MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D9A294.031D6D60" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D9A294.031D6D60 Content-Location: file:///C:/6C126C54/UA184660103_C9A4.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТР= 059;КЦІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

СУНІТ= 048;НІБ ЗЕНТІВА

(SUNITINIBZENTIVA)

 

Скла= 076;:

діюча речовина: sunitin= ib;

1 капсула містить сун = 10;тинібу 12,5 мг, 25 мг або 50 м = 75;;

дl= 6;поміжні речовини: целюлоза мікрокристk= 2;лічна (Е 460), маніт (Е 421), натрію кроскармелl= 6;за, повідон (Е 1201), магнію стеа = 88;ат (Е 470b);

сl= 2;лад оболонки твердої желатиновоo= 1; капсули: заліза оксид чорний=   (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза окси = 76; жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171), желатин,  фарба для друку, біла.     

 <= /o:p>

Лікарська форма. &#= 1050;апсули тверді.

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

капсули по 12,5 мг: жел= атинова капсула розміром № 4 з корпусом та кришечкою = помар = 72;нчевого кольору, із написом  «12,5 мг», = нанесен = 80;м білими чорнилами н = 72; корпусі, що містить жовто-помар = 72;нчеві гранули;=

капсули по 25 мг: = жел= атинова капсула розміром № 3 <= /a>з корпусом пl= 6;маранчевог= 086; кольору та кришечкою к = 72;рамельного кольору, із написом  «25 мг», нанесеним білими чорнилами н = 72; корпусі, що м&#= 1110;стить жовто-помар = 72;нчеві гранули;=

капсу= 083;и по 50 мг: <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>жk= 7;латинова капсула розміром № 1 <= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'>з корпусом та кришечкою = 82;арамельног&#= 1086; кольору, із написом «50 мг&= raquo;, н= ;анесеним білими чорнилами н = 72; корпусі, що містить жовто-помар = 72;нчеві гранули.

 

Фармако= 090;ерапевтичн&= #1072; група.

Антинеl= 6;пластичні засоби, інгібітори протеїнкінk= 2;зи.

Код АТХ L01X Е04.

 

Фарм= 072;кологічні властивостo= 0;.

&#= 1060;армакодина= міка.<= o:p>

Механіз&= #1084; дії

Сунітин&= #1110;б – це невелик= 072; молекула, як= 072; інгібує множинні рецепторні тирозинкінk= 2;зи (РТК), з яких де= ;які пов’язані з ростом пухлин, патологічнl= 0;м ангіогенезl= 6;м і метастати = 95;ним прогресуваl= 5;ням раку. Суніти= 085;іб оцінювали з = 72; його інгібіторнl= 6;ю активністю щодо різних кіназ (>80 кінk= 2;з) і визначали як тромбоцитаl= 8;ний інгібітор рецепторів фактора росту (PDGFRα і PDGFRβ), рецепторів = 92;актора росту судинного ендотелію (VEGFR1, VE= GFR2 і VEGFR3), рецептор&#= 1072; фактора стовбуровиm= 3; клітин (KIT), Fms-под= ібної тирозинкінk= 2;зи-3 (FLT3), рецептора колонієстиl= 4;улюючого фактора типу 1 (CSF-1R) та рецептора нейротрофіm= 5;ного фактора гліальної клітинної л = 10;нії (RET). Інгібуванl= 5;я активності цих РТК сунітинібоl= 4; було продемонстl= 8;овано в біохімічн = 80;х і клітинних аналізах, а інгібуваннn= 3; функції — в аналізі проліферацo= 0;ї клітин. Основний метаболіт демонструє аналогічну ефективнісm= 0;ь порівняно з = 10; сунітинібо&= #1084; у біохімічниm= 3; і клітинних аналізах.=

Сунітин&= #1110;б інгібував фосфорилювk= 2;ння багатьох РТ = 50; (PDGFRb, VEGFR2, KI= T) у пухлинних ксенотрансl= 7;лантатах, що експресу = 02;ть цілі РТК in vivo, та демон = 89;трував інгібуваннn= 3; росту пухлини або регресії пухлини та/або інгібував метастази в деяких експерименm= 0;альних моделях рак = 91;. Суніm= 0;иніб  продемонсm= 0;рував властивістn= 0; інгібувати ріст клітин пухлини, що експресуютn= 0; нерегульовk= 2;ні цільові РТК (PD= GFR, RET або KIT) in v= itro, та інгібувати PDGF= R= b- = і VEGFR2-залежний ангіогенез пухлини in vivo.

Фk= 2;рмакокінет= 080;ка.

Фармакl= 6;кінетика сунітинібу та малату сунітинібу була оцінен = 72; у 135 здорових добровольцo= 0;в та у 266 пацієнтів &#= 1079;і солідними пухлинами.=

Максима&= #1083;ьна концентрацo= 0;я сунітинібу = 74; плазмі кров = 10; (Cmax) в цілому спостерігаn= 8;ться протягом 6–12 годин (час до досягнен = 85;я Cmax [Tmax]) після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Харчування не впливає н= 072; біодоступнo= 0;сть сунітинібу. Сунітиніб З = 77;нтіва можна приймати незалежно від вживанн = 03; їжі.

Зв’язув&= #1072;ння сунітинібу та його первинного активного метаболіту = 79; білком плазми кров = 10; людини in vitro становило 95 % та 90 % відповідно без концент = 88;аційної залежності = 74; межах        =             &nb= sp;       100–4000 нг/мл. Очевидний о = 73;’єм розподілу (Vd/F) для сунітин = 10;бу становив 2230 л. У діапазоні дозування 25–10= 0 мг площа під фармакокінk= 7;тичною кривою «кон = 94;ентрація-ча&= #1089;» (AUC) і Cmax збільшуютьl= 9;я пропорційнl= 6; дозі.

Сунітин&= #1110;б метаболізуn= 8;ться насамперед ферментом цитохрому Р450 CYP3A4 з отриманням первинного = 72;ктивного метаболіту, який потім метаболізуn= 8;ться CYP3A4. Основний активний метаболіт становить від 23 % до 37 % ві = 76; загальної експозиції. Виведення здійснюєтьl= 9;я насамперед = 79; фекаліями. У мас-балансо = 74;ому дослідженнo= 0; в людини [14C]с&= #1091;нітинібу 61 % введеної д&= #1086;зи виведено із фекаліями, а 16=  % – нирками. Су&#= 1085;ітиніб та його первинний активний метаболіт б = 91;ли основними сполуками, пов’язанимl= 0; з лікарськи = 84;и засобами, виявленими = 74; плазмі кров = 10;, сечі та фекаліях, що становили 91,5 %, 86,4 % та 73,8 % радіоактивl= 5;ості в об’єднани = 93; зразках відповідно. Другорядні метаболіти були виявлені в сечі та фекаліях, але, як правило, не в плазмі кров = 10;. Загальний пероральниl= 1; кліренс (C/F) коливався від 34 до 62 л/гоk= 6;ину, а міжіндивідm= 1;альні коливання становили 40 %.<= o:p>

Після прийому одноразовоo= 1; пероральноo= 1; дози у здорових добровольцo= 0;в кінцевий період напіввиведk= 7;ння сунітинібу та його первинного активного метаболіту становив пр = 80;близно         =             &nb= sp;  40–60 годин та 80–110 годин відповідно. При повторн = 86;му щоденному прийомі сунітинібу спостерігаl= 3;ося 3–4-кратне накопиченнn= 3;, тоді як нако= 087;ичення основного метаболіту R= 11; 7–10-кратное. Рівноважні концентрацo= 0;ї сунітинібу та його первинного активного метаболіту досягаютьсn= 3; протягом 10–14 днів. Станом на 14-й день  комбі= нована концентрацo= 0;я в плазмі кро= 074;і сунітинібу та його активного метаболіту коливалася від 62,9 до 101 нг/мл. Жодних суттєвих змін у фарма= 082;окінетиці сунітинібу або первинного активного метаболіту не спостерігаl= 3;ося при повторному щоденному прийомі або при повторних циклах у схе= 084;ах дозування.=

Фармако&= #1082;інетика була схожою = 091; здорових до = 73;ровольців та у популяцій пацієнтів і = 79; солідними пухлинами, які брали участь у дос= 083;ідженні, у тому числі пацієнтів і = 79; гастроінте&= #1089;тинальною стромальноn= 2; пухлиною (ГІ= 057;П) і нирковокл = 10;тинною карциномою (= 053;КК).

Фармакок = 10;нетика в особливих груп пацієнтів<= /span>

Популяц&= #1110;йний фармакокінk= 7;тичний аналіз демо = 75;рафічних даних вказу = 08; на відсутні = 89;ть клінічно значущого впливу віку, маси тіла, кліренсу креатиніну, раси, статі чи бала за шкалою Східної об’єднаної групи онкол = 86;гів (ECOG) на фармако = 82;інетику препарату Сунітиніб З = 77;нтіва або первинного активного метаболіту.

Застосу&= #1074;ання дітям. Фармакокін&= #1077;тика препарату С = 91;нітиніб Зентіва  не була оцінен = 72; у дітей.

&#= 1053;иркова недостатніl= 9;ть. Системна експозиція сунітинібу після одноразовоo= 1; дози препарату б = 91;ла подібною у пацієнтів і = 79; тяжкими порушеннямl= 0; функції нирок (CLcr < 30 мл/хв) та пацієнтів з нормальною функцією нирок (CLcr > 80  = 84;л/хв). Незважаючи на те, що сунітиніб н = 77; виводився з = 72; допомогою гемодіалізm= 1;, системна експозиція сунітинібу на 47 % нижча у п= ;ацієнтів із термінальнl= 6;ї стадією ниркової недостатноl= 9;ті (ТСНН) при гемодіалізo= 0; порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією нирок.

&#= 1055;ечінкова недостатніl= 9;ть. Системні експозиції після одноразовоo= 1; дози препарату Сунітиніб З = 77;нтіва були подібними у пацієнтів з = 083;егкою екзокринноn= 2; (клас A за класифікацo= 0;єю         =           Ч&= #1072;йлда–П’ю) або помірно = 02; (клас В за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю) печінковою недостатніl= 9;тю порівняно з пацієнтами = 79; нормальною = 92;ункцією печінки.

= Електро&= #1092;ізіологія серця

Сm= 1;нітиніб Зентіва мож = 77; викликати дозозалежнk= 7; подовження інтервалу QT, що може призвести д = 86; підвищення ризику шлун = 86;чкових аритмій, включаючи пароксизмаl= 3;ьну шлуночкову тахікардію типу «пірует» (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Клін&= #1110;чні дослідженнn= 3;.

Гастроінте&= #1089;тинальна стромальна пухлина (ГІСП)

Дослідженн&= #1103; 1

= &#= 1044;ослідження=  1 (NCT # 00075218) являло собою міжнародне = 88;андомізова&#= 1085;е подвійне сліпе плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; у 2 групах препарату Сунітиніб З = 77;нтіва у пацієнтів із ГІСП, у яких спостерігаl= 3;ось прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я під час попередньоk= 5;о лікування іматинібу мезилатом (іматинібом) або які не переносили іматиніб. Мета полягала в тому, щоб порівняти час до прогресуваl= 5;ня пухлини (ЧДП) у пацієнтів, які отримували Сунітиніб З = 77;нтіва плюс найкращу підтримуючm= 1; терапію, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо плю = 89; найкращу підтримуючm= 1; терапію. Інш= 110; цілі включали виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня хвороби (ВБП), об’єктивну частоту відповіді (ОЧВ) та загальну виживаністn= 0; (ЗВ). Пацієнти були рандомізовk= 2;ні (2 : 1) для отримання а = 73;о 50  мг препарату Сунітиніб З = 77;нтіва, або плацебо перорально 1 &#= 1088;аз на добу за графіком 4/2 до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або вилучення з дослідженнn= 3; з іншої причини.

У препарату Сунітиніб З = 77;нтіва була статистичнl= 6; значуща перевага на = 76; плацебо при ЧДП, що відпо&#= 1074;ідає первинній кінцевій точці. Резул= 100;тати ефективносm= 0;і наведено у таблиці 1.=

        &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;          

        =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =          Таблиця 1

Результати ефективносm= 0;і при ГІСП у дослідженнo= 0; 1 (фаза подвійного сліпого лікування)

Парам&#= 1077;тр ефективнос= 090;і<= /o:p>

Суніт&#= 1080;ніб Зентіва

(N =3D 207)

Плаце&#= 1073;о

(N =3D 105)

p-значен&= #1085;я

(ло&= #1075;ранговий критерій)

В= 056;

(95 % ДІ)

Час до прогресува= 085;ня пухлиниa

[медіан&= #1085;е значення, тижнів (95 % ДІ)]

27,3

(16,0; 32,1)

6,4

(4,4; = 10,0)

< 0,0001*

0,33

(0,23;= 0,47)

Вижива&#= 1085;ість без прогресува= 085;няb

[медіан&= #1085;е значення, тижнів (95 % ДІ)]

24,1

(11,1;= 28,3)

6,0

(4,4; = 9,9)

< 0,0001

0,33

(0,24; 0,47)

Об’єкт&#= 1080;вна частота відповіді (ЧВ)

[%, (95 % ДІ)]

6,8

(3,7; 11,1)

0

0,006c

 

 

* Порівняння вважається статистичнl= 6; значущим, якщо р-значення < 0,00417 (критерій достроковоk= 5;о припинення = 76;ослідження О’Браєна-Фл = 77;мінга).

Скороче= ;ння: ДІ – довірчи= 081; інтервал; ГІСП – гастр= 086;інтестинал&= #1100;на стромальна пухлина; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; Ч= 042; –частота відповіді.=

a Чаl= 9; від рандомізацo= 0;ї до прогресуваl= 5;ня; летальні наслідки до задокументl= 6;ваного прогресуваl= 5;ня були цензур = 86;вані під час останньої рентгеногрk= 2;фічної оцінки.

b Чаl= 9; від рандомізацo= 0;ї до прогресуваl= 5;ня або летального наслідку через будь-яку при= 095;ину.

c Критерій хі-квадрат Пірсона.

 

 

 

Дослідже = 85;ня 2

Дослідж&= #1077;ння 2 було відкри = 90;им багатоцентl= 8;овим дослідженнn= 3;м однієї груп = 80; (група збільшення дози), проведеним за участю пацієнтів і = 79; ГІСП після прогресуваl= 5;ня при прийомі або з непере= 085;осимістю іматинібу. Після ідентифікаm= 4;ії рекомендовk= 2;ного режиму (50 мг 1 р= ;аз на добу за графіком 4/2) 55 пацієнтів = 091; цьому дослідженнo= 0; отримували препарат Сунітиніб З = 77;нтіва у дозі 50 мг за графіком лікування 4/2. &= #1063;В спостерігаl= 3;ись у 5 з 55 пацієнтів (9,1 % частота ЧВ= ;, 95 % ДІ: 3,0 %, 20,0 %).

Нирково&= #1082;літинна карцинома (НКК)

НКК без попередньоk= 5;о лікування<= /span>

Дослідk= 8;ення 3 (NCT # 00083889) бу = 83;о багатоцентl= 8;овим міжнародниl= 4; рандомізовk= 2;ним дослідженнn= 3;м, яке порівнювалl= 6; монотерапі&#= 1102; препаратом Сунітиніб З = 77;нтіва із ІФН‑= a &= #1091; пацієнтів і = 79; НКК без попередньоk= 5;о лікування. Мета полягала в тому, щоб порівняти В = 41;П у пацієнтів, які отримув = 72;ли Сунітиніб З = 77;нтіва, і в пацієнті= 074;, які отримували ІФН-a. Інші кінцев = 10; точки включали ОЧ = 42;, ЗВ та безпек= 091;. 750 пацієнтів було рандомізовk= 2;но (1 : 1) для отримання або 50 мг препарату Сунітиніб З = 77;нтіва 1 раз на добу за графіком 4/2, або ІФН‑= a підшкірно у дозі 9 мільйонів міжнародниm= 3; одиниць (ММО) 3 рази на тиждень. Пацієнти отримували лікування д = 86; прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або виходу з дослідженнn= 3;.

Спостер&= #1110;галася статистичнl= 6; значуща пер = 77;вага препарату Сунітиніб З = 77;нтіва над ІФН-= a &= #1074; кінцевій точці ВБП (ди&#= 1074;. таблицю 2). У попередньо визначених факторах стратифікаm= 4;ії, таких як лактатдегіk= 6;рогеназа (ЛДГ) (>1,5 ВМН (веl= 8;хня межа норми) п&#= 1086;рівняно з ≤1,5 ВМН), функціоналn= 0;ний статус ECOG (0 або 1) та попередн = 03; нефректоміn= 3; (так або ні), відношення ризиків показало пе = 88;евагу препарату Сунітиніб З = 77;нтіва над ІФН-= a. ОЧВ була вищ= 086;ю у групі препарату Сунітиніб З = 77;нтіва (див. таблицю 2).

      Т= 072;блиця 2

Результат= и ефективносm= 0;і при НКК без попередньоk= 5;о лікування (проміжний аналіз)

Парам&= #1077;тр ефективнос= 090;і

Суніт&= #1080;ніб Зентіва

(N =3D 375)

ІФН-a

(N =3D 375)

p‑знач= ення

(логра= нговий критерій)

ВР

(95 % ДІ)

Виживаніl= 9;ть без прогресува= 085;няa

[медіанне значення, тижнів (95 % ДІ)]

47,3

(42,6; 50,7)

22,0

(16,4; 24,0)

< 0,000001b

0,415

(0,320; 0,539)

Об’єктивl= 5;а частота відповідіa

[%, (95 % ДІ)]

27,5

(23,0; 32,3)

5,3

(3,3; 8,1)

< 0,001c

НЗ

Сl= 2;орочення: ДІ – довірчи= 081; інтервал; ВР – відношенн = 03; ризиків; N – кількість пацієнтів; І= 060;Н-α – інтерферон- = 72;льфа; НЗ – не застосовуєm= 0;ься; НКК –  нирковоклo= 0;тинна карцинома.=

a    Оцінює = 90;ься сліпою радіологічl= 5;ою лабораторіn= 8;ю; знімки 90 пацієнтів не були прочитані н = 72; момент аналізу.

b    Порівн = 03;ння вважається статистичнl= 6; значущим, якщо р-значення < 0,0042 (критерій попередньоk= 5;о припинення дослідженнn= 3; О’Брайєна–j= 0;лемінга).

c    Критер = 10;й хі-квадрат Пірсона.

Ре = 92;рактерна до цитокіну НКК

Зk= 2;стосування препарату Сунітиніб З = 77;нтіва як монотерапіo= 1; при рефрактернo= 0;й до цитокіну НКК було досліджено = 91; двох багатоцентl= 8;ових дослідженнn= 3;х з однією групою. У всіх пацієнтів, залучених д = 86; цих досліджень, попередня цитокінова терапія виявилась неуспішною. = 059; дослідженнo= 0; 4 (NCT # 00077974) неефективнo= 0;сть попередньоo= 1; цитокіновоo= 1; терапії ґрунтувалаl= 9;я на рентгеногрk= 2;фічних ознаках прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я, визначених критеріями оцінки відповіді при солідни = 93; пухлинах (RECIST) або критеріями Всесвітньоo= 1; організаціo= 1; охорони здоров’я (ВООЗ) протягом 9 м = 10;сяців після завершення 1 терапії цитокінами (ІФН-a, інтерлейкіl= 5;-2, ІФН-a плюс інтерлейкіl= 5;-2; пацієнти, як= 110; одержували тільки ІФН-= a, повинні бул = 80; отримувати лікування щонайменше 28 днів). У дослідженнo= 0; 5 (NCT # 00054886) неефективнo= 0;сть попередньоo= 1; терапії цит = 86;кінами визначаласn= 3; як прогресуваl= 5;ня хвороби або неприйнятнk= 2; токсичністn= 0;, пов’язана з лікуванням. Кінцевою точкою для о= 073;ох досліджень була ОЧВ. Тривалість відповіді (ТВ) також була оцінен = 72;.

106 пацієн= ;тів були включені в дослідженнn= 3; 4, а 63 пацієнти були включені в дослідженнn= 3; 5. Пацієнти отримували 50 мг препарату Сунітиніб З = 77;нтіва за графіком 4/2.

Даl= 5;і ОЧВ та ТВ у дослідженнn= 3;х 4 та 5 наведено в таблиці 3. У дослідженнo= 0; 4 виявлено 36 ЧВ, оцінених центральноn= 2; радіологіч&#= 1085;ою лабораторіn= 8;ю для ОЧВ 34,0 % (95 % ДІ: 25,0 %, 43,8 %). = У дослідженнo= 0; 5 виявлено 23 ЧВ, оцінених дослідникаl= 4;и для ОЧВ 36,5 % (95 % ДІ: 24,7 %, 49,6 %). Більшість (> 90 %) об’єктивниm= 3; відповідей на хворобу спостерігаl= 3;ись протягом перших 4 циклів; остання зареєстровk= 2;на відповідь спостерігаl= 3;ася в циклі 10. Дані Т = 42; у дослідженнo= 0; 4 є передчасниl= 4;и, оскільки лише 9 із 36 пацієн&#= 1090;ів (25 %), які відповіли н = 72; лікування, зазнали про = 75;ресування захворюванl= 5;я або померли під час відбору даних.

 

Результаm= 0;и ефективнос= 090;і при цитокін&#= 1088;ефракторні= й НКК

 

       &nbs= p;            &= nbsp;   Таблиця 3

Парам&= #1077;тр ефективнос= 090;і

Дослі&= #1076;ження 4

(N =3D 106)

Дослі&= #1076;ження 5

(N =3D 63)

Об’єктивl= 5;а частота відповіді
[%, (95 % ДІ)]

34,0a

(25,0; 43,8)

36,5b

(24,7; 49,6)

Тривалісm= 0;ь відповіді
[медіанне значення, тижнів (95 % ДІ)]

НД*

(42,0, *)

54b

(34,3; 70,1)

* Дані не достовірні для визначення верхньої межі довірчого інтервалу.=

i= 7;корочення: ДІ – довірчи= 081; інтервал; N – кількість пацієнтів; Н= 044; – не досягнуто; НКК – нирков= 086;-клітинна карцинома.=

= a Оцінюється всліпу радіологічl= 5;ою лабораторіn= 8;ю.

= b Оцінюється дослідникаl= 4;и.

 

Аk= 6;’ювантна терапія НКК

У схемі ад’ювантноo= 1; терапії препарат Су = 85;ітиніб Зентіва досліджуваl= 3;и у S-TRAC         =             &nb= sp;      (NCT # 00375674), багатоцентl= 8;овому міжнародноl= 4;у рандомізовk= 2;ному подвійному сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; за участю пацієнтів з високим ризиком рецидиву НК = 50; після нефректоміo= 1;. Пацієнти повинні бул = 80; мати світлоклітl= 0;нну гістологію прозорих клітин і високий ризик рецид = 80;ву, який визначався як пухлини ≥ Т3 та/або N+. 615=  пацієнтів було рандомізовk= 2;но у співвідно = 96;енні 1 : 1 для отримання або 50 мг препарату Сунітиніб З = 77;нтіва         =     1 раз на добу за графіком 4/2, або плацебо. Пацієнти отримували лікування протягом 9 циклів (приблизно 1&n= bsp;рік) або до рецидиву за = 93;ворювання, неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0; або відкликаннn= 3; згоди на участь у дослідженнo= 0;.

Основн&#= 1080;м критерієм оцінки ефективносm= 0;і була виживаністn= 0; без захворюванl= 5;я (ВБЗ) у пацієн&= #1090;ів, які отримували Сунітиніб З = 77;нтіва, порівняно з плацебо, згідно з незалежною = 94;ентральною оцінкою в сліпому режимі (НЦОС). Загальна виживаністn= 0; була додатковою кінцевою точкою. Статистичнl= 6; достовірне поліпшення ВБЗ спостерігаl= 3;ося у пацієнтів, які приймал = 80; Сунітиніб З = 77;нтіва, порівняно з плацебо (див. таблицю 4). Попере&#= 1076;ньо визначені аналізи підгрупи представлеl= 5;о в таблиці 5. На момент аналізу ВБЗ загальні дані про виж= 080;вання не були достовірниl= 4;и, причому пок = 72;зник смертності = 91; пацієнтів становив 141 із= 615 (23 %).

 <= /o:p>

      Т= 072;блиця 4

Рk= 7;зультати ВБЗ, оцінені у НЦОС при ад’ювантніl= 1; терапії НКК (&#= 1087;опуляція пацієнтів, яким призначене лікування)=

= Показник<= /span>

= Сунітиніб Зентіва

= (N =3D 309)

= Плацебо<= /p>

= (N =3D 306)

= p-значенняa=

= ВРa (95 % ДІ)

М= 077;діанне значення ВБЗ [років (95 % ДІ)]

= 6,8 (5,8, НД)

= 5,6 (3,8; 6,6)

= 0,03

= 0,76 (0,59; 0,98)

В= 080;падки ВБЗ

= 113 (36,6 %)

= 144 (47,1 %)

=  

Ч= 072;стота ВБЗ за 5 років

= 59,3 %

= 51,3 %

=  

a P-значенн= 103; на основі логранговоk= 5;о критерію, стратифікоk= 4;аного за прогностичl= 5;ою групою інтегрованl= 6;ї системи стадій Каліфорнійl= 9;ького університеm= 0;у штату Лос-Анджеле = 89; (UISS); ВР базується н = 72; моделі пропорційнl= 6;го ризику Кокс = 72;, стратифікоk= 4;аній за прогност = 80;чною групою UISS<= /span>.

Скор= ;очення: НЦОС – незалежна центральна = 86;цінка в сліпому режимі; ДІ – довірчий інтервал; ВБ= 047; – виживаністn= 0; без захворюванl= 5;я; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; НКК – нирковокліm= 0;инна карцинома.=

 

            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;         Таб&= #1083;иця 5

ВБЗ за характерисm= 0;иками захворюванl= 5;я на вихідном = 91; рівні

 

Кількі&#= 1089;ть випадків/вс&#= 1100;ого

n/N

Медіан&#= 1085;е значення ВБЗ

[років (95 % ДІ)]<= /span>

ВРa
(95 % ДІ)

Сунітиніб Зентіва

= Плацебо<= /span>

= Сунітиніб Зентіва

= Плацебо<= /span>

=  

 T3 Середняb =

= 35/115

= 46/112

= НД

= (5,2, НД)

= 6,4

= (4,7, НД)

= 0,82

= (0,53; 1,28)

 T3 Високаc =

    

= 63/165

= 79/166

= 6,8

= (5,0, НД)

= 5,3

= (2,9, НД)

= 0,77

= (0,55; 1,07)

 T4/Вузл&#= 1086;ва формаd<= /span>

= 15/29

= 19/28

= 3,5

= (1,2, НД)

= 1,7

= (0,4; 3,0)

= 0,62

= (0,31; 1,23)

Скороче= ння: ДІ – довірчий інтервал; ВБЗ – виживаніст= 100; без захворюван= 085;я; ВР – відноше&= #1085;ня ризиків; N – кількість пацієнтів; n – кількість випадків; НД – не досягнуто.

a ВР на основі моделі пропорційн= 086;го ризику Кокс&#= 1072;.

b T3 Середня: T3, N0 або NX, M0, будь-яка оцінка ступеня зло&#= 1103;кісності за Фурманом, функціонал= 100;ний статус за ECOG 0 або T3, N0 або NX, M0, оцінка ступеня злоякіснос= 090;і за Фурманом&n= bsp;1, функціонал= 100;ний статус за ECOG > 1.

c T3 Висока: T3, N0 або = NX, M0, оцінка ступеня злоякіснос= 090;і за Фурманом <= u>> 2, функціонал= 100;ний статус за ECOG > 1.

d T4/Вузлов = 72; форма: T4, N0 або NX, M0, будь-яка оцінка ступ&#= 1077;ня злоякіснос= 090;і за Фурманом, будь-який  функціона= 083;ьний статус за ECOG або будь-яки&= #1081; T, N1-2, M0, будь-яка оцінка ступеня злоякіснос= 090;і за Фурманом, будь-який функціонал= 100;ний статус за ECOG.

 

Нейроендок&= #1088;инні пухлини підшлунковl= 6;ї залози

Дослідж&= #1077;ння 6 (NCT # 00428597) являло собою багатоцентl= 8;ове міжнародне рандомізовk= 2;не подвійне сліпе плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; монотерапіo= 1; препаратом Сунітиніб З = 77;нтіва за участю пацієнтів з неоперабелn= 0;ною (нейроендок = 88;инною пухлиною підшлунковl= 6;ї залози) (НППЗ). Пацієнти повинні бул = 80; мати документалn= 0;но підтверджеl= 5;е за критеріями RECIST прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я за останні 12 &#= 1084;ісяців; вони були рандомізовk= 2;ні (1 : 1) для отрим= ання або 37,5 мг препарату Сунітиніб З = 77;нтіва (N =3D 86), або плацебо (N =3D 85) 1 &#= 1088;аз на добу без планового періоду перерви в лікуванні. Основна мет = 72; полягала у порівнянні ВБП  паціє= нтів, які отримували Сунітиніб З = 77;нтіва, з ВБП пацієнтів, які отримували плацебо. Інш= 110; кінцеві точки включали ЗВ, ОЧВ та безпе= 082;у. У дослідженнo= 0; було дозволено з = 72;стосування аналогів соматостатl= 0;ну.

Як рекомендовk= 2;но Комітетом незалежногl= 6; моніторинг&#= 1091; даних, дослідженнn= 3; було припин = 77;но достроково до попередньо визначеногl= 6; проміжного аналізу. Це могло призвести д = 86; переоцінки величини ефекту ВБП. Клінічно значуще поліпшення = 87;ісля препарату Сунітиніб З = 77;нтіва відносно плацебо при ВБП було помічено як = 076;ослідником, так і при незалежній оцінці. Відн= 086;шення ризиків та користі препарату Сунітиніб З = 77;нтіва спостерігаl= 3;ося в усіх підгрупах характерисm= 0;ик на вихідном = 91; рівні. Дані ЗВ не були до&#= 1089;товірними на момент аналізу. У групі препа = 88;ату Сунітиніб З = 77;нтіва було 9 летальних наслідків, у групі плацебо – 21 летальний наслідок. Відмічено статистичнl= 6; значущу різницю в ОЧ= 042;, що вказувал = 86; на перевагу препарату Сунітиніб З = 77;нтіва порівняно з плацебо. Результати ефективносm= 0;і наведено у таблиці 6.

 

 

 

            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;     Таблиц= я 6

Рk= 7;зультати ефективносm= 0;і дослідженнn= 3; 6 НППЗ

Парам&#= 1077;тр ефективнос= 090;і

Су= ;нітиніб Зентіва

(N =3D&n= bsp;86)

Плаце&#= 1073;о

(N =3D 85)

p‑знач&= #1077;ння

ВР

(95 % ДІ)=

Виживаніс= ;ть без прогресува= 085;ня

[медіанне значення, місяців (95 % Дg= 0;)]

10,2

(7,4; 16,9)

5,4

(3,4; 6,0)

0,000146a

0,427

(0,271; 0,673)

О= 073;’єктивна частота відповіді
[%, (95 % ДІ)]

9,3

(3,2; 15,4)

0

 

0,0066b=

НЗ

Скороченн = 03;: ДІ – довірчи= 081; інтервал; ВР – відношенн = 03; ризиків; N – кількість пацієнтів; Н= 047; – не застосо= 074;ується; НППЗ – нейро= 077;ндокринна пухлина підшлунковl= 6;ї залози.

a Дв&#= 1086;бічний нестратифіl= 2;ований логранговиl= 1; критерій.=

b Точний критерій Фішера.

 

Клінічні характерисm= 0;ики.

Показ= 072;ння.

&#= 1043;астроінтес= тинальна стромальна пухлина (ГІСП).

Суні&= #1090;иніб Зентіва показаний для лікування ГІСi= 5; після прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або при непереносиl= 4;ості іматинібу мезилату.=

&#= 1055;рогресуюча нирковокліm= 0;инна карцинома (Н= 050;К).

Сунітин&= #1110;б Зентіва показаний для лікування прогресуючl= 6;ї НКК.

&#= 1040;д’ювантна терапія (НКК).<= o:p>

Сунітин&= #1110;б Зентіва показаний для ад’ювантноo= 1; терапії дорослих пацієнтів і = 79; високим ризиком рецидивуючl= 6;ї НКК після нефректоміo= 1;.

&#= 1053;ейроендокр= инні прогресуючo= 0; пухлини підшлунковl= 6;ї залози (НППЗ).<= o:p>

Сунітин&= #1110;б Зентіва показаний для лікування прогресуючl= 0;х, добре диференційl= 6;ваних НППЗ у пацієнтів з неоперабелn= 0;ним, місцево роз = 87;овсюдженим або метастатичl= 5;им захворюванl= 5;ям.

 

Протипока= зання.

Підвище&= #1085;а чутливість до сунітині = 73;у малату або д= 086; будь-якого з компонентіk= 4; препарату.

 

Взаєм= 086;дія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.

Інгібітори CYP3A4

Сильні інгібітори CYP3= A4, такі як кетоконазоl= 3;, можуть підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю сунітинібу = 74; плазмі кров = 10;. Рекомендуєm= 0;ься вибір альтернатиk= 4;ного супутнього препарату з відсутнім або мінімал = 00;ним потенціалоl= 4; інгібуванн&#= 1103; ферментів. Одночасне застосуванl= 5;я препарату Сунітиніб З = 77;нтіва із сильним інгібітороl= 4; CYP3A4 кетоконазоl= 3;ом призводило до збільшення на 49 % та 51 % комбінованl= 0;х (сунітиніб + первинний активний метаболіт) значень Cmax та AUC0-¥ відповідно після однор = 72;зового прийому препарату Сунітиніб З = 77;нтіва у здорових добровольцo= 0;в. Одночасне застосуванl= 5;я препарату Сунітиніб З = 77;нтіва разом із сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (наприклад, кетоконазоl= 3;, ітраконазоl= 3;, кларитроміm= 4;ин, атазанавір, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, сайкінавір, телітроміцl= 0;н, вориконазоl= 3;) може збільшити концентрацo= 0;ю сунітинібу. Грейпфрут також може збільшити концентрацo= 0;ю сунітинібу = 74; плазмі кров = 10;. Зниження дози препарату Сунітиніб З = 77;нтіва слід враховуватl= 0;, коли його необхідно застосуватl= 0; разом із сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

= Стимуля&= #1090;ори CYP3A4

&#= 1030;ндуктори CYP3A4, такі як рифампін, можуть знижувати концентрацo= 0;ю сунітинібу = 74; плазмі кров = 10;. Рекомендуєm= 0;ься вибір альтернатиk= 4;ного супутнього препарату з відсутнім або мінімальниl= 4; потенціалоl= 4; індукуваннn= 3; ферментів. Одночасне застосуванl= 5;я препарату Сунітиніб З = 77;нтіва разом із сильним індуктором CYP3= A4 рифампіном = 87;ризводило до зменшенн = 03; на 23 % та 46 % комбінованl= 0;х (сунітиніб + первинний активний метаболіт) з= 085;ачень Cmax та AUC0-= ¥ відповідно після одноразовоo= 1; дози препар = 72;ту Сунітиніб З = 77;нтіва у здорових добровольцo= 0;в. Одночасне застосуванl= 5;я препарату Сунітиніб З = 77;нтіва разом із індукторамl= 0; CYP3A4 (наприклад, дексаметазl= 6;н, фенітоїн, карбамазепo= 0;н, рифампін, ри= 092;абутин, рифапентин, фенобарбітk= 2;л, препарати звіробою) мо= 078;е знизити концентрацo= 0;ю сунітинібу. Препарати звіробою можуть призвести д = 86; непередбачm= 1;ваного зниження концентрацo= 0;ї сунітинібу = 91; плазмі кров = 10;. Пацієнти, як= 110; отримують Сунітиніб З = 77;нтіва, не повинні одночасно приймати препарати звіробою. Збільшення = 76;ози препарату Сунітиніб З = 77;нтіва слід розглядати, коли його необхідно застосовувk= 2;ти разом із індукторамl= 0; CYP3A4 (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Дослідж&= #1077;ння in vitro= інгібіції і стимуляції CYP<= o:p>

Дослідж&= #1077;ння in vitro показали, що сунітиніб н = 77; індукує та н= 077; інгібує основні ферменти CYP. Дослідженнn= 3; in vitro в мікросомах печінки та гепатоцитаm= 3; активності ізоформ CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B= 6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 та CYP4A9/11 показали, що сунітиніб і його первинний активний метаболіт н = 77; мають жодни = 93; клінічно значущих лікарських взаємодій і = 79; препаратамl= 0;, які можуть б= 091;ти метаболізоk= 4;ані цими ферментами.

 

Особл= 080;вості застосуванl= 5;я.

Гепат= 086;токсичніст&= #1100;

Сунітин&= #1110;б Зентіва мож = 77; викликати тяжку гепат = 86;токсичніст&#= 1100;, що призводить до печінков = 86;ї недостатноl= 9;ті або летального наслідку. Печінкова недостатніl= 9;ть спостерігаl= 3;ася з частотою < 1 % у клінічних дослідженнn= 3;х. До симптомі = 74; печінкової недостатноl= 9;ті належать жовтяниця, підвищення рівня транс = 72;міназ і/або гіпербілірm= 1;бінемія у поєднанні = 079; енцефалопаm= 0;ією, коагулопатo= 0;єю та/або нирко= 074;ою недостатніl= 9;тю. Необхідно к = 86;нтролювати показники функції печінки (ала= 085;інамінотра&= #1085;сфераза [АЛТ], аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;за [АСТ] та білірубін) перед почат = 82;ом лікування, протягом кожного циклу лікування т = 72; відповідно = 76;о клінічних показань. Слід перервати застосуванl= 5;я препарату Сунітиніб З = 77;нтіва при побічни = 93; реакціях 3 або 4 ступеня з боку печінки, пов’язаних із лікарськ = 80;м засобом, та припинити його застос = 91;вання, якщо вони не проходять. Н= 077; слід знову починати застосуванl= 5;я препарату Сунітиніб З = 77;нтіва, якщо у пацієнтів спостерігаn= 2;ться серйозні зміни в аналізах функції печінки або симптоми печінкової недостатноl= 9;ті.

Безпеку застосуванl= 5;я препарату п = 72;цієнтам із рівнем АЛ= 058; або АСТ, що у >&nb= sp;2,5 раза перевищує (ВМН), або за наявності м = 77;тастаз у печінку – у > 5,0 разів перевищує В = 52;Н, не встановленl= 6;.

Панкр= 077;атит

У пацієнтів і = 79; різними солідними пухлинами, п= 088;и застосуванl= 5;і сунітинібу спостерігаl= 3;и підвищення активності ліпази та амілази в сироватці крові. Підвищення активності ліпази було тимчасовим та зазвичай не супроводжуk= 4;алося симптомами панкреатитm= 1; в осіб із різними солідними пухлинами (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»).

Повідом&= #1083;яли про серйозн = 10; явища з боку підшлунковl= 6;ї залози, деяк= 110; з них призво= 076;или до летального наслідку. За наявності симптомів панкреатитm= 1; пацієнтам слід відмінити сунітиніб т = 72; розпочати відповідне підтримуючk= 7; лікування.

Серце= 074;о-судинні захворюванl= 5;я

Слід припинити застосуванl= 5;я препарату С = 91;нітиніб Зентіва за наявності клінічних проявів застійної серцевої недостатноl= 9;ті (ЗСН). Слід перервати застосуванl= 5;я препарату Сунітиніб З = 77;нтіва і/або зменшити дозу пацієнтам без клінічн = 80;х ознак ЗСН, у яких фракці = 03; викиду на > 20 = ;%, але на < 50 % нижча за вихідне значення аб = 86; нижча за нижню межу норми, якщо вихідне значення фракції не о= 090;римано.

У пацієнтів без факторі = 74; ризику для серця слід враховуватl= 0; оцінку фракції викиду на вихідному рівні. Слід ретельно стежити за наявністю клінічних симптомів ЗСН у пацієн= 090;ів при застосуванl= 5;і препарату Сунітиніб З = 77;нтіва. Також слід враховуватl= 0; вихідне значення та періодичну оцінку фракції викиду ліво = 75;о шлуночка (ФВЛШ) при застосуванl= 5;і цим пацієнт = 72;м препарату Сунітиніб З = 77;нтіва.

&#= 1055;овідомляло= ся про випадки серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0;, включаючи серцеву недостатніl= 9;ть, кардіоміопk= 2;тію, ішемію міокарда та інфаркт міокарда, деякі з яких були леталь = 85;ими.

У 3 % пацієнтів з тих, хто отримував Сунітиніб З = 77;нтіва (N =3D 7527) при ГІСП, прогресуючo= 0;й НКК, як ад’ювантну терапію НКК та НППЗ, спостерігаl= 3;ася серцева недостатніl= 9;ть; у 71 % пацієнтів і = 79; серцевою недостатніl= 9;тю повідомлялl= 6;ся про видужання. Летальна се = 88;цева недостатніl= 9;ть спостерігаl= 3;ась у < 1 % пацієнт= ;ів.

У дослідженнo= 0; ад’ювантноo= 1; терапії НКК = 091; 11 пацієнтів = 091; кожній груп = 10; спостерігаl= 3;ося зниження фракції викиду, що відповідалl= 6; критеріям CTCAE для ступеня&nbs= p;2 (ФВЛШ 40–50 % та зниження на 10–19 % порівняно з вихідним рі = 74;нем). У жодного з пацієнтів н = 77; спостерігаl= 3;ося зниження фракції викиду ступеня 3–4. Фракції викиду у трьох пацієнтів у групі препа = 88;ату Сунітиніб З = 77;нтіва та 2 пацієнт = 10;в у групі плацебо не повернулисn= 3; до ≥ 50 % або до вихідного рівня на момент оста = 85;нього вимірюваннn= 3;. У жодного пацієнта, як= 080;й отримував Сунітиніб З = 77;нтіва, не було діагностовk= 2;но ЗСН.

Пацієнт&= #1080;, в яких протягом 12 місяців до застосуванl= 5;я препарату Сунітиніб З = 77;нтіва спостерігаl= 3;ися серцеві захворюванl= 5;я, такі як інфаркт міокарда (включаючи серйозну/не = 89;табільну стенокардіn= 2;), шунтування коронарних/ = 87;ериферични&#= 1093; артерій, симптоматиm= 5;на ЗСН, гостре порушення мозкового кровообігу або транзиторнl= 0;й ішемічний напад чи тромбоембоl= 3;ія легеневої артерії, бул= 080; виключені з клінічних досліджень препарату Сунітиніб З = 77;нтіва. Невідомо, чи можуть пацієнти з цими супутн = 10;ми захворюванl= 5;ями зазнавати підвищеногl= 6; ризику розвитку дисфункції лівого шлун = 86;чка, пов’язаної = 79; лікарським засобом.

Подовже&= #1085;ня інтервалу QT та пароксизмаl= 3;ьна шлуночкова тахікардія типу «пірует». Су= 085;ітиніб Зентіва мож = 77; викликати дозозалежнk= 7; подовження = 10;нтервалу QT, що може призвести д = 86; підвищення ризику шлуночковиm= 3; аритмій, включаючи п = 72;роксизмаль&#= 1085;у шлуночкову тахікардію типу «пірует». Пароксизмаl= 3;ьна шлуночкова тахікардія типу «пірует» спостерігаl= 3;ась у < 0,1 % пацієнтів, які отримували = 83;ікування препаратом Сунітиніб З = 77;нтіва.

Сl= 3;ід контролюваm= 0;и стан пацієнтів і = 79; наявністю в анамнезі подовження інтервалу QT, пацієнтів, які приймають антиаритміm= 5;ні препарати, а= 073;о пацієнтів і = 79; відповідноn= 2; попередньоn= 2; серцевою недостатніl= 9;тю, брадикардіn= 8;ю або порушеннямl= 0; електролітl= 5;ого балансу. При застосуванl= 5;і препарату Сунітиніб З = 77;нтіва слід розглянути можливість періодичноk= 5;о моніторингm= 1; електрокарk= 6;іограм і електролітo= 0;в (магній, калі&#= 1081;) протягом лікування. Одночасне лікування сильними інгібітораl= 4;и CYP3A4 може підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю сунітинібу = 74; плазмі кров = 10;, тому слід розглянути можливість зниження дози препарату Сунітиніб З = 77;нтіва (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Артеріа&= #1083;ьна гіпертензіn= 3;

Слід контролюваm= 0;и наявність у пацієнтів п = 88;оявів артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; та за необхі= 076;ності проводити стандартну антигіпертk= 7;нзивну терапію. У разі тяжкої гіпертензіo= 1; рекомендуєm= 0;ься тимчасове припинення застосуванl= 5;я препарату Сунітиніб З = 77;нтіва, доки гіпертензіn= 3; не буде контрольовk= 2;ною.

У 29 % пацієнтів з тих, хто отримував Сунітиніб З = 77;нтіва (N =3D 7527) при ГІСП, поширеній НКК, як ад’ювантну = 90;ерапію НКК і НППЗ, спостерігаl= 3;ась артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;. У 7 % пацієнтів спостерігаl= 3;ася гіпертензіn= 3; ступеня 3, а у 0,2 % пацієнтів — гіпертензіn= 3; ступеня 4.=

Гo= 0;перчутливі= 089;ть/ангіонев= ротичний набряк

Якщо у результаті підвищеної чутливості = 74;иникає ангіоневроm= 0;ичний набряк, лікування сунітинібоl= 4; потрібно перервати і = 085;адати пацієнту стандартну медичну доп = 86;могу (див. розділ «Побічні реакції»).

Судом= 085;і напади

У клінічних дослідженнn= 3;х сунітинібу та в період післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я були отримані повідомленl= 5;я про судомні напади. Пацієнти, як= 110; мають судом = 85;і напади і симптоми = синдрому зворотної задньої лейкоенцефk= 2;лопатії, такі як артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, головний біль, зниження активності, порушення функції мислення, втрата зору, включаючи коркову сліпоту, потребують контролю та медичної терапії, включаючи і контроль за гіпертензіn= 8;ю. Рекомендуєm= 0;ься тимчасове припинення застосуванl= 5;я сунітинібу; після купіруваннn= 3; нападу, за рі&#= 1096;енням лікаря, лікування сунітинібоl= 4; можна поновити (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»).

Гk= 7;морагічні прояви та перфорація внутрішніх органів

Гемораг&= #1110;чні прояви, про які повідомлялl= 0; після реєстрації (= 076;еякі з них були летальними), включали кровотечі ШКТ, дихальних органів, пухлин, сечовивіднl= 0;х шляхів та мозкові кро = 74;овиливи. У 30 % пацієнтів з тих, хто отримував Сунітиніб З = 77;нтіва (N =3D 7527) при ГІСП, поширеній НКК, як ад’ювантну терапію НКК = 110; НППЗ, спосте= 088;ігалися геморагічнo= 0; прояви, а у 4,2 % пацієнтів спостерігаl= 3;ися прояви ступ = 77;ня 3 або 4. Найчастішоn= 2; геморагічнl= 6;ю побічною реакцією була носова кровотеча, а шлунково-ки = 96;кові кровотечі були найпоширенo= 0;шим проявом ступеня ≥ 3.=

У пацієнтів, які отримували Сунітиніб З = 77;нтіва, спостерігаl= 3;ися кровотечі, пов’язані з пухлиною. Кр= 086;вотечі можуть виникати раптово, а у разі наявності легеневих пухлин можуть проявлятисn= 3; як тяжке і небезпечне для життя кровохаркаl= 5;ня або легенев = 80;й крововилив. = 059; клінічних випробуванl= 5;ях спостерігаl= 3;ись випадки легеневої к = 88;овотечі, деякі з них були летальними; вони були зареєстровk= 2;ні у післяреєстl= 8;аційний період у пацієнтів, які отримували Сунітиніб З = 77;нтіва при метастатичl= 5;ій НКК, ГІСП і метастатичl= 5;ому ракові легенів. Сунітиніб З = 77;нтіва не затвердженl= 0;й для застосуванl= 5;я пацієнтам і = 79; раком легенів. Клінічна оцінка гемо = 88;агічних проявів повинна включати серію кліні = 95;них аналізів крові та фізикальниm= 3; оглядів.

У пацієнтів і = 79; інтраабдомo= 0;нальними злоякіснимl= 0; утвореннямl= 0;, які отримували Сунітиніб З = 77;нтіва, було зареєстровk= 2;но серйозні, іноді летал = 00;ні шлунково-ки = 96;кові ускладненнn= 3;, включаючи шлунково-ки = 96;кову перфорацію.

Синдром лізису пухлини (СЛП) <= o:p>

Випадки СЛП, іноді летальні, спостерігаl= 3;ися у клінічних випробуванl= 5;ях та під час післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я, переважно в пацієнтів і = 79; НКК або ГІСП, які отримували Сунітиніб З = 77;нтіва. Загалом ризик СЛП існує для пацієнтів, які мають високе пухлинне навантаженl= 5;я до початку лікування. Слід ретельно контролюваm= 0;и стан таких пацієнтів і проводити лікування відповідно до клінічни = 93; показань.=

Тромбот&= #1080;чна мікроангіоl= 7;атія (ТМА)

(ТМА), включаючи тромботичнm= 1; тромбоцитоl= 7;енічну пурпуру та гемолітичнl= 0;й уремічний с = 80;ндром, що іноді призводила до ниркової = 085;едостатнос&= #1090;і або летального наслідку, спостерігаl= 3;ася в клінічних дослідженнn= 3;х та в постреєстрk= 2;ційний період заст = 86;сування препарату Сунітиніб З = 77;нтіва як монотерапіo= 1; та у комбінації = 79; бевацизумаk= 3;ом. Слід припинити застосуванl= 5;я препарату Сунітиніб З = 77;нтіва пацієнтам, у яких розвинуласn= 3; ТМА. Спостерігаl= 3;ося зникнення ефектів ТМА після припинення лікування.

Протеїн&= #1091;рія

Спостер&= #1110;галася протеїнуріn= 3; та нефротич = 85;ий синдром. Деякі із цих випадків призводили до ниркової недостатноl= 9;ті та летально = 75;о наслідку. Слід спостерігаm= 0;и за станом пацієнтів щ = 86;до розвитку аб = 86; погіршення протеїнуріo= 1;. Необхідно проводити вихідний і періодичниl= 1; аналіз сечі під час лікування з подальшим вимірюваннn= 3;м рівня білка = 074; добовій сеч = 10; відповідно до клінічни = 93; показань. Слід перервати з = 72;стосування препарату Сунітиніб З = 77;нтіва і зменшуват = 80; дозу до досягнення рівня білка = 074; добовій сеч = 10; ≥ 3 грамів. П = 86;трібно припинити застосуванl= 5;я препарату Сунітиніб З = 77;нтіва пацієнтам і = 79; нефротичниl= 4; синдромом або повторн = 80;ми епізодами рівня білка = 074; сечі ≥ 3 граl= 4;ів, незважаючи на зниження дози. Безпек= 072; продовженнn= 3; терапії препаратом Сунітиніб З = 77;нтіва для пацієнтів і = 79; помірною та тяжкою прот = 77;їнурією систематичl= 5;о не оцінюваласn= 3;.

Шl= 2;ірна токсичністn= 0;

Були повідомленl= 5;я про серйозн = 10; шкірні реак = 94;ії, включаючи випадки мультиформl= 5;ої еритеми (МЕ), синдрому Стівенса–Дk= 8;онсона (ССД) та токсичного епідермальl= 5;ого некролізу (ТЕН), деякі з н= ;их були летальними. Якщо виникають симптоми МЕ, ССД або ТЕН (наприклад, прогресуючl= 0;й висип на шкірі, часто з пухирями або ураженням слизової оболонки), слід припин = 80;ти лікування препаратом Сунітиніб З = 77;нтіва. Якщо існує підозра на діагноз ССД або ТЕН, ліку&#= 1074;ання препаратом Сунітиніб З = 77;нтіва не відновлюваm= 0;и.

Некроти&= #1095;ний фасцит, у тому числі летальні ви = 87;адки, був зареєстровk= 2;ний у пацієнтів, які отримували Сунітиніб З = 77;нтіва, включаючи ділянку промежини т = 72; формування свищів. Слід припинити застосуванl= 5;я препарату Сунітиніб З = 77;нтіва пацієнтам, у яких розвиваєтьl= 9;я некротичниl= 1; фасцит.

Дисфунк&= #1094;ія щитовидної залози

Рекомен&= #1076;овано лабораторнo= 0; вимірюваннn= 3; функції щитовидної залози на вихідному р = 10;вні; пацієнти з гіпотиреозl= 6;м або гіпертиреоk= 9;ом мають отримувати лікування відповідно = 76;о стандартноo= 1; медичної практики до початку лікування препаратом Сунітиніб З = 77;нтіва. За станом усіх пацієнтів необхідно уважно спостерігаm= 0;и на наявніст = 00; симптомів д = 80;сфункції щитовидної залози, включаючи гіпотиреоз, гіпертиреоk= 9; і тиреоїдит, протягом лікування п = 88;епаратом Сунітиніб З = 77;нтіва. Пацієнти з о= 079;наками, які свідчат = 00; про дисфункцію щитовидної залози, мают= 100; проходити лабораторнl= 0;й моніторинг функції щитовидної залози та отримувати лікування відповідно до стандартноo= 1; медичної практики.

Випадки гіпертиреоk= 9;у (деякі з них с&= #1091;проводжуют= ;ься гіпотиреозl= 6;м) були зареєстровk= 2;ні у клінічних випробуванl= 5;ях та в післяреєстl= 8;аційний період.

Гіпоглі&= #1082;емія

Сунітин&= #1110;б Зентіва мож = 77; викликати симптоматиm= 5;ну гіпоглікемo= 0;ю, яка може призвести д = 86; втрати свідомості або вимагат = 80; госпіталізk= 2;ції. Гіпоглікемo= 0;я виникала у клінічних д = 86;слідженнях у 2 % пацієнтів, які отримували = 57;унітиніб Зентіва для лікування поширених НКК і ГІСП, і приблизно у 10&= nbsp;% пацієнтів, які отримув = 72;ли Сунітиніб З = 77;нтіва для лікування НППЗ. У дослідженнo= 0; ад’ювантноo= 1; терапії НКК = 091; пацієнтів, які отримув = 72;ли лікування препаратом Сунітиніб З = 77;нтіва, гіпоглікемo= 0;я не спостерігаl= 3;ася. У разі отрим= 072;ння препарату Сунітиніб З = 77;нтіва при НППЗ у всіх пацієнтів і = 79; гіпоглікемo= 0;єю аномалій у гомеостазі глюкози не спостерігаl= 3;ось. Зниження рівня глюко = 79;и в крові у пацієнтів і = 79; цукровим ді = 72;бетом може бути сильнішим. Слід регулярно п = 77;ревіряти рівень глюкози в крові під ча= 089; і після припинення лікування препаратом = 57;унітиніб Зентіва. Так= 086;ж потрібно вирішити питання щод = 86; необхідносm= 0;і коригуваннn= 3; дози антиді = 72;бетичних препаратів для мініміз = 72;ції ризику гіпоглікемo= 0;ї.

Остеоне&= #1082;роз щелепи (ОНЩ)

ОНЩ спостерігаk= 4;ся у клінічних випробуванl= 5;ях та в післяреєстl= 8;аційний період у пац= 110;єнтів, які отримували Сунітиніб З = 77;нтіва. Одночасний вплив інших факторів ризику, таки= 093; як застосуванl= 5;я бісфосфонаm= 0;ів або захворю = 74;ання зубів, може збільшити ризик остео = 85;екрозу щелепи. Слід розглянути можливість профілактиm= 5;ного стоматологo= 0;чного лікування перед засто = 89;уванням препарату Сунітиніб З = 77;нтіва. За можливості = 91;никати інвазивних стоматологo= 0;чних процедур пі = 76; час лікування препаратом Сунітиніб З = 77;нтіва, особливо пацієнтам, які отримують внутрішньоk= 4;енну терапію бісфосфонаm= 0;ами.

Загоєнн&= #1103; ран

При лікуванні препаратом Сунітиніб З = 77;нтіва спостерігаl= 3;ися випадки погіршення загоєння ра = 85;. Тимчасове перериваннn= 3; терапії пре = 87;аратом Сунітиніб З = 77;нтіва рекомендовk= 2;но з міркувань обережностo= 0; пацієнтам, які проходять великі хірургічні процедури. Існує обмежений клінічний д = 86;свід щодо термін = 10;в повторного початку терапії піс = 83;я великого хірургічноk= 5;о втручання. Таким чином, рішення відновити терапію препаратом Сунітиніб З = 77;нтіва після великого хірургічноk= 5;о втручання п = 86;винно ґрунтуватиl= 9;я на клінічному висновку пр = 86; відновленнn= 3; після хірургічноk= 5;о втручання.=

Ембріональ&= #1085;о-фетальна токсичністn= 0;

З огляду на результати досліджень на тваринах = 110; механізму дії Сунітиніб З = 77;нтіва може спричинити шкоду плоду при застосу = 74;анні вагітним жінкам. Введення сунітинібу вагітним самицям щурів і кролів прот = 03;гом періоду органогенеk= 9;у призвело до тератогеннl= 6;сті, приблизно в 5,5 та 0,3 раза більшої за AUC, при рекомен = 76;ованих добових дозах (РДД) 50 мг/добу відповідно.

Слід попередити вагітних жінок про потенційниl= 1; ризик для плода. Жінка= 084; репродуктиk= 4;ного віку рекоме = 85;довано застосовувk= 2;ти ефективну контрацепцo= 0;ю під час лікування препаратом Сунітиніб З = 77;нтіва і протягом 4 тижнів після прийо = 84;у останньої дози (див. розділl= 0; «Фармакодиl= 5;аміка» та «Застосуваl= 5;ня у період вагітності = 72;бо годування груддю»).

Застосуван&= #1085;я дітям

Бk= 7;зпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату С = 91;нітиніб Зентіва у дітей не встановленo= 0;.

Застосуван&= #1085;я пацієнтам літнього віку

Із 825 пацієнтів із ГІСП або метастатичl= 5;ою НКК, які отримували Сунітиніб З = 77;нтіва у клінічних дослідженнn= 3;х, 277 пацієнтів (34&nbs= p;%) були віком в= 110;д 65 років. У дослідженнo= 0; НППЗ 22 пацієнтам<= /s>и (27 %), які отримували Сунітиніб З = 77;нтіва, були віком від 65 років. Жодних загальних відмінностk= 7;й щодо безпек = 80; та ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я препарату м = 10;ж молодшими т = 72; старшими пацієнтами не спостері = 75;алося. Серед 158 паціє= нтів віком від 65 ро= ків, які отримували Сунітиніб З = 77;нтіва/плаце&= #1073;о як ад’ювантну терапію НКК, співвідношk= 7;ння ризиків для виживаностo= 0; без ознак за= 093;ворювання становило 0,59 (95 % ДІ: 0,36, 0,95). Серед хворих віко = 84; від 65 років, які отримували Сунітиніб З = 77;нтіва/плаце&= #1073;о як ад’ювант = 85;у терапію НКК, у 50 пацієнтів = (16 %) групи препарату Сунітиніб З = 77;нтіва спостерігаl= 3;ася побічна реакція         =             &nb= sp;          3R= 11;4 ступеня порівняно з 15 пацієнтами (5 %) групи плацебо.

Печінко&= #1074;а недостатніl= 9;ть

При застосуванl= 5;і препарату Сунітиніб З = 77;нтіва пацієнтам і = 79; порушеннямl= 0; функції печінки класу A або B за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю не потрібне коригуваннn= 3; початкової дози. Суніти= 085;іб та його первинний метаболіт метаболізуn= 2;ться переважно п = 77;чінкою. Системні експозиції після одноразовоo= 1; дози препарату С = 91;нітиніб Зентіва бул = 80; подібними у пацієнтів і = 79; легким або с= 077;реднім ступенем порушення функції печ = 10;нки (клас A і B за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю) = 087;орівняно з пацієнтам = 80; з нормально = 02; функцією печінки. Не досліджуваl= 3;ось застосуванl= 5;я препарату Сунітиніб З = 77;нтіва хворим із тяжким (клас C за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю) порушенням функції печінки. Із д&#= 1086;сліджень за участю хворих на ра= 082; були виключ = 77;ні пацієнти з АЛТ або АСТ > 2,5 × ВМН або при зумовленосm= 0;і метастазамl= 0; в печінку – > 5,0 = × ВМН.

Ниркова недостатніl= 9;ть

При застосуванl= 5;і препарату Сунітиніб З = 77;нтіва пацієнтам без діалізу із легким (CLcr 50–80 мл/хв), помo= 0;рним (CLcr 30–< 50 мл/хв) або тяжким (CLcr < 30 мл/хв) порушенням функції нирок не потрібне коригуваннn= 3; початкової дози. У пацієнтів і = 79; ТСНН при гемодіалізo= 0; не потрібно коригувати початкову дозу. Проте порівняно і = 79; пацієнтами = 79; нормальною = 92;ункцією нирок експозиція сунітинібу на 47 % нижча у пацієнтів і = 79; ТСНН при гемодіалізo= 0;. Тому наступні дози можуть бути поступово з = 73;ільшені до 2 разів із урахуванняl= 4; безпеки та переносимоl= 9;ті.

 

Заст= ;осування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагітні&= #1089;ть

Огляд інформації = 97;одо ризиків

З огляду на результати досліджень репродуктиk= 4;ної функції на тваринах і механізму д = 10;ї Сунітиніб З = 77;нтіва може спричинити шкоду плоду при застосуванl= 5;і вагітним жінкам (див. розд. «Фармакодиl= 5;аміка»). Не існує жодних дани = 93; щодо вагітн = 80;х жінок для інформуванl= 5;я про ризик, пов’язаний із лікарським засобом. У дослідженнo= 0; розвитку та репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0; на тваринах пероральне = 79;астосуванн&#= 1103; сунітинібу = 91; вагітних самиць щурі = 74; та кролів пр= 086;тягом органогенеk= 9;у призвело до тератогеннl= 0;х ефектів (ембріональ = 85;их, черепно-лиц = 77;вих і скелетних вад розвитку), які були від= 087;овідно у 5,5 і 0,3 раза частішими, ніж у пацієнтів, які отримували рекомендовk= 2;ні добові дози. Слід попередити вагітних жінок та жін= 086;к репродуктиk= 4;ного віку про потенційну небезпеку для плода.

Фоновий ризик виникнення основних вроджених вад і викидн= 103; для зазначених груп невідо = 84;ий. Проте, за оцінками, фоновий риз = 80;к основних вроджених вад у загальній п = 86;пуляції у Сполучени = 93; Штатах Америки (США) становить 2–4 %, а викидня – 15–20 % від клінічно визнаних вагітностеl= 1;.

Лактація

Нk= 7;має інформації про наявність сунітинібу та його метаболітіk= 4; у грудному молоці людини. Суні= 090;иніб та його метаболіти виділялися = 74; молоко щурі = 74; у концентрацo= 0;ях, до 12 разів вищих, ніж у плазмі кров = 10;. Чере = 79; потенційну можливість серйозних п = 86;бічних реакцій у грудних дітей внаслідок застосуванl= 5;я препарату Сунітиніб З = 77;нтіва жінці, яка годує грудд = 02;, не рекоменд = 86;вано не годуват = 80; груддю під час лікування препаратом Сунітиніб З = 77;нтіва і щонайменш = 77; протягом 4 тижнів після прийо = 84;у останньої дози.

Чоловік&= #1080; і жінки репродуктиk= 4;ного віку

З огляду на результати досліджень репродуктиk= 4;ної функції на тваринах і механізму дії Сунітиніб З = 77;нтіва може спричинити шкоду плоду при застосу = 74;анні вагітним жінкам (див. розділи «Вагітністn= 0;» та «Клінічн = 10; дослідженнn= 3;»).

Тестува&= #1085;ня під час вагітності=

Жo= 0;нки репродуктиk= 4;ного віку повинн = 10; пройти тест на вагітність перед початком лікування препаратом Сунітиніб З = 77;нтіва.

= Контрац&= #1077;пція

= Жінки. Сl= 3;ід порадити жінкам репродуктиk= 4;ного віку використовm= 1;вати ефективну контрацепцo= 0;ю під час лікування препаратом Сунітиніб З = 77;нтіва і принаймні протягом 4 тижнів після прийому останньої дози.

= Чоловіки. &#= 1047; огляду на результати досліджень репродуктиk= 4;ної функції на тваринах слід порадити па = 94;ієнтам чоловічої статі та їх партнеркам репродуктиk= 4;ного віку застосовувk= 2;ти ефективну контрацепцo= 0;ю під час лікування п = 88;епаратом Сунітиніб З = 77;нтіва і протягом 7 тижнів після прийо = 84;у останньої дози.

Безплід&= #1076;я

З огляду на результати досліджень репродуктиk= 4;ної функції на тваринах фертильнісm= 0;ь чоловіків і жінок може бути порушена вн = 72;слідок лікування препаратом Сунітиніб З = 77;нтіва.

 <= /o:p>

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні а = 74;тотранспор&#= 1090;ом або іншими механізмамl= 0;. <= /span>

Пре= 087;арат Сунітиніб З = 77;нтіва має незначний вплив на здатність керувати транспортнl= 0;ми засобами аб = 86; працювати з = 110;ншими механізмамl= 0;. Пацієнтів слід попере = 76;ити про можливе виникнення реакції зап = 72;морочення під час лікування сунітинібоl= 4;.

 =

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Реком= 077;ндована доза при ГІС= 055; та прогресу = 02;чій НКК

Рекомен= ;дована доза препарату Сунітиніб З = 77;нтіва при ГІСП та прогресуючo= 0;й НКК становить 50 = 084;г перорально 1 раз на добу за графіком 4 тижні лікування з = 087;одальшою перервою в 2 тижні (графік 4/2). Сунітиніб З = 77;нтіва можна приймати незалежно від вживання їжі.

&#= 1056;екомендова= на доза при ад’ювантніl= 1; терапії НКК

Рекомен&= #1076;ована доза препарату Сунітиніб З = 77;нтіва при ад’ювантніl= 1; терапії НКК становить 50 = 084;г перорально 1 &#= 1088;аз на добу за графіком 4 тижні лікування з подальшою п = 77;рервою в 2 тижні (графік 4/2) протягом дев’яти циклів по 6 тижнів. Сунітиніб З = 77;нтіва можна приймати незалежно від вживанн = 03; їжі.

Рk= 7;комендован= 072; доза при НПП= 047;

Рекомен= ;дована доза препарату Сунітиніб З = 77;нтіва при НППЗ стан&= #1086;вить 37,5 мг перорально         =       1 раз на добу постійно бе = 79; планового періоду перерви. Сунітиніб З = 77;нтіва можна приймати незалежно від вживання їжі.

= Модифік&= #1072;ція дози

Перер= 080;вання та/або модифікаціn= 3; дози зі збіл= 100;шенням або зменшенням на 12,5 мг залеж= но від індивідуалn= 0;ної безпеки та переносимоl= 9;ті. Максимальнk= 2; доза, що застосовувk= 2;лась у дослідженнo= 0; НППЗ, становила 50 м&= #1075; на добу. У дослідженнo= 0; ад’ювантноo= 1; терапії НКК мінімальна застосовувk= 2;на доза станов = 80;ла 37,5 мг.

&#= 1057;ильні інгібітори CYP3= A4, такі як кето= 082;оназол, можуть підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю сунітинібу = 74; плазмі кров = 10;. Рекомендуєm= 0;ься вибір альтернатиk= 4;ного супутнього препарату з відсутнім або мінімал = 00;ним потенціалоl= 4; інгібуваннn= 3; ферментів. Слід розглянути можливість зниження до = 79;и препарату Сунітиніб З = 77;нтіва до мінімум 37,5 l= 4;г (ГІСП і НКК) або 25 мг (НППЗ) на добу, якщо &= #1087;ланується застосуванl= 5;я його разом і= 079; сильним інгібітороl= 4; CYP3A4 (див. розділи «Фа = 88;макокінети&#= 1082;а» та «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

&#= 1030;ндуктори CYP3A4, такі як рифампін, можуть зниж = 91;вати концентрацo= 0;ю сунітинібу = 74; плазмі кров = 10;. Рекомендуєm= 0;ься вибір альтернатиk= 4;ного супутнього препарату з відсутнім або мінімал = 00;ним потенціалоl= 4; індукуваннn= 3; ферментів. Слід розглянути можливість підвищення дози препарату Сунітиніб З = 77;нтіва максимальнl= 6; до 87,5 мг (ГІСП і НКК) або   62,5 мг (НППЗ) на добу, якщо Сунітиніб З = 77;нтіва має застосовувk= 2;тися разом із сильним інд = 91;ктором CYP3A4. Якщо доза збільшена, слід уважно = 089;тежити за ознаками токсичностo= 0; в пацієнта (див. розділи «Фа = 88;макокінети&#= 1082;а» та «Взаємод = 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

 

Діти.

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Сунітиніб З = 77;нтіва дітям не встановленo= 0;.

 

&#= 1055;ередозуван= ня. <= o:p>

Лo= 0;кування передозуваl= 5;ня препаратом Сунітиніб З = 77;нтіва повинно складатися із загальни = 93; підтримуючl= 0;х заходів. Специфічниl= 1; антидот для передозуваl= 5;ня препаратом Сунітиніб З = 77;нтіва відсутній. Якщо існуют = 00; показання, виведення препарату, який не абсорбувавl= 9;я, повинно бут = 80; досягнуто шляхом блювання аб = 86; промивання шлунка. Були повідомленl= 5;я про випадкове передозуваl= 5;ня; ці випадки були пов’язані з побічними реакціями в = 10;дповідно до відомого профілю безпеки пре = 87;арату Сунітиніб З = 77;нтіва або ж без побічних реакцій. Заф= 110;ксовано навмисне передозуваl= 5;ня внаслідок прийому 1500 мг препарату Сунітиніб З = 77;нтіва при спробі самогубствk= 2; без побічно = 11; реакції. У доклінічниm= 3; дослідженнn= 3;х смертність спостерігаl= 3;ася вже при введенні 5 добових до = 79; 500 мг/кг (3000 мг/м2) у щурів. При цій дозі ознаки токсичностo= 0; включали порушення координаціo= 1; м’язів, трем= 090;іння голови, гіпоактивнo= 0;сть, виділення з очей, пілоер= 077;кцію та шлунково-ки = 96;кові розлади. Смертність = 10; аналогічні ознаки токсичностo= 0; спостерігаl= 3;ися при введенн = 10; менших доз протяго = 84; більш тривалого терміну.

 

&#= 1055;обічні реакції. <= /span>

Найбіль&= #1096; важливі серйозні побічні реакції (у тому числі з летальним наслідком), п&#= 1086;в’язані із застосуванl= 5;ям сунітинібу, = 211; це ниркова недостатніl= 9;ть, серцева нед = 86;статність, емболія легеневої артерії, пер= 092;орація кишкового тракту та крововиливl= 0; (наприклад, шлунково-ки = 96;кова кровотеча, крововиливl= 0; в дихальних шляхах, з пухлини, в сечовивіднl= 0;х шляхах або в мозок). До най&= #1087;оширеніших побічних реакцій будь-якого ступеня (що відзначалиl= 9;я у процесі до= 089;ліджень за участю пацієнтів і = 79; метастатичl= 5;им нирковокліm= 0;инним раком, стром= 072;льними пухлинами травного тракту та НП= 055;З) належать зниження апетиту, зміни сприйняття смаку, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, стомлюваніl= 9;ть, розлади з боку травного тракту (діар= 077;я, нудота, стоматит, диспепсія т = 72; блювання), знебарвленl= 5;я шкіри та синдром долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії. Протягом по = 76;альшого лікування інтенсивніl= 9;ть цих симптом = 10;в може знижуватисn= 0;. Під час лікування може розвинутисn= 0; гіпотиреоз. До поширени = 93; побічних реакцій на лікарський засіб належать розлади з боку систем = 80; крові (напри= 082;лад, нейтропеніn= 3;, тромбоцитоl= 7;енія та анемія).

До явищ з летальним наслідком, які були розцінені я = 82; можливо пов’язані і = 79; сунітинібоl= 4;, належать поліорганнk= 2; недостатніl= 9;ть, дисеміноваl= 5;е внутрішньоl= 9;удинне згортання, перитонеалn= 0;на кровотеча, недостатніl= 9;ть наднирковиm= 3; залоз, пневмотораl= 2;с, шок та раптова смерть.

Нижче наведено перелік побічних реакцій, про розвиток яких повідомлялl= 0; у пацієнтів зі стромальниl= 4;и пухлинами травного тр = 72;кту, метастатичl= 5;ими нирковокліm= 0;инними карциномамl= 0; та НППЗ. Інформацію про ці побічні реакції бул = 86; взято з об’єднаних даних щодо 7115 l= 7;ацієнтів. Побічні реакції подано за класами систем органів, частотою та ступенем тя = 78;кості (згідно з критеріями NCI-CTCAE). Перелік та= ;кож включає побічні реакції, які спостерігаl= 3;ися в рамках клінічних досліджень = 91; післяреєстl= 8;аційний період. У межах кожно = 11; групи частоти побічні реакції наведено у п= 086;рядку зниження серйозностo= 0;. Частота визначаєтьl= 9;я як дуже част= 086; (≥1/10), часто (від <= /span>= ³1/= 100 до <1/10), нечасто (від ³1/1000 до <1/100), рідко (від ³1/10 000 до <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000), ча = 89;тота невідома (не= 084;ожливо встановити за наявною інформацієn= 2;).

&#= 1055;обічні реакції, зареєстровk= 2;ні в процесі досліджень:

&#= 1030;нфекції та інвазії=

&#= 1063;асто: вірусні інфекціїa, респіраторl= 5;і інфекційні захворюванl= 5;яb,*, абсцесс,*, грибкові інфекціїd, інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів, інфекції шк = 10;риe (та флегмона), сепсисf,*= .<= o:p>

&#= 1053;ечасто: некротич = 85;ий фасциїт*, бактеріальl= 5;і інфекціїg.

&#= 1047; боку систем = 80; крові та лімфатичноo= 1; системи=

&#= 1044;уже часто: нейт= 088;опенія, тромбоцитоl= 7;енія, анемія, лейк= 086;пенія.

&#= 1063;асто: лімфопен = 10;я.

&#= 1053;ечасто: панцитоп = 77;нія.

&#= 1056;ідко: тромботи = 95;на мікроангіоl= 7;атіяh,*.

&#= 1047; боку імунно = 11; системи

&#= 1053;ечасто: гіперчутлиk= 4;ість.

&#= 1056;ідко: ангіоневроm= 0;ичний набряк.

&#= 1047; боку ендокринноo= 1; системи=

&#= 1044;уже часто: гіпотиреоз.

&#= 1053;ечасто: гіпертир = 77;оз.

&#= 1056;ідко: тиреоїдит.=

&#= 1047; боку метаболізмm= 1; та травленн = 03;

&#= 1044;уже часто: зниження апетитуi.

&#= 1063;асто: дегідратацo= 0;я, гіпоглікемo= 0;я.

&#= 1056;ідко: синдром лізису пухлини*.

&#= 1047; боку психік = 80;

&#= 1044;уже часто: безсоння.=

&#= 1063;асто: депресія.=

&#= 1047; боку нервової системи=

&#= 1044;уже часто: запаморочеl= 5;ня, головний біль, порушення с = 87;рийняття смакуj= .<= o:p>

&#= 1063;асто: периферичнk= 2; невропатія, парестезія, = 075;іпестезія, гіперестезo= 0;я.

&#= 1053;ечасто: внутрішн = 00;очерепний крововилив*, інсульт*, тра&#= 1085;зиторна ішемічна атака.

&#= 1056;ідко: синдром зворотної задньої енцефалопаm= 0;ії*.

&#= 1047; боку органі = 74; зору

&#= 1063;асто: періорбітаl= 3;ьний набряк, набряк пові = 82;, посилена сльозотеча.

&#= 1047; боку серця=

&#= 1063;асто: ішемія міокардаk,*, зниження фракції викидуl.<= o:p>

&#= 1053;ечасто: застійна серцева недостатніl= 9;ть, інфаркт міо = 82;ардаm,*, серцева недостатніl= 9;ть*, кардіоміопk= 2;тія*, перикардіаl= 3;ьний випіт, подовження інтервалу QT на електрокарk= 6;іограмі.

&#= 1056;ідко: недостат = 85;ість лівого шлуночка*, шлуночкова тахікардія типу «пірует».=

&#= 1047; боку <= /span>судин= 085;ої системи

&#= 1044;уже часто: артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;.

&#= 1063;асто: тромбоз глибоких ве = 85;, припливи, гіперемія.=

&#= 1053;ечасто: кровотеч = 72; з пухлини*.

&#= 1047; боку органі = 74; грудної клітки та середостінl= 5;я

&#= 1044;уже часто: задишка, носова кровотеча, кашель.

&#= 1063;асто: емболія легеневої артерії*, плевральниl= 1; випіт*, гемоптизис, задишка при фізичному н = 72;вантаженні, біль у роті та горліn (а також у горлі та гортані), закладенісm= 0;ь носа, сухіст= 100; слизової носа.

&#= 1053;ечасто: легенева кровотеча*, дихальна недостатніl= 9;ть*.

&#= 1047; боку травного тракту

&#= 1044;уже часто: стоматитo, біль у живот= 110;p, блювання, діарея, диспепсія, нудота, запо= 088;.

&#= 1063;асто: гастроезофk= 2;геальна рефлюксна хвороба, дис= 092;агія, шлунково-ки = 96;кова кровотеча*, езофагіт*, здуття живота, дискомфорт = 91; животі, рект= 072;льна геморагія, кровотеча з ясен, виразк= 080; у роті, прокталгія, хейліт, геморой, гло= 089;одинія, біль у роті, сухість у роті, метеоризм, дискомфорт = 91; роті, відрижка.=

&#= 1053;ечасто: шлунково-= 082;ишкова (та кишкова) перфораціяq,*, панкреатит, анальна нориця.

&#= 1047; боку печінк = 80; та жовчовивідl= 5;их шляхів

&#= 1053;ечасто: печінков = 72; недостатніl= 9;ть*, холециститr,* порушення функції печінки.

&#= 1056;ідко: гепатит.

&#= 1047; боку шкіри т= 072; підшкірних тканин

&#= 1044;уже часто: зміна кольору шкіриs= , синдром долонно-під = 86;шовної еритродизеl= 9;тезії, висипання= t, зміна кольо = 88;у волосся, сухість шкіри.

&#= 1063;асто: лущення шкіри, шкірн= 110; реакціїu, екзема, пухирі, еритема, алопеція, акне, свербі= 078;, гіперпігмеl= 5;тація шкіри, ураження шк = 10;ри, гіперкератl= 6;з, дерматит, ураження нігтівv.<= o:p>

&#= 1056;ідко: мультифо = 88;мна еритема*, синдром Стівенса–Дk= 8;онсона*, гангренознk= 2; піодермія, токсичний епідермальl= 5;ий некроліз*.

&#= 1047; боку кістково-м’ = 03;зової системи та сполучних тканин

&#= 1044;уже часто: біль у кінцівках, артралгія, біль у спині.

&#= 1063;асто: кістково-= 084;’язовий біль, м’язов= 110; спазми, міал= 075;ія, слабкість у м’язах.

&#= 1053;ечасто: остеонек = 88;оз щелепи, нориця*.

&#= 1056;ідко: рабдоміо = 83;із*, міопатія.=

&#= 1047; боку <= /span>нирок та сечовивіднl= 0;х шляхів

&#= 1063;асто: ниркова недостатніl= 9;ть*, гостра ниркова нед = 86;статність*, хроматурія, протеїнуріn= 3;.

&#= 1053;ечасто: кровотеч = 72; із сечовивіднl= 0;х шляхів.

&#= 1056;ідко: нефротич = 85;ий синдром.

&#= 1047;агальні розлади та розлади у місці введення препарату<= /span>

&#= 1044;уже часто: запалення слизової оболонки, підвищена в = 90;омлюваніст&#= 1100;w (та загальна слабкість), набрякx (набряк обличчя, набряк та периферичнl= 0;й набряк), гарячка.

&#= 1063;асто: біль у грудній клітці, біль, грипоподібl= 5;е захворюванl= 5;я, озноб.

&#= 1053;ечасто: порушенн = 03; загоєння.

&#= 1051;абораторні дослідженнn= 3;

&#= 1063;асто: зниження маси тіла, зниження кількості л = 77;йкоцитів, підвищення рівня ліпаз = 80;, зниження кількості тромбоцитіk= 4;, зниження рівня гемог = 83;обіну, підвищення рівня амілазиy, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня креатиніну = 74; крові, підви= 097;ення артеріальнl= 6;го тиску, підвищення = 88;івня сечової кислоти в кр= 086;ві.

&#= 1053;ечасто: підвищен = 85;я рівня креатинфосm= 2;окінази в крові, підвищення рівня тиреотропнl= 6;го гормону в крові.

_____________________________= _____________________________________________________

* = Включаючи летальні випадки.

i= 5;оєднано такі термін = 80;:

= а Наk= 9;офарингіт та герпес ротової порожнини.=

= b Бронхіт, інфекції нижніх відділів дихальних шляхів, пневмонія т = 72; інфекції дихальних ш = 83;яхів.

c Абсцес, абсцес кінцівок, анальний абсцес, абсц= 077;с ясен, абсцес печінки, абсцес підшлунковl= 6;ї залози, абсцес промежини, периректалn= 0;ний абсцес, ректальний абсцес, підшкірний абсцес та абсцес зуба.

= d Кандидоз ро = 90;ової порожнини і = 089;травоходу.

= е Целюліт та інфекції шкіри.

= f Сепсис і септичний шок.

g Абсцес черевної порожнини, абдомінальl= 5;ий сепсис, дивертикулo= 0;т і остеомієліm= 0;.

h Тромботичнk= 2; мікроангіоl= 7;атія, тромботичнk= 2; тромбоцитоl= 7;енічна пурпура та гемолітико- = 91;ремічний синдром.

i Зниження апетиту та анорексія.=

= j Зміни відчуття смаку, втрат= 072; відчуття см = 72;ку та порушенн = 03; відчуття смаку.

k = Гострий коронарний синдром, стенокардіn= 3;, нестабільн&= #1072; стенокардіn= 3;, оклюзія коронарної артерії та ішемія міокарда.=

= l Змk= 7;ншення/відх&#= 1080;лення від норми фракції вик = 80;ду.

m Гострий інфаркт міокарда, інфаркт міокарда та безсимптомl= 5;ий інфаркт міокарда.=

= n Біль у роті та горлі, біль у горлі та гортані.

= o Стоматит і афтозний стоматит.=

= p Біль у животі, біль у нижніх та верхніх від = 76;ілах живота.

= q Шлунково-ки = 96;кова та кишкова перфорація.

= r Холецистит та акалькульоk= 9;ний холецистит.

= s Жовтушністn= 0; шкіри, зміна кольору шкіри та пор= 091;шення пігментаціo= 1;.

t Псоріазопоk= 6;ібний дерматит, ексфоліатиk= 4;ний висип, висип, еритематозl= 5;ий висип, фолік= 091;лярний висип, генералізоk= 4;аний висип, макул= 103;рний висип, макулопапуl= 3;ьозний висип, папульозниl= 1; висип і висипання з = 10; свербежем.

= u Шкірні реакції та захворюванl= 5;я шкіри.

= v Ураження нігтів і зміна кольору нігтів.

= w Втома і астенія.

= x Набряк обличчя, набряк та периферичнl= 0;й набряк.

= y Піk= 6;вищення рівня амілази.

 

Опис окремих побічних ре = 72;кцій

&#= 1030;нфекції та інвазії. Були отримані повідомленl= 5;я про випадки = 089;ерйозних інфекцій (на тлі нейтропеніo= 1; та без неї), у тому числі з летальним наслідком. П= 086;відомляли про випадки некротичноk= 5;о фасциїту, у тому числі очеревини, які в окреми= 093; випадках призводили до летального наслідку (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

&#= 1047; боку систем = 80; крові та лімфатичноo= 1; системи. Пl= 8;о зниження абсолютногl= 6; числа нейтрофіліk= 4; 3 і 4 ступеня тяжкості по = 74;ідомляли відповідно = 91; 10 % та 1,7 % пацієнтів у дослідженнo= 0; фази         =     3 ГІСП, у 16 % та 1,6 % пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 НКК та у= 13 % та 2,4 % пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ. Зниження числа тромбоцитіk= 4; 3 і 4 ступеня тяжкості сп = 86;стерігали відповідно = 91; 3,7 % та 0,4 % пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП, у 8,2 % та 1,1 % пацієнтів у фазі 3 мНКК та у 3,7 % та 1,2 % пацієнтів у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Повідом&= #1083;яли про кровотечі у 18 = % пацієнтів, які отримували сунітиніб у дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП, по= рівняно із 17 % пацієнтів, я= 082;і отримували плацебо. У 39 % п = 72;цієнтів, які отримували сунітиніб для лікування раніше не лікованої НКК, спостер= 110;гали кровотечі п = 86;рівняно з 11 % пацієнтів= ;, які отримували інтерферон-^= 5; (ІФН-α). У 17 (4,5 %) пац= 110;єнтів, які отримували сунітиніб, п= 086;рівняно з 5 (1,7 %) пацієнтами, які отримували ІФН-α, спостерігаl= 3;и кровотечі 3 ступеня або вище. У 26 % паці = 08;нтів з тих, хто отримував сунітиніб для лікування рефрактернl= 6;ї до цитокіну НКК, спостерігаl= 3;и кровотечі. Про кровоте = 95;і, за винятком епістаксисm= 1;, повідомлялl= 0; у 21,7 % пацієнтів, які отримували сунітиніб, у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ, по= рівняно з 9,85 % пацієнті = 74;, які отримували плацебо (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

У клінічних дослідженнn= 3;х приблизно у 2 % пацієнтів і = 79; ГІСП спостерігаl= 3;и крововиливl= 0; з пухлини.

&#= 1047; боку імунно = 11; системи. Повідомлялl= 0; про реакції гіперчутлиk= 4;ості, у тому числі ангіоневроm= 0;ичний набряк (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

&#= 1047; боку ендокринноo= 1; системи. Пl= 6;відомляли про побічну реакцію у вигляді гіпотиреозm= 1; у         =             &nb= sp;     7 пацієнтів (4 %), які отримували сунітиніб, у 2 дослідженнn= 3;х рефрактернl= 6;ї до цитокіну НКК; у 61 пацієн= ;та (16 %), який отримував сунітиніб, т= 072; 3 пацієнтів (<1 %)= у групі ІФН-α у дослідженнo= 0; раніше не лікованої НКК.

Крім того, підвищення показників тиреотропнl= 6;го гормону (ТТГ) були зареєстровk= 2;ні у         =             &nb= sp;          4  пацієнтів = 79; рефрактернl= 6;ю до цитокіну НКК (2 %). У цілому, 7 % пацієнтів з НКК мали або клінічні, аб= 086; лабораторнo= 0; дані про гіпотиреоз, що розвинув = 89;я під час лікування. Набутий гіп = 86;тиреоз спостерігаk= 4;ся у 6,2 % пацієнтіk= 4; з ГІСП, що як&= #1110; отримували сунітиніб, п= 086;рівняно з         =       1 % у групі  плацебо. У дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ гіпотиреоз був зареєстровk= 2;ний у 6 пацієнтів (= 7,2  %), які отримували сунітиніб, і у 1 пацієнта (1,2 %), який отримував плацебо.

У двох дослідженнn= 3;х серед пацієнток з раком молочної залози проводили проспективl= 5;ий моніторинг функції щитовидної залози; Сунітиніб З = 77;нтіва не схвалени = 81; для лікування раку молочної за = 83;ози. У 1 дослідженнo= 0; гіпотиреоз було зареєс = 90;ровано у 15 пацієнток (13,6 %), які отримували сунітиніб, т= 072; у 3 (2,9 %) пацієнток, які отримували стандартне лікування. Збільшення рівнів ТТГ в крові було з= 072;реєстрован&= #1086; у 1 (0,9 %) пацієнтки, я= 082;а отримувала сунітиніб, т= 072; не спостерігаl= 3;ося у пацієнток, &#= 1103;кі отримували стандартне лікування.         =             &nb= sp;            =  Не повідомлялl= 6;ся про гіпертиреоk= 9; у пацієнток, які отримували сунітиніб, і &#= 1074; 1 (1,0 %) пацієнтки, = яка отримувала стандартне лікування. В іншому дослідженнo= 0; гіпотиреоз спостерігаk= 4;ся у 31 (13 %) пацієнтк&= #1080;, яка отримувала сунітиніб, т= 072; у 2 (0,8 %) пацієнток, я= 082;і отримували капецитабіl= 5;. Збільшення ТТГ в крові було зареєстровk= 2;но у 12 (5 %) пацієнто&#= 1082;, які отримували сунітиніб, т= 072; не спостерігаl= 3;ося у пацієнток, &#= 1103;кі отримували капецитабіl= 5;.

Гіперти&= #1088;еоз спостерігаk= 4;ся у 4 (1,7 %) пацієнток, я= 082;і отримували сунітиніб, і не спостерігаk= 4;ся у пацієнток, &#= 1103;кі отримували капецитабіl= 5;. Зниження рівня ТТГ в крові спостерігаl= 3;ося у 3   (1,3 %) пацієнток, я= 082;і отримували сунітиніб, і не спостерігаl= 3;ося у пацієнток групи капец = 80;табіну. Підвищений рівень Т4 спостерігаk= 4;ся у 2 (0,8 %) пацієнток, які отримували сунітиніб, т= 072; у 1 (0,4 %) пацієнтки групи капецитабіl= 5;у. Підвищений рівень Т3 спостерігаk= 4;ся у 1 (0,8 %) пацієнтки, я= 082;а отримувала сунітиніб, і не спостерігаk= 4;ся у пацієнток групи капецитабіl= 5;у. Усі реакції = 079; боку щитови = 76;ної залози були 1 – 2 ступеня тяжкості (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

&#= 1056;озлади метаболізмm= 1; та травленн = 03;. <= /span>У пацієнтів і = 79; НППЗ спостерігаl= 3;ася вища частот = 72; виникнення = 75;іпоглікемі&#= 1111; порівняно &#= 1079; метастатичl= 5;ою нирковокліm= 0;инною карциномою та стромаль = 85;ою пухлиною шлунково-ки = 96;кового тракту. Прот= 077; більшість і = 79; цих побічни = 93; реакцій, які спостерігаl= 3;ися під час клінічних досліджень, вважалися н = 77; пов’язанимl= 0; з досліджув = 72;ним лікуванням.

&#= 1047; боку нервов = 86;ї системи. У клінічних дослідженнn= 3;х сунітинібу та в період післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я було отримано небагато повідомленn= 0; (<1 %), деякі з летальним наслідком, про пацієнт = 10;в зі судомним = 80; нападами та радіологічl= 5;ими даними про синдром зворотної задньої лейкоенцефk= 2;лопатії. Судомні напади спостерігаl= 3;ися у пацієнтів за наявност = 10; або відсутностo= 0; радіологічl= 5;их даних про метастази головного мозку (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

&#= 1047; боку серця. &#= 1059; клінічних дослідженнn= 3;х повідомлялl= 6;ся про зменшення ФВЛШ на ≥20 % і нижче нижнь = 86;ї межі норми приблизно у    2 % пацієнтів з ГІСП, які отримували сунітиніб, у         =       4 % пацієнтів з рефрактернl= 6;ю до цитокіну НКК та у 2 % пацієнтів з ГІСП, які отримували плацебо. Ці відхилення ФВЛШ не є прогресуючl= 0;ми і часто поліпшуютьl= 9;я під час продовженнn= 3; лікування. В дослідженнo= 0; раніше не лікованої НКК у 27 % пацієнтів, я= 082;і отримували сунітиніб, т= 072; у 15 % пацієнтів= ;, які отримували ІФН-α, спостерігаl= 3;и зменшення р = 10;вня ФВЛШ нижче нижньої меж = 10; норми. У двох &= #1087;ацієнтів (<1 %), які отримували сунітиніб, було діагностовk= 2;но ЗСН.

У пацієнтів з ГІСП повідомлялl= 6;ся про серцеву недостатніl= 9;ть, ЗСН або недостатніl= 9;ть лівого шлуночка: у 1,2 % - &= #1110;з групи застосуванl= 5;я сунітинібу, = 091; 1 % - з групи плацебо. В основному дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП (N =3D 312) порушення функції серця з летальним наслідком, пов’язані з препаратом, спостерігаl= 3;и у 1 % пацієнтів у кожній групі дослідженнn= 3; (у групах сунітинібу та плацебо). У дослідженнo= 0; фази 2 серед п&= #1072;цієнтів з рефрактернl= 0;м до цитокіну НКК у 0,9 % хвори = 93; спостерігаl= 3;и летальний інфаркт міокарда, пов’язаний = 10;з препаратом, = 072; у дослідженнo= 0; фази 3 у хвори&= #1093; з раніше не лікованою НКК 0,6 % з групи ІФН-α та 0 % із групи суніт = 80;нібу мали порушення функції серця з лета= 083;ьним наслідком. У дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ 1 (1 %) пацієнт, яки= 081; одержував с = 91;нітиніб, мав летальн = 91; серцеву недостатніl= 9;ть, пов’язану з препаратом.

Суди= 085;ні порушення<= /span>

Гіпертен = 79;ія

У клінічних дослідженнn= 3;х дуже часто повідомлялl= 6;ся про гіпертензіn= 2;. Дозу суніти = 85;ібу знижували або застосуванl= 5;я препарату т = 80;мчасово припиняли приблизно у 2,7= % пацієнтів, у яких спостерігаl= 3;и гіпертензіn= 2;. У жодного з цих пацієнтів застосуванl= 5;я сунітинібу не було припинено остаточно. Серйозна гіпертензіn= 3; (систолічни&= #1081; тиск >200 мм рт. ст. або діаст&#= 1086;лічний тиск 110 мм рт. с = 90;.) спостерігаl= 3;ася у 4,7 % пацієнтіk= 4; зі солідними пухлинами. Гіпертензіn= 3; спостерігаl= 3;ася приблизно у 33,= 9 % пацієнтів, які отримували сунітиніб для лікування раніше не лікованої НКК, порівня= 085;о з 3,6 % пацієнтіk= 4;, які отримували ІФН-α.  Серйозну гіпертензіn= 2; спостерігаl= 3;и у 12 % пацієнтів= ;, які раніше н= 077; отримували лікування, і у <1 % пацієнтів, які отримували ІФН-α. Гіпертензіn= 2; було зареєстровk= 2;но у 26,5 % пацієнті = 74;, які отримув = 72;ли сунітиніб, у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ, по= рівняно з 4,9 % пацієнтіk= 4;, які отримували плацебо. Про серйозну гіпертензіn= 2; повідомлялl= 6;ся у 10 % пацієнтів з НППЗ, які отримували сунітиніб, т= 072; у 3 % пацієнтів= із групи плацебо.

Венозна тромбоембоl= 3;ія

У клінічних дослідженнn= 3;х ГІСП та НКР повідомлялl= 6;ся про реакції = 091; вигляді венозної тр = 86;мбоемболії, пов’язані з препаратом, приблизно у 1,0= % пацієнтів зі солідним = 80; пухлинами, які отримували сунітиніб.=

У дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП випадки венозної тр = 86;мбоемболії спостерігаl= 3;ися у 7 пацієнтів (= 3 %), які отримув = 72;ли сунітиніб, т= 072; не спостерігаl= 3;ися у жодного пацієнта з групи плацебо; 5 пац&= #1110;єнтів із 7 мали тромбоз глибоких ве = 85; (ТГВ) 3 ступеня та 2 – 1 або 2 ступеня. 4 з цих 7 пацієнтів і = 79; ГІСП припинили лікування після першого вип = 72;дку ТГВ.

13 пацієнm= 0;ів (3 %), які отримували сунітиніб у дослідженнo= 0; фази 3 раніше не ліковано = 75;о НКК, та 4 пацієнти (2 %) з 2 досліджень рефрактернl= 6;ї до цитокіну НКК повідомлялl= 0; про венозну тромбоембоl= 3;ію. 9 із цих пацієнтів мали емболі = 02; легеневої артерії: 1 пац&= #1110;єнт – 2 ступеня і         =        8 пацієнтів – 4 ступеня. 8 із цих пацієнт = 10;в мали ТГВ: 1 пацієнт – 1 ступеня, 2 пац&= #1110;єнти –         =             &nb= sp;2 ступеня, 4 пац&= #1110;єнти – 3 ступеня та = 1 пацієнт – 4 ступеня. 1 пk= 2;цієнт з емболією легеневої артерії в до= 089;лідженні рефрактернl= 6;ї до цитокіну НКК перерив = 72;в терапію.

У пацієнтів з раніше не лікованим НКК, які отри&#= 1084;ували ІФН-α, було зареєстровk= 2;но 6 (2 %) випадків венозної тромбоембоl= 3;ії: у 1 пацієнта (<1 %) спостерігаk= 4;ся ТГВ 3 ступеня, а у         =             &nb= sp;        5 пацієнтів (1 %) ̵= 1; емболія легеневої артерії 4 ступеня.

Повідом&= #1083;ялося про венозну тромбоембоl= 3;ію у 1 (1,2 %) пацієнта групи суніт = 80;нібу та у 5 (6,1 %) пацієнтів групи плацебо у дослідженнo= 0; фази 3 НППЗ. 2 з пацієнтів групи плацебо мал = 80; ТГВ:         =        1 пацієнт – 2 ступеня і 1 па&= #1094;ієнт – 3 ступеня.

У реєстраційl= 5;их дослідженнn= 3;х ГІСП, НКК, НПП&= #1047; не повідомлялl= 6;ся про випадки = 079; летальним наслідком. Випадки з летальним наслідком спостерігаl= 3;ися в період післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я.

Випадки тромбоембоl= 3;ії легеневої артерії спостерігаl= 3;и приблизно у 3,1= % пацієнтів і = 79; ГІСП та приблизно у 1,2= % пацієнтів з НКК, які отримували сунітиніб у дослідженнn= 3;х фази 3. У пацієнтів з НППЗ, які отримували сунітиніб у дослідженнo= 0; фази 3, не повідомлялl= 6;ся про емболію легеневої артерії. Рідкі випад = 82;и з летальним наслідком спостерігаl= 3;и в період післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я.

Пацієнт&= #1080; з емболією легеневої артерії протягом попередніх 12 місяців бул = 80; виключені з клінічних досліджень сунітинібу.

У хворих, які отримували сунітиніб у реєстраційl= 5;их дослідженнn= 3;х фази 3, поруше&= #1085;ня з боку леген= 100; (задишка, плевральниl= 1; випіт, емболія легеневої артерії або набряк леге = 85;ь) були зареєстровk= 2;ні приблизно у 17,= 8 % пацієнтів з ГІСП, приблизно у 26,= 7 % пацієнтів і = 79; НКК і у      12 % пацієнтів і = 79; НППЗ.

Приблиз&= #1085;о у 22,2 % пацієнті = 74; із солідним = 80; пухлинами, включаючи Г = 30;СП і НКК, які отримували сунітиніб у клінічних дослідженнn= 3;х, спостерігаl= 3;и порушення з боку легень.

&#= 1047; боку ШКТ. Пk= 2;нкреатит спостерігаk= 4;ся нечасто     (<1 %) у= пацієнтів, які отримували сунітиніб для лікування ГІСП або НКК. У досліджен = 85;і фази 3 НППЗ не повідомлялl= 6;ся про панкреа = 90;ит, пов’яk= 9;аний із препаратом (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Повідом&= #1083;ялося про шлунково-ки = 96;кові кровотечі з летальним наслідком у 0,9= 8 % пацієнтів, які отримували плацебо, у дослідженнo= 0; фази 3 ГІСП.

&#= 1047; боку печінки та жовчовивідl= 5;их шляхів. Повідомлялl= 0; про випадки порушення функції печ = 10;нки, які можуть включати відхилення показників функціоналn= 0;них проб печінк = 80;, гепатит або печінкову недостатніl= 9;ть (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

&#= 1047; боку шкіри та підшкірної тканини. Пl= 6;відомлялос= 103; про випадки гангренознl= 6;ї піодермії, яка зазвича = 81; була оборотною п = 10;сля припинення лікування сунітинібоl= 4; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

&#= 1047; боку кістко = 74;о-м’язової системи та сполучних т = 82;анин. Повідомлялl= 0; про випадки міопатії та/або рабдо= 084;іолізу, деякі з них супроводжуk= 4;ались гострою нирковою недостатніl= 9;тю. Пацієнтам і = 79; симптомами м’язової то = 82;сичності слід надавати допомогу згідно з діючими стандартамl= 0; медичної практики.=

Повідом&= #1083;яли про випадки утворення нориць (фістул), іноді пов’язаних = 79; некрозом та = 088;егресією пухлини, що у окремих випадках пр = 80;зводили до летально = 75;о наслідку.=

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Сунітиніб З = 77;нтіва, були описан = 10; випадки розвитку ОН = 65;, переважно у разі наявності факторів ризику розвитку ОН = 65; (зокрема вплив внутрішньоk= 4;енних бісфосфонаm= 0;ів та/або наявність в анамнезі захворюванn= 0; зубів, що потребувалl= 0; інвазивногl= 6; стоматологo= 0;чного втручання) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

&#= 1051;абораторні дослідженнn= 3;. &#= 1044;ані, отримані з доклінічниm= 3; досліджень (in vitro та in vivo) препарату у дозах, що перевищуютn= 0; рекомендовk= 2;ну дозу для людини, показали, що сунітиніб може пригнічуваm= 0;и процес реполяризаm= 4;ії потенціалу серцевої діяльності (наприклад, подовження інтервалу QT).

Збільше&= #1085;ня інтервалу QTc до більш ніж 500 мсек спосте = 88;ігали у 0,5 %, а зміни відносно початкових значень біл = 00;ше ніж на 60 мсек спостерігаl= 3;и у 1,1 % із 450 пацієнтів з = 10; солідними пухлинами; обидва ці параметри в = 80;знано потенційно значними змінами. Сунітиніб в концентрацo= 0;ях, приблизно вдвічі вищи = 93; за терапевтичl= 5;і, подовжував інтервал QTcF (іl= 5;тервал QT, коригованиl= 1; за формулою Фредеріка).

Подовже&= #1085;ня інтервалу QTc вивчали у дослідженнo= 0; за участю 24 пацієнтів в = 10;ком від 20 до 87 рокі = 74; зі злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями на пізніх стадіях. Результати цього дослі = 76;ження продемонстl= 8;ували, що сунітині = 73; впливав на інтервал QTc (визначаєть = 89;я як середня зміна, скоригованk= 2; за плацебо, >10 мсек з 90 % ДI, вер&#= 1093;ня межа >15 мсек) при терапевтичl= 5;ій концентрацo= 0;ї (день 3) з використанl= 5;ям методу попр = 72;вки на нульовий рівень протягом доби і при концентрацo= 0;ї, що перевищу = 08; терапевтичl= 5;у (день 9), з викоl= 8;истанням обох методі = 74; поправки на нульовий рівень. Жоде= 085; пацієнт не мав інтерва = 83;у QTc >500 мсек. Хоча вплив на інтервал QTcF спостерігаk= 4;ся у день 3 через = 24 години післ = 03; отримання дози (тобто при терапевтичl= 5;ій концентрацo= 0;ї в плазмі крові, очікуваній після рекомендовk= 2;ної початкової дози 50 мг) з використанl= 5;ям методу поправки на нульовий рівень протягом доби, клінічне зн = 72;чення цього висновку незрозумілk= 7;.

За результатаl= 4;и комплексноo= 1; оцінки сері = 81;них ЕКГ у періоди, що відповідаюm= 0;ь терапевтичl= 5;им або вищим за терапевтичl= 5;і концентрацo= 0;ї препарату, у жодного з пацієнтів у популяції, щ= 086; підлягає оц = 10;нці, або рандомізовk= 2;них пацієнтів (ITT), не спостері = 75;алося подовження інтервалу QTc, яке б вважалося «тяжким» (тобто ≥ 3 ступеня за З= 072;гальними термінологo= 0;чними критеріями для побічни = 93; явищ [CTCAE], версія 3.0).

При терапевтичl= 5;их концентрацo= 0;ях у плазмі кро= 074;і максимальнk= 2; середня різниця відносно по = 95;аткового значення інтервалу QTcF (кориговано = 75;о за формулою Фредеріка) становила 9 мсек (90 % ДІ: 15,1 мсек). При концентрацo= 0;ях, приблизно вдвічі вищи = 93; за терапевтичl= 5;у, максимальнk= 2; середня різниця відносно по = 95;аткового значення інтервалу QTcF становила 15,4 м= ;сек (90 % ДI: 22,4 мсек). Моксифлоксk= 2;цин (400 мг), який використовm= 1;вали як позитивний контроль, показав мак = 89;имальну середню різ = 85;ицю відносно початковогl= 6; значення інтервалу QTcF у 5,6 мсек. Жоден l= 7;ацієнт не зазнав впливу на інтервал QTc більше ніж 2 с&= #1090;упеня (CTCAE, версія 3.0) (ди = 74;. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Довгостр = 86;кова безпека під час лікування Н = 50;К

Довгост&= #1088;окову безпеку сунітинібу = 91; пацієнтів з НКК аналізувалl= 0; у 9 завершених клінічних дослідженнn= 3;х, проведених = 91; режимах терапії першої ліні = 11;, рефрактернl= 6;го до бевацизумаk= 3;у та рефракте = 88;ного до цитокіну лікування у 5739 пацієнтів, з &#= 1103;ких 807 (14 %) отримували лікування від 2 до 6 років= ;. У 807 пацієнтів, які отримув = 72;ли тривале лікування сунітинібоl= 4;, більшість  побічних явищ, пов’яз= 072;них із препаратом (ПЯПП), спочатку розвивалисn= 3; в перші 6 місяців – 1 рік, а потім залишалися стабільнимl= 0; або їх частота зменшувалаl= 9;я з часом, за ви&= #1085;ятком гіпотиреозm= 1;, який поступово прогресуваk= 4; з часом, а нові випадк = 80; виникали пр = 86;тягом 6-річного пер&#= 1110;оду. Тривале лікування сунітинібоl= 4; не було пов’язане з новими типами ПЯПП.

Діти

Було проведено фазу І дослідженнn= 3; щодо перора = 83;ьного застосуванl= 5;я сунітинібу = 79; підвищенняl= 4; дози за участю 35 дітей та мол= 086;дих дорослих пацієнтів (віком від 2 до 21 року) з рефрактернl= 0;ми солідними пухлинами, більшість з яких мали первинний діагноз пух = 83;ини головного мозку. Усі учасники до = 89;лідження відзначали небажані реакції, а у п&= #1072;цієнтів, які попередньо застосовувk= 2;ли антрацикліl= 5;и або отримували опроміненнn= 3; ділянки серця, більшість реакцій бул = 80; тяжкими (ступінь токсичностo= 0; ≥ 3) та включали ка = 88;діотоксичн&#= 1110;сть. Ризик небажаних реакцій на лікарський засіб з боку серця вияви = 74;ся вищим у дітей, які попередньо отримували опроміненнn= 3; ділянки серця та застосувалl= 0; антрацикліl= 5;и, порівняно з тими дітьми, які не отрим= 091;вали такого лікування. Для цієї групи паціє = 85;тів не було встановленl= 6; максимальнm= 1; переносиму дозу суніти = 85;ібу у зв’язку з токсичністn= 2;, яка обмежує дозу (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»). У дітей, які попередньо не застосов = 91;вали антрацикліl= 5;и або не отримували опроміненнn= 3; ділянки серця, найпо= 096;иренішими побічними реакціями були токсичністn= 0; з боку ШКТ, нейтропеніn= 3;, підвищена втомлюваніl= 9;ть та підвищення рівня АЛТ.

З огляду на аналіз популяційнl= 6;ї фармакокінk= 7;тики та фармакокінk= 7;тично-фарма&#= 1082;одинамічни= й аналіз, сунітиніб у дозі 25 мг/м2/= 076;обу за схемою 4/2 у дітей (віком 6–11 і 12–17 років) з= і стромальноn= 2; пухлиною травного тракту має забезпечувk= 2;ти концентрацo= 0;ю лікарськогl= 6; засобу в плазмі кров = 10;, а отже, і профіль безпеки та ефективносm= 0;і, аналогічні таким у дорослих пацієнтів з = 10; стромальноn= 2; пухлиною травного тракту, які отримують препарат у дозі 50 мг/добу за схемою 4/2.

Звіту= 074;ання про підозрюванo= 0; побічні реакції

Зk= 4;ітування про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу здійснюватl= 0; безперервнl= 0;й моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу. Кваліфіковk= 2;них працівникіk= 4; у сфері охорони здоров’я просять звітувати п = 88;о будь-які підозрюванo= 0; небажані реакції згі = 76;но з місцевими національнl= 0;ми вимогами.=

Аk= 6;’ювантна терапія НКК

Бk= 7;зпека застосуванl= 5;я препарату Сунітиніб З = 77;нтіва оцінюваласn= 0; у -TRAC, рандомізовk= 2;ному подвійному сліпому пла = 94;ебо-контрол&= #1100;ованому дослідженнo= 0;, в якому паці= 108;нти, які перенесли нефректоміn= 2; при НКК, отримували Сунітиніб З = 77;нтіва по 50 мг на добу (n =3D 306) за графіком 4/2 або плацебо (n =3D 304). Медіанна тривалість лікування становила 12,4=  місяця (діапазон: 0,13‑14,9) для препарату Сунітиніб З = 77;нтіва і 12,4 місяц= 103; (діапазон: 0,03−13,7) для плацебо. Відміна пре = 87;арату через побічну реакцію відбулася у 28<= /span> % пацієнтів, я= 082;і отримували Сунітиніб З = 77;нтіва, та у 6 % пацієнтів, я= 082;і отримували плацебо. Побічні реакції, які призводять до відміни препарату у > 2 % пацієнтів, включають долонно-під = 86;шовний синдром і втому/астен = 10;ю. Перериваннn= 3; або затримк = 72; дозування спостерігаl= 3;ись у 166 (54 %) та 84 (28 %) пацієнтів, я= 082;і отримували Сунітиніб З = 77;нтіва і плацебо відповідно. 140= пацієнтів (45,8 %) із 306 у групі, &#= 1103;ка отримувала Сунітиніб З = 77;нтіва, і 15 (5 %) пацієнтів і = 79; 304 у групі плацебо зазнали зме = 85;шення дози.

У таблиці 7 порівнюєтьl= 9;я частота поширених (≥ 10 %) побічних реакцій, що виникають при лікуван = 85;і пацієнтів, які отримують Сунітиніб З = 77;нтіва, порівняно з плацебо.

 

      &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;            = ;            &n= bsp;                Т= 072;блиця 7

Побічні реакції, про які повідомлял= 080; у S-TRAC<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>= у ≥ 10 % пацієнтів із НКК, які отримували Сунітиніб З&#= 1077;нтіва, і частіше, ніж у пацієнтів, які приймали пл&#= 1072;цебо*

 

Ад’ювантна терапія НКК

Побіч&= #1085;а реакція

Суніт&= #1080;ніб Зентіва (N =3D 306)

Плаце&= #1073;о (N =3D 304)

Всі ступені,

%

Ступі&= #1085;ь 3–4,

%

Всі ступені,

%

Ступі&= #1085;ь 3–4,

%

Будь-яка побічна реакція

99

60

88

15

Сист&= #1077;мні

Втома/аст = 77;нія

Локалізоk= 4;аний набрякa =

Гарячка

 

57

18

12

 

8

< 1

< 1

 

34

< 1

6

 

2

0

0

З бок= у ШКТ=

  Муко = 79;ит/стоматит<= sup>b

  Діарея

  Нудота

  Диспепсія

  Біль = 091; животіc =

  Блювання

  Запо = 88;

 

 

61

57

34

27

25

19

12

 

 

6

4

2

1

2

2

0

 

 

15

22

15

7

9

7

11

 

 

0

< 1

0

0

< 1

0

0

З боку серця

  Артеріаль= 085;а гіпертензі= 103;d

  Н= 072;бряк/перифе= рійний набряк

 

39

10

 

8

< 1

 

14

7

 

1

0

З боку шкіри

  Долонно-пі&#= 1076;ошовний синдром

  Змін = 80; кольору волосся

  Виси = 87;e

  Знебарвле= 085;ня шкіри/ пожовтіння шкіри

  Сухість шкіри

 

50

22

24

 <= /o:p>

18

14

 

16

0

2

 <= /o:p>

0

0

 

10

2

12

 <= /o:p>

1

6

 

< 1

0

0

 <= /o:p>

0

0

З боку нервової системи

  Змін = 72; смакових відчуттівf

  Головний біль

 

38

19

 

< 1

< 1

 

6

12

 

0

0

З бок= у кістково-м’&#= 1103;зової системи

  Біль = 091; кінцівках

  Артралгія

 

 

15

11

 

 

< 1

< 1

 

 

7

10

 

 

0

0

З боку= ендок&= #1088;инної системи

  Гіпотирео= 079;/підвищений ТТГ

 

24

 

< 1

 

4

 

0

М= 077;таболізм/ха= рчування<= /b>

  Анорексія/&#= 1079;ниження апетиту

 

19

 

< 1

 

5

 

0

К= 088;овотеча=

  Випадки кровотечі, всі місцяg

 

24

 

< 1

 

5

 

< 1

* З= агальні критерії термінолог= 110;ї для побічни&#= 1093; реакцій (CTCAE), версія 3.0.

Скороче= ;ння: ПР – побічні реакції; N – кількість пацієнтів; НКК – нирково-клі&#= 1090;инна карцинома.

a  Вклюm= 5;ає локалізова= 085;ий набряк, набряк обличчя, повік, зони навколо очей, припухліст= 100; обличчя та очей.

b  Вклюm= 5;ає запалення слизової оболонки, афтозну виразку стоматиту, виразку ротової пор&#= 1086;жнини, язика, біль у ротоглотці та у ротовій порожнині.

c  Вклюm= 5;ає біль у животі, біль внизу живота та біль у верхній частині жив&#= 1086;та.

d  Включає гіпертензі= 102;, підвищення артеріальн= 086;го тиску, систолічно= 075;о артеріальн= 086;го тиску, діастолічн= 086;го артеріальн= 086;го тиску та гіпертоніч= 085;ий криз.

e  Включає дерматит, псоріазопо= 076;ібний дерматит, висипання з лущеннями, висипання на статевих органах, вис&= #1080;пання, еритематоз= 085;е висипання, фолікулярн= 077; висипання, генералізо= 074;ане висипання, м&= #1072;кулярне висипання, макулопапу= 083;ьозні висипання, папульозні висипання та висипанн&#= 1103; зі свербежем.

f  Вклюm= 5;ає агевзію, гіпогевзію та дисгевзі&#= 1102;.

g  Вклюm= 5;ає епістаксис, кровотечу з ясен, ректал&= #1100;ну кровотечу, відхаркува= 085;ня кров’ю, анал&= #1100;ну кровотечу, кровотечу з верхньої частини ШКТ, гематурію.

 

П= 086;бічні реакції 4 ступеня у пацієнтів, я&= #1082;і отримували Сунітиніб З&#= 1077;нтіва, включали долонно-під&#= 1086;шовний синдром (1 %), втому (< 1 %), біл = 00; у животі (< 1 %), стоматит (< 1 %) та пірексію (= < 1 %). Побічні реакції 4 ступеня  у пацієнтів, я&= #1082;і отримували плацебо, включали астенію (< 1 %) &#= 1090;а артеріальн= 091; гіпертензі= 102; (< 1 %).

З= 084;іни у лабораторн= 080;х показниках ступеня 3–4, що виникли у ≥ 2 % пацієнтіk= 4;, які отримували Сунітиніб З&#= 1077;нтіва, включали нейтропені= 102; (13 %), тромбоцито= 087;енію (5 %), лейкопені= 102; (3 %), лімфопені= 102; (3 %), підвищену АЛТ (2 %), підвищену А&#= 1057;Т (2 %), гіпергліке= 084;ію (2 %) та гіперкаліє= 084;ію (2 %).

П= 086;відомлення про підозрюван= 110; побічні реакції

Важливо повідомлят= 080; про можливі побічні реа&#= 1082;ції після дозволу лікарськог= 086; засобу.

Це дозволяє проводити постійний контроль балансу користі та ризику лікарськог= 086; засобу.

У разі виникнення небажаних проявів, побічних реакцій або у разі відсутност= 110;  терапевти= 095;ної дії необхідно повідомити за адресою ТОВ «Зен&#= 1090;іва Україна», 0= 2660, м. Київ, Броварськи= 081; проспект, 5 «И»,  тел./факс: +38 044 517-75-00, eлектр&= #1086;нна адреса P= V-Ukraine@zentiva.com.=

=  

Термін придатностo= 0;. 3 роки.<= /o:p>

 <= /o:p>

Уl= 4;ови зберігання. <= o:p>

Нk= 7; потребує спеціальниm= 3; умов зберігання.

Зk= 3;ерігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 <= /o:p>

Уl= 7;аковка.

Для дозувань 12,5 мг= ;, 25 мг: по 7 капсу= 083; у блістері. По 4 блістери у картонній пачці.

Для дозування 50 мг: пl= 6; 4 капсули = 91; блістері. По 7 блістерів у картонній пачці.

 

Кk= 2;тегорія відпуску. За рецептом.

 <= /o:p>

 <= /o:p>

 <= /o:p>

Вl= 0;робники.

Фk= 2;рмакеа Преміум Лтд

Рh= 5;МЕДІКА ЛТД

 

Мo= 0;сцезнаходж= 077;ння виробників та адреса місця провадженнn= 3; їх діяльності.

HHF003 Хал Фар Індастріал Естейт, Бірз= 077;ббуджа, BBG3000, Мальта.

Ахарнон Стl= 8;., Лімассол Промислова зона, Будівл= 103; 1 – головна, Будівля 2 – пеніциліни, Будівля 4 – цефалоспорl= 0;ни, Будівля 5 –  горм.& корт., Будівля 10 – антинеоплаl= 9;тичні, імуномодулn= 2;ючі, Лімассол, Кіпр, 3056, Кіпр.

------=_NextPart_01D9A294.031D6D60 Content-Location: file:///C:/6C126C54/UA184660103_C9A4.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D9A294.031D6D60 Content-Location: file:///C:/6C126C54/UA184660103_C9A4.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9A294.031D6D60 Content-Location: file:///C:/6C126C54/UA184660103_C9A4.files/image001.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAAIAAAACCAMAAABFaP0WAAAAAXNSR0ICQMB9xQAAAANQTFRFAAAA p3o92gAAAAF0Uk5TAEDm2GYAAAAJcEhZcwAADsQAAA7EAZUrDhsAAAAZdEVYdFNvZnR3YXJlAE1p Y3Jvc29mdCBPZmZpY2V/7TVxAAAAC0lEQVQY02NgAAEAAAYAAcHprd0AAAAASUVORK5CYIJ= ------=_NextPart_01D9A294.031D6D60 Content-Location: file:///C:/6C126C54/UA184660103_C9A4.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1

 

------=_NextPart_01D9A294.031D6D60 Content-Location: file:///C:/6C126C54/UA184660103_C9A4.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D9A294.031D6D60--