084;=

(800 мг/ 100 мг 1 раз на добу)/ софосбувір (4= 00 мг 1 раз на доk= 3;у)=

Дарунавір=

↔ Cmax 0,97 (0,94, 1,01)

↔ AUC 0,97 (0,94, 1,00)

↔ Cmin 0,86 (0,78, 0,96)

=  

Софосбувір= ;=

↑ Cmax 1,45 (1,10, 1,92)

↑ AUC 1,34 (1,12, 1,59)

=  

GS-331007

↔ Cmax 0,97 (0,90, 1,05)

↔ AUC 1,24 (1,18, 1,30)

Дарунавір, активовани= 081; ритонавіро= 084; (800 мг/ 100 мг 1 раз на добу) + емтрицитаб= 110;н/ тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарату (200 м = 75;/ 300 мг 1 раз на добу)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)c/ софосбувір (4= 00 мг 1 раз на добу)c, d

=  

Одночасний прийомf

=  

Дарунавір=

↔ Cmax 1,01 (0,96, 1,06)

↔ AUC 1,04 (0,99, 1,08)

↔ Cmin 1,08 (0,98, 1,20)

 

Ритонавір=

↔ Cmax 1,17 (1,01, 1,35)

↔ AUC 1,25 (1,15, 1,36)

↑ Cmin 1,48 (1,34, 1,63)

 

Емтрицитаб= ;ін=

↔ Cmax 1,02 (0,96, 1,08)

↔ AUC 1,04 (1,00, 1,08)

↔ Cmin 1,03 (0,97, 1,10)

 

Тенофовір=

↑ Cmax 1,64 (1,54, 1,74)

↑ AUC 1,50 (1,42, 1,59)

↑ Cmin 1,59 (1,49, 1,70)

 

Ледіпасвір= ;

↔ Cmax 1,11 (0,99, 1,24)

↔ AUC 1,12 (1,00, 1,25)

↔ Cmin 1,17 (1,04, 1,31)

 

Софосбувір= ;

↓ Cmax 0,63 (0,52, 0,75)

↓ AUC 0,73 (0,65, 0,82)

 

GS-331007

↔ Cmax 1,10 (1,04, 1,16)

↔ AUC 1,20 (1,16, 1,24)

↔ Cmin 1,26 (1,20, 1,32)

При застосуван= 085;і з дарунавіро= 084;/ритонавіро= м разом з тенофовіру дизопрокси= 083;у фумаратом препарат Софген-Л призводив до підвищення концентрац= 110;ї тенофовіру.

 

Безпечніст= ;ь тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарату на &= #1090;лі застосуван= 085;я препарату С&#= 1086;фген-Л та активатора фармакокін= 077;тики (наприклад, ритонавіру або кобіцистат= 091;) не вивчена.

=  

Цю комбінацію слід застосовув= 072;ти з обережніст= 102;, забезпечив= 096;и регулярний моніторинг стану нирок, якщо альтернати= 074;и відсутні (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

=  

Лопінавір, активовани= 081; ритонавіро= 084; + емтрицитаб&= #1110;н/тенофовіl= 8;у дизопрокси= 083;у фумарат

 

Взаємодія не вивчена.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>=

= Прогнозуєт= ;ься:=

↑ лопінавіl= 8;

↑ ритонавіl= 8;

=  

↔ емтрицитаб= 110;н

↑ тенофовіl= 8;

=  

↑ ледіпасвір=

↔ софосбувір=

↔ GS-331007

При застосуван= 085;і з лопінавіро= 084;/ритонавіро= м разом з тенофовіру дизопрокси= 083;у фумаратом препарат Софген-Л може призвести до підвищен&#= 1085;я концентрац= 110;ї тенофовіру.

 

Безпечніст= ;ь тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарату на &= #1090;лі застосуван= 085;я препарату Софген-Л та активатора фармакокін= 077;тики (наприклад, ритонавіру або кобіцистат= 091;) не вивчена.

 

Цю комбінацію слід застосовув= 072;ти з обережніс&#= 1090;ю, забезпечив= 096;и регулярний моніторинг &#= 1089;тану нирок, якщо інші альтернати= 074;и відсутні (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).=

Типранавір= ;, активовани= 081; ритонавіро= 084;=

Взаємодія не вивчена.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>=

= Прогнозуєт= ;ься:=

↓ ледіпасвір=

↓ софосбувір=

↔ GS-331007

=  

(індукція P‑gp)= =

Одночасне застосуван= 085;я препарату Софген-Л та типранавір= 091; (активовано&#= 1075;о ритонавіро= 084;) може призвести до зниження концентрац= 110;ї ледіпасвір= 091;, що може стати причиною зниження терапевтич= 085;ої ефективнос= 090;і Софген-Л. Одночасне застосуван= 085;я не рекомендує= 090;ься.=

ПРОТИВІРУС= ;НІ ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВІЛ: ІНГІБІТ&= #1054;РИ ИНТЕГРАЗИ=

Ралтеграві= ;р

(400 мг двічі на добу)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз на доk= 3;у)d=

=  

Ралтеграві= ;р

↓ Cmax 0,82 (0,66, 1,02)

↔ AUC 0,85 (0,70, 1,02)

↑ Cmin 1,15 (0,90, 1,46)

=  

Ледіпасвір= ;=

↔ Cmax 0,92 (0,85, 1,00)

↔ AUC 0,91 (0,84, 1,00)

↔ Cmin 0,89 (0,81, 0,98)

Корекція дози препарату Софген-Л або ралтеграві= 088;у не потрібна.<= o:p>

 

 

=  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

=  

Ралтеграві= ;р=

(400 мг двічі на добу)/ софосбувір (4= 00 мг 1 раз на доk= 3;у)d

Ралтеграві= ;р=

↓ Cmax 0,57 (0,44, 0,75)

↓ AUC 0,73 (0,59, 0,91)

↔ Cmin 0,95 (0,81, 1,12)

 

Софосбувір= ;=

↔ Cmax 0,87 (0,71, 1,08)

↔ AUC 0,95 (0,82, 1,09)

 

GS-331007

↔ Cmax 1,09 (0,99, 1,19)

↔ AUC 1,02 (0,97, 1,08)

Елвітеграв= ;ір/

кобіцистат= ;/

емтрицитаб= ;ін/

тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарат

(150 мг/ 150 мг/ 200 мг/ 300 мг 1 раз на добу)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз на доk= 3;у)c/ софосбувір (4= 00 мг 1 раз на добу)= c=

=  

Взаємодія не вивчена.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>=

= Прогнозуєт= ;ься:=

↔ емтрицитаб= 110;н=

↑ тенофовіl= 8;

=  

= Фактично:<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>=

Елвітеграв= ;ір=

↔ Cmax 0,88 (0,82, 0,95)

↔ AUC 1,02 (0,95, 1,09)

↑ Cmin 1,36 (1,23, 1,49)

=  

Кобіцистат= ;=

↔ Cmax 1,25 (1,18, 1,32)

↑ AUC 1,59 (1,49, 1,70)

↑ Cmin 4,25 (3,47, 5,22)

=  

Ледіпасвір= ;

↑ Cmax 1,63 (1,51, 1,75)

↑ AUC 1,78 (1,64, 1,94)

↑ Cmin 1,91 (1,76, 2,08)

=  

Софосбувір= ;=

↑ Cmax 1,33 (1,14, 1,56)

↑ AUC 1,36 (1,21, 1,52)

 

GS-331007

↑ Cmax 1,33 (1,22, 1,44)

↑ AUC 1,44 (1,41, 1,48)

↑ Cmin 1,53 (1,47, 1,59)

Препарат Софген-Л у разі одночасног= 086; застосуван= 085;я з елвітеграв= 110;ром/кобіцис= татом/ емтрицитаб= 110;ном/тенофов= іру дизопрокси= 083;у фумаратом може призвести до підвищення концентрац= 110;ї тенофовіру.

 

Безпечніст= ;ь тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарату на &= #1090;лі застосуван= 085;я препарату   Софг= ;ен-Л та активатора фармакокін= 077;тики (наприклад, ритонавіру або кобіцистат= 091;) не вивчена.

 

Цю комбінацію слід застосовув= 072;ти з обережніс&#= 1090;ю, забезпечив= 096;и регулярний моніторинг стану нирок, якщо інші альтернати= 074;и відсутні (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).=

Долутеграв= ;ір=

=  

Взаємодія не вивчена.

= Прогнозуєт= ;ься:

↔ долутеграв= 110;р=

↔ ледіпасвір=

↔ софосбувір

↔ GS-331007

Корекція дози не потрібна.=

РОСЛИННІ ДОБАВКИ=

Звіробій=

Взаємодія не вивчена.

= Прогнозуєт= ;ься:

↓ ледіпасвір

↓ софосбувір=

↔GS-331007

=  

(індукція P‑gp)<= /span>=

Застосуван= ;ня препарату Софген-Л з препаратам= 080; звіробою, сил= ьними індукторам= 080; P-gp у кишечнику,   протl= 0;показане (див. розділ «Протипока= 079;ання»).=

ІНГІБІТОРИ РЕДУКТАЗИ HMG-CoA=

Розувастат= ;инg=

↑ розувастат= 080;н

=  

(інгібуванl= 5;я переносник= 110;в лікарських препаратів OA= TP та BCRP)

=  

Одночасне застосуван= 085;я препарату Софген-Л та розувастат= 080;ну може спричинити суттєве підвищення концентрац= 110;ї розувастат= 080;ну (збільшення A= UC у декілька разів), що призведе до підвищення ризику міопатії, у тому числі рабдоміолі= 079;у.

Одночасне застосуван= 085;я препарату Софген-Л з ро= зувастатинl= 6;м протипоказ= 072;не (див. розділ «Протипока= 079;ання»).=

Правастати= ;нg=

=  

=  

=  

↑ правастати= 085;=

Одночасне застосуван= 085;я препарату Софген-Л з правастати= 085;ом може спричинити суттєве підвищення концентрац= 110;ї правастати= 085;у, що призведе до підвищення ризику міопатії. Та&= #1082;им пацієнтам рекомендов= 072;ний клінічний та біохімічни= 081; контроль, і може виникнути необхідніс= 090;ь у корекції дози (див. розділ «Осо&#= 1073;ливі заходи безпеки»).=

Інші статини

=  

= Прогнозуєт= ;ься:

↑ статини<= /span>

=  

=  

Не можна виключати вірогідніс= 090;ь взаємодії з іншими інгібітора= 084;и редуктази HMG-CoA. При одночасном= 091; застосуван= 085;і з препаратом Софген-Л рекомендов= 072;не зниження дози статинів та ретельний моніторинг щодо небажаних реакцій на статини (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).=

= НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИК= 048;=

Метадон

=  

Взаємодія не вивчена.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>=

= Прогнозуєт= ;ься:=

↔ ледіпасвір=

Корекція дози препарату Софген-Л або метадону не потрібна.=

=  

Метадон

(Метадон як підтримуюч= 072; терапія [від = 30 до 130 мг/добу])/ софосбувір (4= 00 мг 1 раз на добу)d

=  

R‑метадон=

↔ Cmax 0,99 (0,85, 1,16)

↔ AUC 1,01 (0,85, 1,21)

↔ Cmin 0,94 (0,77, 1,14)

=  

S‑метадон<= /span>

↔ Cmax 0,95 (0,79, 1,13)

↔ AUC 0,95 (0,77, 1,17)

↔ Cmin 0,95 (0,74, 1,22)

 

Софосбувір= ;=

↓ Cmax 0,95 (0,68, 1,33)

↑ AUC 1,30 (1,00, 1,69)

 

GS= 209;331007

͛= 5; Cmax 0,73 (0,65, 0,83)

͛= 6; AUC 1,04 (0,89, 1,22)

= ІМУНОСУПРЕ= ;САНТИ=

Циклоспори= ;нg=

=  

Взаємодія не вивчена.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>=

= Прогнозуєт= ;ься:=

↑ ледіпасвір=

↔ циклоспори= 085;=

Корекція дози препарату Софген-Л або циклоспори= 085;у не потрібна.<= /span>=

=  

Циклоспори= ;н

(600 мг разовий прийом)/ софосбувір (4= 00 мг разовий прийом)h=

=  

Циклоспори= ;н=

↔ Cmax 1,06 (0,94, 1,18)

↔ AUC 0,98 (0,85, 1,14)

 

Софосбувір= ;

↑ Cmax 2,54 (1,87, 3,45)

↑ AUC 4,53 (3,26, 6,30)

 

GS-331007

↓ Cmax 0,60 (0,53, 0,69)

↔ AUC 1,04 (0,90, 1,20)

Такролімус= ;=

=  

Такролімус= ;

Взаємодія не вивчена.

= Прогнозуєт= ;ься:=

↔ ледіпасвір=

Корекція дози препарату Софген-Л або такролімус= 091; не потрібна.<= /span>=

=  

Такролімус= ;=

(5 мг разовий прийом)/ софосбувір (4= 00 мг разовий п&= #1088;ийом)h=

Такролімус= ;=

↓ Cmax 0,73 (0,59, 0,90)

↑ AUC 1,09 (0,84, 1,40)

=  

Софосбувір= ;=

↓ Cmax 0,97 (0,65, 1,43)

↑ AUC 1,13 (0,81, 1,57)

=  

GS-331007

↔ Cmax 0,97 (0,83, 1,14)

↔ AUC 1,00 (0,87, 1,13)

= ПЕРОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТ= 048;ВИ=

Норгестима= ;т/ етинілестр= 072;діол (норгестима&#= 1090; 0,180 мг/ 0,215 мг/ 0,25 мг/ етинілестр= 072;діол 0,025 мг)/ ледіпас&= #1074;ір (90 мг 1 раз на добу)d

Норелгестр= ;омін=

↔ Cmax 1,02 (0,89, 1,16)

↔ AUC 1,03 (0,90, 1,18)

↔ Cmin 1,09 (0,91, 1,31)

 

Норгестрел= ;=

↔ Cmax 1,03 (0,87, 1,23)

↔ AUC 0,99 (0,82, 1,20)

↔ Cmin 1,00 (0,81, 1,23)

=  

Етинілестр= ;адіол=

↑ Cmax 1,40 (1,18, 1,66)

↔ AUC 1,20 (1,04, 1,39)

↔ Cmin 0,98 (0,79, 1,22)

Корекція дози пероральни= 093; контрацепт= 080;вів не потрібна.<= /span>=

=  

Норгестима= ;т/ етинілестр= 072;діол (норгестима&#= 1090; 0,180 мг/ 0,215 мг/ 0,25 мг/ етинілестр= 072;діол 0,025 мг)/ софосбувір (4= 00 мг 1 раз на добу)d

=  

Норелгестр= ;омін=

↔ Cmax 1,07 (0,94, 1,22)

↔ AUC 1,06 (0,92, 1,21)=

↔ Cmin 1,07 (0,89, 1,28)

 

Норгес= 090;рел=

↔ Cmax 1,18 (0,99, 1,41)=

↑ AUC 1,19 (0,98, 1,45)=

↑ Cmin 1,23 (1,00, 1,51)

 

Етиніл= 077;страдіол=

↔ Cmax 1,15 (0,97, 1,36)

↔ AUC 1,09 (0= ,94, 1,26)=

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-bidi-language:UK;mso-bidi-fon= t-style: italic'>↔ Cmin 0,99 (0,80, 1,23)

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-style:italic'>=  

a Середнє відношення (90&= nbsp;% ДІ) фармакокінk= 7;тики супутнього лікарськогl= 6; засобу, приз= 085;аченого разом з досліджуваl= 5;ими медичними препаратамl= 0;, незалежно або у комбінації. Відсутністn= 0; ефекту =3D 1,00.

b Усі дослідженнn= 3; з вивчення взаємодії проведені з участю здорових добровольцo= 0;в.

c Прийом у вигляді препарату Софген-Л.

d Меж = 10; відсутностo= 0; фармакокінk= 7;тичної взаємодії 70‑14= 3 %.

e Ці препарати входять до класу препаратів, = 076;е неможливо прогнозуваm= 0;и подібні вид = 80; взаємодії.

f Поетапний прийом (1 раз на 12 годин) атазанавірm= 1;/ритонавіру + емтрицитабo= 0;ну/тенофові&#= 1088;у дизопроксиl= 3;у фумарату аб = 86; дарунавіру/ = 88;итонавіру + емтрицитабo= 0;ну/тенофові&#= 1088;у дизопроксиl= 3;у фумарату та препарату Софген-Л дав &#= 1087;одібні результати.

Дослідженнn= 3; проведено у присутностo= 0; двох інших противірусl= 5;их препаратів прямої дії.

h Меж = 10; біоеквівалk= 7;нтності/екв&#= 1110;валентност= і 80-125 %.

 

Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я.

Застосуван&= #1085;я у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жінl= 2;и репродуктиk= 4;ного віку/контра = 94;епція у чоловіків та жінок

У разі застосуванl= 5;я препарату Софген-Л з ри&#= 1073;авірином необхідно докладати максимальнl= 0;х зусиль для попередженl= 5;я вагітності пацієнток т = 72; партнерок чоловіків-п = 72;цієнтів. У тварин, яким вводил = 80; рибавірин, зареєстровk= 2;ні суттєві тератогеннo= 0; та/або ембріоцидаl= 3;ьні ефекти. Жінк= 080; репродуктиk= 4;ного віку або їх партнери повинні використовm= 1;вати ефективні методи контрацепцo= 0;ї у період лікування т = 72; після завершення лікування, згідно з рекомендацo= 0;ями, наведеними = 74; інструкції для медично = 75;о застосуванl= 5;я рибавірину. Для отриман = 85;я додаткової інформації див. інструк= 094;ію для медичного застосуванl= 5;я рибавірину.

Вагітність<= /span>

Да= ;ні щодо застосуванl= 5;я ледіпасвірm= 1;, софосбувірm= 1; або препарату Софген-Л вагітним жі = 85;кам відсутні аб = 86; таких даних вкрай мало (м&#= 1077;нше 300 наслідків вагітності).

У дослідженнn= 3;х на тваринах не спостерігаl= 3;ося ознак репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0;. У щурів та кролів не ві= 076;значено суттєвого впливу на розвиток пл = 86;да у разі застосуванl= 5;я ледіпасвірm= 1; або софосбувірm= 1;. Не було можливості повністю встановити межі експозиції софосбувірm= 1; у щурів відносно експозиції = 91; людини за рекомендовk= 2;ної клінічної дози.

Як профілактиm= 5;ний захід рекомендовk= 2;но уникати застосуванl= 5;я препарату Софген-Л у період вагі = 90;ності.

Годування груддю

Нев&#= 1110;домо, чи ледіпасвір або софосбувір та його метаболіти проникають = 91; грудне молоко.

Наявні дані фармакокінk= 7;тики у тварин показали, що ледіпасвір та метаболі = 90;и софосбувірm= 1; наявні у грудному молоці.

Ризик для новонароджk= 7;них/немовля&#= 1090; не виключен = 80;й. Відповідно, протягом годування груддю препарат Софген-Л застосовувk= 2;ти не слід.

Фертил= 100;ність

Дані щодо впливу препарату Софген-Л на фертильнісm= 0;ь людини відсутні. Результати досліджень на тваринах не показали негативногl= 6; впливу ледіпасвірm= 1; або софосбу = 74;іру на фертильнісm= 0;ь.

У разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я рибавірину та препарат = 91; Софген-Л накладаютьl= 9;я протипоказk= 2;ння стосовно призначеннn= 3; рибавірину = 91; період вагітності = 72;бо годування груддю (див. також інструкцію для медично = 75;о застосуванl= 5;я рибавірину).

Зд= ;атність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Софген-Л (у разі незалежногl= 6; застосуванl= 5;я або у комбінації = 79; рибавіриноl= 4;) не проявляє негативногl= 6; впливу на здатність к = 77;рувати транспортнl= 0;м засобом та працювати з іншими меха = 85;ізмами. Однак пацієнтам слід наголо = 89;ити, що серед пацієнтів, які проходили лікування ледіпасвірl= 6;м/софосбуві&#= 1088;ом, втомлюваніl= 9;ть спостерігаl= 3;ася частіше, ніж у пацієнтів, які приймал = 80; плацебо.=

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Призначенн= 103; препарату Софген-Л та моніторинг його прийом = 91; повинен здійснюватl= 0; лікар, який має досвід лікування пацієнтів з = 061;ГС.

До= ;зування

Рекомендов= 072;на доза Софген-= 051; становить 1 таблетку 1 раз на добу, під час їди або незалеж = 85;о від прийому їжі (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

 

Таб&#= 1083;иця 3. Рекомендовk= 2;на тривалість лікування препаратом Софген-Л та рекомендовk= 2;ні методи застосуванl= 5;я супутньо призначеноk= 5;о рибавір&= #1080;ну для певних підгруп пацієнтів<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Поп= уляція пацієнтів*

Лікуван&#= 1085;я та тривалість

Пацієнт&#= 1080; із ХГС генотипу 1, 4, 5 або 6

Пацієнти без цирозу

 

Софген-i= 1; протягом 12 тижнів.

 

-     С = 86;фген-Л протягом 8 тижнів можна рекомендув= 072;ти для популяції пацієнтів, інфіковани= 093; збудником з генотипом 1, які не проходили л&#= 1110;кування (див. розділ «Фармакоди= 085;аміка», дослідженн= 103; ION-3).

 

-     Софген-Л + рибавірин протягом 12 тижнів або С&= #1086;фген-Л (без рибавірину) протягом 24 тижнів слід призначати пацієнтам, які проходили л&#= 1110;кування, з невизначен= 080;ми шляхами подальшого лікування (див. розділ «= ;Особливі заходи безпеки»).

Пацієнти з компенсова= 085;им цирозом

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-bidi-language:UK'>С = 86;фген-Л + рибавірин протягом 12 тижнів

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>або=

Софген-i= 1; (без рибавірину) протягом 24 тижнів.

-     &nbs= p; С = 86;фген-Л (без рибавірину) протягом 12 тижнів можн&#= 1072; рекомендув= 072;ти пацієнтам, які входять до групи низького ризику клінічного прогресува= 085;ня захворюван= 085;я та в яких визначено подальші варіанти терапії (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Пацієнт&#= 1080; після трансплант= 072;ції печінки з ци&= #1088;озом або компенсова= 085;им цирозом

 

Соф= ген-Л + рибавірин протягом 12 тижнів (див. р= ;озділ «Фармакоди= 085;аміка»).=

-     &nbs= p; Софген-Л (бе= 079; рибавірину) протягом 12 тижнів (пацієнтам без цирозу) або 24 тижнів (пацієнтам з цирозом) можна реком&#= 1077;ндувати пацієнтам, яким протипоказ= 072;ний рибавірин або в яких непереноси= 084;ість рибавірину.

Пац= ієнти з декомпенсо= 074;аним цирозом, незалежно від наявності а&#= 1073;о відсутност= 110; трансплант= 072;ції=

 

Софген-Л + рибавірин протягом 12 тижнів (див. р= ;озділ «Фармакоди= 085;аміка»).=

-     &nbs= p; Софген-Л (бе= 079; рибавірину) протягом 24 тижнів (паці&= #1108;нтам з цирозом) можна рекомендув= 072;ти пацієнтам, яким протипоказ= 072;ний рибавірин або в яких є н= ;епереносим = 10;сть рибавірину.

Пацієнт&#= 1080; із ХГС генотипу 3

Пацієн= 090;и з компенсова= 085;им цирозом та/або неефе&= #1082;тивністю попередньо= 075;о лікування

Софген-&#= 1051; + рибавірин протягом 24 тижнів (див. р= ;озділи «Особливі заходи безпеки» та «Фармакоди= 085;аміка»).

* У тому числі пацієнти, коінфіковаl= 5;і вірусом імунодефіцl= 0;ту людини (ВІЛ).

 

У разі застосуванl= 5;я у комбінаці = 11; з рибавірин = 86;м див. також інструкцію для медичного застосуванl= 5;я рибавірину.

У пацієнтів і = 79; декомпенсоk= 4;аним цирозом, що вимагає дод = 72;вання рибавірину до курсу лікування (див. таблицю 3= ), добова доза рибавірину залежить ві = 76; маси тіла (<75 кг =3D 1000 мг та ≥75 кг =3D 1200 мг); дві окремі дози слід прийма = 90;и перорально під час їди.

Пацієнт = 72;м із декомпенсоk= 4;аним цирозом рибавірин слід приймати у початковій дозі 600 мг, наведеній у розділеній добовій доз = 10;. У разі достатньої переносимоl= 9;ті препарату у початковій дозі допускаєтьl= 9;я титрування = 76;ози до максимум = 91; 1000‑1200 мг на добу (1000 мг, якщо маса тіла пацієнта <75 к = 75;, та 1200 мг, якщо м= 072;са тіла пацієнта ≥75 кг). При недостатніl= 1; переносимоl= 9;ті препарату у початковій дозі її необхідно зменшити за клінічними показами, виходячи з рівня гемог = 83;обіну.

Корекція дози рибавірину пацієнтам, які приймаю = 90;ь 1000‑1200 мг на добу.=

У разі застосуванl= 5;я препарату Софген-Л у ко&#= 1084;бінації з рибавіриноl= 4; та у разі ная&#= 1074;ності в пацієнта серйозної небажаної реакції, пот= 077;нційно пов’язаної = 79; рибавіриноl= 4;, необхідно провести корекцію дози рибавірину або відміни = 90;и його у разі необхідносm= 0;і, доки небажа = 85;у реакцію не буде усунен = 86;, або доки не зменшиться її ступінь важкості. У таблиці 4 наведено рекомендацo= 0;ї з корекції дози та відм= 110;ни лікування залежно від рівня гемоглобінm= 1; та кардіологіm= 5;ного статусу пацієнта.=

 

Таблиця 4. Рекомендацo= 0;ї щодо корекції дози рибаві = 88;ину у разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з препарато = 84; Софген-Л

Лабораторн= ;і показники=

 

Знизити дозу рибавірину до 600 мг/добу, якщо:=

Припинити лікування рибавірино= 084;, якщо:=

Гемогл= 086;бін у пацієнтів &= #1087;ри відсутност= 110; кардіологі= 095;ної патології=

<10 г/дл=

<8,5 г/дл

 

 

Гемоглобі&#= 1085; у пацієнтів &= #1091; разі наявності в анамнезі стабільног= 086; серцевого захворюван= 085;я=

≥2 г/дл зниження рівня гемоглобін= 091; протягом будь-якого 4-тижневого періоду лікування

<12 г/дл, незважаючи на прийом у зниженій дозі протяг&#= 1086;м 4 тижнів

=  

 

Піс&#= 1083;я відміни рибавірину через відхилення лабораторнl= 0;х показників або розвито = 82; клінічних проявів слі = 76; спробувати поновити прийом рибавірину = 91; дозі 600 мг добу з подальшим підвищенняl= 4; дози до 800 мг нk= 2; добу. Не рекомендуєm= 0;ься підвищення дози рибавірину до початков = 86; призначеноo= 1; (від 1000 мг до 1200 мk= 5; на добу).

Пацієнтам слід повідомити, що у разі блювання пр = 86;тягом 5 годин з моменту прийому слі = 76; прийняти наступну таблетку. Якщо блювання виникло через більш = 77; ніж 5 годин після прийому, дод= 072;тковий прийом не потрібний (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Якщ&#= 1086; прийом пропущений = 10; ще не пройшл= 086; 18 годин з моменту пропущеногl= 6; прийому, пацієнтові слід прийняти та = 73;летку якомога швидше і виконати наступний прийом у запланованl= 0;й час. Якщо з моменту прийому пройшло 18 годин, пацієнтові необхідно дочекатися часу наступного планового прийому. Заб= 086;ронено приймати препарат у подвійній дозі.

Пацієнти літнього віку.

Ко= ;рекція дози для пацієнтів літнього ві = 82;у не проводитьсn= 3; (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Ниркова недостатніl= 9;ть.

Кор&#= 1077;кція дози препарату Софген-Л для пацієнтів і = 79; легкою та помірною нирковою недостатніl= 9;тю не потрібна. Безпечністn= 0; ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091; для пацієнт = 10;в із важкою нирковою недостатніl= 9;тю (розрахунко = 74;а швидкість клубочковоo= 1; фільтрації [= 088;ШКФ] <30 мл/хв/1,73 м2) або термінальнl= 6;ю стадією ниркової недостатноl= 9;ті (ТСНН) з необхіднісm= 0;ю проведення = 75;емодіалізу не вивчена (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Пе= ;чінкова недостатніl= 9;ть.

Корекцo= 0;я дози препарату Софген-Л для пацієнтів і = 79; легкою, помірною аб = 86; важкою печінковою = 85;едостатніс&#= 1090;ю (клас A, B або C за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю-Т= 091;ркотта [CPT]) не потрібн = 72; (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Безпечністn= 0; та ефективнісm= 0;ь ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091; встановленo= 0; для пацієнт = 10;в із декомпенсоk= 4;аним цирозом (див. розділ «Фар = 84;акодинамік&#= 1072;»).

Шлях введення

Для пероральноk= 5;о прийому.

Пац&#= 1110;єнтам необхідно ковтати таблетку ці = 83;ою. Таблетку приймати пі = 76; час їди або неза= 083;ежно від прийому їжі. Таблетки, вкриті плів = 82;овою оболонкою, мають гірки = 81; смак, тому не рекомендуєm= 0;ься їх розжовуватl= 0; або розкушу = 74;ати (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

 

Діти.

Безпечl= 5;ість препарату Софген-Л для дітей та підлітків віком до 18 рок= ів не вивчена. Дані відсутні.

 

Передоз = 91;вання.

Най&#= 1074;ищі документовk= 2;ні дози ледіпасвірm= 1; та софосбувірm= 1; становили 120 мг двічі на добу протягом 10 днів, та разовий прийом у доз= 110; 1200 мг відповідно. = 059; дослідженнn= 3;х, проведених = 79; участю здорових добровольцo= 0;в, не спостерігаl= 3;ося непередбачk= 7;них ефектів при вищезазначk= 7;них рівнях доз і частота та важкість небажаних явищ були близькими д = 86; таких у груп= 110; плацебо. Вплив препарату у більш високих дозах невідомий.=

Специфічно&= #1075;о антидоту на випадок передозуваl= 5;ня препарату С = 86;фген-Л не існує. У разі передозуваl= 5;ня необхідно вести моніторинг стану пацієнта що = 76;о токсичностo= 0;. Лікування передозуваl= 5;ня препаратом Софген-Л включає загальні пі = 76;тримуючі заходи, у тому числі моніторинг = 86;сновних функцій життєдіяльl= 5;ості, а також нагл= 103;д за клінічни = 84; статусом пацієнта. Ефективне в = 80;далення ледіпасвірm= 1; за допомого = 02; гемодіалізm= 1; малоймовірl= 5;е, оскільки ледіпасвір зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми кров = 10;. Гемодіаліз дає змогу ефективно видаляти основний метаболіт софосбувірm= 1; у крові, GS-331007, з к = 86;ефіцієнтом видалення 53 %.<= o:p>

 

Побічні реакції.

Загальна інформація щодо профіл = 02; безпечностo= 0;

У клінічних дослідженнn= 3;х втомлюваніl= 9;ть та головний біль частіш = 77; спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які приймал = 80; ледіпасвір/ = 89;офосбувір, порівняно з тими, хто приймав плацебо. Кол= 080; проводили вивчення ді = 11; ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091; з рибавіриноl= 4;, найчастішиl= 4;и побічними медикаментl= 6;зними реакціями н = 72; ледіпасвір/ = 89;офосбувір + рибавірин у складі комб = 10;нованої терапії відповідалl= 0; встановленl= 6;му профілю безпечностo= 0; рибавірину = 73;ез зростання частоти або ступеня важкості передбачувk= 2;них побічних медикаментl= 6;зних реакцій.

Небажан&= #1110; реакції, що спостерігаl= 3;ися при застосу = 74;анні препаратів ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091; наведені за класом систем органів та частотою (див. таблицю 5= ). Частота визначаєтьl= 9;я таким чином: дуже часто (≥1/= 10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000) або дужk= 7; рідко (<1/10000).

 

Таб&#= 1083;иця 5. Побічні медикаментl= 6;зні реакції, вия= 074;лені у період застосуванl= 5;я препаратів ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091;

Час= тота

Поб= ічна реакція на препарат

З боку нервової системи

Дуж= е часто

головн= 080;й біль

З боку шкіри та підшкірн&#= 1086;ї тканини

Часто

висип

j= 3;астота невідома

i= 3;абряк Квінке

Роз= 083;ади загального характеру

Дуж= е часто

Втомлювані= ;сть

 

Пацo= 0;єнти з декомпенсоk= 4;аним цирозом та/або пацієнти, як= 110; очікували н = 72; трансплантk= 2;цію печінки або перебували після транс = 87;лантації печінки

Профіль безпечностo= 0; ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091; з рибавіриноl= 4; у разі прийому протягом 12 або 24 тижнів пацієнтами = 79; декомпенсоk= 4;аним захворюванl= 5;ям печінки та/а= 073;о пацієнтами після трансплантk= 2;ції печінки вивчали у відкритому дослідженнo= 0; (SOLAR-1). У пацієнтів і = 79; декомпенсоk= 4;аним цирозом та/або пацієнтів після трансплантk= 2;ції печінки, які приймали ледіпасвір/ = 89;офосбувір з рибавірин = 86;м, не виявлено нових побічних ме = 76;икаментозн&#= 1080;х реакцій. Хоч= 072; небажані яв = 80;ща, у тому числі серйозні небажані явища, у цьом&#= 1091; дослідженнo= 0; виявлялися частіше, ніж у дослідженнn= 3;х, в яких не брали участ = 10; пацієнти з декомпенсаm= 4;ією та/або пацієнти у період післ = 03; трансплантk= 2;ції печінки, ная= 074;ні небажані явища були передбачувk= 2;ні як клінічні наслідки запущеного захворюванl= 5;я печінки та/або трансплантk= 2;ції або відповідалl= 0; встановленl= 6;му профілю безпечностo= 0; рибавірину.

Зни&#= 1078;ення рівня гемоглобінm= 1; до <10 г/дл та <8,5 г/дл протяго= 084; лікування спостерігаl= 3;ося у 39 % та 13 % пацієнтів, які приймал = 80; ледіпасвір/ = 89;офосбувір з рибавіриноl= 4; відповідно. Рибавірин відмінено 19 % пацієнтів.

10 % реципієнтаl= 4; печінковогl= 6; трансплантk= 2;ту замінено імуносупреl= 9;ивні засоби.

Па= ;цієнти дитячого віку

Безпечніс = 90;ь застосуванl= 5;я препарату С = 86;фген-Л дітям та підлітків віком до 18 років не вивчена. Дан= 110; відсутні.=

Опис окремих побічних реакцій

= Серцева аритмія

Випадки важкої брадикардіo= 1; та блокади с= 077;рцевої провідностo= 0; спостерігаl= 3;ися у разі застосуванl= 5;я препаратів ледіпасвірm= 1;/софосбувір&#= 1091; разом з аміо= 076;ароном та/або іншим= 080; препаратамl= 0;, які знижуют = 00; частоту серцевих скорочень (див. розділи «Взаємоk= 6;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» та «Осо&#= 1073;ливі заходи безпеки»).

По= ;відомлення про підозрюванo= 0; небажані ре = 72;кції

По= ;відомлення про підозрю = 74;ані небажані реакції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу мают = 00; велике значення. Вони дають змогу продовжуваm= 0;и моніторинг співвідношk= 7;ння переваги/ри = 79;ик лікарськогl= 6; засобу. Працівникіk= 4; системи охорони здоров’я просять повідомлятl= 0; про будь-які підозрюванo= 0; небажані реакції за допомогою державної с = 80;стеми інформуванl= 5;я.

 

Терl= 4;ін придат&#= 1085;ості.

2 роки.

 

Умоk= 4;и зберігання.

Збері= ;гати при температурo= 0; не вище 25 ºС у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Упаков&#= 1082;а.

По 28 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру = 91; картонній коробці.

 

Катего&#= 1088;ія відпуску.

За рецептом.=

 

Вир= ;обник.

Гетеро Лабз Лімітед/Hetero Labs Limited<= /o:p>

 

Місцез&#= 1085;аходження виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності

Юніт-V, Блок V i V-A, TСIIC - Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 і 458, Полепаллі Віледж, Джад= 095;ерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Індія/Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcher= la Mandal, Telangana State, 509301, India.

 

------=_NextPart_01D5CF9D.FAAA2F50 Content-Location: file:///C:/680BE734/UA170600101_6884.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D5CF9D.FAAA2F50 Content-Location: file:///C:/680BE734/UA170600101_6884.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D5CF9D.FAAA2F50 Content-Location: file:///C:/680BE734/UA170600101_6884.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D5CF9D.FAAA2F50 Content-Location: file:///C:/680BE734/UA170600101_6884.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D5CF9D.FAAA2F50 Content-Location: file:///C:/680BE734/UA170600101_6884.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

~ 20 ~

------=_NextPart_01D5CF9D.FAAA2F50 Content-Location: file:///C:/680BE734/UA170600101_6884.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D5CF9D.FAAA2F50--