ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВПРІВ

(VPRIV)

Склад:

діюча речов= ина: velaglucerase alfa;

1 флакон містить 400 ОД велаглюцерази альфа;

допоміжні речовини: сахароза; натрію цитрат, дигідрат; лимонна кислота, моногідрат; полісорбат 20.

Лікарська форма. Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або білуватий порошок.

Після розведення – прозорий або злегка опалесцентний безбарвний розчин.

Фармакотера= певтична група. Код АТХ A16A B10.=

Фармакологі= чні властивості.

Фармакодина= міка.

Хвороба Гоше являє собою аутосомне рецесивне захворювання, викликане мутацією гена глюкоцереброзидази, наслідком чого є недостатність лізосомаль= ного ферменту бета-глюкоцереброзидази. У пацієнтів з хворобою Гоше глюкоцереброз= ид прогресивно накопичується в макрофагах, призводячи до клітинного перенасичення, росту п= інистих клітин або клітин Гоше.

Захворюван= ня належить до групи лізосомальних хвороб накопичення, клінічні прояви якого зумовлені розподілом клітин Гоше в органах та тканинах і включають розвиток органомегалії, деформацій та аномалій кісток скелета, кісткових кризів, іно= ді до вираженої анемії та тромбоцитопенії.

Велаглюцер= аза альфа – форма ферменту, отримана на лінії клітин людини за допомогою технол= огії активації генів. Молекулярна маса мономера становить близько 63 кДа. Велагл= юцераза – глікопротеїн, що включає 497 амінокислот і містить 5 N-пов’язаних глікозильованих ділянок, 4 з яких заповнені глікозаміногліканами з високим вмістом манози. Манозні залишки дають змогу ферменту специфічно зв’язуватис= ь з манозними рецепторами на клітинній поверхні, що призводить до клітинної інтерналізації ферменту, націленого на внутрішньоклітинні лізосоми, і подальшого катаболізму накопиченого глюкоцереброзиду.

Прийом велаглюцерази альфа заміщає бета-глюкоцереброзидазу, функцією якої є катабо= лізм глюкоцереброзиду з утворенням глюкози та цераміду у лізосомах, зменшує кількість накопиченого глюкоцереброзиду і покращує патофізіологічний прояв хвороби Гоше типу І: збільшується концентрація гемоглобіну та загальне число тромбоцитів, зменшується об’єм печінки та селезінки.

Клінічна ефективність та безпека

Дослідження лікування хвори= х, які раніше не застосовували препарат

Дослідження 025 – відкрите 9-місячне дослідження за участю 12 дорослих
(≥ 18 років) пацієнтів, які раніше не застосовували ензимну замі= сну терапію (тобто не перебували на ній хоча б за 12 місяців до початку дослідження). Впрів був початково призначений 3 пацієнтам у дозуванні у зро= стаючому порядку (15, 30, 60 ОД/кг), лікування інших 9 розпочали з 60 ОД/кг.

Від початку лікування спостерігали клінічно значуще збільшення концентрації гемоглобіну та загального числа тромбоцитів вже після 3 місяці= в, зменшення об’ємів печінки та селезінки відбулося після 6 і 9 місяців відповідно.

10 пацієнтів, які закінчили дослідження 025, взяли участь у відкритому розширеному дослідженні (025EXT), 8 з яких його завершили. Після як мінімум 12 місяців продовження лікування Впрівом, всім пацієнтам було зменш= ено дозу з 60 до 30 ОД/кг після досягнення хоча б 2 з 4 терапевтичних цілей «Ро= ку 1» ензимної замісної терапії хвороби Гоше І типу.

Пацієнти отримували дози, що варіювалися від 30 до 60 ОД/кг (середня = доза 35 ОД/кг) 1 раз на два тижні протягом 84 місяців (7 років). Стійка клінічна активність була продемонстрована протягом лікування у вигляді покращення ко= нцентрації гемоглобіну, загального числа тромбоцитів і зменшення об’єму печінки та селезінки.

До 57-го місяця 8 з 8 пацієнтів досягли зниження щонайменше на 2 бали за шкалою навантаження кісткового мозку поперекового відділу хребта, що оцінювали за допомогою МРТ. Покращення середнього Z-показника поперекового відділу хребт= а та щільності кісткового матеріалу шийки стегна спостерігали вже на 24 (0,4; 95= % довірчий інтервал (ДІ) 0,1, 0,7) та 33 місяці (0,4; 95 % ДІ 0,2, 0,6) відповідн= о. Після 7 років лікування середній рівень покращення Z-показників відносно по= чаткових даних був 0,7 (95 % ДІ 0,4, 1,0) для поперекового відділу та 0,5 (95 % ДІ 0= ,2, 0,7) для шийки стегна. Жодного з пацієнтів не класифікували за жорсткішою системою ВООЗ за параметром щільності кісток відносно початкових даних.

Дослідження 032 – 12-місячне, рандомізоване, подвійно сліпе дослідження з паралельною групою дослідження ефективності у 25 пацієнтів віком від 2 років, які раніше не застосовували замісну ензимну терапію (тобто не отримували її як мінімум за 30 місяців до початку дослідження). Пацієнти також повинні були мати пов’язані з хворобою Гоше анемію та тромбоцитопенію чи органомегалію. Пацієнти рандомізовано отримували Впрів у дозі 45 ОД/кг (N =3D 13) чи 60 ОД/кг (N =3D 12) 1 раз на= два тижні.

Введення велаглюцерази альфа у дозі 60 ОД/кг внутрішньовенно 1 раз у два тижні продемонструвало клінічно значуще збільшення середньої концентрації гемоглобіну (+2,4 г/дл), загальної кількості тромбоцитів (+50,9 x 10⁹/л) пор= івняно з початковими даними, об’єм печінки зменшився в 1,46–1,22 раза порів= няно з нормальним (в середньому на 17 %), об’єм селезінки зменшився в 14,0–5,75 = раза (в середньому на 50 %). При введенні 45 ОД/кг спостерігали значуще збільшен= ня концентрації гемоглобіну (+2,4 г/дл), загального числа тромбоцитів (+40,9 × 10⁹/= л) порівняно з початковими значеннями, об’єм печінки зменшився в 1,40–1,24 раз= а порівняно з нормальним (в середньому на 6 %), об’єм селезінки зменшився в 14,5–9,50 р= аза (в середньому на 40 %).

Дослідження 039 – 9-місячне, рандомізоване, подвійно сліпе дослідження відсутності меншої ефективності, = із застосуванням активного препарату порівняння – іміглюцерази з паралельною групою дослідження ефективності, в якому брали участь 34 пацієнти віком від= 2 років, які раніше не застосовували замісну ензимну терапію (тобто не отриму= вали її як мінімум за 12 місяців до початку дослідження). Пацієнти також повинні були мати пов’язані з хворобою Гоше анемію та тромбоцитопенію чи органомега= лію. Пацієнти отримували 60 ОД/кг (N =3D 17) лікарського засобу Впрів або 60 ОД/= кг (N =3D 17) іміглюцерази 1 раз на два тижні.

Середній абсолютний показник збільшення порівняно з початковим значенням для концентрації гемоглобіну був 1,624 г/дл (± 0,223) протягом 9 місяців лікування препаратом Впрів. Доведено, що дане підвищення концентрації гемоглобіну було клінічно та статистично не гірше за ефект іміглюцерази (середній показник зміни порівняно з початковою точкою за 9 місяців [Впрів – іміглюцераза]: 0,135 г/дл. Статистично значущі відмінності між лікарьс= ким засобом Впрів та іміглюцеразою щодо зміни загального числа тромбоцитів, об’= єму печінки та селезінки протягом 9 місяців лікування, а також часу першої реак= ції гемоглобіну (визначається як збільшення на 1 г/дл від початкової точки) відсутні.

Дослідження за участю пацієнтів, що змінили лікування іміглюцеразою на лікування препаратом Впрів

Дослідження 034 – 12-місячне, відкрите дослідження безпеки за участю 40 пацієнтів віком від 2 років, які отримували іміглюцеразу у дозах від 15 до 60 ОД/кг протягом як мінімум 30 місяців без перерв. Доза мала бути стабільною хоча б останні 6 місяців до початку дослідження. Впрів вводився у такій же дозі та режимі, як і іміглюц= ераза. Зміни концентрації гемоглобіну та загальної кількості тромбоцитів розраховувались як зміни порівняно з початковими даними, які визначались наприкінці лікування іміглюцеразою. Пацієнтам, що отримували менше ніж 15 О= Д/кг іміглюцерази, призначали 15 ОД/кг лікарського засобу Впрів.

У пацієнтів, які змінили лікування іміглюцеразою на лікування препаратом Впрів, показники концентрації гемоглобіну та загального числа тромбоцитів зберігались на терапевтичному рівні протягом 12 місяців лікування.

Дослідження 058<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'> – відкрите клінічне дослідження безпеки за участю 211 пацієнтів, включаючи 205 пацієнтів, які р= аніше застосовували іміглюцеразу, та 6 пацієнтів, які раніше не отримували лікува= ння. Вік 57 пацієнтів був понад 65 років (56 з яких попередньо приймали іміглюцеразу). Пацієнтам, які раніше приймали іміглюцеразу, призначали інфу= зії лікарського засобу Впрів 1 раз на два тижні в такому ж дозуванні, що й іміглюцеразу, ві= д 15 до 60 ОД/кг.

Пацієнти, які попередньо застосовували іміглюцеразу, отримали в середньому 8 інфузій Впріву в середн= ьому протягом 15,1 тижня. Профіль безпеки у цих пацієнтів був подібним тому, який спостерігали протягом клінічних досліджень. Лише у 1 зі 163 пацієнтів спостерігали утворення антитіл до велаглюцерази альфа протягом дослідження.=

Середній показник концентрації гемоглобіну та загального числа тромбоцитів у пацієнтів, які раніше приймали іміглюцеразу, підтримувався протягом дослідження та залишався у межах вихідних інтервалів.

Р= озширене дослідження 044

Всі 95 пацієнтів (73 дорослих та 22 дитини), які брали участь у дослідженнях 032, 034 та 039, продовжили відкрите розширене дослідження. 57 пацієнтів раніше не отримували лікування. Всі пацієнти отримували замісну ензимну терапію хоча б 2 роки та перебували під наглядом в середньому протя= гом 4,5 року (мінімум 2,3 року, максимум 5,8 року).

В цьому дослідженні концентрація гемоглобіну, загальне число тромбоци= тів, об’єм печінки та селезінки визначались після 24 місяців лікування. Результа= ти представлені у таблиці 1.

Таблиця 1. Результати після 24 місяців: зміни відносно початкової т= очки. Дослідження 044 популяції призначеного лікування.

Клінічні параметри=

Загальна група пацієнтів,= які приймали Впрів (N =3D 39)

<= /p>
-

Середня зміна відносно початкового значення (95 % ДІ)

Пацієнти, які приймали іміглюцеразу протягом 9 міся= ців, потім Впрів протягом 15 місяців (N =3D 16)

-

Середня зміна відносно по= чаткового значення
(95 % ДІ)

Пацієнти, які змінили довготривале лікування іміглюцеразою на терапію лікарським засобом Впрів (N =3D 38)

-

Середня зміна відносно початкового значення (95 % ДІ)

= Кон= центрація гемоглобіну (г/дл)

2,75

(2,28; 3,22)

2,00

(1,25; 2,75)

–0,05

(–0,34; 0,25)

= Заг= альне число тромбоцитів (× 10⁹/л)

87,85

(72,69; 103,00)

160,94

(117,22; 204,66)

9,03

(–2,60; 20,66)

= Нор= мальний об’єм печінки*

= (% = від маси тіла)

–1,21

(–1,50; –0,91 )

–1,69

(–2,16; –1,21)

–0,03

(–0,10; 0,05)

= Нор= мальний об’єм селезінки *

= (% = від маси тіла)^§

–2,66

(–3,50; –1,82)=

–3,63

(–7,25; –0,02)

–0,11

(–0,19; –0,03)=

= ^{§ <=
/span>}Вик= лючаючи пацієнтів, яким було видалено селезінку. N =3D 30, 6 та 34 для трьох зазн= ачених груп.

= * О= б’єм печінки та селезінки відображали по відношенню до маси тіла. Нормальна се= лезінка становить 0,2 % до маси тіла, печінка – 2,5 % до маси тіла.

= При= мітка: метод підстановки даних використовували у разі переривчастих даних. =

У цьому дослідженні мінеральна щільність кісток була визначена шляхом= двохенергетичної рентгенівської абсорбції поперекового відділу хребта та шийки стегна. У 31 = пацієнта, які раніше не приймали Впрів, середнє Z-значення мінеральної щільності кіст= ок поперекового відділу початково складало –1,820 (95 % ДІ: –2,21, –1,43) та зросло до 0,62 (95= % ДІ: 0,39, 0,84) протягом 24 місяців лікування. Аналогічні результати спостеріга= ли у пацієнтів, які приймали 9 місяців іміглюцеразу, а згодом Впрів протягом 15 місяців. У пацієнтів, які змінили довготривале лікування іміглюцеразою на Впрів, значення мінеральної щільності кісток поперекового відділу утримувал= ося протягом 24 місяців. Значущих змін показника мінеральної щільності кісток ш= ийки стегна не спостерігалось.

У 9 дітей збільшення середнього Z-показника спостерігалося протягом 60 місяців лікування серед пацієнтів, що раніше не отримували лікування, що говорить про лінійне збільшення користі лікування. Аналогічні ефекти лікува= ння спостерігали протягом 48 місяців у дітей, які раніше отримували іміглюцеразу протягом 9 місяців, а згодом перейшли на Впрів. Діти, які змінили довготрив= але лікування іміглюцеразою на Впрів, у дослідженні 034 мали вищий Z-показник на початковому рівні, який і залишався стабільним протягом всього часу. <= /o:p>

Ці впливи лікування на показник гемоглобіну, загальне число тромбоцит= ів, об’єм органів, мінеральну щільність кісток та висоту залишалися на певному рівні до кінця дослідження.

Діти

Застосуван= ня дітям від 4 до 17 років підтверджувалось результатом контрольованих досліджень за участю дорослих та дітей [20 з 94 (21 %)]. Профілі безпеки та ефективності = були подібними у дітей та дорослих. Результати дослідження дозволяють призначати препарат дітям віком від 2 років. Очікується, що профіль ефективності та безпеки буде подібним аналогічним показникам характерними для віку 2 років,= хоча даних щодо застосування дітям менше 4 років немає. Вплив на ріст було відмі= чено саме у ході дослідження 044.

Дослідження фази I/II HGT-GCB-068 було проведене для вивчення ефективності та безпеки велаглюцерази альфа для ФЗТ у дітей та підлітків із хворобою Гоше 3-го типу, які раніше не отримували лікування. Це було багатоцентрове відкрите дослідження, в якому велаглюцеразу альфа вводили 6 пацієнтам (у віці від 2 = до 17 років на момент реєстрації) з підтвердженим діагнозом хвороби Гоше 3-го = типу у дозі 60 од/кг у вигляді внутрішньовенних інфузій раз на два тижні протяго= м 12 місяців.

У цьому невеликому пошуковому дослідженні результати з точки зору неврологічної ефективності та профіль безпеки внутрішньовенної велаглюцерази альфа у пацієнтів із хворобою Гоше 3-го типу відповідали тим, що спостеріга= лись у пацієнтів із хворобою Гоше 1-го типу. У цьому дослідженні не було зареєстровано значного поліпшення неврологічних проявів хвороби Гоше 3-го т= ипу, за винятком одного пацієнта.

Безпека та ефективність велаглюцерази альфа у дітей ві= ком до 4 років ще не встановлені. Дані відсутні.

Європейська агенція з лікарських засобів відмовилась в= ід обов'язку подавати результати досліджень лікарського засобу Впрів у всіх підгрупах педіатричної популяції із хворобою Гоше типу 2 (про застосування у педіатрії див. «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Різниці в показниках фармакокінетики у хворих= на хворобу Гоше різної статі не відмічалось. Випадків появи антитіл до велаглюцерази не спостерігалось. Таким чином, неможливо оцінити вплив антит= іл на фармакологічний профіль велаглюцерази альфа.

Абсорбція=

При внутрішньовенному 60-хвилинному введенні концентрація велаглюцера= зи альфа в плазмі крові зростає протягом перших 20 хвилин, максимальна концентрація в плазмі крові (C_max) досягається протягом 40–60 хвилин. Після закінчення введення велаглюцерази альфа в дозах 15, 30, 45 та 60 ОД/кг концентрація ферменту швидко знижується по монофазній чи двофазній кривій, період напіввиведення t_1/2 коливається між 5 та 12 хвилинами.

<= /u>

Розподіл

Параметри фармакокінетики велаглюцерази альфа мають лінійний або близ= ький до лінійного профіль, C_max та площа під кривою «концентрація—час» (AUC) збільшуються зі збільшенням дозування від 15 до 60 ОД/кг. Рівноважний стан об’єму розподілу становить 10 % від маси тіла. Високий кліренс велаглюцерази альфа (6,7–7,6 мл/хв/кг) зберігається = та супроводжується швидким захопленням ферменту макрофагами за участі манозних рецепторів.

Екскреція

Кліренс велаглюцерази альфа у дітей (N =3D 7, вік= ом від 4 до 17 років) не відрізняється від= відповідних показників у дорослих (N =3D 15, ві= ком від 19 до 62 років).

Клінічні характеристики.

Показання.<= /span>=

Препарат Впрів показаний для тривалої ензимної замісної терапії пацієнт= ів з хворобою Гоше I типу.

Протипоказання.

Важкі алергічні реакції на діючу речовину або на будь-яку допоміжну р= ечовину.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.=

Дослідження взаємодії лікарського засобу Впрів з іншими лікарськими засобами не проводили.

Особливості застосування.

Про= стежуваність

Для= покращення простежуваності біологічних лікарських засобів слід чітко фіксувати найменування та номер серії введеного препарату.

Гіперчутли= вість.

Реакції гіперчутливості, включаючи симптоми анафілаксії, спостерігались у пацієнтів, які брали участь у клініч= них дослідженнях, та у постреєстраційний період. Більшість реакцій гіперчутливо= сті розвивались упродовж 12 годин після інфузії. Найбільш поширеними симптомами гіперчутливості є нудота, висип, задишка, біль у спині, дискомфорт у грудях (включаючи здавлення в грудях), кропив’янка, артралгія та головний біль.

Інфузійні реакції.

Інфузійна реакція — це будь-яка небажана лікарсь= ка реакція, що виникає протягом 24 годин після початку інфузії велаглюцерази альфа. Інфузійні реакції (ІР) були найчастішими небажаними реакціями у пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях. Часто ІР розвивались = як реакції гіперчутливості. Найбільш поширеними симптомами гіперчутливості є нудота, висип, задишка, біль у спині, дискомфорт у грудях (включаючи здавле= ння в грудях), кропив’янка, артралгія та головний біль. Симптоми, що вказують на анафілаксію, спостерігались у пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, та у постреєстраційний період. Окрім симптомів, пов’язаних з реакціями гіперчутливості, ІР можуть проявлятись як втома, запаморочення, лихоманка, підвищення артеріального тиску, свербіж, розмитість зору або блювання. У пацієнтів, які раніше не отримували лікування, більшість інфузі= йних реакцій, виникли протягом перших 6 місяців терапії.

Профілактика та лікування інф= узійних реакцій, включаючи реакції гіперчутливості

Лікування інфузійних реакцій слід пр= изначати з урахуванням тяжкості реакції, а відповідними заходами можуть бути зниження швидкості інфузії, застосування лікарських засобів, таких як антигістамінні= препарати, жарознижувальні засоби та/або кортикостероїди, або припинення лікування з подальшим відновленням зі збільшенням тривалості інфузії.=

Через ризик розвитку реакцій гіперчутливості, в тому числі анафілаксії, при застосуванні велаглюцерази а= льфи має бути доступна належна медична допомога, включаючи кваліфікований персон= ал для проведення інтенсивної терапії. У разі розвитку анафілактичної чи іншої гострої реакції у клініці або поза клінікою слід негайно припинити інфузію = та надати пацієнту належну медичну допомогу. У разі розвитку анафілактичної реакції у пацієнта поза клінікою слід розглянути необхідність продовження лікування в клінічних умовах.

Слід з обережністю призначати лікува= ння пацієнтам, у яких виникають симптоми реакції гіперчутливості до велаглюцера= зи альфа чи інших засобів ферментозамісної терапії.

Медикаментозна підготовка з використанням антигістамінних препаратів та/або кортикостероїдів може попередити наступну реакцію у випадках потреби в симптоматичному лікуванні.=

Імуногенні= сть.

Антитіла м= ожуть відігравати значну роль у викинені реакцій, пов’язаних із застосуванням велаглюцерази альфа. Для подальшого визначення залежності у разі виникнення тяжких інфузійних реакцій та у разі зменшення дії лікарського засобу або її відсутності слід визначити присутність антитіл та повідомити про результати компанію. У ході клінічних досліджень у одного з 94 (1 %) хворих спостеріга= ли появу антитіл класу IgG до велаглюцерази альфа, при аналізі in vitro визначено, що вони є нейтралізуючими. У даного пацієнта інфузійних реакцій виявлено не було. Ант= итіл класу IgE до велаглюцерази альфа не було виявлено.

Пост-марке= тингова фаза

Під час додаткового пост-маркетингового дослідження у одного хворого спостерігали п= ояву антитіл класу IgG до лікарського засобу Впрів. Крім того, в ході пост-маркетингового дослідження повідомлялося про кілька випадків появи позитивних нейтралізуючих антитіл та відсутності ефекту.<= /p>
Натрій.

Даний лікарський засіб містить 12,15 мг натрію на флакон, що еквівалентно 0,6 % в= ід рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання натрію для доросл= ої людини, яка становить 2 г. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, = які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.=

Жінки репродуктивного віку<= /u>

У жінок репродуктивного віку, які страждають на хворобу Гоше, можливе загострення перебігу хвороби під час вагітності та в післяродовий період. Д= ля жінок із хворобою Гоше, які розглядають можливість вагітності, необхідна оц= інка співвідношення «користь/ризик».

Вагітність

Дані щодо застосування велаглюцерази альфа вагітним жінкам відсутні а= бо обмежені. Експериментальні дослідження на тваринах не виявили прямого чи опосередкованого несприятливого впливу велаглюцерази альфа на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи чи постнатальний розвиток. Для підбору підходящої терапії необхідний ретельний контроль перебігу вагітності та клінічних проявів хвороби Гоше. Слід бути обережним при призначенні лікарсь= кого засобу вагітним жінкам.

Грудне вигодовування

Невідомо, чи проникає велаглюцераза альфа або її метаболіти у грудне молоко. Велаглюцераза — це синтетична форма бета-глюкоцереброзидази, яка є звичайним компонентом грудного молока. У дослідженнях з використанням інших форм ферменту був виявлений дуже низький рівень ферменту в грудному молоці. Потрібно прийняти рішення про припинення годування груддю або припинення/утримання від застосування лікарського засо= бу Впрів, враховуючи користь грудного вигодовування для дитини та користь тера= пії для жінки.

Вплив на репродуктивну функцію

Дослідження на тваринах не виявили порушення репродуктивної функції.<= o:p>

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами.

Впрів не проявляє або проявляє несуттєвий вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншою технікою.

Спосіб застосування та дози.

Кожен флакон з лікарським засобом Вп= рів призначений тільки для одноразового використання та містить 400 ОД велаглюцерази альфа. Препарат Впрів призначений для внутрішньовенної інфузі= йної терапії.

Дози

Рекомендована доза становить 60 ОД/кг 1 раз на два тиж= ні.

Можливе індивідуальне коригування дози на основі досяг= нення та підтримки терапевтичних цілей. У клінічних дослідженнях оцінювали застосування доз у діапазоні від 15 до 60 ОД/кг раз на два тижні. Пацієнти,= які наразі приймають іміглюцеразу як ензимну замісну терапію хвороби Гоше I тип= у, можуть починати застосовувати Впрів, зберігаючи дозу та частоту прийому. Дози, вищі 60 ОД/кг, не досліджувалися.

Пацієнтам, які змінили лікування іміглюцеразою на лікування препаратом = Впрів, призначається еквівалентна доза та частота введення велаглюцерази альфа.

Спосіб вве= дення

Тривалість інфузії – 60 хвилин. Впрів потребує розведення та розчинення перед введення= м. Препарат слід вводити тільки крізь фільтр з діаметром пор 0,22 мкм.

Процедура виконується в асептичних умовах.

Спосіб розведення:

1.      Визначте кількість флаконів, які нео= бхідно розвести, відповідно до маси тіла пацієнта та з урахуванням рекомендованої дози.

2.      Необхідну кількість флаконів дістают= ь із холодильника. У кожен флакон переносять 4,3 мл стерильної води для ін’єкцій= .

3.      Після розведення обере= жно перемішують вміст флакона, не струшуючи. Екстрагований об’єм кожного флакон= а складатиме 4 мл (100 ОД/мл).

4.      Для подальшого розведення проводять візуальний контроль розчину у флаконах.

         Розчин має бути прозорим або злег= ка опалесцентним та безбарвним — не використовувати у разі зміни кольору чи = появи сторонніх часток.

5.      Набирають розрахований об’єм препара= ту з відповідної кількості флаконів, розводять загальний об’єм у 100 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для інфузії. Обережно перемішують, не струшу= ють. Слід ввести інфузію протягом 24 годин після розведення. <= /p>
Лікування препаратом Впрів потрібно здійснювати під наглядом лікаря, який має досвід догляду за пацієнтами з хворобою Гоше. Застосування лікарського засобу в домашніх умовах під наглядом медичного працівника може бути прийнятним тільки для хворих, які отримали хоча б три інфузії та перенесли їх без ускладнень. Під час введення велаглюцерази альфа повинна бути доступна відповідна медична допомога, включаючи належним чином навчений персонал у надзвичайних заходах. Якщо виникають анафілактичні або = інші гострі реакції, негайно припиніть інфузію та розпочніть відповідне медичне лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі групи пацієнтів =

Пацієнти літнього віку (= 805; 65 років)

Пацієнти літнього віку можуть застосовувати таку ж дозу (від 15 до 60 ОД/кг), як і інші дорослі пацієнти.

Порушення функції нирок чи печінки

Хворі з порушеною функцією нирок чи печінки не потребують коригування дози.

Діти.

Лікарський засіб застосовують у педіатричній практиці.

Двадцять і= з 94 пацієнтів (21%), які отримували велаглюцеразу альфа під час клінічних досліджень, перебували у педіатричному та підлітковому віковому діапазоні (= від 4 до 17 років). Профілі безпеки та ефективності у дітей та підлітків були подібними до того, що спостерігався у дорослих пацієнтів.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>

Безпека та ефективність велаглюцерази альфа у дітей у віці до 4 років поки не встановл= ені. Дані відсутні.<= /span>

Передозування.

Інформація щодо випадків передозування велаглюцеразою альфа обмежена. У більшості випадків передозування не було зареєстровано додаткових небажаних явищ. Однак у разі випадкового або навмисного передозування слід ретельно спостерігати за стан= ом пацієнтів, а лікування має бути симптоматичним і підтримувальним. Специфічн= ий антидот відсутній. У клінічних дослідженнях максимальна доза велаглюцерази альфа становила 60 ОД/кг (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції.

Найбільш серйозними побічними реакці= ями у пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, були реакції гіперчутливості (2,1 %).

Найчастішими побічними реакціями були інфузійні реакції (39,4 %). Серед найбільш поширених симптомів інфузійних реакцій були головний біль, запаморочення, артеріальна гіпотензія, артеріал= ьна гіпертензія, нудота, втомлюваність/астенія, лихоманка/підвищення температури тіла (див. також розділ «Особливості застосування»). Інфузійна реакція була єдиною з небажаних реакцій, що призвела до припинення терапії.

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з хворобою Гоше 1-го типу, наведені в таблиці 2 за системами органів та частотою відповідно до класифікації MedDRA. Реакції класифіковані за частотою таким чином: дуже ча= сто (³1/10), часто (= ³1/100 – <1/10) та нечасто(≥1/1,000 –<1/100). У межах кожної групи побічні реакції представлені в порядку зменшення їх серйозності.

Таблиця 2: Побічні реакції, зареєстровані при застосуванні препарату ВПРІВ у пацієнтів із хворобою Гоше 1-го типу

Система органів

Побічна реакція

Дуже часто

Часто

Нечасто

Імунна система

реакції гіперчутливості (в тому числі алергічний дерматит та анафілактичні*/анафілактоїдні реакції)

Нервова система

головний біль, запаморочення

Органи зору

розмитість зору*

Серце

тахікардія

Органи дихання, грудної клітки та середостіння

задишка*

Судини

артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, приливи<= /span>

Шлунково-кишковий тракт

біль у животі / біль у верхній частині живота

нудота

блювання*

Шкіра та підшкірні тканини

висип, кропив’янка, свербіж*

Опорно-руховий апарат та сполучна тканина

біль у кістках, артралгія, біль у спині

Загальні порушення та реакції у мі= сці застосування

інфузійна реакція, астенія/втома, лихоманка /підвищення температури тіла

дискомфорт у грудях*

Результати лабораторних та інструментальних досліджень

збільшення активованого часткового тромбопластинового часу, позитивн= ий результат аналізу на нейтралізуючі антитіла

*Побічні реакції, інформація про які була отримана з постреєстраційних повідомлень

Опис окремих побічних реакцій

Блювання. У деяких випадках блювання може бути серйозного і тяжкого ступеню. Блювання найчастіше виникає під час інфузії т= а впродовж 24 годин після інфузії.

Інші особливі популяції

Пацієнти літнього віку (від 65 років)

Профіль безпеки препарату Впрів у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів у віці від 65 років був подібним= до того, що спостерігався у інших дорослих пацієнтів.

Діти

Профіль безпеки препарату Впрів у клінічних дослідженнях за участю діт= ей та підлітків у віці від 4 до 17 років був подібним до того, що спостерігавс= я у дорослих пацієнтів.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу дуже важливе. Це дозволяє вести моніторинг співвідношення «користь/ризик» лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Несумісність

За відсутності досліджень сумісності цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.

Термін придатності. 3 роки.

Хімічна та фізична стабільність у процесі використання була продемонстрована у дослідженнях стабільності протягом 24 годин при температурі від 2 до 8 ºС у захищеному від світла місці.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у холодильнику (при температурі 2–8 = °C) для захисту від дії світла.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Не заморожувати.

З точки зору мікробіології розведений препарат підлягає негайному застосуванню. Якщо препарат не був застосований негайно, строки та умови зберігання приготовленого препарату до його застосування є відповідальністю користувача і не мають перевищувати 24 годин при температурі від 2 до 8 ºС.

Упаковка.

Флакон об’= ємом 20 мл (скло типу І) з пробкою (бутилкаучук із фторованим покриттям), алюмін= ієвим запобіжником та знімним ковпачком. По 1 флакону у картонній коробці. <= /o:p>

Категорія відпуску. За рецептом.

=

Виробник. Шайєр Фармасьютікалз Ірландія Лімітед.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

Блок 2/3 Мізіен Плаза, 50-58 Беггот Стріт Лоуер, Дублін 2, D02 Y754, Ірландія

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВПРІВ

(VPRIV)

Склад:=

діюча речовина: velaglucerase alfa;

1 флакон містить 400 ОД велаглюцерази альфа;

допоміжні речовини: сахароз= а; натрію цитрат, дигідрат; лимонна кислота, моногідрат; полісорбат 20.

Лікарська форма. Основні фізико-хімічні властивості: білий або білуватий порошок.

Після розведення – прозорий або злегка опалесцентний безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група. Препарати для лікування захворювань травного тракту і порушень обміну речовин. Ферменти.

Код АТХ A16A B10.=

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Хвороба Го= ше являє собою аутосомне рецесивне захворювання, викликане мутацією гена глюкоцереброзидази, наслідком чого є недостатність лізосомального ферменту бета-глюкоцереброзидази. У пацієнтів з хворобою Гоше глюкоцереброзид прогресивно накопичується в макрофагах, призводячи до клітинного перенасиче= ння, росту пінистих клітин або клітин Гоше.

Захворюван= ня належить до групи лізосомальних хвороб накопичення, клінічні прояви якого зумовлені розподілом клітин Гоше в органах та тканинах і включають розвиток органомегалії, деформацій та аномалій кісток скелета, кісткових кризів, іно= ді до вираженої анемії та тромбоцитопенії.

Велаглюцер= аза альфа – форма ферменту, отримана на лінії клітин людини за допомогою технол= огії активації генів. Молекулярна маса мономера становить близько 63 кДа. Велаглюцераза – глікопротеїн, що включає 497 амінокислот і містить 5 N-пов’язаних глікозильованих ділянок, 4 з яких заповнені глікозаміноглікана= ми з високим вмістом манози. Манозні залишки дають змогу ферменту специфічно зв’язуватись з манозними рецепторами на клітинній поверхні, що призводить до клітинної інтерналізації ферменту, націленого на внутрішньоклітинні лізосом= и, і подальшого катаболізму накопиченого глюкоцереброзиду.

Прийом вел= аглюцерази альфа заміщає бета-глюкоцереброзидазу, функцією якої є катаболізм глюкоцереброзиду з утворенням глюкози та цераміду у лізосомах, зменшує кількість накопиченого глюкоцереброзиду і покращує патофізіологічний прояв хвороби Гоше типу І: збільшується концентрація гемоглобіну та загальне число тромбоцитів, зменшується об’єм печінки та селезінки.

Клінічна ефективність та безпека

Дослідження лікування хвори= х, які раніше не застосовували препарат

Дослідження 025 – відкрите 9-місячне дослідження за участю 12 дорослих
(≥ 18 років) пацієнтів, які раніше не застосовували ензимну замі= сну терапію (тобто не перебували на ній хоча б за 12 місяців до початку дослідження). Впрів був початково призначений 3 пацієнтам у дозуванні у зростаючому порядку (15, 30, 60 ОД/кг), лікування інших 9 розпочали з 60 ОД= /кг.

Від початку лікування спостерігали клінічно значуще збільшення концентрації гемоглобіну та загального числа тромбоцитів вже після 3 місяці= в, зменшення об’ємів печінки та селезінки відбулося після 6 і 9 місяців відпов= ідно.

10 пацієнтів, які закінчили дослідження 025, взяли участь у відкритому розширеному дослідженні (025EXT), 8 з яких його завершили. Після як мінімум 12 місяців продовження лікування Впрівом, всім пацієнтам було зменш= ено дозу з 60 до 30 ОД/кг після досягнення хоча б 2 з 4 терапевтичних цілей «Ро= ку 1» ензимної замісної терапії хвороби Гоше І типу.

Пацієнти отримували дози, що варіювалися від 30 до 60 ОД/кг (середня = доза 35 ОД/кг) 1 раз на два тижні протягом 84 місяців (7 років). Стійка клінічна активність була продемонстрована протягом лікування у вигляді покращення концентрації гемоглобіну, загального числа тромбоцитів і зменшення об’єму печінки та селезінки.

До 57-го місяця 8 з 8 пацієнтів досягли зниження щонайменше на 2 бали за шкалою навантаження кісткового мозку поперекового відділу хребта, що оцінювали за допомогою МРТ. Покращення середнього Z-показника поперекового відділу хребт= а та щільності кісткового матеріалу шийки стегна спостерігали вже на 24 (0,4; 95= % довірчий інтервал (ДІ) 0,1, 0,7) та 33 місяці (0,4; 95 % ДІ 0,2, 0,6) відповідно. Після 7 років лікування середній рівень покращення Z-показників відносно початкових даних був 0,7 (95 % ДІ 0,4, 1,0) для поперекового відді= лу та 0,5 (95 % ДІ 0,2, 0,7) для шийки стегна. Жодного з пацієнтів не класифікували за жорсткішою системою ВООЗ за параметром щільності кісток відносно початкових даних.

Дослідження 032 – 12-місячне, рандомізоване, подвійно сліпе дослідження з паралельною групою дослідження ефективності у 25 пацієнтів віком від 2 років, які раніше не застосовували замісну ензимну терапію (тобто не отримували її як мінімум за 30 місяців до початку дослідження). Пацієнти також повинні були мати пов’язані з хворобою Гоше анемію та тромбоцитопенію чи органомегалію. Пацієнти рандомізовано отр= имували Впрів у дозі 45 ОД/кг (N =3D 13) чи 60 ОД/кг (N =3D 12) 1 раз на два тижні.=

Введення велаглюцерази альфа у дозі 60 ОД/кг внутрішньовенно 1 раз у два тижні продемонструвало клінічно значуще збільшення середньої концентрації гемоглобіну (+2,4 г/дл), загальної кількості тромбоцитів (+50,9 x 10⁹/л) пор= івняно з початковими даними, об’єм печінки зменшився в 1,46–1,22 раза порів= няно з нормальним (в середньому на 17 %), об’єм селезінки зменшився в 14,0–5,75 = раза (в середньому на 50 %). При введенні 45 ОД/кг спостерігали значуще збільшен= ня концентрації гемоглобіну (+2,4 г/дл), загального числа тромбоцитів (+40,9 × 10⁹/= л) порівняно з початковими значеннями, об’єм печінки зменшився в 1,40–1,24 раза порівняно з нормальним (в середньому на 6 %), об’єм селезінки зменшився в 14,5–9,50 раза (в середньому на 40 %).

Дослідження 039 – 9-місячне, рандомізоване, подвійно сліпе дослідження відсутності меншої ефективності, = із застосуванням активного препарату порівняння – іміглюцерази з паралельною групою дослідження ефективності, в якому брали участь 34 пацієнти віком від= 2 років, які раніше не застосовували замісну ензимну терапію (тобто не отриму= вали її як мінімум за 12 місяців до початку дослідження). Пацієнти також повинні були мати пов’язані з хворобою Гоше анемію та тромбоцитопенію чи органомега= лію. Пацієнти отримували 60 ОД/кг (N =3D 17) лікарського засобу Впрів або 60 ОД/= кг (N =3D 17) іміглюцерази 1 раз на два тижні.

Середній абсолютний показник збільшення порівняно з початковим значенням для концентрації гемоглобіну був 1,624 г/дл (± 0,223) протягом 9 місяців лікування препаратом Впрів. Доведено, що дане підвищення концентрації гемоглобіну було клінічно та статистично не гірше за ефект іміглюцерази (середній показник зміни порівняно з початковою точкою за 9 місяців [Впрів = – іміглюцераза]: 0,135 г/дл. Статистично значущі відмінності між лікарьским засобом Впр= ів та іміглюцеразою щодо зміни загального числа тромбоцитів, об’єму печінки та селезінки протягом 9 місяців лікування, а також часу першої реакції гемогло= біну (визначається як збільшення на 1 г/дл від початкової точки) відсутні.<= /o:p>

Дослідження за участю пацієнтів, що змінили лікування іміглюцеразою на лікування препаратом Впрів

Дослідження 034 – 12-місячне, відкрите дослідження безпеки за участю 40 пацієнтів віком від 2 років, які отримували іміглюцеразу у дозах від 15 до 60 ОД/кг протягом як мінімум 30 місяців без перерв. Доза мала бути стабільною хоча б останні 6 місяців до початку дослідження. Впрів вводився у такій же дозі та режимі, як і іміглюцераза. Зміни концентрації гемоглобіну та загальної кількості тромбоц= итів розраховувались як зміни порівняно з початковими даними, які визначались наприкінці лікування іміглюцеразою. Пацієнтам, що отримували менше ніж 15 О= Д/кг іміглюцерази, призначали 15 ОД/кг лікарського засобу Впрів.

У пацієнтів, які змінили лікування іміглюцеразою на лікування препаратом Впрів, показники концентрації гемоглобіну та загального числа тромбоцитів зберігались на терапевтичному рівні протягом 12 місяців лікування.

Дослідження 058<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'> – відкрите клінічне дослід= ження безпеки за участю 211 пацієнтів, включаючи 205 пацієнтів, які раніше застосовували іміглюцеразу, та 6 пацієнтів, які раніше не отримували лікува= ння. Вік 57 пацієнтів був понад 65 років (56 з яких попередньо приймали іміглюцеразу). Пацієнтам, які раніше приймали іміглюцеразу, призначали інфу= зії лікарського засобу Впрів 1 раз на два тижні в такому ж дозуванні, що й іміглюцеразу, від 15 до 60 ОД/кг.

Пацієнти, які попередньо застосовували іміглюцеразу, отримали в середньому 8 інфузій Впріву в середн= ьому протягом 15,1 тижня. Профіль безпеки у цих пацієнтів був подібним тому, який спостерігали протягом клінічних досліджень. Лише у 1 зі 163 пацієнтів спостерігали утворення антитіл до велаглюцерази альфа протягом дослідження.=

Середній показник концентрації гемоглобіну та загального числа тромбоцитів у пацієнтів, які раніше приймали іміглюцеразу, підтримувався протягом дослідження та залишався у межах вихідних інтервалів.

Р= озширене дослідження 044

Всі 95 пацієнтів (73 дорослих та 22 дитини), які брали участь у дослідженнях 032, 034 та 039, продовжили відкрите розширене дослідження. 57 пацієнтів раніше не отримували лікування. Всі пацієнти отримували замісну ензимну терапію хоча б 2 роки та перебували під наглядом в середньому протя= гом 4,5 року (мінімум 2,3 року, максимум 5,8 року).

В цьому дослідженні концентрація гемоглобіну, загальне число тромбоци= тів, об’єм печінки та селезінки визначались після 24 місяців лікування. Результа= ти представлені у таблиці 1.

Таблиця 1. Результати після 24 місяців: зміни відносно початкової точки. Дослідження 044 популяції призначеного лікування.

Клінічні параметри=

Загальна група пацієнтів,= які приймали Впрів (N =3D 39)

<= /p>
-

Середня зміна відносно початкового значення (95 % ДІ)

Пацієнти, які приймали іміглюцеразу протягом 9 міся= ців, потім Впрів протягом 15 місяців (N =3D 16)

-

Середня зміна відносно початкового значення
(95 % ДІ)

Пацієнти, які змінили довготривале лікування іміглюцеразою на терапію лікарським засобом Впрів (N =3D 38)

-

Середня зміна відносно початкового значення (95 % ДІ)

= Кон= центрація гемоглобіну (г/дл)

2,75

(2,28; 3,22)

2,00

(1,25; 2,75)

–0,05

(–0,34; 0,25)

= Заг= альне число тромбоцитів (× 10⁹/л)

87,85

(72,69; 103,00)

160,94

(117,22; 204,66)

9,03

(–2,60; 20,66)

= Нор= мальний об’єм печінки*

= (% = від маси тіла)

–1,21

(–1,50; –0,91 )

–1,69

(–2,16; –1,21)

–0,03

(–0,10; 0,05)

= Нор= мальний об’єм селезінки *

= (% = від маси тіла)^§

–2,66

(–3,50; –1,82)=

–3,63

(–7,25; –0,02)

–0,11

(–0,19; –0,03)=

= ^{§ <=
/span>}Вик= лючаючи пацієнтів, яким було видалено селезінку. N =3D 30, 6 та 34 для трьох зазн= ачених груп.

= * О= б’єм печінки та селезінки відображали по відношенню до маси тіла. Нормальна селезінка становить 0,2 % до маси тіла, печінка – 2,5 % до маси тіла.

= При= мітка: метод підстановки даних використовували у разі переривчастих даних. =

У цьому дослідженні мінеральна щільність кісток була визначена шляхом двохенергетичної рентгенівської абсорбції поперекового відділу хребта та ши= йки стегна. У 31 пацієнта, які раніше не приймали Впрів, середнє Z-значення мінеральної щільності кісток поперекового відділу початково складало –1,820 (95 % ДІ: –2,21, –1,43) та зросло до 0,62 (95= % ДІ: 0,39, 0,84) протягом 24 місяців лікування. Аналогічні результати спостерігали у пацієнтів, які приймали 9 місяців іміглюцеразу, а згодом Впр= ів протягом 15 місяців. У пацієнтів, які змінили довготривале лікування іміглюцеразою на Впрів, значення мінеральної щільн= ості кісток поперекового відділу утримувалося протягом 24 місяців. Значущих змін показника мінеральної щільності кісток шийки стегна не спостерігалось.

У 9 дітей збільшення середнього Z-показника спостерігалося протягом 60 місяців лікування серед пацієнтів, що раніше не отримували лікування, що говорить про лінійне збільшення користі лікування. Аналогічні ефекти лікува= ння спостерігали протягом 48 місяців у дітей, які раніше отримували іміглюцеразу протягом 9 місяців, а згодом перейшли на Впрів. Діти, які змінили довготрив= але лікування іміглюцеразою на Впрів, у дослідженні 034 мали вищий Z-показник на початковому рівні, який і залишався стабільним протягом всього часу. <= /o:p>

Ці впливи лікування на показник гемоглобіну, загальне число тромбоцит= ів, об’єм органів, мінеральну щільність кісток та висоту залишалися на певному рівні до кінця дослідження.

Діти

Застосуван= ня дітям від 4 до 17 років підтверджувалось результатом контрольованих дослідж= ень за участю дорослих та дітей [20 з 94 (21 %)]. Профілі безпеки та ефективнос= ті були подібними у дітей та дорослих. Результати дослідження дозволяють призначати препарат дітям віком від 2 років. Очікується, що профіль ефективності та безпеки буде подібним аналогічним показникам характерними д= ля віку 2 років, хоча даних щодо застосування дітям менше 4 років немає. Вплив= на ріст було відмічено саме у ході дослідження 044.

Дослідження фази I/II HGT-GCB-068 було проведене для вивчення ефективності та безпеки велаглюцерази альфа для ФЗТ у дітей та підлітків із хворобою Гоше 3-го типу, які раніше не отримували лікування. Це було багатоцентрове відкрите дослідження, в якому велаглюцеразу альфа вводили 6 пацієнтам (у віці від 2 = до 17 років на момент реєстрації) з підтвердженим діагнозом хвороби Гоше 3-го = типу у дозі 60 од/кг у вигляді внутрішньовенних інфузій раз на два тижні протяго= м 12 місяців.

У цьому невеликому пошуковому дослідженні результати з точки зору неврологічної ефективності та профіль безпеки внутрішньовенної велаглюцерази альфа у пацієнтів із хворобою Гоше 3-го типу відповідали тим, що спостеріга= лись у пацієнтів із хворобою Гоше 1-го типу. У цьому дослідженні не було зареєстровано значного поліпшення неврологічних проявів хвороби Гоше 3-го т= ипу, за винятком одного пацієнта.

Безпека та ефективність велаглюцерази альфа у дітей ві= ком до 4 років ще не встановлені. Дані відсутні.

Європейська агенція з лікарських засобів відмовилась в= ід обов'язку подавати результати досліджень лікарського засобу Впрів у всіх підгрупах педіатричної популяції із хворобою Гоше типу 2 (про застосування у педіатрії див. «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Різниці в показниках фармакокінетики у хворих на хворобу Гоше різної статі не відмічалось. Випадків появи антитіл до велаглюцерази не спостерігалось. Таким чином, неможливо оцінити вплив антитіл на фармакологі= чний профіль велаглюцерази альфа.

Абсорбція=

При внутрішньовенному 60-хвилинному введенні концентрація велаглюцера= зи альфа в плазмі крові зростає протягом перших 20 хвилин, максимальна концентрація в плазмі крові (C_max) досягається протягом 40–60 хвилин. Після закінчення введення велаглюцерази альфа в дозах 15, 30, 45 та 60 ОД/кг концентрація ферменту швидко знижується по монофазній чи двофазній кривій, період напіввиведення t_1/2 коливається між 5 та 12 хвилинами.

<= /u>

Розподіл

Параметри фармакокінетики велаглюцерази альфа мають лінійний або близ= ький до лінійного профіль, C_max та площа під кривою «концентрація—час» (AUC) збільшуються зі збільшенням дозування від 15 до 60 ОД/кг. Рівноважний стан об’єму розподілу становить 10 % від маси тіла. Високий кліренс велаглюцерази альфа (6,7–7,6 мл/хв/кг) зберігається = та супроводжується швидким захопленням ферменту макрофагами за участі манозних рецепторів.

Екскреція

Кліренс велаглюцерази альфа у дітей (N =3D 7, віком від 4 до 17 = ;років) не відрізняється від відповідних показників у дорослих (N =3D 15, віком від 19 до 62 = ;років).

Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат В= прів показаний для тривалої ензимної замісної терапії пацієнтів з хворобою Гоше I типу.

Протипоказання.

Важкі алергічні реакції на діючу речовину або на будь-яку допоміжну речовину.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.<= /i>=

Дослідження взаємодії лікарського засобу Впрів з іншими лікарськими засобами не проводи= ли.

Особливості застосування.

Простежуваність

Для покращення простежуваності біологічних лікарських засобів слід чітко фіксув= ати найменування та номер серії введеного препарату.

Гіперчутли= вість.

Реакції гіперчутливості, включаючи с= имптоми анафілаксії, спостерігались у пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, та у постреєстраційний період. Більшість реакцій гіперчутливо= сті розвивались упродовж 12 годин після інфузії. Найбільш поширеними симптомами гіперчутливості є нудота,= висип, задишка, біль у спині, дискомфорт у грудях (включаючи здавлення в грудях), кропив’янка, артралгія та головний біль.

Інфузійні реакції.

Інфузійна реакція — це будь-яка небажана лікарсь= ка реакція, що виникає протягом 24 годин після початку інфузії велаглюцерази альфа. Інфузійні реакції (ІР) були найчастішими небажаними реакціями у пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях. Часто ІР розвивались = як реакції гіперчутливості. Найбільш поширеними симптомами гіперчутливості є нудота, висип, задишка, біль у спині, дискомфорт у грудях (включаючи здавле= ння в грудях), кропив’янка, артралгія та головний біль. Симптоми, що вказують на анафілаксію, спостерігались у пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, та у постреєстраційний період. Окрім симптомів, пов’язаних з реакціями гіперчутливості, ІР можуть проявлятись як втома, запаморочення, лихоманка, підвищення артеріального тиску, свербіж, розмитість зору або блювання. У пацієнтів, які раніше не отримували лікування, більшість інфузі= йних реакцій, виникли протягом перших 6 місяців терапії.

Профілактика та лікування інфузійних реакцій, включаючи реакції гіперчутливості

Лікування інфузійних реакцій слід призначати з урахуванням тяжкості реакції, а відповідними заходами можуть б= ути зниження швидкості інфузії, застосування лікарських засобів, таких як антигістамінні препарати, жарознижувальні засоби та/або кортикостероїди, або припинення лікування з подальшим відновленням зі збільшенням тривалості інфузії.

Через ризик розвитку реакцій гіперчутливості, в тому числі анафілаксії, при застосуванні велаглюцерази а= льфи має бути доступна належна медична допомога, включаючи кваліфікований персон= ал для проведення інтенсивної терапії. У разі розвитку анафілактичної чи іншої гострої реакції у клініці або поза клінікою слід негайно припинити інфузію = та надати пацієнту належну медичну допомогу. У разі розвитку анафілактичної реакції у пацієнта поза клінікою слід розглянути необхідність продовження лікування в клінічних умовах.

Слід з обережністю призначати лікува= ння пацієнтам, у яких виникають симптоми реакції гіперчутливості до велаглюцера= зи альфа чи інших засобів ферментозамісної терапії.

Медикаментозна підготовка з використанням антигістамінних препаратів та/або кортикостероїдів може попередити наступну реакцію у випадках потреби в симптоматичному лікуванні.=

Імуногенні= сть.

Антитіла можуть відігравати значну роль у викинені реакцій, пов’язаних із застосуван= ням велаглюцерази альфа. Для подальшого визначення залежності у разі виникнення тяжких інфузійних реакцій та у разі зменшення дії лікарського засобу або її відсутності слід визначити присутність антитіл та повідомити про результати компанію. У ході клінічних досліджень у одного з 94 (1 %) хворих спостеріга= ли появу антитіл класу IgG до велаглюцерази альфа, при аналізі in vitro визначено, що вони є нейтралізуючими. У даного пацієнта інфузійних реакцій виявлено не було. Ант= итіл класу IgE до велаглюцерази альфа не було виявлено.

Пост-марке= тингова фаза

Під час додаткового пост-маркетингового дослідження у одного хворого спостерігали п= ояву антитіл класу IgG до лікарського засобу Впрів. Крім того, в ході пост-маркетингового дослідження повідомлялося про кілька випадків появи позитивних нейтралізуючих антитіл та відсутності ефекту.<= /p>
Натрій.

Даний лікарський засіб містить 12,15 мг натрію на флакон, що еквівалентно 0,6 % в= ід рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання натрію для доросл= ої людини, яка становить 2 г. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, = які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.=

Жінки репродуктивного віку

У жінок репродуктивного віку, які страждають на хворобу Гоше, можливе загострення перебігу хвороби під час вагітності та в післяродовий період. Д= ля жінок із хворобою Гоше, які розглядають можливість вагітності, необхідна оц= інка співвідношення «користь/ризик».

Вагітність

Дані щодо застосування велаглюцерази альфа вагітним жінкам відсутні а= бо обмежені. Експериментальні дослідження на тваринах не виявили прямого чи опосередкованого несприятливого впливу велаглюцерази альфа на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи чи постнатальний розвиток. Для підбору підходящої терапії необхідний ретельний контроль перебігу вагітності та клінічних проявів хвороби Гоше. Слід бути обережним при призначенні лікарсь= кого засобу вагітним жінкам.

Грудне вигодовування

Невідомо, чи проникає велаглюцераза альфа або її метаболіти у грудне молоко. Велаглюцераза — це синтетична форма бета-глюкоцереброзидази, яка є звичайним компонентом грудного молока. У дослідженнях з використанням інших форм ферменту був виявлений дуже низький рівень ферменту в грудному молоці. Потрібно прийняти рішення про припинення годування груддю або припинення/утримання від застосування лікарського засо= бу Впрів, враховуючи користь грудного вигодовування для дитини та користь тера= пії для жінки.

Вплив на репродуктивну функцію

Дослідження на тваринах не виявили порушення репродуктивної функції.<= o:p>

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами.

Впрів не проявляє або проявляє несуттєвий вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншою технікою.

Спосіб застосування та дози.

Кожен флакон з лікарським засобом Впрів призначений ті= льки для одноразового використання та містить 400 ОД велаглюцерази альфа. Препар= ат Впрів призначений для внутрішньовенної інфузійної терапії.

Дози

Рекомендована доза становить 60 ОД/кг 1 раз на два тиж= ні.

Можливе індивідуальне коригування дози на основі досягнення та підтримки терапевтичних цілей. У клінічних дослідженнях оціню= вали застосування доз у діапазоні від 15 до 60 ОД/кг раз на два тижні. Пацієнти,= які наразі приймають іміглюцеразу як ензимну замісну терапію хвороби Гоше I тип= у, можуть починати застосовувати Впрів, зберігаючи дозу та частоту прийому. Дози, вищі 60 ОД/кг, не досліджувалися.

Пацієнтам, які змінили лікування іміглюцеразою на лікування препаратом Впрів, призначається еквівалентна доза та частота введення велаглюцерази ал= ьфа.

Спосіб введення

Тривалість інфузії – 60 хвилин. Впрів потребує розведення та розчинення перед введення= м. Препарат слід вводити тільки крізь фільтр з діаметром пор 0,22 мкм.

Процедура виконується в асептичних умовах.

Спосіб розведення:

1.      Визначте кількість флаконів, які нео= бхідно розвести, відповідно до маси тіла пацієнта та з урахуванням рекомендованої дози.

2.      Необхідну кількість флаконів дістают= ь із холодильника. У кожен флакон переносять 4,3 мл стерильної води для ін’єкцій= .

3.      Після розведення обере= жно перемішують вміст флакона, не струшуючи. Екстрагований об’єм кожного флакона складатиме 4 мл (100 ОД/мл). 4.      Для подальшого розведення проводять візуальний контроль розчину у флаконах.

         Розчин має бути прозорим або злег= ка опалесцентним та безбарвним — не використовувати у разі зміни кольору чи появи сторонніх часток.

5.      Набирають розрахований об’єм препара= ту з відповідної кількості флаконів, розводять загальний об’єм у 100 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для інфузії. Обережно перемішують, не струшу= ють. Слід ввести інфузію протягом 24 годин після розведення. <= /p>
Лікування препаратом Впрів потрібно здійснювати під наглядом лікаря, який має досвід догляду за пацієнтами з хворобою Гоше. Застосування лікарського засобу в домашніх умовах під наглядом медичного працівника може бути прийнятним тільки для хворих, які отримали хоча б три інфузії та перенесли їх без ускладнень. Під час введення велаглюцерази альфа повинна бути доступна відповідна медична допомога, включаючи належним чином навчений персонал у надзвичайних заходах. Якщо виникають анафілактичні або = інші гострі реакції, негайно припиніть інфузію та розпочніть відповідне медичне лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі групи пацієнтів =

Пацієнти літнього віку (= 805; 65 років)

Пацієнти літнього віку можуть застосовувати таку ж дозу (від 15 до 60 ОД/кг), як і інші дорослі пацієнти.

Порушення функції нирок чи печінки

Хворі з порушеною функцією нирок чи печінки не потребують коригування дози.

Діти.

Лікарський засіб застосовують у педіатричній практиці.

Двадцять і= з 94 пацієнтів (21%), які отримували велаглюцеразу альфа під час клінічних досліджень, перебували у педіатричному та підлітковому віковому діапазоні (= від 4 до 17 років). Профілі безпеки та ефективності у дітей та підлітків були подібними до того, що спостерігався у дорослих пацієнтів.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>

Безпека та ефективність велаглюцерази альфа у дітей у віці до 4 років поки не встановл= ені. Дані відсутні.<= /span>

Передозування.

Інформація щодо випадків передозування велаглюцеразою альфа обмежена. У більшості випадків передозування не було зареєстровано додаткових небажаних явищ. Однак у разі випадкового або навмисного передозування слід ретельно спостерігати за стан= ом пацієнтів, а лікування має бути симптоматичним і підтримувальним. Специфічн= ий антидот відсутній. У клінічних дослідженнях максимальна доза велаглюцерази альфа становила 60 ОД/кг (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції.

Найбільш серйозними побічними реакці= ями у пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, були реакції гіперчутливості (2,1 %).

Найчастішими побічними реакціями були інфузійні реакції (39,4 %). Серед найбільш поширених симптомів інфузійних реакцій були головний біль, запаморочення, артеріальна гіпотензія, артеріал= ьна гіпертензія, нудота, втомлюваність/астенія, лихоманка/підвищення температур= и тіла (див. також розділ «Особливості застосування»). Інфузійна реакція була єдиною з небажаних реакцій, що призвела до припинення терапії.

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів з хворобою Гоше 1-го типу, наведені в таблиці 2 за системами орга= нів та частотою відповідно до класифікації MedDRA. Реакції класифіковані за частотою таким чином: дуже часто (³1/10), часто (³1/100 – <1/10) та нечасто(≥1/1,000 –<1/100). У межах кожної групи побічні реакції представлені в порядку зменшення їх серйозності.

Таблиця 2: Побічні реакції, зареєстровані при застосуванні препарату ВПРІВ у пацієнтів= із хворобою Гоше 1-го типу

Система органів<= /b>

Побічна реакція<= /b>

Дуже часто

Часто

Нечасто

Імунна система

реакції гіперчутливості (в тому чи= слі алергічний дерматит та анафілактичні*/анафілактоїдні реакції)<= /span>

Нервова система<= /p>

головний біль, запаморочення<= /o:p>

Органи зору

розмитість зору*=

Серце

тахікардія

Органи дихання, грудної клітки та середостіння

задишка*

Судини

артеріальна гіпертензія, артеріаль= на гіпотензія, приливи

Шлунково-кишковий тракт=

біль у животі / біль у верхній час= тині живота

нудота

блювання*

Шкіра та підшкірні тканини

висип, кропив’янка, свербіж*<= /o:p>

Опорно-руховий апарат та сполучна тканина

біль у кістках, артралгія, біль у спині

Загальні порушення та реакції у місці застосування=

інфузійна реакція, астенія/втома, лихоманка /підвищення температури = тіла

дискомфорт у грудях*

Результати лабораторних та інструментальних досліджень

збільшення активованого часткового тромбопластинового часу, позитивний результат аналізу на нейтралізуючі антитіла

*Побічні реакції, інформація про які була отримана з постреєстраційних повідомлень

Опис окремих побічних реакцій

Блювання. У деяких випадках блювання може бути серйозного і тяжкого ступеню. Блювання найчастіше виникає під час інфузії та впродовж 24 годин після інфузії. <= u>

Інші особливі популяції

Пацієнти літнього віку (від 65 років)

Профіль безпеки препарату Впрів у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів у віці від 65 років був подібним= до того, що спостерігався у інших дорослих пацієнтів.

Діти

Профіль безпеки препарату Впрів у клінічних дослідженнях за участю діт= ей та підлітків у віці від 4 до 17 років був подібним до того, що спостерігавс= я у дорослих пацієнтів.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу дуже важливе. Це дозволяє вести моніторинг співвідношення «користь/ризик» лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Несумісність

За відсутності досліджень сумісності цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.

Термін придатності. 3 роки.

Хімічна та фізична стабільність у процесі використання була продемонс= трована у дослідженнях стабільності протягом 24 годин при температурі від 2 до 8 ºС у захищеному від світла місці.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у холодильнику (при температурі 2–8 °C) для захисту від дії світла.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Не заморожувати.

З точки зору мікробіології розведений препарат підлягає негайному застосуванню. Якщо препарат не був застосований негайно, строки та умови зберігання приготовленого препарату до його застосування є відповідальністю користувача і не мають перевищувати 24 годин при температурі від 2 до 8 ºС.

Упаковка.

Флакон об’= ємом 20 мл (скло типу І) з пробкою (бутилкаучук із фторованим покриттям), алюмінієвим запобіжником та знімним ковпачком. По 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом= .

Виробник. Такеда Фармасьютікалз Інтернешнл АГ Ірландія Бренч.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

Блок 2 Міз= іен Плаза, 50-58 Беггот Стріт Лоуер, Дублін 2, D02 HW68, Ірландія.

Система органів	Побічна реакція
	Дуже часто	Часто	Нечасто
Імунна система		реакції гіперчутливості (в тому числі алергічний дерматит та анафілактичні*/анафілактоїдні реакції)
Нервова система	головний біль, запаморочення
Органи зору			розмитість зору*
Серце		тахікардія
Органи дихання, грудної клітки та середостіння		задишка*
Судини		артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, приливи<= /span>
Шлунково-кишковий тракт	біль у животі / біль у верхній частині живота	нудота	блювання*
Шкіра та підшкірні тканини		висип, кропив’янка, свербіж*
Опорно-руховий апарат та сполучна тканина	біль у кістках, артралгія, біль у спині
Загальні порушення та реакції у мі= сці застосування	інфузійна реакція, астенія/втома, лихоманка /підвищення температури тіла	дискомфорт у грудях*
Результати лабораторних та інструментальних досліджень		збільшення активованого часткового тромбопластинового часу, позитивн= ий результат аналізу на нейтралізуючі антитіла

Система органів<= /b>	Побічна реакція<= /b>
	Дуже часто	Часто	Нечасто
Імунна система		реакції гіперчутливості (в тому чи= слі алергічний дерматит та анафілактичні*/анафілактоїдні реакції)<= /span>
Нервова система<= /p>	головний біль, запаморочення<= /o:p>
Органи зору			розмитість зору*=
Серце		тахікардія
Органи дихання, грудної клітки та середостіння		задишка*
Судини		артеріальна гіпертензія, артеріаль= на гіпотензія, приливи
Шлунково-кишковий тракт=	біль у животі / біль у верхній час= тині живота	нудота	блювання*
Шкіра та підшкірні тканини		висип, кропив’янка, свербіж*<= /o:p>
Опорно-руховий апарат та сполучна тканина	біль у кістках, артралгія, біль у спині
Загальні порушення та реакції у місці застосування=	інфузійна реакція, астенія/втома, лихоманка /підвищення температури = тіла	дискомфорт у грудях*
Результати лабораторних та інструментальних досліджень		збільшення активованого часткового тромбопластинового часу, позитивний результат аналізу на нейтралізуючі антитіла