ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування
лікарського засобу
КЛЕКСАН® 300
(CLEXANE® 300)
Склад:
діюча речовина: еноксапарин=
;
1 мл розчину містить еноксапарину натрію* 10 000
анти-Ха МО, що еквівалентно
еноксапарину натрію 100 мг;
допоміжні речовини: спирт бензиловий**, вода
для ін’єкцій.
*Еноксапарин натрію − це біологічна речовина, яку отримують шляхом
лужної деполімеризації бензилового ефіру гепарину, одержаного зі слизової
оболонки кишечнику свиней.
**Спирт бензиловий − допоміжна речовина з
відомим ефектом.
Лікарська форма.
Осн=
овні
фізико-хімічні властивості: безбарвний або блідо-жовтого
кольору прозорий розчин.
Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Група гепарину.
Код АТХ В01А В05.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Еноксапа=
рин
– це низькомолекулярний гепарин (НМГ) із середньою молекулярною масою прибл=
изно
4500 дальтон, у якому антитромботична та антикоагулянтна активності
стандартного гепарину не повязані між собою. Діюча речовина представлена у
вигляді натрієвої солі.
В очищен=
ій
системі in vitro еноксапарин на=
трію
виявляє високу анти-Xa активність (приблизно 100 МО/мг) та низьку анти=
-IIa
(або антитромбінову) активність (приблизно 28 МО/мг), співвідношення я=
ких
становить 3,6. Ці антикоагулянтні активності опосередковуються антитромбіном
III (ATIII), що обумовлює антитромботичні ефекти у людей.
Окрім
анти-Xa/IIa активності, було виявлено додаткові антитромботичні та
протизапальні властивості еноксапарину у здорових добровольців та у пацієнт=
ів,
а також в експериментальних моделях у рамках доклінічних досліджень. До них
належать ATIII-залежне інгібування інших факторів зсідання крові, таких як
фактор VIIa, індукування ендогенного вивільнення інгібітора шляху тканинного
фактора (TFPI), а також зменшення вивільнення фактора фон Віллебранда (vWF)=
з
судинного ендотелію у циркуляторне русло. Ці фактори роблять свій внесок у
загальний антитромботичний ефект еноксапарину натрію.
При
застосуванні з метою профілактики еноксапарин натрію суттєво не впливає на
показник активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ). При
застосуванні з метою лікування АЧТЧ може подовжуватися у 1,5–2,2 раза порів=
няно
з контрольним часом на фоні максимальної активності препарату.
Клінічна ефективність та безпека.
Профілак=
тика
венозних тромбоемболічних ускладнень, пов'язаних з хірургічними втручаннями=
.
Тривала
профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) після ортопедичних оперативних
втручань. У подвійно сліпому дослідженні тривалої профілакт=
ики
після оперативного втручання з приводу протезування кульшового суглоба, 179
пацієнтів без будь-яких венозних тромбоемболічних ускладнень, які початково
отримували під час стаціонарного лікування еноксапарин натрію у дозі
4000 МО (40 мг) підшкірно (п/ш), були рандомізовані для отримання
після виписки зі стаціонару або еноксапарину натрію у дозі 4000 МО
(40 мг) (n =3D 90) один раз на добу п/ш, або плацебо (n =3D 89) протяг=
ом 3
тижнів. Частота виникнення тромбозу глибоких вен (ТГВ) на фоні тривалої
профілактики була статистично значущо нижчою в групі застосування еноксапар=
ину
натрію у порівнянні з такою у групі плацебо; при цьому не було зареєстровано
жодного випадку тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА). Випадків виникнення
великих кровотеч не спостерігалося.
Дані щодо
ефективності представлено у таблиці 1.
Таблиця 1.
|
Показник<=
/span> |
Енокса=
парин
натрію |
Плацеб=
о |
|
Усі па=
цієнти,
які отримували досліджуване лікування з метою тривалої профілактики |
90 (10=
0) |
89 (10=
0) |
|
Загаль=
на
кількість випадків ВТЕ (%) |
6 (6,6=
) |
18 (20=
,2) |
|
Загаль=
на
кількість випадків ТГВ (%) |
6 (6,6)* |
18 (20,2) |
|
Кількі=
сть
ТГВ проксимальної локалізації (%) |
5 (5,6)# |
7 (8,8) |
|
* Знач=
ення
p у порівнянні з плацебо становить 0,008 # Знач=
ення
p у порівнянні з плацебо становить 0,537 |
У іншому подвійно сліпому дослідженні 262 пацієнти без будь-яких венозн=
их
тромбоемболій, яким виконували оперативне втручання з приводу протезування
кульшового суглоба та які початково отримували під час стаціонарного лікува=
ння
еноксапарин натрію у дозі 4000 МО (40 мг) п/ш, були рандомізовані=
для
отримання після виписки зі стаціонару або еноксапарину натрію у дозі
4000 МО (40 мг) (n =3D 131) один раз на добу п/ш, або плацебо (n =
=3D 131)
протягом 3 тижнів. Подібно до результатів першого дослідження, частота ВТЕ =
на
фоні тривалої профілактики була статистично значущо нижчою в групі застосув=
ання
еноксапарину натрію у порівнянні з плацебо як за показником загальної кільк=
ості
ВТЕ (еноксапарин натрію - 21 [16 %] порівняно з плацебо - 45 [34,4
%]; p =3D0,001), так і за показником кількості проксимального ТГВ (еноксапа=
рин
натрію - 8 [6,1 %] порівняно з плацебо - 28 [21,4
%]; p =3D <0,001). Не спостерігалося ніяких відмінностей за частотою роз=
витку
великих кровотеч між групами застосування еноксапарину натрію і плацебо.
Тривала профілактика ТГВ після оперативних втручань з приводу онкологіч=
них
захворювань. У подвійно сліпому багатоцентровому дослідженні
порівнювалися за безпекою та
ефективністю 4-тижневий і 1-тижневий режими профілактичного застосування
еноксапарину натрію 332 пацієнтам, яким виконували планові оперативні втруч=
ання
з приводу онкологічних захворювань органів черевної порожнини або таза.
Пацієнти отримували еноксапарин натрію (4000 МО (40 мг) п/ш) щодня
протягом 6-10 днів,
після чого були рандомізовані для отримання або еноксапарину натрію, або
плацебо протягом ще 21 доби. У проміжку між 25-м і 31-м днями або раніше, якщо виникали симптоми ВТЕ,
виконувалася двобічна венографія. Спостереження за пацієнтами здійснювалося
протягом 3 місяців. Профілактичне застосування еноксапарину натрію протягом=
4
тижнів після оперативних втручань з приводу онкологічних захворювань органів
черевної порожнини або таза статистично значущо знижувало частоту підтвердж=
ених
результатами венографії тромбозів у порівнянні із профілактичним застосуван=
ням
еноксапарину натрію протягом 1 тижня. Частота ВТЕ в кінці подвійно сліпої ф=
ази
становила 12,0 % (n =3D 20) в групі плацебо і 4,8 % (n =3D 8) в групі енокс=
апарину
натрію; p =3D 0,02. Ця різниця зберігалася протягом 3 місяців [13,8 % vs. 5=
,5% (n
=3D 23 vs. 9), p =3D 0,01]. Не було виявлено ніяких відмінностей між групам=
и за
частотою кровотеч або інших ускладнень протягом подвійно сліпого періоду та
періоду подальшого спостереження.
Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень у
терапевтичних пацієнтів з гострими захворюваннями, які очікувано
спричиняють обмеження рухливості.
У подвійно сліпому багатоцентровому дослідженні в
паралельних групах еноксапарин натрію у дозі 2000 МО (20 мг) або
4000 МО (40 мг) один раз на добу п/ш порівнювався з плацебо у рам=
ках
профілактики ТГВ у терапевтичних пацієнтів з дуже обмеженою рухливістю (що
визначається дистанцією < 10 метрів у межах ≤ 3 днів) у зв'яз=
ку з
гострим захворюванням. У цьому дослідженні брали участь пацієнти з серцевою
недостатністю (функціональний клас III або IV за NYHA), гострою дихальною
недостатністю або ускладненою хронічною дихальною недостатністю, або гострою
інфекцією, або гострим ревматичним захворюванням за умови наявності принайм=
ні
одного фактора ризику ВТЕ (вік ≥ 75 років, онкологічне захворювання, =
раніше
перенесена ВТЕ, ожиріння, варикозне розширення вен, гормональна терапія,
хронічна серцева або дихальна недостатність).
В цілому=
у
дослідження було включено 1102 пацієнти, а досліджуване лікування отримували
1073 пацієнти. Лікування тривало протягом 6-14 днів
(медіана тривалості становила 7 днів). При застосуванні у дозі 4000 МО
(40 мг) один раз на добу п/ш еноксапарин натрію статистично значущо
знижував частоту виникнення ВТЕ у порівнянні з плацебо. Дані щодо ефективно=
сті
представлено у таблиці 2.
Таблиця 2.
|
Показник |
Енокса=
парин
натрію |
Енокса=
парин
натрію |
Плацеб=
о |
|
Усі терапевтичні пацієнти, які отримували
досліджуване профілактичне лікування на фоні гострого захворювання=
|
287 (1=
00) |
291 (1=
00) |
288 (1=
00) |
|
Загальна кількість ВТЕ (%) |
43 (15=
,0) |
16 (5,=
5)* |
43 (14=
,9) |
|
Загаль=
на
кількість ТГВ (%) |
43 (15=
,0) |
16 (5,=
5) |
40 (13=
,9) |
|
Кількі=
сть
проксимального ТГВ (%) |
13 (4,=
5) |
5 (1,7=
) |
14 (4,=
9) |
|
ВТЕ - венозні тромбоемболічні події, що включали випа=
дки
ТГВ, ТЕЛА та смерті, яка була розцінена як обумовлена тромбоемболічним
явищем. * Знач=
ення
p у порівнянні з плацебо становить 0,0002. |
Через
приблизно 3 місяці після включення пацієнтів у дослідження частота виникнен=
ня
ВТЕ в групі застосування еноксапарину натрію у дозі 4000 МО (40 м=
г)
залишалася статистично значущо нижчою у порівнянні з групою плацебо.
Загальна
частота виникнення кровотеч та частота великих кровотеч становили
відповідно 8,6 % і 1,1% в групі пл=
ацебо,
11,7 % і 0,3 % в групі застосування еноксапарину натрію у дозі 2000 МО
(20 мг) та 12,6 % і 1,7 % в групі застосування еноксапарину натрію у д=
озі
4000 МО (40 мг).
Лікування тромбозу глибоких вен, із тромбоемболією
легеневої артерії чи без неї.
У багатоцентровому дослідженні в паралельних групах
900 пацієнтів з гострим ТГВ нижніх кінцівок, з ТЕЛА або без неї, були
рандомізовані для стаціонарного лікування або
еноксапарином натрію у дозі 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на д=
обу
п/ш; або еноксапарином натрію у до=
зі
100 МО/кг (1 мг/кг) кожні 12 годин п/ш; або гепарином у вигляді в/в бо=
люсу
(5000 МО) з подальшим безперервним інфузійним введенням (для досягнення АЧТЧ
від 55 до 85 секунд). В цілому у дослідженні було рандомізовано 900 пацієнт=
ів,
усі вони отримували досліджуване лікування. Усі пацієнти також отримували
варфарин натрію (доза коригувалася відповідно до показника протромбінового =
часу
з метою досягнення значення МНВ від 2,0 до 3,0), лікування яким розпочинало=
ся у
межах 72 годин після початку застосування еноксапарину натрію або стандартн=
ої
терапії гепарином та продовжувалося протягом 90 днів. Еноксапарин натрію або
стандартна терапія гепарином призначалися протягом щонайменше 5 днів та до
досягнення цільового МНВ на фоні застосування варфарину натрію. Обидві схеми застосування еноксапарину =
натрію
були еквівалентними стандартній терапії гепарином за зниженням ризику
рецидивних венозних тромбоемболій (ТГВ та/або ТЕЛА). Дані щодо ефективності
представлені у таблиці 3.
Таблиця 3.
|
Показник |
Еноксапарин натрію (1,5 мг/кг) один раз на добу п/ш, |
Еноксапарин натрію (1 мг/кг) двічі на добу п/ш, |
Гепарин |
|
Усі
пацієнти з ТГВ з ТЕЛА або без неї, які отримували досліджуване лікування<=
/span> |
298 (100) |
312 (100) |
290 (100) |
|
Загальна кількість ВТЕ (%) |
13 (4,=
4)* |
9 (2,9=
)* |
12 (4,=
1) |
|
Кількі=
сть
лише ТГВ (%) |
11 (3,=
7) |
7 (2,2=
) |
8 (2,8=
) |
|
Кількі=
сть
проксимального ТГВ (%) |
9 (3,0=
) |
6 (1,9=
) |
7 (2,4=
) |
|
Кількі=
сть
ТЕЛА (%) |
2 (0,7=
) |
2 (0,6=
) |
4 (1,4=
) |
|
ВТЕ - венозна тромбоемболія (ТГВ та/або ТЕЛА). * 95%
довірчі інтервали для різниці між групами лікування за загальною частотою=
ВТЕ
становили: - для
еноксапарину натрію один раз на добу у порівнянні з гепарином - від -3,0 до 3,5. - для
еноксапарину натрію кожні 12 годин у порівнянні з гепарином - від -4,2 до 1,7. |
Частота
великих кровотеч становила відповідно 1,7 % в групі застосування еноксапари=
ну
натрію 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу, 1,3 % в групі застосува=
ння
еноксапарину натрію 100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу і 2,1 % в групі
застосування гепарину.
Лікування
нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST.
У масштабному багатоцентровому дослідженні 3171
пацієнт, включений під час гострої фази нестабільної стенокардії та інфаркту
міокарда без зубця Q, був рандомізований для отримання у комбінації з
ацетилсаліциловою кислотою (100-325 мг один раз на добу) або еноксапарину натрію у
дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) кожні 12 годин, або нефракціонованого гепарину
(НФГ) в/в з коригуванням дози залежно від рівня АЧТЧ. Пацієнти отримували
стаціонарне лікування протягом мінімум 2 днів та максимум 8 днів до клінічн=
ої
стабілізації, проведення процедур реваскуляризації або виписки зі стаціонар=
у.
За пацієнтами здійснювали спостереження до 30 днів. У порівнянні з гепарином
еноксапарин натрію статистично значущо знижував сукупну частоту виникнення
стенокардії, інфаркту міокарда та смерті з 19,8 до 16,6 % (зниження відносн=
ого
ризику становило 16,2 %) на 14-й день. Це зниження сукупної частоти
утримувалося і через 30 днів (з 23,3 до 19,8 %; зниження відносного ризику
становило 15 %).
Не спостерігалося статистично значущих відмінносте=
й за
частотою розвитку великих кровотеч, хоча крововиливи у місці п/ш ін’єкції
виникали частіше.
Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом
сегмента ST (STEMI).
У
масштабному багатоцентровому дослідженні 20 479 пацієнтів зі STEMI,
придатні для отримання фібринолітичної терапії, були рандомізовані для
отримання або еноксапарину натрію у вигляді єдиного в/в болюсу 3000 МО
(30 мг) з подальшим введенням у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш=
і
подальшим застосуванням у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин, або НФГ протягом 48 годин з
коригуванням дози залежно від рівня АЧТЧ. Усі пацієнти також отримували
ацетилсаліцилову кислоту протягом принаймні 30 днів. Схема дозування
еноксапарину натрію коригувалася для пацієнтів з тяжким порушенням функції =
нирок
та для пацієнтів літнього віку (≥ 75 років). П/ш ін’єкції еноксапарину
натрію застосовувалися до виписки пацієнта зі стаціонару або протягом макси=
мум
8 днів (залежно від того, що було раніше).
4716
пацієнтам виконували черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) зі здійсненням
антитромботичної підтримки досліджуваними препаратами у сліпому режимі. Так=
им
чином, пацієнтам, які отримували
еноксапарин натрію, ЧКВ виконували на фоні прийому еноксапарину натрію (без
переведення на препарат порівняння) з використанням схеми, вивченої у раніше
проведених дослідженнях, тобто без додаткового введення еноксапарину натрію, якщо останнє п/ш
введення препарату проводили менш ніж за 8 годин до роздування балона, та із
застосуванням в/в болюсу еноксапарину натрію у дозі 30 МО/кг (0,3 мг/кг), якщо останнє п/ш введення
препарату проводили більш ніж за 8=
годин
до роздування балона.
У порівн=
янні
з НФГ еноксапарин натрію статистично значущо знижував частоту первинної
кінцевої точки, яка була комбінацією випадків смерті з будь-якої причини та
повторного інфаркту міокарда, протягом перших 30 днів після рандомізації [9=
,9 %
в групі застосування еноксапарину натрію у порівнянні з 12,0 % в групі
застосування НФГ] зі зниженням відносного ризику на 17 % (p < 0,001).
Переваги
лікування еноксапарином натрію, очевидні для цілого ряду показників
ефективності, проявлялися через 48 годин, коли спостерігалося зниження
відносного ризику повторного інфаркту міокарда на 35 % у порівнянні з
лікуванням НФГ (p < 0,001).
Позитивн=
ий
ефект лікування еноксапарином натрію на первинну кінцеву точку був подібним=
в
усіх ключових підгрупах, включаючи підгрупи за віком, статтю, локалізацією
інфаркту, анамнезом цукрового діаб=
ету,
анамнезом раніше перенесеного інфаркту міокарда, типом призначеного
фібринолітичного препарату та часом до початку лікування досліджуваним
препаратом.
Спостері=
галися
статистично значущі переваги лікування еноксапарином натрію у порівнянні з =
НФГ
у пацієнтів, які перенесли ЧКВ про=
тягом
30 днів після рандомізації (зниження відносного ризику на 23 %) або яким
застосовували медикаментозне лікування (зниження відносного ризику на 15 %,=
p =3D
0,27 для взаємодії).
Частота подій комбінованої кінцевої точки, яка включала смерть, повторн=
ий
інфаркт міокарда або внутрішньочерепний крововилив (показник сукупної кліні=
чної
користі), через 30 днів була статистично значущо нижчою (p < 0,0001=
) в
групі застосування еноксапарину натрію (10,1 %) у порівнянні з групою
застосування НФГ (12,2 %), що відповідає зниженню відносного ризику на 17% =
на
користь лікування еноксапарином натрію.
Частота виникнення великих кровотеч через 30 днів =
була
статистично значущо вищою (p <
0,0001) в групі застосування еноксапарину натрію (2,1 %) у порівнянні з гру=
пою
застосування гепарину (1,4 %). У групі застосування еноксапарину натрію була
вища частота шлунково-кишкових кровотеч (0,5 %) у порівнянні з групою
застосування гепарину (0,1 %), тоді як частота внутрішньочерепних крововили=
вів
в обох групах була подібною (0,8 % на фоні прийому еноксапарину натрію у
порівнянні із 0,7 % на фоні прийому гепарину).
Позитивн=
ий
вплив лікування еноксапарином натрію на первинну кінцеву точку, який
спостерігався протягом перших 30 д=
нів,
утримувався протягом 12-місячного періоду подальшого спостереження.
Порушення функції печінки. За даними літератури, застосування еноксапарину натрію 4000 МО (40 мг) для пацієнтів з цирозом печінки (клас B-C за
класифікацією Чайлда-П’ю) є безпечним та ефективним для запобігання
тромбозу ворітної вени. При цьому слід відмітити, що дослідження, описані у
літературі, можуть мати певні обмеження. Необхідно дотримуватися обережності
щодо пацієнтів з порушенням функції печінки, оскільки вони більш схильні до
виникнення кровотеч (див. розділ «Особливості застосування») і наразі не
виконувалося жодних формальних досліджень з дозування препарату для пацієнт=
ів з
цирозом печінки (клас A, B або C за класифікацією Чайлда-П’ю).
Фармакокінетика.
Загальні характеристики.
Фармакокінетичні показники еноксапарину натрію
досліджувалися переважно з огляду на динаміку анти-Xa активності в плазмі
крові, а також за впливом на анти-IIa активність у рекомендованому діапазоні
доз після однократного і багатократного п/ш введення та після однократного =
в/в
введення. Кількісне визначення фармакокінетичної анти-Xa і анти-IIa активно=
сті
виконувалося за допомогою валідованих амідолітичних методів.
Всмоктування. Абсолютна біодоступність еноксапарину натрію після=
п/ш
ін’єкції за результатами оцінки анти-Xa активності наближається до 100 %.
Можуть
використовуватися різні дози, лікарські форми та схеми введення препарату.<=
span
style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>
Середній
максимальний рівень анти-Xa активності в плазмі крові спостерігається протя=
гом
3-5 годин після п/ш ін’єкції і досягає приблизно 0,2, 0,4, 1,0 і 1,3=
МО
анти-Xa активності на мл після однократного п/ш введення препарату у дозах =
2000
МО, 4000 МО, 100 МО/кг і 150 МО/кг (20 мг, 40 мг,
1 мг/кг і 1,5 мг/кг) відповідно.
Після
введення 3000 МО (30 мг) в/в болюсно з подальшим негайним введенн=
ям
100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин початковий максимальний рі=
вень
анти-Xa активності в плазмі крові становив 1,16 МО/мл (n =3D 16) і сер=
едня
експозиція відповідала при цьому 88 % рівноважних рівнів. Рівноважний стан
досягався на другу добу застосування препарату.
Після
багатократного п/ш введення препарату за схемами 4000 МО (40 мг) =
один
раз на добу та 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу у здорових
добровольців рівноважний стан досягався на другу добу застосування препарат=
у,
при цьому середнє відношення експозиції було приблизно на 15 % вищим у
порівнянні із однократним введенням дози препарату. Після багатократного п/ш
введення препарату за схемою 100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу рівнова=
жний
стан досягався у період між 3 та 4 добою, при цьому середня експозиція була
приблизно на 65 % вищою у порівнянні із однократним введенням дози препарат=
у, а
середні максимальний та мінімальний рівні анти-Ха активності становили
приблизно 1,2 та 0,52 МО/мл відпов=
ідно.
Об’єм
ін’єкції та концентрація дози у межах діапазону 100-200 мг/м=
л не
впливали на фармакокінетичні показники у здорових добровольців.
У
рекомендованому діапазоні доз фармакокінетика еноксапарину натрію є лінійно=
ю.
Внутрішн=
ьо-
та міжіндивідуальна варіабельність низька. Після багатократного п/ш введення
препарату кумуляції не спостерігається.
Анти-ІІа активність у плазмі крові після п/ш введення приблизно у 10 ра=
зів
нижча, ніж анти-Ха активність. Середній максимальний рівень анти-ІІа активн=
ості
спостерігається приблизно через 3-4 години після п/ш ін’єкції, досягаючи 0,13 М=
О/мл
і 0,19 МО/мл після багатократного введення препарату за схемами 100 МО=
/кг
(1 мг/кг) двічі на добу і 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу
відповідно.
Розподіл. Об’єм розподілу анти-Ха активності еноксапарину на=
трію
становить приблизно 4,3 літра і
наближається до об’єму циркулюючої крові.
Біотрансформація. Еноксапарин натрію
метаболізується головним чином у печінці шляхом десульфатування та/або
деполімеризації з утворенням сполук з меншою молекулярною масою та значно
нижчою біологічною активністю.
Виведення. Еноксапарин натрію є лікарським засобом з низьким
кліренсом, у якого середній кліренс анти-Ха активності з плазми крові стано=
вить
0,74 л/год після 6-годинної інфузії у дозі 150 МО/кг (1,5 мг/кг).=
Елімінація має монофазний характер, при цьому пері=
од
напіввиведення становить від близько 5 годин після однократного п/ш введенн=
я до
близько 7 годин після багатократного введення.
Нирковий кліренс активних фрагментів охоплює приблизно 10 % введеної до=
зи,
а загальна ниркова екскреція активних та неактивних фрагментів – 40 % дози.=
Особливі
групи пацієнтів.
Пацієнти літнього віку. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу профіль кінети=
ки
еноксапарину натрію у пацієнтів літнього віку не відрізняється від такого у
більш молодих пацієнтів, якщо функція нирок не порушена.
Проте з
огляду на те, що функція нирок може знижуватися з віком, у літніх пацієнтів
можуть спостерігатися нижчі рівні елімінації еноксапарину натрію (див. розд=
іл
«Спосіб застосування та дози»).
Порушення функції печінки. У дослідженні за участю пацієнтів з вираженим цирозом печінки, які
отримували еноксапарин натрію у дозі 4000 МО (40 мг) один раз на добу, зниж=
ення
максимального рівня анти-Ха активності асоціювалося зі збільшенням тяжкості
порушення функції печінки (яка оцінювалася за класифікацією Чайлда
Порушення функції нирок. Спостерігалася лінійна залежність між кліренсом анти-Ха активності з пл=
азми
крові та кліренсом креатиніну у рівноважному стані, що свідчить про зменшен=
ня
кліренсу еноксапарину натрію у пацієнтів з порушенням функції нирок. Експоз=
иція
анти-Xa активності, виражена через показник AUC (площа під кривою
концентрація/час), у рівноважному стані граничною мірою зростала при легкому
порушенні функції нирок (кліренс креатиніну 50-80 =
мл/хв)
та при помірному порушенні функції нирок (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв)
після багатократного п/ш введення препарату у дозах 4000 МО (40 м=
г)
один раз на добу. У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс
креатиніну < 30 мл/хв) рівень AUC у рівноважному стані значущо зрос=
тав
в середньому на 65 % після багатократного п/ш введення препарату у дозі
4000 МО (40 мг) один раз на добу (див. розділи «Спосіб застосуван=
ня
та дози» та «Особливості застосування»).
Гемодіаліз. Фармакок=
інетика
еноксапарину натрію при гемодіалізі була подібною до такої в контрольній гр=
упі
після однократного в/в введення препарату у дозах 25 МО, 50 МО або 100 МО/кг (0,25, 0,50 або 1,0 мг/кг),=
проте
рівень AUC при цьому був удвічі вищим у порівнянні з контрольною групою.
=
Маса тіл=
а. Після багатократного п/ш введення препарату у дозі
150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу середній рівень AUC анти-Xa
активності був граничною мірою вищий у рівноважному стані у здорових
добровольців з ожирінням (ІМТ 30-48 кг/м2) у порівнянні з контрольн=
ою
групою осіб без ожиріння, тоді як максимальний рівень анти-Xa активності в
плазмі крові не збільшувався. У осіб з ожирінням при п/ш застосуванні препа=
рату
спостерігався нижчий кліренс після внесення поправки на масу тіла.
При
застосуванні препарату у дозах без поправки на масу тіла було виявлено, що
після однократного п/ш введення препарату у дозі 4000 МО (40 мг)
експозиція анти-Xa активності була на 52 % вищою у жінок з низькою масою ті=
ла
(< 45 кг) і на 27% вищою у чоловіків з низькою масою тіла (<
57 кг) у порівнянні з контрольними особами з нормальною масою тіла (ди=
в.
розділ «Особливості застосування»).
Фармакокінетичні взаємодії. При одночасному застосуванні еноксапарину натрію та тромболітиків не
спостерігалося ніякої фармакокінетичної взаємодії між ними.
Док=
лінічні
дані з безпеки. Окрім антикоагулянт=
них
ефектів еноксапарину натрію, не спостерігалося ніяких ознак небажаного впли=
ву
при застосуванні препарату у дозі =
15 мг/кг/добу у 13-тижнев=
их
дослідженнях токсичності препарату після п/ш введення у щурів та собак та у
дозі 10 мг/кг/добу у 26-тижневих дослідженнях токсичності препарату після п=
/ш і
в/в введення у щурів та мавп.
Еноксапарин натрію не
продемонстрував ніякої мутагенної активності за результатами досліджень in vitro, в тому числі тесту Еймса,
аналізу прямих мутацій у клітинах лімфоми мишей, а також ніякої кластогенної
активності за результатами аналізу аберації хромосом у лімфоцитах людини in vitro та аналізу аберації хромо=
сом у
кістковому мозку щурів in vivo.=
Дослідження, проведен=
і на
вагітних самках щурів та кролів з п/ш введенням еноксапарину у дозах до 30
мг/кг/добу, не виявили ніяких доказів тератогенного впливу або фетотоксично=
сті
препарату. Було показано, що еноксапарин натрію не виявляє ніякого впливу на
фертильність або репродуктивну функцію самців та самок щурів при п/ш введен=
ні у
дозах до 20 мг/кг/добу.
Клінічні характеристики. <=
/i>
Показання.
Препарат показаний для застосування дорослим дл=
я:
-&nb=
sp; Профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень у хірургічних пацієнт=
ів з
помірним та високим ризиком, особливо у пацієнтів, які підлягають ортопедичним або загальнохірургічним
оперативним втручанням, в тому числі оперативним втручанням з приводу
онкологічних захворювань.
-&nb= sp; Профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень у терапевтичних паціє= нтів з гострими захворюваннями (такими як гостра серцева недостатність, дихальна недостатність, тяжкі інфекції або ревматичні захворювання) та зниженою рухливістю, які мають підвищений ризик виникнення венозної тромбоемболії. <= o:p>
-&nb=
sp; Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії
(ТЕЛА), за винятком випадків ТЕЛА, при яких може бути необхідним проведення
тромболітичної терапії або хірургічного втручання.
-&nb=
sp; Профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу під час
гемодіалізу.
- При гострому коронарному син=
дромі:
- для лікування нестабільної
стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (NSTEMI), у комбін=
ації
з пероральним прийомом ацетилсаліцилової кислоти;
- для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEM=
I),
в тому числі у пацієнтів, яким планується медикаментозне лікування або пода=
льше
черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ).
Протипоказання.
Еноксапа=
рин
натрію протипоказаний до застосування у пацієнтів з такими станами:
-
Підвищена
чутливість до еноксапарину натрію, гепарину або його похідних, в тому числі
інших низькомолекулярних гепаринів, або до будь-якої з допоміжних речовин (=
див.
розділ «Склад»).
-
Наявніст=
ь в
анамнезі імуноопосередкованої гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) у ме=
жах
останніх 100 днів або за наявності циркулюючих антитіл (див. також розділ
«Особливості застосування»).
-
Активна
клінічно значуща кровотеча і стани з високим ризиком виникнення кровотечі, в
тому числі нещодавно перенесений геморагічний інсульт, виразка
шлунково-кишкового тракту, присутність злоякісного новоутворення з високим
ризиком кровотечі, нещодавно перенесене оперативне втручання на головному
мозку, спинному мозку або очах, відоме або підозрюване варикозне розширення=
вен
стравоходу, артеріовенозні мальформації, судинні аневризми або серйозні вади
розвитку інтраспінальних або інтрацеребральних судин.
-
Спінальна
або епідуральна анестезія або локорегіонарна анестезія, якщо еноксапарин на=
трію
застосовували для лікування у межах попередніх 24 годин (див. розділ
«Особливості застосування»).
-
Підвищена
чутливість до бензилового спирту.
-
З огляду=
на
вміст бензилового спирту (див. розділ «Склад») еноксапарин натрію у формі
випуску в багатодозових флаконах не повинен призначатися новонародженим та
недоношеним новонародженим (див. розділи «Особливості застосування» та
«Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види вза=
ємодій.
Не
рекомендується одночасне застосування з нижчезазначеними препаратами.
Лікарські засоби, які
впливають на гемостаз (див. розділ «Особливості застосування»). Деякі засоб=
и,
що впливають на гемостаз, рекомендується відміняти до призначення лікування
еноксапарином натрію, за винятком випадків, коли такі засоби абсолютно
показані. Якщо така комбінація показана, еноксапарин натрію необхідно
застосовувати при ретельному клінічному та лабораторному моніторингу за
необхідності.
До таких препаратів належа=
ть:
-
саліцила=
ти
для системного застосування, ацетилсаліцилова кислота у протизапальних доза=
х і
нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), в тому числі кеторолак;
-
інші
тромболітики (наприклад альтеплаза, ретеплаза, стрептокіназа, тенектеплаза,
урокіназа) та антикоагулянти (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Препарат=
и, з
якими одночасне застосування необхідно здійснювати з обережністю.
Зазначені
нижче лікарські засоби можна застосовувати одночасно з еноксапарином натрію=
з
обережністю:
-
Інші
лікарські засоби, які впливають на гемостаз, такі як:
-
Інгібіто=
ри
агрегації тромбоцитів, включаючи ацетилсаліцилову кислоту, що застосовуєтьс=
я в
антиагрегантній дозі (кардіопротекція), клопідогрель, тиклопідин та антагон=
істи
глікопротеїну IIb/IIIa, що показані при гострому коронарному синдромі, через
ризик виникнення кровотечі.
-
Декстран=
40.
-
Глюкокор=
тикоїди
для системного застосування.
-
Лікарські
засоби, які збільшують рівні калію. Лікарські засоби, які збільшують рівні
калію в сироватці крові, можуть призначатися одночасно з еноксапарином натр=
ію
при ретельному клінічному та лабораторному моніторингу (див. розділи «Особливості застосування=
» та
«Побічні реакції»).
Особливості застосування.
Загальні
застереження.
Еноксапа=
рин
натрію не можна призначати як взаємозамінний (одиниця за одиницю) замість і=
нших
низькомолекулярних гепаринів (НМГ). Ці лікарські засоби відрізняються своїми
процесами виробництва, молекулярними масами, специфічними анти-Xa і анти-IIa
активностями, одиницями активності, дозуванням та клінічною ефективністю і =
безпекою.
Це обумовлює відмінності у фармакокінетиці та біологічні активності (наприк=
лад
антитромбіновій активності, взаємодії з тромбоцитами).
У зв’язк=
у з
цим необхідно приділяти особливу увагу інструкціям для медичного застосуван=
ня,
специфічним для кожного патентованого лікарського засобу, та дотримуватися =
їх.
Наявність
гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) в анамнезі (> 100 днів).
Застосув=
ання
еноксапарину натрію пацієнтам, в анамнезі яких є імуноопосередкована ГІТ у
межах останніх 100 днів або у яких наявні
циркулюючі антитіла, протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Циркулюючі антитіла можуть залишатися протягом кількох років.
Еноксапарин натрію слід застосовувати з надзвичайн=
ою
обережністю пацієнтам, в анамнезі яких (> 100 днів) є імуноопосередкована
ГІТ без циркулюючих антитіл. Рішення щодо застосування еноксапарину натрію у
такому випадку необхідно приймати лише після ретельної оцінки співвідношення
користь/ризик та після того, як було розглянуто можливість застосування
альтернативних негепаринових засобів лікування (наприклад данапароїду натрію
або лепірудину).
<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-=
language:
UK;mso-bidi-language:UK'>Моніторинг вмісту тромбоцитів. Також при застосуванні НМГ існує ризик розвитку Г=
ІТ,
опосередкованої антитілами, яка, як правило, розвивається у проміжку між 5-=
м та
21-м днями після початку лікування еноксапарином натрію.
Ризик ГІТ
вищий у пацієнтів, які перенесли оперативне втручання, і спостерігається
переважно після кардіохірургічних втручань та у пацієнтів з онкологічними
захворюваннями.
У зв’язк=
у з
цим рекомендується визначати вміст тромбоцитів перед початком лікування
еноксапарином натрію, а також регулярно у подальшому під час такого лікуван=
ня.
За наявн=
ості
клінічної симптоматики, що може вказувати на ГІТ (будь-який новий епізод
артеріальної та/або венозної тромбоемболії, будь-яке болісне ураження шкіри=
у
місці ін’єкції, будь-які алергічні або анафілактоїдні реакції на фоні
лікування), необхідно визначити вміст тромбоцитів. Пацієнти повинні знати, =
що
такі симптоми можуть у них виникнути і що про їх виникнення слід повідомити=
свого
лікаря.
У клініч=
ній
практиці у разі наявності підтвердженого значного зниження рівня тромбоцитів
(30-50% від початкового значення) необхідно негайно відмінити еноксапарин
натрію і перевести пацієнта на альтернативний негепариновий засіб лікування=
.
Геморагі=
чні
явища. Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, може
виникнути кровотеча/крововилив будь-якої локалізації. При виникненні кровот=
ечі
слід дослідити її походження та розпочати відповідне лікування.
Еноксапарин натрію, які і
будь-який інший антикоагулянтний препарат, необхідно застосовувати з
обережністю при станах, які обумовлюють підвищення вірогідності кровотечі,
таких як:
<=
![if !supportLists]>-
порушення
гемостазу;
<=
![if !supportLists]>-
наявніст=
ь в
анамнезі пептичної виразки;
<=
![if !supportLists]>-
нещодавно
перенесений ішемічний інсульт;
<=
![if !supportLists]>-
тяжка
артеріальна гіпертензія;
<=
![if !supportLists]>-
нещодавн=
ій
розвиток діабетичної ретинопатії;
<=
![if !supportLists]>-
оператив=
не
втручання на нервовій системі або очах;
<=
![if !supportLists]>-
одночасне
застосування лікарських засобів, які впливають на гемостаз (див. розділ
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Лабораторні аналізи. Еноксапарин натрію у дозах, що застосовуються для профілактики венозної
тромбоемболії, не має суттєвого впливу на час кровотечі, загальні коагуляці=
йні
показники, а також не впливає на агрегацію тромбоцитів та зв’язування
фібриногену з тромбоцитами.
При
застосуванні препарату у вищих дозах може зростати показник активованого
часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) та активованого часу згортання (А=
ЧЗ).
Оскільки не існує лінійної залежності між зростанням АЧТЧ та АЧЗ і збільшен=
ням
антитромботичної активності еноксапарину натрію, то ці показники є ненадійн=
ими
і не можуть застосовуватися для моніторингу активності еноксапарину натрію.=
Застосування препарату при спінальній/епідуральній
анестезії або при люмбальній пункції.
Спінальна/епідуральна анестезія або люмбальна пунк=
ція
не повинні виконуватися у межах =
24
годин після застосування еноксапарину натрію у терапевтичних дозах (див. та=
кож
розділ «Протипоказання»).
Повідомлялося про випадки нейроаксіальних гематом =
при
одночасному застосуванні еноксапарину натрію та проведенні процедур
спінальної/епідуральної анестезії або спінальної пункції, що призводило до
довгострокового або необоротного паралічу. Ці випадки є рідкісними при
застосуванні еноксапарину натрію за схемою 4000 МО (40 мг) один раз на добу=
або
у нижчих дозах. Ризик виникнення таких подій є вищим при застосуванні
післяопераційних постійних епідуральних катетерів, при одночасному застосув=
анні
інших препаратів, які впливають на гемостаз, таких як нестероїдні протизапа=
льні
препарати, при виконанні травматичних або повторних епідуральних або спінал=
ьних
процедур або у пацієнтів, в анамнезі яких є оперативні втручання на хребті =
або
деформації хребта.
Для зниження потенційного ризику розвитку кровотеч,
пов'язаних із одночасним застосуванням еноксапарину натрію та проведенням
процедур епідуральної чи спінальної анестезії/аналгезії або спінальної пунк=
ції,
слід брати до уваги фармакокінетичний профіль еноксапарину натрію (див. роз=
діл
«Фармакокінетика»). Встановлення або видалення епідурального катетера або
виконання люмбальної пункції найкраще виконувати тоді, коли антикоагулянтний
ефект еноксапарину натрію є низьким, проте точний час досягнення достатньо
низького антикоагулянтного ефекту у кожного окремого пацієнта невідомий. Сл=
ід
додатково брати до уваги те, що виведення еноксапарину натрію є більш трива=
лим
у пацієнтів з кліренсом креатиніну 15-30 мл/хв (див. розділ «Спосіб застосування та
дози»).
Якщо лікар прийме рішення застосовувати
антикоагулянтну терапію при виконанні епідуральної чи спінальної
анестезії/аналгезії або люмбальної пункції, необхідно здійснювати частий
моніторинг з метою виявлення будь-яких симптомів неврологічних розладів, та=
ких
як біль по серединній лінії спини, сенсорні та моторні розлади (відчуття
оніміння або слабкості у нижніх кінцівках), порушення функції кишечнику та/=
або
сечового міхура. Слід проінструктувати пацієнтів про необхідність негайно
повідомляти лікарю про виникнення будь-яких із зазначених вище симптомів. Я=
кщо
підозрюється утворення спінальної гематоми, потрібно негайно розпочати нале=
жні
заходи із діагностики та лікування, в тому числі розглянути питання щодо
проведення декомпресії спинного мозку, навіть якщо таке лікування може не
запобігти несприятливим неврологічним наслідкам.
Некроз шкіри / шкірний васкуліт. Повідомлялося про випадки розвитку некрозу шкіри =
та
шкірного васкуліту на фоні застосування низькомолекулярних гепаринів; у так=
их
випадках необхідно негайно відмінити препарат.
Процедури черезшкірної коронарної реваскуляризації=
. Для зведення до мінімуму ризику кровотечі після
інструментальних процедур на судинах у рамках лікування нестабільної
стенокардії, інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (NSTEMI) і гострого інфаркту міокарда з підйомом
сегмента ST (STEMI) необхідно чітко дотримуватися рекомендова=
них
інтервалів між введенням доз еноксапарину натрію. Важливо досягти гемостазу=
у
місці пункції після черезшкірного коронарного втручання (
Гострий
інфекційний ендокардит.
Застосування гепарину пацієнтам з гострим інфекційним ендокардитом, як прав=
ило,
не рекомендується з огляду на ризик церебральних крововиливів. Якщо т=
аке
застосування розцінено як абсолютно необхідне, рішення слід приймати лише п=
ісля
ретельної індивідуальної оцінки співвідношення користь/ризик.
Механічні
штучні клапани серця.
Застосування еноксапарину натрію з метою тромбопрофілактики у пацієнтів з
механічними штучними клапанами серця належним чином не вивчене. Повідомляло=
ся
про окремі випадки тромбозу штучних клапанів серця у пацієнтів з механічними
штучними клапанами серця, які отримували еноксапарин натрію з метою
тромбопрофілактики. Наявність факторів, які можуть обумовлювати додатковий
ризик, в тому числі основне захворювання та недостатні клінічні дані, обмеж=
ують
оцінку таких випадків. Деякі з таких випадків спостерігалися у вагітних жін=
ок,
у яких тромбоз призводив до смерті матері і плода.
Вагітні
жінки з механічними штучними клапанами серця. Застосування еноксапарину натрію з метою тромбопрофілактики у вагітних
жінок з механічними штучними клапанами серця належним чином не вивчено. У
клінічному дослідженні, в якому вагітні жінки з механічними штучними клапан=
ами
серця отримували еноксапарин натрію (100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу) з м=
етою
зменшення ризику тромбоемболій, у 2 з 8 жінок утворилися згустки крові, які
призвели до блокування клапану та до смерті матері і плода. У
післяреєстраційний період надходили окремі повідомлення про тромбоз клапані=
в у
вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця, які отримували енокс=
апарин
натрію з метою тромбопрофілактики. У вагітних жінок з механічними штучними
клапанами серця можливий підвищений ризик тромбоемболій.
Пацієнти літнього віку. При застосуванні препарату у профілактичному діапазоні доз у пацієнтів
літнього віку не спостерігалося зростання схильності до кровотеч. Для паціє=
нтів
літнього віку (особливо віком від 80 років) можливе підвищення ризику
геморагічних ускладнень при застосуванні препарату у терапевтичних дозах. Д=
ля
пацієнтів віком понад 75 років,=
які
отримують лікування препаратом з приводу інфаркту міокарда з підйомом
сегмента ST (STEMI), рекомендується ретельний клінічний
моніторинг та може бути розглянута
доцільність зниження дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози=
» та
«Фармакокінетика»).
Порушення
функції нирок. У пацієнтів з порушенням
функції нирок спостерігається збільшення експозиції еноксапарину натрію, що
підвищує ризик виникнення кровотечі. Для таких пацієнтів рекомендований
ретельний клінічний моніторинг, а також може бути розглянута доцільність
біологічного моніторингу шляхом визначення анти-Xa активності (див. розділи
«Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).
Еноксапа=
рин
натрію не рекомендований до застосування пацієнтам з термінальною стадією
захворювання нирок (кліренс креатиніну < 15 мл/хв) з огляду на відсутніс=
ть
належних даних щодо цієї популяції, за винятком профілактики утворення тром=
бів
у екстракорпоральному кровообігу під час гемодіалізу.
Для
пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15
Пацієнта=
м з
порушенням функції нирок помірного (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв=
) та
легкого (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) ступеня коригування дози не рекомендуєть=
ся.
Порушення
функції печінки. Еноксапарин натрію слід
застосовувати з обережністю пацієнтам з порушенням функції печінки через
підвищення ризик кровотеч. Коригування дози за результатами моніторингу рівнів анти-Xa активності є ненадійним =
для
пацієнтів з цирозом печінки і не рекомендується (див. розділ
«Фармакокінетика»).
Низька м=
аса
тіла. У жінок з низькою масою тіла (< 45 кг) та=
у
чоловіків з низькою масою тіла (< 57 кг) спостерігалося збільшення
експозиції еноксапарину натрію, який застосовувався у профілактичних дозах =
(без
поправки на масу тіла), що може призводити до підвищеного ризику кровотеч. У
зв’язку з цим таким пацієнтам рекомендується ретельний клінічний моніторинг
(див. розділ «Фармакокінетика»).
Пацієнти=
з
ожирінням. У пацієнтів з ожирінням відмічається підвищений р=
изик
виникнення тромбоемболій. Безпека та ефективність застосування профілактичн=
их
доз препарату пацієнтам з ожиріння=
м (ІМТ
(індекс маси тіла) > 30 кг/м²) не вивчені у достатній мірі, і
наразі немає консенсусу щодо доцільності коригування дози для цієї категорії
пацієнтів. За цими пацієнтами необхідно здійснювати ретельне спостереження =
щодо
можливих симптомів тромбоемболій.
Гіперкаліємія. Гепарини можуть пригнічув=
ати
секрецію альдостерону у надниркових залозах, що призводить до гіперкаліємії
(див. розділ «Побічні реакції»), особливо у пацієнтів з цукровим діабетом,
хронічною нирковою недостатністю, вже існуючим метаболічним ацидозом та у
пацієнтів, які отримують лікарські засоби з відомою здатністю підвищувати р=
івні
калію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій»). Необхідно періодично контролювати вміст калію в плазмі крові,
особливо у пацієнтів з підвищеним ризиком.
<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-=
language:
UK;mso-bidi-language:UK'>Відстежуваність. Низькомолекулярні гепарини є
біологічними лікарськими засобами. З метою покращення їх відстежуваності
рекомендується, щоб медичні працівники записували торгову назву та номер се=
рії
введеного препарату у документацію пацієнта.
Бензилов=
ий
спирт. Застосування лікарського засобу, який містить
бензиловий спирт як консервант, у новонароджених асоціювалося з летальними
випадками гаспінг-синдрому (див. розділ «Протипоказання»). Бензиловий спирт
також може викликати токсичні реакції та анафілактоїдні реакції у немовлят і
дітей віком до 3 років.
Застосування у період вагітності або годування
груддю.
Вагітність. <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-=
language:
UK;mso-bidi-language:UK'>У людей відсутні докази того, що еноксапарин прони=
кає
через плацентарний бар'єр під час другого та третього триместрів вагітності.
Інформація стосовно першого триместру наразі відсутня.
Під час
досліджень на тваринах жодних ознак фетотоксичності або тератогенності
препарату виявлено не було (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Дані,
отримані для експериментальних тварин, показали, що проникнення еноксапарину
через плаценту є мінімальним.
Еноксапа=
рин
натрію слід призначати вагітним лише у разі встановлення лікарем чіткої пот=
реби
у такому лікуванні.
За вагіт=
ними
жінками, які отримують еноксапарин натрію, необхідно здійснювати ретельне
спостереження щодо виникнення ознак
кровотечі або надмірної антикоагулянтної дії, а також потрібно застерегти т=
аких
пацієнток про ризик геморагічних явищ. В цілому наявні дані вказують на
відсутність будь-яких доказів підвищеного ризику кровотеч, тромбоцитопенії =
або
остеопорозу у таких пацієнток у порівнянні з цим ризиком у не вагітних жіно=
к,
окрім ризику, який спостерігається у вагітних зі штучними клапанами серця (=
див.
розділ «Особливості застосування»).
Якщо
планується епідуральна анестезія, рекомендується перед її виконанням відмін=
ити
лікування еноксапарином натрію (див. розділ «Особливості застосування»).
Оскільки
бензиловий спирт може проникати через плаценту, рекомендується використовув=
ати
таку лікарську форму препарату, яка не містить бензилового спирту.
Годування груддю. Невідомо, чи екскретується еноксапарин у грудне мо=
локо
людини. У щурів в період лактації проникнення еноксапарину або його метабол=
ітів
у грудне молоко є дуже низьким.
Всмоктув=
ання
еноксапарину натрію при пероральному прийомі є малоймовірним, тому його мож=
на
застосовувати під час годування груддю.
Фертильність. Клінічні дані щодо впливу еноксапарину натрію на
фертильність наразі відсутні. Дослідження на тваринах не продемонстрували
ніякого впливу препарату на фертильність (див. розділ «Доклінічні дані з
безпеки»).
Здатність впливати на швидкість реакції при
керуванні автотранспортом або інш=
ими
механізмами.
Вплив еноксапарину на=
трію
на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізм=
ами
відсутній або незначний.
Спосіб застосування та дози.<= o:p>
Дозуванн=
я.
Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень у
хірургічних пацієнтів з помірним та високим ризиком. Індивідуальний тромбоемболічний ризик у пацієнтів може бути оцінений з=
а допомогою
валідованої моделі (шкали) стратифікації ризиків.
-
Пацієнта=
м з
помірним ризиком тромбоемболічних подій рекомендована доза еноксапарину нат=
рію
становить 2000 МО (20 мг) один раз на добу, яку вводят шляхом підшкірної (п=
/ш)
ін'єкції. Було показано, що передопераційне початкове введення (за 2 години=
до
оперативного втручання) еноксапарину натрію у дозі 2000 МО (20 мг) є ефекти=
вним
та безпечним при оперативних втручаннях з помірним ризиком.
У пацієн=
тів
групи помірного ризику профілактичне лікування еноксапарином натрію слід
продовжувати протягом періоду тривалістю щонайменше 7-10 днів,
незалежно від стану відновлення (наприклад рухливості). Профілактика повинна
продовжуватися доти, поки у пацієнта більше не буде відмічатися суттєво зни=
жена
рухливість.
-
Для
пацієнтів з високим ризиком тромбоемболічних подій рекомендована доза
еноксапарину натрію становить 4000 МО (40 мг) один раз на добу, яку бажано
вводити за 12 годин до оперативного втручання шляхом підшкірної (п/ш) ін'єк=
ції.
Якщо є потреба у початку профілактичного застосування еноксапарину натрію за
більш ніж 12 годин до оперативного втручання (наприклад, пацієнт високого
ризику, який очікує на відстрочене ортопедичне хірургічне втручання), остан=
ню
ін'єкцію слід застосовувати не піз=
ніше
ніж за 12 годин до оперативного втручання і відновити профілактичне
застосування через 12 годин після оперативного втручання.
-&nb=
sp;
Пацієнта=
м,
які підлягають великому ортопедичному хірургічному втручанню, рекомендується
тривала тромбопрофілактика − до 5 тижнів.
-&nb=
sp;
Пацієнта=
м з
високим ризиком венозних тромбоемболій, яким виконують оперативні втручання=
на
органах черевної порожнини або таза з приводу онкологічних захворювань,
рекомендується тривала тромбопрофілактика − до 4 тижнів.
Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у терапе=
втичних
пацієнтів. Рекомендована доза еноксапарину натрію становить 4=
000
МО (40 мг) один раз на добу, яку вводять шляхом п/ш ін'єкції.
Профілак=
тичне
лікування еноксапарином натрію необхідно здійснювати протягом періоду
тривалістю щонайменше 6-14 днів, залежно від стану відновлення (наприклад
рухливості). Користь такого лікування протягом періоду тривалістю більше 14
днів наразі не визначена.
Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛ=
А). Еноксапарин натрію необхідно вводити п/ш у вигляді
ін'єкції 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу або у вигляді ін'єкцій 100
МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу.
Схему дозування обирає лік=
ар з
огляду на результати індивідуальної оцінки, яка має включати оцінку ризику
тромбоемболічних подій та ризику геморагічних подій. Схему дозування по 150
МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу слід використовувати пацієнтам без
ускладнень з низьким ризиком рецидиву ВТЕ. Схему дозування по 100 МО/кг (1
мг/кг) двічі на добу слід призначати усім іншим пацієнтам, таким як пацієнт=
и з
ожирінням, симптомною ТЕЛА, онкологічними захворюваннями, рецидивними ВТЕ а=
бо
тромбозом проксимальних вен (клубової вени).
Еноксапар=
ин
натрію застосовують в середньому протягом 10 днів. За необхідності слід
розпочати прийом пероральних антикоагулянтів (див. «Перехід із еноксапарину
натрію на пероральні антикоагулянти» у кінці цього розділу).
Профілактика утворення тромбів під час гемодіалізу=
. Рекомендована доза еноксапарину натрію становить 1=
00
МО/кг (1 мг/кг). У пацієнтів з високим ризиком геморагічних подій дозу слід
знизити до 50 МО/кг (0,5 мг/кг) при наявності подвійного судинного доступу =
або
до 75 МО/кг (0,75 мг/кг) при
наявності єдиного судинного доступу.
Під час
гемодіалізу еноксапарин натрію слід вводити в артеріальну частину контуру на
початку сеансу діалізу. Цієї дози, як правило, вистачає для проведення діал=
ізу
впродовж 4 годин. Однак при
виникненні фібринових кілець, наприклад, коли сеанс триває довше, ніж звича=
йно,
можна ввести додаткову дозу від 50 МО до 100 МО/кг (від 0,5 до 1
мг/кг).
Даних що=
до
застосування еноксапарину натрію пацієнтам для профілактики або лікування та
під час сеансів гемодіалізу немає.
Гострий коронарний синдром: лікування нестабільної
стенокардії та інфаркту
міокарда без підйому сегмента ST (NSTEMI) і гострого інфаркту міокарда з
підйомом сегмента ST (STEMI).
- Для лікування нестабільної стенокардії та NSTEMI
рекомендована доза еноксапарину натрію становить 100 МО/кг (1 мг/кг), яку
вводять кожні 12 годин шляхом п/ш ін’єкції та призначають у комбінації з
антитромбоцитарною терапією. Лікування слід застосовувати протягом принаймн=
і 2
днів та продовжувати до клінічної стабілізації пацієнта. Звичайна тривалість
лікування становить від 2 до 8 дні=
в.
Для усіх пацієнтів, які не мають ускладнень рекомендується застосування
ацетилсаліцилової кислоти перорально у початковій навантажувальній дозі 150=
-300 мг
(пацієнти, які ще не отримують ацетилсаліцилову кислоту) та підтримуючій до=
зі
75-325 мг/добу довгостроково незалежно від стратегії лікування.
- Для лікування гострого STEMI рекомендована доза
еноксапарину натрію – однократне внутрішньовенне (в/в) введення болюсно 300=
0 МО
(30 мг) плюс доза 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш з наступним введенням препарату у
дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин (максимум 10000 МО (100 мг) для
кожної з перших двох доз, що вводяться п/ш). Слід одночасно призначати
відповідну антитромбоцитарну терапію, наприклад ацетилсаліцилову кислоту
перорально (75-325 мг один раз на добу), за відсутності
протипоказань. Рекомендована тривалість лікування становить 8 днів або до
виписки пацієнта зі стаціонару, за=
лежно
від того, що відбудеться раніше. При застосуванні разом із тромболітичною
терапією (фібринспецифічною або нефібринспецифічною) еноксапарин натрію слід
застосовувати у проміжку від 15 хвилин до початку фібринолітичної терапії т=
а 30
хвилин після початку фібринолітичної терапії.
-
Особливо=
сті
дозування препарату пацієнтам віком ≥ 75 років наводяться нижче
(«Пацієнти літнього віку»).
-
Пацієнта=
м,
яким виконують ЧКВ, у разі введення останньої дози еноксапарину натрію п/ш =
менш
ніж за 8 годин до роздування балона додаткові дози препарату більше не
потрібні. Якщо останнє п/ш введення препарату було більш ніж за 8 годин до
роздування балона, необхідно ввести в/в болюсно 30 МО/кг (0,3 мг/кг) енокса=
парину
натрію.
Пацієнти дитячого віку. Безпека та
ефективність застосування еноксапарину натрію в педіатричній популяції нара=
зі
не встановлені.
Препарат КЛЕКСАН® 300 містить бензил=
овий
спирт і не повинен застосовуватися новонародженим та недоношеним новонародж=
еним
(див. розділ «Протипоказання»).
Пацієнти літнього віку. Для усіх показань, окрім інфаркту міокарда з підйомом
сегмента ST (STEMI), пацієнтам літнього віку зниження дози не
потрібне, за винятком випадків порушення функції нирок (див. нижче «Порушен=
ня
функції нирок» і розділ «Особливості застосування»).
Для лікування інфаркту міокарда з підйомом
сегмента ST (STEMI) пацієнтам літнього віку (≥ 75 років) не можна вводити
початковий в/в болюс препарату. Застосування препарату починають з дози 75
МО/кг (0,75 мг/кг) п/ш кожні 12 годин (максимум 7500 МО (75 мг) для кожної з
перших двох п/ш доз з подальшим застосуванням препарату в дозі 75 МО/кг (0,=
75
мг/кг) п/ш для решти доз). Особливості дозування препарату для літніх паціє=
нтів
з порушенням функцій нирок див. у підрозділі «Порушення функції нирок» та у
розділі «Особливості застосування».
Порушення функції печінки. Наразі л=
ише
обмежені дані доступні щодо застосування препарату пацієнтам з порушенням
функції печінки (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Фармакокінетика»), тому =
щодо
цієї категорії пацієнтів слід дотримуватися обережності (див. розділ
«Особливості застосування»).
Порушення функції нирок (див. розділи «Особливості застосування» і
«Фармакокінетика»).
=
Тяжке порушення функції нирок. Еноксапарин натрію не рекомендований до застосува=
ння
пацієнтам з термінальною стадією захворювання нирок (кліренс креатиніну <=
; 15
мл/хв) з огляду на відсутність належних даних щодо цієї популяції, за винят=
ком
профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу під час
гемодіалізу.
Таблиця 4
Дозування
для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15-30 мл/хв=
)
|
Показання |
Схема дозування |
|
Профіл=
актика
венозних тромбоемболічних ускладнень |
2000 МО (20 мг) п/ш один раз на добу |
|
|
100 МО/кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш один раз на до=
бу |
|
Лікування нестабільної стенокардії та NSTEMI |
100 МО/кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш один раз на до=
бу |
|
Лікування гострого STEMI (у пацієнтів віком до 75 років) Лікування гострого STEMI (у пацієнтів віком понад 75 років) |
1 x 3000 МО (30 мг) в/в болюсно плюс 100 МО/кг (=
1 мг/кг)
маси тіла п/ш і у подальшому 100 МО/кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш кожні 24
години Без початкового в/в болюсу 100 МО/кг (1 мг/кг) м=
аси
тіла п/ш і у подальшому 100 МО/кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш кожні 24 години=
|
Рекомендована корекція дози не стосується застосув=
ання
препарату для гемодіалізу.
Порушення функції нирок помірного та легкого ступе=
ня
тяжкості. Хоча для пацієнтів з порушенням функції нирок
помірного (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) та легкого (кліренс креатиніну 50=
-80 мл/хв)
ступеня коригування дози не рекомендується, за станом таких пацієнтів необх=
ідно
здійснювати ретельне клінічне спостереження.
Спосіб застосування.
Препарат КЛЕКСАН® 300 не можна вводити внутрішньом’язово.
Для
профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень після оперативних втручан=
ь,
лікування ТГВ і ТЕЛА, лікування нестабільної стенокардії та NSTEMI еноксапа=
рин
натрію слід вводити шляхом п/ш ін’єкцій.
-
Для
лікування гострого STEMI застосування препарату слід розпочинати з однократ=
ної
в/в болюсної ін’єкції з подальшим негайним п/ш введенням.
-
Для
профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу під час
гемодіалізу препарат вводиться в артеріальну лінію діалізного контуру.
При вико=
ристанні
багатодозових флаконів рекомендується користуватися інсуліновим шприцом або
еквівалентним, щоб забезпечити відбір належного об’єму препарату.
Техніка
виконання п/ш ін’єкції.
Введення
препарату бажано здійснювати у положенні пацієнта лежачи. Еноксапарин натрію
вводиться шляхом глибокої п/ш ін’єкції.
Введення
препарату необхідно виконувати поперемінно у ліву та праву передньобічні або
задньобічні стінки живота.
Голку
необхідно вводити на повну довжину вертикально у складку шкіри, яка м’яко
утримується між великим та вказівним пальцями. Складку шкіри потрібно
утримувати, поки ін'єкція не буде завершена. Не слід розтирати місце ін’єкц=
ії
після введення препарату.
В/в
(болюсна) ін’єкція (лише при застосуванні
препарату за показанням гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST
(STEMI)).
Для
лікування гострого STEMI застосування препарату слід розпочинати з однократ=
ної
в/в болюсної ін’єкції з подальшим негайним п/ш введенням.
Для в/в
ін’єкції можна використовувати або багатодозовий флакон, або попередньо
наповнений шприц.
Еноксапа=
рин
натрію слід вводити через систему для в/в інфузій. Його не можна змішувати =
або
призначати одночасно з іншими лікарськими засобами. Для уникнення можливого
змішування еноксапарину натрію з іншими лікарськими засобами обраний в/в до=
ступ
необхідно промити достатньою кількістю фізіологічного розчину хлориду натрію
або глюкози до введення в/в болюсу еноксапарину натрію та після нього, щоб
очистити порт введення від лікарських засобів. Еноксапарин натрію можна
безпечно вводити з фізіологічним розчином хлориду натрію (0,9%) або з 5%
розчином глюкози.
Початков=
ий
болюс 3000 МО (30 мг). Доза 3000 МО (30 мг) може б=
ути
безпосередньо введена в/в.
Додатков=
ий
болюс при ЧКВ у разі, коли останнє п/ш введення препара=
ту
виконували більш ніж за 8 годин до роздування балона. Для пацієнтів, яким
виконують ЧКВ, необхідне введення додаткового в/в болюсу 30 МО/кг (0,3 мг/к=
г),
якщо останнє п/ш введення препарату виконувалося більш ніж за 8 годин до
роздування балона.
Щоб
забезпечити точність введення такого невеликого об’єму, рекомендується розв=
ести
препарат до концентрації 300 МО/мл (3 мг/мл).
Відібрати
необхідний об'єм розведеного розчину шприцом для введення в систему для в/в
інфузій.
Після
виконання розведення об’єм для введення можна розрахувати за допомогою такої
формули: [Об'єм розведеного розчину (мл) =3D Маса тіла пацієнта (кг) x 0,1]=
або
використовуючи таблицю 5. Рекомендується виконувати розведення безпосередньо
перед застосуванням препарату.
Таблиця 5
Об’єм, я=
кий
має бути введений через систему для в/в інфузій після розведення препарату =
до
концентрації 300 МО (3 мг)/мл
|
Маса тіла |
Необхідна доза 30 МО/кг (0,3 мг/кг)Об’єм, який має бути введений після розведення
препарату до кінцевої концентрації 300 МО (3 мг)/мл |
|||
|
[Кг]МО[мг][мл]45 |
1350 |
13,5 |
4,5 |
|
|
50 |
1500 |
15 |
5 |
|
|
55 |
1650 |
16,5 |
5,5 |
|
|
60 |
1800 |
18 |
6 |
|
|
65 |
1950 |
19,5 |
6,5 |
|
|
70 |
2100 |
21 |
7 |
|
|
75 |
2250 |
22,5 |
7,5 |
|
|
80 |
2400 |
24 |
8 |
|
|
85 |
2550 |
25,5 |
8,5 |
|
|
90 |
2700 |
27 |
9 |
|
|
95 |
2850 |
28,5 |
9,5 |
|
|
100 |
3000 |
30 |
10 |
|
|
105 |
3150 |
31,5 |
10,5 |
|
110 |
3300 |
33 |
11 |
|
115 |
3450 |
34,5 |
11,5 |
|
120 |
3600 |
36 |
12 |
|
125 |
3750 |
37,5 |
12,5 |
|
130 |
3900 |
39 |
13 |
|
135 |
4050 |
40,5 |
13,5 |
|
140 |
4200 |
42 |
14 |
|
145 |
4350 |
43,5 |
14,5 |
|
150 |
4500 |
45 |
15 |
Введення=
в
артеріальну частину діалізного контуру. Препарат вводять у артеріальну лінію діалізного контуру з метою
профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу під час
гемодіалізу.
Перехід =
із
еноксапарину натрію на пероральні антикоагулянти.
Перехід =
між
еноксапарином натрію та антагоністами вітаміну К (АВК). Слід посилити клінічний моніторинг та контроль
лабораторних показників [протромбіновий час, виражений через міжнародне
нормалізоване відношення (МНВ)] для моніторингу ефекту АВК.
Оскільки існує певний проміжок часу, поки АВК дося=
гне
максимального ефекту, слід продовжувати введення еноксапарину натрію у
постійній дозі стільки, скільки потрібно для підтримання МНВ у цільовому
терапевтичному діапазоні для відповідного показання за результатами двох
послідовних аналізів.
Для пацієнтів, які отримують на даний час АВК, АВК
потрібно відмінити і першу дозу еноксапарину натрію вводити тоді, коли МНВ
зменшиться до рівня нижче терапевтичного діапазону.
Перехід із еноксапарину натрію на прямі пероральні
антикоагулянти (ППОА).Для
пацієнтів, які отримують на даний час еноксапарин натрію, еноксапарин натрію
потрібно відмінити і розпочати застосування ППОА через 0-2 години
(залежить від інструкції для медичного застосування кожного ППОА) до того ч=
асу,
коли потрібно вводити наступну заплановану дозу еноксапарину натрію.
Пацієнта=
м,
які отримують на даний час ППОА, першу дозу еноксапарину натрію потрібно
вводити тоді, коли потрібно вводити наступну дозу ППОА.=
Застосув=
ання
препарату при спінальній/епідуральній анестезії або при люмбальній пункції.=
Якщо лікар прийме рішення про необхідність
застосування антикоагулянтів при спінальній/епідуральній анестезії або при
люмбальній пункції, рекомендується здійснювати ретельне неврологічне
спостереження з огляду на ризик розвитку нейроаксіальної гематоми (див. роз=
діл
«Особливості застосування»).
Застосування профілактичних доз. Необхідно витримати інтервал без проведення пункцій
тривалістю принаймні 12 годин між останньою ін’єкцією еноксапарину натрію у
профілактичній дозі та введенням голки або катетера.
При
виконанні процедури з пролонгованим доступом необхідно витримати аналогічний
інтервал тривалістю принаймні 12 годин до моменту видалення катетера.
Для
пацієнтів з кліренсом креатиніну [15-30] мл/хв слід зважити доцільність подвоєння часу =
до
виконання пункції/встановлення або видалення катетера до принаймні 24 годин=
.
Початкове
введення еноксапарину натрію 2000 МО (20 мг) за дві години до оперативного
втручання не застосовується при виконанні нейроаксіальної анестезії.
Застосування лікувальних доз. Необхідно витримати інтервал без проведення пункцій
тривалістю принаймні 24 години між останньою ін’єкцією еноксапарину натрію у
лікувальній дозі та введенням голки або катетера (див. також розділ
«Протипоказання»).
При
виконанні процедури з пролонгованим доступом необхідно витримати аналогічний
інтервал тривалістю принаймні 24 години до моменту видалення катетера.
У пацієн=
тів
з кліренсом креатиніну [15-30] мл/хв слід зважити доцільність подвоєння часу =
до
виконання пункції/встановлення або видалення катетера до принаймні 48 годин=
.
Пацієнти,
які отримують препарат за схемою з введенням двічі на добу (тобто 75 МО/кг =
(0,75 мг/кг) двічі на добу або 100 МО=
/кг (1
мг/кг) двічі на добу), повинні пропустити другу дозу еноксапарину натрію, щ=
об
забезпечити достатній проміжок часу до встановлення або видалення катетера.=
У цих
часових точках все ще виявляються анти-Xa рівні препарату, і дотримання цих
інтервалів часу не гарантує, що вони можуть запобігти розвитку нейроаксіаль=
ної
гематоми.
Відповід=
но
не слід застосовувати еноксапарин натрію протягом принаймні 4 годин після
спінальної/епідуральної пункції та після видалення катетера. Такий інтервал
часу має ґрунтуватися на результатах оцінки співвідношення користь/ризик, я=
ка
має враховувати як ризик тромбозу, так і ризик кровотечі для цієї процедури=
з
огляду на фактори ризику, наявні у цього пацієнта.
Діти. Безпека та ефективність
застосування еноксапарину натрію в педіатричній популяції наразі не
встановлені.
Препарат Клексан® 300 містить бензил=
овий
спирт і не повинен застосовуватися
новонародженим та недоношеним новонародженим (див. розділ
«Протипоказання»).
Передозування.
Ознаки та симптоми. Ненавми=
сне
передозування еноксапарину натрію після в/в, екстракорпорального або п/ш
застосування, може призводити до геморагічних ускладнень. Після перорального
прийому навіть досить високих доз всмоктування еноксапарину натрію є малойм=
овірним.
Лікування. Антикоагулянтні ефекти
препарату можуть бути значною мірою нейтралізовані повільним в/в введенням протаміну. Доза протаміну зал=
ежить
від введеної дози еноксапарину натрію:
-
1 мг
протаміну нейтралізує антикоагулянтний ефект 100 МО (1 мг) еноксапарину нат=
рію,
якщо еноксапарин натрію був введений у межах попередніх 8 годин.
-
Можна
використовувати інфузійне введення протаміну у дозі 0,5 мг на кожні 100 МО<=
span
style=3D'mso-spacerun:yes'> (1 мг) еноксапарину натрію, якщо енокса=
парин
натрію був введений за більш ніж 8 годин до застосування протаміну а=
бо
якщо було визначено необхідність призначення другої дози протаміну.
-
Через 12
годин після введення еноксапарину натрію застосування протаміну може бути не
потрібним.
Проте на=
віть
при застосуванні високих доз протаміну анти-Xa активність еноксапарину натр=
ію
ніколи не нейтралізується повною мірою (максимум приблизно на 60 %) (див.
Інструкції для медичного застосування протамінових солей).
Побічні реакції.
Загальний опис профілю безпеки препарату. Еноксапарин натрію вивчався у більш ніж 15 000 пацієнтів, які
отримували еноксапарин натрію у рамках клінічних досліджень. Зокрема було 1=
776
випадків застосування препарату для профілактики тромбозу глибоких вен після
ортопедичних оперативних втручань або оперативних втручань на органах черев=
ної
порожнини у пацієнтів з підвищеним ризиком тромбоемболічних ускладнень, 1169
випадків застосування препарату для профілактики тромбозу глибоких вен у
пацієнтів з гострими терапевтичними захворюваннями та дуже обмеженою
рухливістю, 559 випадків застосування препарату для лікування тромбозу глиб=
оких
вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї, 1578 випадків застосува=
ння
препарату для лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без з=
убця
Q і 10 176 випадків застосування препарату для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST.
Схеми
застосування еноксапарину натрію у цих клінічних дослідженнях були різними<=
span
style=3D'mso-spacerun:yes'> залежно від показань. Доза еноксапарину
натрію для профілактики тромбозу глибоких вен після оперативних втручань або
для пацієнтів з гострими терапевтичними захворюваннями та дуже обмеженою
рухливістю становила 4000 МО (40 мг) п/ш один раз на добу. Для лікування
тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї пацієн=
ти
отримували еноксапарин натрію або у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12
годин, або у дозі 150 МО/кг (1,5 мг/кг) п/ш один раз на добу. У клінічних
дослідженнях, в яких препарат застосовувався для лікування нестабільної
стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q, дози становили 100
МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин, а у клінічному дослідженні, в якому
препарат застосовувався для лікування гострого інфаркту
міокарда з підйомом сегмента ST, схема
застосування еноксапарину натрію включала введення 3000 МО (30 мг)
в/в болюсно з наступним введенням препарату у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш
кожні 12 годин.
У клінічних дослідженнях небажаними реакціями, про які повідомлялося
найчастіше, були геморагічні явища, тромбоцитопенія та тромбоцитоз (див. ро=
зділ
«Особливості застосування» та «Опис окремих небажаних реакцій» нижче).
<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-=
language:
UK;mso-bidi-language:UK'>Табличний перелік побічних реакцій. Інші побічні реакції, що спостерігались в клінічн=
их
дослідженнях і про які повідомлялось в період післяреєстраційного застосува=
ння
препарату (* вказує на побічні реакції в період післяреєстраційного
застосування препарату), докладно описані нижче.
Частота
визначалася таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/10=
0 до
< 1/10); нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100), рідко (від ≥
1/10 000 до < 1/1 000), дуже рідко
(< 1/10 000); частота невідома (не можна оцінити, виходячи із
наявних даних). В межах кожної категорії «Система-Орган-Клас» побічні реакц=
ії
представлені в порядку зменшення ступеня їхньої тяжкості.
Розлади з
боку крові та лімфатичної системи.
-
Часто:
геморагічні явища, геморагічна анемія*, тромбоцитопенія, тромбоцитоз.
-
Рідко:
еозинофілія*.
-
Рідко:
випадки імуноалергічної тромбоцитопенії з тромбозом; у деяких з цих випадків
тромбоз був ускладнений інфарктом органів або ішемією кінцівок (див. розділ
«Особливості застосування»).
Розлади з
боку імунної системи.
-
Часто: алергічна реакція.
-
Рідко:
анафілактичні/анафілактоїдні реакції, в тому числі шок*.
Розлади з
боку нервової системи.
-
Часто:
головний біль*.
Розлади з
боку судин.
-
Рідко:
спінальна гематома* (або нейроаксіальна гематома). Ці реакції призводили до
неврологічних розладів різного ступеня тяжкості, в тому числі до тривалого =
або
необоротного паралічу (див. розділ «Особливості застосування»).
Гепатобі=
ліарні
розлади.
-
Дуже час=
то:
підвищення рівнів печінкових ферментів (головним чином рівнів трансаміназ б=
ільш
ніж у 3 рази від верхньої межі норми).
-
Нечасто:
гепатоцелюлярне ураження печінки*.
-
Рідко:
холестатичне ураження печінки*.
Розлади з
боку шкіри та підшкірної клітковини.
-
Часто:
кропив’янка, свербіж, еритема. =
-
Нечасто:
бульозний дерматит.
- Рідко: алопеція*.
-
Рідко:
шкірний васкуліт*, некроз шкіри*, який виникає, як правило, у місці ін’єкції
(цим явищам зазвичай передує пурпура або еритематозні бляшки, інфільтровані=
та
болісні). Вузлики у місці ін’єкції* (запальні вузлики, які являли собою
некістозні «кишені» еноксапарину). Вони розсмоктуються через кілька днів та=
не
вимагають відміни препарату.
Розлади з
боку опорно-рухового апарату, сполучної тканини та кісток.
-
Рідко:
остеопороз* після тривалої терапії (протягом більш ніж 3 місяців)
Загальні
розлади та реакції в місці введення препарату.
-
Часто:
гематома у місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції, інша реакція у місці ін’є=
кції
(наприклад набряк, крововилив, гіперчутливість, запалення, об’ємне утворенн=
я,
біль або інші реакції).
-
Нечасто:
місцеве подразнення, некроз шкіри у місці ін’єкції.
Зміни за
результатами обстежень.
-
Рідко:
гіперкаліємія* (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з інш=
ими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-=
language:
UK;mso-bidi-language:UK'>Опис окремих небажаних реакцій.
Геморагі=
чні
явища. Спостерігалися серйозні геморагічні явища, які були
зареєстровані не більш ніж у 4,2 % пацієнтів (хірургічних пацієнтів). Деякі=
з
цих випадків були летальними. У хірургічних пацієнтів геморагічні ускладнен=
ня
розцінювалися серйозними у таких випадках: якщо геморагічне явище обумовлюв=
ало
значущу клінічну подію або якщо воно супроводжувалося зниженням рівня
гемоглобіну ≥ 2 г/дл або вимагало переливання 2 або більше стандартних
одиниць препаратів крові. Ретроперитонеальні та внутрішньочерепні крововили=
ви
завжди розцінювались як серйозні.
Як і при
застосуванні інших антикоагулянтів, можуть виникати геморагічні явища при
наявності супутніх факторів ризику, таких як: органічні ураження, для яких
існує імовірність виникнення кровотечі, інвазивні процедури або супутнє
застосування лікарських засобів, що впливають на гемостаз (див. розділи
«Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і=
нші
види взаємодій»).
Таблиця 6
|
Система-Орган-Клас |
Профілактика у хірургічних пацієнтів |
Профілактика у терапевтичних пацієнтів |
Лікування у пацієнтів з ТГВ з ТЕЛА або без неї |
Лікування у пацієнтів з нестабільною стенокардією =
та
ІМ без зубця Q |
Лікування у пацієнтів з гострим STEMI |
|
Розлад=
и з
боку крові та лімфатич-ної системи |
Дуже часто: гемор=
агічні
явищаα Рідко:
ретроперито-неальний крововилив |
Часто: гемора=
гічні
явищаα |
Дуже часто: гемора=
гічні
явищаα Нечасто: внутрі=
шньо-черепний
крововилив, ретроперито-неальний крововилив |
Часто: гемора=
гічні
явищаα Рідко: ретроп=
ерито-неальний
крововилив |
Часто: гемора=
гічні
явищаα Нечасто: внутрі=
шньо-черепний
крововилив, ретроперито-неальний крововилив |
α Такі як
гематома, екхімоз (окрім того, який спостерігається у місці ін'єкції), гема=
тома
рани, гематурія, носова кровотеча і шлунково‑кишкова кровотеча.
Тромбоци=
топенія
та тромбоцитоз.
Таблиця 7
|
Система-Орган-Клас |
Профілак-тика у хірургіч-них пацієнтів |
Профілакти-ка у терапевтич-них пацієнтів |
Лікування у пацієнтів з ТГВ з ТЕЛА або без неї |
Лікування у пацієнтів з нестабільною стенокардією т=
а ІМ
без зубця Q |
Лікування у пацієнтів з гострим STEMI |
|
Розлад=
и з
боку крові та лімфатич-ної системи |
Дуже
часто: тромбо-цитозβ Часто:=
тромбо-цитопенія |
Нечаст=
о: тромбоцито-пенія |
Дуже
часто:
тромбоцитоз β=
; Часто:=
тромбоцито-пенія |
Нечаст=
о: тромбоцитопенія |
Часто:=
тромбоцитозβ,
тромбоцитопенія Дуже
рідко: імуноа=
лергічна
тромбоцитопенія |
β Збільше=
ння
вмісту тромбоцитів > 400 Г/л =
Пацієнти
дитячого віку. Безпека та ефективність
застосування еноксапарину натрію дітям на сьогодні не вивчені (див. розділ
«Спосіб застосування та дози»).
Застосування лікарського засобу, який містить
бензиловий спирт як консервант, у новонароджених асоціювалося з летальними
випадками гаспінг-синдрому (див. розділ «Протипоказання»).
Бензиловий спирт також може викликати токсичні та
анафілактоїдні реакції у немовлят і дітей віком до 3 років (див. розділ
«Особливості застосування»).
Повідомлення
про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про підозрювані
побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. =
Це <=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-=
language:
RU'>дає змогу продовжувати контролювати співвідношення користь/ризик для
Термін придатності. 2 роки.
Термін придатності після відкриття флакона – не
більше 28 днів.
Умови зберігання.<=
span
lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";
mso-fareast-font-family:"Times New Roman";text-transform:uppercase;mso-ansi=
-language:
UK;mso-fareast-language:RU'> Зберігати у недоступному для
дітей місці. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °=
C.
Не заморожувати.
Несумісність.
=
Підшкірна ін’єкція. Не змішувати з іншими лікарськими
засобами.
=
Внутрішньовенна (болюсна) ін’єкція (виключно для лікування
гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST). Еноксапарин натрію може безпечно вводитися з
фізіологічним розчином хлориду натрію (0,9 %) або з 5 % розчином глюкози (д=
ив.
розділ «Спосіб застосування та дози»).
Упаковка. № 1: по 1 багатодозовому флакону по 3 мл в картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
1. ФАМАР ХЕЛС КЕАР СЕРВІСІЗ МАДРИД, С.А.У.
2. Санофі-Авентіс Дойчланд ГмбХ.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=
1. Авеніда Леганес, 62, Алькоркон 28923 Мадрид,
Іспанія.
2. Брюнінгштрассе 50, Індустріпарк Хьохст, 65926 Франкфурт-на-Майні,
Німеччина.
1