MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DAACF8.645EC410" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DAACF8.645EC410 Content-Location: file:///C:/680C5733/UA162090101_7483.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251" До реєстраційного посвідчення №__________________

= ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

КІТРУДА®

(KEYTRUDA®)

 

Склад:

дію= ча речовина: pembrolizumab;=

= 1 мл концентрату містить 25 мг пембролізумаб= у;

= 1 флакон (4 мл) концентрату містить 100 мг пембролізумабу.=

Допоміжні речовини: L-гістидин, L-гістидин моног= ідрохлорид моногідрат, полісорбат 80, сахароза, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для роз= чину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: від прозорог= о до злегка опалесціюючого, від безбарвного до світло-жовт= ого кольору розчин. Рідина, практично вільна від видимих част= ок, рН 5,2–5,8.

=  

= Фармакотерапевтична група. = Протипухлинні засоби. Моноклональні антитіла. Інгібітори PD-1/PDL-1 (білок програмованої смерті клітин 1/ліганд смерті 1). Пембролізумаб. Код АТХ L01FF02.

=  

Фармакологічні властивості.

Пембролізумаб являє собою антитіло, що блокує рецептор програмованої смерті клітин 1 (PD-1). Пембролізумаб є гуманізованим моноклональним антитілом IgG4 каппа з приблизною молекулярною масою 149 кДа<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk143542848'>. Пембролізумаб продукується в рекомбінантних клітинах яєчників китайського хом’як= а.

Фармакодинаміка

На основі співвідношення ефективності дози/експозиції та безпеки не спостерігається клінічно значущих відмінносте= й в ефективності та безпеці при застосуванні пембролізумабу у дозі 200 мг або 2 мг/кг кожні 3 тижні незалежно від типу раку. За резуль= татами спостереження за дорослими пацієнтами з мелан= омою при застосуванні пембролізумабу у дозах 200 = мг або 2 мг/кг кожні 3= тижні та 400 мг кожні <= /span>6 тижнів у пацієнтів із солідними пухлинами не виявлено відмінностей в ефективності та безпеці  на основі співвідношення ефективності дози/експозиції. Співвідношення ефективності дози/експозиції щодо ефективності та безпеки при застосуванні пембролізумабу в дозі 400 мг кожні= 6 тижнів у пацієнтів з класичною л= імфомою Ходжкіна або медіастинальною В-крупноклітинною лімфомою не достатньо охарактеризовано.

Механізм дії

Зв’язування PD-1 ліганда (PD-L1 і PD-L2) із рецептором PD-1, що міститься у T-клітинах, інгібує проліферацію Т-клітин і продукцію цитокінів. Активізація PD-1 ліган= да відбувається у деяких пухлинах і передача сигналів цим шляхом може сприяти гальмуванню активного Т-лімфоцитарного контролю пухлин. Пембролізумаб є моноклональним антитілом, що зв’язує PD‑1 рецептори і блокує їхню взаємодію з PD-L1 і PD-L2, запускаючи інгібування імунної відповіді, опосередкованої PD-1, включаючи протипухлинну імунну відповідь. У моделей пухлин на сингенних мишах блокування активності PD-1 призвело до зменшення росту пухлин.

Фармакокінетика

Фармакокінетику (ФК) пембролізумабу аналізували з використанням популяційного ФК-аналізу за даними концентрацій, зібраними від 2993 пацієнтів з різними злоякісними пухлинами, які отримували пембролізумаб у дозах від 1 до 10 мг/кг 1 раз на 2 тижні або від 2 до 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні, або 200 мг 1 раз на 3 тижні.

Рівноважні концентрації пембролізу= мабу досягаються на 16 тиждень при повторному застосуванні кожні 3 тижні, а сист= емна кумуляція підвищується у 2,1 раза. Максимальна концентрація (Cmax), мінімальна концентрація (Cmin) і площа під кривою «концентрація у плазмі крові–час», порівняно з кривою залежності від часу у рівноважному ст= ані (AUCss) пембролізумабу, підвищуються пропорційно дозі при діапазоні від 2 до 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні.

Розподіл

Середнє геометричне значення (CV %) об’єму розподілу в рівноважному стані становить 6,0 л (20 %).

Елімінація

Кліренс пембролізумабу (CV %) приблизно на 23 % нижчий [середнє геометричне, 195 мл/добу (40 %)] при рівноважному стані, ніж після введення першої дози [252 мл/добу (37 %)]; таке зниження кліренсу з часом не розглядається як клінічно важливе. Кінцевий період напіввиведення (t1/2) становит= ь 22 дні (32 %).

Окремі групи пацієнтів

Не мають клінічно важливого впливу= на кліренс пембролізумабу такі фактори: вік (діапазон: від 15 до 94 років), ст= ать, раса (89 % представників європеоїдної раси), порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) ≥ 15 мл/хв/1,7= 3 м2), порушення функції печінки середнього ступеня тяжкості (загальний білірубін ≤ верхній межі норми (ВМН) і рівень АСТ вищий ВМН= або загальний білірубін в 1–1,5 раза вищий ВМН і будь-який рівень АСТ), або пухлинне навантаження. Вплив помірного або вираженого порушення функції печ= інки на фармакокінетику пембролізумабу невідомий.

Діти: концентрації пембролізумабу при дозі, розрахованій за масою тіла, 2 мг= /кг 1 раз на 3 тижні у дітей (від 10 місяців до 17 років) зіставні з такими у дорослих при застосуванні такої ж дози.

Дані доклінічних досліджень.

Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності

Не проводилися дослідження щодо мо= жливої канцерогенності або генотоксичності пембролізумабу.

Дослідження впливу пембролізумабу = на фертильність не проводилися. У 1-місячному та 6-місячному дослідженнях токсичності повторних доз, що проводилися на мавпах, не спостерігалося вираженого впливу на репродуктивні органи у самок і самців; однак більшість тварин у цих дослідженнях не були статевозрілими.<= /p>

Дані токсикологічних та/або фармакологічних досліджень на тваринах

У дослідженнях на тваринах інгібування сигнального шляху PD-1/<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk143542848'>PD-L1 призводило до посилення тяжкості деяких інфекцій та відповіді запалення.

У мишей, інфікованих Mycobacterium tuberculosis, з блоковани= м PD-1 спостерігалося виражене зниження показника виживаності порівняно з контроль= ною групою мишей дикого типу, що корелює з підвищенням бактеріальної проліферац= ії та реакції запалення у цих тварин.

Та= кож було показано, що блокада PD-1 за допомогою анти-PD-1 антитіл приматів загострює інфекцію M. tuberculosis у макак-резусів.

У мишей з блокованими PD-1 і PD-L1= та у мишей, які отримували PD-L1-блокуюче антитіло, також спостерігалося зниження показника виживаності при інфікуванні вірусом лімфоцитарного  хоріоменінгіту.=

Застосування пембролізумабу у шимп= анзе з інфекцією природнього гепатиту В у двох із чотирьох тварин призвело до значущого підвищення рівнів АЛТ, АСТ і ГГТ у сироватці крові, що зберігалися протягом як мінімум 1 місяця після відміни пембролізумабу.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Меланома

Препарат Кітруда® показ= аний для лікування пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою.

Препарат Кітруда® показаний для ад’ювантної терапії  дорослих та дітей (віком від 12 років) з меланомою стадій IIB, IIC або III після пов= ної резекції.

Недрібноклітинний рак легень

Препарат Кітруда® у комбінації з хіміотера= пією пеметрекседом і препаратом платини показаний як препарат першої лінії для пацієнтів з метастатичним неплоскоклітинним недрібноклітинним раком легень (non-small cell lung cancer, NSCLC) при відсутності мутацій в гені епідермального фактора росту (EGFR) або кінази анапластичної лімфоми (ALK).=

Препарат Кітруда® у комбінації з карбоплат= ином та паклітакселом або паклітакселом, зв’язаним з білком, показаний як препар= ат першої лінії для пацієнтів з метастатичним плоскоклітинним NSCLC.

Препарат = Кітруда® як монотерапія показаний як препарат першої лінії для пацієнтів з NSCLC, коли пухлини експресують PD-L1 [Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 1 %], що підтверджено валідованим тестом, при відсутності мутацій в гені EGFR або ALK та у разі:=

• III стаді= ї, якщо пацієнтам не показана хірургічна резекція або остаточна хіміопроменева терапія, або

• метастати= чного захворювання.

Препарат Кітруда® як монотерапія показаний= для лікування пацієнтів з метастатичним NSCLC у разі, коли пухлини експресують PD-L1 (TPS ≥ 1 = %), що підтверджено валідованим тестом, у разі прогресування захворюван= ня під час або після платиновмісної хіміотерапії. Для пацієнтів з EGFR або ALK геномними абераціями Кітруда® може призначатися після прогресії = на таргетній терапії у відповідності зі стандартами терапії зазначених абераці= й.

Препарат Кітруда®= як монотерапія показаний для ад’ювантного лікування після резекції та платиновмісної хіміотерапії дорослим пацієнтам з NSCLC стадії IB (T2a ≥ 4 см), II або IIIA.

Плоскоклітинний рак голови та шиї

Препарат Кітруда® у комбінації з платиною та фторураци= лом (ФУ) показаний як терапія першої лінії для пацієнтів з метастатичним або нерезектабельним, рецидивуючим плоскоклітинним раком голови та шиї <= /span>(head and neck squamous cell cancer, HNSCC).

Препарат Кітруда®= як монотерапія показаний= як препарат першої лінії для пацієнтів з метастатичним або нерезектабельним, рецидивуючим HNSCC, коли пухлини експресують PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥ 1<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk143542848'>], що підтверджено валідов= аним тестом.

Препарат = Кітруда®= <= /span>показаний як= монотерапія для лікування пацієнтів з рецидивуючим чи метастатичним HNSCC, що прогресує при проведенні чи після проведення хіміотерапії з препаратами платини.

Класична лімфома Ходжкіна

Препарат Кітруда® показ= аний для лікування дорослих з рецидивуючою або рефрактерною класичною лімфомою Ходжк= іна (classical Hodgkin lymphoma, cHL).

Препарат Кітруда® призн= ачений для лікування дітей з рефрактерною cHL або з рецидивом cHL після 2 або біль= ше ліній терапії.

Первинна медіастинальна В-крупноклітинна лімфома<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk143542848'>

Препарат Кітруда® показ= аний для лікування дорослих та дітей із рефрактерною первинною медіастинальною В-крупноклітинною лімфомою (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBC= L) або при її рецидиві після проведення 2 або більше ліній попередньої терапії= .

Обмеження застосування: препарат Кітруда® не рекомендується для лікування пацієнтів з PMBCL, які потребують термінової циторедуктивної терапії.<= /o:p>

Уротеліальна карцинома

Препарат Кітруда® показаний для лікування пацієнтів з місцево прогресуючою або метастатичною уротеліальною карциномою= :

 •=  яким не показана  будь-яка  платиновмісна хіміотерапія або

 • у яких спостерігається прогресування захворювання при проведенні чи після завершення платиновмісної хіміотерапії= або протягом 12 місяців неоад’ювантної або ад’ювантної платиновмісної хіміотера= пії.

Препарат Кітруда® показаний для лікування пацієнтів з раком сечового міху= ра високого ризику без проростання у м’язову стінку при неефективності терапії= БЦЖ (бацилою Кальметта – Герена), з карциномою in situ з папілярними пухлинами або без них, які не підлягають (або не зго= дні на) проведення цистектомії.

Рак з високою мікросателітною нестабільністю або дефіцитом механізмів репарації

Препарат К= ітруда® показаний для лікування дорослих і дітей з нерезектабельними або метастатич= ними солідними пухлинами, з високою мікросателітною нестабільністю (microsatelli= te instability-high cancer, MSI-H)= або дефіцитом механізмів репарації (mismatch repair deficient, dMMR), що підтверджено валідованим тестом, =  що прогресували при попередньому лікуванні, а також при відсутності вибору альтернативного лікування.

Обмеження застосування: безпеку та ефективність застосування препарату Кітруда®<= /sup> дітям з раком центральної нервової системи MSI-H не встановлено.=

Висока мікросателітна нестабільність або дефіцит механізмів репарації у пацієнтів з колоректальним раком

Препарат Кітруда® показ= аний як терапія першої лінії для лікування пацієнтів з нерезектабельним або метастатичним колоректальним раком (colorectal cancer, CRC) з високою мікросателітною нестабільністю (MSI-H) або дефіцитом механізмів репарації (dMMR), що підтверджено валідованим тестом.

Рак шлунка

Препарат Кітруда® у ком= бінації з трастузумабом, фторпіримідин- та платиновмісною хіміотерапією показаний як перша лінія лікування пацієнтів з місцево прогресуючою нерезектабельною або метастатичною HER2-позитивною аденокарциномою шлунка або гастроезофагеально= го з’єднання (gastroesophageal junction, GEJ).

Езофагеальний рак

Препарат Кітруда® показаний для лікування пацієнтів з місцево прогресуючою або метастатичною карциномою стравоходу аб= о гастроезофагеал= ьного з’єднання (GEJ) (центр пухлини розташований на 1–5 см вище GEJ), що не піддається хірургічній резекції або остаточному хіміопроменевому лікуванню:=

• у комбінації з хіміотерапією на основі платини або фторпіримідину або=

• як монотерапія після однієї або декількох попередніх ліній системної терапії для пацієнтів з пухлинами плоскоклітинної гістології, коли пухлини експресують PD-L1 (CPS ≥ 10), що підтвердж= ено валідованим тестом.

Рак шийки матки

Препарат Кітруда® в поє= днанні з хіміотерапією, з бевацизумабом або без нього, показаний для лікування паціє= нтів із персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки, у яких пухлини експресують PD-L1 (CPS ≥ 1), що підтверджено валідованим тестом.

Препарат Кітруда® як монотерапія показаний для лікування пацієнтів з рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки у разі прогресування цього захворювання під час або після хіміотерапії, коли пухлини експресують PD-L1 (CPS ≥ 1), що підтверджено валідованим тестом.

Гепатоцелюлярна карцинома<= /o:p>

Препарат Кітруда® показ= аний для лікування пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою (hepatocellular carcinoma, HCC), яким раніше проводили лікування сорафенібом.=

Карцинома клітин Меркеля

Препарат = Кітруда® показаний= для лікування дорослих і дітей з рецидивуючою місцево поширеною або метастатичн= ою карциномою клітин Меркеля (Merkel = cell carcinoma, MCC).

Нирково-к= літинний рак

Препарат = Кітруда®= у комбін= ації з акситинібом показаний як препарат першої лінії для лікув= ання дорослих з прогресуючим нирково-клітинним раком (renall cell carcinoma, RCC).

Препарат Кітруда® показаний для ад’ювантної терапії пацієнтів з RCC із помірно високим або високим ризиком рецидиву після нефректомії або після нефректомії та резекції метастатичних уражень (критерії відбору див. у розд= ілі «Спосіб застосування та дози»).

Карцинома ендометрію

Препарат Кітруда® як монотерап= ія показаний для лікування пацієнтів із прогресуючою карциномою ендометрію, як= а є MSI-H або dMMR, що підтверджено валідованим тестом, у яких спостерігається прогресування захворювання після попередньої системної терапії в будь-яких умовах і які не підлягають хірургічному лікуванню або опроміненню.

Рак з високим мутаційним навантаженням пухлини

Препарат К= ітруда® показаний для лікування дорослих та дітей з нерезектабельними або метастатичними солідними пухлинами з високим мутаційним навантаженням (tumor mutational burden-high, TMB-H) [≥ 10 мутацій на 1 мегабазу (мут/= Мб)], що підтверджено валідованим тестом (див. розділ «Спосіб застосування та доз= и»), у яких прогресування спостерігалося після попереднього лікування і для яких відсутні задовільні альтернативні варіанти лікування.

Обмеження застосування: безпеку та ефективність застосування препарату Кітруда®<= /sup> дітям з раком центральної нервової системи TMB-H не встановлено.

Плоскоклітинна карцинома шкіри

Препарат Кітруда® показаний для лікування пацієнтів з рецидивуючою або метастатичною плоскоклітинною карциномою шкіри (cutaneous<= /span> squamous cell carcinoma, cSCC) або місцево прогресуючою cSCC<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk143542848'>, яка не піддається хірургічному чи променевому лікуванню.

Тричі негативний рак грудної залоз= и

Препарат Кітруда® показаний для лікування пацієнтів з тричі негативним ра= ком грудної залози (triple-negative breast cancer, TNBC) ранніх стадій високого ризику в поєднанні з хіміотерапією  в якості неоад’ювантної терапії та з подальшим застосуванням в якості ад’юван= тної монотерапії після хірургічного втручання.

Препарат Кітруда® у поєднанні з хіміотерапією показаний для лікування пацієнтів з місцево рецидивуючим нерезектабельним або метастатичним TNBC, к= оли пухлини експресують PD-L1 (CPS ≥ 10), що підтверджено валідованим тестом (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Класична лімфома Ходжкіна у дорослих та первинна медіастинальна В-крупноклітинна лімфома у дорослих: додаткова схема дозування 400 мг кожні 6 тижнів

Препарат Кітруда® показаний для застосування в додатковій рекомендованій = дозі 400 мг кожні 6 тижнів при класичній лімфомі Ходжкіна та первинній медіастинальній В-крупноклітинній лімфомі у дорослих (див. розділи «Показан= ня», «Спосіб застосування та дози»). Це показання затверджено за процедурою прискореного схвалення на підставі фармакокінетичних даних, співвідношення експозиції/ефективності та співвідношення експозиції/безпеки (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Подальше схвалення цього дозування може зале= жати від перевірки та опису клінічної користі в підтверджувальних дослідженнях.<= b>

 

Протипоказання.

Тяжка гіперчутливість до діючої ре= човини (пембролізумаб) або будь-якої допоміжн= ої речовини препарату (див. розділ «Склад»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими зас= обами та інші види взаємодій.

Офіційні дослідження фармакокінети= чної взаємодії інших лікарських засобів із пембролізумабом не проводилися. Оскіл= ьки пембролізумаб виводиться з системи кровообігу шляхом катаболізму, метаболіч= ні взаємодії з іншими препаратами не очікуються.

Слід уникати застосування системних кортикостероїдів = або імуносупресорів перед початком лікування пембролізумабом з причини потенцій= ного впливу на фармакодинамічну активність і ефективність пембролізумабу. Проте системні кортикостероїди або інші імуносупресори можна призначати після поч= атку застосування пембролізумабу для лікування імунозалежних побічних реакцій (д= ив. розділ «Особливості застосування»).

Кортикостероїди також можуть бути використані як премедикація, коли препарат Кітруда® застосовують у комбінації з хіміотерапією, для профілактики блювання та/або для полегшення побічних реакцій, пов’язаних з хіміотерапією.

 

Особливості застосування.

Тяжкі та летальні імуноопосередков= ані побічні реакції

Кітруда® – це моноклональне антитіло, яке належить до класу препаратів, які зв’язуют= ься або із запрограмованим рецептором смерті 1 (PD-1), або з PD-лігандом 1 (PD-= L1), блокуючи шлях PD-1/PD-L1, тим самим усуваючи пригнічення імунної відповіді, потенційно порушуючи периферичну толерантність і викликаючи імуноопосередко= вані побічні реакції. Важливі імуноопосередковані побічні реакції, перелічені в розділі «Особливості застосування», можуть не включати всі можливі тяжкі та летальні імуноопосередковані побічні реакції.

Імуноопосередковані побічні реакції, які можуть бути тяжкими або летальними, можуть виникати в будь-якій системі органів або тканинах і вражати більше ніж одну системи організму одночасно. Імуноопосередковані побічні реакції можуть виникнути в будь-який час після початку лікування антитілами, що блокують PD-1/PD-L1. Х= оча імуноопосередковані побічні реакції зазвичай проявляються під час лікування антитілами, що блокують PD-1/PD-L1, імуноопосередковані побічні реакції так= ож можуть проявлятися після припинення прийому антитіл, що блокують PD-1/PD-L1= .

Раннє виявлення та лікування імуноопосередкованих побічних реакцій є важливими для забезпечення безпечно= го використання антитіл, що блокують PD-1/PD-L1. Необхідно уважно спостерігати= за станом пацієнтів щодо симптомів та ознак, які можуть бути клінічними проява= ми основних імуноопосередкованих побічних реакцій. Слід оцінити ферменти печін= ки, креатинін та функцію щитовидної залози на початку та періодично під час лікування. У пацієнтів із TNBC, які отримували препарат Кітруда®= як неоад’ювантну терапію, слід контролювати рівень кортизолу в крові на початку лікування, до хірургічного втручання та за клінічними показаннями.

У разі підозри на імуноопосередковані побічні реакції потрібно провести відповідне обстеження, щоб виключити альтернативну етіологію, зокрема інфек= цію. Слід негайно забезпечити медичний нагляд, включно з консультацією спеціаліс= тів, якщо це необхідно.

Призупиняють або остаточно припиняють застосування препарату Кітруда® залежно= від тяжкості (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Якщо потрібне переривання або припинення застосування препарату Кітруда®, призначають системну терапію кортикостероїдами (1–2 мг/кг/добу преднізону або еквівалент) до поліпшення побічних реакцій до 1 ступеня або нижче. Після поліпшення до 1 ступеня або нижче розпочинають зниження рівня кортикостероїдів, яке продовжують протягом щонайменше 1 місяця. Слід розглянути можливість застосування інших системних імунодепресантів пацієнтам, у яких імуноопосередковані побічні реакції не контролюються кортикостероїдами.

Рекомендації щодо контролю токсичності побічних реакцій, які не обов’язково потребують системних стероїдів (наприклад, ендокринопатії та дерматологічні реакції), обговорюються нижче.

Імуноопосередкований пневмоніт

Препарат Кітруда® може бути причиною розвитку імуноопосередкованого пневмоніту. Захворюваність на пневмоніт вища у пацієнтів, які раніше отриму= вали опромінення грудної клітки. Імуноопосередкований пневмоніт спостерігався у 3,4 % (94/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, включаючи летальні (0,1 %), 4 ступеня (0,3 %), 3 ступеня (0,9&nbs= p;%) і 2 ступеня (1,3 %) побічні реакції. Системні кортикостероїди були нео= бхідні 67 % (63/94) пацієнтам з пневмонітом. Пневмоніт призвів до остаточного припинення застосування препарату Кітруда® у 1,3 % (36) пацієнтів і призупинення прийому препарату Кітруда® у 0,9 % (26) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було призупинено застосування, відновили лікування препаратом Кітруда® після полегшення симптомів; з них у 23 % був рецидив пневмоніту. Пневмоніт вилікувано у 59 % з 94 пацієнтів.

У клінічних дослідженнях за участю 389 дорослих пацієнтів із cHL, які отримув= али препарат Кітруда® як монотерапію, пневмоніт виник у 31 (8 %) пацієнта, включаючи пневмоніт 3–4 ступеня у 2,3 % пацієнтів. Пацієнти отримували високі дози кортикостероїдів в середньому протягом 10 днів (діапазон: від 2 днів до 53 місяців). Частота пневмоніту була подібною у па= цієнтів з попереднім опроміненням грудної клітки та без нього. Пневмоніт призвів до припинення прийому препарату Кітруда® у 21 (5,4 %) пацієнта= . З пацієнтів, у яких розвинувся пневмоніт, 42 % перервали лікування препаратом Кітруда®, 68 % припинили лікування Кітруда®= , а 77 % були вилікувані.

Імуноопос= ередкований коліт

Препарат Кітруда® може = бути причиною розвитку імуноопосередкованого коліту, який мо= же супроводжуватися діареєю. Повідомлялося про цитомегаловірусну (ЦМВ) інфекцію/реактивацію у пацієнтів із імуноопосередкованим колітом, резистент= ним до кортикостероїдів. У разі  кортикостероїдного рефрактерного коліту слід розглянути можливість повторного інфекційного дослідження, щоб виключити альтернативну етіологію. Імуноопосередкований коліт спостерігався у 1,7 % (48/2799) пацієнтів, = які отримували препарат Кітруда®<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk143542848'>, включаю= чи побічні реакції 4 ступеня (< 0,1 %), 3 ступеня (1,1 %) та= 2 ступеня (0,4 %). Системні кортикостероїди були необхідні 69 % (33= /48) пацієнтів з колітом. Додаткова імуносупресивна терапія була потрібна 4,2&nb= sp;% пацієнтам. Коліт призвів до остаточного припинення застосування препарату <= /span>Кітруда® у 0,5&nb= sp;% (15) пацієнтів і припинення прийому препарату Кітруда® у 0,5&nb= sp;% (13) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було призупинено застосування, відновили лікування препаратом Кітруда®<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk143542848'> після полегшення симптомів; з них у 23 % був рецидив коліту. Коліт вилікуван= о у 85 % із 48 пацієнтів.

Гепатотоксичність та імуноопосередкований гепатит=

Кітруда® як монотерапія

Препарат Кітруда® може = бути причиною розвитку імуноопосередкованого гепатиту. Імуноопосередкований гепа= тит спостерігався у 0,7 % (19/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кіт= руда®, включаючи побічні реакції 4 ступеня (< 0,1 %), 3 ступеня (0,4 %) та 2 ступеня (0,1 %). Системні кортикостероїди були необх= ідні 68 % (13/19) пацієнтам з гепатитом. Одинадцять відсотків цих пацієнтів потребували додаткової імуносупресивної терапії. Гепатит призвів до остаточ= ного припинення прийому препарату Кітруда® у 0,2 % (6) пацієнтів= і припинення прийому препарату Кітруда® у 0,3 % (9) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було призупинено застосування препарату Кітруда®, відновили лікування цим препаратом після полегшення симптомів; з них у жодн= ого не було рецидиву гепатиту. Гепатит вилікувано у 79 % з 19 пацієнтів.

Кітруда® з акситинібом

Застосування препарату Кітруда® в комбін= ації з акситинібом може спричинити печінкову токсичність з більш високою, ніж очікувалося, частотою підвищення рівнів АЛТ та АСТ ступеня 3 та 4 порівняно= із застосуванням препарату Кітруда®<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk143542848'> як монотерапії. Слід контролювати рівень ферментів печінки перед початком і періодично протягом всього періоду лікування. Необхідний більш частий моніторинг рівня печінкових ферментів порівняно з таким при монотерапії зазначеними препаратами. У разі підвищення ферментів печінки слід припинити застосування препарату <= /span>Кітруда® і акситинібу і розглянути питання щодо призначення кортикостероїдів, якщо це необхідно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

При застосуванні препарату Кітруда®= в комбін= ації з акситинібом спостерігалося підвищення рівнів АЛТ (20 %) і АСТ (13 %) 3 та 4 ступенів. П’ятдесят дев’ять відсотків пацієнтів із підвищеним рівнем АЛТ отримували системні кортикостероїди. У 94 % пацієнтів з АЛТ ≥ 3 рази ВМН (2–4 ступеня, n=3D116) цей показник знизився до ступеня 0–1. Із 92 = пацієнтів, яким повторно було застосовано препарат Кітруда®= (n = =3D 3) або акситиніб (n =3D 34) як монотерапію чи комбінацію цих препара= тів (n =3D 55), рецидив АЛТ ≥ 3 рази ВМН спостерігався у 1 пацієнта, який отримував препарат Кітруда®= , у 16 пацієнтів, які отримали акситиніб, і 24 пацієнтів, які отримали як препарат= Кітруда®= , так і акситиніб. Усі пацієнти з рецидивом АЛТ ≥ 3 ВМН згодом одужали.<= o:p>

Імуноопос= ередковані ендокринопатії

Наднирков= озалозна недостатність

Кітруда® може викликати первинну або вторинну недостатність надниркових залоз. При недостатності надниркових залоз 2 ступ= еня або вище необхідно розпочати симптоматичне лікування, включаючи замісну гормональну терапію за клінічними показаннями. Припиняють застосування препарату <= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman","serif";mso-bidi-font-fami= ly:Arial; mso-ansi-language:UK'>Кітруда® залежно від тяжкості (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Наднирковозалозна недостатність спостерігалася у 0,8 % (22/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®= , включаю= чи побічні реакції 4 ступеня (< 0,1%), 3 ступеня (0,3 %) та 2 сту= пеня (0,3 %). Системні кортикостероїди були необхідні 77 % (17/22) пацієнтів з недостатністю надниркових залоз; з них більшість залишалася на системних кортикостероїдах. Надниркова недостатність призвела до повного припинення застосування препарату Кітруда®= у < 0,1 % (1) пацієнтів та відмови від подальшого застосування препарату <= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman","serif";mso-bidi-font-fami= ly:Arial; mso-ansi-language:UK'>Кітруда® у 0,3 % (8) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було припинено лікування препаратом Кітруда®= , віднови= ли його після полегшення симптомів.

Гіпофізит=

Кітруда® може викликати імуноопосередкований гіпофізит. Гіпофізит може проявлятися гострими симптомами, пов’язаними з системним ефектом, такими як головний біль, світлобоязнь або дефекти поля з= ору. Гіпофізит може викликати гіпопітуїтаризм. Розпочати замісну гормональну терапію за показаннями. Припиняють або остаточно від= міняють застосування препарату Кітруда® залежно від тяжкості (див. роз= діл «Спосіб застосування та дози»).

Гіпофізит спостерігався у 0,6 % (17/2799) пацієн= тів, які отримували препарат Кітруда®, включаючи побічні реакції 4 ступеня (< 0,1 %), 3 ступеня (0,3 %) та 2 ступеня (0,2 %). Систем= ні кортикостероїди були необхідні 94 % (16/17) пацієнтів з гіпофізитом; з= них більшість залишалася на системних кортикостероїдах. Гіпофізит призвів до остаточної відміни препарату Кітруда®= у 0,1&nb= sp;% (4) пацієнтів і припинення застосування препарату Кітруда® у 0,3&nbs= p;% (7) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було припинено лікування препаратом Кітруда®= , віднови= ли його після полегшення симптомів.

Порушення функції щитовидної залози

Кітруда® може викликати імуноопосередковані порушення щитовидної залози. Тиреоїдит може протікати з ендокринопатією або= без неї. Гіпотиреоз може слідувати за гіпертиреозом. Необхідно розпочати гормональну терапію при гіпотиреозі або розпочати медичне лікування гіпертиреозу за клінічними показаннями. Припиняють або остаточно відміняють застосування препарату Кітруда® залежно від тяжкості (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Тиреоїдит спостерігався у 0,6 % (16/2799) пацієн= тів, які отримували препарат Кітруда®, включаючи випадки 2 ступеня (0,3 %). Жоден пацієнт не припинив застосування препарату Кітруда®= через тиреоїдит. Застосування препарату Кітруда®= було призупинено у < 0,1 % (1) пацієнтів.

Гіпертиреоз спостерігався у 3,4 % (96/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®= , у тому числі 3 ступеня (0,1 %) і 2 ступеня (0,8 %). Гіпертиреоз призвів = до остаточного припинення застосування препарату Кітруда® у < 0,1 % (2) пацієнтів і призупинення застосування препарату Кітруда® у 0,3&nbs= p;% (7) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було призупинено лікування препаратом Кітруда®= , віднови= ли його після полегшення симптомів.

Гіпотиреоз спостерігався у 8 % (237/2799) пацієн= тів, які отримували препарат Кітруда®, включаючи випадки ступеня 3 (0,1 %) і ступеня 2 (6,2 %). Гіпотиреоз призвів до остаточного припинення застосування препарату Кітруда®= у < 0,1 % (1) пацієнтів і призупинення прийому препарату = Кітруда®= у 0,5&nb= sp;% (14) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було призупинено лікування препаратом Кітруда®= , віднови= ли його після полегшення симптомів. Більшість пацієнтів з гіпотиреозом потребу= вали тривалої замісної гормональної терапії щитовидної залози.=

Частота нових випадків або погіршень стану при гіпотиреозі була вищою у 1185 пацієнтів з HNSCC, що виникали у 16 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®= як монотерапію або в комбінації з платиною та ФУ, включаючи гіпотиреоз 3 ступе= ня (0,3 %). Частота нових випадків або погіршень стану при гіпотиреозі була вищою у 389 пацієнтів із <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk143542848'>cHL (17 = ;%), які отримували препарат Кітруда® як монотерапію, включаючи гіпотиреоз 1 ступеня (6,2 %) та 2 ступеня (10,8 %).

Цукровий діабет 1 типу, як= ий може проявлятися діабетичним кетоацидозом

Слід спостерігати за станом пацієнтів щодо появи гіперглікемії або інших ознак та симптомів цукрового діабету. Розпочинають лікування інсуліном за клінічними показаннями. Припиняють застосування препарату Кітруда® залежно від тяжкості (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Цукровий діабет 1 типу спостерігався у 0,2 % (6/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®. Цукровий діабет 1 типу призвів до остаточного припинення у < 0,1 % (1) пацієнтів і призупинення застосування препарату Кітруда® у < 0,1 % (1) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було призупинено лікування препаратом Кітруда®, відновили його після полегшення симптомів. = Усі пацієнти з цукровим діабетом 1 типу потребували тривалої інсулінотерапії.

Імуноопосередкований нефрит і порушення функції нирок=

Кітруда® може викликати імуноопосередкован= ий нефрит. Імуноопосередкований нефрит спостерігався у 0,3 % (9/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, включаючи побічні реакції 4 ступеня (< 0,1 %), 3 ступеня (0,1 %) та 2 ступе= ня (0,1 %). Системні кортикостероїди були необхідні 89 % (8/9) паціє= нтів з нефритом. Нефрит призвів до остаточного припинення прийому препарату Кітр= уда® у 0,1 % (3) пацієнтів і призупинення застосування препарату Кітруда® у 0,1 % (3) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було призупинено лікування препаратом Кітруда®, відновили його після полегше= ння симптомів;<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family:"= Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'> з них у жодного не було рецидиву нефриту. Нефрит вилікувано у 56 % з 9 пацієнтів.

Імуноопосередковані дерматологічні побічні реакції

Кітруда® може викликати імуноопосередкований висип або дерматит. Ексфоліативний дерматит, включаючи синдром Стівенса – Джонсона, DRESS (медика= ментозна шкірна реакція, що супроводжується еозинофілією та системними проявами) та токсичний епідермальний некроліз (TEN), виникав при застосуванні антитіл, що блокують PD-1/PD-L1. Місцеві пом’якшувальні засоби та/або місцеві кортикостероїди можуть бути достатніми для лікування легкого та помірного неексфоліативного висипу. Припиняють або відміняють застосування препарату Кітруда® залежно від тяжкості (див. розділ «Спосіб застосування = та дози»).

Імуноопосередковані дерматологічні= побічні реакції спостерігалися у 1,4 % (38/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, включаючи побічні реакції 3 ступеня (1 %= ) і 2 ступеня (0,1 %). Системні кортикостероїди були необхідні 40 % (15/38) пацієнтів з імуноопосередкованими дерматологічними побічними реакці= ями. Імуноопосередковані дерматологічні побічні реакції призвели до остаточного припинення застосування препарату Кітруда® у 0,1 % (2) пацієнтів і призупинення застосування препарату Кітруда® у 0,6 % (16) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було призупинено лікування препара= том Кітруда®, віднови= ли його після полегшення симптомів; з них 6 = % мали рецидив імуноопосередкованих дерматологічних побічних реакцій. Імуноопосередковані дерматологічні побічні реакції зникли у 79 % з 38 пацієнтів.

Інші імуноопосередковані побічні реакції

Нижче наведено клінічно значущі імуноопосередковані побічні реакції, що спостерігалися з частотою < 1 % (якщо не зазначено інше) у пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, або про які повідомлялося при застосуванні ін= ших антитіл, що блокують PD-1/PD-L1. Повідомлялося, що деякі із цих побічних реакцій були тяжкими або летальними.

Серцева/судинна система: міокардит, перикардит, васкуліт.<= o:p>

Нервова система: менінгіт, енцефаліт, мієліт і демієлінізація, міастенічний синдром/міастенія гравіс (включаючи загостренн= я), синдром Гієна – Барре, парез нерва, аутоімунна нейропатія.

Органи зору: можуть виникнути увеїти, ірити та інші запа= льні токсичні ураження очей. Деякі випадки можуть бути пов’язані з відшаруванням сітківки. Можуть спостерігатися різні ступені порушення зору, включаючи сліпоту. Якщо увеїт виникає в поєднанні з іншими імуноопосередкованими побічними реакціями, слід розглянути синдром, подібний до синдрому Фогта – Коянагі – Харади, оскільки це може вимагати лікування системними стероїдами= для зниження ризику постійної втрати зору.

Шлунково-кишковий тракт: панкреатит, включаючи підвищення рівня аміл= ази та ліпази в сироватці крові, гастрит, дуоденіт.

Гепатобіліарна система: склерозуючий холангіт.=

Кістково-м’язова система та сполучна тканина: міозит/поліміозит, рабдоміоліз (і пов’язані з ним наслідки, включаючи ниркову недостатність), артрит (1,5 %), ревматична поліміалгія.

Ендокринна система: гіпопаратиреоз.=

Гематологічні/імунні порушення: гемолітична анемія, апластична ан= емія, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, синдром системної запальної відповіді, гістіоцитарно-некротизуючий лімфаденіт (лімфаденіт Кікучі), саркоїдоз, імун= на тромбоцитопенічна пурпура, відторгнення трансплантата солідного органа.

Ускладнення алогенної ТГСК

Летальні та інші серйозні ускладне= ння можуть виникнути у пацієнтів, яким проведена алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) до або після лікування антитілами, = що блокують PD-1/PD-L1. Ускладнення, пов’язані з трансплантацією, включають гіпергостру реакцію «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ), гостру РТПХ, хроні= чну РТПХ, печінкову венооклюзійну хворобу (ПВХ) після кондиціонування зниженої інтенсивності та фебрильний синдром, що потребує застосування стероїдів (без встановленої інфекційної причини). Ці ускладнення можуть виникнути, незважа= ючи на терапію між проведенням блокади PD-1/PD-L1 і алогенної ТГСК.<= /span>

Слід уважно спостерігати за пацієн= тами щодо наявності ускладнень, пов’язаних з трансплантацією, та негайно втручат= ися. Необхідно розглянути переваги та ризики лікування антитілами, що блокують PD-1/PD-L1, до або після алогенної ТГСК.

Побічні реакції, пов’язані з проведенням інфузії

Препарат Кітруда® може = бути причиною розвитку тяжких або загрозливих для життя побічних реакцій, пов’язаних з проведенням інфузії, включаючи гіперчутливість і анафілаксію, про що повідомлялося у 0,2 % = із 2799 пацієнтів, які отримували цей лікарський засіб. Слід спостерігати за станом пацієнтів стосовно появи ознак та симптомів побічних реакцій, пов’язаних з проведенням інфузії, таких як озноб, свистяче дихання, свербіж, гіперемія, висип, гіпотензія, гі= поксемія і лихоманка. Потрібно припинити або уповільнити швидкість інфузії у разі ле= гких (1 ступінь) або помірних (2 ступінь) реакцій, пов’язаних з інфузією. У разі розвитку тяжких (3 ступінь) чи загрозливих для життя (4 ступінь) побічних реакцій, пов’язаних з проведен= ням інфузії, інфузію слід припинити і остаточно відмінити препарат Кітруда= ® (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Підвищена смертність у пацієнтів з множинною мієломою, коли Кітруда® додається до талідомідного аналога та дексаметазону

У двох рандомізованих клінічних дослідженнях у пацієнтів з множинною мієломою додавання препарату Кітруда® до аналога талідоміду плюс дексаметазон, для яких застосування PD-1 або PD-= L1 блокуючих антитіл не показано, призвело до підвищення смертності. Лікування пацієнтів з множинною мієломою шляхом застосування антитіл, що блокують PD-1 або PD-L1, у поєднанні з аналогом талідоміду та дексаметазоном не рекомендується за межами контрольованих клінічних досліджень.

Ембріофетальна токсичність

З огляду на механізм дії препарат = Кітруда® може негативно впливати на плід при застосуванні вагітним жінкам. У моделі = на тваринах був встановлений зв’язок між сигнальними шляхами PD-1/PD-L1 зі збереженням вагітності за допомогою індукції материнської імунної толерантн= ості до тканин плода.

Необхідно проконсультувати жінку щ= одо потенційного ризику для плода. Слід проконсультувати жінку репродуктивного = віку щодо використання високоефективних засобів контрацепції у період лікування препаратом Кітруда® і протягом 4 місяців після введення останньої дози.

 

Застосування у період вагітності а= бо годування груддю.

Вагітність

Резюме ризиків

З огляду на механізм дії препарат = Кітруда® може негативно впливати на плід при застосуванні вагітним жінкам. Немає доступних даних для людини щодо ризику ембріофетальної токсичності. У модел= ях на тваринах сигнальний шлях PD-1/PD-L1 був важливим для збереження вагітнос= ті за допомогою індукції материнської імунної толерантності до тканин плода. Відомо, що імуноглобулін людини IgG4 (імуноглобуліни) проникають через плаценту; тому можлива передача пембролізумабу від матері до плода, що розвивається. Необхідно консультувати вагітних жінок щодо потенційного ризи= ку для плода.

У загальній популяції США оцінений вихідний ризик розвитку серйозних вроджених вад і невиношування вагітності = при клінічно підтвердженій вагітності становить 2–4 % і 15–20 % відповідно.

Дані

Дані досліджень на тваринах

Дослідження репродуктивної токсичності на тваринах не проводили з препаратом Кітруда® для оцінки його впливу на розмноження клітин та розвиток плода. Оцінка впли= ву шляху PD-1 на репродуктивну функцію на основі опублікованих даних показала,= що центральною функцією шляху PD-1/PD-L1 є збереження вагітності шляхом підтримання імунної толерантності матері до плода. На моделі вагітності у м= ишей було показано блокаду сигнального шляху PD-L1, що порушує толерантність до плода і призводить до збільшення випадків втрати плода; отже, потенційні ри= зики застосування препарату Кітруда® під час вагітності включають підвищену частоту абортів або мертвонародження. Як повідомлялося в публікац= іях, не спостерігалося вад розвитку, пов’язаних з блокадою сигнального шляху PD-= 1, у потомства цих тварин; однак імуноопосередковані розлади відбувалися у PD-1-нокаутних мишей. З огляду на механізм дії вплив пембролізумабу на плід може збільшити ризик розвитку імуноопосередкованих розладів або зміни нормальної імунної відповіді.

Годування груддю

Немає даних щодо наявності пемброл= ізумабу в грудному молоці ні в тварин, ні у людини, як і інформації щодо його вплив= у на дитину, яку годують груддю, та на продукування молока. IgG матері, як відомо, наявний у грудному молоці. Наслідки мі= сцевого впливу на шлунково-кишковий тракт та обмеженого системного впливу препарату Кітруда® на дитину, яка знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомі. У зв’язку з можливістю виникнення серйозних побічних реакцій у ді= тей, яких годують груддю, жінкам рекомендується не годувати груддю під час лікув= ання препаратом Кітруда® та протягом 4 місяців після введення останнь= ої дози.

Репродуктивний потенціал жінок та чоловіків

Тест на вагітність

Жінкам репродуктивного віку слід з= робити тест на вагітність перед початком лікування препаратом Кітруда® (див. підрозділ «Вагітність»).

Контрацепція

Кітруда® може завдати шкоди плоду при введенні вагітній жінці (див. розділ «Особливо= сті застосування», підрозділ «Вагітність»). Жінкам репродуктивного віку рекомендується використовувати ефективну контрацепцію під час лікування препаратом Кітруда® та протягом 4 місяців після введення останнь= ої дози.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пембролізумаб може мінімально впли= вати на здатність керувати транспортним засобом і користуватися іншими механізмами. Після застосування пембролізумабу повідомлялося про втому.

 

Спосіб застосування та дози.<= /o:p>

Тільки кваліфі= ковані лікарі, що мають досвід лікування раку, повинні призначати і контролювати лікування.

Відбір пацієнтів для лікування NSCLC, HNSCC, уротеліальної карциноми, езофагеального раку, раку шийки матки, раку MSI-H або dMMR, MSI-H або dMMR колоректального раку, раку з TMB-H або TNBC.

Відбір пацієнтів для монотерапії=

Відбір пацієнтів для застосування препарату Кітруда® як монотерапії базується на наявності позитив= ної PD-L1 експресії в:

• III стадії NSCLC, якщо па= цієнти не є кандидатами для хірургічної резекції або остаточної хіміопроменевої терапії;

• метастатичному NSCLC;=

• першої лінії терапії метастатичного = або нерезектабельного, рецидивуючого HNSCC;

• метастатичній уротеліальній карц= иномі;

• раніше лікованому рецидивуючому = місцево прогресуючому або метастатичному езофагеальному раку;

• рецидивному або метастатичному р= аку шийки матки з прогресуванням захворювання під час або після хіміотерапії.

Відбір пацієнтів для застосування препарату Кітруда® як монотерапії при високій мікросателітній нестабільнос= ті (MSI-H)/дефіциті механізмів репарації (dMMR) базується на статусі MSI-H/dMM= R у зразках пухлини.

Відбір пацієнтів для застосування препарату Кітруда® як монотерапії при TMB-H базується на статусі TMB-H у зразках пухлини.

Вплив попере= дньої хіміотерапії на результати тестів щодо мутаційного навантаження для TMB-H, = MSI-H або dMMR у пацієнтів з гліомами високого рівня злоякісності не встановлений, тому рекомендується тестувати ці маркери в зразках первинної пухлини до поч= атку хіміотерапії темозоломідом у пацієнтів з гліомами високого рівня злоякіснос= ті.

Для ад’ювант= ного лікування дорослих пацієнтів з RCC категорія помірно високого ризику включа= ла: pT2 з 4 ступенем або саркоматоїдними ознаками; pT3, будь-який ступінь без у= раження вузлів (N0) або віддалених метастазів (М0). До категорії високого ризику належать: pT4, будь-який ступінь N0 і M0; будь-який pT, будь-який ступінь з ураженням вузлів та М0. До категорії M1 без ознак захворювання були віднесе= ні пацієнти з метастатичним захворюванням, які перенесли повну резекцію первин= ного та метастатичного ураження.

Відбір паціє= нтів для комбінованої терапії

Для застосув= ання препарату Кітруда® у комбінації з хіміотерапією, з бевацизумабом або без нього, відбирають пацієнтів на основі наявності позитивної експресії PD-L1 при персистуючому, рецидивуючому або метастатичному раку шийки матки.=

Відбір пацієнтів для застосування препарату Кітруда® у поєднанні з хіміотерапією базується на наявності позитивної експресії PD-L1 при:

• місцево рецидивуючому нерезектаб= ельному або метастатичному TNBC.

Рекомендовані дози

Таблиця 1. Рекомендовані дози

Показання

Рекомендовані дози препарату Кітруда®

Тривалість/час лікування=

Монотерапія

Дорослі пацієнти з нерезектабельною або метастатичною меланомою

200 мг кожні 3 тижні*

або

400 мг кожні 6 тижнів*

До прогресування захворювання або неприйнятної токсичності

Ад’ювантна терапія дорос= лих пацієнтів з меланомою,  NSCLC або= RCC

200 мг кожні 3 тижні*

або

400 мг кожні 6 тижнів*

До рецидиву захворювання, неприйнятної токсичності або до 12 місяців

Дорослі пацієнти з NSCLC, HNSCC, cHL, PMBCL, місцево прогресуючою або метастатичною уротеліальною карциномою, раком з MSI-H або dMMR, MSI-H або dMMR CRC,  MSI-H або dMMR карциномою ендометрію, езофагеальним раком, раком шийки матки, HCC, MCC, раком з TMB-H, cSCC

200 мг кожні 3 тижні*

або

400 мг кожні 6 тижнів*

До прогресування захворювання, неприйнятної токсичності або до 24 місяців

Дорослі пацієнти з раком сечового міхура висо= кого ризику без проростання у м’язову стінку при неефективності терапії БЦЖ

200 мг кожні 3 тижні*

або

400 мг кожні 6 тижнів*

До персистуючої або рецидивуючої форми раку сечового міхура високого ризику без проростання у м’язову стінку, прогресування захворювання, неприйнятної токсичності або = до 24 місяців

Діти з cHL, PMBCL, раком= з MSI-H, MCC або раком з TMB-H

2 мг/кг кожні 3 тиж= ні (максимум до 200 мг)*

До прогресування захворювання, неприйнятної токсичності або до 24 місяців

Діти (від 12 років) для ад’ювантної терапії меланоми

2 мг/кг кожні 3 тиж= ні (максимум до 200 мг)*

До рецидиву захворювання, неприйнятної токсичності або до 12 місяців

Комбінована терапія†

Дорослі пацієнти з NSCLC, HNSCC або езофагеальним раком

200 мг кожні 3 тижн= і* або

400 мг кожні 6 тижн= ів* Застосовують препарат Кітруда® до хіміотерапії, якщо вона проводиться в той же день.

До прогресування захворювання, неприйнятної токсичності або до 24 місяців

Дорослі пацієнти з раком шлунка

200 мг кожні 3 тижні*

або

400 мг кожні 6 тижнів*

Застосовують препарат Кітруда® перед трастузумабом і хіміотерапією, якщо вони проводяться в той же день.

До прогресування захворювання, неприйнятної токсичності або до 24 місяців

Дорослі пацієнти з раком шийки матки

200 мг кожні 3 тижні*

або

400 мг кожні 6 тижнів*

Застосовують препарат Кітруда® перед хіміотерапією з бевацизумабом або без нього, якщо вона проводиться в той же день.=

До прогресування захворювання, неприйнятної токсичності або, для препарату <= /span>Кітруда®, до 24 місяців

Дорослі пацієнти з RCC

200 мг кожні 3 тижн= і* або

400 мг кожні 6 тижн= ів* Застосовують препарат Кітруда® у комбінації з 5 мг аксити= нібу перорально двічі на день.‡

До прогресування захворювання, неприйнятної токсичності або до 24 місяців застосування препарату Кітруда®

Дорослі пацієнти з TNBC з високим ризиком на ранній стадії

200 мг кожні 3 тижні*

або

400 мг кожні 6 тижнів

Застосовують препарат Кітруда® перед хіміотерапією, якщо в= она проводиться в той же день.

 

 

 =

Неоад’ювантна терапія в комбінації з хіміотерапією протягом 24 тижнів (8 доз по 200 мг кожні 3 тижні або 4 доз= и по 400 мг кожні 6 тижнів) або до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності з подальшою ад’ювантною монотерапією препаратом Кітруда®= до 27 тижнів (9 доз по 200 мг кожні 3 тижні або 5 доз по 400 мг кожні 6 тижнів), або до рецидиву захворювання, або до неприйнятної токсичності§

Дорослі пацієнти з місце= во рецидивуючим нерезектабельним або метастатичним ТNBC

200 мг кожні 3 тижні*

або

400 мг кожні 6 тижнів*

Застосовують препарат Кітруда® до хіміотерапії, якщо вона проводиться в  той же день.=

До прогресування захворювання,   неприйнятної токсичності або до 24 м= ісяців

* 30-хвилинна внутрішньовенна інфузія=

† Зверніться до інструкцій для медичного застосування препаратів, які застосовуються в комбінації з препаратом Кітруда®, щодо інформації про рекомендоване дозування у разі необхідності.=

‡ При застосуванні акситинібу в комбінації з препаратом Кітруда® можна розглядати підвищення дози акситинібу вище початк= ової дози 5 мг з інтервалом у шість тижнів або довше.

§ Пацієнти, у яких спостерігається прогресування захворювання або неприйнятна токсичність, пов’язані з препаратом Кітруда® під час неоад’ювантної терапії в поєднанні з хіміотерапією, не повинні отримувати ад’ювантну монотерапію препаратом Кітруда®.

 

Модифікація дози

Зменшувати дозу препарату Кітруда<= sup>® не рекомендується. Загалом слід утримуватися від застосування препарату Кіт= руда® при тяжких випадках (3 ступінь) імуноопосередкованих побічних реакцій. Повн= істю припинити застосування препарату Кітруда® у разі імуноопосередкованих побічних реакцій, що загрожують життю (4-го ступеня), рецидивуючих тяжких (3-го ступеня) імуноопосередкованих реакцій, які потреб= ують системного імуносупресивного лікування, або у разі неможливості зменшити до= зу кортикостероїдів до 10 мг або менше преднізону чи еквівалента на добу протя= гом 12 тижнів після початку прийому стероїдів.

Зміни дозування препарату Кітруда<= sup>® у разі розвитку побічних реакцій, які потребують лікування, відмінного від = цих загальних рекомендацій, зведено в таблиці 2.

 

Таблиця 2. Рекомендовані з= міни дози у разі виникнення побічних реакцій

Побічна реакція

Ступінь тяжкості*

Модифікація дози

Імуноопосередковані побічні реакції (див. розділ «Особливості застосування»)

Пневмоніт

2-й ступінь

Призупинення†=

3-й або 4-й ступінь

Повне припинення<= /p>

Коліт

2-й або 3-й ступінь

Призупинення†=

4-й ступінь

Повне припинення<= /p>

Гепатит без пухлинного ураження = печінки

 <= /p>

 <= /p>

 <= /p>

При підвищенні рівня ферментів печінки у пацієнтів,= які отримували комбіновану терапію з акситинібом, дивися таблицю 3

АСТ або АЛТ підвищується більш н= іж у 3 і до 8 разів від ВМН

або

загальний білірубін підвищується= більш ніж у 1,5 і до 3 разів від ВМН

Призупинення‡=

АСТ або АЛТ підвищується більш н= іж

у 8 разів від ВМН

або

загальний білірубін підвищується= більш ніж у 3 рази від ВМН

Повне припинення<= /p>

Гепатит з ураженням пухлини печінки‡<= /sup>

Базовий рівень АСТ або АЛТ більш= е 1 і до 3 разів від ВМН та збільшується більш ніж у 5 і до 10 разів від ВМН<= /o:p>

або

Базовий рівень АСТ або АЛТ більш= е 3

і до 5 разів від ВМН та збільшує= ться більш ніж у 8 і до 10 разів від ВМН

Призупинення†=

АЛТ або АСТ підвищується більш н= іж

у 10 разів від ВМН

або

Загальний білірубін підвищується= більш ніж у 3 рази від ВМН

Повне припинення<= /p>

Ендокринопатії

3-й або 4-й ступінь

Призупинити до клінічної стабільності або остаточно припинити в залежності від тяжкості

Нефрит з порушенням функції нирок

Підвищений рівень креатиніну в крові 2 або= 3 ступеня

Призупинення†=

4 ступінь підвищення креатиніну в крові

Повне припинення<= /p>

Ексфоліативні дерматологічні стани

Підозра на синдром Стівенса –Джо= нсона (SJS), токсичний епідермальний некроліз (TEN) або DRESS=

Призупинення†=

Підтверджений SJS, TEN або DRESS=

Повне припинення<= /p>

Міокардит

2-й, 3-й або 4-й ступінь=

Повне припинення<= /p>

Неврологічна токсичність=

2-й ступінь

Призупинення†=

3-й або 4-й ступінь

Повне припинення<= /p>

Гематологічна токсичність у пацієнтів з класичною лімфомою Ходжкіна (cHL) або первинною медіастинальною В-крупноклітинною лімфомою (PMBCL)

4-й ступінь

Призупинення до досягнення 0 або 1 ступеня=

Інші побічні реакції

Реакції, пов’язані з проведенням інфузії (= див. розділ «Особливості застосування»)

1-й або 2-й ступінь

Призупинення або зменшення швидкості інфуз= ії

3-й або 4-й ступінь

Повне припинення<= /p>

* Базується на загальних термінолог= ічних критеріях для побічних реакцій (CTCAE), версія 4.0=

† Поновлення введення препарату пац= ієнтам з повною або частковою нормалізацією стану (ступінь від 0 до 1) після зниження рівня кортикостероїдів. Повністю припинити терапію, якщо протягом 12 тижнів після початку прийому стероїдів не відбулося повного або часткового зникнен= ня явища або неможливості знизити дозу преднізону до 10 мг на добу або менше (або еквівалент) протягом 12 тижнів після початку прийому стероїдів.<= /span>

‡ Якщо АСТ і АЛТ нижчі або дорівнюю= ть ВМН на початковому рівні, припинити або повністю припинити застосування препара= ту Кітруда® на основі рекомендацій щодо гепатиту без ураження печін= ки.

AЛT – аланінамінотрансфераза, AСT – аспартатамінотрансфераза, DRESS – медикаментозна шкірна реакція, що супроводжується еозинофілією та системними проявами, SJS – синдром Стівенса – Джонсо= на, TEN – токсичний епідермальний некроліз, ВМН – верхня межа норми<= /span>

 

У таблиці 3 представлено зміни дозування, які відрізняються від описаних вище= для препарату Кітруда® або в поданій інформації щодо призначення препарату, який вводиться в комбінації.

 

Таблиця 3. Рекомендації щодо модифікації дозування у разі виникнення побічних реакц= ій, викликаних застосуванням комбінації з препаратом Кітруда®

= Лікування

= Побічна реакція

= Тяжкість

Модифікація    дозування=

Кітруда® в комбінації з акситинібом

Підвищення рівня ферментів печінки= *

АЛТ або АСТ підвищуються щонайменше в 3 рази, але менш ніж у 10 разів від ВМН без одночасного збільшення загального білірубіну щонайменше у 2 рази від ВМН<= o:p>

Призупинити застосування як препарату Кітруда®, = так і акситинібу= до досягнення 0 або 1 ступеня†

АЛТ або АСТ підвищуються більш ніж у 3 рази= від ВМН з одночасним збільшенням загального білірубіну щонайменше у 2 рази від ВМН

або

АЛТ або АСТ ≥10 разів від ВМН

Повністю припинити застосування як препарат= у Кітруда®, так і акситинібу

* Розглянути терапію кортикостероїд= ами

† Базується на загальних термінолог= ічних критеріях для побічних реакцій (CTCAE), версія 4.0.

Розглянути можливість повторного застосування одно= го препарату або послідовного повторного

застосування обох препаратів після одужання. У разі повторного лікування акситинібом слід зважити можливість зменшення дози відповідно до інформації про призначення акситинібу.

AЛT – аланінамінотрансфераза, AСT – аспартатамінотрансфераза, ВМН – верхня межа норми

 

Підготовка до внутрішньовенної інфузії

• Візуально огляньте концентрат для розчину для інфузій щодо наявності твердих часток т= а зміни кольору. Розчин має бути від прозорог= о до злегка опалесціюючого, від безбарвного до світло-жовтого кольору. Ут= илізуйте флакон, якщо спостерігаються видимі частинки.

• Розведіть концентрат для розчину препарату Кітруда® перед внутрішньовенним введенням.<= /span>

• Наберіть необхідний об’єм (див. = розділ «Спосіб застосування та дози») препарату Кітруда® з флакона та помістіть в пакет/або флакон для внутрішньовенних інфузій, що містить 0,9 % розчин хлориду натрію для ін’єкцій або 5 % розчин глюкози (декстрози) для ін’єкцій. Змішайте розведений розчин обережним обертанням пакета (або флакона). Не струшуйте. Кінцева концентрація розведеного розчину має становити від 1 мг= /мл до 10 мг/мл. =

• Знищити будь-яку невикористану ч= астину препарату, що залишилася у флаконі.

Будь-який невикористаний препарат = або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

 

Зберігання розведеного розчину

Препарат не містить консерванту.

Зберігати розведений розчин препар= ату Кітруда® 100 мг/4 мл у флаконі:

• При кімнатній температурі не біл= ьше 6 годин з моменту розведення. Цей час включає зберігання розведеного розчину = при кімнатній температурі та тривалість інфузії.

• У холодильнику при температурі від 2 до 8 °C не більше 96 годин з моме= нту розведення.

Якщо розчин охолоджений, довести й= ого до кімнатної температури до введення. Не струшувати.<= /p>

Знищити після 6 годин зберігання п= ри кімнатній температурі або після охолодження протягом 96 годин. Не заморожув= ати.

 

Спосіб застосування

• Вводити розведений розчин внутрішньов= енно протягом 30 хвилин, використовуючи інфузійну систему, що містить стерильний, апірогенний, з низьким рівнем зв’язування білків, прохідний або розширюваний фільтр від 0,2 до 5 мікрон.

• Не вводити одночасно через одну й ту ж інфузійну систему інші лікарські засоби= .

 

Па= цієнти літнього віку.

З 3781 пацієнта з меланомою, NSCLC, HNSCC або уротеліальною карциномою, які отримували препарат <= /span>Кітруда® в клінічних дослідженнях, 48 % були віком 65 років і старше та 17 % були віком 75 років і старше. Загалом не спостерігалося відмінностей в безпеці або ефективності застосування препарату між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами= .

З 389 дорослих пацієнтів із cHL, які отримували препарат Кітруда<= sup>® в клінічних дослідженнях, 46 (12 %) були віком 65 років і старше. У пацієнтів вік= ом 65 років і старше частота серйозних побічних реакцій була вищою (50 %), ніж у пацієнтів віком до 65 років (24 %). Клінічні дослідження препарату Кітруда® при = cHL не включали достатню кількість па= цієнтів віком 65 років і старше, щоб визначити, чи відрізняється ефективність препа= рату від такої у молодих пацієнтів.

З 506 дорослих пацієнтів з NSCLC с= тадії IB (T2a ≥ 4 см), II або IIIА після повної резекції та платиновмісної хіміотерапії, які отримували лікування препаратом Кітруда® у дослідженні KEYNOTE-0= 91, 242 (48 %) були віком= 65 років і старше. За= галом не спостерігалося відмінностей за показниками безпеки або ефективності лікуван= ня між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами.

З 596 дорослих пацієнтів з ТNBC, я= кі отримували препарат Кітруда® у комбінації з паклітакселом, паклітакселом, зв’язаним з білком, або гемцитабіном та карбоплатином у дослідженні KEYNOTE-355, 137 (23 %) були віком 65 років і старше. <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk143542848'>Загалом не спостерігалося відмінностей в безп= еці або ефективності застосування препарату між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами.

 

Діти.

Безпеку та ефективність препарату = Кітруда® як монотерапії встановлено для дітей з меланомою, cHL, PMBCL, MCC, пухлиною= з MSI-H та раком з TMB-H. Застосування препарату Кітруда® дітям за цими показаннями підтверджено доказами належного рівня і добре контрольован= их досліджень застосування препарату Кітруда® дорослим з додатковими даними фармакокінетики та безпеки у дітей (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості»).

У дослідженні KEYNOTE-051 161 дити= на (62 дитини віком від 6 місяців до 12 років та 99 дітей віком від 12 до 17 років= ) із розповсюдженою меланомою, лімфомою або PD-L1-позитивними солідними пухлинами отримували препарат Кітруда® у дозі 2 мг/кг кожні 3 тижні. Медіа= на тривалості лікування становила 2,1 місяця (діапазон: від 1 дня до 24 місяці= в). Побічні реакції, що спостерігалися у дітей із частотою, на ≥ 10 % вищою, ніж у дорослих, включали пірексію (33 %), блювання (30 %), інфекцію верхніх дихальних шляхів (29 %) та головний біль (25 %). Відхилення лабораторних показників, які спостерігалися у дітей із частотою,= на ≥ 10 % вищою, ніж у дорослих, включали лейкопенію (30 = %), нейтропенію (26 %) та анемію 3 ступеня (17 %).<= /span>

Бе= зпека та ефективність застосування препарату Кітруда®= дітям при інших зареєстрованих показаннях не були встановлені (див. роз= діл «Показання»).

&nb= sp;

Передозу= вання.

Немає інформації про передозування пембролізумабу.

У разі передозування слід ретельно спостеріг= ати за станом пацієнта щодо виникнення ознак або симптомів побічних реакцій та розпочати відповідне симптоматичне лікування.

 

Побічні реакції. <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Оскільки клінічні дослідження пров= одились у різних умовах, частоту побічних реакцій у клінічних дослідженнях не можна прямо порівняти із частотою у дослідженнях інших препаратів, а також вона м= оже не відображати частоту реакцій при застосуванні препарату.

Дані розділу «Особливості застосування» включають інформацію про експозицію препарату Кітруда®, який застосовували як монотерапію 2799 пацієнтам у трьох рандомізованих, відкритих клінічних дослідженнях з активним контролем (KEYNOTE-002, KEYNOTE= -006 і KEYNOTE-010), із яких 912 пацієнтів мали меланому і 682 пацієнти – NSCLC, а також в одному дослідженні з однією групою (KEYNOTE-001), в якому 655 пацієнтів були з меланомою і 550 пацієнтів – з <= /span>NSCLC.

Додатково до цих даних щодо 2799 пацієнтів у певних підрозділах розділу «Особливості застосування» описуються побічні реакції, що спостерігалися при застосуванні препарату Кітруда® як монотерапії у нерандомізованому, відкритому, багатокогортному дослідженні (KEYNOTE-012), у нерандомізованому, відкритому дослідженні з однією когортою (KEYNOTE-055) та у двох рандомізованих, відкритих, з активним контролем дослідженнях (групи застосування препарату = як монотерапії у KEYNOTE-040 і KEYNOTE-048), які включали 909 пацієнтів з HNSCC; у двох нерандомізованих, відкритих дослідженнях (KEYNOTE-013 і KEYNOTE-087) та одному рандомізованому, відкритому, з активн= им контролем клінічному дослідженні (KEYNOTE-204) за участю 389 пацієнтів  з cHL; у рандомізованому, відкритому, з активним контролем дослідженні (група комбінованої терапії KEYNOTE-048) за участю 276 пацієнтів з HNSCC;  у комбінації з акситинібом у рандомізов= аному, з активним контролем дослідженні (KEYNOTE-426) за участю 429 пацієнтів з RC= C та під час постмаркетингового застосування.

В усіх дослідженнях препар= ат Кітруда® призначали у дозах 2 мг/кг внутрішньовенно 1 раз н= а 3 тижні, 10 мг/кг внутрішньовенно 1 раз на 2 тижні, 10 мг/кг внутрішньовенно 1 раз на 3 тижні або 200 мг внутрішньовенно 1 раз на 3 тижн= і. 41 % з 2799 пацієнтів застосовували препарат протягом 6 місяців і довше та 21 % – протягом 12 місяців і довше.

Меланома

Меланома, при якій не проводилося лікування іпілімумабом=

Безпеку застосування препарату Кіт= руда® пацієнтам з нерезектабельною або метастатичною меланомою, які раніше не отримували лікування іпілімумабом і які отримували не більш ніж одного курсу попередньої системної терапії, вивчали у дослідженні KEYNOTE-006. KEYNOTE-0= 06 – мультицентрове, відкрите дослідження з активним контролем, в якому пацієнти були рандомізовані (1:1:1) і отримували препарат Кітруда® у дозі 10 мг/кг 1 раз на 2 тижні (n =3D 278) або у дозі 10 мг/кг 1 = раз на 3 тижні (n =3D 277) до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності або отримували іпілімумаб у дозі 3 мг/кг 1 ра= з на 3 тижні до 4-х доз, якщо препарат не було відмінено раніше з причини прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності (n =3D 256). До досліджень не включали пацієнтів з аутоімунним захворюванням, станами, що вимагали застосування системних кортикостероїдів= або інших імуносупресантів; інтерстиціальним захворюванням легень в анамнезі; активною інфекцією, що вимагає лікування, включаючи ВІЛ або гепатит В чи С.=

Середня тривалість експозиції преп= арату Кітруда® становила 5,6 місяця (діапазон: від 1 дня до 11,0 місяця) і була однаковою в обох групах лікування. 51 % і 46 % пацієнтів отримували препарат Кітруда® у дозі 10 мг/кг 1 ра= з на 2 або 3 тижні відповідно протягом ≥ 6 місяців. Жоден із пацієнтів не отримував лікування довше 1 року.

Учасники дослідження мали такі характеристики: середній вік – 62 роки (діапазон: від 18 до 89); 60 % – чоловіки; 98 % – представники європеоїдної раси; у 32 % – підвище= ний вихідний рівень лактатдегідрогенази (ЛДГ); 65 % – зі стадією захворюва= ння M1c; 9 % – з метастазами у головний мозок в анамнезі; приблизно 36&nbs= p;% пацієнтів раніше отримували системну терапію, що включала інгібітор BRAF (1= 5 %), хіміотерапію (13 %) та імунотерапію (6 %).

У дослідженні KEYNOTE-006 профіль = побічних реакцій був подібним при застосуванні кожні 2 тижні і кожні 3 тижні, тому висновки щодо безпеки подано в об’єднаному аналізі (n =3D 555) об= ох груп застосування препарату Кітруда®. Побічні реакції, що призво= дили до остаточної відміни препарату Кітруда®, виникали у 9 % пацієнтів. Побічними реакціями, що призводили до остаточної відміни препара= ту Кітруда® у більше ніж 1 пацієнта, були: коліт (1,4 %), аутоімунний гепатит (0,7 %), алергічна реакція (0,4 %), полінейропатія (0,4 %) і серцева недостатність (0,4 %). Побічні реакції, що призводили до перерви у застосуванні препарату Кітруда®, спостерігалися у 21 % пацієнтів; найчастішою реакцією (≥ 1 %) була діарея (2,5 %). =

У таблицях 4 та 5 узагальнено окре= мі побічні реакції та відхилення лабораторних показників, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® у KEYNOTE-006= .

 

Таблиця 4. Окремі*<= /span> побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® у KEYNOTE-006

Побічна реакція

Кітруда®

10 мг/кг 1 раз на 2 або 3 т= ижні

n =3D 555

Іпілімумаб=

n =3D 256

Всі ступені= †

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Всі ступені

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Загальні=

Втома

28

0,9

28

3,1

Шкіра та підшкірна тканина

Висип‡=

24

0,2

23

1,2

Вітиліго§=

13

0

2

0

Скелетно-м’язова система та сполучні тканини

Артралгія

18

0,4

10

1,2

Біль у спині

12

0,9

7

0,8

Органи дихання, грудна клітка та середостіння

Кашель<= /p>

17

0

7

0,4

Диспное=

11

0,9

7

0,8

Метаболізм та харчування

Зниження апетиту

16

0,5

14

0,8

Нервова система

Головний біль<= /span>

14

0,2

14

0,8

*<= /span> Побічні реакції, що виникали з одн= аковою або вищою частотою порівняно з групою іпілімумабу<= /p>

†<= /span> Ступені за NCI CTCAE v4.0

‡<= /span> Включає висип, еритематозний висип, фолікулярний висип, генералізований вис= ип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, сверблячий ви= сип, ексфоліативний висип

§<= /span> Включає гіпопігментацію шкіри

 

Інші клінічно важливі побічні реак= ції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруд= а®: діарея (26 %), нудота (21 %) і свербіж (17 %).

 

Таблиця 5. Окремі* відхилення лабораторних показників, порівняно= з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з мелано= мою при застосуванні препарату Кітруда® у KEYNOTE-006

Лабораторний показник†

Кітруда®

10 мг/кг 1 раз на 2

або 3 тижні

Іпілімумаб=

Всі ступені= ‡

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Всі ступені

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Біохімічний аналіз крові

Гіперглікемія<= /span>

45

4,2

45

3,8

Гіпертригліцеридемія<= /span>

43

2,6

31

1,1

Гіпонатріємія<= /span>

28

4,6

26

7

Підвищення АСТ=

27

2,6

25

2,5

Гіперхолестеринемія

20

1,2

13

0

Загальний аналіз крові

Анемія<= /p>

35

3,8

33

4,0

Лімфопенія

33

7

25

6

*<= /span> Побічні реакц= ії, що виникали з однаковою або вищою частотою порівняно з групою іпілімумабу=

†<= /span> Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту= і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда® (діапазон: від 52= 0 до 546 пацієнтів) і іпілімумаб (діапазон: від 237 до 247 пацієнтів); гіпертригліцеридемія: Кітруда® n =3D 429 та іпілімумаб n =3D 183; гіперхолестеринемія: Кітруда® n =3D&nb= sp;484 та іпілімумаб n =3D 205.

‡<= /span> Ступені за NCI CTCAE v4.0

 

Інші патологічні відхилення лабора= торних показників, що спостерігалися у ≥ 20 % пацієнтів при лікува= нні препаратом Кітруда®: посилення гіпоальбумінемії (27 % усіх ступенів; 2,4 % ступенів 3–4), підвищення рівня АЛТ (23 % усіх ступенів; 3,1 % ступенів 3–4) і підвищення рівня лужної фосфатази (21 % усіх ступенів; 2 % ступенів 3–4).<= /p>

 

Меланома із рефрактерністю до іпіл= імумабу

Безпеку застосування препарату Кіт= руда® пацієнтам із нерезектабельною або метастатичною меланомою і прогресуванням захворювання після лікування іпілімумабом і, якщо мутація BRAF V600 позитив= на, інгібітором BRAF оцінювали у дослідженні KEYNOTE-002. KEYNOTE-002 – це мультицентрове, частково «сліпе» (за дозою препарату Кітруда®), рандомізоване (1:1:1) дослідження з активним контролем за участю 528 пацієн= тів, які отримували препарат Кітруда® у дозі 2 мг/кг (n =3D 178) або 10 мг/кг (n =3D 179) 1 раз на 3 ти= жні або хіміотерапію за вибором дослідника (n =3D 171), що включала дакар= базин (26 %), темозоломід (25 %), паклітаксел і карбоплатин (25 %), паклітаксел (16 %), карбоплатин (8 %). Пацієнти з аутоімунним захворюванням, тяжкою імуноопосередкованою токсичністю, пов’язаною із застосуванням іпілімумабу, визначеною як токсичність 4 ступеня або токсичні= сть 3 ступеня, що вимагає застосування кортикостероїдів (більше 10 мг/добу преднізону або еквівалентна доза) протягом більше 12 тижнів; з медичними станами, що вимагають застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресорів; інтерстиціальним захворюванням легень в анамнезі або актив= ною інфекцією, що вимагає лікування, включаючи ВІЛ або гепатит В чи С, не відповідали вимогам включення у дослідження.

Середня тривалість дії препарату К= ітруда® у дозі 2 мг/кг кожні 3 тижні становила 3,7 місяця (діапазон: від = 1 до 16,6 місяця), а у дозі 10 мг/кг кожні 3 тижні – 4,8 місяця (діапазон: від 1 до 16,8 місяця). Препарат Кітруда® у дозі 2 мг/кг отримували 36 % пацієнтів протягом ≥ 6 місяців= і 4 % отримували препарат протягом ≥ 12 місяців. У групі застосування препарату Кітруда® у дозі 10 мг/кг 41 % пацієнтів отримували цей лікарський засіб протягом ≥ 6 місяців і 6 % пацієнтів – протягом ≥ 12 місяців.

Учасники дослідження мали такі характеристики: середній вік – 62 роки (діапазон: від 15 до 89); 61 % – чоловіки; 98 % – представники європеоїдної раси; у 41 % – підвище= ний вихідний рівень лактатдегідрогенази (ЛДГ); 83 % – зі стадією захворюва= ння M1c; приблизно 73 % пацієнтів раніше отримували 2 чи більше курси системної терапії з приводу прогресування захворювання або метастазів (100 % отримували іпілімумаб і 25 % – інгібітор BRAF) і 15 %  мали в анамнезі метастаз= и у головний мозок.

У дослідженні KEYNOTE-002 профіль = побічних реакцій був подібним при застосуванні доз 2 мг/кг і 10 мг/кг, тому висновки щодо безпеки представлено в об’єднаному аналізі (n =3D 3= 57) обох груп застосування препарату Кітруда®.

Побічні реакції, що призвели до ос= таточної відміни препарату Кітруда®, виникли у 12 % пацієнтів. Найчастішими реакціями (≥ 1 %) були погіршення загального с= тану здоров’я (1 %), астенія (1 %), диспное (1 %), пневмоніт (1 %) і генералізований набряк (1 %). Побічні реакції, що призвод= или до тимчасового припинення лікування, спостерігалися у 14 % пацієнтів; найчастішими (≥ 1 %) були диспное (1 %), діарея (1&nbs= p;%) і макулопапульозний висип (1 %).

У таблиці 6 та 7 узагальнено побіч= ні реакції та відхилення лабораторних показників відповідно, що спостерігалися= у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® у KEYNO= TE-002.

 

Таблиця 6. Окремі* побічні реак= ції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруд= а® у KEYNOTE-002

Побічна реакція

Кітруда®

2 мг/кг або 10 мг/кг <= o:p>

1 раз на 3 тижні

n =3D 357

Хіміотерапія= †

n =3D 171

Всі ступені= ‡

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Всі ступені

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Шкіра та підшкірна тканина

Свербіж=

28

0

8

0

Висип§=

24

0,6

8

0

Шлунково-кишковий тракт

Запор

22

0,3

20

2,3

Діарея<= /p>

20

0,8

20

2,3

Біль у животі<= /span>

13

1,7

8

1,2

Органи дихання, грудна клітка та середостіння

Кашель<= /p>

18

0

16

0

Загальний стан

Піре= ксія

14

0,3

9

0,6

Астенія=

10

2,0

9

1,8

Скелетно-м’язова система та сполучні тканини

Артралгія

14

0,6

10

1,2

* Побічні реакції, що виникали з однаковою або більшою частотою порівняно з групою застосування хіміотерапії

†<= /span> Хіміотерапія: дакарбазин, темозоломід, карбоплатин плюс паклітаксел або карбоплатин

‡<= /span> Ступені за NCI CTCAE v4.0

§ = Включає висип, еритематозний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип

 

Інші клінічно важливі побічні реак= ції, що виникали у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда®: втома (43 %), нудота (22 %), зниження апетиту (20 %), блювання (13 %) і периферична нейропатія (1,7 %).=

 

Таблиця 7. Окремі* відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з меланомою при застосуванні препарату Кіт= руда® у KEYNOTE-002

Лабораторний показник†

Кітруда®

2 мг/кг або 10 мг/кг

1 раз на 3 тижні

Хіміотерапія

Всі ступені= ‡

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Всі ступені

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Біохімічний аналіз крові

Гіперглікемія<= /span>

49

6

44

6

Гіперальбумінемія

37

1,9

33

0,6

Гіпонатріємія<= /span>

37

7

24

3,8

Гіпертригліцеридемія<= /span>

33

0

32

0,9

Підвищення рівня лужної фосфатаз= и

26

3,1

18

1,9

Підвищення АСТ=

24

2,2

16

0,6

Зниження рівня бікарбонатів=

22

0,4

13

0

Гіпокальціємія=

21

0,3

18

1,9

Підвищення АЛТ=

21

1,8

16

0,6

*<= /span> Побічні реакції, що виникали з однаковою або більшою частотою порівняно з групою хіміотерапії

†<= /span> Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту= і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда® (діапазон: від 32= 0 до 325 пацієнтів) і хіміотерапія (діапазон: від 154 до 161 пацієнтів); гіпертригліцеридемія: Кітруда® n =3D 247 та хіміотерап= ія n =3D 116; зниження рівня бікарбонату: Кітруда® n =3D 263 та хіміотерапія n =3D 123.<= /span>

‡<= /span> Ступені за NCI CTCAE v4.0

 

Інші патологічні відхилення лабора= торних показників, що спостерігалися у ≥ 20 % пацієнтів при лікува= нні препаратом Кітруда®: анемія (44 % усіх ступенів; 10 % ступенів 3–4), лімфопенія (40 % усіх ступенів; 9 % ступенів 3–4).=

Ад’ювантна терапія меланоми стадій IIB або IIC після резекції

У 969 пацієнтів із меланомою стаді= й IIB або IIC, включених до дослідження KEYNOTE-716, які отримували препарат Кітр= уда®, середня тривалість експозиції препарату Кітруда® становила 9,9 місяця (діапазон: від 0 до 15,4 місяця). Пацієнти з аутоімунним захворюванн= ям або медичним станом, яке вимагало пригнічення імунітету, чи меланомою слизо= вої оболонки або ока не включалися. Побічні реакції, що виникали у пацієнтів з меланомою стадій IIB або IIC, були подібними до тих, що виникали у 1011 пацієнтів із меланомою стадії III з дослідження KEYNOTE-054 або у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда®  як монотерапію.

Ад’ювантна терапія меланоми стадії III після резекції

Безпеку застосування препарату Кітруда® як монотерапії досліджували в рандомізованому (1:1) подвійно сліпому дослідженні KEYNOTE-054, в якому 1019 пацієнтів з повною резекцією меланоми стадії IIIA (метастази лімфатичних ву= злів > 1 мм), IIIB або IIIC отримували 200 мг препарату Кітруда®= шляхом внутрішньовенної інфузії 1 раз на 3 тижні (n =3D 509) або плацебо (n<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> =3D 502) прот= ягом одного року. Пацієнтів з активн= им аутоімунним захворюванням або медичним станом, що вимагали імуносупресії або мукозальної, або при меланомі ока, не включали у дослідження. Сімдесят шість відсотків пацієнтів отримували препарат Кітруда®= протягом= 6 місяців або довше.

Учасники дослідження мали = такі характеристики: середній вік – 54 роки (діапазон: від 19 до 88); 25 % – віком 65 років і старше; 62 % – чоловіки; 94 % – ECOG= PS 0 та 6 % – ECOG PS 1. Шістнадцять відсотків мали стадію IIIA, 46 = % – стадію I= IIB, 18 % <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>– стадію IIIC (позитивний результат у = 1–3 лімфатичних вузлах), і 20 % – стадію I= IIC (позитивний результат у ≥ 4 лімфатичних вузлах).

Два паціє= нти, які отримували препарат Кітруда®, померли від інших причин, ніж прог= ресування захворювання; причинами смерті були реакція на застосування препарату з еозинофілією і системними симптомами та аутоімунним міозитом з дихальною недостатністю. Серйозні побічні реакції спостерігалися у 25 % пацієнті= в, які отримували препарат Кітруда®. Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення лікування, спостерігалися у 14 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®; найчастішими (≥ 1 = %) були: пневмоніт (1,4 %), коліт (1,2 %) та діарея (1 %). Побі= чні реакції, що призводили до перерви у застосуванні препарату Кітруда®= , спостерігалися у 19 % пацієнтів; найчастішими реакціями (≥ 1 %) була діарея (2,4 %), пневмоніт (2 %), підвищення АЛТ (1,4 %), артралгія (1,4 %), підвищення АСТ (1,4 %), диспное (1 %) і втома (1 %).

У таблиці= 8 і 9 узагальнено побічні реакції та відхилення лабораторних показників відпові= дно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда®= у KEYNOTE-054.

 

Таблиця 8. Окремі* побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів при застосуванні препарату <= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman","serif";mso-bidi-font-fami= ly:Arial; mso-ansi-language:UK'>Кітруда® у KEYNOTE-054

Побічна реакція

Кітруда®

200&nbs= p;мг 1 раз на 3 тижні n =3D 509

Плацебо=

n =3D 502

Всі

ступені= †

(%)

Ступені= 3–4 (%)

Всі сту= пені (%)

Ступені= 3–4 (%)

Шлунково-кишковий тракт

Діарея

28=

1,2

26=

1,2

Нудота

17=

0,2

15=

0<= /o:p>

Шкіра та підшкірна тканина

Свербіж

19=

0<= /o:p>

12=

0<= /o:p>

Висип

13=

0,2

9<= /o:p>

0<= /o:p>

Скелетно-м’язова система та сполуч= ні тканини

Артралгія=

16=

1,2

14=

0<= /o:p>

Ендокринна система

Гіпотиреоз

15=

0<= /o:p>

2,8

0<= /o:p>

Гіпертиреоз

10=

0,2

1,2

0<= /o:p>

Органи дихання, грудна клітка та середостіння

Кашель

14=

0<= /o:p>

11=

0<= /o:p>

Загальні<= /span>

Астенія

11=

0,2

8<= /o:p>

0<= /o:p>

Грипоподібне захворювання

11=

0<= /o:p>

8<= /o:p>

0<= /o:p>

Лабораторні дослідження=

Втрата маси тіла

11=

0<= /o:p>

8<= /o:p>

0<= /o:p>

* Побічні реакції, що виникали з однаковою або вищою частотою порівняно з групою плац= ебо

† Ступені = за NCI CTCAE v4.03

 

Таблиця 9. Окремі* відхилення = лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з меланомою при застосуванні препарату Кітруда®= у KEYNOTE-054

Лабораторний показник†<= o:p>

&= nbsp;

Кітруда®

200&nbs= p;мг 1 раз на 3 тижні<= /o:p>

Плацебо=

Всі

ступені= ‡

(%)

Ступені=

3–4<= /o:p>

(%)

Всі сту= пені

(%)

Ступені=

3–4<= /o:p>

(%)

Біохімічний аналіз крові

Підвищення АЛТ

27=

2,4

16=

0,2

Підвищення АСТ

24=

1,8

15=

0,4

Загальний аналіз крові

Лімфопенія

24=

1<= /o:p>

16=

1,2

*<= /sup> Відхилен= ня лабораторних показників, що виникали з однаковою або вищою частотою порівня= но з групою плацебо

†<= /sup> Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда®= (діапазо= н: <= /span>від 503 до 507 пацієнтів) і плацебо (діапазон: від 492 до 498 пацієнтів).

‡ = Ступені за NCI CTCAE v4.03

 

NSCLC

Перша лінія лікування метастатичного неплоскоклітинного NSCLC у комбінації з хіміотерапією пеметрекседом і препаратом платини

Безпеку застосування препарату Кіт= руда® у комбінації з пеметрекседом та препаратом платини, обраним дослідником (або карбоплатин, або цисплатин), вивчали у дослідженні KEYNOTE-189, яке було багатоцентровим, подвійно сліпим, рандомізованим (у співвідношенні 2:1), контрольованим за допомогою активного препарату дослідженням за участю пацієнтів із раніше нелікованим метастатичним неплоскоклітинним NSCLC, у пухлинах яких були відсутні геномні аберації EGFR або ALK. Загалом 607 пацієнтів отримували препарат Кітруда® у дозі 200 мг, пеметрексед та препарат платини кожні 3 тижні протягом 4 циклів, а= потім – препарат Кітруда® та пеметрексед (n <= /span>=3D <= /span>405) <= /span>або пацієнти отримували плацебо, пеметрексед та препарат платини кожні 3 тижні протягом 4 циклів, а потім – плацебо і пеметрексед (n <= /span>=3D <= /span>202). У дослідження не включали пацієнтів з аутоімунним захворюванням, які потребували системної терапії протягом 2 років до початку лікування в цьому дослідженні; пацієнтів із патологічним станом, що вимагав імуносупресивного лікування; або пацієнтів, які отримали більше 30 Гр при опромінюванні органів грудної клітки протягом попередніх 26 тижнів.

Середня тривалість застосування пр= епарату Кітруда® у дозі 200 мг кожні 3 тижні становила 7,2 місяця (діапазон: від 1 дня до 20,1 місяця). У групі застосування препарату Кітруда® 60 % пацієнтів отримували препарат Кітруда® протягом ≥ 6 місяців. Карбоплатин отримували 72 % пацієнтів.

Учасники дослідження мали такі характеристики: середній вік – 64 роки (діапазон: <= /span>від 34 до 84); 49 % – віком 65 років і старше; 59 % –<= /span> чоловіки; 94 % – представники європеоїдної раси і = 3 % пацієнтів були азіатами, у 18 % пацієнтів в анамнезі були метастази у головному мозку.

Лікування препаратом Кітруда®= припинили через побічні реакції 20 % пацієнтів. Найчастішими побічними реакціями, що призводили до припинення застосування препарату Кітруда®= , були пневмоніт (3 %) та гостре ураження нирок (2 %). Побічні реак= ції, що призвели до призупинення застосування препарату Кітруда®, виникали у 53 % пацієнтів; і найчастішими побічними реакціями або відхиленнями лабораторних показників, що призводили до призупинення застосування препарату Кітруда® (≥ 2 % пацієнтів= ), були нейтропенія (13 %), астенія/втома (7 %), анемія (7 %), тромбоцитопенія (5 %), діарея (4 %), пневмонія (4 %), підвищ= ення концентрації креатиніну в крові (3 %), задишка (2 %), фебрильна нейтропенія (2 %), інфекція верхніх дихальних шляхів (2 %), підвищення концентрації аланінамінотрансферази (АЛТ) (2 %) та пірексія (2 %).

У таблицях 10 і 11 узагальнено побічні реакції та відхилення лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда®<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk143542848'> у KEYNOT= E-189.

 

Таблиця 10. Побічні реакції, які виникали у = ³<= /span> 20 % пацієнтів у KEYNOTE-189

Побічна реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Хіміотерапія пеметрекседом і пре= паратом платини

n =3D 405=

Плацебо

Хіміотерапія пеметрекседом і пре= паратом платини

n =3D 202=

Всі ступені*

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Всі ступені

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Шлунково-кишковий тракт

Нудота

56

3,5

52

3,5

Запор

35

1,0

32

0,5

Діарея

31

5

21

3,0

Блювання

24

3,7

23

3,0

Загальні

Втома†

56

12

58

6

Пірексія

20

0,2

15

0

Метаболізм і харчування

Зниження апетиту<= /p>

28

1,5

30

0,5

Шкіра та підшкірна тканина

Висип‡=

25

2,0

17

2,5

Органи дихання, грудна клітка та середостіння

Кашель

21

0

28

0

Задишка

21

3,7

26

5

* Визначення ст= упеня тяжкості за критеріями NCI CTCAE, v4.03

† Включає астен= ію та втому

‡ Включає висип на статевих органах, висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, висип зі свербежем та пустульоз= ний висип

 

Таблиця 11. Відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів у KEYNOTE-189

Лабораторний показник*<= o:p>

Кітруда®

200&nbs= p;мг 1 раз на 3 тижні

Хіміоте= рапія пеметрекседом і платиною

Плацебо=

Хіміоте= рапія пеметрекседом і платиною

Всі сту= пені†

(%)

Ступені= 3–4<= /o:p>

(%)

Всі сту= пені

(%)

Ступені= 3–4<= /o:p>

(%)

Загальний аналіз крові

Анемія

85=

17=

81=

18=

Лімфопенія

64=

22=

64=

25=

Нейтропенія

48=

20=

41=

19=

Тромбоцитопенія =

30=

12=

29=

8<= /o:p>

Біохімічний аналіз крові

Гіперглікемія

63=

9<= /o:p>

60=

7<= /o:p>

Підвищення АЛТ

47=

3,8

42=

2,6

Підвищення АСТ

47=

2,8

40=

1,0

Гіпоальбумінемія<= /span>

39=

2,8

39=

1,1

Підвищення креатиніну

37=

4,2

25=

1,0

Гіпонатріємія

32=

7<= /o:p>

23=

6<= /o:p>

Гіпофосфатемія

30=

10=

28=

14=

Підвищення рівня лужної фосфатази<= o:p>

26=

1,8

29=

2,1

Гіпокальціємія

24=

2,8

17=

0,5

Гіперкаліємія

24=

2,8

19=

3,1

Гіпокаліємія

21=

5<= /o:p>

20=

5<= /o:p>

*<= /sup> Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда®= /хіміотер= апія пеметрекседом/препаратом платини (діапазон: від 381 до 401 пацієнтів) та плацебо/хіміотерапія пеметрекседом/препаратом платини (діапазон: від 184 до= 197 пацієнтів).

† = Ступені за NCI CTCAE v4.03

 

Перша лінія лікування метастатичного плоскоклітинного NSCLC за допомогою хіміотер= апії при застосуванні карбоплатину та паклітакселу або паклітакселу, зв’язаного з білком

Безпеку препарату Кітруда® у комбінації з карбоплатином та паклітакселом або паклітакселом, зв’язаним з білком, на вибір дослідника, вивчали у дослідженні KEYNOTE-407, багатоцентровому, подвійно сліпому, рандомізованому (1:1), плацебо-контрольованому дослідженні за участю 558 пацієнтів із раніше нелікованим метастатичним плоскоклітинним NSCLC. Дані про безпеку вже були отримані для перших 203 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® та хіміотерапію (n =3D 101) або плацебо та хіміотерапію (n =3D 102).

У дослідженні не дозволялося брати= участь пацієнтам з аутоімунним захворюванням, що вимагало системної терапії, якщо минуло менш ніж 2 роки після такого лікування; пацієнтам з патологічним ста= ном, який вимагав імуносупресивного лікування; або пацієнтам, яким провели радіотерапію органів грудної клітки у дозі більш ніж 30 Гр протягом попередніх 26 тижнів.

Середня тривалість лікування препа= ратом Кітруда® становила 7 місяців (діапазон: від 1 дня до 12 місяців)= . У групі застосування препарату Кітруда® для 61 % пацієнтів тривалість лікування препаратом Кітруда® становила ≥ 6 місяців. Загалом 139 із 203 пацієнтів (68 %) отримували паклітаксел, а= 64 пацієнти (32 %) отримували паклітаксел, зв’язаний з білком, у комбінації з карбоплатином.

Учасники дослідження мали такі характеристики: середній вік  – 65 років (діапазон: від 40 до 83 років); 52 % – віком 65 років і старш= е; 78 % – чоловіки; 83 % = – представники європеоїдної раси і 9 % паціє= нтів мали в анамнезі метастази у головний мозок.

Застосування препарату Кітруда® припинили через побічні реакції 15 % пацієнтів, при цьому жодний тип побічної реакції не відмічався у більшості пацієнтів. Побічні реакції, що призвели до призупинення введення препарату Кітруда®, виникали у 43 % пацієнтів; при цьому найчастішими (≥ 2 %) реакція= ми були тромбоцитопенія (20 %), нейтропенія (11 %), анемія (6 %= ), астенія (2 %) та діарея (2 %). Найчастішими (≥ 2 = %) серйозними побічними реакціями були фебрильна нейтропенія (6 %), пневм= онія (6 %) та інфекція сечовивідних шляхів (3 %).

Побічні реакції, які спостерігалис= ь у дослідженні KEYNOTE-407, були подібними до реакцій, задокументованих у дослідженні KEYNOTE-189, за винятком того, що у дослідженні KEYNOTE-407 у г= рупі застосування препарату Кітруда® та хіміотерапії відмічалося біль= ше випадків алопеції (47 % порівняно з 36 %) та периферичної нейропа= тії (31 % порівняно з 25 %) у порівнянні з групою застосування плацеб= о та хіміотерапії.

 

Раніше нелікований NSCLC

Безпеку застосування препарату Кітруда® вивчали в дослідженні KEYNOTE-042. = Це багатоцентрове, відкрите, рандомізоване (1:1), з активним контролем дослідж= ення за участю 1251 пацієнта з експресією PD-L1, раніше нелікованим NSCLC III стад= ії, якщо пацієнти не є кандидатами для хірургічної резекції або радикальної хім= іо- та променевої терапії, або з метастатичним NSCLC. Пацієнти отримували 200 мг препарату Кітруда®= кожні 3 тижні (n =3D 636) або хіміотерапію на вибір дослідника (n =3D 615), що складалася з пеметрекседу та карбоплатину з подал= ьшим необов’язковим пеметрекседом (n =3D 312) або паклітакселом і карбоплатином з подальшим необов’язковим пеметрекседом (n =3D 303= ) 1 раз на 3 тижні. Пацієнтів з мутаціями в гені EGFR або ALK; пацієнтів з аутоімунним захворюванням, які потребували системної терапії протягом 2 рок= ів лікування; пацієнтів, медичний стан яких вимагає імуносупресії або які отри= мали більше 30 Гр під час опромінення грудної клітки протягом попередніх 26 тижнів, не включали у дослідження.

Середня тривалість експозиції препарату Кітруда®= становила 5,6 місяця (діапазон: від 1 дня до 27,3 місяця). Сорок вісім відсотків пацієнтів у групі застосування препарату Кітруда®= 200 = ;мг отримували цей препарат протягом ≥ 6 місяців.<= /span>

Учасники дослідження мали = такі характеристики: середній вік – 63 роки (діапазон: від 25 до 90); 45 % – віком 65 років і старше; 71 % – чоловіки; 64 % – представники європеоїдної раси; 30 % – представники азіатської раси і 2&nbs= p;% – представники негроїдної раси. Дев’ятнадцять відсотків були іспанського або латиноамериканського походження.

Вісімдесят сім відсотків мали метастази (IV стадія), 13 % мали хворобу III стадії (2 % стадії IIIA і 11 % стадії IIIB), а 5 % отримували лікування метастазів головного мозку на початку дослідження.

Застосува= ння препарату <= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman","serif";mso-bidi-font-fami= ly:Arial; mso-ansi-language:UK'>Кітруда® припинили у зв’язку з виникненням побічних реакцій у 19 % пацієнтів. Найчастішими побічними реакціями, що призвели до постійного припинення застосування препарату Кітруда®= , були пневмоніт (3,0 %), смерть через невідомі причини (1,6 %), пневмон= ія (1,4 %). Побічні реакції, що призводили до перерви у застосуванні препарату <= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman","serif";mso-bidi-font-fami= ly:Arial; mso-ansi-language:UK'>Кітруда®, спостерігалися у 33 % пацієнт= ів; найбільш поширеними побічними реакціями або лабораторними відхиленнями, що призвели до перерви застосування препарату Кітруда®= (≥ 2 %), були пневмоніт (3,1 %), пневмонія (3,0 %), гіпотиреоз (2,2 %) і підвищення АЛТ (2,0 %). Найбільш поширеними (≥ 2 %) серйозними побічними реакціями були пневмонія (7 %), пневмоніт (3,9 %), легенева емболія (2,4 %) та плевральний випіт (2,2 %).

У таблиця= х 12 і 13 узагальнено побічні реакції та відхилення лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда®= у KEYNOTE-042.

 

Таблиця 12. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів у KEYNOTE-042

Побічна реакція<= /span>

Кітруда®

200&nbs= p;мг 1 раз на 3 тижні

n =3D 6= 36

Хіміоте= рапія

n =3D 6= 15

Всі сту= пені*

(%)

Ступені=

3–5<= /o:p>

(%)

Всі сту= пені

(%)

Ступені=

3–5<= /o:p>

(%)

Загальні<= /span>

Втома†

25=

3,1

33=

3,9

Пірексія =

10=

0,3

8<= /o:p>

0<= /o:p>

Метаболізм та харчування

Зниження апетиту=

17=

1,7

21=

1,5

Органи дихання, грудна клітка та середостіння

Диспное

17=

2,0

11=

0,8

Кашель

16=

0,2

11=

0,3

Шкіра та підшкірна тканина

Висип‡

15=

1,3

8<= /o:p>

0,2

Шлунково-кишковий тракт

Запор

12=

0<= /o:p>

21=

0,2

Діарея

12=

0,8

12=

0,5

Нудота

12=

0,5

32=

1,1

Ендокринна система

Гіпотиреоз

12=

0,2

1,5

0<= /o:p>

Інфекції<= /span>

Пневмонія=

12=

7<= /o:p>

9<= /o:p>

6<= /o:p>

Лабораторні дослідження=

Втрата маси тіла

10=

0,9

7<= /o:p>

0,2

* Ступені = за NCI CTCAE v4.03

† Включає в= тому та астенію

‡<= /sup> Включає висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип та пустульозний висип=

 

Таблиця 13. Відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20&n= bsp;% пацієнтів у KEYNOTE-042

Лабораторний показник*<= o:p>

Кітруда®

200&nbs= p;мг 1 раз на 3 тижні

Хіміоте= рапія

Всі

ступені= †

%<= /o:p>

Ступені= 3–4<= /o:p>

%<= /o:p>

Всі сту= пені

%<= /o:p>

Ступені= 3–4<= /o:p>

%<= /o:p>

Біохімічний аналіз крові

Гіперглікемія

52=

4,7

51=

5<= /o:p>

Підвищення АЛТ

33=

4,8

34=

2,9

Гіпоальбумінемія<= /span>

33=

2,2

29=

1,0

Підвищення АСТ

31=

3,6

32=

1,7

Гіпонатріємія

31=

9<= /o:p>

32=

8<= /o:p>

Підвищення рівня лужної фосфатази<= o:p>

29=

2,3

29=

0,3

Гіпокальціємія

25=

2,5

19=

0,7

Гіперкаліємія

23=

3,0

20=

2,2

Підвищене значення МНВ протромбіну=

21=

2,0

15=

2,9

Загальний аналіз крові

Анемія

43=

4,4

79=

19=

Лімфопенія

30=

7<= /o:p>

41=

13=

*<= /sup> Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда®= (діапазо= н: від 598 до 610 пацієнтів) і хіміотерапія (діапазон: від 588 до 597 пацієнті= в); підвищене значення МНВ протромбіну: Кітруда®= n= <= /span>=3D <= /span>203 та хіміотерапія n =3D 173.

†<= /sup> Ступені = за NCI CTCAE v4.03

 

Пацієнти, які раніше отримували лікування при NSCLC

Безпеку застосування препарату Кіт= руда® вивчали у дослідженні KEYNOTE-010 (мультицентрове, відкрите, рандомізоване (1:1:1) дослідження з відкритим контролем) за участю пацієнтів із прогресую= чим NSCLC, у яких підтверджено прогресування захворювання після хіміотерапії з препаратом платини і, якщо позитивна генетична аберація EGFR або ALK, паціє= нти отримували відповідну терапію при таких абераціях. Загалом 991 пацієнт отримував препа= рат Кітруда® у дозі 2 мг/кг (n =3D <= /span>339) або 10 мг/кг (n =3D 343) 1 раз на 3 тижні або доцетаксел (n =3D 309) у дозі 75 мг/м2 1 раз на 3 тижні.

Пацієнтів з аутоімунним захворюван= ням, медичними станами, що вимагають застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресантів, або пацієнтів, які отримали більше 30 Гр опромінення грудної клітки протягом останніх 26 тижнів, не включали у дослідження.

Середня тривалість застосування пр= епарату Кітруда® у дозі 2 мг/кг 1 раз на 3 тижні становила 3,5 міся= ця (діапазон: від 1 дня до 22,4 місяця) і у дозі 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні – 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 20,8 місяця).

Наведені нижче дані відображають експозицію препарату Кітруда® у дозі 2 мг/кг у 31 % пацієнтів, які отримували препарат протягом ≥ 6 місяців. У групі застосування препарату Кітруда® у дозі 10 мг/кг 34 % пацієнтів отримували препарат протягом ≥ 6 місяців.

Учасники дослідження мали такі характеристики: середній вік – 63 роки (діапазон: від 20 до 88 років); 42 % – віком  65 років і старш= е; 61 % – чоловіки; 72 % – представники європеоїдної раси; 21 %= – монголоїдної раси; 8 % – з локально прогресуючим захворюванням; 91&nbs= p;% – із метастазами і 15 % – із метастазами у головний мозок в анамнезі.<= o:p>

У дослідженні KEYNOTE-010 профіль = побічних реакцій був подібним при застосуванні доз 2 мг/кг і 10 мг/кг, тому висновки щодо результатів безпеки подано в об’єднаному аналізі (n =3D 682). 8 % пацієнтів припинили лікування з причини розвитку побічних реакцій. Найчастішою реакцією, що призводила до остаточної відміни препарату Кітруда= ®, був пневмоніт (1,8 %). Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення застосування препарату Кітруда®, спостерігалися у 23 % пацієнтів; найчастішими (≥ 1 %) побічними реакція= ми були: діарея (1 %), втома (1,3 %), пневмонія (1 %), зростання рівнів ферментів печінки (1,2 %), ослаблення апетиту (1,3 %) і пневмоніт (1 %).

У таблиця= х 14 і 15 узагальнено побічні реакції та відхилення лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда®= у KEYNOTE-010.

 

Таблиця 14. Окремі* побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-010

Побічна реакція

Кітруда®

2 або 10 мг/кг

1 раз на 3 тижні

n =3D 682=

Доцетаксел=

75 мг/м2

1 раз на 3 тижні

n =3D 309=

Всі ступені= †

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Всі ступені= †

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Метаболізм і харчування

Зниження апетиту

25

1,5

23

2,6

Органи дихання, грудна клітка та середостіння

Диспное

23

3,7

20

2,6

Кашель =

19

0,6

14

0

Шлунково-кишковий тракт

Нудота<= /p>

20

1,3

18

0,6

Запор

15

0,6

12

0,6

Блювання

13

0,9

10

0,6

Шкіра і підшкірна тканина=

Висип‡=

17

0,4

8

0

Свербіж=

11

0

3

0,3

Скелетно-м’язова система та сполучні тканини

Артралгія

11

1,0

9

0,3

Біль у спині

11

1,5

8

0,3

*<= /span> Побічні реакції, що виникали з одн= аковою або більшою частотою порівняно з групою доцетакселу

†<= /span> Ступені за NCI CTCAE v4.0

‡ = Включає висип, еритематозний висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип

 

Інші клінічно важливі побічні реак= ції, що виникали у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда®: втома (25 %), діарея (14 %), астенія (11 %) і пірексія (11 %)= .

 

Таблиця 15. Окремі* відхилення лабораторних показників, порівнян= о з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з NSCLC = при застосуванні препарату Кітруда® у KEYNOTE-010<= /span>

Лабораторний показник †<= /sup>

Кітруда®

2 або 10 мг/кг

1 раз на 3 тижні

Доцетаксел=

75 мг/м2

1 раз на 3 тижні

Всі ступені= ‡

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Всі ступені‡

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Біохімічний аналіз крові

Гіпонатріємія<= /span>

32

8

27

2,9

Підвищення рівня лужної фосфатаз= и

28

3,0

16

0,7

Підвищення АСТ=

26

1,6

12

0,7

Підвищення АЛТ=

22

2,7

9

0,4

*<= /span> Побічні реакції, що виникали з однаковою або більшою частотою порівняно з групою доцетакселу.

†<= /span> Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту= і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда® (діапазон: від 63= 1 до 638 пацієнтів) і доцетаксел (діапазон: від 274 до 277 пацієнтів).

‡<= /span> Ступені за NCI CTCAE v4.0

 

Інші патологічні відхилення лабора= торних показників, що спостерігалися у ≥ 20 % пацієнтів при лікува= нні препаратом Кітруда®: гіперглікемія (44 % усіх ступенів; 4,1 % ступенів 3–4), анемія (37 % усіх ступенів; 3,8 % ступе= нів 3–4), гіпертригліцеридемія (36 % усіх ступенів; 1,8 % ступенів 3–= 4), лімфопенія (35 % усіх ступенів; 9 % ступенів 3–4), гіпоальбумінем= ія (34 % усіх ступенів; 1,6 % ступенів 3–4) і гіперхолестеринемія (20 % усіх ступенів; 0,7 % ступенів 3–4).

 

Ад’ювантне лікування при резектабельному NSCLC

Безпека застосування препарату Кітруда® як монотерапії вивчалася в ході дослідження KEYNOTE-091. Це багатоцентрове, рандомізоване (1:1), потрійно сліпе, плацебо-контрольоване дослідження за участю пацієнтів, яким виконана= повна резекція NSCLC стадії IB (T2a ≥ 4 см), II або IIIА; ад’юван= тна хіміотерапія до 4 циклів була опціональною. Загалом 1161 пацієнт отримував препарат Кітруда® 200 мг (n =3D 580) або плацебо (n =3D 581) кожні 3 тижні. Пацієнтів не включали у дослідження, я= кщо вони мали активне аутоімунне захворювання, постійно приймали імунодепресанти або мали в анамнезі інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт. <= o:p>

Середня тривалість застосування препарату Кітруда® становила 11,7 місяця (діапазон: від 1 дня до 18,9 місяця). Шістдесят вісім відсотків пацієнтів у групі застосування препарату Кітруда® приймали Кітруда® протягом ≥ 6 місяців.

Побічні реакції, що спостерігалися в дослідженні KEYNOTE-091, були загалом подібним= и до тих, що виникали в інших пацієнтів з NSCLC, які отримували препарат Кітруда= ® як монотерапію, за винятком гіпотиреозу (21 %), гіпертиреозу (11 %). Виникли дві летальні побічні реакції у вигляді міокардиту.

 

HNSCC=

Перша лін= ія терапії метастатичного або нерезектабельного, рецидивуючого HNSCC

Безпеку застосування препарату Кітруда® як монотерапії і в комбінації з платиною (цисплатин або карбоплатин) і хіміотерапією фторурацилом вивчали в дослідженні KEYNOTE-048. Це багатоцентрове, відкрите, рандомізоване (1:1:1) дослідження з активним контролем за участю пацієнтів з раніше нелікованим, рецидивуючим або метастатичним HNSCC. Пацієнтів з аутоімунним захворюванням, медичними станами, що вимагали застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресантів, не включали у дослідження. Загалом 576 пацієнтів отримували препарат Кітруда® по 200 мг 1 раз на 3 тижні як монотерапію (n =3D 300) або в комбінації з платиною і ФУ (n =3D 276) 1 раз = на 3 тижні протягом 6 циклів з подальшим застосуванням препарату <= /span>Кітруда®= порівнян= о з 287 пацієнтами, які отримували цетуксимаб щотижня в комбінації з платиною і= ФУ 1 раз на 3 тижні протягом 6 циклів з подальшим застосуванням цетуксимабу.

Середня тривалість експозиції препарату Кітруда®= становила 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 24,2 місяця) в групі застосування препар= ату Кітруда®= як монотерапії і 5,8 місяця (діапазон: від 3 днів до 24,2 місяця) в групі комбінованої терапії. Сімнадцять відсотків пацієнтів у групі застосування препарату <= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman","serif";mso-bidi-font-fami= ly:Arial; mso-ansi-language:UK'>Кітруда® як монотерапії і 18 % пацієнті= в в групі комбінованої терапії отримували цей препарат протягом ≥ 12 місяців. П’ятдесят сім відсотків пацієнтів, які отримували препарат = Кітруда®= у комбін= ації з хіміотерапією, почали лікування карбоплатином.

Застосува= ння препарату <= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman","serif";mso-bidi-font-fami= ly:Arial; mso-ansi-language:UK'>Кітруда® припинили у зв’язку з виникненням побічних реакцій 12 % пацієнтів в групі застосування препарату = Кітруда®= як монотерапії. Найчастішими побічними реакціями, що призвели до постійного припинення застосування препарату Кітруда®= , були се= псис (1,7 %) та пневмонія (1,3 %). Побічні реакції, що призводили до перерви у застосуванні препарату Кітруда®= , спостер= ігалися у 31 % пацієнтів; найбільш поширеними побічними реакціями, що призвели= до перерви застосування препарату Кітруда®= (≥ 2 %), були пневмонія (2,3 %), пневмоніт (2,3 %= ) і гіпонатріємія (2 %).

Застосува= ння препарату <= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman","serif";mso-bidi-font-fami= ly:Arial; mso-ansi-language:UK'>Кітруда® припинили у зв’язку з виникненням побічних реакцій 16 % пацієнтів в групі комбінованого лікування. Найчастішими побічними реакціями, що призвели до постійного припинення застосування препарату Кітруда®, були пневмонія (2,5 %), пневм= оніт (1,8 %), септичний шок (1,4 %). Побічні реакції, що призводили до перерви у застосуванні препарату Кітруда®= , спостерігалися у 45 % пацієнтів; найбільш поширеними побічними реакція= ми, що призвели до перерви застосування препарату Кітруда®, були нейтропенія (14 %), тромбоцитопенія (10 %), анемія (6 %), пн= евмонія (4,7 %) і фебрильна нейтропенія (2,9 %).=

У таблиця= х 16 і 17 узагальнено побічні реакції та відхилення лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда®= у KEYNOTE-048.

&nbs= p;

= Таблиця 16. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів при застосуванні препарату <= /span>Кітруда® у KEYNOTE-048

Побічна реакція<= /span>

Кітруда®

200&nbs= p;мг 1 раз на 3 тижні

n =3D 300

Кітруда®

200&nbs= p;мг 1 раз на 3 тижні

Платина=

ФУ=

n=3D276=

Цетукси= маб

Платина=

ФУ=

n =3D 287

Всі сту= пені*

(%)

Ступені= 3–4<= /o:p>

(%)

Всі сту= пені*

(%)

Ступені= 3–4<= /o:p>

(%)

Всі сту= пені*

(%)

Ступені=

3–4<= /o:p>

(%)

Загальні<= /span>

Втома†

33=

4<= /o:p>

49=

11=

48=

8<= /o:p>

Пірексія<= /span>

13=

0,7

16=

0,7

12=

0<= /o:p>

Запалення слизової оболонки

4,3

1,3

31=

10=

28=

5<= /o:p>

Шлунково-кишковий тракт

Запор

20=

0,3

37=

0<= /o:p>

33=

1,4

Нудота

17=

0<= /o:p>

51=

6<= /o:p>

51=

6<= /o:p>

Діарея‡

16=

0,7

29=

3,3

35=

3,1

Блювання<= /span>

11=

0,3

32=

3,6

28=

2,8

Дисфагія<= /span>

8<= /o:p>

2,3

12=

2,9

10=

2,1

Стоматит<= /span>

3<= /o:p>

0<= /o:p>

26=

8<= /o:p>

28=

3,5

Шкіра

Висип §

20=

2,3

17=

0,7

70=

8<= /o:p>

Свербіж

11=

0<= /o:p>

8<= /o:p>

0<= /o:p>

10=

0,3

Органи дихання, грудна клітка та середостіння

Кашель

18=

0,3

22=

0<= /o:p>

15=

0<= /o:p>

Диспное#

14=

2,0

10=

1,8

8<= /o:p>

1,0

Ендокринна система

Гіпотиреоз

18=

0<= /o:p>

15=

0<= /o:p>

6<= /o:p>

0<= /o:p>

Метаболізм та харчування

Зниження апетиту=

15=

1,0

29=

4,7

30=

3,5

Втрата маси тіла

15=

2<= /o:p>

16=

2,9

21=

1,4

Інфекції<= /span>

ПневмоніяϷ

12=

7<= /o:p>

19=

11=

13=

6<= /o:p>

Нервова система<= /span>

Головний біль

12=

0,3

11=

0,7

8<= /o:p>

0,3

Запаморочення

5<= /o:p>

0,3

10=

0,4

13=

0,3

Периферична сенсорна нейропатія β

1<= /o:p>

0<= /o:p>

14=

1,1

7<= /o:p>

1<= /o:p>

Скелетно-м’язова система

Міалгіяα

12=

1,0

13=

0,4

11=

0,3

Біль у шиї

6<= /o:p>

0,7

10=

1,1

7<= /o:p>

0,7

Психічні розлади=

Безсоння<= /span>

7<= /o:p>

0,7

10=

0<= /o:p>

8<= /o:p>

0<= /o:p>

= *<= /sup> Ступені = за NCI CTCAE v4.0

†<= /sup> Включає = втому, астенію

‡<= /sup> Включає діарею, коліт, геморагічну діарею, мікроскопічний коліт

§ Включає дерматит, вугровий дерматит, алергічний дерматит, бульозний дерматит, контактний дерматит, ексфоліативний дерматит, висип, викликаний лікарським препаратом, еритему, мультиформну еритему, висип, еритематозний висип, генералізований висип, макулярний виси= п, макулопапульозний висип, сверблячий висип, себорейний дерматит

= <= /sup> Включає кашель, продуктивний кашель

#<= /sup> Включає задишку, задишку при навантаженні

Ϸ Включає пневмонію, атипову пневмоні= ю, бактеріальну пневмонію, стафілококову пневмонію, аспіраційну пневмонію, інфекцію нижніх дихальних шляхів, легеневу інфекцію, псевдомональну легеневу інфекцію

β Включає периферичну сенсорну нейропатію, периферичну нейропатію, гіпестезію, дизестезію

α Включає біль = у спині, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, скелетно-м’язовий біль, міалгію

 

Таблиця 17. Відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів, які застосовували препарат = Кітруда®= у KEYNOTE-048<= /p>

Лабораторний показник*<= o:p>

&n= bsp;

 

Кітруда®

200&nbs= p;мг 1 раз на 3 тижні

Кітруда®

200&nbs= p;мг 1 раз на 3 тижні

Платина=

ФУ=

Цетукси= маб

Платина=

ФУ=

Всі сту= пені†

(%)

Ступені= 3–4<= /o:p>

(%)

Всі сту= пені†

(%)

Ступені=

3–4<= /o:p>

(%)

Всі сту= пені† (%)

Ступені=

3–4 =

(%)

Загальний аналіз крові

Лімфопенія

54=

25=

69=

35=

74=

45=

Анемія

52=

7<= /o:p>

89=

28=

78=

19=

Тромбоцитопенія =

12=

3,8

73=

18=

76=

18=

Нейтропенія

7<= /o:p>

1,4

67=

35=

71=

42=

Біохімічний аналіз крові

Гіперглікемія

47=

3,8

55=

6<= /o:p>

66=

4,7

Гіпонатріємія

46=

17=

56=

20=

59=

20=

Гіпоальбумінемія=

44=

3,2

47=

4,0

49=

1,1

Підвищення АСТ

28=

3,1

24=

2,0

37=

3,6

Підвищення АЛТ

25=

2,1

22=

1,6

38=

1,8

Підвищення рівня лужної фосфатази<= o:p>

25=

2,1

27=

1,2

33=

1,1

Гіперкальціємія<= /span>

22=

4,6

16=

4,3

13=

2,6

Гіпокальціємія

22=

1,1

32=

4<= /o:p>

58=

7<= /o:p>

Гіперкаліємія

21=

2,8

27=

4,3

29=

4,3

Гіпофосфатемія

20=

5<= /o:p>

35=

12=

48=

19=

Гіпокаліємія

19=

5<= /o:p>

34=

12=

47=

15=

Підвищення креатиніну

18=

1,1

36=

2,3

27=

2,2

Гіпомагніємія

16=

0,4

42=

1,7

76=

6<= /o:p>

*<= /sup> Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда®= /хіміотер= апія (діапазон: від 235 до 266 пацієнтів), Кітруда®= (діапазо= н: від 241 до 288 пацієнтів), цетуксимаб/хіміотерапія (діапазон: від 249 до 282 пацієнтів).

†<= /sup> Ступені = за NCI CTCAE v4.0

&nbs= p;

Раніше лікований рецидивуючий або метастатичний HNSCC=

Для 192 пацієнтів з плоскоклітинни= м раком голови та шиї, які брали участь у KEYNOTE-012, середня тривалість застосува= ння препарату Кітруда® становила 3,3 місяця (діапазон: від 1 дня до = 27,9 місяця). Пацієнтів з аутоімунними захворюваннями або з медичними станами, що вимагали застосування імуносупресорів, не включали у KEYNOTE-012.

Учасники дослідження мали такі характеристики: середній вік – 60 років (діапазон: <= /span>від 20 до 84); 35 % – віком 65 років і старше; 83 % – чоловіки; 77&nb= sp;% – представники європеоїдної раси; 15 % – монголоїдної раси; 5 % – афроамериканці. 61 % пацієнтів отримували 2 або більше видів лікування= з приводу рецидиву чи метастазів, 95 % раніше отримували радіотерапію. Вихідний показник ECOG PS становив 0 (30 %) або 1 (70 %) і у 86 % – M1 стадія захворювання.

Препарат Кітруда® відмі= нено 17 % пацієнтів з причини побічних реакцій. Серйозні побічні реакції спостерігались у 45 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®= . Найчастішими побічними реакціями, що виникали як мінімум у 2 % пацієнт= ів, були: пневмонія, диспное, сплутаність свідомості, блювання, плевральний вип= іт і респіраторна недостатність. Частота побічних реакцій, включаючи серйозні побічні реакції, була аналогічною у групах дозування (10 мг/кг 1 раз н= а 2 тижні або 200 мг 1 раз на 3 тижні); таким чином, узагальнені результати безпеки наведено в об’єднаному аналізі. Найчастішими побічними реакціями (спостерігалися у ≥ 20 % пацієнтів) були втома, зниження апетиту і диспное.

Побічні реакції, що спостерігалися= у пацієнтів з HNSCC, були, як правило, подібними до реакцій у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда® як монотерапію. За винятком підвищеної частоти набряку обличчя (10 % усіх ступенів; 2,1 % ступенів 3–4) і появи гіпертиреозу або погіршення стану при гіпо= тиреозі (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Рецидивуюча або рефракторна cHL

KEYNOTE-204

Безпеку препарату Кітруда® оцінювали у KEYNOTE-204. Дорослі з рецидивуючою або рефрактерною cHL отриму= вали препарат Кітруда® у дозі 200 мг внутрішньовенно кожні 3 тиж= ні (n =3D 148) або брентуксимаб ведотин (BV) у дозі 1,8 мг/кг внутрішньовенно кожні 3 тижні (n =3D 152). Дослідження вимагало т= аких показників: АKН (абсолютна кількість нейтрофілів) ≥ 1000/мкл, кількість тромбоцитів ≥ 75000/мкл, печінкові трансамінази у ≤ 2,5 раза вищі верхньої межі норми (ВМН), білірубін у ≤ 1,5 раза вищий ВМН та загальний стан за ECOG 0 або 1. З дослідження були виключені пацієнти з активним неінфекційним пневмонітом, попереднім пневмонітом, що потребує терапії стероїдами, активним аутоімунним захворюванням, медичним станом, що вимагає імуносупресії, або алогенною ТГСК протягом останніх 5 років. Медіана тривалості терапії препаратом Кітруда® становила 10 місяців (діапазон: від 1 дня до 2,2 року), причому 68 % пацієнтів отримували принаймні 6 місяців терапії та 48 % – принаймні 1= рік терапії.

Серйозні побічні реакції спостеріг= алися у 30 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®. Серйозні побічні реакції у ≥ 1 % пацієнтів включали пневмоніт, пневмонію, пірексію, міокардит, гостре ураження нирок, фебрильну нейтропенію та сепсис. Троє пацієнтів (2 %) померли з інших причин, окрім прогресування захворювання: двоє – від ускладнень після алогенної ТГСК та один – з невідо= мої причини.

Через побічну реакцію застосування препарату Кітруда® було остаточно припинено 14 % пацієнтів; 7 % пацієнтів припинили лікування через пневмоніт. Через побічну реакц= ію застосування препарату Кітруда® було перервано 30 % пацієнт= ів. Побічні реакції, які вимагали переривання застосування, у ≥ 3&nb= sp;% пацієнтів включали інфекцією верхніх дихальних шляхів, пневмоніт, підвищення рівня трансаміназ та пневмонію.

Тридцять вісім відсотків пацієнтів= мали побічну реакцію, що вимагала системної терапії кортикостероїдами.

У таблиці 18 узагальнено побічні р= еакції у KEYNOTE-204.=

 

Таблиця 18. Побічні реакції, що ви= никали у ≥ 10 % пацієнтів з cHL, які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-204

Побічна реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

n =3D 148

Брентуксимаб ведотин<= /span>

1,8 мг/кг= 1 раз на 3 тижні

n =3D 152

Всі ступені*

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Всі ступені*

(%)=

Ступені 3–4†

(%)=

Інфекції

Інфекція верхніх дихальних шляхів‡

41

1,4

24

0

Інфекції сечовивідних шляхів

11

0

3

0,7

Скелетно-м’язова система та сполучні тканини

Скелетно-м’язовий біль§

32

0

29

1,3

Шлунково-кишковий тракт

Діарея

22

2,7

17

1,3

Нудота

14

0

24

0,7

Блювання

14

1,4

20

0

Біль у животі#

11

0,7

13

1,3

Загальні

Пірексія

20

0,7

13

0,7

ВтомаÞ<= /span>

20

0

22

0,7

Шкіра та підшкірна тканина

Висипβ

20

0

19

0,7

Свербіж

18

0

12

0

Органи дихання, грудна клітка та середостіння

Кашельà

20

0,7

14

0,7

Пневмонітè

11

5

3

1,3

Задишкаð<= /span>

11

0,7

7

0,7

Ендокринна система

Гіпотиреоз

19

0

3

0

Нервова система

Периферична нейропатіяø

11

0,7

43

7

Головний більý

11

0

11

0

* Ступені за NCI CTCAE v4.0

† Побічні реакції у групі BV були лише 3 ступеня

‡ Включає гострий синусит, назофари= нгіт, фарингіт, фаринготонзиліт, риніт, синусит, бактеріальний синусит, тонзиліт, інфекцію верхніх дихальних шляхів, вірусну інфекцію верхніх дихальних шляхі= в

§ Включає артралгію, біль у спині, біль у кістках, скелетно-м’язовий дискомфо= рт, скелетно-м’язовий біль у грудях, скелетно-м’язовий біль, міалгію, біль у ши= ї, біль у грудях некардіального походження, біль у кінцівках=

Включає діарею, гастроентерит, коліт, ентероколіт<= /p>

# Включає дискомфорт у животі, біль у животі, біль у верхній та у нижній діля= нці живота

Þ Включає втому, астенію

β Включає вугровий дерматит, атопіч= ний дерматит, алергічний дерматит, контактний дерматит, ексфоліативний дерматит, псоріазоформний дерматит, екзему, висип, еритематозний висип, фолікулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип, токсич= ний шкірний висип

à Включає кашель, продуктивний кашель

è Включає пневмоніт, інтерстиціальне захворювання легень

ð Включає задишку, задишку під навантаженням, хрипи<= /p>

ø Включає дизестезію, гіпестезію, периферичну нейропатію, парестезію, перифер= ичну рухову нейропатію, периферичну сенсомоторну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію, полінейропатію

ý Включає головний біль, мігрень, головний біль напруги

 

Клінічно значущі побічні реакції у < 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, включали герпетичну інфекцію (9 %), пневмонію (8 %), орофарингеал= ьний біль (8 %), гіпертиреоз (5 %), гіперчутливість (4,1 %), реак= ції під час інфузії (3,4 %), сплутаність свідомості (2,7 %) та такі побічні реакції, як увеїт, міокардит, тиреоїдит, фебрильна нейтропенія, сеп= сис та погіршення клінічних проявів пухлини (кожна з яких становить 1,4 %)= .

У таблиці 19 узагальнено відхилення лабораторних показників у KEYNOTE-204.

 

Таблиця 19. Відхилення лабораторних показників (≥ 15 %), порівнян= о з вихідним значенням, що виникали у пацієнтів з сHL у KEYNOTE-204

Лабораторний показник*

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Брентуксимаб ведотин<= /span>

 1,8 мг/кг 1 раз= на 3 тижні

Всі ступені†

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Всі ступені†

(%)=

Ступені 3–4

 (%)

Біохімічний аналіз

Гіперглікемія

46

4,1

36

2,0

Підвищення AСT

39

5

41

3,9

Підвищення AЛT

34

6

45

5

Гіпофосфатемія

31

5

18

2,7

Підвищений рівень креатиніну

28

3,4

14

2,6

Гіпомагніємія

25

0

12

0

Гіпонатріємія

24

4,1

20

3,3

Гіпокальціємія

22

2,0

16

0

Підвищення лужної фосфатази

21

2,1

22

2,6

Гіпербілірубінемія

16

2,0

9

1,3

Гіпоальбумінемія<= /p>

16

0,7

19

0,7

Гіперкаліємія

15

1,4

8

0

Загальний аналіз крові

Лімфопенія

35

9

32

13

Тромбоцитопенія

34

10

26

5

Нейтропенія

28

8

43

17

Анемія

24

5

33

8

* Частота кожного тесту базується на кількості пацієнтів, у яких були доступні як вихідні, так і принаймні одне лабораторне вимірювання в дослідженні Кітруда= ® (діапазон: від 143 до 148 пацієнтів) та BV (діапазон: від 146 до 152 пацієнтів); гіпомагніємія: Кітруда® n =3D 53 та BV n =3D 50.

† Ступені за NCI CTCAE v4.0

 

 

KEYNOTE-087

У дослідженні KEYNOTE-087 медіана тривалості терапії препаратом Кітруда®, яку отримували загалом 2= 10 пацієнтів, становила 8,4 місяця (діапазон: від 1 дня до 15,2 місяця). Серйо= зні побічні реакції спостерігалися у 16 % пацієнтів, які отримували препар= ат Кітруда®. Серйозні побічні реакції, що спостерігалися у ≥ 1 % пацієнтів, включали пневмонію, пневмоніт, пірексію, задишку, реакцію «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ) та оперізуючий герпес. Двоє пацієнтів померли з інших причин, окрім прогресування захворювання; од= ин – внаслідок РТПХ після подальшої алогенної ТГСК, а другий – від септичного шо= ку.

Через побічну реакцію застосування препарату Кітруда® було остаточно припинено у 5 % пацієнтів= , а перервано застосування через побічну реакцію – у 26 %. П’ятнадцять відсотків пацієнтів мали побічну реакцію, що вимагала системної терапії кортикостероїдами. У таблицях 20 та 21 узагальнено відповідно побічні реакц= ії та відхилення лабораторних показників у KEYNOTE-087.

 

Таблиця 20. Побічні реакції (≥ 10 %), що виникали у пацієнтів з cHL, які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-087

Побічна реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

N =3D 210

Всі ступені*

(%)=

Ступінь 3<= /span>

(%)=

Загальні

Втома†=

26

1,0

Пірексія

24

1,0

Органи дихання, грудна клітка та середостіння

Кашель‡=

24

0,5

Диспное§=

11

1,0

Скелетно-м’язова система та сполучні тканини

Біль у м’язах і кістках= ¶

21

1,0

Артралгія

10

0,5

Шлунково-кишковий тракт

Діарея#=

20

1,4

Блювання

15

0

Нудота<= /p>

13

0

Шкіра та підшкірна тканина

ВисипÞ

20

0,5

Свербіж

11

0

Ендокринна система

Гіпотиреоз

14

0,5

Інфекції та інвазії

Інфекції

13

0

Нервова система

Головний біль<= /span>

11

0,5

Периферична нейропатіяβ

10

0

* Ступені за NCI CTCAE v4.0

†<= /span> Включає втому, астенію

‡<= /span> Включає кашель, продуктивний кашель

§<= /span> Включає диспное, диспное при наван= таженні, свистяче дихання

¶<= /span> Включає біль у спині, міалгію, біл= ь у кістках, скелетно-м’язовий біль, біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, скелетно-м’язовий дискомфорт, біль у шиї<= /span>

#<= /span> Включає діарею, гастроентерит, коліт, ентероколіт<= /p>

&T= HORN; Включає висип, макулопапульозний висип, медикаментозний висип, екзему, екзе= му астеатозну, дерматит, акнеформний дерматит, контактний дерматит, еритематоз= ний висип, макулярний висип, папульозний висип, сверблячий висип, себорейний дерматит, псоріазоформний дерматит

&#= 946; Включає периферичну невропатію, периферичну сенсорну невропатію, гіпестезію, парестезію, дизестезію, полінейропатію

 

Клінічно значущі побічні реакції у= < 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® включали: реакції на проведення інфузії (9 %), гіпертиреоз (3 %), пневмоніт (3 %), увеїт та міозит (кожна з яких становить 1 %), а також мієл= іт та міокардит (кожна з яких становить 0,5 %).<= /p>

 

Таблиця 21. Окремі відхилення лабо= раторних показників (≥ 15 %), порівняно з вихідним значенням, що виникали у пацієнтів з cHL при застосуванні препарату Кітруда® у KEYNOTE-087

Лабораторний показник*

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Всі ступені= †

(%)

Ступені 3–4

(%)=

Біохімічний аналіз крові

Гіпертрансаміназемія‡=

34

2

Підвищення рівня лужної фосфатаз= и

17

0

Підвищення рівня креатиніну=

15

0,5

Загальний аналіз крові

Анемія<= /p>

30

6

Тромбоцитопенія

27

4

Нейтропенія

24

7

* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту= і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда® (діапазон: від 20= 8 до 209 пацієнтів).

†<= /span> Ступені за NCI CTCAE v4.0

‡<= /span> Включає підвищення рівнів АЛТ або = АСТ

 

Гіпербілірубінемія спостерігалась = у менш ніж 15 % пацієнтів, які брали участь у дослідженні KEYNOTE-087 (10&nbs= p;% усіх ступенів, 2,4 % ступенів 3–4).

 

PMBCL=

У дослідженні KEYNOTE-170 за участ= ю 53 пацієнтів із PMBCL середня тривалість лікування препаратом Кітруда® становила 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 22,8 місяця). Серйозні побічні реакції з’явились у 26 % пацієнтів. Серйозні побічні реакції, що спостерігались у 2 % пацієнтів, включали: аритмію (4 %), тампонаду серця (2 %), інфаркт міокарда (2 %), ексудативний перикардіальний випіт (2 %) і перикардит (2 %). Шість (11 %) пацієнтів помер= ли протягом 30 днів після початку лікування.

Через побічну реакцію було повністю припинено застосування лікарського засобу Кітруда® 8 % пацієнтів і призупинено прийом – 15 %. Двадцять п’ять відсотків пацієн= тів мали побічну реакцію, що потребувала системної терапії кортикостероїдами. <= o:p>

У таблицях 22 і 23 узагальнено поб= ічні реакції та відхилення лабораторних показників відповідно, які виникали у пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда® у KEYNOTE-170.<= /o:p>

 

Таблиця 22. Побічні реакції (≥ 10 %), які виникали у пацієнтів з PMBCL, які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-170

Побічна реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

N =3D 53

Всі ступені*

(%)

Ступені 3–4 (%)=

Скелетно-м’язова система та сполучні тканини

Біль у скелетно-м’язовій системі†=

30

0

Інфекції

Інфекція верхніх дихальних шляхів‡=

28

0

Загальні

Пірексія

28

0

Втома§

23

2

Органи дихання, грудна клітка та середостіння

Кашель

26

2

Задишка

21

11

Шлунково-кишковий тракт

Діарея#

13

2

Біль у животіÞ

13

0

Нудота

11

0

Кардіологія

Аритміяβ=

11

4

Нервова система

Головний біль

11

0

* Ступені за NCI CTCAE v4.0

†<= /span> Включає артралгію, біль у спині, міалгію, біль у скелетно-м’язовій системі, біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, біль у кістках, = біль у шиї, некардіологічний біль у грудях

‡ = Включає назофарингіт, фарингіт, ринорею, риніт, синусит, інфекцію верхніх дихальних шляхів

§<= /span> Включає втому, астенію<= /span>

¶<= /span> Включає алергічний кашель, кашель, продуктивний кашель

#<= /span> Включає діарею, гастроентерит

&T= HORN; Включає біль у животі, біль у верхній частині живота

&#= 946;Включає фібриляцію передсердь, синусову тахікардію, суправентрикулярну тахікардію, тахікардію

 

Клінічно значущі побічні реакції у= < 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-= 170, включали гіпотиреоз (8 %), гіпертиреоз і перикардит (кожна з яких становить 4 %), а також тиреоїдит, перикардіальний випіт, пневмоніт, артрит і гостре ураження нирок (кожна з яких становить 2 %).

 

Таблиця 23. Відхилення лабораторних показників (≥ 15 %), порівняно з вихідним значенням, що вин= икали у пацієнтів з PMBCL при застосуванні препарату Кітруда® у KEYNOTE-170

Лабораторний показник*

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Всі ступені= †

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Загальний аналіз крові

Анемія

47

0

Лейкопенія

35

0

Лімфопенія

32

18

Нейтропенія

30

11

Біохімічний аналіз крові

Гіперглікемія

38

4

Гіпофосфатемія

29

10

Гіпертрансаміназемія‡=

27

4

Гіпоглікемія

19

0

Підвищення рівня лужної фосфатази

17

0

Підвищення рівня креатиніну

17

0

Гіпокальціємія

15

4

Гіпокаліємія

15

4

* Частоту порушення кожного показника розраховували на підставі кількості пацієнтів, яким проводили відповідний лабораторний аналіз як на початку дослідження, так і принаймні один раз під час дослідження: група застосуван= ня препарату Кітруда® (діапазон: від 44 до 48 пацієнтів).

†<= /span> Ступені за NCI CTCAE v4.0

‡<= /span> Включає підвищення концентрації АСТ або АЛТ

 

Уротеліальна карцинома=

Пацієнти з уротеліальною карциномою, яким не показаний цисплатин

Безпеку застосування препарату Кіт= руда® вивчали у дослідженні KEYNOTE-052 з однією групою  за участю 370 пацієнтів з місцево прогресуючою або метастатичною уротеліальною карциномою, яким не показана цисплатиновмісна хіміотерапія. Пацієнтів з аутоімунним захворюванням або станами, що вимагають застосування системних кортикостероїдів або інших іму= носупресорів, не включали у дослідження.

Пацієнти отримували препарат Кітру= да® у дозі 200 мг 1 раз на 3 тижні до того часу, поки не розвивалась неприйнятна токсичність або прогресування захворювання (клінічно або радіографічно).

Середня тривалість застосування пр= епарату Кітруда® становила 2,8 місяця (діапазон: від 1 дня до 15,8 місяц= я).

Препарат Кітруда® відмі= нено 11 % пацієнтів з причини розвитку побічних реакцій. Вісімнадцять паціє= нтів (5 %) померли з причин, не пов’язаних з прогресуванням захворювання. У п’яти пацієнтів (1,4 %), які отримували лікування препаратом Кітруда®, розвинувся сепсис, що призвів до смерті, у трьох пацієнтів (0,8 %) розвинулась пневмонія, що призвела до смерті. Побічні реакції, що призвели = до тимчасового припинення лікування препаратом Кітруда®, виникли у 22 % пацієнтів; найчастішими (≥ 1 %) реакціями були: підвищення рівнів ферментів печінки, діарея, інфекція сечовивідних шляхів, гостре захворювання нирок, втома, біль у суглобах і пневмонія. Серйозні поб= ічні реакції спостерігалися у 42 % пацієнтів. Найчастішими серйозними побіч= ними реакціями (≥ 2 %) були: інфекція сечовивідних шляхів, гематурія, гостре захворювання нирок, пневмонія і уросепсис.

Імуноопосередковані побічні реакці= ї, що вимагали застосування системних глюкокортикоїдів, спостерігалися у 8 % пацієнтів; 8 % пацієнтів приймали гормональні препарати з причини імуноопосередкованих побічних реакцій і 5 % пацієнтів потребували як мінімум однієї дози ≥ 40 мг стероїдного препарату (перораль= ний еквівалент преднізону).

У таблиці 24 узагальнено побічні р= еакції, що виникали у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® у KEYNOTE-052.

 

Таблиця 24. Побічні реакції, що ви= никали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-052

Побічна реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

n =3D 370

Всі ступені*

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Загальні

Втома†=

38

6

Пірексія

11

0,5

Зниження маси тіла

10

0

Скелетно-м’язова система та сполучні тканини

Біль у м’язах і кістках‡=

24

4,9

Артралгія

10

1,1

Метаболізм та харчування

Зниження апетиту

22

1,6

Гіпонатріємія<= /span>

10

4,1

Шлунково-кишковий тракт

Запор

21

1,1

Діарея§=

20

2,4

Нудота<= /p>

18

1,1

Біль у животі=

18

2,7

Підвищення рівнів функціональних= проб печінки= #

13

3,5

Блювання

12

0

Шкіра та підшкірна тканина

ВисипÞ

21

0,5

Свербіж=

19

0,3

Периферичний набряк β

14

1,1

Інфекції

Інфекція сечовивідних шляхів

19

9

Кров та лімфатична система

Анемія<= /p>

17

7

Органи дихання, грудна клітка та середостіння

Кашель<= /p>

14

0

Диспное=

11

0,5

Ниркова та сечовивідна системи

Підвищення рівня креатиніну кров= і

11

1,1

Гематурія

13

3,0

* Ступені за NCI CTCAE v4.0

†<= /span> Включає втому, астенію

‡<= /span> Включає біль у спині, біль у кістках, скелетно-м’язовий біль у грудній кліт= ці, скелетно-м’язовий біль, міалгія, біль у шиї, біль у кінцівках, спінальний б= іль

§<= /span> Включає діарею, коліт, ентероколіт, гастроентерит, часті позиви до дефекації

¶<= /span> Включає абдомінальний біль, біль у тазовій порожнині, біль у боку, біль у нижній частині живота, біль у пухлині, біль у сечовому міхурі, біль у печін= ці, біль у надлобковій ділянці, дискомфорт у животі, біль у верхній частині жив= ота

# = Включає аутоімунний гепатит, гепатит, токсичний гепатит, ураження печінки, підвищен= ня рівнів трансаміназ, гіпербілірубінемію, підвищення рівня білірубіну в плазмі крові, підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня фермент= ів печінки, підвищення показників функціональних проб=

&T= HORN; Включає дерматит, бульозний дерматит, екзему, еритему, висип, макулярний ви= сип, макулопапульозний висип, сверблячий висип, пустульозний висип, реакцію шкір= и, акнеформний дерматит, себорейний дерматит, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, генералізований висип

β <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Включає периферичний набряк, периф= еричну припухлість

 

Уротеліальна карцинома, при якій раніше проводилося лікування

Безпеку препарату Кітруда® вивчали у дослідженні KEYNOTE-045 за участю пацієнтів з місцево прогресуючою або метастатичною уротеліальною карциномою, які отримували хіміотерапію з препаратом платини. Дослідження KEYNOTE-045 було багатоцентровим, відкритим, рандомізованим (1:1), з активним контролем, що проводилося за участю 266 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® у дозі 200 мг 1= раз на 3 тижні або хіміотерапію за вибором дослідника (n =3D 255), що включала паклітаксел (n =3D 84), доцетаксел (n =3D 84) або вінфлунін (n =3D 87). Пац= ієнтів з аутоімунним захворюванням або станами, що вимагають застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресорів, не включали у дослідження. Сере= дня тривалість експозиції становила 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 20 місяц= ів) у пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, і 1,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 14 місяців) у пацієнтів, які отримували хіміотерапі= ю.

Препарат Кітруда® відмі= нено 8 % пацієнтів з причини розвитку побічних реакцій. Найчастішою побічною реакцією, що призводила до остаточної відміни препарату Кітруда®, був пневмоніт (1,9 %). Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення застосування препарату Кітруда®, спостерігалися у 20 % пацієнтів; найчастішими (≥ 1 %) побічними реакція= ми були: інфекція сечовивідних шляхів (1,5 %), діарея (1,5 %) і коліт (1,1 %).

Серйозні побічні реакції спостеріг= алися у 39 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®. Найчастіш= ими серйозними побічними реакціями (≥ 2 %) у пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда® були: інфекція сечовивідних шляхів, пневмонія, анемія та пневмоніт.

У таблицях 25 і 26 узагальнено поб= ічні реакції та відхилення лабораторних показників відповідно, які виникали у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® у KEYNOTE-045.

 

Таблиця 25. Побічні реакції, що ви= никали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-045

Побічна реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз в 3 тижні=

n =3D 266

Хіміотерапія*

n =3D 255

Всі ступені= †

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Всі ступені= †

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Загальні

Втома‡=

38

4,5

56

11

Пірексія

14

0,8

13

1,2

Скелетно-м’язова система та сполучні тканини

Скелетно-м’язовий біль§=

32

3,0

27

2,0

Шкіра та підшкірна тканина

Свербіж=

23

0

6

0,4

Висип=

20

0,4

13

0,4

Шлунково-кишковий тракт

Нудота<= /p>

21

1,1

29

1,6

Запор

19

1,1

32

3,1

Діарея#=

18

2,3

19

1,6

Блювання

15

0,4

13

0,4

Абдомінальний біль

13

1,1

13

2,7

Метаболізм та харчування

Зниження апетиту

21

3,8

21

1,2

Інфекції

Інфекція сечовивідних шляхів

15

4,9

14

4,3

Орган дихання, грудна клітка та середостіння

КашельÞ

15

0,4

9

0

Диспноеß

14

1,9

12

1,2

Ниркова та сечовивідна системи

Гематурія à

12

2,3

8

1,6

* Хіміотерапія: паклітаксел, доцетаксел, або вінфлунін

†<= /span> Ступені за NCI CTCAE v4.0

‡<= /span> Включає астенію, втому, нездужання, млявість=

§<= /span> Включає біль у спині, міалгію, біль у кістках, скелетно-м’язовий біль, біль= у кінцівках, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, скелетно-м’язовий дискомфорт, біль= у шиї

¶ = Включає макулопапульозний висип, висип у генітальній ділянці, еритематозний висип, папульозний висип, пустулярний висип, еритему, медикаментозний висип, екзем= у, астеатозну екзему, контактний дерматит, акнеформний дерматит, дерматит, себорейний кератоз, ліхеноїдний кератоз

#<= /span> Включає діарею, гастроентерит, коліт, ентероколіт<= /p>

&T= HORN; Включає кашель, продуктивний кашель

&s= zlig; Включає диспное, диспное при навантаженні, свистяче дихання

&a= grave; Включає наявність крові у сечі, гематурію, хроматурію

 

Таблиця 26. Відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з уротеліальною карциномою при застосуванні препарату Кітруда® у KEYNOTE-045

Лабораторний показник*

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Хіміотерапія

Всі ступені= †

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Всі ступені= †

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Біохімічний аналіз крові

Підвищення рівня глюкози

52

8

60

7

Зниження рівня гемоглобіну<= /o:p>

52

13

68

18

Зниження кількості лімфоцитів

45

15

53

25

Зниження рівня альбуміну

43

1,7

50

3,8

Зниження рівня натрію=

37

9

47

13

Підвищення рівня лужної фосфатаз= и

37

7

33

4,9

Підвищення рівня креатиніну=

35

4,4

28

2,9

Зниження рівня фосфатів

29

8

34

14

Підвищення АСТ=

28

4,1

20

2,5

Підвищення рівня калію

28

0,8

27

6

Зниження рівня кальцію

26

1,6

34

2,1

* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту= і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда® (діапазон: від 24= 0 до 248 пацієнтів) і хіміотерапія (діапазон: від 238 до 244 пацієнтів); зниження рівня фосфатів: Кітруда® n =3D 232 і хіміотерапія n =3D 222.

†<= /span> Ступені за NCI CTCAE v4.0

 

Рак сечового міхура високого ризик= у без проростання у м’язову стінку при неефективності терапії БЦЖ 

Безпека застосування препарату Кітру=
да® вивчалась у багатоцентровому, відкритому, одногруповому досл=
ідженні (KEYNOTE-057) за участю 148 пацієнтів з раком сечового міхура висок=
ого ризику без проростання у м’язову стінку, із них 96 пацієнтів з карцином=
ою in situ з папілярними пухлинами аб=
о без них, у яких не було відповіді на терапію БЦЖ. Пацієнти отримували пре=
парат Кітруда® у дозі 200 мг 1 раз на 3 тижні до розви=
тку неприйнятної токсичності, персистуючої або рецидивуючої форми раку сечо=
вого міхура високого ризику без проростання у м’язову стінку до прогресуван=
ня захворювання або до 24 місяців без прогресування захворювання.

Середня тривалість експозиції препарату Кітруда® становила 4,3 місяця (діапазон: від 1 дня до 25,6 місяця).

Застосування препарату Кітруда® було припинено у 11 % пацієнтів з причини розвитку побічних реакцій. Найчастішою (> 1 %) побічною реакці= єю, що призвела до остаточної відміни препарату, був пневмоніт (1,4 %). Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення застосування препа= рату Кітруда®, спостерігалися у 22 % пацієнтів; найбільш частими (≥ 2 %) були діарея (4 %) та інфекція сечовивідних шля= хів (2 %). Серйозні побічні реакції виникали у 28 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кітруда®. Найбільш частими серйозними побічними реакціями (≥ 2 %) у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кітруда®, були пневмонія (3 = ;%), ішемічна хвороба серця (2 %), коліт (2 %), легенева емболія (2 %), сепсис (2 %) та інфекція сечовивідних шляхів (2 %). <= o:p>

У таблицях 27 та 28 узагальнено по= бічні реакції та відхилення лабораторних показників у пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® у дослідженні KEYNOTE-057.

 

Таблиця 27. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-057

Побічна реакція =

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

N =3D 148=

Всі ступені*

(%)

Ступені 3–4

(%)

Загальні<= /p>

Підвищена стомлюваність<= sup>†

29

0,7

Периферичний набряк= ‡

 11

 0

Шлунково-кишковий тракт=

Діарея§<= /sup>

 24

 2,0

Нудота=

13

0

Запор<= /span>

 12

 0

Шкіра та підшкірна тканина<= /b>

Висип

 24

 0,7

Свербіж

19

0,7

Скелетно-м’язова система та сполучні тканини<= o:p>

Скелетно-м’язовий біль#

 19

 0

Артралгія

 14

 1,4

Ниркова та сечовивідна системи

Гематурія

 19

 1,4

Органи дихання, грудна клітка та середостіння=

КашельÞ<= /o:p>

 19

 0

Інфекції<= /p>

Інфекція сечовивідних шл= яхів

12

2,0

Назофарингіт<= /span>

 10

 0

Ендокринна система

Гіпотиреоз

 11

 0

* Ступені за NCI CTCAE v4.03

† Включає астенію, підвищену стомлюваність, нездужання

‡ Включає периферичний набряк, периферичну набряклість

§ Включає діарею, гастроентерит, коліт

Включає макулопапульозний висип, висип, еритематозний висип, сверблячий вис= ип, пустульозний висип, еритему, екзему, астеатотичну екзему, ліхеноїдний керат= оз, кропив’янку, дерматит

# Включає біль у спині, міалгію, скелетно-м’язовий біль, біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, біль в шиї

Þ Включає кашель, продуктивний кашель

 

Таблиця 28. Відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з раком сечового міхура високого ризику без проростання у м’язову стінку, у яких не було відповіді на терапію БЦЖ та які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-057

Лабораторний показник

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Всі ступені†

(%)

Ступені 3–4

(%)

Біохімічний аналіз крові=

Гіперглікемія

59

8

Підвищення АЛТ

25

 3,4

Гіпонатріємія

24

7

Гіпофосфатемія

24

 6

Гіпоальбумінемія

24

 2,1

Гіперкаліємія

23

1,4

Гіпокальціємія

22

 0,7

Підвищення АСТ

20

3,4

Підвищення рівня креатиніну

20

0,7

Загальний аналіз крові

Анемія

35

 1,4

Лімфопенія

29

1,6

* Частота кожного тесту встановлена за кількістю пацієнтів, у яких було проведено вих= ідне лабораторне тестування і як мінімум одне тестування протягом дослідження: Кітруда® (діапазон: від 124 до 147 пацієнтів).=

† Ступені за NCI CTCAE v4.03

 

Висока мікросателітна нестабільність або дефіцит механізмів репарації у пацієнтів з колоректальним раком

У 153 пацієнтів з MSI-H або dMMR C= RC, включених в дослідження KEYNOTE-177, які отримували препарат Кітруда®<= /sup>, середня тривалість застосування препарату Кітруда® становила 11,1 місяця (діапазон: від 1 дня до 30,6 місяця). Пацієнти з аутоімунним захворюванням або медичним станом, що вимагали імуносупресії, не допускалис= я до участі у дослідженні. Побічні реакції, які виникали у пацієнтів з MSI-H або dMMR CRC, були подібні до таких у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда® як монотерапію.

 

Рак шлунка

Аналіз безпеки дослідження KEYNOTE= -811 включав 217 пацієнтів з HER2-позитивним раком шлунка, які отримували препар= ат Кітруда® у дозі 200 мг, трастузумаб і CAPOX (n =3D 189= ) або FP (n =3D 28) кожні 3 тижні, порівняно з 216 пацієнтами, які отри= мували плацебо, трастузумаб і CAPOX  (n =3D 187) або FP (n =3D 29) кожні 3 тижні.

Медіана тривалості експозиції преп= арату Кітруда® становила 5,8 місяця (діапазон: від 1 дня до 17,7 місяц= я). Характеристики досліджуваної популяції: медіана віку 63 роки (діапазон: від= 19 до 84 років), 43 % пацієнтів були віком від 65 років; 81 % станов= или чоловіки; 58 % – представники європеоїдної раси, 35 % – азіати і 0,9 % – представники негроїдної раси; 44 % становили пацієнти із загальним станом за ECOG 0 і 56 % – з загальним станом за ECOG 1. Застосування препарату Кітруда® і плацебо було припинено через побічні реакції у 6 % пацієнтів у кожній групі. Найпоширенішою побічною реакцією, що призвела до остаточного припинення застосування препарату Кітр= уда®, був пневмоніт (1,4 %). Побічні реакції, що призвели до переривання застосування препарату Кітруда®, спостерігалися у 58 % пацієнтів; найпоширенішими побічними реакціями або відхиленнями у лаборатор= них показниках, що призвели до переривання застосування препарату Кітруда®= (≥ 2 %), були нейтропенія (18 %), тромбоцитопенія (12 %), діарея (6 %), анемія (3,7 %), гіпокаліємія (3,7 = ;%), втома/астенія (3,2  %), зниження апетиту (3,2 %),  підвищення АСТ (2,8 %), підвищення білірубіну в крові (2,8 %), пневмонія (2,8 %), підвищення АЛТ (2,3 %) і блювання (2,3 %). У групі препарату Кітруда® порівняно з плацебо спостерігалася різниця ≥ 5 % у частоті діареї (53 % проти 44 %) та нудоти (49 % проти 44 %) між пацієнтами, які отримували препарат Кітруда®, порівняно з тими, = хто отримував лише стандартні методи лікування. Між групами не було клінічно значущих відмінностей у частоті розвитку токсичності 3–4 ступеня. Спостерігалася різниця ≥ 5 % у частоті підвищення рівня АЛТ (34 % проти 29 %) та підвищення рівня креатиніну (20 % проти 10 %) між пацієнтами, які отримували препарат Кітруда®, та тими, хто отримував стандартне лікування. Між групами не було клінічно знач= ущих відмінностей у частоті розвитку токсичності 3–4 ступеня.<= /span>

Езофагеальний рак

Терапія першої лінії для лікування місцево прогресуючого нерезектабельного або метастатичного раку стравоходу/ гастроезофагеального з’єднання

Безпеку застосування препарату Кітруда®= у комбінації з цисплатином та хіміотерапією фторурацилом (ФУ) вивчали в дос= лідженні KEYNOTE-590. Це багатоцентрове, подвійно сліпе, рандомізоване (1:1), плацебо-контрольоване дослідження першої лінії терапії пацієнтів з метастатичною або місцево прогресуючою карциномою стравоходу або гастроезофагеального з’єднання (центр пухлини розташований на 1–5 см вище гастроезофагеального з’єднання), які не були кандидатами для хірургічної резекції або остаточної хіміопроменевої терапії. Загалом 740 пацієнтів отримували препарат Кітруда® у дозі 200 мг (n =3D 370)= або плацебо (n =3D 370) кожні 3 тижні протягом періоду до 35 циклів я= к у комбінації з цисплатином – до 6 циклів, так і з ФУ – до 35 циклів.

Середня тривалість експозиції препарату Кітр= уда® становила 5,7 місяця (діапазон: від 1 дня до 26 місяців) у групі комбінован= ого застосування препарату Кітруда® та 5,1 місяця (діапазон: від 3 д= нів до 27 місяців) в групі хіміотерапії.

Застосування препарату Кітруда® припинили у зв’язку з виникненням побічних реакцій у 15 % пацієнтів. Найчастішими побічними реакціями, що призвели до остаточної відміни препара= ту Кітруда® (≥ 1 %), були пневмоніт (1,6 %), гостре ураження нирок (1,1 %) і пневмонія (1,1 %). Побічні реакці= ї, що призводили до переривання застосування препарату Кітруда®, виникали у 67 % пацієнтів. Найчастішими побічними реакціями, що призво= дили до відміни препарату Кітруда® (≥ 2 %), були нейтропенія (19 %), втома/астенія (8 %), зниження кількості лейкоцитів (5 %), пневмонія (5 %), зниження апетиту (4,3 %), анемія (3,2 %), підвищення рівня креатиніну в крові (3,2 %), стом= атит (3,2 %), нездужання (3,0 %), тромбоцитопенія (3 %), пневмоніт (2,7 %), діарея (2,4 %), дисфагія (2,2 %) та нудота (2,2 %).

У таблицях 29 і 30 вказано побічні реакції та зміни лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® в дослідженні KEYNOTE-590.<= /o:p>

 

Таблиця 29. Побічні реакції, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® у дослідженні KEYNOTE-590

Побічна реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні з цисплатином

ФУ<= /p>

n =3D 370

Плацебо

Цисплатин<= /span>

ФУ<= /p>

n =3D 370

Всі ступені*

(%)

Ступені 3–4= †

(%)

Всі ступені*

(%)

Ступені 3–4†=

(%)

Шлунково-кишковий тракт<= /o:p>

Нудота=

67

7

63

7

Запор =

40

0

40

0

Діарея=

36

4,1

33

3

Блюван= ня

34

7

32

5

Стомат= ит

27

6

26

3,8

Загальні <= /span>

Втома<= sup>‡

57

12

46

9

Метаболізм та харчування

Знижен= ня апетиту

44

4,1

38

5

Лабораторні дослідження<= /b>

Знижен= ня маси тіла

24

3,0

24

5

* Ступені за NCI CTCAE v4.03

† Повідомлялось по одному випадку діареї з летальним наслідком в кожній групі= .

‡ Включає астенію, втому

 

Таблиця 30. Відхилення лабораторних показник= ів, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієн= тів з раком стравоходу, які застосовували препарат Кітруда® у дослідженні KEYNOTE-590

Лабораторний тест*

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

цисплатин =

ФУ<= /p>

Хіміотерапія <= /b>

(цисплатин та ФУ)

 

Всі ступені†

%

Ступені 3–4

%

Всі ступені†

%

Ступені 3–4

%

Гематологія

Анемія=

83

21

86

24

Нейтро= пенія

74

43

71

41

Лейкоп= енія

72

21

73

17

Лімфоп= енія

55

22

53

18

Тромбо= цитопенія

43

5

46

8

Біохімічний аналіз крові=

Гіперглікемія

56

7

55

6

Гіпонатріємія

53

19

54

19

Гіпоальбумінемія=

52

2,8

52

2,3

Підвищення креат= иніну

45

2,5

42

2,5

Гіпокальціємія <= o:p>

44

3,9

38

2

Гіпофосфатемія

37

9

31

10

Гіпокаліємія

30

12

34

15

Підвищення лужної фосфатази

29

1,9

29

1,7

Гіперк= аліємія

28

3,6

27

2,6

Підвищ= ення АСТ

25

4,4

22

2,8

Підвищення АЛТ

23

3,6

18

1,7

* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати лабораторного аналізу і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда®/цисплат= ин/ФУ (діапазон: від 345 до 365 пацієнтів) та плацебо/цисплатин/ФУ (діапазон: від= 330 до 358 пацієнтів).

† Ступені за NCI CTCAE v4.03

 

Раніше лікований рецидивний місцево прогресуючий або метастатичний рак стравоходу<= /p>

У 314 пацієнтів із езофагеальним р= аком, яких включали в KEYNOTE-181 і які отримували лікування препаратом Кітруда®, середня тривалість експозиції Кітруда® становила 2,1 місяця (діапазон: від 1 дня до 24,4 місяця). Пацієнтів з аутоімунним захворюванням= або медичним станом, що вимагали імуносупресії, не включали у дослідження. Побічні реакц= ії, що виникали у пацієнтів із езофагеальним раком, були аналогічними таким у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда® як монотерапію.

Рак шийки матки

Персистуючий, рецидивуючий або метастатичний= рак шийки матки

Безпе= ку застосування препарату Кітруда® у комбінації з паклітакселом і цисплатином або паклітакселом і карбоплатином, з бевацизумабом або без ньог= о, вивчали в дослідженні KEYNOTE-826. Це багатоцентрове, подвійно сліпе, рандомізоване (1:1), плацебо-контрольоване дослідження терапії першої лінії= за участю пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки, які не отримували хіміотерапію, за винятком випадків її одночасного застосування як радіосенсибілізуючого засобу. Загалом 616 пацієнтів, незале= жно від експресії PD-L1 пухлини, отримували препарат Кітруда® 200 мг= та хіміотерапію з бевацизумабом або без нього (n =3D 307) кожні 3 ти= жні або плацебо та хіміотерапію з бевацизумабом або без нього (n =3D = 309) кожні 3 тижні. Середня тривалість експозиції препарату Кітруда® = становила 9,9 місяця (діапазон: від 1 дня до 26 місяців). Побічні реакції з летальним наслідком виникли у 4,6 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® у комбінації з хіміотерапією з бевацизумабом або без нього, включаючи 3 вип= адки кровотечі, 2 випадки сепсису, 2 випадки з невідомих причин та по 1 випадку гострого інфаркту міокарда, аутоімунного енцефаліту, зупинки серця, порушен= ня мозкового кровообігу, перелому стегнової кістки з періопераційною легеневою емболією, перфорації кишківника та інфекції органів малого таза. Серйозні побічні реакції спостерігалися у 50 % пацієнтів, які отримували препар= ат Кітруда® та хіміотерапію з бевацизумабом або без нього. Серйозні побічні реакції у ≥ 3 % пацієнтів включали фебрильну нейтропенію (6,8 %), інфекцію сечовивідних шляхів (5,2 %), анемію (4,6 %), гостре ураження нирок (3,3 %) та сепсис (3,3 %). Застосування препарату Кітруда® припинили у зв’язку з виникненням побічних реакцій у 15 % пацієнтів. Найчастішою побічною реакцією, що призвела до остаточного припинення застосування препарату Кітруда® (≥ 1 %), був коліт (1 %). Побічні реакції, що призводи= ли до переривання застосування  препар= ату Кітруда®, спостерігалися у 66 % пацієнтів; найчастішими побічними реакціями або змінами лабораторних показників, що призводять до п= ереривання застосування препарату Кітруда® (≥ 2 %), були тромбоцитопенія (15 %), нейтропенія (14 %), анемія (11 %), підвищення рівня АЛТ (6 %), лейкопенія (5 %), втомлюваність/астен= ія (4,2 %), інфекція сечовивідних шляхів (3,6 %), підвищення АСТ (3,3 %), пірексія (3,3 %), діарея (2,6 %), гостре ураження н= ирок (2,6 %), підвищення креатиніну крові (2,6 %), коліт (2,3 %), зниження апетиту (2 %) та кашель (2 %). Для пацієнтів, які отриму= вали лікування препаратом Кітруда®, хіміотерапію та бевацизумаб (n =3D 196), найчастішими (≥ 20 %) побічними реак= ціями були периферична нейропатія (62 %), алопеція (58 %), анемія (55 %), втома/астенія (53 %), нудота (41 %), нейтропенія (41 %), діарея (39 %), гіпертензія (35 %), тромбоцитопенія (35 %), запор (31 %), артралгія (31 %), блювання (30 %), інфекція сечовивідних шляхів (27 %), висип (26 %), лейкопенія (24 %), гіпотиреоз (22 %) та зниження апетиту (21 %). У табл= ицях 31 і 32 вказано побічні реакції та зміни лабораторних показників відповідно= , що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® в дослідженні KEYNOTE-826.

 

Таблиця 31. Побічні реакції, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® у дослідженні KEYNOTE-826

Побічна реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні і хіміотерапія* з бевацизумабом або без нього<= /p>

n =3D 307

Плацебо

 і хіміотерапія* з бевацизумабом або без нього<= /p>

n =3D 309

Всі ступені†

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступені†

(%)

Ступені 3–4

(%)

Нервова система

Перифе= рична нейропатія<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>‡

58

4,2

57

6

Шкіра та підшкірна тканина<= o:p>

Алопец= ія

56

0

58

0

Висип<= sup>§

22

3,6

15

0,3

Загальні

Втома<= sup>¶

47

7

46

6

Шлунково-кишковий тракт<= /o:p>

Нудота=

40

2

44

1,6

Діарея=

36

2

30

2,6

Запор =

28

0,3

33

1

Блюван= ня

26

2,6

27

1,9

Скелетно-м’язова система та сполучні тканини

Артрал= гія

27

0,7

26

1,3

Судинні розлади

Гіперт= ензія

24

9

23

11

Інфекції

Інфекц= ія сечовивідних шляхів

24

9

26

8

* Хіміотерапія (паклітаксел і цисплатин або паклітаксел і карбоплатин)

† Ступені за NCI CTCAE v4.0

‡ Включає периферичну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію, периферичну моторну нейропатію, периферичну сенсомоторну нейропатію, парестезію

§ Включає висип, макулопапульозний висип, еритематозний висип, макулярний висип, папульозний висип, сверблячий висип, пустульозний висип

Включає втому, астенію

 

Таблиця 32. Відхилення лабораторних показник= ів, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієн= тів, які застосовували препарат Кітруда® у дослідженні KEYNOTE-826

Лабораторний тест*

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні і хіміотерапія* з бевацизумабом або без нього<= /p>

n =3D 307

Плацебо

 і хіміотерапія= † з бевацизумабом або без нього

n =3D 309

Всі ступені‡

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступені‡

(%)

Ступені 3–4

(%)

Гематологія

Анемія=

80

35

77

33

Лейкоп= енія

76

27

69

19

Нейтро= пенія

66

39

58

31

Лімфоп= енія

61

33

56

33

Тромбо= цитопенія

57

19

53

15

Біохімічний аналіз крові=

Гіперглікемія

51

4,7

46

2,3

Гіпоальбумінемія=

46

1,3

38

5

Гіпонатріємія

40

14

38

11

Підвищення АЛТ

40

7

38

6

Підвищення АСТ

40

6

36

3,0

Підвищення лужної фосфатази

38

3,4

40

2,3

Гіпокальціємія

37

4,0

31

5

Підвищення креат= иніну

34

5

32

6

Гіпока= ліємія

29

7

26

7

Гіперк= аліємія

23

3,7

27

4,7

Гіперкальціємія<= o:p>

21

1,0

20

1,3

* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати лабораторних аналізів і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда® плюс хіміотерапія (діапазон: від 297 до 301 пацієнта) та плацебо плюс хіміотерап= ія (діапазон: від 299 до 302 пацієнтів).

† Хіміотерапія (паклітаксел і цисплатин або паклітаксел і карбоплатин)

‡ Ступені за NCI CTCAE v4.0

 

 

Раніше лікований рецидивуючий або метастатич= ний рак шийки матки

У 98 пацієнтів з раком шийки матки= , яких включали до когорти Е у дослідженні KEYNOTE-158, середня тривалість застосування препарату Кітруда® становила 2,9 місяця (діапазон: = від 1 дня до 22,1 місяця). Пацієнтів з аутоімунним захворюванням або медичним станом, що вимагали імуносупресії, не включали у дослідження.=

Через побічні реакції лікування пр= епаратом Кітруда® припинили 8 % пацієнтів. Серйозні побічні реакції виникали у 39 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®. Найчастішими повідомленими серйозними побічними реакціями були анемія (7 %), свищ (4,1 %), крововилив (4,1 %) та інфекції [за виня= тком інфекцій сечових шляхів (UTIs)] (4,1 %).

У таблицях 33 і 34 узагальнено поб= ічні реакції та відхилення лабораторних показників відповідно, що виникали у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® у KEYNOTE-158.

 

Таблиця 33. Побічні реакції, які в= иникали у ≥ 10 % пацієнтів із раком шийки матки у KEYNOTE-158<= /o:p>

Побічна реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

N =3D 98

Всі ступені*

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Загальні

Втома†

43

5

Біль‡

22

2,0

Пірексія

19

1,0

Периферичний набряк§=

15

2,0

Скелетно-м’язова система та сполучні тканини

Біль у скелетно-м’язовій системі=

27

5

Шлунково-кишковий тракт

Діарея#

23

2,0

Біль у животі Þ

22

3,1

Нудота

19

1,0

Запор

14

0

Метаболізм та харчування

Зниження апетиту<= /p>

21

0

Судинні розлади

Кровотечаß=

19

5

Інфекції

Інфекції сечових шляхівà

18

6

Інфекції (крім інфекцій сечових шляхів)è

16

4,1

Шкіра та підшкірна тканина

Висипð=

17

2,0

Ендокринна система

Гіпотиреоз

11

0

Нервова система

Головний біль

11

2,0

Органи дихання, грудна клітка та середостіння

Задишка

10

1,0

* Ступені за NCI CTCAE v4.0

† = Включає астенію, втому, сонливість, нездужання

‡<= /span> Включає біль у грудях, біль пухлини, дизестезію, дизурію, біль у вусі, біль ясен, біль у паху, біль у лімфатичному вузлі, орофарингеальний біль, загаль= ний біль, біль шкіри, біль у малому тазі, корінцевий біль, біль у місці стоми, зубний біль

§<= /span> Включає периферичний набряк, периферичну набряклість

¶<= /span> Включає артралгію, біль у спині, б= іль у скелетно-м’язовій системі, скелетно-м’язовий біль, міалгію, міозит, біль у = шиї, некардіологічний біль у грудях, біль у кінцівках

#<= /span> Включає коліт, діарею, гастроентерит

&T= HORN; Включає дискомфорт у животі, здуття живота, біль у животі, біль у нижній частині живота, біль у верхній частині живота

&s= zlig; Включає носову кровотечу, гематурію, кровохаркання, метрорагію, ректальну кровотечу, маткову кровотечу, вагінальну кровотечу

&a= grave; Включає бактеріальний пієлонефрит, гострий пієлонефрит, інфекцію сечовивідних шляхі= в, бактеріальну інфекцію сечовивідних шляхів, синьогнійну інфекцію сечовивідних шляхів, уросепсис

è Включає целюліт, інфекцію, викликану Clostr= idium difficile, інфекцію, пов’язану із застосуванням пристрою, емпієму, беши= хове запалення, інфекцію, викликану вірусом герпесу, інфікування новоутворення, інфекцію, грип, застій у нижньому відділі дихальних шляхів, інфекцію легені= в, кандидоз порожнини рота, грибкову інфекцію порожнини рота, остеомієліт, синьогнійну інфекцію, інфекцію дихальних шляхів, абсцес зуба, інфекцію верх= ніх дихальних шляхів, абсцес матки, вульвовагінальний кандидоз

&e= th; Включає дерматит, медикаментозний висип, екзему, еритему, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, висип, генералізований висип, макулопапульозний висип

 

Таблиця 34. Відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів із раком шийки матки у KEYNOTE-158

Лабораторний показник*

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Всі ступені= †

(%)

Ступені 3–4

(%)=

Загальний аналіз крові

Анемія

54

24

Зниження кількості лімфоцитів

47

9

Біохімічний аналіз крові

 

 

Гіпоальбумінемія<= /p>

44

5

Підвищення концентрації лужної фосфатази

42

2,6

Гіпонатріємія

38

13

Гіперглікемія

38

1,3

Підвищення концентрації аспартатамінотранс= ферази

34

3,9

Підвищення рівня креатиніну

32

5

Гіпокальціємія

27

0

Підвищення концентрації аланінамінотрансфе= рази

21

3,9

Гіпокаліємія

20

6

* Частоту порушення кожного показника розраховували на підставі кількості пацієнтів, яким проводили відповідний лабораторний аналіз як на початку дослідження, так і принаймні один раз під час дослідження: група застосуван= ня препарату Кітруда® (діапазон: від 76 до 79 пацієнтів).

†<= /span> Ступені за NCI CTCAE v4.0

 

Інші відхилення лабораторних показ= ників, які виникали у ≥ 10 % пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда®, включали гіпофосфатемію (19 % усіх ступенів; 6&nb= sp;% ступенів 3-4), збільшення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) (19 % усіх ступенів; 0 % ступенів 3-4), гіперкальціємію (14 % усіх ступенів; 2,6 % ступенів 3-4), зниження кількості тромбоцитів (14 % усіх ступенів; 1,3 % ступенів 3-4), збільшення активованого часткового тромбопластинового часу (14 % усіх ступенів; 0 % ступенів 3= -4), гіпоглікемію (13 % усіх ступенів;  1,3 % ступенів 3-4), зниження кількості лейкоцитів (13 % у= сіх ступенів; 2,6 % ступенів 3-4) і гіперкаліємію (13 % усіх ступенів; 1,3 % ступенів 3-4).

 

HCC

У 104 пацієнтів із гепатоцелюлярною карциномою, які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-224, сере= дня тривалість лікування препаратом Кітруда® становила 4,2 місяця (діапазон: від 1 дня до 1,5 року). Побічні реакції, що виникали у пацієнтів= із гепатоцелюлярною карциномою, загалом не відрізнялися від побічних реакцій у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда®= як монотерапію, за винятком збільшення частоти асциту (8 %, 3–4 ступін= ь) і опосередкованого імунною системою гепатиту (2,9 %). Відхиленнями лабораторних показників (3–4 ступеня), які виникли із більшою частотою, були підвищення концентрації АСТ (20 %), АЛТ (9 %) та гіпербілірубінем= ія (10 %).

 

MCC

У 50 пацієнтів з карциномою клітин Меркеля, зареєстрованих у KEYNOTE-017, середня тривалість лікування препара= том Кітруда® становила 6,6 місяця (від 1 дня до 23,6 місяця). <= /o:p>

Пацієнтів з аутоімунним захворюван= ням або медичним станом, що вимагали імуносупресії, не включали у дослідження. Побі= чні реакції, що виникали у пацієнтів з карциномою клітин Меркеля, були подібні = до таких у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітру= да® як монотерапію. Відхилення лабораторних показників (3–4 ступеня тяжкості), = що спостерігалися з більш високою частотою, включали підвищення AСT (11 %= ) і гіперглікемію (19 %).

 

RCC

Безпеку застосування  препарату Кітруда® в комбіна= ції з акситинібом досліджували в KEYNOTE-426. Пацієнтів із захворюваннями, що потребують системних кортикостероїдів або інших імуносупресорів чи з тяжкими аутоімунними захворюваннями в анамнезі, за винятком діабету 1 типу, вітиліг= о, синдрому Шегрена і гіпотиреозу, стабільного на гормональній замісній терапі= ї, не включали в дослідження. Пацієнти отримували препарат Кітруда®= по 200 мг внутрішньовенно 1 раз на 3 тижні і акситиніб 5 мг перораль= но двічі на день або сунітиніб 50 мг один раз на день протягом 4 тижнів, а потім не отримували лікування протягом 2 тижнів. Середня тривалість комбінованої терапії препаратом Кітруда® та акситинібом становила 10,4 місяця (діапазон: від 1 дня до 21,2 місяця).<= /p>

Учасники дослідження мали такі характеристики: середній вік – 62 роки (діапазон: від 30 до 89); 40 % – вік= ом 65 років і старше; 71 % – чоловіки; 80 % – європеоїдної раси і 80 % – з індексом Карновського (KPS) 90–100 і 20 % з KPS 70–80.

Побічні реакції зі смертельним рез= ультатом спостерігалися у 3,3 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда= ® в комбінації з акситинібом. До них належать 3 випадки зупинки серця, 2 випа= дки легеневої емболії та по 1 випадку серцевої недостатності, смерті з невідомої причини, міастенії гравіс, міокардиту, гангрени Фурньє, множинної мієломи, плеврального випоту, пневмоніту і дихальної недостатності.

Серйозні побічні реакції спостеріг= алися у 40 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® в комбінац= ії з акситинібом. Серйозні побічні реакції у ≥ 1 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® в комбінації з акситинібом, включали гепатотоксичність (7 %), діарею (4,2 %), гостре ураження нирок (2,3 %), дегідратацію (1 %), пневмоніт (1 %).

Через побічні реакції на препарат = Кітруда® або акситиніб лікування припинили 31 % пацієнтів, 13 % пацієнтів,= які отримували тільки препарат Кітруда®, 13 % пацієнтів, які от= римували тільки акситиніб, і 8 %, які отримували обидва препарати. Найбільш поширені серйозні побічні реакції (> 1 %), що призвели до відм= іни препарату Кітруда®, акситинібу або комбінації, включали гепатотоксичність (13 %), діарею/коліт (1,9 %), гостре ураження н= ирок (1,6 %) та інсульт (1,2 %).

Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення застосування або зниження дози, за винятком тимчасов= ого припинення застосування препарату Кітруда® через реакції, пов’яз= ані з інфузією, спостерігалися у 76 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® в комбінації з акситинібом, включаючи припинення застосування препарату Кітруда® у 50 % пацієнтів. Застосува= ння акситинібу було припинено у 64 % пацієнтів, а доза знижена у 22 % пацієнтів. Найбільш поширеними побічними реакціями (> 10 %), що призвели до припинення застосування препарату Кітруда®, були гепатотоксичність (14 %) та діарея (11 %), а найбільш поширеними побічними реакціями (> 10 %), що призвели до припинення лікува= ння або зменшення дози акситинібу, були гепатотоксичність (21 %), діарея (19 %) і гіпертензія (18 %).

Найбільш поширені побічні реакції (≥ 20 %) у пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®= і акситиніб, включали діарею, втомлюваність/астенію, гіпертонію, гіпотиреоз, зниження апетиту, гепатотоксичність, долонно-підошовну еритродизестезію, нудоту, стоматит/запалення слизової оболонки, дисфонію, висип, кашель, запо= р.

Двадцять сім відсотків (27 %) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®<= /sup> в комбінації з акситинібом, отримували дози перорального преднізону, еквівалентні ≥ 40 мг, щодня для лікування імуноопосередкова= ної побічної реакції.

У таблицях 35 і 36 узагальнено поб= ічні реакції та відхилення лабораторних показників відповідно принаймні у 20&nbs= p;% пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® і акситиніб у KEYNOTE-426.

 

Таблиця 35. Побічні реакції, які виникали у ≥ 20 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® і акситиніб у KEYNOTE-426

Побічна реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні та акситиніб

n =3D 429<= /span>

Сунітиніб<= /span>

n =3D 425<= /span>
<= /span>

 

Всі ступені= *

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Всі ступені

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Шлунково-кишковий тракт

Діарея†

56

11

45

5

Нудота

28

0,9

32

0,9

Запор

21

0

15

0,2

Загальні

Втома/астенія =

52

5

51

10

Судинні розлади

Гіпертонія‡=

48

24

48

20

Гепатобіліарна система

Гепатотоксичність<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk143542848'>§=

39

20

25

4,9

Ендокринна система

Гіпотиреоз

35

0,2

32

4,9

Метаболізм та харчування

Зниження апетиту

30

2,8

29

0,7

Шкіра та підшкірна тканина

Долонно-підошовна еритродизестез= ія

28

5

40

3,8

Стоматит/запалення слизової обол= онки

27

1,6

41

4

Висип=

25

1,4

21

0,7

Органи дихання, грудна клітка та середостіння

Дисфонія

25

0,2

3,3

0

Кашель<= /p>

21

0,2

14

0,5

* Ступені за NCI CTCAE v4.03

†<= /span> Включає діарею, коліт, ентероколіт, гастроентерит, ентерит, геморагічний ентероколіт

‡<= /span> Включає гіпертензію, підвищений артеріальний тиск, гіпертонічний криз, лабі= льну гіпертензію

§<= /span> Включає підвищення АЛТ, підвищення АСТ, аутоімунний гепатит, підвищений рів= ень білірубіну в крові, медикаментозне ураження печінки, підвищення рівнів печінкових ферментів, порушення функції печінки, гепатит, фульмінантний гепатит, гепатоцелюлярне ураження, гепатотоксичність, гіпербілірубінемія, імуноопосередкований гепатит, підвищення печінкових проб, ураження печінки, збільшення рівня трансаміназ

¶<= /span> Включає висип, висип у формі метел= ика, дерматит, акнеформний дерматит, атопічний дерматит, бульозний дерматит, контактний дерматит, ексфоліативний висип, генітальний висип, еритематозний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип, себорейний дерматит, знебарвлення шкір= и, відлущування шкіри, перинеальний висип

 

Таблиця 36. Відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® і акситинібу у KEYNOTE-426

Лабораторний показник*

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

та акситиніб

Сунітиніб<= /span>

Всі ступені†<= o:p>

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Всі ступені

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Біохімічний аналіз крові

Гіперглікемія

62

9

54

3,2

Підвищення АЛТ

60

20

44

5

Підвищення АСТ

57

13

56

5

Підвищення рівня креатиніну

43

4,3

40

2,4

Гіпонатріємія<= /span>

35

8

29

8

Гіперкаліємія<= /span>

34

6

22

8

Гіпоальбумінемія

32

0,5

34

1,7

Гіперкальціємія

27

0,7

15

1,9

Гіпофосфатемія

26

6

49

17

Підвищення концентрації лужної ф= осфатази

26

1,7

30

2,7

Гіпокальціємія‡=

22

0,2

29

0,7

Підвищений рівень білірубіну в к= рові

22

1,2

14

0

Збільшення активованого частково= го тромбопластинового часу= §

22

1,2

14

0

Загальний аналіз крові

Лімфопенія

33

11

46

8

Анемія =

29

2,1

65

8

Тромбоцитопенія

27

1,4

78

14

* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту= і як мінімум 1 результат тесту у дослідженні: Кітруда®/акситиніб (діапазон: від 342 до 425 пацієнтів) або сунітиніб (діапазон: від 345 до 422 пацієнтів).

†<= /span> Ступені за NCI CTCAE v4.03

‡<= /span> Коригований для альбуміну

§ = У двох пацієнтів зі ступенем тяжкості 3 з підвищеним активованим частковим тромбопластиновим часом (aЧTЧ) також повідомлялося про побічну реакцію гепатотоксичності.

 

Ад’ювантне лікування RCC

Безпе= ка застосування препарату Кітруда® як монотерапії вивчалася в ході дослідження KEYNOTE-564. Це рандомізоване (1:1), подвійно сліпе, плацебо-контрольоване дослідження за участю 984 пацієнтів, які перенесли нефректомію з приводу RCC, отримували 200 мг препарату Кітруда® шляхом внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні (n =3D 488) або пла= цебо (n =3D 496) протягом періоду до одного року. Середня тривалість застосування препарату Кітруда® становила 11,1 місяця (діапазон:= від 1 дня до 14,3 місяця). Пацієнти з активним аутоімунним захворюванням або медичним станом, що вимагає імуносупресії, не допускалися до участі у дослідженні. Серйозні побічні реакції спостерігалися у 20 % пацієнтів,= які отримували препарат Кітруда®. Серйозними побічними реакціями (≥ 1%) були гостре ураження нирок, наднирковозалозна недостатніс= ть, пневмонія, коліт та діабетичний кетоацидоз (по 1 %).  Летальні побічні реакції виникали у 0,2 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кітруда®, включаючи один випадок пневмонії. Припинення прийому препарату Кітруда= ® через побічні реакції спостерігалося у 21 % пацієнтів; найчастішими (≥ 1 %) були підвищення АЛТ (1,6 %), коліт (1 %) = та наднирковозалозна недостатність (1 %). Переривання прийому препарату Кітруда® через побічні реакції спостерігалося у 26 % пацієн= тів; найчастішими (≥ 1 %) були підвищення АСТ (2,3 %), артралгія (1,6 %), гіпотиреоз (1,6 %), діарея (1,4 %), підвищення АЛТ (1,4 %), втома (1,4 %), висип, зниження апетиту та блювання (по 1 %).

У таблицях 37 і 38 вказано побічні реакції та зміни лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруд= а® в дослідженні KEYNOTE-564.

 

Таблиця 37. Окремі* побічні реакці= ї, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітр= уда® у дослідженні KEYNOTE-564

Побічна реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

n =3D 488

Плацебо

n =3D 496

Всі ступені†

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступені†

(%)

Ступені 3–4

(%)

Скелетно-м’язова система та сполучні тканини

Скелет= но-м’язовий біль‡

41

1,2

36

0,6

Загальні <= /span>

Втома<= sup>§

40

1,2

31

0,2=

Шкіра та підшкірна тканина<= o:p>

Висип<= sup>¶

30

1,4

15

0,4

Свербі= ж

23

0,2

13

0

Шлунково-кишковий тракт<= /o:p>

Діарея= #

27

2,7

23

0,2

Нудота=

16

0,4

10

0

Біль у= животіÞ<= /o:p>

11

0,4

13

0,2

Ендокринна система

Гіпоти= реоз 

21

0,2

3,6

0

Гіперт= иреоз

12

0,2

0,2

0

Органи дихання, грудна клітка та середостіння

Кашель= ß <= /o:p>

17

0

12

0

Нервова система

Головн= ий більà

15

0,2

13

0

Гепатобіліарна система

Гепато= токсичністьè  

14

3,7

7

0,6

Ниркова та сечовивідна системи

Гостра ниркова недостатністьð  

13

1,2

10

0,2

= * Побічні реакції, що виникали з одн= аковою або вищою частотою порівняно з групою плацебо

†= Ступені за NCI CTCAE v4.0

‡= Включає артралгію, біль у спині, міалгію, артрит, біль у кінцівках, біль у = шиї, скелетно-м’язовий біль, скелетно-м’язову скутість, біль у хребті, скелетно-м’язовий біль у грудях, кістковий біль, скелетно-м’язовий дискомфо= рт

§ Включає астенію, втому

= Включає висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, ексфоліативні шк= ірні захворювання, плоский лишай, еритематозний висип, екзему, висип макулярний, дерматит акнеформний, дерматит, висип сверблячий, синдром Стівенса – Джонсо= на, екзема астеатотична, синдром долонно-підошовної еритродизестезії=

#= Включає діарею, коліт, ентероколіт, часті випорожнення, ентерит<= /span>

Þ Включає біль у животі, біль у ніжній частині живота, біль у верхній частині живота, дискомфорт у животі, шлунково-кишковий біль

ß Включає синдром кашлю у верхніх дихальних шляхах, продуктивний кашель, каше= ль

à Включає головний біль напруги, головний біль, синусовий головний біль, мігр= ень з аурою

è Включає підвищені рівні аланінамінотрансферази, підвищені рівні аспартатамінотрансферази, підвищені рівні білірубіну в крові, медикаментозне ураження печінки, підвищені печінкові ферменти, порушення функції печінки, гепатоцелюлярне ураження, гепатотоксичність, гіпербілірубінемію, імуноопосередкований гепатит, підвищені показники функції печінки, підвищені рівні трансамінази, підвищені рівні гамма-глутамілтрансферази, підвищені рі= вні білірубіну кон’югованого

ð Включає гостре ураження нирок, підвищення рівня креатиніну в крові, ниркову недостатність, порушення функції нирок, олігурію, зниження швидкості клубочкової фільтрації, токсичну нефропатію=

 

Таблиця 38. Відхилення окремих* лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з меланомою при застосуванні препарату Кіт= руда® у дослідженні KEYNOTE-564

Лабораторний тест= †

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Плацебо

Всі ступені‡

%

Ступені 3–4

%

Всі ступені

%

Ступені 3–4

%

Біохімічний аналіз крові<= /b>

Підвищ= ення рівня глюкози

48

8

45

4,5

Підвищ= ення креатиніну

40

1,1

28

0,2

Підвищ= ення МНВ

27

0,9

20

0,8

Гіпона= тріємія

21

3,3

13

1,9

Підвищ= ення АЛТ

20

3,8

11

0,2

Гематологія

Анемія=

28

0,5

20

0,4=

* Зміни лабораторних показників, що виникали з однаковою або вищою частотою порівня= но з групою плацебо

† Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати лабораторних аналізів і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда®= (діапазон: від 440 до 449 пацієнтів) та плацебо (діапазон: від 461 до 469 пацієнтів); підвищення МНВ: Кітруда®  n =3D 228 і плацебо n =3D 254.=

‡ Ступені за NCI CTCAE v4.03

 

Як монопрепарат для лікування поширеної карц= иноми ендометрію при MSI-H або dMMR

У 90 = пацієнтів з карциномою ендометрію з MSI-H або dMMR, включених в дослідження KEYNOTE-1= 58, які отримували препарат Кітруда® як монотерапію, середня тривалі= сть застосування препарату Кітруда® становила 8,3 місяця (діапазон: = від 1 дня до 26,9 місяця). Побічні реакції, які виникали у пацієнтів з карциномою ендометрію, були подібні до тих, що виникали у 2799 пацієнт= ів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда® як монотерапію.

 

Рак з високим мутаційним навантаженням (TMB-H)

Безпеку застосування препарату Кіт= руда® оцінювали у 105 пацієнтів з раком з високим мутаційним навантаженням (TMB-H= ), включених в дослідження KEYNOTE-158. Середня тривалість застосування препар= ату Кітруда® становила 4,9 місяця (діапазон: від 0,03 до 35,2 місяця= ). Побічні реакції, що виникали у пацієнтів з раком TMB-H, були подібні до так= их у пацієнтів з іншими солідними пухлинами, які отримували препарат Кітруда® як монотерапію.

 

Плоскоклітинна карцинома шкіри (cSCC)

У  159 пацієнтів з прогресуючою cSCC (рецидивуюим, метастатичним або місцево прогресуючим захворюванням), включених в дослідження KEYNOTE-629, я= кі отримували препарат Кітруда®, середня тривалість застосування препарату Кітруда® становила  6,9 місяця (діапазон: від 1 дня до  28,9 місяця). Пацієнтів з аутоімунним захворюванням або медичним ста= ном, що вимагали системного застосування кортикостероїдів або іншої імуносупреси= вної терапії, не включали у дослідження. Побічні реакції, які виникали у пацієнт= ів з рецедивуючою або метастатичною  cSC= C або місцево прогресуючою cSCC, були подібні до таких у 2799 пацієнтів з меланом= ою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда® як монотерапію. Патологічні відхилення лабораторних показників (ступінь 3–4), що спостеріга= лися з високою частотою, включали лімфопенію (10 %) та зниження рівня натрію (10 %).

 

ТNBC<= /p>

Неоад’ювантне та ад’ювантне лікування ранніх стадій TNBC високого ризик= у

Безпе= ку застосування препарату Кітруда® у комбінації з неоад’ювантною хіміотерапією (карбоплатин і паклітаксел з подальшим застосуванням доксорубіцину або епірубіцину і циклофосфаміду) з подальшим хірургічним втручанням і продовженням ад’ювантного лікування препаратом Кітруда® як єдиним засобом для монотерапії вивчали в дослідженні KEYNOTE-522.= Це багатоцентрове, рандомізоване (2:1), подвійно сліпе, плацебо-контрольоване дослідження за участю пацієнтів із вперше діагностованою, раніше не лікован= ою, ранньою стадією TNBC високого ризику.

Загалом 778 пацієнтів у групі застосування препарату Кітруда® отримували щонайменше 1 дозу препарату Кітруда® у комбінації з неоад’ювантн= ою хіміотерапією з подальшим застосуванням препарату Кітруда® як ад’ювантного лікування після хірургічного втручання порівняно з 389 пацієнт= ами, які отримували щонайменше 1 дозу плацебо у комбінації з неоад’ювантною хіміотерапією з подальшим застосуванням плацебо як ад’ювантного лікування п= ісля хірургічного втручання.

Середня тривалість дії препарату Кітруда® у дозі 200 мг кожні 3 тиж= ні становила 13,3 місяця (діапазон: від 1 дня до 21,9 місяця).

Побічні реакції з летальним наслідком виникали у 0,9 % пацієнтів, які отримува= ли препарат Кітруда®, включаючи по 1 випадку гострої надниркової недостатності, аутоімунного енцефаліту, гепатиту, пневмонії, пневмоніту, тромбоемболії легеневої артерії та сепсису у поєднанні з синдромом поліорга= нної дисфункції та інфарктом міокарда. Серйозні побічні реакції спостерігалися у 44 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®.

Серйозні побічні реакції у ≥ 2 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, включали фебрильну нейтропенію (15 %), пірексію (3,7 %), анемію (2,6 %) та нейтропенію (2,2 %).

Застосування препарату Кітруда® припинили у зв’язку з виникненням побічних реакцій 20 % пацієнтів. Найчастішими побічними реакціями (≥ 1 %), що призвели до остаточного припинення застосування препарату Кітруда®, були підвищення АЛТ (2,7 %), підвищення= АСТ (1,5 %) та висип (1 %). Побічні реакції, що призводили до відміни препарату Кітруда®, виникали у 57 % пацієнтів. Найчастішими побічними реакціями, що призводили до переривання застосування  препарату Кітруда® (≥ 2 %), були нейтропенія (26 %), тромбоцитопенія (6 %), підвищення АЛТ (6 %), підвищення АСТ (3,7 %), анемія (3,5 %), висип (3,2 %), фебрильна нейтропенія (2,8 %), лейко= пенія (2,8 %), інфекція верхніх дихальних шляхів (2,6 %), пірексія (2,2 %) та втома (2,1 %).

У таблицях 39 і 40 вказано побічні реакції та зміни лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруд= а® в дослідженні KEYNOTE-522.

 

Таблиця 39. Побічні реакції, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® у дослідженні KEYNOTE-522

Побічна реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні з хіміотерапією*/Кітруда®

n =3D 778

Плацебо

з хіміотерапією*/Плацебо

n =3D 389

Всі ступені†

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступені†

(%)

Ступені 3–4

(%)

Загальні <= /span>

Втома<= sup>‡

70

8

66

3,9=

Пірекс= ія

28

1,3

19

0,3

Шлунково-кишковий тракт<= /o:p>

Нудота=

67

3,7

66

1,8

Запор =

42

0

39

0,3

Діарея=

41

3,2

34

1,8

Стомат= ит §

34

2,7

29

1

Блюван= ня

31

2,7

28

1,5

Біль у= животі

24

0,5

23

0,8

Шкіра та підшкірна тканина<= o:p>

Алопец= ія

61

0

58

0

Висип<= sup>#

52

5

41

0,5

Нервова система

Перифе= рична нейропатія<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Þ

41

3,3

42

2,3

Головн= ий біль

30

0,5

29

1

Скелетно-м’язова система та сполучні тканини

Артрал= гія

29

0,5

31

0,3

Міалгі= я

20

0,5

19

0

Органи дихання, грудна клітка та середостіння

Кашель= ß <= /o:p>

26

0,1

24

0

Метаболізм та харчування

Знижен= ня апетиту

23

0,9

17

0,3

Психічні розлади

Безсон= ня

21

0,5

19

0

= * Хіміотерапія: карбоплатин і пакліт= аксел з наступним застосуванням доксорубіцину або епірубіцину та циклофосфаміду

† Ступені за NCI CTCAE v4.0

‡= Включає астенію, втому

§= Включає афтозну виразку, хейліт, біль у губах, виразку губ, виразку ротової порожнини, запалення слизової оболонки, висипання на слизовій оболонці рото= вої порожнини, біль у ротовій порожнині, стоматит, пухирці на язиці, виразку яз= ика

= Включає дискомфорт у животі, біль у животі, біль в нижній частині живота, б= іль у верхній частині живота, чутливість в ділянці живота

# Включає дерматит, акнеформний дерматит, алергічний дерматит, бульозний дерматит, дерматит ексфоліативний генералізований, висип, спричинений лікарським препаратом, екзема, висип у місці розрізу, висип у місці ін’єкції, висип, в= исип еритематозний, висип фолікулярний, висип макулярний, висип макуло-папульозн= ий, висип морбідоподібний, висип папульозний, висип сверблячий, висип пустульоз= ний, висип краснухоподібний, ексфоліативний дерматит, токсична дія на шкіру, токсичний шкірний висип, кропив’янка, висип васкулітний, висип вірусний

Þ Включає периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію, периферичну сенсомоторну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію<= /span>

ß Включає кашель, продуктивний кашель, синдром кашлю у верхніх дихальних шляхах<= /o:p>

 

Таблиця 40. Відхилення лабораторних показник= ів порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієн= тів, які застосовували препарат Кітруда® у дослідженні KEYNOTE-522

Лабораторний тест= *

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні з хіміотерапією†/Кітру= да®

Плацебо з хіміотерапією†/ Плацебо

Всі ступені†

%

Ступені 3–4

%

Всі ступені†

%

Ступені 3–4

%

Гематологія

Анемія=

97

22

96

19

Лейкоп= енія

93

41

91

32

Нейтро= пенія

88

62

89

62

Лімфоп= енія

80

28

74

22

Тромбо= цитопенія

58

11

57

9

Біохімічний аналіз крові=

Підвищ= ення АЛТ

71

9

69

4,6

Підвищ= ення АСТ

66

6

58

1,8

Гіперглікемія

65

5

62

2,8

Підвищення аланін амінотрансферази

41

1

37

0,8

Гіпонатріємія

38

9

28

6

Гіпоальбумінемія=

36

1,2

30

1,5

Гіпокальціємія <= o:p>

32

3,2

29

4,4

Гіпокаліємія

32

6

24

2,8

Гіпофосфатемія

23

6

18

4,5

Гіперк= альціємія

21

3

24

3,4

= * Частота базується на кількості пац= ієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда® у комбінації з хіміотерапією з подальшим застосуванням препарату Кітруда® як монопрепарату (діапазон: від 759 до 777 па= цієнтів) та плацебо у комбінації з хіміотерапією з подальшим застосуванням плацебо (діапазон: від 378 до 389 пацієнтів).

†= Хіміотерапія: карбоплатин і паклітаксел з наступним застосуванням доксорубі= цину або епірубіцину та циклофосфаміду

†= Ступені за NCI CTCAE v4.0

 

Мі= сцево рецидивуючий нерезектабельний або метастатичний TNBC<= /a>

Безпеку застосування препарату Кіт= руда® у поєднанні з паклітакселом, паклітакселом, зв’язаним з білком, або гемцитабіном та карбоплатином досліджували у багатоцентровому подвійно сліп= ому рандомізованому (2:1) плацебо-контрольованому дослідженні KEYNOTE-355 за уч= астю пацієнтів із місцево рецидивуючим нерезектабельним або метастатичним ТNBC, = які раніше не отримували хіміотерапію метастатичного захворювання. Загалом 596 пацієнтів (у тому числі 34 пацієнти із вступного періоду з оцінки безпеки) отримували препарат Кітруда® у дозі 200 мг кожні 3 тижні у комбінації з паклітакселом, паклітакселом, зв’язаним з білком, або гемцитаб= іном та карбоплатином.

Медіана тривалості лікування препа= ратом Кітруда® становила 5,7 місяця (діапазон: від 1 дня до 33,0 місяц= я).

У 2,5 % пацієнтів, які отриму= вали препарат Кітруда® в поєднанні з хіміотерапією, спостерігали лета= льні побічні реакції, включаючи зупинку серцевої діяльності та дихання (0,7 = ;%) та септичний шок (0,3 %).

Серйозні побічні реакції спостеріг= али у 30 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® в комбінац= ії з паклітакселом, паклітакселом, зв’язаним з білком, або гемцитабіном та карбоплатином. Серйозні побічні реакції у ≥ 2 % пацієнтів включали пневмонію (2,9 %), анемію (2,2 %) та тромбоцитопенію (2 %).

Лікування препаратом Кітруда®= було припинено через побічні реакції у 11 % пацієнтів. Найпоширеніші побічні реакції, що призвели до остаточного припинення застосування препара= ту Кітруда® (≥ 1%), включали підвищення рівня АЛТ (2,2 %), підвищення рівня АСТ (1,5 %) та пневмоніт (1,2 %). Побічні реакції, що призвели до переривання терапії препаратом Кітруда= ®, виникали у 50 % пацієнтів. Найпоширенішими побічними реакціями, що призвели до переривання терапії препаратом Кітруда® (≥ 2 %), були нейтропенія (22 %), тромбоцитопенія (14 %), анемія (7 %), підвищення рівня АЛТ (6 %), лейкопенія (5 %), підвищення рівня АСТ (5 %), зниження кількості лейкоцитів (3,9 %) та діарея (2 %).

У таблицях 41 і 42 узагальнено поб= ічні реакції та відхилення лабораторних показників у пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-355.

 

Таблиця 41. Побічні реакції, які в= иникали у ≥ 20 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® з хіміотерапією у KEYNOTE-355

Побічна реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

з хіміотерапією

n =3D 596<= /span>

Плацебо

1 раз на 3 тижні

з хіміотерапією

n =3D 281<= /span>

Всі ступені*

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Всі ступені*

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Загальні

Втома†=

48

5

49

4,3

Шлунково-кишковий тракт

Нудота

44

1,7

47

1,8

Діарея

28

1,8

23

1,8

Запор

28

0,5

27

0,4

Блювання

26

2,7

22

3,2

Шкіра та підшкірна тканина

Алопеція

34

0,8

35

1,1

Висип‡=

26

2

16

0

Органи дихання, грудна клітка та середостіння

Кашель§

23

0

20

0,4

Метаболізм та харчування

Зниження апетиту<= /p>

21

0,8

14

0,4

Нервова система

Головний біль

20

0,7

23

0,7

* Ступені за N= CI CTCAE v4.03

† Включає втом= у та астенію

‡ Включає виси= п, макулопапульозний висип, сверблячий висип, гнійничковий висип, макулярний висип, папульозний висип, висип у формі метелика, еритематозний висип, виси= п на повіках

§ Включає каше= ль, продуктивний кашель, синдром кашлю у верхніх дихальних шляхах

Включає голо= вний біль, мігрень, головний біль напруги

 

Таблиця 42. Відхилення лабораторних показників порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20&nb= sp;% пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® з хіміотерапією у KEYNOTE-355

Лабораторний показник*

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

з хіміотерапією

Плацебо

1 раз на 3 тижні

 з хіміотерапією

Всі ступені†

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Всі ступені†

(%)=

Ступені 3–4

(%)=

Загальний аналіз крові

Анемія

90

20

85

19

Лейкопенія

85

39

86

39

Нейтропенія

76

49

77

52

Лімфопенія

70

26

70

19

Tромбоцитопенія <= /p>

54

19

53

21

Біохімічний аналіз

Підвищення AЛT

60

11

58

8

Підвищення AСT

57

9

55

6

Гіперглікемія

52

4,4

51

2,2

Гіпоальбумінемія<= /p>

37

2,2

32

2,2

Підвищення лужної фосфатази

35

3,9

39

2,2

Гіпокальціємія

29

3,3

27

1,8

Гіпонатріємія

28

5

26

6

Гіпофосфатемія

21

7

18

4,8

Гіпокаліємія

20

4,4

18

4,0

* Частота кожного тесту базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат тесту у дослідженні Кітруда®= + хіміотерапія (діапазон: від 566 до 592 пацієнтів) та плацебо + хіміотерап= ія (діапазон: від 269 до 280 пацієнтів).

† Ступені за NCI CTCAE v4.03

 

Побічні реакц= ії, які спостерігалися в клінічних дослідженнях або про які відомо з постмаркетинго= вого досвіду

У клінічних дослідженнях або протягом постмаркетингового періоду повідомлялося про такі побічні реакції: <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>еозинофілія, імунна тромбоцитопені= чна пурпура, гіпофізит, недостатність кори надниркових залоз, тиреоїдит, цукров= ий діабет, епілепсія, летаргія, синдром Гієна – Барре, міастенічний синдром, менінгіт (асептичний), відчуття сухості= в очах, гіпертензія, сухість у роті, панкреатит, перфорація тонкого кишечнику, зміна кольору волосся, сухість шкіри, синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, артрит, синдром Вогта – Коянагі – Харада, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, тендосиновіїт, грипоподібне захворювання, озноб, підвищення рівня амілази, виразка шлунково-кишкового тракту, гломерулонефрит, васкуліт, склерозуючий холангіт, неінфекційний цистит, гастрит, неврит зорового нерва.

 

Імуногенність

Як і при застосуванні всіх терапев= тичних білків, існує потенціал імуногенності. Виявлення утворення антитіл дуже зал= ежало від чутливості та специфічності аналізу. Окрім цього, на частоту позитивного результату щодо антитіл (включаючи нейтралізуючі антитіла) може впливати декілька факторів, включаючи методологію тесту, забір зразків, час забору зразків, препарати, що застосовуються одночасно, і основне захворювання. Із= цих причин може бути дезінформативним порівняння рівнів антитіл до пембролізума= бу з рівнем антитіл в інших дослідженнях або до інших препаратів.

Пембролізумаб у мінімальних концен= траціях впливає на результати електрохемілюмінесцентного імуноаналізу; тому аналіз виконувався у пацієнтів з концентрацією пембролізумабу, що був  нижче рівня переносимості у тесті на ан= титіла до препарату. У клінічних дослідженнях у 27 (2,1 %) із 1289 пацієнтів,= які отримували пембролізумаб у дозі 2 мг/кг 1 раз на 3 тижні, 200 мг 1 раз на 3 тижні або 10 мг/кг 1 раз на 2–3 тижні, був позитивним тест на антитіла до пембролізумабу, що виникли внаслідок лікування; з них 6 (0,5 %) пацієнтів мали нейтралізуючі антитіла до пембролізумабу. Не спостерігалося зміни фармакокінетики або підвищення частоти реакцій при проведенні інфузії у разі розвитку зв’язуючих антитіл до пембролізумабу.

 

 

Звітність щодо побічних реакцій

Звітність щодо передбачуваних побі= чних реакцій після затвердження лікарського засобу важлива. Це дає змогу продовж= ити моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які передбачувані побічні реакції через національну систему звітності.

 

Несумісність.

Оскільки дослідження сумісності з = іншими препаратами не проводилися, препарат Кітруда® не можна змішувати= з іншими лікарськими засобами, за винятком вказаних у розділі «Спосіб застосування та дози».

 =

Термін придатності.

Невідкритий флакон

2 роки.

Зберігання= розведеного розчину

Розведений пр= епарат слід використати негайно. Розведений розчин не можна заморожувати.

Якщо не викор= истати негайно, розведені розчини препарату Кітруда® можна зберігати при кімнатній температурі протягом сумарного часу до 6 годин.=

Розведені розчини препарату Кітруда® також можна зберігати в холодильнику = при температурі від 2 до 8 °C; однак загальний час від розведення препарату Кітруда® до завершення інфузії не повинен перевищувати 96 годин.=

При зберіганні у холодильнику перед застосуванням фла= кони і/або пакети для внутрішньовенних інфузій слід витримати до досягнення препаратом кімнатної температури.

 

Не використовувати препарат після = дати, вказаної на упаковці.

 

Умови зберігання.

Зберігати в холодильнику при температурі від= 2 до 8 °C. Не заморожувати. Зберігати в оригінальній упаковці, в захище= ному від світла та недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 4 мл концентрату для розчину для інфузій у флаконі об’ємом 10 мл = із безбарвного скла типу І, що містить 100 мг пембролізумабу.<= /span>

По 1 флакону з препаратом в картонній коробці.

 

Категорія відпуску.=

За рецептом.

 

Виробник.

Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди/

Merck Sharp & = Dohme B.V., the Netherlands.

 

Місцезнаходження вир= обника та адреса місця провадження його діяльності.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нідерланди/<= /p>

Waarderweg 39, 203= 1 BN Haarlem, the Netherlands.

 

 

 

 

 

 

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарсь= кого засобу

 

КІТРУДА®

(KEYTRUDA®)

 

Склад:

діюча речовина:<= span lang=3DUK style=3D'color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> pembrolizumab;

= 1 мл = концентрату містить 25 мг пембролізумабу;

= 1 флакон (4 мл) концентрату містить 100 мг пембролізумаб= у.

Допоміжні речовини: L-гістидин, L-гістидин моногідрохлорид моногідрат, полісорбат 80, сахароза, вода для ін’єкцій.

 

Лікарськ= а форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: <= /i>від прозорог= о до злегка опалесціюючого, від безбарвного до світло-жовт= ого кольору розчин. Рідина, практично вільна від видимих часток, рН 5,2–5,8.

=  

= Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби. Моноклональні антитіла. Інгібітори PD-1/PDL-1 (бі= лок програмованої смерті клітин 1/ліганд смерті 1). Пембролізумаб. Код АТХ L01F= F02.

=  

Фармакологічні властивості.

Пембролізумаб являє собою антитіло, що блокує рецептор програмованої смерті клітин 1 (PD-= 1). Пембролізумаб є гуманізованим моноклональним антитілом IgG4 каппа з приблизною молекулярною масою 149 кДа. Пембролізумаб продукується в рекомбінантних клітинах яєчників китайського хом’яка.

Фармакодинаміка

На основі співвідношення ефективності дози/експозиції та безпеки не спостерігається клінічно значущих відмінностей в ефективності та безпеці при застосуванні пембролізумабу у дозі 200 мг або 2 мг/кг кожні 3 тижні незалежно від типу раку. За результатами сп= остереження за дорослими пацієнтами з меланомою при застосуванні пембролізумабу у дозах 200 мг або 2 мг/кг кожні= 3= тижні та 400 мг кожні 6 тижнів у пацієнтів із солідними пухлинами не виявлено відмінностей в ефективності та безпеці  на основі співвідношення ефективності дози/експозиції. Сп= іввідношення ефективності дози/експозиції щодо ефективності та безпеки при застосуванні пембролізумабу в дозі 400= мг кожні 6 тижнів у паціє= нтів з класичною лімфомою Ходжкіна або медіастинальною В-крупноклітинною лімфомою = не достатньо охарактеризовано.

Механізм дії

Зв’язування PD-1 ліганда (PD-L1 і PD-L2) із рецептором PD-1, що міститься у T-клітинах, інгібує проліферацію Т-клітин і продукцію цитокінів. Активізація PD-1 ліганда відбувається у деяких пухлина= х і передача сигналів цим шляхом може сприяти гальмуванню активного Т-лімфоцитарного контролю пухлин. Пембролізумаб є моноклональним антитілом,= що зв’язує PD‑1 рецептори і блокує їхню взаємодію з PD-L1 і PD-L2, запускаючи інгібування імунної відповіді, опосередкованої PD-1, включаючи протипухлинну імунну відповідь. У моделей пухлин на сингенних мишах блокува= ння активності PD-1 призвело до зменшення росту пухлин.

Фармакокінетика

Фармакокінетику (ФК) пембролізумабу аналізували з використанням популяційного ФК-аналізу за даними концентрацій, зібраними від 2993 пацієнт= ів з різними злоякісними пухлинами, які отримували пембролізумаб у дозах від 1 до 10 мг/кг 1 раз на 2 тижні або від 2 до 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні,= або 200 мг 1 раз на 3 тижні.

Рівноважні концентрації пембролізумабу досягаються на 16 тиждень при повторному застосуванні кожні 3 тижні, а системна кумуляція підвищується у = 2,1 раза. Максимальна концентрація (Cmax), мінімальна концентрація (= Cmin) і площа під кривою «концентрація у плазмі крові–час», порівняно з кривою залежності від часу у рівноважному стані (AUCss) пембролізумабу, підвищують= ся пропорційно дозі при діапазоні від 2 до 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні.

Розподіл=

Середнє геометричне значення (CV %) об’єму розподілу в рівноважному стані становить 6,0 = ;л (20 %).

Елімінація

Кліренс пембролізумабу (CV %) приблизно на 23 % нижчий [серед= нє геометричне, 195 мл/добу (40 %)] при рівноважному стані, ніж після введення першої дози [252 мл/добу (37 %)]; таке зниження кліренсу з ча= сом не розглядається як клінічно важливе. Кінцевий період напіввиведення (t1/2) становить 22 дні (32 %).

Окремі групи пацієнтів<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Не мають клінічно важливого впливу на кліренс пембролізумабу такі факто= ри: вік (діапазон: від 15 до 94 років), стать, раса (89 % представників європеоїдної раси), порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрац= ії (ШКФ) ≥ 15 мл/хв/1,73 м2), порушення функції печінки середнього ступеня тяжкості (загальний білірубін ≤ верхній межі норми (ВМН) і рівень АСТ вищий ВМН= або загальний білірубін в 1–1,5 раза вищий ВМН і будь-який рівень АСТ), або пухлинне навантаження. Вплив помірного або вираженого порушення функції печ= інки на фармакокінетику пембролізумабу невідомий.

Діти: концентрації пембролізумабу при д= озі, розрахованій за масою тіла, 2 мг/кг 1 раз на 3 тижні у дітей (від 10 місяців до 17 років) зіставні з такими у дорослих при застосуванні такої ж дози.

Дані доклінічних досліджень.

Канцерогенез, мутаге= нез, порушення фертильності

Не проводилися дослідження щодо можливої канцерогенності або генотоксичності пембролізумабу.

Дослідження впливу пембролізумабу на фертильність не проводилися. У 1-місячному та 6-місячному дослідженнях токсичності повторних доз, що проводилися на мавпах, не спостерігалося вираженого впливу на репродуктивні органи у самок і самців; однак більшість тварин у цих дослідженнях не були статевозрілими.

Дані токсикологічних= та/або фармакологічних досліджень на тваринах

У дослідженнях на тваринах інгібув= ання сигнального шляху PD-1/PD-L1 призводило = до посилення тяжкості деяких інфекцій та відповіді запалення.

У мишей, інфікованих Mycobacterium tuberculosis, з блокованим PD-1 спостерігалося виражене зниження показника виживаності порівняно з контрольною групою мишей дикого типу, що корелює з підвищенням бактеріальної проліферації та реакції запалення у цих тварин.

Також було показано, що блокада PD-1 за допом= огою анти-PD-1 антитіл приматів загострює інфекцію M. tuberculosis у макак-резусів.

У мишей з блокованими PD-1 і PD-L1 та у мишей, які отримували PD-L1-блокуюче антитіло, також спостерігалося зниження показника виживаності при інфікуванні вірусом лімфоцитарного  хоріоменінгіту.

Застосування пембролізумабу у шимпанзе з інфекцією природнього гепатиту= В у двох із чотирьох тварин призвело до значущого підвищення рівнів АЛТ, АСТ і = ГГТ у сироватці крові, що зберігалися протягом як мінімум 1 місяця після відміни пембролізумабу.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Меланома

Препарат Кітруда® показаний для лікування пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою.

Препарат = Кітруда® показаний для ад’ювантної терапії  дорослих та дітей (віком ві= д 12 років) з меланомою стадій IIB, IIC або III після повної резекції.

Недрібноклітинний рак легень

Препарат Кітруда® у комбінації з хіміотерапією пеметрекседом і препаратом платини показаний як препарат першої лінії для пацієнтів з метастатичним неплоскоклітинним недрібноклітинним раком легень (non-small cell lung cance= r, NSCLC) при відсутності мутацій в гені епідермального фактора росту (EGFR) а= бо кінази анапластичної лімфоми (ALK).

Препарат Кітруда® у комбінації з карбоплатином та паклітакселом або паклітакселом, зв’язаним з білком, показаний як препарат першої лінії для п= ацієнтів з метастатичним плоскоклітинним NSCLC.

Препарат = Кітруда® як монотерапія показаний як препарат першої лінії для пацієнтів з NSCLC, ко= ли пухлини експресують PD-L1 [Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 1 %], що підтверджено валідованим тестом, при відсутності мутацій в гені EGFR або ALK та у разі= :

III стадії, якщо пацієнтам не показана хірургічна резекція або остаточна хіміопроменева терапія, або

метастати= чного захворювання.

Препарат Кітруда® як монотерапія показаний для лікування пацієнтів з метастатичним NSCLC у разі, коли пухлини експресують PD-L1 (TPS ≥= ; 1 %), що підтверджено валідованим тестом, у разі прогресування захворюван= ня під час або після платиновмісної хіміотерапії. Для пацієнтів з EGFR або ALK геномними абераціями Кітруда® може призначатися після прогресії = на таргетній терапії у відповідності зі стандартами терапії зазначених абераці= й.

Пр= епарат Кітруда® як монотера= пія показаний для ад’ювантного лікування після резекції та платиновмісної хіміотерапії дорослим пацієнтам з NSCLC стадії IB (T2a ≥ 4 = см), II або IIIA.

Плоскоклітинний рак голови та шиї

Препарат = Кітруда® = у комбіна= ції з платиною та фторурацилом (ФУ) показаний як терапія першої лінії для паціє= нтів з метастатичним або нерезектабельним, рецидивуючим плоскоклітинним раком го= лови та шиї (head and neck squamous cell cancer, HNS= CC).

Препарат= Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK;font-style: normal;mso-bidi-font-style:italic'> як монотерапія показаний як препарат першої лінії для пацієнтів з метастатичним або нерезектабельним, рецидивуючим HNSCC,<= /span> коли пухлини експресують PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥ 1], що підтверджено валідованим тестом.

Препарат = Кітруда® показаний як монотер= апія .

Класична лімфома Ходжкіна

Препарат Кітруда® показаний для лікування дорослих з рецидивуючою або рефрактерною класичною лімфомою Ходжкіна (classical Hodgkin lymphoma, cHL).

Препарат Кітруда® призначений для лікування дітей з рефракте= рною cHL або з рецидивом cHL після 2 або більше ліній терапії.=

Первинна медіастинальна В-крупноклітинна лімфома

Препарат Кітруда® показаний для лікування дорослих та дітей = із рефрактерною первинною медіастинальною В-крупноклітинною лімфомою (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) або при її рецидиві після проведе= ння 2 або більше ліній попередньої терапії.

Обмеження застосування: препарат К= ітруда® не рекомендується для лікування пацієнтів з PMBCL, які потребують термінової циторедуктивної терапії.

Уротеліальна карцинома<= o:p>

Препарат Кітруда® показаний для лікування пацієнтів з місцево прогресуючою або метастатичною уротеліальною карциномою:

 • =  яким не показана  будь-яка  платиновмісна хіміотерапія або

 = • у яких спостерігається прогресування захворювання при проведенні чи після завершення платиновмісної хіміотерапії або протягом 12 місяців неоад’ювантн= ої або ад’ювантної платиновмісної хіміотерапії.

Препарат Кітруда® показ= аний для лікування пацієнтів з раком сечового міхура високого ризику без проростання= у м’язову стінку при неефективності терапії БЦЖ (бацилою Кальметта – Герена),= з карциномою in situ з папілярними пухлинами або без них, які не підлягають (або не згодні на) проведення цистектомії.

Рак з високою мікросателітною нестабільністю або дефіцитом механізмів репарації

Препарат Кітруда® показаний для лікування дорослих і дітей з нерезектабельними або метастатичними солідними пухлинами, з високою мікросателітною нестабільністю (microsatellite instability-high cancer, MSI-H) або дефіцитом механіз= мів репарації (mismatch repair deficient, dMMR), що підтвер= джено валідованим тестом,  що прогресували при попередньому лікуванні, а також при відсутності вибору альтернативного лікування.

Обмеження застосування: безпе= ку та ефективність застосування препарату Кітруда® дітям з раком центральної нервової системи MSI-H не встановлено.

Висока мікросател= ітна нестабільність або дефіцит механізмів репарації у пацієнтів з колоректальним раком

Препарат Кітруда® показаний як терапія першої лінії для лікування пацієнтів з нерезектабельним або метастатичним колоректальним рак= ом (colorectal cancer, CRC) з високою мікросателітною нестабільністю (MSI-H) а= бо дефіцитом механізмів репарації (dMMR), що підтверджено валідованим тестом.<= o:p>

Рак шлунка

Препарат Кітруда® у комбінації з трастузумабом, фторпіриміди= н- та платиновмісною хіміотерапією показаний як перша лінія лікування пацієнті= в з місцево прогресуючою нерезектабельною або метастатичною HER2-позитивною аденокарциномою шлунка або гастроезофагеального з’єднання (gastroesophageal junction, GEJ).

Езофагеальний рак

Препарат Кітруда® показаний для лікування пацієнтів з місцево прогресуючою або метастатичною карциномою стравоходу або гастроезофагеального з’єднання (GEJ) (центр пухлини розташований на 1–5 см вище GEJ), що не піддається хірургічній резекції або остаточному хіміопроменевому лікуванню:=

• у комбінації з хіміотерапією на основі платини або фторпіримідину або

• як монотерапія після однієї або декількох попередніх ліній системної терапії для пацієнтів з пухлинами плоскоклітинної гістологі= ї, коли пухлини експресують PD-L1 (CPS ≥ 10), що підтверджено валідованим тестом.<= /span>

Рак шийки матки

Препарат Кітруда® в поєднанні з хіміотерапією, з бевацизумаб= ом або без нього, показаний для лікування пацієнтів із персистуючим, рецидивую= чим або метастатичним раком шийки матки, у яких пухлини експресують PD-L1 (CPS ≥ 1), що підтверджено валідованим тестом.

Препарат Кітруда® як монотерапія показаний для лікування пацієнтів з рецидивуючим або метастатич= ним раком шийки матки у разі прогресування цього захворювання під час або після хіміотерапії, коли пухлини експресують PD-L1 (CPS ≥ 1), що підтверджено валідованим тестом.

Гепатоцелюлярна к= арцинома

Препарат Кітруда® показаний для лікування пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою (hepatocellular carcinoma, HCC), яким раніше проводили лікування сорафенібом.

Карцинома клітин Меркеля=

Препарат = Кітруда® показаний для лікування дорослих і дітей з рецидивуюч= ою місцево поширеною або метастатичною карциномою клітин Меркеля (Merkel = cell carcinoma, MCC).

Нирково-клітинний рак

Препарат = Кітруда® у комбінації з акситинібом показаний <= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman","serif";mso-bidi-font-fami= ly:Arial; mso-ansi-language:UK'>як препарат першої лінії для лікув= ання дорослих з прогресуючим нирково-клітинним раком (renall = cell carcinoma, RCC).

Препарат Кітруда® показ= аний для ад’ювантної терапії пацієнтів з RCC із помірно високим або високим ризи= ком рецидиву після нефректомії або після нефректомії та резекції метастатичних уражень (критерії відбору див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Карцинома ендометрію=

Препарат Кітруда® як монотерап= ія показаний для лікування пацієнтів із прогресуючою карциномою ендометрію, як= а є MSI-H або dMMR, що підтверджено валідованим тестом, у яких спостерігається прогресування захворювання після попередньої системної терапії в будь-яких умовах і які не підлягають хірургічному лікуванню або опроміненню.

Рак з високим мутаційним навантаженням пухли= ни

Препарат Кітруда® показаний для лікування дорослих та дітей з нерезектабельними або метастатичними солідними пухлинами з високим мутаційн= им навантаженням (tumor mutational burden-high, TMB-H) [≥ 10 мутаці= й на 1 мегабазу (мут/Мб)], що підтверджено валідованим тестом (див. розділ «Спос= іб застосування та дози»), у яких прогресування спостерігалося після попереднь= ого лікування і для яких відсутні задовільні альтернативні варіанти лікування.<= o:p>

Обмеження застосування: безпеку та ефективність застосування препарату Кітруда®<= /sup> дітям з раком центральної нервової системи TMB-H не встановлено.

Плоскоклітинна карцинома шкіри

Препарат Кітруда® показаний для лікування пацієнтів з рецидивуючою або метастатичною плоскоклітинною карциномою шкіри (cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC) або місцево прогресуючою cSCC, яка не піддається хірургічному чи променевому лікуванню.

Тричі негативний рак грудної залози

Препарат Кітруда® показ= аний для лікування пацієнтів з тричі негативним раком грудної залози (triple-negative breast cancer, TNBC) ранніх стадій високого ризику в поєднанні з хіміотерапією  в якості неоад’ювант= ної терапії та з подальшим застосуванням в якості ад’ювантної монотерапії після хірургічного втручання.

Препарат Кітруда® у поє= днанні з хіміотерапією показаний для лікування пацієнтів з місцево рецидивуючим нерезектабельним або метастатичним TNBC, коли пухлини експресують PD-L1 (CPS ≥ 10), що підтверджено валідованим тестом (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Класична лімфома Ходжкіна у дорослих та первинна медіастинальна В-крупноклітинна лімфома у дорослих: додаткова схема дозування 400 мг кожні 6 тижнів =

Препарат Кітруда® показаний для застосування в додатковій рекомендованій дозі 400 мг кожні 6 тижнів при класичній лімфомі Ходжкіна та первинній медіастинальній В-крупноклітинній лімфомі у дорослих (див. розділи «Показання», «Спосіб застосування та дози»). Це показання затверджено за процедурою прискореного схвалення на підставі фармакокінетичних даних, співвідношення експозиції/ефективності та співвідношення експозиції/безпеки (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Подальше схвалення цього дозування може зале= жати від перевірки та опису клінічної користі в підтверджувальних дослідженнях.<= b>

 

Протипоказання.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Тяжка гіперчутливість до діючої речовини (пембролізумаб) або будь-якої допоміжної речовини препарату (див. розділ «Склад»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.<= /i>

Офіційні дослідження фармакокінетичної взаємодії інших лікарських засоб= ів із пембролізумабом не проводилися. Оскільки пембролізумаб виводиться з сист= еми кровообігу шляхом катаболізму, метаболічні взаємодії з іншими препаратами не очікуються.

Слід уни= кати застосування системних кортикостероїдів або імуносупресорів перед початком лікування пембролізумабом з причини потенційного впливу на фармакодинамічну активність і ефективність пембролізумабу. Проте системні кортикостероїди або інші імуносупресори можна призначати після початку застосування пембролізум= абу для лікування імунозалежних побічних реакцій (див. розділ «Особливості заст= осування»).

Кортикос= тероїди також можуть бути використані як премедикація, коли препарат Кітруда®<= /sup> застосовують у комбінації з хіміотерапією, для профілактики блювання та/або= для полегшення побічних реакцій, пов’язаних з хіміотерапією.<= /p>

&nb= sp;

Особливості застосування.

Тяжкі та летальні імуноопосередковані побічні реакції=

Кітруда® – це моноклональне антит= іло, яке належить до класу препаратів, які зв’язуються або із запрограмованим рецептором смерті 1 (PD-1), або з PD-лігандом 1 (PD-L1), блокуючи шлях PD-1/PD-L1, тим самим усуваючи пригнічення імунної відповіді, потенційно порушуючи периферичну толерантність і викликаючи імуноопосередковані побічні реакції. Важливі імуноопосередковані побічні реакції, перелічені в розділі «Особливості застосування», можуть не включати всі можливі тяжкі та летальні імуноопосередковані побічні реакції.

Імуноопосередковані побічні реакції, які мож= уть бути тяжкими або летальними, можуть виникати в будь-якій системі органів або тканинах і вражати більше ніж одну системи організму одночасно. Імуноопосередковані побічні реакції можуть виникнути в будь-який час після початку лікування антитілами, що блокують PD-1/PD-L1. Хоча імуноопосередков= ані побічні реакції зазвичай проявляються під час лікування антитілами, що блок= ують PD-1/PD-L1, імуноопосередковані побічні реакції також можуть проявлятися пі= сля припинення прийому антитіл, що блокують PD-1/PD-L1.

Раннє виявлення та лікування імуноопосередкованих побічних реакцій є важливими для забезпечення безпечного використання антитіл, що блокують PD-= 1/PD-L1. Необхідно уважно спостерігати за станом пацієнтів щодо симптомів та ознак, = які можуть бути клінічними проявами основних імуноопосередкованих побічних реак= цій. Слід оцінити ферменти печінки, креатинін та функцію щитовидної залози на початку та періодично під час лікування. У пацієнтів із TNBC, які отримували препарат Кітруда® як неоад’ювантну терапію, слід контролювати рі= вень кортизолу в крові на початку лікування, до хірургічного втручання та за клінічними показаннями.

У разі підозри на імуноопосередковані побічні реакції потрібно провести відповідне обстеження, щоб виключити альтернативну етіологію, зокрема інфекцію. Слід негайно забезпечити медичний нагляд, вклю= чно з консультацією спеціалістів, якщо це необхідно.

Призупиняють або остаточно припиняють застос= ування препарату Кітруда® залежно від тяжкості (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Якщо потрібне переривання або припинення застосування препарату Кітруда®, призначають системну терапію кортикостероїдами (1–2 мг/кг/добу преднізону а= бо еквівалент) до поліпшення побічних реакцій до 1 ступеня або нижче. Після поліпшення до 1 ступеня або нижче розпочинають зниження рівня кортикостерої= дів, яке продовжують протягом щонайменше 1 місяця. Слід розглянути можливість застосування інших системних імунодепресантів пацієнтам, у яких імуноопосередковані побічні реакції не контролюються кортикостероїдами.

Рекомендації щодо контролю токсичності побіч= них реакцій, які не обов’язково потребують системних стероїдів (наприклад, ендокринопатії та дерматологічні реакції), обговорюються нижче.<= /span>

Імуноопосередкований пневмоніт

Препарат Кітруда® може бути причи= ною розвитку імуноопосередкованого пневмоніту. Захворюваність на пневмоніт вища= у пацієнтів, які раніше отримували опромінення грудної клітки. Імуноопосередк= ований пневмоніт спостерігався у 3,4 % (94/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, включаючи летальні (0,1 %), 4 ступеня (0,3 %), 3 ступеня (0,9 %) і 2 ступеня (1,3 %) побічні реакц= ії. Системні кортикостероїди були необхідні 67 % (63/94) пацієнтам з пневмонітом. Пневмоніт призвів до остаточного припинення застосування препа= рату Кітруда® у 1,3 % (36) пацієнтів і призупинення прийому препарату Кітруда® у 0,9 % (26) пацієнтів. Усі пацієнти, як= им було призупинено застосування, відновили лікування препаратом Кітруда®= після полегшення симптомів; з них у 23 % був рецидив пневмоніту. Пневм= оніт вилікувано у 59 % з 94 пацієнтів.

У клінічних дослідженнях за участю 389 дорос= лих пацієнтів із cHL, які отримували препарат Кітруда® як монотерапі= ю, пневмоніт виник у 31 (8 %) пацієнта, включаючи пневмоніт 3–4 ступеня у 2,3 % пацієнтів. Пацієнти отримували високі дози кортикостероїдів в середньому протягом 10 днів (діапазон: від 2 днів до 53 місяців). Частота пневмоніту була подібною у пацієнтів з попереднім опроміненням грудної кліт= ки та без нього. Пневмоніт призвів до припинення прийому препарату Кітруда® у 21 (5,4 %) пацієнта. З пацієнтів, у яких розвинувся пневмоніт, 42&nb= sp;% перервали лікування препаратом Кітруда®, 68 % припинили лікування Кітруда®, а 77 % були вилікувані.

Імуноопосередкований коліт

Препарат Кітруда® може бути причиною розвитку імуноопосередкованого коліту, який мо= же супроводжуватися діареєю. Повідомлялося про цитомегаловірусну (ЦМВ) інфекцію/реактивацію у пацієнтів із імуноопосередкованим колітом, резистент= ним до кортикостероїдів. У разі  кортикостероїдного рефрактерного коліту слід розглянути можливість повторного інфекційного дослідження, щоб виключити альтернативну етіологію. Імуноопосередкований коліт спостерігався у 1,7 % (48/2799) пацієнтів, = які отримували препарат Кітру= да®, включаючи побічні реакції 4 ступеня (< 0,1 %), 3 ступеня (1,1 %) та 2 ступеня (0,4 %). Системні кортикостероїди були необхідні 69 % (33/48) пацієнтів з коліт= ом. Додаткова імуносупресивна терапія була потрібна 4,2 % пацієнтам. Коліт призвів до остаточного припинення застосування препарату Кітруда® у 0,5 % (15) пацієнтів і припинення прийому препарату Кітр= уда® у 0,5 % (13) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було призупинено застосування, відновили лікування препаратом Кітруда® після полегшення симптомів; з них у 23 % був рецидив коліту. Коліт вилікувано у 85 % із 48 пацієнтів.

Гепатотоксичність та імуноопосередкований гепатит

Кітруда® = як монотерапія

Препарат Кітруда® може бути причиною розвитку імуноопосередкованого гепатиту. Імуноопосередкований гепатит спостерігався у 0,7 % (19/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, включаючи побічні реакції 4 ступеня (< 0,1 %), 3 ступеня (0,4 %) та 2 ступеня (0,1 %). Системні кортикостероїди були необх= ідні 68 % (13/19) пацієнтам з гепатитом. Одинадцять відсотків цих пацієнтів потребували додаткової імуносупресивної терапії. Гепатит призвів до остаточ= ного припинення прийому препарату Кітруда® у 0,2 % (6) пацієнтів= і припинення прийому препарату Кітруда® у 0,3 % (9) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було призупинено застосування препарату Кітруда®, відновили лікування цим препаратом після полегшення симптомів; з них у жодн= ого не було рецидиву гепатиту. Гепатит вилікувано у 79 % з 19 пацієнтів.

Кітруда® з акситинібом

Застосування препарату Кітруда® в комбін= ації з акситинібом може спричинити печінкову токсичність з більш високою, ніж очікувалося, частотою підвищення рівнів АЛТ та АСТ ступеня 3 та 4 порівняно= із застосуванням препарату Кітруда® як монотерапії. Слід контролювати рівень ферментів печінки перед початком і періодично протягом всього періоду лікування. Необхідний більш частий моніторинг рівня печінкових ферментів порівняно з таким при монотерапії зазначеними препаратами. У разі підвищення ферментів печінки слід припинити застосування препарату Кітруда® і акситинібу і розглянути питання щодо призначення кортикостероїдів, якщо це необхідно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).=

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>При застосуванні препарату Кітруда®= в комбінації з акситинібом спостерігалося підвищення рівнів АЛТ (20 %) і АСТ (13 %) 3 та 4 ступенів. П’ятдесят дев’ять відсотків пацієнтів із підвищеним рівнем АЛТ отримували системні кортикостероїди. У 94 % пацієнтів з АЛТ ≥ 3 рази ВМН (2–4 ступеня, n=3D116) цей показник знизився до ступеня 0–1. Із 92 пацієнтів, яким повторно було застосовано препарат Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> (n = =3D 3) або акситиніб (n =3D 34) як монотерапію чи комбінацію цих препара= тів (n =3D 55), рецидив АЛТ ≥ 3 рази ВМН спостерігався у 1 пацієнта, який отримував препарат = Кітруда®, у 16 пацієнтів, які отримали акситиніб, і 24 пацієн= тів, які отримали як препарат Кітруда®= , так і акситиніб. Усі пацієнти з рецидивом АЛТ ≥ 3 ВМН згодом одужали.

Імуноопосередковані ендокринопатії

Наднирковозалозна недостатність=

= Кітруда® може викликати первинну або вторинну недостатність надниркових залоз. При недостатності надниркових залоз 2 ступеня або вище необхідно розпочати симптоматичне лікування, включаючи замісну гормональну терапію за клінічними показаннями. Припиняють застосування препарату Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> залежно = від тяжкості (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>Наднирков= озалозна недостатність спостерігалася у 0,8 % (22/2799) пацієнтів, які отримува= ли препарат Кітруда®= , включаючи побічні реакції 4 ступеня (< 0,1%= ), 3 ступеня (0,3 %) та 2 ступеня (0,3 %). Системні кортикостероїди бу= ли необхідні 77 % (17/22) пацієнтів з недостатністю надниркових залоз; з = них більшість залишалася на системних кортикостероїдах. Надниркова недостатність призвела до повного припинення застосування препарату Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> у < 0,1 % (1) пацієнтів та відмови від подальшого застосування препарату Кітруда®= у 0,3 % (8) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було припинено лікування препаратом = Кітруда®, відновили його після полегшення симптомів.

Гіпофізит

= Кітруда® може викликати імуноопосередкований гіпофізит. Гіпоф= ізит може проявлятися гострими симптомами, пов’язаними з системним ефектом, таки= ми як головний біль, світлобоязнь або дефекти поля зору. Гіпофізит може виклик= ати гіпопітуїтаризм. Розпочати замісну гормональну терапію <= /span>за показаннями. Припиняють або остаточно від= міняють застосування препарату Кітруда® зале= жно від тяжкості (див. роз= діл «Спосіб застосування та дози»).

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>Гіпофізит спостерігався у 0,6 % (17/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>, включаю= чи побічні реакції 4 ступеня (< 0,1 %), 3 ступеня (0,3 %) та 2 ступеня (0,2 %). Системні кортикостероїди були необхідні 94 % (16= /17) пацієнтів з гіпофізитом; з них більшість залишалася на системних кортикостероїдах. Гіпофізит призвів до остаточної відміни препарату = Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> у 0,1&nb= sp;% (4) пацієнтів і припинення застосування препарату Кітруда® = у 0,3&nbs= p;% (7) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було припинено лікування препаратом Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>, віднови= ли його після полегшення симптомів.

Порушення функції щи= товидної залози

= Кітруда® може викликати імуноопосередковані порушення щитовид= ної залози. Тиреоїдит може протікати з ендокринопатією або без неї. Гіпотиреоз = може слідувати за гіпертиреозом. Необхідно розпочати гормональну терапію при гіпотиреозі або розпочати медичне лікування гіпертиреозу за клінічними показаннями. Припиняють або остаточно відміняють застосування препарату Кітруда® = залежно в= ід тяжкості (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>Тиреоїдит спостерігався у 0,6 % (16/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>, включаю= чи випадки 2 ступеня (0,3 %). Жоден пацієнт не припинив застосування препарату Кітруда®= через тиреоїдит. Застосування препарату Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> було призупинено у < 0,1 % (1) пацієнтів.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>Гіпертире= оз спостерігався у 3,4 % (96/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>, у тому числі 3 ступеня (0,1 %) і 2 ступеня (0,8 %). Гіпертиреоз призвів = до остаточного припинення застосування препарату Кітруда® = у < 0,1 % (2) пацієнтів і призупинення застосування препарату Кітруда® = у 0,3&nbs= p;% (7) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було призупинено лікування препаратом Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>, віднови= ли його після полегшення симптомів.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>Гіпотиреоз спостерігався у 8 % (237/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>, включаю= чи випадки ступеня 3 (0,1 %) і ступеня 2 (6,2 %). Гіпотиреоз призвів= до остаточного припинення застосування препарату Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> у < 0,1 % (1) пацієнтів і призупинення прийому препарату = Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> у 0,5&nb= sp;% (14) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було призупинено лікування препаратом Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>, віднови= ли його після полегшення симптомів. Більшість пацієнтів з гіпотиреозом потребу= вали тривалої замісної гормональної терапії щитовидної залози.=

= Частота нових випадків або погіршень стану при гіпотиреозі була вищою у 1185 пацієнтів з HNSCC, що виникали у 16 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> як монотерапію або в комбінації з платиною та ФУ, включаючи гіпотиреоз 3 ступе= ня (0,3 %). Частота нових випадків або погіршень стану при гіпотиреозі була вищ= ою у 389 пацієнтів із cHL (17 %), які отримували препарат Кітруда® як монотерапію, включаючи гіпотиреоз 1 ступеня (6,2 %) та 2 ступеня (10,8 %).

Цукровий діабет 1 типу, який може проявлятися діабети= чним кетоацидозом

= Слід спостерігати за станом пацієнтів щодо появи гіперглікемії або інших ознак та симптомів цукрового діабету. Розпочинають лікування інсуліном за клінічними показаннями. Припиняють застосування препарату Кітруда® залежно = від тяжкості (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

= Цукровий діабет 1 типу спостерігався у 0,2 % (6/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®. Цукровий діабет 1 типу призвів до остаточного припинення у < 0,1 % (1) пацієнтів і призупинення застосування препарату Кітруда® у < 0,1 % (1) пацієнтів. = Усі пацієнти, яким було призупинено лікування препара= том Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>, віднови= ли його після полегшення симптомів. = Усі пацієнти з цукровим діабетом 1 типу потребували тривалої інсулінотерапії.

Імуноопосередкований нефрит і порушення функції нирок=

Кітруда<= sup>® може викликати імуноопосередкований нефрит. Імуноопосередкований нефрит спостерігався у 0,3 % (9/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кітр= уда®, включаючи побічні реакції 4 ступеня (< 0,1 %), 3 ступеня (0,1 %) та 2 ступеня (0,1 %). Системні кортикостероїди були необх= ідні 89 % (8/9) пацієнтів з нефритом. Нефрит призвів до остаточного припине= ння прийому препарату Кітруда® у 0,1 % (3) пацієнтів і призупин= ення застосування препарату Кітруда® у 0,1 % (3) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було призупинено лікування препаратом Кітруда®, віднови= ли його після полегшення симптомів; з них у жодного не було рецидиву нефриту. Нефрит вилікувано у 56 % з 9 пацієнтів.

Імуноопосередковані дерматологічні побічні реакції

Кітруда® може викликати імуноопосередкований висип або дерма= тит. Ексфоліативний дерматит, включаючи синдром Стівенса – Джонсона, DRESS (медикаментозна шкірна реакція, що супроводжується еозинофілією та системними проявами) та токсичний епідермальний некролі= з (TEN), виникав при застосуванні антитіл, що блокують PD-1/PD-L1. Місцеві пом’якшувальні засоби та/або місцеві кортикостероїди можуть бути достатніми= для лікування легкого та помірного неексфоліативного висипу. Припиняють або відміняють застосування препарату Кітруда® залежно від тяжкості (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Імуноопосередковані дерматологічні побічні реакції спостерігалися у 1,4 % (38/2799) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, включаючи побічні реакції 3 ступеня (1 %) і 2 ступеня (0,1 %). Системні кортикостероїди були необхідні 40 % (15/38) пацієнтів з імуноопосередкованими дерматологічними побічними реакціями. Імуноопосередко= вані дерматологічні побічні реакції призвели до остаточного припинення застосува= ння препарату Кітруда® у 0,1 % (2) пацієнтів і призупинення застосування препарату Кітруда® у 0,6 % (16) пацієнтів. Усі пацієнти, яким було призупинено лікування препара= том Кітруда®, відновили його після полегшення симптомів; <= /span>з них 6 % мали рецидив імуноо= посередкованих дерматологічних побічних реакцій. Імуноопосередковані дерматологічні побічні реакції зникли у 79 % з 38 пацієнтів.

Інші імуноопосередко= вані побічні реакції

Нижче наведено клінічно значущі імуноопосередковані побічні реакції, що спостерігалися з частотою < 1 % (якщо не зазначено інше) у пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, або про які повідомлялося при застосуванні інших антитіл, що блокують PD-1/PD-L1. Повідомлялося, що деякі із цих побічних реакцій були тяжкими або летальними= .

Серцева/судинна сист= ема: міокардит, перикардит, васкуліт.<= o:p>

Нервова система: менінгіт, енцефаліт, мієліт і демієлінізація, міастенічний синдром/міастенія гравіс (включаючи загостренн= я), синдром Гієна – Барре, парез нерва, аутоімунна нейропатія.

Органи зору:<= /i> можуть виникнути увеїти, ірити та= інші запальні токсичні ураження очей. Деякі випадки можуть бути пов’язані з відшаруванням сітківки. Можуть спостерігатися різні ступені порушення зору, включаючи сліпоту. Якщо увеїт виникає в поєднанні з іншими імуноопосередков= аними побічними реакціями, слід розглянути синдром, подібний до синдрому Фогта – Коянагі – Харади, оскільки це може вимагати лікування системними стероїдами= для зниження ризику постійної втрати зору.

Шлунково-кишковий тр= акт: панкреатит, включаючи підвищення = рівня амілази та ліпази в сироватці крові, гастрит, дуоденіт.

Гепатобіліарна систе= ма: склерозуючий холангіт.=

Кістково-м’язова сис= тема та сполучна тканина: міозит/поліміозит, рабдоміоліз (і пов’язані з ним наслідки, включаючи нирко= ву недостатність), артрит (1,5 %), ревматична поліміалгія.

Ендокринна система:<= /span> гіпопаратиреоз.=

Гематологічні/імунні порушення: гемолі= тична анемія, апластична анемія, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, синдром систе= мної запальної відповіді, гістіоцитарно-некротизуючий лімфаденіт (лімфаденіт Кікучі), саркоїдоз, імунна тромбоцитопенічна пурпура, відторгнення трансплантата солідного органа.

Ускладнення алогенно= ї ТГСК

Летальні та інші серйозні ускладнення можуть виникнути у пацієнтів, яким проведена алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) до або після лікування антитілами, що блокують PD-1/PD-L1. Ускладнення, пов’яз= ані з трансплантацією, включають гіпергостру реакцію «трансплантат проти хазяїн= а» (РТПХ), гостру РТПХ, хронічну РТПХ, печінкову венооклюзійну хворобу (ПВХ) п= ісля кондиціонування зниженої інтенсивності та фебрильний синдром, що потребує застосування стероїдів (без встановленої інфекційної причини). Ці ускладнен= ня можуть виникнути, незважаючи на терапію між проведенням блокади PD-1/PD-L1 і алогенної ТГСК.

Слід уважно спостерігати за пацієнтами щодо наявності ускладнень, пов’язаних з трансплантацією, та негайно втручатися. Необхідно розглянути переваги та ризики лікування антитілами, що блокують PD-1/PD-L1, до або піс= ля алогенної ТГСК.

Побічні реакції, пов’язані з проведенням інфузії

Препарат Кітруда® може бути причиною розвитку тяжких або загрозливих для життя побічних реакцій, пов’язаних з проведенням інфузії, включаючи гіперчутливість і анафілаксію, про що повідомлялося у 0,2 % із 2799 пацієнтів, які отримували цей лікарський засіб. Слід спостерігати за станом пацієнтів стосовно появи ознак та симпто= мів побічних реакцій, пов’язаних з проведенням інфузії, таких як озноб, свистяче дихання, свербіж, гіперемія, висип, гіпотензія, гіпоксемія і лихоманка. Потрібно припинити або уповільни= ти швидкість інфузії у разі легких (1 ступінь) або помірних (2 ступінь) реакці= й, пов’язаних з інфузією. У разі розвитку тяжких (3 ступінь) чи загрозливих для життя (4 ступінь) побічних реакцій, пов’язаних з проведенням інфузії, інфузію слід припинити і остаточно відмінити препарат Кітруда® (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).=

Підвищена смертність= у пацієнтів з множинною мієломою, коли Кітруда® додається до талідомідного аналога та дексаметазону

У двох рандомізованих клінічних дослідженнях у пацієнтів з множинною мієломою додавання препарату Кітруда® до аналога талідоміду плюс дексаметазон, для яких застосування PD-1 або PD-L1 блокуючих антитіл не показано, призвело до підвищення смертності. Лікування пацієнтів з множинною мієломою шляхом застосування антитіл, що блокують PD-1 або PD-L1, у поєднан= ні з аналогом талідоміду та дексаметазоном не рекомендується за межами контрольованих клінічних досліджень.

Ембріофетальна токсичність

З огляду на механізм дії препарат Кітруда® може негативно впливати на плід при застосуванні вагітним жінкам. У моделі на тваринах був встановлений зв’язок між сигнальними шляхами PD-1/PD-L1 зі збереженням вагітності за допомогою індукції материнської імунної толерантності до ткан= ин плода.

Необхідно проконсультувати жінку щодо потенційного ризику для плода. Сл= ід проконсультувати жінку репродуктивного віку щодо використання високоефектив= них засобів контрацепції у період лікування препаратом Кітруда® і протягом 4 місяців після введення останньої дози.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Резюме ризиків

З огляду на механізм дії препарат Кітруда® може негативно впливати на плід при застосуванні вагітним жінкам. Немає доступних даних для людини щодо ризику ембріофетальної токсичності. У моделях на тваринах сигнальний шлях PD-1/PD-L1 був важливим для збереження вагітності за допомо= гою індукції материнської імунної толерантності до тканин плода. Відомо, що імуноглобулін людини IgG4 (імуноглобуліни) проникають через плаценту; тому = можлива передача пембролізумабу від матері до плода, що розвивається. Необхідно консультувати вагітних жінок щодо потенційного ризику для плода.=

У загальній популяції США оцінений вихідний ризик розвитку серйозних вроджених вад і невиношування вагітності при клінічно підтвердженій вагітно= сті становить 2–4 % і 15–20 % відповідно.

Дані

Дані досліджень на тваринах

Дослідження репродуктивної токсичності на тв= аринах не проводили з препаратом Кітруда® для оцінки його впливу на розмноження клітин та розвиток плода. Оцінка впливу шляху PD-1 на репродукт= ивну функцію на основі опублікованих даних показала, що центральною функцією шля= ху PD-1/PD-L1 є збереження вагітності шляхом підтримання імунної толерантності матері до плода. На моделі вагітності у мишей було показано блокаду сигналь= ного шляху PD-L1, що порушує толерантність до плода і призводить до збільшення випадків втрати плода; отже, потенційні ризики застосування препарату Кітру= да® під час вагітності включають підвищену частоту абортів або мертвонародження= . Як повідомлялося в публікаціях, не спостерігалося вад розвитку, пов’язаних з блокадою сигнального шляху PD-1, у потомства цих тварин; однак імуноопосередковані розлади відбувалися у PD-1-нокаутних мишей. З огляду на механізм дії вплив пембролізумабу на плід може збільшити ризик розвитку імуноопосередкованих розладів або зміни нормальної імунної відповіді.<= /o:p>

Годування груддю

Немає даних щодо наявності пембролізумабу в грудному молоці ні в тварин= , ні у людини, як і інформації щодо його впливу на дитину, яку годують груддю, т= а на продукування молока. IgG матері, як відомо, наявний у=  грудному молоці. Наслідки мі= сцевого впливу на шлунково-кишковий тракт та обмеженого системного впливу препарату Кітруда® на дитину, яка знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомі. У зв’язку з можливістю виникнення серйозних побічних реакцій у ді= тей, яких годують груддю, жінкам рекомендується не годувати груддю під час лікув= ання препаратом Кітруда® та протягом 4 місяців після введення останнь= ої дози.

Репродуктивний потенціал жінок та чоловіків<= o:p>

Тест на вагітність

Жінкам репродуктивного віку слід зробити тест на вагітність перед почат= ком лікування препаратом Кітруда® (див. підрозділ «Вагітність»).

Контрацепція

Кітруда® може завдати ш= коди плоду при введенні вагітній жінці (див. розділ «Особливості застосування», підрозділ «Вагітність»). Жінкам репродуктивного віку рекомендується використовувати ефективну контрацепцію під час лікування препаратом Кітруда= ® та протягом 4 місяців після введення останньої дози.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пембролізумаб може мінімально впливати на здатність керувати транспортн= им засобом і користуватися іншими механізмами. Після застосування пембролізума= бу повідомлялося про втому.

 

Спосіб застосування = та дози.

Тільки кваліфіковані лікарі, що мають досвід лікування раку, повинні призначати і контролювати лікування.

Відбір пацієнтів для лікування NSCLC, HNSCC, уротеліальної карциноми, езофагеально= го раку, раку шийки матки, раку MSI-H або dMMR, MSI-H або dMMR колоректального раку, раку з TMB-H або TNBC.

Відбір пацієнтів для монотерапії

Відбір пацієнтів для застосування препарату Кітруда® як монотерапії базується на наявності позитивної PD-L1 експресії в:=

• III стадії NSCLC, якщо пацієнти не є кандидатами для хірургічної резекції або остаточної хіміопроменевої терапії;

• метастатичному NSCLC;

• першої лінії терапії метастатичного = або нерезектабельного, рецидивуючого HNSCC;

• метастатичній уротеліальній карциномі;

• раніше лікованому рецидивуючому місцево прогресуючому або метастатичн= ому езофагеальному раку;

• рецидивному або метастатичному раку шийки матки з прогресуванням захворювання під час або після хіміотерапії.

Відбір пац= ієнтів для застосування препарату Кітруда® як монотерапії при високій мікросателітній нестабільності (MSI-H)/дефіциті механізмів репарації (dMMR) базується на статусі MSI-H/dMMR у зразках пухлини.

Відбір пац= ієнтів для застосування препарату Кітруда® як монотерапії при TMB-H базується на статусі TMB-H у зразках пухлини.

Вплив попередньої хіміотерапії на результати тестів щ= одо мутаційного навантаження для TMB-H= , = MSI-H або dMMR у пацієнтів з гліомами високого рівня злоякісності не встановлений, тому рекомендується тестувати ці маркери в зразках первинної пухлини до поч= атку хіміотерапії темозоломідом у пацієнтів з гліомами високого рівня злоякіснос= ті.

Для ад’ювантного лікування дорослих пацієнтів з RCC категорія помірно високого ризику включала: pT2 з 4 ступенем або саркоматоїдними ознаками; pT3, будь-який ступінь без ураження вузлів (N0) а= бо віддалених метастазів (М0). До категорії високого ризику належать: pT4, будь-який ступінь N0 і M0; будь-який pT, будь-який ступінь з ураженням вузл= ів та М0. До категорії M1 без ознак захворювання були віднесені пацієнти з метастатичним захворюванням, які перенесли повну резекцію первинного та метастатичного ураження.

Відбір пацієнтів для комбінованої терапії<= /span>

Для застосування препарату Кітруда® у комбінаці= ї з хіміотерапією, з бевацизумабом або без нього, відбирають пацієнтів на основі наявності позитивної експресії PD-L1 при персистуючому, рецидивуючому або метастатичному раку шийки матки.

Відбір пацієнтів для застосування препарату Кітруда® у поєдн= анні з хіміотерапією базується на наявності позитивної експресії PD-L1 при:=

• місцево рецидивуючому нерезектабельному або метастатичному TNBC.=

Рекомендовані дози

Таблиця = 1. Рекомендовані дози

Показання

Рекомендовані дози препа= рату Кітруда®

Тривалість/час лікування

Монотерапія

Дорослі пацієнти з нерезектабельною або метастатичн= ою меланомою

200 мг кожні 3 тижн= і*

або

400 мг кожні 6 тижн= ів*

Ад’ювантна терапія дорослих пацієнтів з меланомою,<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>  NSCLC або RCC

200 мг кожні 3 тижн= і*

або

400 мг кожні 6 тижн= ів*

Дорослі пацієнти з NSCLC, HNSCC, cHL, PMBCL, місцево прогресуючою або метастатичною уротеліальною карциномою, раком з MSI-H або dMMR, MSI-H або dMMR CRC,  MSI-H = або dMMR карциномою ендометрію, езофагеальним раком, раком шийки матки, HCC, = MCC, раком з TMB-H, cSCC

200 мг кожні 3 тижн= і*

або

400 мг кожні 6 тижн= ів*

200 мг кожні 3 тижн= і*

або

400 мг кожні 6 тижн= ів*

До персистуючої або рецидивуючої форми раку сечового міхура високого ризику без проростання у м’язову стінку, прогресування захворювання, неприйнятної токсичності або до 24 місяців

Діти з cHL, PMBCL, раком з MSI-H, MCC або раком з T= MB-H

2 мг/кг кожні 3 тижні (максимум до 200 мг)*

Діти (від 12 років) для ад’ювантної терапії меланоми

2 мг/кг кожні 3 тижні (максимум до 200 мг)*

Комбінована терапія= †

Дорослі пацієнти з NSCLC, HNSCC або езофагеальним р= аком

200 мг кожні 3 тижні* або

400 мг кожні 6 тижнів* Застосовують препарат Кітруда® до хіміотерапії, якщо вона пров= одиться в той же день.

Доро= слі пацієнти з раком шлунка

200 мг кожні 3 тижні*

або

400 мг кожні 6 тижнів* <= /p>

Застосовують препарат Кітруда® перед трастузумабом і хіміотерапією, якщо вони проводяться в той же день.

До прогресування захворювання, неприйнятної токсичності або до 24 місяців

Доро= слі пацієнти з раком шийки матки

200 мг кожні 3 тижні*

або

400 мг кожні 6 тижнів* <= /p>

Застосовують препарат Кітруда® = перед хіміотерапією з бевацизумабом або без нього, якщо вона проводиться в той = же день.

До прогресування захворювання, неприйнятної токсичності або, для препарату Кітруда®, до= 24 місяців

Дорослі пацієнти з RCC

200 мг кожні 3 тижні* або

400 мг кожні 6 тижнів* Застосовують препарат Кітруда® у комбінації з 5 мг аксити= нібу перорально двічі на день.‡

До прогресування захворювання, неприйнятної токсичн= ості або до 24 місяців застосування препарату Кітруда®

Доро= слі пацієнти з TNBC з високим ризиком на ранній стадії

200 мг кожні 3 тижні*

або

400 мг кожні 6 тижнів

Застосовують препарат Кітруда® = перед хіміотерапією, якщо вона проводиться в той же день.

 

 

 

Неоад’ювантна тера= пія в комбінації з хіміотерапією протягом 24 тижнів (8 доз по 200 мг кожні 3 ти= жні або 4 дози по 400 мг кожні 6 тижнів) або до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності з подальшою ад’ювантною монотерапією препаратом Кітруда® до 27 тижнів (9 доз по 200 мг кожні 3 тижні або 5 доз= по 400 мг кожні 6 тижнів), або до рецидиву захворювання, або до неприйнятної токсичності§

Дорослі пацієнти з місцево рецидивуючим нерезектабельним або метастатичним ТNBC

200 мг кожні 3 тижні*<= /sup>

або

400 мг кожні 6 тижнів*=

Застосовують препарат Кітруда® до хіміотерапії, якщо вона проводиться в  той же день.

До прогресування захворювання,   неприйнятної токсичності або до 24 місяців

* 30-хвилинна внутрішньовенна інфузія=

† Зверніться до інструкцій для медичного застосування препаратів, які застосовуються в комбінації з препаратом Кітруда®, щодо інформації про рекомендоване дозування у разі необхідності.=

‡ При застосуванні акситинібу в комбінації з препаратом Кітруда® можна розглядати підвищення дози акситинібу вище початк= ової дози 5 мг з інтервалом у шість тижнів або довше.

§ Пацієнти, у яких спостерігається прогресування захворювання або неприйн= ятна токсичність, пов’язані з препаратом Кітруда® під час неоад’ювантної тер= апії в поєднанні з хіміотерапією, не повинні отримувати ад’ювантну монотерапію препаратом Кітруда<= sup>®.

&nb= sp;

Модифікація дози

Зменшувати дозу препарату Кітруда® не рекомендується. Загалом слід утримуватися від застосування препарату Кітруда® при тяжких випадках (3 ступінь) імуноопосередкованих побічних реакцій. Повністю припин= ити застосування препарату Кітруда® у разі імуноопосередкованих побі= чних реакцій, що загрожують життю (4-го ступеня), рецидивуючих тяжких (3-го ступ= еня) імуноопосередкованих реакцій, які потребують системного імуносупресивного лікування, або у разі неможливості зменшити дозу кортикостероїдів до 10 мг = або менше преднізону чи еквівалента на добу протягом 12 тижнів після початку прийому стероїдів.

Зміни дозування препарату Кітруда® у разі розвитку побічних реакцій, які потребують лікування, відмінного від цих загальних рекомендаці= й, зведено в таблиці 2.

&nbs= p;

Таблиця 2. Рекомендовані зміни дози у разі виникнення побічних реакцій

Побічна реакція

Ступінь тяжкості*

Модифікація дози

Імуноопосередковані побічні реакції (див. розділ «Особливості застос= ування»)

Пневм= оніт

2-й с= тупінь

Призу= пинення= †

3-й а= бо 4-й ступінь

Повне припинення

Коліт=

2-й а= бо 3-й ступінь

Призу= пинення= †

4-й с= тупінь

Повне припинення

Гепатит без пухлинного ураження печінки

 

 

 

При підвищенні рівня ферментів печінки у пацієнтів, які отримували комбіновану терапію з акситинібом, дивися таблицю 3

АСТ або АЛТ підвищується більш ніж у 3 і до 8 разів від ВМН

або

загальний білірубін підвищується більш ніж у 1,5 і до 3 разів від ВМН=

Призу= пинення‡

АСТ або АЛТ підвищується більш ніж

у 8 разів від ВМН

або

загальний білірубін підвищується більш ніж у 3 рази від ВМН

Повне припинення

Гепат= ит з ураженням пухлини печінки‡

Базовий рівень АСТ або АЛТ більше 1 і до 3 разів від ВМН та збільшуєт= ься більш ніж у 5 і до 10 разів від ВМН

або

Базовий рівень АСТ або АЛТ більше 3

і до 5 разів від ВМН та збільшується більш ніж у 8 і до 10 разів від = ВМН

Призу= пинення= †

АЛТ або АСТ підвищується більш ніж

у 10 разів від ВМН

або

Загальний білірубін підвищується більш ніж у 3 рази від ВМН

Повне припинення

Ендок= ринопатії

3-й а= бо 4-й ступінь

Призу= пинити до клінічної стабільності або остаточно припинити в залежності від тяжкості =

Нефри= т з порушенням функції нирок

Підви= щений рівень креатиніну в крові 2 або 3 ступеня

Призу= пинення= †

4 сту= пінь підвищення креатиніну в крові

Повне припинення

Ексфо= ліативні дерматологічні стани

Підозра на синдром Стівенса –Джонсона (SJS), токсичний епідермальний некроліз (TEN) або DRESS

Призу= пинення= †

Підтверджений SJS, TEN або DRESS

Повне припинення

Міока= рдит

2-й, = 3-й або 4-й ступінь

Повне припинення

Невро= логічна токсичність

2-й с= тупінь

Призу= пинення= †

3-й а= бо 4-й ступінь

Повне припинення

Гемат= ологічна токсичність у пацієнтів з класичною лімфомою Ходжкіна (cHL) або первинною медіастинальною В-крупноклітинною лімфомою (P= MBCL)

4-й с= тупінь

Призу= пинення до досягнення 0 або 1 ступеня

Інші побічні реакції=

Реакц= ії, пов’язані з проведенням інфузії (див. розділ «Особливості застосування»)<= o:p>

1-й а= бо 2-й ступінь

Призу= пинення або зменшення швидкості інфузії

3-й а= бо 4-й ступінь

Повне припинення

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>* Базується на загальних термінологічних крит= еріях для побічних реакцій (CTCAE), версія 4.0

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>† Поновлення введення препарату пацієнтам з п= овною або частковою нормалізацією стану (ступінь від 0 до 1) після зниження рівня кортикостероїдів. Повністю припинити терапію, якщо протягом 12 тижнів після початку прийому стероїдів не відбулося повного або часткового зникнення яви= ща або неможливості знизити дозу преднізону до 10 мг на добу або менше (або еквівалент) протягом 12 тижнів після початку прийому стероїдів.<= /span>

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>‡ Якщо АСТ і АЛТ нижчі або дорівнюють ВМН на початковому рівні, припинити або повністю припинити застосування препарату Кітруда® на основі рекомендацій щодо гепатиту без ураження печін= ки.

AЛT – аланінамінотрансфераза, AСT – аспартатамінотрансфераза, DRESS – медикаме= нтозна шкірна реакція, що супроводжується еозинофілією та системними проявами, SJS – синдром Стівенса – Джонсона, TEN – токсичний епідермальний некроліз, = ВМН – верхня межа норми

 

У таблиці 3 представлено зміни дозування, які відрізняються від описаних вище для препарату Кітруда® або в под= аній інформації щодо призначення препарату, який вводиться в комбінації.

 

Таблиця 3. Рекомендації щодо модифікації доз= ування у разі виникнення побічних реакцій, викликаних застосуванням комбінації з препаратом Кітруда®

Лікування

Побічна реакція

Тяжкість

Модифікаці= я    дозування

Кітруда® в комбінації з акситин= ібом

Підвищення рівня ферментів печінки*

АЛТ або АСТ підвищуються щонайменше в 3 рази, але менш ніж у 10 ра= зів від ВМН без одночасного збільшення загального білірубіну щонайменше у 2 р= ази від ВМН

Призупинити застосування як препарату Кітруда®, так і акситинібу до досягнення 0 або 1 ступен= я†

АЛТ або АСТ підвищуються більш ніж у 3 рази від ВМН з одночасним збільшенням загально= го білірубіну щонайменше у 2 рази від ВМН

або

АЛТ або АСТ ≥10 разів від ВМН

Повністю припинити застосування як препарату Кітруда®, так і акситинібу

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>* Розглянути терапію кортикостероїдами

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>† Базується на загальних термінологічних крит= еріях для побічних реакцій (CTCAE), версія 4.0.

Розглянути можливість повторного застосування одного препарату або послідовного повторного

застосування обох препаратів після одужання. У разі повторного лікування акситинібом слід зва= жити можливість зменшення дози відповідно до інформації про призначення акситині= бу.

AЛT – аланінамінотрансфераза, AСT – аспартатамінотрансфераза, ВМН – верхня межа норми

 

Підготовка до внутрішньовенної інфузії

• Візуально огляньте концентрат для розчину для інфузій щодо наявності твердих часток та зміни кольору. Розчин має бути від прозорого до злегка опалесціюючого, від безбарвного до світло-жовтого кольору. Утилізуйте флакон, якщо спостерігаються видимі частинки.

• Розведіть концентрат для розчину препарату Кітруда® перед внутрішньовенним введенням.

• Наберіть необхідний об’єм (див. розділ «Спосіб застосування та дози») препарату Кітруда® з флакона та помістіть в пакет/або флакон для внутрішньовенних інфузій, що містить 0,9 % розчин хлориду натрію для ін’єкцій або 5 % розчин глюкози (декстрози) для ін’єкцій. З= мішайте розведений розчин обережним обертанням пакета (або флакона). Не струшуй= те. Кінцева концентрація розведеного розч= ину має становити від 1 мг/мл до 10 мг/мл.

• Знищити будь-яку невикористану частину препарату, що залишилася у флаконі.

Будь-який невикористаний препарат або відходи слід утилізувати відповід= но до місцевих вимог.

 

Зберігання розведеного розчину

Препарат не містить консерванту.

Зберігати розведений розчин препарату Кітруда® 100 мг/4 мл у флаконі:

• При кімнатній температурі не більше 6 годин з моменту розведення. Цей= час включає зберігання розведеного розчину при кімнатній температурі та тривалі= сть інфузії.

• У холодильнику при температурі в= ід 2 до 8 °C не більше 96 годин з моменту розведення.

Якщо розчин охолоджений, довести його до кімнатної температури до введе= ння. Не струшувати.

Знищити після 6 годин зберігання при кімнатній температурі або після охолодження протягом 96 годин. Не заморожувати.

&n= bsp;

Спосіб застосування

• Вводити розведений розчин внутрішньовенно протягом 30 хвилин, використовуючи інфузійну систему, що містить стерильний, апірогенний, з низьким рівнем зв’язування білків, прохідний або розширюваний фільтр від 0,2 до 5 мікрон.<= /o:p>

• Не вводити одночасно через одну= й ту ж інфузійну систему інші лікарські засоби.

 

Пацієнти літнього віку.=

З 3781 пацієнта з меланомою, NSCLC, HNSCC або уротеліальною карциномою, які отримували препарат Кітруда® в клінічних дослідженнях, 48 % були віком 65 років і старше та 17 % були віком 75 років і старше. Загалом не спостерігал= ося відмінностей в безпеці або ефективності застосування препарату між пацієнта= ми літнього віку та молодшими пацієнтами.

З 389 дорослих пацієнтів із cHL, які отримували препарат Кітруда® в клінічних дослідженнях,= 46 (12 %) були віком 65 років і старше. У пацієнтів віком 65 років і старше частота серйозних побічних реакцій була вищою (50 %), ніж у пацієнтів віком до 65 років (24 %). Клінічні дослідження препарату Кітруда® при cHL не включали достатню кількість па= цієнтів віком 65 років і старше, щоб визначити, чи відрізняється ефективність препа= рату від такої у молодих пацієнтів.

З 506 дорослих пацієнтів з NSCLC стадії IB (T2a ≥ 4 см), II або IIIА після повної резекції та платиновмісної хіміотерапії, які отримували лікування препаратом Кітруда® у дослідженні KEYNOTE-091, 242 (48 %) були = віком 65 років і старше. Загалом не спостерігалося відмінностей за показниками безпеки або ефективності лікування між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

З 596 дорослих пацієнтів з ТNBC, які отримували препарат Кітруда®<= /sup> у комбінації з паклітакселом, паклітакселом, зв’язаним з білком, або гемцитабіном та карбоплатином у дослідженні KEYNOTE-355, 137 (23 %) бу= ли віком 65 років і старш= е. За= галом не спостерігалося відмінностей в безпеці або ефективності застосування препара= ту між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами.

 

Діти.

Безпеку та ефективність препарату Кітруда® як монотерапії встановлено для дітей з меланомою, cHL, PMBCL, MCC, пухлиною з MSI-H та рак= ом з TMB-H. Застосування препарату Кітруда® дітям за цими показаннями підтверджено доказами належного рівня і добре контрольованих досліджень застосування препарату Кітруда® дорослим з додатковими даними фармакокінетики та безпеки у дітей (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості»).

У дослідженні KEYNOTE-051 161 дитина (62 дитини віком від 6 місяців до = 12 років та 99 дітей віком від 12 до 17 років) із розповсюдженою меланомою, лімфомою або PD-L1-позитивними солідними пухлинами отримували препарат Кітр= уда® у дозі 2 мг/кг кожні 3 тижні. Медіана тривалості лікування становила 2,1 мі= сяця (діапазон: від 1 дня до 24 місяців). Побічні реакції, що спостерігалися у д= ітей із частотою, на ≥ 10 % вищою, ніж у дорослих, включали пірексію (33 %), блювання (30 %), інфекцію верхніх дихальних шляхів (29 %) та головний біль (25 %). Відхилення лабораторних показникі= в, які спостерігалися у дітей із частотою, на ≥ 10 % вищою, ні= ж у дорослих, включали лейкопенію (30 %), нейтропенію (26 %) та анемі= ю 3 ступеня (17 %).

Безпека та ефективність застосування препарат= у Кітруда® дітям при інших зареєстрованих показаннях не були встановлені (див. розділ «Показання»).

 

Передозування.

Немає інформації про передозування пембролізумабу.<= /p>

У разі передозування слід ретельно спостерігати за станом пацієнта щодо виникнення ознак або симптомів побічних реакцій та розпочати відповідне симптоматичне лікування.

 

Побічні реакції.

Оскільки клінічні дослідження проводились у різних умовах, частоту побі= чних реакцій у клінічних дослідженнях не можна прямо порівняти із частотою у дослідженнях інших препаратів, а також вона може не відображати частоту реа= кцій при застосуванні препарату.

Дані розділу «Особливості застосування» включають інформацію про експозицію препарату Кітруда®, який застосовували= як монотерапію 2799 пацієнтам у трьох рандомізованих, відкритих клінічних дослідженнях з активним контролем (KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 і KEYNOTE-010),= із яких 912 пацієнтів мали меланому і 682 пацієнти – NSCLC, а також в одному дослідженні з однією групою (KEYNOTE-001), в якому 655 пацієнтів були з меланомою і 550 пацієнтів – з <= /span>NSCLC.

Додатково до цих даних щодо 2799 пацієнтів у певних підрозділах розділу «Особливості застосування» описуються побічні реакції= , що спостерігалися при застосуванні препарату Кітруда® як монотерапі= ї у нерандомізованому, відкритому, багатокогортному дослідженні (KEYNOTE-012), у нерандомізованому, відкритому дослідженні з однією когортою (KEYNOTE-055) т= а у двох рандомізованих, відкритих, з активним контролем дослідженнях (групи застосування препарату як монотерапії у KEYNOTE-040 і KEYNOTE-048), які включали 909 пацієнтів з HNSCC; у двох нерандомізованих, відкритих дослідженнях (KEYNOTE-013 і KEYNOTE-087) та одному рандомізованом= у, відкритому, з активним контролем клінічному дослідженні (KEYNOTE-204) за уч= астю 389 пацієнтів  з cHL; у рандомізова= ному, відкритому, з активним контролем дослідженні (група комбінованої терапії KEYNOTE-048) за участю 276 пацієнтів з HNSCC;  у комбінації з акситинібом у рандомізов= аному, з активним контролем дослідженні (KEYNOTE-426) за участю 429 пацієнтів з RC= C та під час постмаркетингового застосування.

В усіх дослідженнях препарат Кітруда® призначали у дозах 2 мг/кг внутрішньовенно 1 раз на 3 тижні, 10 м= г/кг внутрішньовенно 1 раз на 2 тижні, 10 мг/кг внутрішньовенно 1 раз на 3 тижні або 200 мг внутрішньовенно 1 раз на 3 тижні. <= /span>41 % з 2799 пацієнтів застосовували препарат протягом 6 місяців і довше та 21 % – протягом 12 місяців і довше.=

Меланома

Меланома, при якій не проводилося лікування іпілімумабом

Безпеку застосування препарату Кітруда® пацієнтам з нерезектабельною або метастатичною меланомою, які раніше не отримували лікування іпілімумабом і які отримували не більш ніж одного курсу попереднь= ої системної терапії, вивчали у дослідженні KEYNOTE-006. KEYNOTE-006 – мультицентрове, відкрите дослідження з активним контролем, в якому пацієнти були рандомізовані (1:1:1) і отримували препарат Кітруда® у дозі 10 мг/кг 1 раз на 2 тижні (n =3D 278) або у дозі 10 мг/кг 1 = раз на 3 тижні (n =3D 277) до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності або отримували іпілімумаб у дозі 3 мг/кг 1 ра= з на 3 тижні до 4-х доз, якщо препарат не було відмінено раніше з причини прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності (n = =3D 256). До досліджень не включали пацієнтів з аутоімунним захворюванням, станами, що вимагали застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресантів; інтерстиціальним захворюванням легень в анамнезі; активною інфекцією, що вимагає лікування, включаючи ВІЛ або гепатит В чи С.

Середня тривалість експозиції препарату Кітруда® становила 5= ,6 місяця (діапазон: від 1 дня до 11,0 місяця) і була однаковою в обох гр= упах лікування. 51 % і 46 % пацієнтів отримували препарат Кітруда= ® у дозі 10 мг/кг 1 раз на 2 або 3 тижні відповідно протягом ≥ 6 місяців. Жоден із пацієнтів не отримував лікування довше 1 р= оку.

Учасники дослідження мали такі характеристики: середній вік – 62 роки (діапазон: від 18 до 89); 60 % – чоловіки; 98 % – представники європеоїдної раси; у 32 % – підвищений вихідний рівень лактатдегідроге= нази (ЛДГ); 65 % – зі стадією захворювання M1c; 9 % – з метастазами у головний мозок в анамнезі; приблизно 36 % пацієнтів раніше отримували системну терапію, що включала інгібітор BRAF (15 %), хіміотерапію (13 %) та імунотерапію (6 %).

У дослідженні KEYNOTE-006 профіль побічних реакцій був подібним при застосуванні кожні 2 тижні і кожні 3 тижні, тому висновки щодо безпеки пода= но в об’єднаному аналізі (n =3D 555) обох груп застосування препарату Кітруда®. Побічні реакції, що призводили до остаточної відміни препарату Кітруда®, виникали у 9 % пацієнтів. Побічними реакціями, що призводили до остаточної відміни препарату Кітруда® у більше ніж 1 пацієнта, були: коліт (1,4 %), аутоімунний гепатит (0,7 %), алергічна реакція (0,4 %), полінейропатія (0,4 %) і серцева недостатність (0,4 %). Побічні реакції, що призводили до перер= ви у застосуванні препарату Кітруда®, спостерігалися у 21 % пацієнтів; найчастішою реакцією (≥ 1 %) була діарея (2,5 %).

У таблицях 4 та 5 узагальнено окремі побічні реакції та відхилення лабораторних показників, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® у KEYNOTE-006 .<= /p>

 

Таблиця 4. Окремі*<= /span> <= /span>побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® у KEYNOTE-006

Побічна реакція

Кітруда®

10 мг/кг 1 раз на 2 або 3 тижні

n =3D 555

Іпілімумаб

n =3D 256

Всі ступені<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>= †

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступені

(%)

Ступені 3–4

(%)

Загальні

Втома

28

0,9

28

3,1

Шкіра та підшкірна= тканина

Висип‡

24

0,2

23

1,2

Вітиліго§

13

0

2

0

Скелетно-м’язова с= истема та сполучні тканини

Артралгія

18

0,4

10

1,2

Біль у спині

12

0,9

7

0,8

Органи дихання, гр= удна клітка та середостіння

Кашель

17

0

7

0,4

Диспное

11

0,9

7

0,8

Метаболізм та харч= ування

Зниження апетиту

16

0,5

14

0,8

Нервова система

Головний біль

14

0,2

14

0,8

* <= /span>Побічні реакції, що виникали з одн= аковою або вищою частотою порівняно з групою іпілімумабу

† Ступені за NCI CTCAE v4.0

‡ Включає висип, еритематозний виси= п, фолікулярний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульоз= ний висип, папульозний висип, сверблячий висип, ексфоліативний висип=

§ Включає гіпопігментацію шкіри

 

Інші клінічно важливі побічні реакції, що виникали у ≥ 10&nb= sp;% пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®: діарея (26 %), нудота (21 %) і свербіж (17 %).

 

Таблиця 5. Окремі* відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з меланомою при застосуванні препарату Кітруда® у KEYNOTE-006<= /p>

Лабораторний показник†=

Кітруда®

10 мг/кг 1 раз на 2

або 3 тижні

Іпілімумаб

Всі ступені<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>= ‡

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступені

(%)

Ступені 3–4

(%)

Біохімічний аналіз= крові

Гіперглікемія

45

4,2

45

3,8

Гіпертригліцеридемія

43

2,6

31

1,1

Гіпонатріємія

28

4,6

26

7

Підвищення АСТ

27

2,6

25

2,5

Гіперхолестеринемія

20

1,2

13

0

Загальний аналіз к= рові

Анемія

35

3,8

33

4,0

Лімфопенія

33

7

25

6

* Побічні реак= ції, що виникали з однаковою або вищою частотою порівняно з групою іпілімумабу=

† Частота базується на кількості па= цієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда® (діапазон: від 520 до 546 пацієнтів) і іпілімумаб (діапазон: від 237 до 247 пацієнтів); гіпертригліцеридемія: Кітруда® n =3D 429 та іпілімумаб n =3D 183; гіперхолестеринемія:= Кітруда® n =3D 484 та іпілімумаб n =3D 205.

‡ Ступені за NCI CTCAE v4.0

 

Інші патологічні відхилення лабораторних показників, що спостерігалися у ≥ 20 % пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда®: посилення гіпоальбумінемії (27 % усіх ступенів; 2,4 % ступенів 3–= 4), підвищення рівня АЛТ (23 % усіх ступенів; 3,1 % ступенів 3–4) і підвищення рівня лужної фосфатази (21 % усіх ступенів; 2 % ступен= ів 3–4).

<= o:p> 

Меланома із рефрактерністю до іпілімумабу

Безпеку застосування препарату Кітруда® пацієнтам із нерезектабельною або метастатичною меланомою і прогресуванням захворювання після лікування іпілімумабом і, якщо мутація BRAF V600 позитивна, інгібітор= ом BRAF оцінювали у дослідженні KEYNOTE-002. KEYNOTE-002 – це мультицентрове, частково «сліпе» (за дозою препарату Кітруда®), рандомізоване (1:1:1) дослідження з активним контролем за участю 528 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® у дозі 2 мг/кг (n =3D&nbs= p;178) або 10 мг/кг (n =3D 179) 1 раз на 3 тижні або хіміотерапію за вибором дослідника (n =3D 171), що включала дакарбазин (26 %= ), темозоломід (25 %), паклітаксел і карбоплатин (25 %), паклітаксел (16 %), карбоплатин (8 %). Пацієнти з аутоімунним захворюванням, тяжкою імуноопосередкованою токсичністю, пов’язаною із застосуванням іпілімумабу, визначеною як токсичність 4 ступеня або токсичність 3 ступеня,= що вимагає застосування кортикостероїдів (більше 10 мг/добу преднізону або еквівалентна доза) протягом більше 12 тижнів; з медичними станами, що вимаг= ають застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресорів; інтерстиціальним захворюванням легень в анамнезі або активною інфекцією, що вимагає лікування, включаючи ВІЛ або гепатит В чи С, не відповідали вимогам включення у дослідження.

Середня тривалість дії препарату Кітруда® у дозі 2 мг/кг кожні 3 тижні становила 3,7 місяця (діапазон: від 1 до 16,6 місяця), а= у дозі 10 мг/кг кожні 3 тижні – 4,8 місяця (діапазон: від 1 до 16,8 місяця). Препарат Кітруда® у дозі 2 мг/кг отримували 36&nbs= p;% пацієнтів протягом ≥ 6 місяців і 4 % отримували препарат протягом ≥ 12 місяців. У групі застосування препарату Кітруда® у дозі 10 мг/кг 41 % пацієнтів отримували цей лікарський засіб протягом ≥ 6 місяців і 6 % пацієнтів – протягом ≥&nbs= p;12 місяців.

Учасники дослідження мали такі характеристики: середній вік – 62 роки (діапазон: від 15 до 89); 61 % – чоловіки; 98 % – представники європеоїдної раси; у 41 % – підвищений вихідний рівень лактатдегідроге= нази (ЛДГ); 83 % – зі стадією захворювання M1c; приблизно 73 % пацієнт= ів раніше отримували 2 чи більше курси системної терапії з приводу прогресуван= ня захворювання або метастазів (100 % отримували іпілімумаб і 25 % – інгібітор BRAF) і 15 %  мали в анамнезі метастази у головний мозок.

У дослідженні KEYNOTE-002 профіль побічних реакцій був подібним при застосуванні доз 2 мг/кг і 10 мг/кг, тому висновки щодо безпеки представлено в об’єднаному аналізі (n =3D 357) обох груп застосув= ання препарату Кітруда®.

Побічні реакції, що призвели до остаточної відміни препарату Кітруда®, виникли у 12 % пацієнтів. Найчастішими реакціями (≥ 1 = %) були погіршення загального стану здоров’я (1 %), астенія (1 %), диспное (1 %), пневмоніт (1 %) і генералізований набряк (1 %= ). Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення лікування, спостерігалися у 14 % пацієнтів; найчастішими (≥ 1 %) = були диспное (1 %), діарея (1 %) і макулопапульозний висип (1 %).=

У таблиці 6 та 7 узагальнено побічні реакції та відхилення лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препа= рату Кітруда® у KEYNOTE-002.

 

Таблиця 6. Окремі* побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-002

Побічна реакція

Кітруда®

2 мг/кг або 10 мг/кг

1 раз на 3 тижні

n =3D 357

Хіміотерапія= = †

n =3D 171

Всі ступені<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>= ‡

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступені

(%)

Ступені 3–4

(%)

Шкіра та підшкірна= тканина

Свербіж

28

0

8

0

Висип§

24

0,6

8

0

Шлунково-кишковий = тракт

Запор

22

0,3

20

2,3

Діарея

20

0,8

20

2,3

Біль у животі

13

1,7

8

1,2

Органи дихання, гр= удна клітка та середостіння

Кашель

18

0

16

0

Загальний стан

Пірексія

14

0,3

9

0,6

Астенія

10

2,0

9

1,8

Скелетно-м’язова система та сполучні ткани= ни

Артралгія

14

0,6

10

1,2

* Побічні реакції, що виникали з однаковою або більшою частотою порівнян= о з групою застосування хіміотерапії

† Хіміотерапія: дакарбазин, темозол= омід, карбоплатин плюс паклітаксел або карбоплатин

‡ Ступені за NCI CTCAE v4.0

§ Включає висип, еритематозний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозн= ий висип, сверблячий висип

 

Інші клінічно важливі побічні реакції, що виникали у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда®: втома (43 %), нудота (22&n= bsp;%), зниження апетиту (20 %), блювання (13 %) і периферична нейропатія (1,7 %).

 

Таблиця 7. Окремі* відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з меланомою при застосуванні препарату Кітруда® у KEYNOTE-002

Лабораторний показник†=

Кітруда®

2 мг/кг або 10 мг/кг

1 раз на 3 тижні

Хіміотерапія

Всі ступені<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>= ‡

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступені

(%)

Ступені 3–4

(%)

Біохімічний аналіз= крові

Гіперглікемія

49

6

44

6

Гіперальбумінемія

37

1,9

33

0,6

Гіпонатріємія

37

7

24

3,8

Гіпертригліцеридемія

33

0

32

0,9

Підвищення рівня лужної фосфатази

26

3,1

18

1,9

Підвищення АСТ

24

2,2

16

0,6

Зниження рівня бікарбонатів

22

0,4

13

0

Гіпокальціємія

21

0,3

18

1,9

Підвищення АЛТ

21

1,8

16

0,6

* Побічні реакції, що виникали з од= наковою або більшою частотою порівняно з групою хіміотерапії

† Частота базується на кількості па= цієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда® (діапазон: від 320 до 325 пацієнтів) і хіміотерапія (діапазон: від 154 до 161 пацієнтів); гіпертригліцеридемія: Кітруда® n =3D 247 та хіміотерапія n =3D 116; зниження рівня бікарбонату: Кітруда® n =3D 263 та хіміотерапія n =3D 123.

‡ Ступені за NCI CTCAE v4.0

 

Інші патологічні відхилення лабораторних показників, що спостерігалися у ≥ 20 % пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда®: анемія (44 % усіх ступенів; 10 % ступенів 3–4), лімфопенія (40&nb= sp;% усіх ступенів; 9 % ступенів 3–4).

Ад’ювантна терапія м= еланоми стадій IIB або IIC після резекції

У 969 пацієнтів із меланомою стадій IIB або IIC, включених до досліджен= ня KEYNOTE-716, які отримували препарат Кітруда®, середня тривалість експозиції препарату Кітруда® становила 9,9 місяця (діапазон: ві= д 0 до 15,4 місяця). Пацієнти з аутоімунним захворюванням або медичним станом, = яке вимагало пригнічення імунітету, чи меланомою слизової оболонки або ока не включалися. Побічні реакції, що виникали у пацієнтів з меланомою стадій IIB= або IIC, були подібними до тих, що виникали у 1011 пацієнтів із меланомою стадії III з дослідження KEYNOTE-054 або у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, я= кі отримували препарат Кітруда®  як монотерапію.

Ад’ювантна терапія м= еланоми стадії III після резекції

Безпеку застосування препарату Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> як монотерапії досліджували в рандомізованому (1:1) подвійно сліпому досліджен= ні KEYNOTE-054, в якому 1019 пацієнтів з повною резекцією меланоми стадії IIIA (метастази лімфатичних вузлів > 1 мм), IIIB або IIIC отримували 200 мг препарату Кітруда®= шляхом внутрішньовенної інфузії 1 раз на 3 тижні (n<= /span> =3D 509) або плацебо (n&nbs= p;=3D 502) протягом одного року. Пацієнтів з активним аутоімунним захворюванням або медичним станом, що вимагали імуносупресії або мукозально= ї, або при меланомі ока, не включали у дослідження. Сімдесят шість відсотків пацієнтів отримували препарат = Кітруда® протягом 6 місяців або довше.

Учасники дослідження мали такі характеристики: середній вік – 54 роки (діапазон: від 19 до 88); 25 % – віком 65 років і старше; 62 % – чоловіки; 94 % – ECOG= PS 0 та 6 % – ECOG PS 1. Шістнадцять відсотків мали стадію IIIA, 46 = % –= стадію I= IIB, 18 % – стадію IIIC (позитивний результат у 1–3 лімфатичних вузлах), і 20 % – стадію IIIC (позитивний результат у ≥ 4 лімфатичних вузлах).

Два пацієнти, які отримували препарат <= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman","serif";mso-bidi-font-fami= ly:Arial; mso-ansi-language:UK'>Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>, померли= від інших причин, ніж прогресування захворювання; причинами смерті були реакція= на застосування препарату з еозинофілією і системними симптомами та аутоімунним міозитом з дихальною недостатністю. Серйозні побічні реакції спостерігалися= у 25 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>. Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення лікування, спостерігалися у 14 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>; найчастішими (≥ 1 %) були: пневмоніт (1,4 %), коліт (1,2 %) та діарея (1 %). Побічні реакції, що призводили до перерв= и у застосуванні препарату Кітруда®= , спостерігалися у 19 % пацієнтів; найчастішими реакціями (≥ 1 %) була діарея (2,4 %), пневмоніт (2 %), підвищення АЛТ (1,4 %), артралгія (1,4 %), підвищення= АСТ (1,4 %), диспное (1 %) і втома (1 %).

У таблиці 8 і 9 узагальнено побічні реакції та відхил= ення лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда®= у KEYNOTE-054.

&nb= sp;

Таблиця = 8. Окремі* побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK;font-weigh= t: normal;mso-bidi-font-weight:bold'> у KEYNOTE-054

Побічна реакція

Кітруда®=

200 мг 1 раз на 3 тижні n =3D 509

Плацебо

n =3D 502

Всі

ступені†

(%)

Ступені 3–4 (%)

Всі ступені (%)

Ступені 3–4 (%)

Шлунково-кишковий тракт<= /span>

Діарея<= o:p>

28

1,2

26

1,2

Нудота<= o:p>

17

0,2

15

0

Шкіра та підшкірна тканина

Свербіж=

19

0

12

0

Висип

13

0,2

9

0

Скелетн= о-м’язова система та сполучні тканини

Артралг= ія

16

1,2

14

0

Ендокри= нна система

Гіпотир= еоз

15

0

2,8

0

Гіперти= реоз

10

0,2

1,2

0

Органи дихання, грудна клітка та середостіння

Кашель<= o:p>

14

0

11

0

Загальн= і

Астенія=

11

0,2

8

0

Грипопо= дібне захворювання

11

0

8

0

Лаборат= орні дослідження

Втрата = маси тіла

11

0

8

0

*<= /sup> Побічні реакції, що виникали з однаковою або вищою частотою порівняно з групою плацебо

†<= /sup> Ступені за NCI CTCAE v4.03<= /p>

&nbs= p;

Таблиця = 9. Окремі* відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з меланомою при застосуванні препарату Кітруда®= у KEYNOTE-054

Лаборат= орний показник†

 

Кітруда®=

200 мг 1 раз на 3 тижні<= /o:p>

Плацебо

Всі

ступені‡

(%)

Ступені

3–4

(%)

Всі ступені

(%)

Ступені

3–4

(%)

Біохімі= чний аналіз крові

Підвище= ння АЛТ

27

2,4

16

0,2

Підвище= ння АСТ

24

1,8

15

0,4

Загальний аналіз крові<= /o:p>

Лімфопе= нія

24

1

16

1,2

* Відхилен= ня лабораторних показників, що виникали з однаковою або вищою частотою порівня= но з групою плацебо

† Частота = базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда®= (діапазон: <= /span>від 503 до 507 пацієнтів) і плацебо (діапазон:= від 492 до 498 пацієнтів).

‡ Ступені за NCI CTCAE v4.03

 

NSCLC

Перша лінія лікуванн= я метастатичного неплоскоклітинного NSCLC у комбінації з хіміотерапією пеметрекседом і препаратом платини

Безпеку застосування препарату Кітруда® у комбінації з пеметрекседом та препаратом платини, обраним дослідником (або карбоплатин, = або цисплатин), вивчали у дослідженні KEYNOTE-189, яке було багатоцентровим, подвійно сліпим, рандомізованим (у співвідношенні 2:1), контрольованим за допомогою активного препарату дослідженням за участю пацієнтів із раніше нелікованим метастатичним неплоскоклітинним NSCLC, у пухлинах яких були відсутні геномні аберації EGFR або ALK. Загалом 607 пацієнтів отримували препарат Кітруда® у дозі 200 мг, пеметрексед та препарат платини кожні 3 тижні протягом 4 циклів, а потім – препарат Кітруда®= та пеметрексед (n =3D <= /span>405) <= /span>або пацієнти отримували плацебо, пеметрексед та препарат платини кожні 3 тижні протягом 4 циклів, а потім – плацебо і пеметрексед (n <= /span>=3D <= /span>202). У дослідження не включали па= цієнтів з аутоімунним захворюванням, які потребували системної терапії протягом 2 р= оків до початку лікування в цьому дослідженні; пацієнтів із патологічним станом,= що вимагав імуносупресивного лікування; або пацієнтів, які отримали більше 30 Гр при опромінюванні органів грудної клітки протягом попередніх 26 тижнів.

Середня тривалість застосування препарату Кітруда® у дозі 200 мг кожні 3 тижні становила 7,2 місяця (діапазон: від 1 дня до 20,1 місяця). У групі застосування препарату Кітруда®= 60 % пацієнтів отримували препарат Кітруда® протягом ≥ 6 місяців. Карбоплатин отримували 72 % пацієнтів.

Учасники дослідження мали такі характеристики: середній вік – 64 роки (діапазон: <= /span>від 34 до 84); 49 % – віком 6= 5 років і старше; 59 % –<= /span> чоловіки; 94 % – представники європеоїдної раси і 3 % пацієнтів були азіатами, у 18 % пацієнтів в анамнезі були метастази у головному мозку.=

Лікування препаратом Кітруда® припинили через побічні реакції 20 % пацієнтів. Найчастішими побічними реакціями, що призводили до припинення застосування препарату Кітруда®, були пневмоніт (3 %) та гостре ураження нирок (2 %). Побічні реакції, що призвел= и до призупинення застосування препарату Кітруда®, виникали у 53 = ;% пацієнтів; і найчастішими побічними реакціями або відхиленнями лабораторних показників, що призводили до призупинення застосування препарату Кітруда® (≥ 2 % пацієнтів), були нейтропенія (13 %), астенія/вт= ома (7 %), анемія (7 %), тромбоцитопенія (5 %), діарея (4 %= ), пневмонія (4 %), підвищення концентрації креатиніну в крові (3 %), задишка (2 %), фебрильна нейтропенія (2 %), інфекція верхніх дихальних шляхів (2 %), підвищення концентрації аланінамінотрансферази (АЛТ) (2 %) та пірексія (2 %).

У таблиця= х 10 і 11 узагальнено побічні реакції та відхилення лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® у KEYNOTE-189.

&nbs= p;

Таблиця= 10. Побічні реакції, які виникали у ³<= /span> 20 % пацієнтів у KEYNOT= E-189

Побічна реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Хіміотерапія пеметрекседом і препаратом платини=

n =3D 405

Плацебо

Хіміотерапія пеметрекседом і препаратом платини=

n =3D 202

Всі ступені*

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступені

(%)

Ступені 3–4

(%)

Шлунково-кишковий тракт<= /b>

Нудот= а

56

3,5

52

3,5

Запор=

35

1,0

32

0,5

Діаре= я

31

5

21

3,0

Блюва= ння

24

3,7

23

3,0

Загальні

Втома= †

56

12

58

6

Пірек= сія

20

0,2

15

0

Метаболізм і харчування<= /b>

Зниже= ння апетиту

28

1,5

30

0,5

Шкіра та підшкірна тканина

Висип= ‡

25

2,0

17

2,5

Органи дихання, грудна клітка та середості= ння

Кашел= ь

21

0

28

0

Задиш= ка

21

3,7

26

5

* = Визначення ступеня тяжкості за кри= теріями NCI CTCAE, v4.03

† = Включає астенію та втому

‡ Включає висип на статевих органах, висип, генералізований висип, макуля= рний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, висип зі свербежем та пустульозний висип

 

Таблиця 11. Відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів у KEYNOTE-189

Лаборат= орний показник*

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Хіміотерапія пеметрекседом і платиною

Плацебо

Хіміотерапія пеметрекседом і платиною

Всі ступені†

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступені

(%)

Ступені 3–4

(%)

Загальний аналіз крові<= /o:p>

Анемія<= o:p>

85

17

81

18

Лімфопе= нія

64

22

64

25

Нейтроп= енія

48

20

41

19

Тромбоц= итопенія

30

12

29

8

Біохімі= чний аналіз крові

Гіпергл= ікемія

63

9

60

7

Підвище= ння АЛТ

47

3,8

42

2,6

Підвище= ння АСТ

47

2,8

40

1,0

Гіпоальбумінемія

39

2,8

39

1,1

Підвище= ння креатиніну

37

4,2

25

1,0

Гіпонатріємія

32

7

23

6

Гіпофос= фатемія

30

10

28

14

Підвище= ння рівня лужної фосфатази

26

1,8

29

2,1

Гіпокал= ьціємія

24

2,8

17

0,5

Гіперка= ліємія

24

2,8

19

3,1

Гіпокал= іємія

21

5

20

5

* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>/хіміотер= апія пеметрекседом/препаратом платини (діапазон: від 381 до 401 пацієнтів) та плацебо/хіміотерапія пеметрекседом/препаратом платини (діапазон: від 184 до= 197 пацієнтів).

† Ступені за NCI CTCAE v4.03

 

Перша лінія лікування метастатичного плоскоклітинного NSCLC за допомогою хіміотерапії при застосуванні карбоплатину та паклітакселу або паклітакселу, зв’язаного з бі= лком

Безпеку препарату Кітруда® у комбінації з карбоплатином та паклітакселом або паклітакселом, зв’язаним з білком, на вибір дослідника, вивчали у дослідженні KEYNOTE-407, багатоцентровому, подвійно сліпому, рандомізованому (1:1), плацебо-контрольованому дослідженні за участю 558 пацієнтів із раніше нелікованим метастатичним плоскоклітинним NSCLC. Дані п= ро безпеку вже були отримані для перших 203 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® та хіміотерапію (n =3D 101) або плацебо та хіміотерапію= (n =3D 102).

У дослідженні не дозволялося брати участь пацієнтам з аутоімунним захво= рюванням, що вимагало системної терапії, якщо минуло менш ніж 2 роки після такого лікування; пацієнтам з патологічним станом, який вимагав імуносупресивного лікування; або пацієнтам, яким провели радіотерапію органів грудної клітки у дозі більш ніж 30 Гр протягом попередніх 26 тижнів.<= /p>

Середня тривалість лікування препаратом Кітруда® становила 7 місяців (діапазон: від 1 дня до 12 місяців). У групі застосування препарату Кітруда® для 61 % пацієнтів тривалість лікування препаратом Кітруда® становила ≥ 6 місяців. Загалом 139 із 203 пацієнтів (68 %) отримували паклітаксел, а 64 пацієнти (32 %) отримували паклітаксел, зв’язаний з білком, у комбінації з карбоплатином.

Учасники дослідження мали такі характеристики: середній вік  – 65 років (діапазон: від 40 до 83 = років); 52 % – віком 65 років і старше; 78 % – = чоловіки; 83 % – представники європеоїдної раси і 9 % пацієнтів мали в анамнезі метастази у головний мозок.

Застосування препарату Кітруда® припинили через побічні реак= ції 15 % пацієнтів, при цьому жодний тип побічної реакції не відмічався у більшості пацієнтів. Побічні реакції, що призвели до призупинення введення препарату Кітруда®, виникали у 43 % пацієнтів; при цьому найчастішими (≥ 2 %) реакціями були тромбоцитопенія (20 %), нейтропенія (11 %), анемія (6 %), астенія (2 %)= та діарея (2 %). Найчастішими (≥ 2 %) серйозними побічними реакціями були фебрильна нейтропенія (6 %), пневмонія (6 %) та інфекція сечовивідних шляхів (3 %).

Побічні реакції, які спостерігались у дослідженні KEYNOTE-407, були подібними до реакцій, задокументованих у дослідженні KEYNOTE-189, за винятк= ом того, що у дослідженні KEYNOTE-407 у групі застосування препарату Кітруда® та хіміотерапії відмічалося більше випадків алопеції (47 % порів= няно з 36 %) та периферичної нейропатії (31 % порівняно з 25 %) у порівнянні з групою застосування плацебо та хіміотерапії.=

 

Раніше нелікований NSCLC

Безпеку застосування препарату Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> вивчали в дослідженні KEYNOTE-042. Це багатоцентрове, відкрите, рандомізоване (1:1), з активним контролем дослідження за участю 1251 пацієнта з експресією PD-L1, раніше нелікованим NSCLC III стадії, якщо пацієнти не є кандидатами для хірургічної резекції або радикальної хіміо- та променевої терапії, або з метастатичним NSCLC. Пацієнти отримували 200 мг препарату Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> кожні 3 тижні (n =3D 636) або хіміотерапію на вибір дослідника (n =3D 615), що складалася з пеметрекседу та карбоплатину з подал= ьшим необов’язковим пеметрекседом (n =3D 312) або паклітакселом і карбоплатином з подальшим необов’язковим пеметрекседом (n =3D 303= ) 1 раз на 3 тижні. Пацієнтів з мутаціями в гені EGFR або ALK; пацієнтів з аутоімунним захворюванням, які потребували системної терапії протягом 2 рок= ів лікування; пацієнтів, медичний стан яких вимагає імуносупресії або які отри= мали більше 30 Гр під час опромінення грудної клітки протягом попередніх 26 тижнів, не включали у дослідження.

Середня тривалість експозиції препарату Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> становила 5,6 місяця (діапазон: від 1 дня до 27,3 місяця). Сорок вісім відсотків пацієнтів у групі застосування препарату Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> 200 = ;мг отримували цей препарат протягом ≥ 6 місяців.<= /span>

Учасники дослідження мали такі характеристики: середній вік – 63 роки (діапазон: від 25 до 90); 45 % – віком 65 років і старше; 71 % – чоловіки; 64 % – представники європеоїдної раси; 30 % – представники азіатської раси і 2&nbs= p;% – представники негроїдної раси. Дев’ятнадцять відсотків були іспанського або латиноамериканського походження.

Вісімдесят сім відсотків мали метастази (IV стадія), 13 % мали хворобу III стадії (2 % стадії IIIA і 11<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> % стадії IIIB), а 5 % отримували лікування метастазів головного мозку на початку дослідження.

Застосування препарату Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> припинил= и у зв’язку з виникненням побічних реакцій у 19 % пацієнтів. Найчастішими побічними реакціями, що призвели до постійного припинення застосування препарату Кітруда®= , були пневмоніт (3,0 %), смерть через невідомі причини (1,6 %), пневмонія (1,4 %). Побічні реакції, що призводил= и до перерви у застосуванні препарату = Кітруда®, спостерігалися у 33 % пацієнтів; найбільш поширеними побічними реакціями або лабораторними відхиленнями, що призвели = до перерви застосування препарату = Кітруда® (≥ 2 %), були пневмоніт (3,1 %), пневмонія (3,0 %), гіпотиреоз (2,2 %) і підвищення АЛТ (2,0 = %). Найбільш поширеними (≥ 2 %) серйозними побічними реакціями = були пневмонія (7 %), пневмоніт (3,9 %), легенева емболія (2,4 %)= та плевральний випіт (2,2 %).

У таблицях 12 і 13 узагальнено побічні реакції та відхилення лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда®= у KEYNOTE-042.

&nb= sp;

Таблиця 12. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів у KEYNOTE-042

Побічна реакція

Кітруда®=

200 мг 1 раз на 3 тижні

n =3D 636

Хіміотерапія

n =3D 615

Всі ступені*

(%)

Ступені

3–5

(%)

Всі ступені

(%)

Ступені

3–5

(%)

Загальн= і

Втома†

25

3,1

33

3,9

Пірексі= я

10

0,3

8

0

Метабол= ізм та харчування

Зниження апетиту

17

1,7

21

1,5

Органи дихання, грудна клітка та середостіння

Диспное=

17

2,0

11

0,8

Кашель<= o:p>

16

0,2

11

0,3

Шкіра та підшкірна тканина

Висип‡

15

1,3

8

0,2

Шлунково-кишковий тракт<= /span><= /o:p>

Запор

12

0

21

0,2

Діарея<= o:p>

12

0,8

12

0,5

Нудота<= o:p>

12

0,5

32

1,1

Ендокри= нна система

Гіпотир= еоз

12

0,2

1,5

0

Інфекці= ї

Пневмон= ія

12

7

9

6

Лаборат= орні дослідження

Втрата = маси тіла

10

0,9

7

0,2

*<= /sup> Ступені за NCI CTCAE v4.03<= /p>

† = Включає втому та астенію

‡ Включає = висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозн= ий висип, сверблячий висип та пустульозний висип

 

Таблиця = 13. Відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що вини= кали у ≥ 20 % пацієнтів у KEYNOTE-042

Лаборат= орний показник*

Кітруда®=

200 мг 1 раз на 3 тижні

Хіміотерапія

Всі

ступені†

%

Ступені 3–4

%

Всі ступені

%

Ступені 3–4

%

Біохімі= чний аналіз крові

Гіпергл= ікемія

52

4,7

51

5

Підвище= ння АЛТ

33

4,8

34

2,9

Гіпоальбумінемія

33

2,2

29

1,0

Підвище= ння АСТ

31

3,6

32

1,7

Гіпонатріємія

31

9

32

8

Підвище= ння рівня лужної фосфатази

29

2,3

29

0,3

Гіпокальціємія

25

2,5

19

0,7

Гіперка= ліємія

23

3,0

20

2,2

Підвище= не значення МНВ протромбіну

21

2,0

15

2,9

Загальний аналіз крові

Анемія<= o:p>

43

4,4

79

19

Лімфопе= нія

30

7

41

13

* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> (діапазо= н: від 598 до 610 пацієнтів) і хіміотерапія (діапазон: від 588 до 597 пацієнті= в); підвищене значення МНВ протромбіну: Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> n= =3D 203 та хіміотерапія n <= /span>=3D <= /span>173.

† Ступені = за NCI CTCAE v4.03

 

Пацієнти, які раніше отримували лікування при NSCLC

Безпеку застосування препарату Кітруда® вивчали у дослідженні KEYNOTE-010 (мультицентрове, відкрите, рандомізоване (1:1:1) дослідження з відкритим контролем) за участю пацієнтів із прогресуючим NSCLC, у яких підтверджено прогресування захворювання після хіміотерапії з препаратом пла= тини і, якщо позитивна генетична аберація EGFR або ALK, пацієнти отримували відповідну терапію при таких абераціях. Загалом 991 пацієнт отримував препа= рат Кітруда® у дозі 2 мг/кг (n= <= /span>=3D <= /span>339) або 10 мг/кг (n =3D 343) 1 раз на 3 тижні або доцетаксел (n =3D 309) у дозі 75 мг/м2 1 раз н= а 3 тижні.

Пацієнтів з аутоімунним захворюванням, медичними станами, що вимагають застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресантів, або пацієнтів, які отримали більше 30 Гр опромінення грудної клітки протяг= ом останніх 26 тижнів, не включали у дослідження.

Середня тривалість застосування препарату Кітруда® у дозі 2 мг/кг 1 раз на 3 тижні становила 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 22,4 місяця) і у дозі 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні – 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 20,8 місяця).

Наведені нижче дані відображають експозицію препарату Кітруда® у дозі 2 мг/кг у 31 % пацієнтів, які отримували препарат протягом ≥ 6 місяців. У групі застосування препарату Кітруда® у дозі 10 мг/кг 34 % пацієнтів отримували препарат протягом ≥ 6 місяців.

Учасники дослідження мали такі характеристики: середній вік – 63 роки (діапазон: від 20 до 88 років); 42 % – віком  65 років і старше; 61 % – чоловіки; 72 % – представники європеоїдної раси; 21 % – монголоїдної раси; 8 % – з локально прогресуючим захворюванням; 91 % – із метастазам= и і 15 % – із метастазами у головний мозок в анамнезі.

У дослідженні KEYNOTE-010 профіль побічних реакцій був подібним при застосуванні доз 2 мг/кг і 10 мг/кг, тому висновки щодо результат= ів безпеки подано в об’єднаному аналізі (n =3D 682). 8 % пацієнтів припинили лікування з причини розвитку побічних реакцій. Найчастішою реакцією, що призводила до остаточної відміни препарату Кітруда®, був пневмон= іт (1,8 %). Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення застосування препарату Кітруда®, спостерігалися у 23 % пацієнтів; найчастішими (≥ 1 %) побічними реакціями були: діарея (1 %), втома (1,3 %), пневмонія (1 %), зростання рівн= ів ферментів печінки (1,2 %), ослаблення апетиту (1,3 %) і пневмоніт (1 %).

У таблицях 14 і 15 узагальнено побічні реакції та відхилення лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда®= у KEYNOTE-010.

&nb= sp;

Таблиця = 14. Окремі* побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK;font-weigh= t: normal;mso-bidi-font-weight:bold'> у KEYNOTE-010

Побічна реакція

Кітруда®

2 або 10 мг/кг

1 раз на 3 тижні

n =3D 682

Доцетаксел

75 мг/м2

1 раз на 3 тижні

n =3D 309

Всі ступені<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>= †

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступені<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>= †

(%)

Ступені 3–4

(%)

Метаболізм і харчу= вання

Зниження апетиту

25

1,5

23

2,6

Органи дихання, грудна клітка та середості= ння

Диспное

23

3,7

20

2,6

Кашель

19

0,6

14

0

Шлунково-кишковий = тракт

Нудота

20

1,3

18

0,6

Запор

15

0,6

12

0,6

Блювання

13

0,9

10

0,6

Шкіра і підшкірна тканина

Висип‡

17

0,4

8

0

Свербіж

11

0

3

0,3

Скелетно-м’язова с= истема та сполучні тканини

Артралгія

11

1,0

9

0,3

Біль у спині

11

1,5

8

0,3

* <= /span>Побічні реакції, що виникали з одн= аковою або більшою частотою порівняно з групою доцетакселу

† Ступені за NCI CTCAE v4.0

‡ Включає висип, еритематозний висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, сверблячий ви= сип

 

Інші клінічно важливі побічні реакції, що виникали у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда®: втома (25 %), діарея (14 %), астенія (11 %) і пірексія (11 %).<= /p>

 

Таблиця 15. Окремі* відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з NSCLC при застосуванні препарату Кітруда= ® у KEYNOTE-010

Лабораторний показни= к †=

Кітруда®

2 або 10 мг/кг

1 раз на 3 тижні

Доцетаксел

75 мг/м2

1 раз на 3 тижні

Всі ступені<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>= ‡

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступені‡=

(%)

Ступені 3–4

(%)

Біохімічний аналіз= крові

Гіпонатріємія

32

8

27

2,9

Підвищення рівня лужної фосфатази

28

3,0

16

0,7

Підвищення АСТ

26

1,6

12

0,7

Підвищення АЛТ

22

2,7

9

0,4

* Побічні реакції, що виникали з однаковою або більшою частотою порівняно з групою доцетакселу.

† Частота базується на кількості па= цієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда® (діапазон: від 631 до 638 пацієнтів) і доцетаксел (діапазон: від 274 до 277 пацієнтів).

‡ Ступені за NCI CTCAE v4.0

 

Інші патологічні відхилення лабораторних показників, що спостерігалися у ≥ 20 % пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда®: гіперглікемія (44 % усіх ступенів; 4,1 % ступенів 3–4), анемія (37 % усіх ступенів; 3,8 % ступенів 3–4), гіпертригліцеридемія (36 % усіх ступенів; 1,8 % ступенів 3–4), лімфопенія (35 % у= сіх ступенів; 9 % ступенів 3–4), гіпоальбумінемія (34 % усіх ступенів; 1,6 % ступенів 3–4) і гіперхолестеринемія (20 % усіх ступенів; 0,7 % ступенів 3–4).

 

Ад’ювантне лікування при резектабе= льному NSCLC

Безпека застосування препарату Кіт= руда® як монотерапії вивчалася в ході дослідження KEYNOTE-091. Це багатоцентрове, рандомізоване (1:1), потрійно сліпе, плацебо-контрольоване дослідження за участю пацієнтів, яким виконана повна резекція NSCLC стадії = IB (T2a ≥ 4 см), II або IIIА; ад’ювантна хіміотерапія до 4 цик= лів була опціональною. Загалом 1161 пацієнт отримував препарат Кітруда® 200 мг (n =3D 580) або плацебо (n =3D 581) кожні 3 тижні. Паці= єнтів не включали у дослідження, якщо вони мали активне аутоімунне захворювання, постійно приймали імунодепресанти або мали в анамнезі інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт.

Середня тривалість застосування пр= епарату Кітруда® становила 11,7 місяця (діапазон: від 1 дня до 18,9 міся= ця). Шістдесят вісім відсотків пацієнтів у групі застосування препарату Кітруда<= sup>® приймали Кітруда® протягом ≥ 6 місяців.

Побічні реакції, що спостерігалися= в дослідженні KEYNOTE-091, були загалом подібними до тих, що виникали в інших пацієнтів з NSCLC, які отримували препарат Кітруда® як монотерап= ію, за винятком гіпотиреозу (21 %), гіпертиреозу (11 %). Виникли дві летальні побічні реакції у вигляді міокардиту.

 <= /o:p>

HNSCC

Перша лінія терапії метастатичного або нерезектабельн= ого, рецидивуючого HNSCC

Безпеку застосування препарату Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> як монотерапії і в комбінації з платиною (цисплатин або карбоплатин) і хіміотерапією фторурацилом вивчали в дослідженні KEYNOTE-048. Це багатоцентрове, відкрите, рандомізоване (1:1:1) дослідження з активним контролем за участю пацієнтів з раніше нелікованим, рецидивуючим або метаст= атичним HNSCC. Пацієнтів з аутоімунним захворюванням, медичними станами, що вимагали застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресантів, не вклю= чали у дослідження. Загалом 576 пацієнтів отримували препарат Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> по 200 мг 1 раз на 3 тижні як монотерапію (n =3D 300) або в комбінації з платиною і ФУ (n =3D 276) 1 раз на 3 тижні протягом 6 циклів з подальшим застосуванням препарату Кітруда®= порівняно з 287 пацієнтами, які отримували цетуксимаб щотижня в комбінації з платиною і ФУ 1 раз на 3 тижні протягом 6 циклів з подальшим застосуванням цетуксимабу.

Середня тривалість експозиції препарату Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> становила 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 24,2 місяця) в групі застосування препар= ату Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> як монотерапії і 5,8 місяця (діапазон: від 3 днів до 24,2 місяця) в групі комбінованої терапії. Сімнадцять відсотків пацієнтів у групі застосування препарату Кітруда®= як монотерапії і 18 % пацієнтів в групі комбінованої терапії отримували цей препарат протягом ≥ 12 місяц= ів. П’ятдесят сім відсотків пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> у комбін= ації з хіміотерапією, почали лікування карбоплатином.

Застосування препарату Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> припинил= и у зв’язку з виникненням побічних реакцій 12 % пацієнтів в групі застосув= ання препарату Кітруда®= як монотерапії. Найчастішими побічними реакціями, що призвели до постійного припинення застосування препарату Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>, були се= псис (1,7 %) та пневмонія (1,3 %). Побічні реакції, що призводили до перерви у застосуванні препарату = Кітруда®, спостерігалися у 31 % пацієнтів; найбільш поширеними побічними реакціями, що призвели до перерви застосування препара= ту Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> (≥ 2 %), були пневмонія (2,3 %), пневмоніт (2,3 %= ) і гіпонатріємія (2 %).

Застосування препарату Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> припинил= и у зв’язку з виникненням побічних реакцій 16 % пацієнтів в групі комбінованого лікування. Найчастішими побічними реакціями, що призвели до постійного припинення застосування препарату Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>, були пневмонія (2,5 %), пневмоніт (1,8 %), септичний шок (1,4 %). Побічні реакції, що призводили до перерви у застосуванні препарату <= /span>Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>, спостерігалися у 45 % пацієнтів; найбільш поширеними побічними реакція= ми, що призвели до перерви застосування препарату Кітруда®,= були нейтропенія (14 %), тромбоцитопенія (10 %), анемія (6 %), пневмонія (4,7 %) і фебрильна нейтропенія (2,9 %).

У таблицях 16 і 17 узагальнено побічні реакції та відхилення лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда®= у KEYNOTE-048.

 

= Таблиця = 16. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® у KEYNOTE-048

Побічна реакція

Кітруда®=

200 мг 1 раз на 3 тижні

n =3D 300

Кітруда®=

200 мг 1 раз на 3 тижні

Платина

ФУ

n=3D276

Цетуксимаб

Платина

ФУ

n =3D 287

Всі ступені*

(%)

Ступені 34

(%)

Всі ступені*

(%)

Ступені 34

(%)

Всі ступені*

(%)

Ступені

3–4

(%)

Загальн= і

Втома†

33

4

49

11

48

8

Пірексі= я

13

0,7

16

0,7

12

0

Запален= ня слизової оболонки

4,3

1,3

31

10

28

5

Шлунково-кишковий тракт<= /span>

Запор

20

0,3

37

0

33

1,4

Нудота<= o:p>

17

0

51

6

51

6

Діарея<= sup>‡

16

0,7

29

3,3

35

3,1

Блюванн= я

11

0,3

32

3,6

28

2,8

Дисфагі= я

8

2,3

12

2,9

10

2,1

Стомати= т

3

0

26

8

28

3,5

Шкіра

Висип <= sup>§

20

2,3

17

0,7

70

8

Свербіж=

11

0

8

0

10

0,3

Органи дихання, грудна клітка та середостіння

Кашель<= sup>¶

18

0,3

22

0

15

0

Диспное= #

14

2,0

10

1,8

8

1,0

Ендокри= нна система

Гіпотир= еоз

18

0

15

0

6

0

Метабол= ізм та харчування

Зниження апетиту

15

1,0

29

4,7

30

3,5

Втрата = маси тіла

15

2

16

2,9

21

1,4

Інфекці= ї

Пневмон= іяϷ

12

7

19

11

13

6

Нервова система

Головний біль

12

0,3

11

0,7

8

0,3

Запамор= очення

5

0,3

10

0,4

13

0,3

Периферична сенсорна нейропатія β

1

0

14

1,1

7

1

Скелетн= о-м’язова система

Міалгія= α

12

1,0

13

0,4

11

0,3

Біль у = шиї

6

0,7

10

1,1

7

0,7

Психічні розлади

Безсонн= я

7

0,7

10

0

8

0

= * Ступені = за NCI CTCAE v4.0

† Включає втому, астенію

‡ Включає = діарею, коліт, геморагічну діарею, мікроскопічний коліт

§<= /sup> Включає дерматит, вугровий дерматит, алергічний дерматит, бульозний дерматит, контактний дерматит, ексфоліативний дерматит, висип, викликаний лікарським препаратом, еритему, мультиформну еритему, вис= ип, еритематозний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульо= зний висип, сверблячий висип, себорейний дерматит

= Включає кашель, продуктивний кашель

# Включає задишку, задишку при навантаженні

Ϸ Включає пневмонію, атипову пневмонію, бактеріальну пневмонію, стафілококову пневмонію, аспіраційну пневмонію, інфекцію нижніх дихальних шляхів, легеневу інфекцію, псевдомональну легеневу інфекцію<= /o:p>

β Включає периферичну сенсорну нейропатію, периферичну нейропатію, гіпестезію, дизестезію

α Включає біль у спині, скелетно-м’я= зовий біль у грудній клітці, скелетно-м’язовий біль, міалгію

&nbs= p;

Таблиця = 17. Відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що вини= кали у ≥ 20 % пацієнтів, які застосовували препарат Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK;font-weigh= t: normal;mso-bidi-font-weight:bold'> у KEYNOTE-048

Лаборат= орний показник*

 

 

Кітруда®<= /o:p>

200 мг 1 раз на 3 тижні

Кітруда®=

200 мг 1 раз на 3 тижні

Платина

ФУ

Цетуксимаб

Платина

ФУ

Всі ступені†

(%)

Ступені 34

(%)

Всі ступені†

(%)

Ступені

3–4

(%)

Всі ступені† (%)

Ступені

3–4

(%)

Загальний аналіз крові

Лімфопе= нія

54

25

69

35

74

45

Анемія<= o:p>

52

7

89

28

78

19

Тромбоц= итопенія

12

3,8

73

18

76

18

Нейтроп= енія

7

1,4

67

35

71

42

Біохімі= чний аналіз крові

Гіпергл= ікемія

47

3,8

55

6

66

4,7

Гіпонат= ріємія

46

17

56

20

59

20

Гіпоаль= бумінемія

44

3,2

47

4,0

49

1,1

Підвище= ння АСТ

28

3,1

24

2,0

37

3,6

Підвище= ння АЛТ

25

2,1

22

1,6

38

1,8

Підвище= ння рівня лужної фосфатази

25

2,1

27

1,2

33

1,1

Гіперка= льціємія

22

4,6

16

4,3

13

2,6

Гіпокал= ьціємія

22

1,1

32

4

58

7

Гіперка= ліємія

21

2,8

27

4,3

29

4,3

Гіпофос= фатемія

20

5

35

12

48

19

Гіпокал= іємія

19

5

34

12

47

15

Підвище= ння креатиніну

18

1,1

36

2,3

27

2,2

Гіпомаг= ніємія

16

0,4

42

1,7

76

6

* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'>/хіміотер= апія (діапазон: від 235 до 266 пацієнтів), Кітруда®<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-family:Arial;color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> (діапазо= н: від 241 до 288 пацієнтів), цетуксимаб/хіміотерапія (діапазон: від 249 до 282 пацієнтів).

† Ступені = за NCI CTCAE v4.0

 

Раніше лікований рецидивуючий або метастатичний HNSCC

Для 192 пацієнтів з плоскоклітинним раком голови та шиї, які брали учас= ть у KEYNOTE-012, середня тривалість застосування препарату Кітруда® становила 3,3 місяця (діапазон: від 1 дня до 27,9 місяця). Пацієнтів з аутоімунними захворюваннями або з медичними станами, що вимагали застосуван= ня імуносупресорів, не включали у KEYNOTE-012.

Учасники дослідження мали такі характеристики: середній вік – 60 років (діапазон: від 20 до 84); 35 % – віком 65 років і старше; 83 % – чоловіки; 77 % – представники європеоїдної раси; 15 % – монголоїдної раси; 5 % – афроамериканці. 61 % пацієнт= ів отримували 2 або більше видів лікування з приводу рецидиву чи метастазів, 95 % раніше отримували радіотерапію. Вихідний показник ECOG PS станови= в 0 (30 %) або 1 (70 %) і у 86 % – M1 стадія захворювання.<= /o:p>

Препарат Кітруда® відмінено 17 % пацієнтів з причини побічних реакцій. Серйозні побічні реакції спостерігались у 45 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®. Найчастішими побічн= ими реакціями, що виникали як мінімум у 2 % пацієнтів, були: пневмонія, диспное, сплутаність свідомості, блювання, плевральний випіт і респіраторна недостатність. Частота побічних реакцій, включаючи серйозні побічні реакції, була аналогічною у групах дозування (10 мг/кг 1 раз на 2 тижні або 200 мг 1 раз на 3 тижні); таким чином, узагальнені результати безпеки наведено в об’єднаному аналізі. Найчастішими побічними реакціями (спостерігалися у ≥ 20 % пацієнтів) були втома, зниження апетиту і диспное.

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з HNSCC, були, як правил= о, подібними до реакцій у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда® як монотерапію. За винятком підвище= ної частоти набряку обличчя (10 % усіх ступенів; 2,1 % ступенів 3–4) і появи гіпертиреозу або погіршення стану при гіпотиреозі (див. розділ «Особл= ивості застосування»).

 

Рецидивуюча або рефракторна cHL

KEYNOTE-204

Безпеку препарату Кітруда® оцінювали у KEYNOTE-204. Дорослі з рецидивуючою або рефрактерною cHL отримували препарат Кітруда® у дозі 200 мг внутрішньовенно кожні 3 тижні (n =3D 148) або бр= ентуксимаб ведотин (BV) у дозі 1,8 мг/кг внутрішньовенно кожні 3 тижні (n =3D 152). Дослідження вимагало таких показників: АKН (абсолютна кількість нейтрофілів) ≥ 1000/мкл, кількість тромбоцитів ≥ 75000/мкл, печінкові трансамінази у ≤ 2,5 раза вищі верхньої межі норми (ВМН), білірубін у ≤ 1,5 раза вищий ВМН та загальний стан за ECOG 0 або 1. З дослідження були виключені пацієнти з активним неінфекційним пневмонітом, попереднім пневмонітом, що потребує тер= апії стероїдами, активним аутоімунним захворюванням, медичним станом, що вимагає імуносупресії, або алогенною ТГСК протягом останніх 5 років. Медіана тривал= ості терапії препаратом Кітруда® становила 10 місяців (діапазон: від 1 дня до 2,2 року), причому 68 % пацієнтів отримували принаймні 6 місяців терапії та 48 % – принаймні 1 рік терапії.

Серйозні побічні реакції спостерігалися у 30 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®. Серйозні побічні реакції у ≥= 1 % пацієнтів включали пневмоніт, пневмонію, пірексію, міокардит, гостре уражен= ня нирок, фебрильну нейтропенію та сепсис. Троє пацієнтів (2 %) померли з інших причин, окрім прогресування захворювання: двоє – від ускладнень після алогенної ТГСК та один – з невідомої причини.

Через побічну реакцію застосування препарату Кітруда® було остаточно припинено 14 % пацієнтів; 7 % пацієнтів припинили лікув= ання через пневмоніт. Через побічну реакцію застосування препарату Кітруда®= було перервано 30 % пацієнтів. Побічні реакції, які вимагали перериван= ня застосування, у ≥ 3 % пацієнтів включали інфекцією верхніх дихальних шляхів, пневмоніт, підвищення рівня трансаміназ та пневмонію.

Тридцять вісім відсотків пацієнтів мали побічну реакцію, що вимагала системної терапії кортикостероїдами.

У таблиці 18 узагальнено побічні реакції у KEYNOTE-204.

 

Таблиця 18. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % паціє= нтів з cHL, які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-204=

Побічна реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

n =3D 148

Брентуксимаб ведотин

1,8 мг/кг 1 раз на 3 тижні

n =3D 152

Всі ступені*

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступені*

(%)

Ступені 3–4†=

(%)

Інфекції

Інфек= ція верхніх дихальних шляхів‡

41

1,4

24

0

Інфек= ції сечовивідних шляхів

11

0

3

0,7

Скелетно-м’язова система та сполучні ткани= ни

Скеле= тно-м’язовий біль§

32

0

29

1,3

Шлунково-кишковий тракт<= /b>

Діаре= я

22

2,7

17

1,3

Нудот= а

14

0

24

0,7

Блюва= ння

14

1,4

20

0

Біль = у животі#

11

0,7

13

1,3

Загальні

Пірек= сія

20

0,7

13

0,7

Втома= Þ

20

0

22

0,7

Шкіра та підшкірна тканина

Висип= β

20

0

19

0,7

Сверб= іж

18

0

12

0

Органи дихання, грудна клітка та середості= ння

Кашел= ьà

20

0,7

14

0,7

Пневм= онітè

11

5

3

1,3

Задиш= каð

11

0,7

7

0,7

Ендокринна система

Гіпот= иреоз

19

0

3

0

Нервова система

Периф= ерична нейропатіяø

11

0,7

43

7

Голов= ний більý

11

0

11

0

* Ступені за NCI CTCAE v4.0

† Побічні реакції у групі BV були лише 3 ступеня

‡ Включає гострий синусит, назофарингіт, фари= нгіт, фаринготонзиліт, риніт, синусит, бактеріальний синусит, тонзиліт, інфекцію верхніх дихальних шляхів, вірусну інфекцію верхніх дихальних шляхів

§ Включає артралгію, біль у спині, біль у кістках, скелетно-м’язовий дискомфорт, скелетно-м’язовий біль у грудях, скелетно-м’язовий біль, міалгі= ю, біль у шиї, біль у грудях некардіального походження, біль у кінцівках<= /o:p>

Включає діарею, гастроентерит, коліт, ентероколіт

# Включає дискомфорт у животі, біль у животі, біль у верхній та у нижній ділянці живота

Þ Включає втому, астенію

β Включає вугровий дерматит, атопічний дермат= ит, алергічний дерматит, контактний дерматит, ексфоліативний дерматит, псоріазоформний дерматит, екзему, висип, еритематозний висип, фолікулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип, токсич= ний шкірний висип

à Включає кашель, продуктивний кашель

è Включає пневмоніт, інтерстиціальне захворюв= ання легень

ð Включає задишку, задишку під навантаженням, хрипи

ø Включає дизестезію, гіпестезію, периферичну нейропатію, парестезію, периферичну рухову нейропатію, периферичну сенсомот= орну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію, полінейропатію

ý Включає головний біль, мігрень, головний бі= ль напруги

 

Клінічно значущі побічні реакції у < 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, включали герпетичну інфекцію (9 %), пневмонію (8 %), орофарингеальний біль (8 %), гіперти= реоз (5 %), гіперчутливість (4,1 %), реакції під час інфузії (3,4 = ;%), сплутаність свідомості (2,7 %) та такі побічні реакції, як увеїт, міокардит, тиреоїдит, фебрильна нейтропенія, сепсис та погіршення клінічних проявів пухлини (кожна з яких становить 1,4 %).

У таблиці 19 узагальнено відхилення лабораторних показників у KEYNOTE-2= 04.

 

Таблиця 19. Відхилення лабораторних показників (≥ 15 %), порівнян= о з вихідним значенням, що виникали у пацієнтів з сHL у KEYNOTE-204

Лабораторний показник*

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Брентуксимаб ведотин

 1,8 мг/кг 1 раз на 3 тижні

Всі ступені†

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступені†

(%)

Ступені 3–4

 (%)

Біохімічний аналіз

Гіпер= глікемія

46

4,1

36

2,0

Підви= щення AСT

39

5

41

3,9

Підви= щення AЛT

34

6

45

5

Гіпоф= осфатемія

31

5

18

2,7

Підви= щений рівень креатиніну

28

3,4

14

2,6

Гіпом= агніємія

25

0

12

0

Гіпон= атріємія

24

4,1

20

3,3

Гіпок= альціємія

22

2,0

16

0

Підви= щення лужної фосфатази

21

2,1

22

2,6

Гіпер= білірубінемія

16

2,0

9

1,3

Гіпоа= льбумінемія

16

0,7

19

0,7

Гіпер= каліємія

15

1,4

8

0

Загальний аналіз крові

Лімфо= пенія

35

9

32

13

Тромб= оцитопенія

34

10

26

5

Нейтр= опенія

28

8

43

17

Анемі= я

24

5

33

8

* Частота кожного тесту базується на кількості пацієнтів, у яких були доступні як вихідні, так і принаймні одне лабораторне вимірювання в дослідж= енні Кітруда® (діапазон: від 143 до 148 пацієнтів) та BV (діапазон: в= ід 146 до 152 пацієнтів); гіпомагніємія: Кітруда® n =3D 53 та BV n = =3D 50.

† Ступені за NCI CTCAE v4.0

 

 

KEYNOTE-087

У дослідженні KEYNOTE-087 медіана тривалості терапії препаратом Кітруда= ®, яку отримували загалом 210 пацієнтів, становила 8,4 місяця (діапазон: від 1= дня до 15,2 місяця). Серйозні побічні реакції спостерігалися у 16 % пацієн= тів, які отримували препарат Кітруда®. Серйозні побічні реакції, що спостерігалися у ≥ 1 % пацієнтів, включали пневмонію, пневмоніт, пірексію, задишку, реакцію «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ) та оперізуючий герпес. Двоє пацієнтів померли з інших причин, окрім прогресува= ння захворювання; один – внаслідок РТПХ після подальшої алогенної ТГСК, а други= й – від септичного шоку.

Через побічну реакцію застосування препарату Кітруда® було остаточно припинено у 5 % пацієнтів, а перервано застосування через побічну реакцію – у 26 %. П’ятнадцять відсотків пацієнтів мали побічну реакцію, що вимагала системної терапії кортикостероїдами. У таблицях 20 та = 21 узагальнено відповідно побічні реакції та відхилення лабораторних показникі= в у KEYNOTE-087.

 

Таблиця 20. Побічні реакції (≥ 10 %), що виникали у пацієнтів з cHL, які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-087<= o:p>

Побічна реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

N =3D 210

Всі ступені*

(%)

Ступінь 3

(%)

Загальні

Втома†

26

1,0

Пірексія

24

1,0

Органи дихання, гр= удна клітка та середостіння

Кашель‡

24=

0,5

Диспное§

11=

1,0

Скелетно-м’язова с= истема та сполучні тканини

Біль у м’язах і кістках= ¶

21

1,0

Артралгія

10

0,5

Шлунково-кишковий = тракт

Діарея#

20

1,4

Блювання

15

0

Нудота

13=

0<= /p>

Шкіра та підшкірна= тканина

ВисипÞ

20

0,5

Свербіж

11

0

Ендокринна система=

Гіпотиреоз

14

0,5

Інфекції та інвазі= ї

Інфекції

13

0

Нервова система

Головний біль

11

0,5

Периферична нейропатіяβ

10

0

* Ступені за NCI CTCAE v4.0

† Включає втому, астенію=

‡ Включає кашель, продуктивний каше= ль

§ <= /span>Включає диспное, диспное при наван= таженні, свистяче дихання

<= /span>Включає біль у спині, міалгію, біл= ь у кістках, скелетно-м’язовий біль, біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, скелетно-м’язовий дискомфорт, біль у шиї<= /p>

# Включає діарею, гастроентерит, ко= літ, ентероколіт

Þ Включає висип, макулопапульозний = висип, медикаментозний висип, екзему, екзему астеатозну, дерматит, акнеформний дерматит, контактний дерматит, еритематозний висип, макулярний висип, папул= ьозний висип, сверблячий висип, себорейний дерматит, псоріазоформний дерматит=

β Включає периферичну невропатію, периферичну сенсорну невропатію, гіпестезію, парестезію, дизестезію, полінейропатію

 

Клінічно значущі побічні реакції у < 10 % пацієнтів, які отриму= вали препарат Кітруда® включали: реакції на проведення інфузії (9 %), гіпертиреоз (3 %), пневмоніт (3 %), увеїт та міозит (кожна з яких становить 1 %), а також мієліт та міокардит (кожна з яких становить 0,5 %).

 

Таблиця 21. Окремі відхилення лабораторних показників (≥ 15 %), порівняно з вихідним значенням, що виникали у пацієнтів з cHL при застосуванні препарату Кітруда® у KEYNOTE-08= 7

Лабораторний показник*

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Всі ступені<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>= †

(%)

Ступені 3–4

(%)

Біохімічний аналіз= крові

Гіпертрансаміназемія‡

34

2

Підвищення рівня лужної фосфатази

17

0

Підвищення рівня креатиніну

15

0,5

Загальний аналіз к= рові

Анемія

30

6

Тромбоцитопенія

27

4

Нейтропенія

24

7

* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда® (діапазон: від 208 до 209 пацієнтів).

† Ступені за NCI CTCAE v4.0

‡ <= /span>Включає підвищення рівнів АЛТ або = АСТ

 

Гіпербілірубінемія спостерігалась у менш ніж 15 % пацієнтів, які б= рали участь у дослідженні KEYNOTE-087 (10 % усіх ступенів, 2,4 % ступе= нів 3–4).

 

PMBCL

У дослідженні KEYNOTE-170 за участю 53 пацієнтів із PMBCL середня тривалість лікування препаратом Кітруда® становила 3,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 22,8 місяця). Серйозні побічні реакції з’явились у 26 % пацієнтів. Серйозні побічні реакції, що спостерігались у 2 % пацієнтів, включали: аритмію (4 %), тампонаду серця (2 %), інфаркт міокарда (2 %), ексудативний перикардіальний випіт (2 %) і перика= рдит (2 %). Шість (11 %) пацієнтів померли протягом 30 днів після поча= тку лікування.

Через побічну реакцію було повністю припинено застосування лікарського засобу Кітруда® 8 % пацієнтів і призупинено прийом – 15&nbs= p;%. Двадцять п’ять відсотків пацієнтів мали побічну реакцію, що потребувала системної терапії кортикостероїдами.

У таблицях 22 і 23 узагальнено побічні реакції та відхилення лабораторн= их показників відповідно, які виникали у пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда® у KEYNOTE-170.

 

Таблиця 22. Побічні реакції (≥ 10 %), які виникали у пацієнтів з PMBCL, які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-17= 0

Побічна реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

N =3D 53

Всі ступені*

(%)

Ступені 3–4 (%)

Скелетно-м’язова система та сполучні ткани= ни

Біль у скелетно-м’язовій системі†

30

0

Інфекції

Інфек= ція верхніх дихальних шляхів‡

28

0

Загальні

Пірек= сія

28

0

Втома= = §

23

2

Органи дихання, грудна клітка та середості= ння

Кашел= ь= ¶

26

2

Задиш= ка

21

11

Шлунково-кишковий тракт<= /b>

Діаре= я= #

13

2

Біль = у животі= Þ

13

0

Нудот= а

11

0

Кардіологія

Аритм= ія= β

11

4

Нервова система

Голов= ний біль

11

0

* Ступені за NCI CTCAE v4.0

† Включає артралгію, біль у спині, = міалгію, біль у скелетно-м’язовій системі, біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, біль у кістках, біль у шиї, некардіологічний біль у грудях<= o:p>

‡ Включає назофарингіт, фарингіт, ри= норею, риніт, синусит, інфекцію верхніх дихальних шляхів

§ <= /span>Включає втому, астенію<= /span>

Включає алергічний кашель, кашель, продуктивний кашель

# Включає діарею, гастроентерит

Þ Включає біль у животі, біль у вер= хній частині живота

βВключає фібриляцію передсердь, син= усову тахікардію, суправентрикулярну тахікардію, тахікардію

 

Клінічно значущі побічні реакції у < 10 % пацієнтів, які отриму= вали препарат Кітруда® у KEYNOTE-170, включали гіпотиреоз (8 %), гіпертиреоз і перикардит (кожна з яких становить 4 %), а також тиреоїд= ит, перикардіальний випіт, пневмоніт, артрит і гостре ураження нирок (кожна з я= ких становить 2 %).

 

Таблиця 23. Відхилення лабораторних показників (≥ 15 %), порівняно з вихідним значенням, що виникали у пацієнтів з PMBCL при застосуванні препарату Кітруда® у KEYNOTE-170<= /p>

Лабораторний показник*

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Всі ступені<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>= †

(%)

Ступені 3–4

(%)

Загальний аналіз крові

Анемі= я

47

0

Лейко= пенія

35

0

Лімфо= пенія

32

18

Нейтр= опенія

30

11

Біохімічний аналіз крові=

Гіпер= глікемія

38

4

Гіпоф= осфатемія

29

10

Гіпер= трансаміназемія= ‡

27

4

Гіпог= лікемія

19

0

Підви= щення рівня лужної фосфатази

17

0

Підви= щення рівня креатиніну

17

0

Гіпок= альціємія

15

4

Гіпок= аліємія

15

4

* Частоту порушення кожного показника розраховували на підставі кількості пацієнтів, яким проводили відповідний лабораторний аналіз як на початку дослідження, так і принаймні один раз під час дослідження: група застосуван= ня препарату Кітруда® (діапазон: від 44 до 48 пацієнтів).

† Ступені за NCI CTCAE v4.0

‡ Включає підвищення концентрації А= СТ або АЛТ

 

Урот= еліальна карцинома

Пацієнти з уротеліальною карциномою, яким не показаний цисплатин

Безпеку застосування препарату Кітруда® вивчали у дослідженні KEYNOTE-052 з однією групою  за уча= стю 370 пацієнтів з місцево прогресуючою або метастатичною уротеліальною карциномою, яким не показана цисплатиновмісна хіміотерапія. Пацієнтів з аутоімунним захворюванням або станами, що вимагають застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресорів, не включали у дослідження.=

Пацієнти отримували препарат Кітруда® у дозі 200 мг 1 р= аз на 3 тижні до того часу, поки не розвивалась неприйнятна токсичність або прогресування захворювання (клінічно або радіографічно).<= /p>

Середня тривалість застосування препарату Кітруда® становила= 2,8 місяця (діапазон: від 1 дня до 15,8 місяця).

Препарат Кітруда® відмінено 11 % пацієнтів з причини розвитку побічних реакцій. Вісімнадцять пацієнтів (5 %) померли з прич= ин, не пов’язаних з прогресуванням захворювання. У п’яти пацієнтів (1,4 %)= , які отримували лікування препаратом Кітруда®, розвинувся сепсис, що призвів до смерті, у трьох пацієнтів (0,8 %) розвинулась пневмонія, що призвела до смерті. Побічні реакції, що призвели до тимчасового припинення лікування препаратом Кітруда®, виникли у 22 % пацієнтів; найчастішими (≥ 1 %) реакціями були: підвищення рівнів ферментів печінки, діарея, інфекція сечовивідних шляхів, гостре захворювання нирок, втома, біль у суглобах і пневмонія. Серйозні побічні реакції спостерігалися у 42 % пацієнтів. Найчастішими серйозними побічними реакціями (≥ 2 %) були: інфекція сечовивідних шляхів, гематурія, гостре захворювання нирок, пневмонія і уросепсис.

Імуноопосередковані побічні реакції, що вимагали застосування системних глюкокортикоїдів, спостерігалися у 8 % пацієнтів; 8 % пацієнтів приймали гормональні препарати з причини імуноопосередкованих побічних реак= цій і 5 % пацієнтів потребували як мінімум однієї дози ≥ 40&nbs= p;мг стероїдного препарату (пероральний еквівалент преднізону).

У таблиці 24 узагальнено побічні реакції, що виникали у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® у KEYNOTE-052.=

 

Таблиця 24. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-052

Побічна реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

n =3D 370

Всі ступені*

(%)

Ступені 3–4

(%)

Загальні

Втома†

38

6

Пірексія

11

0,5

Зниження маси тіла

10

0

Скелетно-м’язова с= истема та сполучні тканини

Біль у м’язах і кістках‡

24

4,9

Артралгія

10

1,1

Метаболізм та харч= ування

Зниження апетиту

22

1,6

Гіпонатріємія

10

4,1

Шлунково-кишковий = тракт

Запор

21

1,1

Діарея§

20

2,4

Нудота

18

1,1

Біль у животі

18

2,7

Підвищення рівнів функціональних проб печінки#

13

3,5

Блювання

12

0

Шкіра та підшкірна= тканина

ВисипÞ

21

0,5

Свербіж

19

0,3

Периферичний набряк β

14

1,1

Інфекції

Інфекція сечовивідних шляхів

19

9

Кров та лімфатична= система

Анемія

17

7

Органи дихання, гр= удна клітка та середостіння

Кашель

14

0

Диспное

11

0,5

Ниркова та сечовив= ідна системи

Підвищення рівня креатиніну крові

11

1,1

Гематурія

13

3,0

* Ступені за NCI CTCAE v4.0

† Включає втому, астенію=

‡ Включає біль у спині, біль у кіст= ках, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, скелетно-м’язовий біль, міалгія, б= іль у шиї, біль у кінцівках, спінальний біль

§ <= /span>Включає діарею, коліт, ентероколіт, гастроентерит, часті позиви до дефекації

Включає абдомінальний біль, біль у тазовій порожнині, біль у боку, біль у нижній частині живота, біль у пухлин= і, біль у сечовому міхурі, біль у печінці, біль у надлобковій ділянці, дискомф= орт у животі, біль у верхній частині живота

# Включає аутоімунний гепатит, гепат= ит, токсичний гепатит, ураження печінки, підвищення рівнів трансаміназ, гіпербілірубінемію, підвищення рівня білірубіну в плазмі крові, підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня ферментів печінки, підвищ= ення показників функціональних проб

Þ Включає дерматит, бульозний дерма= тит, екзему, еритему, висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, свербляч= ий висип, пустульозний висип, реакцію шкіри, акнеформний дерматит, себорейний дерматит, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, генералізований виси= п

β Включає периферичний набряк, периферичну припухлість

 

Уротеліальна карцино= ма, при якій раніше проводилося лікування

Безпеку препарату Кітруда® вивчали у дослідженні KEYNOTE-045= за участю пацієнтів з місцево прогресуючою або метастатичною уротеліальною карциномою, які отримували хіміотерапію з препаратом платини. Дослідження KEYNOTE-045 було багатоцентровим, відкритим, рандомізованим (1:1), з активн= им контролем, що проводилося за участю 266 пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® у дозі 200 мг 1 раз на 3 тижні або хіміотерапію за вибором дослідника (n =3D 255), що включала паклітаксел (n =3D 84), доцетак= сел (n =3D 84) або вінфлунін (n =3D 87). Пацієнтів з аутоімунним захворюванням або ста= нами, що вимагають застосування системних кортикостероїдів або інших імуносупресо= рів, не включали у дослідження. Середня тривалість експозиції становила 3,5 міся= ця (діапазон: від 1 дня до 20 місяців) у пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, і 1,5 місяця (діапазон: від 1 дня до 14 місяців) у пацієнтів, які отримували хіміотерапію.

Препарат Кітруда® відмінено 8 % пацієнтів з причини розвитку побічних реакцій. Найчастішою побічною реакцією, що призводила до остаточної відміни препарату Кітруда®, був пневмоніт (1,9 %= ). Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення застосування препа= рату Кітруда®, спостерігалися у 20 % пацієнтів; найчастішими (≥ 1 %) побічними реакціями були: інфекція сечовивідних шля= хів (1,5 %), діарея (1,5 %) і коліт (1,1 %).

Серйозні побічні реакції спостерігалися у 39 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®. Найчастішими серйозними побічними реакціями (≥ 2 %) у пацієнтів при лікуванні препаратом Кітр= уда® були: інфекція сечовивідних шляхів, пневмонія, анемія та пневмоніт.

У таблицях 25 і 26 узагальнено побічні реакції та відхилення лабораторн= их показників відповідно, які виникали у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® у KEYNOTE-045.

 

Таблиця 25. Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-045

Побічна реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз в 3 тижні

n =3D 266

Хіміотерапія*

n =3D 255

Всі ступені<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>= †

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступені<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>= †

(%)

Ступені 3–4

(%)

Загальні

Втома‡

38

4,5

56

11

Пірексія

14

0,8

13

1,2

Скелетно-м’язова с= истема та сполучні тканини

Скелетно-м’язовий біль§

32

3,0

27

2,0

Шкіра та підшкірна= тканина

Свербіж

23

0

6

0,4

Висип

20

0,4

13

0,4

Шлунково-кишковий = тракт

Нудота

21

1,1

29

1,6

Запор

19

1,1

32

3,1

Діарея#

18

2,3

19

1,6

Блювання

15

0,4

13

0,4

Абдомінальний біль

13

1,1

13

2,7

Метаболізм та харч= ування

Зниження апетиту

21

3,8

21

1,2

Інфекції

Інфекція сечовивідних шляхів

15

4,9

14

4,3

Орган дихання, гру= дна клітка та середостіння

КашельÞ

15

0,4

9

0

Диспноеß

14

1,9

12

1,2

Ниркова та сечовив= ідна системи

Гематурія à

12

2,3

8

1,6

* Хіміотерапія: паклітаксел, доцетаксел, або вінфлунін=

† Ступені за NCI CTCAE v4.0

‡ В= ключає астенію, втому, нездужання, млявість

§ Включає біль у спині, міалгію, бі= ль у кістках, скелетно-м’язовий біль, біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, скелетно-м’язовий дискомфорт, біль у шиї<= /p>

Включає макулопапульозний висип, в= исип у генітальній ділянці, еритематозний висип, папульозний висип, пустулярний ви= сип, еритему, медикаментозний висип, екзему, астеатозну екзему, контактний дерма= тит, акнеформний дерматит, дерматит, себорейний кератоз, ліхеноїдний кератоз

# Включає діарею, гастроентерит, ко= літ, ентероколіт

Þ Включає кашель, продуктивний каше= ль

ß Включає диспное, диспное при навантаженні, свистяче дихання

à Включає наявність крові у сечі, гематурію, хроматурію

 

Таблиця 26. Відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з уротеліальною карциномою при застосуванні препарату Кітруда® у KEYNOTE-045

Лабораторний показник*

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Хіміотерапія

Всі ступені<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>= †

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступені<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>= †

(%)

Ступені 3–4

(%)

Біохімічний аналіз= крові

Підвищення рівня глюкози

52

8

60

7

Зниження рівня гемоглобіну

52

13

68

18

Зниження кількості лімфоцитів

45

15

53

25

Зниження рівня альбуміну

43

1,7

50

3,8

Зниження рівня натрію

37

9

47

13

Підвищення рівня лужної фосфатази

37

7

33

4,9

Підвищення рівня креатиніну

35

4,4

28

2,9

Зниження рівня фосфатів

29

8

34

14

Підвищення АСТ

28

4,1

20

2,5

Підвищення рівня калію

28

0,8

27

6

Зниження рівня кальцію

26

1,6

34

2,1

* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда® (діапазон: від 240 до 248 пацієнтів) і хіміотерапія (діапазон: від 238 до 244 пацієнті= в); зниження рівня фосфатів: Кітруда® n =3D 232 і хіміотерапія n =3D= 222.

† Ступені за NCI CTCAE v4.0

 

Рак сечового міхура високого ризику без проростання у м’язову стінку при неефективності терапії БЦЖ 

Безпека застосування препарату Кітруда® вивчалас=
ь у багатоцентровому, відкритому, одногруповому дослідженні (KEYNOTE-057) з=
а участю 148 пацієнтів з раком сечового міхура високого ризику без пророста=
ння у м’язову стінку, із них 96 пацієнтів з карциномою in situ з папілярними пухлинами аб=
о без них, у яких не було відповіді на терапію БЦЖ. Пацієнти отримували пре=
парат Кітруда® у дозі 200 мг 1 раз на 3 тижні до розви=
тку неприйнятної токсичності, персистуючої або рецидивуючої форми раку сечо=
вого міхура високого ризику без проростання у м’язову стінку до прогресуван=
ня захворювання або до 24 місяців без прогресування захворювання.

Середня тривалість експозиції препарату Кітр= уда® становила 4,3 місяця (діапазон: від 1 дня до 25,6 місяця).

Застосування препарату Кітруда® б= уло припинено у 11 % пацієнтів з причини розвитку побічних реакцій. Найчастішою (> 1 %) побічною реакцією, що призвела до остаточн= ої відміни препарату, був пневмоніт (1,4 %). Побічні реакції, що призводи= ли до тимчасового припинення застосування препарату Кітруда®, спостерігалися у 22 % пацієнтів; найбільш частими (≥ 2 = ;%) були діарея (4 %) та інфекція сечовивідних шляхів (2 %). Серйозні побічні реакції виникали у 28 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кітруда®. Найбільш частими серйозними побічними реакц= іями (≥ 2 %) у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кітруда®, були пневмонія (3 %), ішемічна хвороба серця (2 %), коліт (2 %), легенева емболія (2 %), сепсис (2 %= ) та інфекція сечовивідних шляхів (2 %).

У таблицях 27 та 28 узагальнено побічні реакції та відхилення лаборатор= них показників у пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® у дослідженні KEYNOTE-057.

 

Таблиця 27. Побічні реакції, що ви= никали у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-057

Побічна реакція

Кітруда®=

200 мг 1 раз на 3 т= ижні

N =3D 148

Всі ступені*

(%)

Ступені 3–4

(%)

Загальні

Підвищена стомлюваність<= sup>†

29

0,7

Периферичний набряк= ‡

 11

 0

Шлунково-кишковий тракт=

Діарея§<= /sup>

 24

 2,0

Нудота=

13

0

Запор<= /p>

12

 0

Шкіра та підшкірна тканина<= /b>

Висип

 24

 0,7

Свербіж

19

0,7

Скелетно-м’язова система та сполучні тканини<= o:p>

Скелетно-м’язовий біль#

 19

 0

Артралгія

 14

 1,4

Ниркова та сечовивідна системи

Гематурія

 19

 1,4

Органи дихання, грудна клітка та середостіння=

КашельÞ<= /o:p>

 19

 0

Інфекції

Інфекція сечовивідних шл= яхів

12

2,0

Назофарингіт<= /span>

 10

 0

Ендокринна система

Гіпотиреоз

 11

 0

* Ступені за NCI CTCAE v4.03

† Включає астенію, підвищену стомлюваність, нездужання=

‡ Включає периферичний набряк, периферичну набряклість=

§ Включає діарею, гастроентерит, коліт

Включає макулопапульозний висип, висип, еритематозний висип, сверблячий висип, пустульозний висип, еритему, екзему, астеатотичну екзему, ліхеноїдний кератоз, кропив’янку, дерматит

# Включає біль у спині, міалгію, скелетно-м’язовий біль, біль у кінцівка= х, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, біль в шиї

Þ Включає кашель, продуктивний кашель

 

Таблиця 28. Відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з раком сечового міхура високого ризику без проростання у м’язову стінку, у яких не було відповіді на терапію БЦЖ та які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-057

Лабораторний показник*

Кітруда®=

200 мг 1 раз на 3 т= ижні

Всі ступені†=

(%)

Ступені 3–4

(%)

Біохімічний аналіз крові

Гіперглікемія

59

8

Підвищення АЛТ

25

 3,4

Гіпонатріємія

24

7

Гіпофосфатемія

24

 6

Гіпоальбумінемія

24

 2,1

Гіперкаліємія

23

1,4

Гіпокальціємія

22

 0,7

Підвищення АСТ

20

3,4

Підвищення рівня креатин= іну

20

0,7

Загальний аналіз крові<= /p>

Анемія

35

 1,4

Лімфопенія

29

1,6

* Частота кожного тесту встановлена за кількістю пацієнтів, у яких було проведено вихідне лабораторне тестування і як мінімум одне тестування протя= гом дослідження: Кітруда® (діапазон: від 124 до 147 пацієнтів).=

† Ступені за NCI CTCAE v4.03

 

Висока мікросателітна нестабільніс= ть або дефіцит механізмів репарації у пацієнтів з колоректальним раком<= /span>

У 153 пацієнтів з MSI-H або dMMR CRC, включених в дослідження KEYNOTE-1= 77, які отримували препарат Кітруда®, середня тривалість застосування препарату Кітруда® становила 11,1 місяця (діапазон: від 1 дня до 30,6 місяця). Пацієнти з аутоімунним захворюванням або медичним станом, що вимагали імуносупресії, не допускалися до участі у дослідженні. Побічні реакції, які виникали у пацієнтів з MSI-H або dMMR CRC, були подібні до так= их у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда®= як монотерапію.

 

Рак шлунка

Аналіз безпеки дослідження KEYNOTE-811 включав 217 пацієнтів з HER2-позитивним раком шлунка, які отримували препарат Кітруда® у дозі 200 мг, трастузумаб і CAPOX (n =3D 189) або FP (n =3D&n= bsp;28) кожні 3 тижні, порівняно з 216 пацієнтами, які отримували плацебо, трастузу= маб і CAPOX  (n =3D 187) або = FP (n =3D 29) кожні 3 тижні.

Медіана тривалості експозиції препарату Кітруда® становила 5= ,8 місяця (діапазон: від 1 дня до 17,7 місяця). Характеристики досліджуваної популяції: медіана віку 63 роки (діапазон: від 19 до 84 років), 43 % пацієнтів були віком від 65 років; 81 % становили чоловіки; 58 % – представники європеоїдної раси, 35 % – азіати і 0,9 % – представн= ики негроїдної раси; 44 % становили пацієнти із загальним станом за ECOG 0= і 56 % – з загальним станом за ECOG 1. Застосування препарату Кітруда® і плацебо було припинено через побічні реакції у 6 % пацієнтів у кожній групі. Найпоширенішою побічною реакцією, що призвела до остаточного припине= ння застосування препарату Кітруда®, був пневмоніт (1,4 %). Поб= ічні реакції, що призвели до переривання застосування препарату Кітруда®, спостерігалися у 58 % пацієнтів; найпоширенішими побічними реакціями а= бо відхиленнями у лабораторних показниках, що призвели до переривання застосув= ання препарату Кітруда® (≥ 2 %), були нейтропенія (18 %), тромбоцитопенія (12 %), діарея (6 %), анемія (3,7 %), гіпокаліємія (3,7 %), втома/астенія (3,2  %), зниження апетиту (3,2 %),  підвищен= ня АСТ (2,8 %), підвищення білірубіну в крові (2,8 %), пневмонія (2,8 %), підвищення АЛТ (2,3 %) і блювання (2,3 %). У групі препарату Кітруда® порівняно з плацебо спостерігалася різниця ≥ 5 % у частоті діареї (53 % проти 44 %) та нудоти (49 % проти 44 %) між пацієнтами, які отримували препарат Кітруда= ®, порівняно з тими, хто отримував лише стандартні методи лікування. Між група= ми не було клінічно значущих відмінностей у частоті розвитку токсичності 3–4 ступеня. Спостерігалася різниця ≥ 5 % у частоті підвищення рівня АЛТ (34 % проти 29 %) та підвищення рівня креатиніну (20&nb= sp;% проти 10 %) між пацієнтами, які отримували препарат Кітруда®, та тими, хто отримував стандартне лікування. Між групами не було клінічно значущих відмінностей у частоті розвитку токсичності 3–4 ступеня.

Езофагеальний рак

Тера= пія першої лінії для лікування місцево прогресуючого нерезектабельного або метастатичного раку стравоходу/ гастроезофагеального з’єднання

Безпеку застосування препарату Кітруда® у комбінації з цисплатином та хіміотерапією фторурацилом (ФУ) вивчали в дослідженні KEYNOTE-590. Це багат= оцентрове, подвійно сліпе, рандомізоване (1:1), плацебо-контрольоване дослідження перш= ої лінії терапії пацієнтів з метастатичною або місцево прогресуючою карциномою стравоходу або гастроезофагеального з’єднання (центр пухлини розташований на 1–5 см вище гастроезофагеального з’єднання), які не були кандидатами для хірургічної резекції або остаточної хіміопроменевої терапії. Загалом 740 пацієнтів отримували препарат Кітруда® у дозі 200 мг (n =3D 370) або плацебо (n =3D 370) кожні 3 тижні протя= гом періоду до 35 циклів як у комбінації з цисплатином – до 6 циклів, так і з Ф= У – до 35 циклів.

Середня тривалість експозиції препарату Кітруда® становила 5,7 місяця (діапазон: від 1 дня до 26 місяців) у групі комбінованого застосування препарату Кітруда® та 5,1 місяця (діапазон: від 3 днів до 27 місяців) в групі хіміотерапії.

Застосу= вання препарату Кітруда® припинили у зв’язку з виникненням побічних реакцій у 15 % пацієнтів. Найчастішими побічними реакціями, що призвел= и до остаточної відміни препарату Кітруда® (≥ 1 %), б= ули пневмоніт (1,6 %), гостре ураження нирок (1,1 %) і пневмонія (1,1 %). Побічні реакції, що призводили до переривання застосування препарату Кітруда®, виникали у 67 % пацієнтів. Найчастішими побічними реакціями, що призводили до відміни препарату Кітруда®= (≥ 2 %), були нейтропенія (19 %), втома/астенія (8 %), зниження кількості лейкоцитів (5 %), пневмонія (5 %), зниження апетиту (4,3 %), анемія (3,2 %), підвищення рівня креатиніну в крові (3,2 %), стом= атит (3,2 %), нездужання (3,0 %), тромбоцитопенія (3 %), пневмоніт (2,7 %), діарея (2,4 %), дисфагія (2,2 %) та нудота (2,2 %).

У табли= цях 29 і 30 вказано побічні реакції та зміни лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® в дослідженні KEYNOTE-590.

&n= bsp;

Таблиця 29. Побічні реакції, що ви= никали у ≥ 20 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® у дослідженні KEYNOTE-590

По= бічна реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні з цисплатином

ФУ

n =3D 370

Плацебо

Цисплатин

ФУ

n =3D 370

Всі ступені*

(%)

Ступені 3–4†<= o:p>

(%)

Всі ступені*

(%)

Ступені 3–4†

(%)=

Шлунково-кишковий тракт

Нудота

67

7

63

7

Запор

40

0

40

0

Діарея

36

4,1

33

3

Блювання

34

7

32

5

Стоматит

27

6

26

3,8

Загальні

Втома‡

57

12

46

9

Метаболізм та харчування

Зниження апетиту

44

4,1

38

5

Ла= бораторні дослідження

Зниження маси тіла

24

3,0

24

5

* = Ступені за NCI CTCAE v4.03

†<= /span> Повідомлялось по одному випадку д= іареї з летальним наслідком в кожній групі.

‡ Включає астенію, втому

 <= /span>

Таблиця= 30. Відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що вини= кали у ≥ 20 % пацієнтів з раком стравоходу, які застосовували препарат Кітруда® у дослідженні KEYNOTE-590

Ла= бораторний тест*

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

цисплатин

ФУ

Хіміотерапія

(цисплатин та ФУ)

 

Всі ступені†<= o:p>

%

Ступені 3–4

%

Всі ступені†<= /b>

%

Ступені 3–4

%

Гематологія=

Анемія

83

21

86

24

Нейтропенія

74

43

71

41

Лейкопенія

72

21

73

17

Лімфопенія

55

22

53

18

Тромбоцитопенія

43

5

46

8

Бі= охімічний аналіз крові

Гіперглікемія

56

7

55

6

Гіпонатріємія

53

19

54

19

Гіпоальбумінемія

52

2,8

52

2,3

Підвищення креатиніну

45

2,5

42

2,5

Гіпокальціємія

44

3,9

38

2

Гіпофосфатемія

37

9

31

10

Гіпокаліємія

30

12

34

15

Підвищення лужної фосфатази

29

1,9

29

1,7

Гіперкаліємія

28

3,6

27

2,6

Підвищення АСТ

25

4,4

22

2,8

Підвищення АЛТ

23

3,6

18

1,7

* = Частота базується на кількості пац= ієнтів, у яких є вихідні результати лабораторного аналізу і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда®/цисплатин/ФУ (діапазон: від 345 до 365 пацієнтів) та плацебо/цисплатин/ФУ (діапазон: від 330 до 358 пацієнтів).

† Ступені за NCI CTCAE v4.03

 

Раніше лікований рецидивний місцево прогресу= ючий або метастатичний рак стравоходу

У 314 пацієнтів із езофагеальним раком, яких включали в KEYNOTE-181 і я= кі отримували лікування препаратом Кітруда®, середня тривалість експозиції Кітруда® становила 2,1 місяця (діапазон: від 1 дня до 24,4 місяця). Пацієнтів з аутоімунним захворюванням або медичним станом, що вимагали імуносупресії, не включали у дослідження. Побічні реакції, що виникали у пац= ієнтів із езофагеальним раком, були аналогічними таким у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда® як монотерапію.=

Рак = шийки матки

Перс= истуючий, рецидивуючий або метастатичний рак шийки матки

Безпеку застосування препарату Кітруда® у комбінації з паклітакселом і цисплатином або паклітакселом і карбоплатином, з бевацизумабом або без ньог= о, вивчали в дослідженні KEYNOTE-826. Це багатоцентрове, подвійно сліпе, рандомізоване (1:1), плацебо-контрольоване дослідження терапії першої лінії= за участю пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки, які не отримували хіміотерапію, за винятком випадків її одночасного застосування як радіосенсибілізуючого засобу. Загалом 616 пацієнтів, незале= жно від експресії PD-L1 пухлини, отримували препарат Кітруда® 200 мг= та хіміотерапію з бевацизумабом або без нього (n =3D 307) кожні 3 ти= жні або плацебо та хіміотерапію з бевацизумабом або без нього (n =3D = 309) кожні 3 тижні. Середня тривалість експозиції препарату Кітруда® становила 9,9 місяця (діапазон: від 1 дня до 26 місяців). Побічні реакції з летальним наслідком виникли у 4,6 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® у комбінації з хіміотерапією з бевацизумабом або без нь= ого, включаючи 3 випадки кровотечі, 2 випадки сепсису, 2 випадки з невідомих при= чин та по 1 випадку гострого інфаркту міокарда, аутоімунного енцефаліту, зупинки серця, порушення мозкового кровообігу, перелому стегнової кістки з періопераційною легеневою емболією, перфорації кишківника та інфекції орган= ів малого таза. Серйозні побічні реакції спостерігалися у 50 % пацієнтів,= які отримували препарат Кітруда® та хіміотерапію з бевацизумабом або= без нього. Серйозні побічні реакції у ≥ 3 % пацієнтів включали фебрильну нейтропенію (6,8 %), інфекцію сечовивідних шляхів (5,2 = %), анемію (4,6 %), гостре ураження нирок (3,3 %) та сепсис (3,3 = ;%). Застосування препарату Кітруда® припинили у зв’язку з виникненням побічних реакцій у 15 % пацієнтів. Найчастішою побічною реакцією, що призвела до остаточного припинення застосування препарату Кітруда® (≥ 1 %), був коліт (1 %). Побічні реакції, що призводи= ли до переривання застосування  препар= ату Кітруда®, спостерігалися у 66 % пацієнтів; найчастішими побічними реакціями або змінами лабораторних показників, що призводять до переривання застосування препарату Кітруда® (≥ 2 = ;%), були тромбоцитопенія (15 %), нейтропенія (14 %), анемія (11 = %), підвищення рівня АЛТ (6 %), лейкопенія (5 %), втомлюваність/астен= ія (4,2 %), інфекція сечовивідних шляхів (3,6 %), підвищення АСТ (3,3 %), пірексія (3,3 %), діарея (2,6 %), гостре ураження н= ирок (2,6 %), підвищення креатиніну крові (2,6 %), коліт (2,3 %), зниження апетиту (2 %) та кашель (2 %). Для пацієнтів, які отриму= вали лікування препаратом Кітруда®, хіміотерапію та бевацизумаб (n =3D 196), найчастішими (≥ 20 %) побічними реак= ціями були периферична нейропатія (62 %), алопеція (58 %), анемія (55 %), втома/астенія (53 %), нудота (41 %), нейтропенія (41 %), діарея (39 %), гіпертензія (35 %), тромбоцитопенія (35 %), запор (31 %), артралгія (31 %), блювання (30 %), інфекція сечовивідних шляхів (27 %), висип (26 %), лейкопенія (24 %), гіпотиреоз (22 %) та зниження апетиту (21 %). У табл= ицях 31 і 32 вказано побічні реакції та зміни лабораторних показників відповідно= , що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® в дослідженні KEYNOTE-826.

&n= bsp;

Таблиця= 31. Побічні реакції, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® у дослідженні KEYNOTE-826

По= бічна реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні і хіміотерапія* з бевацизумабом або без нього

n =3D 307

Плацебо

 і хіміотерапія* з бевацизума= бом або без нього

n =3D 309

Всі ступені†<= o:p>

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступені†<= /b>

(%)

Ступені 3–4

(%)=

Не= рвова система

Периферична нейропатія‡

58

4,2

57

6

Шкіра та підшкірна тканина

Алопеція

56

0

58

0

Висип§

22

3,6

15

0,3

Загальні

Втома

47

7

46

6

Шлунково-кишковий тракт

Нудота

40

2

44

1,6

Діарея

36

2

30

2,6

Запор

28

0,3

33

1

Блювання

26

2,6

27

1,9

Скелетно-м’язова система та сполучні ткани= ни

Артралгія

27

0,7

26

1,3

Су= динні розлади

Гіпертензія

24

9

23

11

Ін= фекції

Інфекція сечовивідних шляхів

24

9

26

8

* Хіміотерапія (паклітаксел і цисплатин або паклітаксел і карбоплатин)

† = Ступені за NCI CTCAE v4.0

‡ = Включає периферичну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію, периферичну моторну нейропатію, периферичну сенсомоторну нейропатію, парестезію

§ = Включає висип, макулопапульозний в= исип, еритематозний висип, макулярний висип, папульозний висип, сверблячий висип, пустульозний висип

¶ = Включає втому, астенію<= /span>

 

Таблиця= 32. Відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що вини= кали у ≥ 20 % пацієнтів, які застосовували препарат Кітруда= ® у дослідженні KEYNOTE-826

Ла= бораторний тест*

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні і хіміотерапія* з бевацизумабом або без нього

n =3D 307

Плацебо

 і хіміотерапія† з бевацизумабом а= бо без нього

n =3D 309

Всі ступені‡<= o:p>

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступені‡<= /b>

(%)

Ступені 3–4

(%)=

Гематологія=

Анемія

80

35

77

33

Лейкопенія

76

27

69

19

Нейтропенія

66

39

58

31

Лімфопенія

61

33

56

33

Тромбоцитопенія

57

19

53

15

Бі= охімічний аналіз крові

Гіперглікемія

51

4,7

46

2,3

Гіпоальбумінемія

46

1,3

38

5

Гіпонатріємія

40

14

38

11

Підвищення АЛТ

40

7

38

6

Підвищення АСТ

40

6

36

3,0

Підвищення лужної фосфатази

38

3,4

40

2,3

Гіпокальціємія

37

4,0

31

5

Підвищення креатиніну

34

5

32

6

Гіпокаліємія

29

7

26

7

Гіперкаліємія

23

3,7

27

4,7

Гіперкальціємія

21

1,0

20

1,3

* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати лабораторних аналізів і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда®= плюс хіміотерапія (діапазон: від 297 до 301 пацієнта) та плацебо плюс хіміотерапія (діапазон: від 299 до 302 пацієнтів).

† Хіміотерапія (паклітаксел і циспла= тин або паклітаксел і карбоплатин)

‡ Ступені за NCI CTCAE v4.0<= /p>

 

 

Рані= ше лікований рецидивуючий або метастатичний рак шийки матки<= /i>

У 98 пацієнтів з раком шийки матки, яких включали до когорти Е у дослідженні KEYNOTE-158, середня тривалість застосування препарату Кітруда<= sup>® становила 2,9 місяця (діапазон: від 1 дня до 22,1 місяця). Пацієнтів з аутоімунним захворюванням або медичним станом, що вимагали імуносупресії, не включали у дослідження.

Через побічні реакції лікування препаратом Кітруда® припинили 8 % пацієнтів. Серйозні побічні реакції виникали у 39 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®. Найчастішими повідомленими сер= йозними побічними реакціями були анемія (7 %), свищ (4,1 %), крововилив (4,1 %) та інфекції [за винятком інфекцій сечових шляхів (UTIs)] (4,1 %).

У таблицях 33 і 34 узагальнено побічні реакції та відхилення лабораторн= их показників відповідно, що виникали у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® у KEYNOTE-158.

 

Таблиця 33. Побічні реакції, які виникали у ≥ 10 % пацієнтів із раком шийки матки у KEYNOTE-158

Побічна реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

N =3D 98

Всі ступені*

(%)

Ступені 3–4

(%)

Загальні

Втома= = †

43

5

Біль<= /span>= ‡

22

2,0

Пірек= сія

19

1,0

Периф= еричний набряк§

15

2,0

Скелетно-м’язова система та сполучні ткани= ни

Біль у скелетно-м’язовій системі

27

5

Шлунково-кишковий тракт<= /b>

Діаре= я= #

23

2,0

Біль = у животі= Þ

22

3,1

Нудот= а

19

1,0

Запор=

14

0

Метаболізм та харчування=

Зниже= ння апетиту

21

0

Судинні розлади

Крово= теча= ß

19

5

Інфекції

Інфек= ції сечових шляхівà

18

6

Інфек= ції (крім інфекцій сечових шляхів)è

16

4,1

Шкіра та підшкірна тканина

Висип= = ð

17

2,0

Ендокринна система

Гіпот= иреоз

11

0

Нервова система

Голов= ний біль

11

2,0

Органи дихання, грудна клітка та середості= ння

Задиш= ка

10

1,0

* Ступені за NCI CTCAE v4.0

† Включає астенію, втому, сонливість, нездужання

‡ Включає біль у грудях, біль пухли= ни, дизестезію, дизурію, біль у вусі, біль ясен, біль у паху, біль у лімфатично= му вузлі, орофарингеальний біль, загальний біль, біль шкіри, біль у малому таз= і, корінцевий біль, біль у місці стоми, зубний біль

§ Включає периферичний набряк, пери= феричну набряклість

<= /span>Включає артралгію, біль у спині, б= іль у скелетно-м’язовій системі, скелетно-м’язовий біль, міалгію, міозит, біль у = шиї, некардіологічний біль у грудях, біль у кінцівках

# Включає коліт, діарею, гастроенте= рит

Þ Включає дискомфорт у животі, здут= тя живота, біль у животі, біль у нижній частині живота, біль у верхній частині живота

ß Включає носову кровотечу, гематурі= ю, кровохаркання, метрорагію, ректальну кровотечу, маткову кровотечу, вагіналь= ну кровотечу

à Включає бактеріальний пієлонефрит,= гострий пієлонефрит, інфекцію сечовивідних шляхів, бактеріальну інфекцію сечовивідн= их шляхів, синьогнійну інфекцію сечовивідних шляхів, уросепсис

è Включає целюліт, інфекцію, викликану Clostridium difficile, інфекцію, пов’язану із застосуванням пристрою, емпієму, беши= хове запалення, інфекцію, викликану вірусом герпесу, інфікування новоутворення, інфекцію, грип, застій у нижньому відділі дихальних шляхів, інфекцію легені= в, кандидоз порожнини рота, грибкову інфекцію порожнини рота, остеомієліт, синьогнійну інфекцію, інфекцію дихальних шляхів, абсцес зуба, інфекцію верх= ніх дихальних шляхів, абсцес матки, вульвовагінальний кандидоз

ð Включає дерматит, медикаментозний = висип, екзему, еритему, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, висип, генералізований висип, макулопапульозний висип

 

Таблиця 34. Відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів із раком шийки ма= тки у KEYNOTE-158

Лабораторний показник*

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

Всі ступені<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>= †

(%)

Ступені 3–4

(%)

Загальний аналіз крові

Анемі= я

54

24

Зниже= ння кількості лімфоцитів

47

9

Біохімічний аналіз крові=

 

 

Гіпоа= льбумінемія

44

5

Підви= щення концентрації лужної фосфатази

42

2,6

Гіпон= атріємія

38

13

Гіпер= глікемія

38

1,3

Підви= щення концентрації аспартатамінотрансферази

34

3,9

Підви= щення рівня креатиніну

32

5

Гіпок= альціємія

27

0

Підви= щення концентрації аланінамінотрансферази

21

3,9

Гіпок= аліємія

20

6

* Частоту порушення кожного показника розраховували на підставі кількості пацієнтів, яким проводили відповідний лабораторний аналіз як на початку дослідження, так і принаймні один раз під час дослідження: група застосуван= ня препарату Кітруда® (діапазон: від 76 до 79 пацієнтів).

† Ступені за NCI CTCAE v4.0

&n= bsp;

Інші відхилення лабораторних показників, які виникали у ≥ 10 % пацієнтів при лікуванні препаратом Кітруда®, включали гіпофосфатемію (19 % усіх ступенів; 6 % ступенів 3-4), збільшення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) (19 % усіх ступенів; 0 % ступенів 3-4), гіперкальціємію (14 % усіх ступенів; 2,6 % ступенів 3-4), зниження кількості тромбоцитів (14 % усіх ступенів; 1,3 % ступенів 3-4), збільшення активованого часткового тромбопластинового часу (14 % усіх ступенів; 0 % ступенів 3-4), гіпоглікемію (13 % усіх ступенів;  1,3 % ступенів 3-4), зниження кількості лейкоцитів (13 % у= сіх ступенів; 2,6 % ступенів 3-4) і гіперкаліємію (13 % усіх ступенів; 1,3 % ступенів 3-4).

&n= bsp;

HCC

У 104 пацієнтів із гепатоцелюлярною карциномою, які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-224, середня тривалість лікування препаратом Кітруда® становила 4,2 місяця (діапазон: від 1 дня до 1,5 року). Побічні реакції, що виникали у пацієнтів із гепатоцелюлярною карциномою, загалом не відрізнялися від побічних реакцій у 2799 пацієнтів з меланомою а= бо NSCLC, які отримували препарат Кітруда® як монотерапію, за винят= ком збільшення частоти асциту (8 %, 3–4 ступінь) і опосередкованого імунною системою гепатиту (2,9 %). Відхиленнями лабораторних показників (3–4 ступеня), які виникли із більшою частотою, були підвищення концентрації АСТ (20 %), АЛТ (9 %) та гіпербілірубінемія (10 %).

 

MCC<= o:p>

У 50 пацієнтів з карциномою клітин Меркеля, зареєстрованих у KEYNOTE-01= 7, середня тривалість лікування препаратом Кітруда® становила 6,6 місяця (від 1 дня до 23,6 місяця).

Пацієнтів з аутоімунним захворюванням або медичним станом, що вимагали імуносупресії, не включали у дослідження. Побічні реакції, що виникали у пацієнтів з карциномою клітин Меркеля, були подібні до таких у 2799 пацієнт= ів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда® як монотерапію. Відхилення лабораторних показників (3–4 ступеня тяжкості), що спостерігалися з більш високою частотою, включали підвищення AСT (11 %= ) і гіперглікемію (19 %).

 

RCC<= o:p>

Безпеку застосування  препарату Кітруда® в комбінації з акситинібом досліджували в KEYNOTE-426. Пацієнтів із захворюваннями, що потребують системних кортикостероїдів або і= нших імуносупресорів чи з тяжкими аутоімунними захворюваннями в анамнезі, за винятком діабету 1 типу, вітиліго, синдрому Шегрена і гіпотиреозу, стабільн= ого на гормональній замісній терапії, не включали в дослідження. Пацієнти отрим= ували препарат Кітруда® по 200 мг внутрішньовенно 1 раз на 3 тижн= і і акситиніб 5 мг перорально двічі на день або сунітиніб 50 мг один = раз на день протягом 4 тижнів, а потім не отримували лікування протягом 2 тижні= в. Середня тривалість комбінованої терапії препаратом Кітруда® та акситинібом становила 10,4 місяця (діапазон: від 1 дня до 21,2 місяця).

Учасники дослідження мали такі характеристики: середній вік – 62 роки (діапазон: від 30 до 89); 40 % – віком 65 років і старше; 71 % – чолов= іки; 80 % – європеоїдної раси і 80 % – з індексом Карновського (KPS) 90–100 і 20 % з KPS 70–80.

Побічні реакції зі смертельним результатом спостерігалися у 3,3 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® в комбінації з акситинібом. До них належать 3 випадки зупинки серця, 2 випадки легеневої емболії та по 1 випадку серцевої недостатності, смерті з невідомої причини, міастенії гравіс, міокардиту, гангрени Фурньє, множинної мієломи, плевральн= ого випоту, пневмоніту і дихальної недостатності.

Серйозні побічні реакції спостерігалися у 40 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® в комбінації з акситинібом. Серйозні побічні реакції у ≥ 1 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® в комбінації з акситинібом, включали гепатотоксичність (7 %), діарею (4,2 %), гостре ураження нирок (2,3 %), дегідратацію (1 %), пневмоніт (1 %).

Через побічні реакції на препарат Кітруда® або акситиніб лікування припинили 31 % пацієнтів, 13 % пацієнтів, які отримували тільки препарат Кітруда®, 13 % пацієнтів, які отримували ті= льки акситиніб, і 8 %, які отримували обидва препарати. Найбільш поширені серйозні побічні реакції (> 1 %), що призвели до відміни препа= рату Кітруда®, акситинібу або комбінації, включали гепатотоксичність (13 %), діарею/коліт (1,9 %), гостре ураження нирок (1,6 %) = та інсульт (1,2 %).

Побічні реакції, що призводили до тимчасового припинення застосування а= бо зниження дози, за винятком тимчасового припинення застосування препарату Кітруда® через реакції, пов’язані з інфузією, спостерігалися у 76 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® в комбінац= ії з акситинібом, включаючи припинення застосування препарату Кітруда® у 50 % пацієнтів. Застосування акситинібу було припинено у 64 % пацієнтів, а доза знижена у 22 % пацієнтів. Найбільш поширеними побічн= ими реакціями (> 10 %), що призвели до припинення застосування препарату Кітруда®, були гепатотоксичність (14 %) та діарея (11 %), а найбільш поширеними побічними реакціями (> 10 %= ), що призвели до припинення лікування або зменшення дози акситинібу, були гепатотоксичність (21 %), діарея (19 %) і гіпертензія (18 %)= .

Найбільш поширені побічні реакції (≥ 20 %) у пацієнтів,= які отримували препарат Кітруда® і акситиніб, включали діарею, втомлюваність/астенію, гіпертонію, гіпотиреоз, зниження апетиту, гепатотоксичність, долонно-підошовну еритродизестезію, нудоту, стоматит/запалення слизової оболонки, дисфонію, висип, кашель, запор.<= /o:p>

Двадцять сім відсотків (27 %) пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® в комбінації з акситинібом, отримували дози перорального преднізону, еквівалентні ≥ 40 мг, щодня для лікування імуноопосередкованої побічної реакції.

У таблицях 35 і 36 узагальнено побічні реакції та відхилення лабораторн= их показників відповідно принаймні у 20 % пацієнтів, які отримували препа= рат Кітруда® і акситиніб у KEYNOTE-426.

 

Таблиця= 35. Побічні реакції, які виникали у ≥ 20 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® і акситиніб у KEYNOTE-426

Побічна реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні та акситиніб

n =3D 429

Сунітиніб

n =3D 425

 

Всі ступені<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>= *

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступені

(%)

Ступені 3–4

(%)

Шлунково-кишковий тракт<= /b>

Діаре= я= †

56<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

11<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

45<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

5

Нудот= а

28

0,9

32

0,9

Запор=

21

0

15

0,2

Загальні

Втома/астенія

52

5

51

10

Судинні розлади

Гіпертонія‡

48

24

48

20

Гепатобіліарна сис= тема

Гепатотоксичність§

39

20

25

4,9

Ендокринна система

Гіпотиреоз

35

0,2

32

4,9

Метаболізм та харч= ування

Зниження апетиту

30

2,8

29

0,7

Шкіра та підшкірна= тканина

Долонно-підошовна еритродизестезія

28

5

40

3,8

Стоматит/запалення слизової оболонки

27

1,6

41

4

Висип

25

1,4

21

0,7

Органи дихання, гр= удна клітка та середостіння

Дисфонія

25

0,2

3,3

0

Кашель

21

0,2

14

0,5

* Ступені за NCI CTCAE v4.03

† Включає діарею, коліт, ентероколі= т, гастроентерит, ентерит, геморагічний ентероколіт

‡ Включає гіпертензію, підвищений артеріальний тиск, гіпертонічний криз, лабільну гіпертензію

§ Включає підвищення АЛТ, підвищенн= я АСТ, аутоімунний гепатит, підвищений рівень білірубіну в крові, медикаментозне ураження печінки, підвищення рівнів печінкових ферментів, порушення функції печінки, гепатит, фульмінантний гепатит, гепатоцелюлярне ураження, гепатотоксичність, гіпербілірубінемія, імуноопосередкований гепатит, підвищ= ення печінкових проб, ураження печінки, збільшення рівня трансаміназ<= /span>

<= /span>Включає висип, висип у формі метел= ика, дерматит, акнеформний дерматит, атопічний дерматит, бульозний дерматит, контактний дерматит, ексфоліативний висип, генітальний висип, еритематозний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип, себорейний дерматит, знебарвлення шкір= и, відлущування шкіри, перинеальний висип

&n= bsp;

Таблиця 36. Відхилення лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® і акситинібу у KEYNOTE-426<= /p>

Лабораторний показник*

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

та акситиніб

Сунітиніб

Всі ступені†<= o:p>

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступені

(%)

Ступені 3–4

(%)

Біохімічний аналіз крові=

Гіпер= глікемія

62<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

9

54<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

3,2

Підви= щення АЛТ

60

20

44

5

Підви= щення АСТ

57

13

56

5

Підви= щення рівня креатиніну

43

4,3

40

2,4

Гіпонатріємія

35

8

29

8

Гіперкаліємія

34

6

22

8

Гіпоальбумінемія

32

0,5

34

1,7

Гіперкальціємія

27

0,7

15

1,9

Гіпофосфатемія

26

6

49

17

Підвищення концентрації лужної фосфатази

26

1,7

30

2,7

Гіпокальціємія‡

22

0,2

29

0,7

Підвищений рівень білірубіну в крові

22

1,2

14

0

Збільшення активованого часткового тромбопластинового часу= §

22

1,2

14

0

Загальний аналіз к= рові

Лімфопенія

33

11

46

8

Анемія

29

2,1

65

8

Тромбоцитопенія

27

1,4

78

14

* Частота базується на кількості пацієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат тесту у дослідженні: Кітруда®/акс= итиніб (діапазон: від 342 до 425 пацієнтів) або сунітиніб (діапазон: від 345 до 422 пацієнтів).

† Ступені за NCI CTCAE v4.03

‡ Коригований для альбуміну

§ У двох пацієнтів зі ступенем тяжко= сті 3 з підвищеним активованим частковим тромбопластиновим часом (aЧTЧ) також повідомлялося про побічну реакцію гепатотоксичності.

 

Ад’ювантне лікування RCC

Безпека застосування препарату Кітруда® як монотерапії вивчалася в ході дослідження KEYNOTE-564. Це рандомізоване (1:1), подвійно сліпе, плацебо-контрольоване дослідження за участю 984 пацієнтів, які перенесли нефректомію з приводу RCC, отримували 200 мг препарату Кітруда® шляхом внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні (n =3D 488) або пла= цебо (n =3D 496) протягом періоду до одного року. Середня тривалість застосування препарату Кітруда® становила 11,1 місяця (діапазон:= від 1 дня до 14,3 місяця). Пацієнти з активним аутоімунним захворюванням або медичним станом, що вимагає імуносупресії, не допускалися до участі у дослідженні. Серйозні побічні реакції спостерігалися у 20 % пацієнтів,= які отримували препарат Кітруда®. Серйозними побічними реакціями (≥ 1%) були гостре ураження нирок, наднирковозалозна недостатніс= ть, пневмонія, коліт та діабетичний кетоацидоз (по 1 %).  Летальні побічні реакції виникали у 0,2 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кітруда®, включаючи один випадок пневмонії. Припинення прийому препарату Кітруда= ® через побічні реакції спостерігалося у 21 % пацієнтів; найчастішими (≥ 1 %) були підвищення АЛТ (1,6 %), коліт (1 %) = та наднирковозалозна недостатність (1 %). Переривання прийому препарату Кітруда® через побічні реакції спостерігалося у 26 % пацієн= тів; найчастішими (≥ 1 %) були підвищення АСТ (2,3 %), артралгія (1,6 %), гіпотиреоз (1,6 %), діарея (1,4 %), підвищення АЛТ (1,4 %), втома (1,4 %), висип, зниження апетиту та блювання (по 1 %).

У табли= цях 37 і 38 вказано побічні реакції та зміни лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® в дослідженні KEYNOTE-564.

&n= bsp;

Таблиця 37. Окремі* побічні реакції, що виникали у ≥ 10 = ;% пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® у дослідженні KEYNOTE-564

По= бічна реакція

Кітруда®<= /p>

200 мг 1 раз на 3 тижні

n =3D 488

Плацебо

n =3D 496

Всі ступені†<= o:p>

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступені†

(%)

Ступені 3–4

(%)=

Скелетно-м’язова система та сполучні ткани= ни

Скелетно-м’язовий біль‡

41

1,2

36

0,6

Загальні

Втома§

40

1,2

31

0,2

Шкіра та підшкірна тканина

Висип

30

1,4

15

0,4

Свербіж

23

0,2

13

0

Шлунково-кишковий тракт

Діарея#

27

2,7

23

0,2

Нудота

16

0,4

10

0

Біль у животіÞ

11

0,4

13

0,2

Ен= докринна система

Гіпотиреоз 

21

0,2

3,6

0

Гіпертиреоз

12

0,2

0,2

0

Органи дихання, грудна клітка та середості= ння

Кашельß

17

0

12

0

Не= рвова система

Головний більà

15

0,2

13

0

Ге= патобіліарна система

Гепатотоксичністьè  

14

3,7

7

0,6

Ниркова та сечовивідна системи

Гостра ниркова недостатністьð  

13

1,2

10

0,2

* = Побічні реакції, що виникали з одн= аковою або вищою частотою порівняно з групою плацебо

†<= /span> Ступені за NCI CTCAE v4.0

‡<= /span> Включає артралгію, біль у спині, = міалгію, артрит, біль у кінцівках, біль у шиї, скелетно-м’язовий біль, скелетно-м’яз= ову скутість, біль у хребті, скелетно-м’язовий біль у грудях, кістковий біль, скелетно-м’язовий дискомфорт

§ = Включає астенію, втому<= /span>

¶<= /span> Включає висип, макулопапульозний = висип, папульозний висип, ексфоліативні шкірні захворювання, плоский лишай, еритематозний висип, екзему, висип макулярний, дерматит акнеформний, дермат= ит, висип сверблячий, синдром Стівенса – Джонсона, екзема астеатотична, синдром долонно-підошовної еритродизестезії

#<= /span> Включає діарею, коліт, ентероколі= т, часті випорожнення, ентерит

&T= HORN; Включає біль у животі, біль у ніж= ній частині живота, біль у верхній частині живота, дискомфорт у животі, шлунково-кишковий біль

&s= zlig; Включає синдром кашлю у верхніх д= ихальних шляхах, продуктивний кашель, кашель

&a= grave; Включає головний біль напруги, го= ловний біль, синусовий головний біль, мігрень з аурою

&e= grave; Включає підвищені рівні аланінамінотрансферази, підвищені рівні аспартатамінотрансферази, підвищені рівні білірубіну в крові, медикаментозне ураження печінки, підвищені печінк= ові ферменти, порушення функції печінки, гепатоцелюлярне ураження, гепатотоксичність, гіпербілірубінемію, імуноопосередкований гепатит, підвищ= ені показники функції печінки, підвищені рівні трансамінази, підвищені рівні гамма-глутамілтрансферази, підвищені рівні білірубіну кон’югованого

&e= th; Включає гостре ураження нирок, пі= двищення рівня креатиніну в крові, ниркову недостатність, порушення функції нирок, олігурію, зниження швидкості клубочкової фільтрації, токсичну нефропатію

 

Таблиця= 38. Відхилення окремих* лабораторних показників, порівняно з вихідним значенням= , що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з меланомою при застосуванні препарату Кітруда® у дослідженні KEYNOTE-564

Ла= бораторний тест†

Кітруда®<= /p>

200 мг 1 раз на 3 тижні

Плацебо

Всі ступені‡<= o:p>

%

Ступені 3–4

%

Всі ступені

%

Ступені 3–4

%

Біохімічний аналіз крові

Підвищення рівня глюкози<= /p>

48

8

45

4,5

Підвищення креатиніну

40

1,1

28

0,2

Підвищення МНВ

27

0,9

20

0,8

Гіпонатріємія

21

3,3

13

1,9

Підвищення АЛТ

20

3,8

11

0,2

Гематологія=

Анемія

28

0,5

20

0,4

* = Зміни лабораторних показників, що = виникали з однаковою або вищою частотою порівняно з групою плацебо=

†<= /span> Частота базується на кількості па= цієнтів, у яких є вихідні результати лабораторних аналізів і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда® (діапазон: від 440 до 449 пацієнтів) та плацебо (діапазон: від 461 до 469 пацієнтів); підвищення МНВ: Кітруда®=   n =3D 228 і плацебо n =3D 254.

‡ Ступені за NCI CTCAE v4.03

 

Як м= онопрепарат для лікування поширеної карциноми ендометрію при MSI-H або dMMR<= /span>

У 90 пацієнтів з карциномою ендометрію з MSI-H або dMMR, включених в дослідження KEYNOTE-158, які отримували препарат Кітруда® як монотерапію, середня тривалість застосування препарату Кітруда® становила 8,3 місяця (діапазон: від 1 дня до 26,9 місяця). Побічні реакції,= які виникали у пацієнтів з карциномою ендометрію, були подібні до тих, що виникали у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда® як монотерапію.

 

Рак з високим мутаційним навантаже= нням (TMB-H)

Безпеку застосування препарату Кітруда® оцінювали у 105 пацієнтів з раком з високим мутаційним навантаженням (TMB-H), включених в дослідження KEYNOTE-158. Середня тривалість застосування препарату Кітруда<= sup>® становила 4,9 місяця (діапазон: від 0,03 до 35,2 місяця). Побічні реакції, = що виникали у пацієнтів з раком TMB-H, були подібні до таких у пацієнтів з інш= ими солідними пухлинами, які отримували препарат Кітруда® як монотерапію.

 

Плоскоклітинна карцинома шкір= и (cSCC)

У  159 пацієнтів з прогресуючою= cSCC (рецидивуюим, метастатичним або місцево прогресуючим захворюванням), включе= них в дослідження KEYNOTE-629, які отримували препарат Кітруда®, сер= едня тривалість застосування препарату Кітруда® становила  6,9 місяця (діапазон: від 1 дня до  28,9 місяця). Пацієнтів з аутоімунним захворюванням або медичним станом, що вимагали системного застосування кортикостероїдів або іншої імуносупресивної терапії, не включали у дослідже= ння. Побічні реакції, які виникали у пацієнтів з рецедивуючою або метастатичною<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>  cSCC або місцево прогресуючою cSCC, були подібні до таких у 2799 пацієнтів з меланомою або NSCLC, які отримували препарат Кітруда® як монотерапію. Патологічні відхилення лабораторних показників (ступінь 3–4), що спостерігалися з високою частотою, включали лімфопенію (10 %) та зниження рівня натрію (10 %).<= /o:p>

 

ТNBC

Неоад’ювантне та ад’ювантне лікува= ння ранніх стадій TNBC високого ризику

Безпеку застосування препарату Кітруда® у комбінації з неоад’ювантною хіміотерапією (карбоплатин і паклітаксел з подальшим застосуванням доксорубіцину або епірубіцину і циклофосфаміду) з подальшим хірургічним втручанням і продовженням ад’ювантного лікування препаратом Кітруда® як єдиним засобом для монотерапії вивчали в дослідженні KEYNOTE-522.= Це багатоцентрове, рандомізоване (2:1), подвійно сліпе, плацебо-контрольоване дослідження за участю пацієнтів із вперше діагностованою, раніше не лікован= ою, ранньою стадією TNBC високого ризику.

Загалом= 778 пацієнтів у групі застосування препарату Кітруда® отримували щонайменше 1 дозу препарату Кітруда® у комбінації з неоад’ювантн= ою хіміотерапією з подальшим застосуванням препарату Кітруда® як ад’ювантного лікування після хірургічного втручання порівняно з 389 пацієнт= ами, які отримували щонайменше 1 дозу плацебо у комбінації з неоад’ювантною хіміотерапією з подальшим застосуванням плацебо як ад’ювантного лікування п= ісля хірургічного втручання.

Середня тривалість дії препарату Кітруда® у дозі 200 мг кожні 3 тиж= ні становила 13,3 місяця (діапазон: від 1 дня до 21,9 місяця).

Побічні= реакції з летальним наслідком виникали у 0,9 % пацієнтів, які отримували препа= рат Кітруда®, включаючи по 1 випадку гострої надниркової недостатнос= ті, аутоімунного енцефаліту, гепатиту, пневмонії, пневмоніту, тромбоемболії легеневої артерії та сепсису у поєднанні з синдромом поліорганної дисфункці= ї та інфарктом міокарда. Серйозні побічні реакції спостерігалися у 44 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®.

Серйозні побічні реакції у ≥ 2 % пацієнтів, які отримували препарат = Кітруда®, включали фебрильну нейтропенію (15 %), пірексію (3,7 %), ан= емію (2,6 %) та нейтропенію (2,2 %).

Застосу= вання препарату Кітруда® припинили у зв’язку з виникненням побічних реакцій 20 % пацієнтів. Найчастішими побічними реакціями (≥ 1 %), що призвели до остаточного припинення застосування препарату Кітруда®, були підвищення АЛТ (2,7 %), підвищення= АСТ (1,5 %) та висип (1 %). Побічні реакції, що призводили до відміни препарату Кітруда®, виникали у 57 % пацієнтів. Найчастішими побічними реакціями, що призводили до переривання застосування  препарату Кітруда® (≥ 2 %), були нейтропенія (26 %), тромбоцитопенія (6 %), підвищення АЛТ (6 %), підвищення АСТ (3,7 %), анемія (3,5 %), висип (3,2 %), фебрильна нейтропенія (2,8 %), лейкопенія (2,8 %), інфекція верхніх дихальних шляхів (2,6 %), пірексія (2,2 %) та втома (2,1 %).

У табли= цях 39 і 40 вказано побічні реакції та зміни лабораторних показників відповідно, що спостерігалися у пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® в дослідженні KEYNOTE-522.

&n= bsp;

Таблиця= 39. Побічні реакції, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® у дослідженні KEYNOTE-522

По= бічна реакція

Кітруда®<= /p>

200 мг 1 раз на 3 тижні з хіміотерапією*/Кітруда®

n =3D 778

Плацебо

з хіміотерапією*/Плацебо

n =3D 389

Всі ступені†<= o:p>

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступені†<= /b>

(%)

Ступені 3–4

(%)=

Загальні

Втома‡

70

8

66

3,9

Пірексія

28

1,3

19

0,3

Шлунково-кишковий тракт

Нудота

67

3,7

66

1,8

Запор

42

0

39

0,3

Діарея

41

3,2

34

1,8

Стоматит §

34

2,7

29

1

Блювання

31

2,7

28

1,5

Біль у животі=

24

0,5

23

0,8

Шкіра та підшкірна тканина

Алопеція

61

0

58

0

Висип#

52

5

41

0,5

Не= рвова система

Периферична нейропатіяÞ

41

3,3

42

2,3

Головний біль

30

0,5

29

1

Скелетно-м’язова система та сполучні ткани= ни

Артралгія

29

0,5

31

0,3

Міалгія

20

0,5

19

0

Органи дихання, грудна клітка та середості= ння

Кашельß

26

0,1

24

0

Метаболізм та харчування

Зниження апетиту

23

0,9

17

0,3

Пс= ихічні розлади

Безсоння

21

0,5

19

0

* = Хіміотерапія: карбоплатин і пакліт= аксел з наступним застосуванням доксорубіцину або епірубіцину та циклофосфаміду

† = Ступені за NCI CTCAE v4.0

‡<= /span> Включає астенію, втому=

§<= /span> Включає афтозну виразку, хейліт, = біль у губах, виразку губ, виразку ротової порожнини, запалення слизової оболонки, висипання на слизовій оболонці ротової порожнини, біль у ротовій порожнині, стоматит, пухирці на язиці, виразку язика

¶<= /span> Включає дискомфорт у животі, біль= у животі, біль в нижній частині живота, біль у верхній частині живота, чутлив= ість в ділянці живота

# = Включає дерматит, акнеформний дерм= атит, алергічний дерматит, бульозний дерматит, дерматит ексфоліативний генералізований, висип, спричинений лікарським препаратом, екзема, висип у місці розрізу, висип у місці ін’єкції, висип, висип еритематозний, висип фолікулярний, висип макулярний, висип макуло-папульозний, висип морбідоподібний, висип папульозний, висип сверблячий, висип пустульозний, в= исип краснухоподібний, ексфоліативний дерматит, токсична дія на шкіру, токсичний шкірний висип, кропив’янка, висип васкулітний, висип вірусний

&T= HORN; Включає периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію, периферичну сенсомоторну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію

&s= zlig; Включає кашель, продуктивний кашел= ь, синдром кашлю у верхніх дихальних шляхах

&n= bsp;

Таблиця= 40. Відхилення лабораторних показників порівняно з вихідним значенням, що виник= али у ≥ 20 % пацієнтів, які застосовували препарат Кітруда= ® у дослідженні KEYNOTE-522

Ла= бораторний тест*

Кітруда®<= /p>

200 мг 1 раз на 3 тижні з хіміотерапією†/Кітруда®=

Плацебо з хіміотерапією†/ Плацебо

Всі ступені†<= o:p>

%

Ступені 3–4

%

Всі ступені†<= /b>

%

Ступені 3–4

%

Гематологія=

Анемія

97

22

96

19

Лейкопенія

93

41

91

32

Нейтропенія

88

62

89

62

Лімфопенія

80

28

74

22

Тромбоцитопенія

58

11

57

9

Бі= охімічний аналіз крові

Підвищення АЛТ

71

9

69

4,6

Підвищення АСТ

66

6

58

1,8

Гіперглікемія

65

5

62

2,8

Підвищення аланін амінотрансферази

41

1

37

0,8

Гіпонатріємія

38

9

28

6

Гіпоальбумінемія

36

1,2

30

1,5

Гіпокальціємія

32

3,2

29

4,4

Гіпокаліємія

32

6

24

2,8

Гіпофосфатемія

23

6

18

4,5

Гіперкальціємія

21

3

24

3,4

* = Частота базується на кількості пац= ієнтів, у яких є вихідні результати тесту і як мінімум 1 результат у дослідженні: Кітруда® у комбінації з хіміотерапією з подальшим застосуванням препарату Кітруда® як монопрепарату (діапазон: від 759 до 777 пацієнтів) та плацебо у комбінації з хіміотерапією з подальшим застосуванням плацебо (діапазон: від 378 до 389 пацієнтів).

†<= /span> Хіміотерапія: карбоплатин і паклі= таксел з наступним застосуванням доксорубіцину або епірубіцину та циклофосфаміду

† Ступені за NCI CTCAE v4.0

&n= bsp;

Місцево рецидивуючий нерезектабельний або метастатичний TNBC

Безпеку застосування препарату Кітруда® у поєднанні з паклітакселом, паклітакселом, зв’язаним з білком, або гемцитабіном та карбоплатином досліджували у багатоцентровому подвійно сліпому рандомізован= ому (2:1) плацебо-контрольованому дослідженні KEYNOTE-355 за участю пацієнтів із місцево рецидивуючим нерезектабельним або метастатичним ТNBC, які раніше не отримували хіміотерапію метастатичного захворювання. Загалом 596 пацієнтів = (у тому числі 34 пацієнти із вступного періоду з оцінки безпеки) отримували препарат Кітруда® у дозі 200 мг кожні 3 тижні у комбінації з паклітакселом, паклітакселом, зв’язаним з білком, або гемцитабіном та карбоплатином.

Медіана тривалості лікування препаратом Кітруда® становила 5= ,7 місяця (діапазон: від 1 дня до 33,0 місяця).

У 2,5 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® в поєднанні з хіміотерапією, спостерігали летальні побічні реакції, включаючи зупинку серцевої діяльності та дихання (0,7 %) та септичний шок (0,3 %).

Серйозні побічні реакції спостерігали у 30 % пацієнтів, які отриму= вали препарат Кітруда® в комбінації з паклітакселом, паклітакселом, зв’язаним з білком, або гемцитабіном та карбоплатином. Серйозні побічні реа= кції у ≥ 2 % пацієнтів включали пневмонію (2,9 %), анемію (2,2 %) та тромбоцитопенію (2 %).

Лікування препаратом Кітруда® було припинено через побічні реакції у 11 % пацієнтів. Найпоширеніші побічні реакції, що призвели до остаточного припинення застосування препарату Кітруда® (≥ 1%), включали підвищення рівня АЛТ (2,2 %), підвищення р= івня АСТ (1,5 %) та пневмоніт (1,2 %). Побічні реакції, що призвели до переривання терапії препаратом Кітруда®, виникали у 50 % пацієнтів. Найпоширенішими побічними реакціями, що призвели до переривання терапії препаратом Кітруда® (≥ 2 %), були нейтропенія (22 %), тромбоцитопенія (14 %), анемія (7 %), підвищення рівня АЛТ (6 %), лейкопенія (5 %), підвищення рівня АСТ (5 %), зниження кількості лейкоцитів (3,9 %) та діарея (2 %)= .

У таблицях 41 і 42 узагальнено побічні реакції та відхилення лабораторн= их показників у пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® у KEYNOTE-355.

 

Таблиця 41. Побічні реакції, які виникали у ≥ 20 % пацієнтів, які отримували препарат Кітруда® з хіміотерапією у KEYNOTE-355

Побічна реакція

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

з хіміотерапією

n =3D 596

Плацебо

1 раз на 3 тижні

з хіміотерапією

n =3D 281

Всі ступені*

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступені*

(%)

Ступені 3–4

(%)

Загальні

Втома= †

48

5

49

4,3

Шлунково-кишковий тракт<= /b>

Нудот= а

44

1,7

47

1,8

Діаре= я

28

1,8

23

1,8

Запор=

28

0,5

27

0,4

Блюва= ння

26

2,7

22

3,2

Шкіра та підшкірна тканина

Алопе= ція

34

0,8

35

1,1

Висип= ‡

26

2

16

0

Органи дихання, грудна клітка та середості= ння

Кашел= ь§

23

0

20

0,4

Метаболізм та харчування=

Зниже= ння апетиту

21

0,8

14

0,4

Нервова система

Голов= ний біль

20

0,7

23

0,7

*<= /span> Ступені за NCI CTCAE v4.03

†<= /span> Включає втому та астенію

‡<= /span> Включає висип, макулопапульозний = висип, сверблячий висип, гнійничковий висип, макулярний висип, папульозний висип, висип у формі метелика, еритематозний висип, висип на повіках

§<= /span> Включає кашель, продуктивний каше= ль, синдром кашлю у верхніх дихальних шляхах

¶<= /span> Включає головний біль, мігрень, г= оловний біль напруги

 

Таблиця 42. Відхилення лабораторних показників порівняно з вихідним значенням, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів при застосуванні препарату Кітруда® з хіміотерапією у KEYNOTE-355

Лабораторний показник*

Кітруда®

200 мг 1 раз на 3 тижні

з хіміотерапією

Плацебо

1 раз на 3 тижні

 з хіміотерапією

Всі ступені†

(%)

Ступені 3–4

(%)

Всі ступені†

(%)

Ступені 3–4

(%)

Загальний аналіз крові

Анемі= я

90

20

85

19

Лейко= пенія

85

39

86

39

Нейтр= опенія

76

49

77

52

Лімфо= пенія

70

26

70

19

Tромб= оцитопенія

54

19

53

21

Біохімічний аналіз

Підви= щення AЛT

60

11

58

8

Підви= щення AСT

57

9

55

6

Гіпер= глікемія

52

4,4

51

2,2

Гіпоа= льбумінемія

37

2,2

32

2,2

Підви= щення лужної фосфатази

35

3,9

39

2,2

Гіпок= альціємія

29

3,3

27

1,8

Гіпон= атріємія

28

5

26

6

Гіпоф= осфатемія

21

7

18

4,8

Гіпок= аліємія

20

4,4

18

4,0

* Частота кожного тесту базується на кількості пацієнтів, у яких є вихід= ні результати тесту і як мінімум 1 результат тесту у дослідженні Кітруда®= + хіміотерапія (діапазон: від 566 до 592 пацієнтів) та плацебо + хіміотерап= ія (діапазон: від 269 до 280 пацієнтів).

† Ступені за NCI CTCAE v4.03

 

Побічні реакції, які спостерігалися в клінічних дослідженнях або про які відомо з постмаркетинго= вого досвіду

У клінічних дослідженнях або протягом постмаркетингового періоду повідомлялося про такі побічні реакції: <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>еозинофілія, імунна тромбоцитопені= чна пурпура, гіпофізит, недостатність кори надниркових залоз, тиреоїдит, цукров= ий діабет, епілепсія, летаргія, синдром Гієна – Барре, міастенічний синдром, менінгіт (асептичний), відчуття сухості= в очах, гіпертензія, сухість у роті, панкреатит, перфорація тонкого кишечнику, зміна кольору волосся, сухість шкіри, синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, артрит, синдром Вогта – Коянагі – Харада, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, тендосиновіїт, грипоподібне захворювання, озноб, підвищення рівня амілази, виразка шлунково-кишкового тракту, гломеру= лонефрит, васкуліт, склерозуючий холангіт, неінфекційний цистит, гастрит, неврит зоро= вого нерва.=

 

Імуногенність

Як і при застосуванні всіх терапевтичних білків, існує потенціал імуногенності. Виявлення утворення антитіл дуже залежало від чутливості та специфічності аналізу. Окрім цього, на частоту позитивного результату щодо антитіл (включаючи нейтралізуючі антитіла) може впливати декілька факторів, включаючи методологію тесту, забір зразків, час забору зразків, препарати, = що застосовуються одночасно, і основне захворювання. Із цих причин може бути дезінформативним порівняння рівнів антитіл до пембролізумабу з рівнем антит= іл в інших дослідженнях або до інших препаратів.

Пембролізумаб у мінімальних концентраціях впливає на результати електрохемілюмінесцентного імуноаналізу; тому аналіз виконувався у пацієнті= в з концентрацією пембролізумабу, що був  нижче рівня переносимості у тесті на антитіла до препарату. У клініч= них дослідженнях у 27 (2,1 %) із 1289 пацієнтів, які отримували пембролізу= маб у дозі 2 мг/кг 1 раз на 3 тижні, 200 мг 1 раз на 3 тижні або 10 мг/кг 1 раз на 2–3 тижні, був позитивним тест на антитіла до пембролізумабу, що виникли внаслідок лікування; з них 6 (0,5 %) пацієн= тів мали нейтралізуючі антитіла до пембролізумабу. Не спостерігалося зміни фарм= акокінетики або підвищення частоти реакцій при проведенні інфузії у разі розвитку зв’язуючих антитіл до пембролізумабу.

 

 

Звітність щодо побічних реакцій

Звітність щодо передбачуваних побічних реакцій після затвердження лікарського засобу важлива. Це дає змогу продовжити моніторинг співвідношен= ня користь/ризик застосування лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які передбачувані побічні реакції через національну систему звітності.

 

Несумісність.

Оскільки дослідження сумісності з іншими препаратами не проводилися, препарат Кітруда® не можна змішувати з іншими лікарськими засоба= ми, за винятком вказаних у розділі «Спосіб застосування та дози».

&nb= sp;

Термін придатності.

Невідкритий флакон=

2 роки.

Зберігання розведеного розчину

Розведений препарат слід використати негайно. Розведений розчин не можна заморожувати.

Якщо не використати негайно, розведені розчи= ни препарату Кітруда® можна зберігати при кімнатній температурі протягом сумарного часу до 6 годин.

Розведені розчини препарату Кітруда® також можна зберігати в холодильнику при температурі від 2 до 8 °C; од= нак загальний час від розведення препарату Кітруда® до завершення інфузії не повинен перевищувати 96 годин.

При зберіганні у холоди= льнику перед застосуванням флакони і/або пакети для внутрішньовенних інфузій слід витримати до досягнення препаратом кімнатної температури.=

 

Не використовувати препарат після дати, вказаної на упаковці.

 

Умови зберігання.

Зберігати в холодильнику при температурі від= 2 до 8 °C. Не заморожувати. Зберігати в оригінальній упаковці, в захище= ному від світла та недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 4 мл концентрату для розчи= ну для інфузій у флаконі об’ємом 10 мл із безбарвного скла типу І, що містить 100 мг пембролізумабу.

По 1 флакону з препаратом в картон= ній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецеп= том.

 

Виробник.

Органон Хейст бв, Бельгія/

Organon Heist bv, Belgium=

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

Індустр= ієпарк 30, 2220 Хейст-оп-ден-Берг, Бельгія/

Industr= iepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium.

------=_NextPart_01DAACF8.645EC410 Content-Location: file:///C:/680C5733/UA162090101_7483.files/preview.wmf Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/x-wmf AQAJAAADAyoAAAsAiAAAAAAABAAAAAMBCAAFAAAACwIAAAAABQAAAAwCZAQbAwQAAAAuARgAHAAA APsC8P8AAAAAAACQAQAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAA LQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgo+ADkAAQAEAAAAAAAa A2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAFAAAA CQIAAAACDQAAADIKHATUAgEABAAAAAAAGgNjBDEACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKHATcAgEABAAA AAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAEAAAAJwH//wQAAAACAQEA BQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCi8EOQABAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAW BGMEGgMAAAAABAAAACcB//8cAAAA+wLw/wAAAAAAALwCAAAAzARAABJUaW1lcyBOZXcgUm9tYW4A AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAACAQEABQAAAAkCAAAA AhoAAAAyCmIAVwEKAAQAAAAAABoDYwSyzdHS0NPK1rLfBgAMAAsACgAJAAwADAAMAAYADAAFAAAA CQIAAAACDQAAADIKYgC9AQEABAAAAAAAGgNjBCAACQAFAAAACQIAAAACHAAAAPsC8f8AAAAAAACQ AQAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQECAAQAAAAtAQIA BAAAAC0BAgAEAAAAAgEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAUAAAAJAgAAAAJPAAAAMgp0 ANwALQAEAAAAAAAaA2ME5Ov/IOzl5Oj37e7j7iDn4PHy7vHz4uDt7f8g67Pq4PDx/Oru4+4g5+Dx 7uHzAAgACQAJAAQACwAIAAgACQAJAAkACAAHAAgABAAGAAgABwAIAAgABwAIAAkACAAJAAkACQAE AAkABAAJAAgACAAHAAgACQAIAAcACAAHAAYACAAHAAgACAAIAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAEAAAA LQECAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgp0ADgCAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEB AAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqGAIoBAQAEAAAAAAAaA2ME IAAHAAUAAAAJAgAAAAIcAAAA+wL1/wAAAAAAALwCAAAAzARAABJUaW1lcyBOZXcgUm9tYW4AAAAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAA LQEDAAQAAAACAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABQAAAAkCAAAAAhYAAAAyCpcAYwEH AAQAAAAAABoDYwTKstLQ08TAAAwABgAKAAkADAALAAsABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMA BQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCpAAqgEBAAQAAAAAABoDYwSuAAgABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAt AQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCpcAsgEBAAQAAAAAABoDYwQgAAkABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEA BAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABQAAAAkCAAAAAhkAAAAyCqoAVQEJAAQAAAAAABoDYwQo S0VZVFJVREEABQAMAAoACgAKAAwACwAMAAsABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkC AAAAAg0AAAAyCqMAsgEBAAQAAAAAABoDYwSuAAgABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABQAA AAkCAAAAAg0AAAAyCqoAugEBAAQAAAAAABoDYwQpAAUABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCqoAvwEBAAQA AAAAABoDYwQgAAkABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABQAA AAkCAAAAAg0AAAAyCrwAigEBAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAhwAAAD7AvD/AAAAAAAA vAIBAADMBEAAElRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BBAAEAAAALQEE AAQAAAAtAQQAHAAAAPsC8P8AAAAAAACQAQEAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAAAAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAAAgEBAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAE AAAALQEEAAUAAAAJAgAAAAITAAAAMgrPADkABQAEAAAAAAAaA2ME0err4OQACwAIAAgACAAIAAQA AAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrPAGQAAQAEAAAAAAAaA2MEOgAF AAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrPAGkAAQAEAAAAAAAaA2ME IAAIAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAUAAAAJAgAAAAIi AAAAMgrhADkADwAEAAAAAAAaA2ME5LP+9+Ag8OX37uLo7eA6AAgABAALAAgACAAEAAgABwAIAAgA BwAIAAgACAAFAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrhAKcAAQAE AAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIfAAAAMgrhAKsADQAEAAAAAAAaA2MEcGVtYnJvbGl6dW1h YgAIAAcACwAIAAUACAADAAQABwAIAAwABwAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrhAAsBAQAEAAAAAAAa A2MEOwAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrhAA8BAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAA AgEBAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrzADkAAQAEAAAAAAAa A2MEMQAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrzAEEAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIOAAAA MgrzAEUAAgAEAAAAAAAaA2ME7OsKAAgABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABQAAAAkCAAAA Ag0AAAAyCvMAVwABAAQAAAAAABoDYwQgAAQABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABQAAAAkC AAAAAiAAAAAyCvMAWwAOAAQAAAAAABoDYwTq7u325e3y8ODy8yDsswcACAAJAAkABwAJAAcACAAH AAcABwAFAAoAAwAFAAAACQIAAAACFwAAADIK8wDCAAgABAAAAAAAGgNjBPHy6PL8IDI1BwAHAAkA BwAHAAUACAAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrzAPwAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIQ AAAAMgrzAAABAwAEAAAAAAAaA2ME7OMgAAoABgAFAAUAAAAJAgAAAAIgAAAAMgrzABUBDgAEAAAA AAAaA2ME7+Xs4fDu67Pn8+zg4fMJAAcACgAIAAgACAAIAAMABgAHAAoABwAIAAcABQAAAAkCAAAA Ag0AAAAyCvMAfwEBAAQAAAAAABoDYwQ7AAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCvMAgwEBAAQAAAAAABoD YwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABQAAAAkCAAAA Ag0AAAAyCgYBOQABAAQAAAAAABoDYwQxAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCgYBQQABAAQAAAAAABoD YwQgAAQABQAAAAkCAAAAAhkAAAAyCgYBRQAJAAQAAAAAABoDYwT06+Dq7u0gKDQACQAIAAcABwAI AAkABgAFAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCgYBiAABAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAjQA AAAyCgYBjAAbAAQAAAAAABoDYwTs6ykg6u7t9uXt8vDg8vMg7LPx8ujy/CAxMDAACgAIAAUABQAH AAgACQAJAAcACQAHAAgABwAHAAcABAAKAAMABwAHAAkABwAHAAYACAAIAAgABQAAAAkCAAAAAg0A AAAyCgYBUQEBAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAiYAAAAyCgYBVQESAAQAAAAAABoDYwTs 4yDv5ezh8O7rs+fz7ODh8y4KAAYABQAJAAcACgAIAAgACAAIAAMABgAHAAoABwAIAAcABAAEAAAA LQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKBgHYAQEABAAAAAAAGgNjBCAACAAF AAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAFAAAACQIAAAACJgAAADIK GAE5ABIABAAAAAAAGgNjBMTu7+7ss+btsyDw5ffu4ujt6AoACAAIAAgACgAEAA8ACAAEABAACAAH AAgACAAHAAgACAAIAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgoYAdIAAgAEAAAAAAAaA2MEOiAFABAABAAAAC0B AAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyChgB5wABAAQAAAAAABoDYwRMAAkABQAA AAkCAAAAAg0AAAAyChgB8AABAAQAAAAAABoDYwQtAAYABQAAAAkCAAAAAhoAAAAyChgB9gAKAAQA AAAAABoDYwTjs/Hy6OTo7SwgBgADAAcABwAJAAgACQAJAAQADwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKGAFD AQEABAAAAAAAGgNjBEwACQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKGAFMAQEABAAAAAAAGgNjBC0ABgAFAAAA CQIAAAACGQAAADIKGAFSAQkABAAAAAAAGgNjBOOz8fLo5OjtIAAGAAMABwAHAAkACAAJAAkADwAF AAAACQIAAAACRAAAADIKGAGbASYABAAAAAAAGgNjBOzu7e7js+Tw7vXr7vDo5CDs7u3u47Pk8ODy LCDv7uuz8e7w4eDyCgAIAAkACAAGAAMACAAIAAgABwAIAAgACAAJAAgADwAKAAgACQAIAAYAAwAI AAgABwAHAAQADwAJAAgACAADAAcACAAIAAgABwAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoYAcQCAQAEAAAA AAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIRAAAAMgoYAcgCBAAEAAAAAAAaA2MEODAsIAgACAAEAAQABQAA AAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCisBOQABAAQAAAAAABoDYwTxAAcABQAAAAkC AAAAAjQAAAAyCisBQAAbAAQAAAAAABoDYwTg9eDw7ufgLCDi7uTgIOTr/yCz7ZK66vaz6S4ABwAH AAcACAAIAAYABwAEAAYACAAIAAgABwAEAAgACAAHAAQAAwAJAAUABwAHAAkAAwAJAAQABQAAAAkC AAAAAg0AAAAyCisB8gABAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAA Ag0AAAAyCj0BOQABAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BAQAEAAAA LQEBAAQAAAAtAQEABQAAAAkCAAAAAiUAAAAyCk8BOQARAAQAAAAAABoDYwTLs+rg8PH86uAg9O7w 7OAuIAAMAAQACQAIAAgABwAIAAkACAAGAAwACAAIAAsACAAEAAQABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAQA AAAtAQAABQAAAAkCAAAAAkAAAAAyCk8BvwAjAAQAAAAAABoDYwTK7u325e3y8ODyIOTr/yDw7uf3 6O3zIOTr/yCz7fTz57PpLgALAAgACQAJAAcACQAHAAgABwAHAAMACAAIAAcABAAIAAgABgAIAAkA CQAHAAUACAAIAAcABAADAAkACQAHAAYAAwAJAAQABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABQAA AAkCAAAAAg0AAAAyCk8BuAEBAAQAAAAAABoDYwQgAAgABQAAAAkCAAAAAhwAAAD7AgD4AAAAAAAA kAEAAADMCUAAEFRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BBgAEAAAALQEG AAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAQAAAACAQEABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUA BQAAAAkCAAAAAiAAAAAyCmIBOQAOAAQAAAAAABoDYwTO8e3u4u2zIPSz5+jq7gsABwAIAAgABwAI AAQABgALAAQABgAIAAcACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKYgGgAAEABAAAAAAAGgNjBC0ABQAFAAAA CQIAAAACKwAAADIKYgGlABUABAAAAAAAGgNjBPWz7LP37bMg4uvg8fLo4u7x8rM6IAAIAAQACgAE AAgACAAEAAYABwAHAAgABwAMAAgABwAIAAcADAAEAAUABgAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0B AAAFAAAACQIAAAACIwAAADIKYgE7ARAABAAAAAAAGgNjBOKz5CDv8O7n7vDu4+4g5O4IAAMACAAG AAkACAAIAAYACAAIAAgABgAIAAYACAAIAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAUAAAAJAgAA AAINAAAAMgpiAa8BAQAEAAAAAAAaA2MEIAAGAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAUAAAAJ AgAAAAJKAAAAMgpiAbUBKgAEAAAAAAAaA2ME5+vl4+rgIO7v4Ovl8faz/v737uPuLCDis+Qg4eXn 4eDw4u3u4+4g5O4gBgAIAAcABgAHAAcABQAIAAkABwAIAAcABwAJAAMADAAMAAgACAAGAAgABAAF AAgAAwAIAAUACAAHAAYACAAHAAgACAAJAAgABgAIAAUACAAIAAQABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcA AAAWBGMEGgMAAAAABAAAACcB//8EAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIUAAAAMgp0ATkABgAEAAAAAAAa A2ME8eKz8uvuBwAIAAMABwAIAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCnQBYgABAAQAAAAAABoDYwQtAAYA BQAAAAkCAAAAAjoAAAAyCnQBaAAfAAQAAAAAABoDYwTm7uLy7uPuIOru6/zu8PMg8O7n9+jtLiDQ s+To7eAsAAsACAAIAAcACAAGAAgABAAHAAgACAAHAAgACAAHAAUACAAIAAYACAAJAAkABAAEAAkA AwAIAAkACQAHAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCnQBRwEBAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAA AkwAAAAyCnQBSwErAAQAAAAAABoDYwTv8ODq8uj37e4g4rPr/O3gIOKz5CDi6OTo7Oj1IPfg8fLu 6iwg8M0gNSwyAAkACAAHAAcABwAJAAgACQAIAAQACAADAAgABwAJAAcABAAIAAMACAAFAAgACQAI AAkACgAJAAcABAAIAAcABwAHAAgABwAEAAUACAALAAQACAAEAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCnQB fQIBAAQAAAAAABoDYwSWAAgABQAAAAkCAAAAAhEAAAAyCnQBhQIEAAQAAAAAABoDYwQ1LDguCAAE AAgABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKdAGdAgEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACAwAAAB4A BwAAABYEYwQaAwAAAAAEAAAAJwH//wQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCocBOQABAAQAAAAA ABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABQAAAAkC AAAAAjQAAAAyCpkBOQAbAAQAAAAAABoDYwTU4PDs4Oru8uXw4O/l4vLo9+3gIOPw8+/gLiAADgAI AAgACwAIAAkACAAIAAgACAAIAAkACAAJAAgACQAJAAkACAAIAAcACAAIAAkACAAEAAgABAAAAC0B AAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABQAAAAkCAAAAAk8AAAAyCpkBHAEtAAQAAAAAABoDYwTP8O7y6O/z 9evo7e2zIOfg8e7h6C4gzO7t7urr7u3g6/ztsyDg7fLo8rPr4C4ACwAIAAgABwAJAAkABwAHAAgA CQAJAAkAAwAIAAYABwAHAAgACAAJAAQACAAOAAgACQAIAAcACAAIAAkABwAIAAcACQADAAcABwAJ AAcACQAHAAMACAAHAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCpkBcgIBAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkC AAAAAh8AAAAyCpkBeQINAAQAAAAAABoDYwSy7eOz4bPy7vDoIFBEAAUACQAGAAMACAADAAcACAAI AAkABwAJAAsABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCpkB1gIBAAQAAAAAABoDYwQtAAYABQAAAAkCAAAAAgQA AAACAQEABQAAAAkCAAAAAhMAAAAyCqsBOQAFAAQAAAAAABoDYwQxL1BETAAIAAQACQALAAkABQAA AAkCAAAAAg0AAAAyCqsBYgABAAQAAAAAABoDYwQtAAYABQAAAAkCAAAAAoMAAAAyCqsBaABQAAQA AAAAABoDYwQxICjhs+vu6iDv8O7j8ODs7uLg7e6/IPHs5fDysyDq67Py6O0gMS/rs+Pg7eQg8ezl 8PKzIDEpLiDP5ezh8O7rs+fz7ODhLiDK7uQgwNLVIAgADQAFAAgAAwAIAAgABwANAAkACAAIAAYA CAAHAAoACAAIAAcACQAIAAMADAAHAAoABwAIAAcAAwAMAAcACAADAAcACQAJAAwACAAEAAgAAwAG AAcACQAIAAwABwAKAAcACAAHAAMADAAIAAUABAAMAAsABwAKAAgACAAIAAgAAwAGAAcACgAHAAgA BAAMAAsACAAIAAwACwAJAAsABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACFwAAADIKvgE5 AAgABAAAAAAAGgNjBEwwMUZGMDIuCQAIAAgACQAJAAgACAAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgq+AXgA AQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrQATkAAQAE AAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAAAgEBAAUA AAAJAgAAAAI0AAAAMgrjATkAGwAEAAAAAAAaA2ME1ODw7ODq7uvu47P37bMg4uvg8fLo4u7x8rMu AA4ACAAIAAsACAAIAAgACAAIAAYABQAIAAkABQAEAAcACAAIAAcADAAJAAcACAAHAAwABQAEAAUA AAAJAgAAAAINAAAAMgrjAQ0BAQAEAAAAAAAaA2MEIAAIAAUAAAAJAgAAAAIcAAAA+wLw/wAAAAAA AJABAAAAzARAABJUaW1lcyBOZXcgUm9tYW4AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQcABAAAAC0B BwAEAAAALQEHAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBwAAAPwCAAD///8CAAAEAAAALQEIAAwAAABA CSEA8AAAAAAAAAASAKcC5wE3AAcAAAD8AgAA////AAAABAAAAC0BCQAEAAAA8AEIAAUAAAAJAgAA AAIFAAAAAQL///8CBAAAAAIBAQAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAAChgAA ADIK9QE5AFIABAAAAAAAGgNjBM/l7OHw7uuz5/Ps4OEg/+Lr/7og8e7h7v4g4O3y6PKz6+4sIPnu IOHr7urzuiDw5fbl7/Lu8CDv8O7j8ODs7uLg7e6/IPHs5fDysyDq67Py6O0LAAcACgAIAAgACAAI AAMABgAHAAoABwAIAAYABwAIAAgABwAHAAYABwAIAAgACAAMAAYABwAJAAcACQAHAAMACAAIAAQA BgALAAgABgAIAAgACAAHAAcABwAGAAgABwAJAAcACQAHAAgACAAGAAkACAAIAAYACAAHAAoACAAI AAcACQAIAAMABgAHAAoABwAIAAcAAwAGAAcACAADAAcACQAJAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgr1AZkC AQAEAAAAAAAaA2MEIAAGAAUAAAAJAgAAAAITAAAAMgr1AZ8CBQAEAAAAAAAaA2MEMSAoUEQACAAF AAUACQALAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgr1AcUCAQAEAAAAAAAaA2MELQAGAAUAAAAJAgAAAAIQAAAA Mgr1AcsCAwAEAAAAAAAaA2MEMSkuAAgABQAEAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgr1AdwCAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRjBBoD AAAAAAcAAAD8AgAA////AgAABAAAAC0BCAAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAAtAQkABAAA APABCAAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAAnAf//BQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIHAAAA /AIAAP///wIAAAQAAAAtAQgADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAABMApwL5ATcABAAAAC0BCQAEAAAA8AEI AAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAAAAIBAQAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAA CQIAAAACLwAAADIKBwI5ABgABAAAAAAAGgNjBM/l7OHw7uuz5/Ps4OEguiDj8+zg7bPn7gsABwAK AAgACAAIAAgAAwAGAAcACgAHAAgAEAAHAA8ABgAHAAoABwAJAAMABgAIAAUAAAAJAgAAAAJeAAAA MgoHAvwANwAEAAAAAAAaA2ME4uDt6Owg7O7t7urr7u3g6/zt6Owg4O3y6PKz6+7sIElnRzQg6uDv 7+Ag5yDv8Ojh6+jn7e7+IAAIAAcACQAJAAoADwAKAAgACQAIAAcACAAIAAkABwAIAAcACQAJAAoA DwAHAAkABwAJAAcAAwAIAAgACgAPAAUABwALAAgADwAHAAcACQAJAAcADwAGAA8ACQAIAAkACAAI AAkABgAJAAgADAAEAAUAAAAJAgAAAAIFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgcAAAD8AgAA////AgAA BAAAAC0BCAAMAAAAQAkhAPAAAAAAAAAAEgCnAgwCNwAEAAAALQEJAAQAAADwAQgABQAAAAkCAAAA AgUAAAABAv///wIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJAgAAAAIyAAAA MgoaAjkAGgAEAAAAAAAaA2ME7O7r5erz6//w7e7+IOzg8e7+IDE0OSDqxOAKAAgACAAHAAcABwAI AAcACAAJAAgADAAHAAoABwAHAAgADAAHAAgACAAIAAcABwALAAcABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAQA AAAtAQAABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyChoCDgECAAQAAAAAABoDYwQuIAQABwAEAAAALQEHAAQAAAAt AQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACaAAAADIKGgIZAT4ABAAAAAAAGgNjBM/l7OHw7uuz5/Ps4OEg 7/Du5PPq87ry/PH/IOIg8OXq7uzhs+3g7fLt6PUg6uuz8ujt4PUg/7r37ejqs+IgCwAHAAoACAAI AAgACAADAAYABwAKAAcACAAGAAkACAAIAAgABwAHAAcABwAHAAcABwAHAAYACAAGAAgABwAHAAgA CgAIAAMACQAHAAkABwAJAAkABwAGAAcACAADAAcACQAJAAcABwAGAAcABwAIAAkACQAHAAMACAAE AAUAAAAJAgAAAAIFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgcAAAD8AgAA////AgAABAAAAC0BCAAMAAAA QAkhAPAAAAAAAAAAEwCnAh4CNwAEAAAALQEJAAQAAADwAQgABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIE AAAAAgEBAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJAgAAAAIiAAAAMgosAjkADwAEAAAA AAAaA2ME6ujy4Onx/Oru4+4g9e7sAAcACQAHAAcACQAHAAcABwAIAAYACAAGAAcACAAKAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgosAqoAAQAEAAAAAAAaA2MEkgAFAAUAAAAJAgAAAAIQAAAAMgosAq8AAwAEAAAA AAAaA2ME/+rgAAcABwAHAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgos AsQAAQAEAAAAAAAaA2MELgAEAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAUAAAAJAgAAAAINAAAA MgosAsgAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAIAAUAAAAJAgAAAAIFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgcAAAD8 AgAA////AgAABAAAAC0BCAAMAAAAQAkhAPAAAAAAAAAAEgCnAjECNwAEAAAALQEJAAQAAADwAQgA BQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIXAAAAMgo/AjkACAAEAAAAAAAa A2ME1ODw7ODq7uQNAAgACAAKAAgABwAIAAgABQAAAAkCAAAAAhYAAAAyCj8CfwAHAAQAAAAAABoD YwTo7eDss+rgAAgACAAIAAoABAAHAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCj8CtAABAAQAAAAAABoDYwQg AAgABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBGMEGgMAAAAABwAAAPwCAAD///8CAAAEAAAALQEIAAUA AAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAAAC0BCQAEAAAA8AEIAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAA ACcB//8FAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgcAAAD8AgAA////AgAABAAAAC0BCAAMAAAAQAkhAPAA AAAAAAAAEgCnAkMCNwAEAAAALQEJAAQAAADwAQgABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAAAgEB AAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJAgAAAAJ6AAAAMgpRAjkASgAEAAAAAAAaA2ME zeAg7vHt7uKzIPHvs+Lis+Tt7vjl7e3/IOX05ery6OLt7vHysyDk7ufoL+Xq8e/u5+j2s78g8uAg 4eXn7+Xq6CDt5SDx7+7x8uULAAcACQAIAAcACQAIAAgAAwAJAAcACQADAAgACAADAAgACQAIAAsA BwAJAAkABwAJAAcACQAHAAcABwAJAAgACQAIAAcABwADAAgACAAIAAYACQAEAAcABwAHAAkACAAG AAkACQADAAMACAAHAAcACAAIAAcABgAJAAcABwAJAAgACQAHAAgABwAJAAgABwAHAAcABQAAAAkC AAAAAigAAAAyClECYgITAAQAAAAAABoDYwTws+PguvL88f8g6uuz7bP37e4gAAgAAwAGAAcABwAH AAcABwAHAAgABwAIAAMACQADAAgACQAIAAQABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBGMEGgMAAAAA BwAAAPwCAAD///8CAAAEAAAALQEIAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAAAC0BCQAEAAAA8AEI AAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAAACcB//8FAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgcAAAD8AgAA ////AgAABAAAAC0BCAAMAAAAQAkhAPAAAAAAAAAAEwCnAlUCNwAEAAAALQEJAAQAAADwAQgABQAA AAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIsAAAAMgpjAjkAFgAEAAAAAAAaA2ME 5+3g9/P56PUg4rPk7LPt7e7x8uXpIAYACQAHAAgABwALAAkABwAHAAgAAwAIAAoAAwAJAAkACAAH AAcABwAJAAcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCmMC3wABAAQAAAAAABoDYwTiAAgABQAAAAkCAAAAAg0A AAAyCmMC5wABAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAisAAAAyCmMC7gAVAAQAAAAAABoDYwTl 9OXq8uji7e7x8rMg8uAg4eXn7+UABwAJAAcABwAHAAkACAAJAAgABwAHAAMABgAHAAcABgAIAAcA BgAJAAcABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCmMChQECAAQAAAAAABoDYwT2swkAAwAFAAAACQIAAAACDQAA ADIKYwKRAQEABAAAAAAAGgNjBCAABgAFAAAACQIAAAACOwAAADIKYwKXASAABAAAAAAAGgNjBO/w 6CDn4PHy7vHz4uDt7bMg7+Xs4fDu67Pn8+zg4fMgCQAIAAkABgAGAAcABwAHAAgABwAHAAgABwAJ AAkAAwAGAAkABwAKAAgACAAIAAgAAwAGAAcACgAHAAgABwAGAAUAAAAJAgAAAAIWAAAAMgpjAoIC BwAEAAAAAAAaA2ME8yDk7uezIAAHAAYACAAIAAYAAwAGAAUAAAAJAgAAAAIWAAAAMgpjAq4CBwAE AAAAAAAaA2MEMjAwIOzjIAAIAAgACAAGAAoABgAEAAUAAAAJAgAAAAIFAAAACQIAAAACBQAAAAEC ////AgcAAAD8AgAA////AgAABAAAAC0BCAAMAAAAQAkhAPAAAAAAAAAAEgCnAmgCNwAEAAAALQEJ AAQAAADwAQgABQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAA LQEHAAUAAAAJAgAAAAIyAAAAMgp2AjkAGgAEAAAAAAAaA2ME4OHuIDIg7OMv6uMg6u7m7bMgMyDy 6ObtsyAHAAgACAAGAAgABgAKAAYABAAHAAYABgAHAAgACwAJAAMABgAIAAUABwAJAAsACQADAAUA BAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABQAAAAkCAAAAAjEAAAAyCnYC8AAZAAQAAAAAABoDYwTt 5efg6+Xm7e4g4rPkIPLo7/Mg8ODq8y4gAAkABwAGAAcACAAHAAsACQAIAAUACAADAAgABQAHAAkA CQAHAAUACAAHAAcABwAEAAUABQAAAAkCAAAAAiMAAAAyCnYCoAEQAAQAAAAAABoDYwTH4CDw5efz 6/zy4PLg7OggCAAHAAUACAAHAAYABwAIAAcABwAHAAcABwAKAAkABQAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcA BAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACNAAAADIKdgITAhsABAAAAAAAGgNjBPHv7vHy5fDl5uXt7f8g5+Ag 5O7w7vHr6OzoIAAHAAkACAAHAAcABwAIAAcACwAHAAkACQAHAAUABgAHAAUACAAIAAgACAAHAAgA CQAKAAkABAAFAAAACQIAAAACBQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIHAAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAt AQgADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAABMApwJ6AjcABAAAAC0BCQAEAAAA8AEIAAUAAAAJAgAAAAIFAAAA AQL///8CBAAAAAIBAQAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACLgAAADIKiAI5 ABcABAAAAAAAGgNjBO/g9rO67fLg7Ogg5yDs5evg7e7s7v4gAAkABwAJAAMABwAJAAcABwAKAAkA CAAGAAgACgAHAAgABwAJAAgACgAIAAwACAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAFAAAACQIA AAACMgAAADIKiALzABoABAAAAAAAGgNjBO/w6CDn4PHy7vHz4uDt7bMg7+Xs4fDu67PnCQAIAAkA CAAGAAcABwAHAAgABwAHAAgABwAJAAkAAwAIAAkABwAKAAgACAAIAAgAAwAGAAUAAAAJAgAAAAJE AAAAMgqIArUBJgAEAAAAAAAaA2ME8+zg4fMg8yDk7ufg9SAyMDAg7OMg4OHuIDIg7OMv6uMg6u7m 7bMHAAoABwAIAAcABwAHAAcACAAIAAYABwAHAAcACAAIAAgABwAKAAYABwAHAAgACAAHAAgABwAK AAYABAAHAAYABwAHAAgACwAJAAMABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABQAAAAkCAAAAAg0A AAAyCogCzQIBAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCogC1AICAAQAAAAAABoDYwQz IAgABAAFAAAACQIAAAACBQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIHAAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAtAQgA DAAAAEAJIQDwAAAAAAAAABIApwKNAjcABAAAAC0BCQAEAAAA8AEIAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL/ //8CBAAAAAIBAQAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACEwAAADIKmwI5AAUA BAAAAAAAGgNjBPLo5u2zAAcACQALAAkAAwAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAFAAAACQIA AAACDQAAADIKmwJgAAEABAAAAAAAGgNjBCAABgAFAAAACQIAAAACIgAAADIKmwJmAA8ABAAAAAAA GgNjBPLgIDQwMCDs4yDq7ubtswAHAAcABgAIAAgACAAGAAoABgAGAAcACAALAAkAAwAEAAAALQEH AAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKmwLUAAEABAAAAAAAGgNjBCAABgAEAAAA LQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAFAAAACQIAAAACTAAAADIKmwLaACsABAAAAAAAGgNjBDYg8ujm 7bPiIPMg7+D2s7rt8rPiILPnIPHu67Pk7ejs6CDv8/Xr6O3g7OgACAAGAAcACQALAAkAAwAIAAYA BwAGAAkABwAJAAMABwAJAAcAAwAIAAYAAwAGAAYABwAIAAgAAwAIAAkACQAKAAkABgAJAAcABwAI AAkACQAHAAoACQAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKmwIVAgEA BAAAAAAAGgNjBCAABgAFAAAACQIAAAACNAAAADIKmwIbAhsABAAAAAAAGgNjBO3lIOLo/+Lr5e3u IOKz5Oyz7e3u8fLl6SDiIAAJAAcABgAIAAkABwAIAAgABwAJAAgABgAIAAMACAAKAAMACQAJAAgA BwAHAAcACQAFAAgABAAFAAAACQIAAAACBQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIHAAAA/AIAAP///wIA AAQAAAAtAQgADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAABIApwKfAjcABAAAAC0BCQAEAAAA8AEIAAUAAAAJAgAA AAIFAAAAAQL///8CBAAAAAIBAQAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACgAAA ADIKrQI5AE4ABAAAAAAAGgNjBOX05ery6OLt7vHysyDy4CDh5efv5fazICDt4CDu8e3u4rMg8e+z 4uKz5O3u+OXt7f8g5fTl6vLo4u3u8fKzIOTu5+gv5erx7+7n6PazvwcACQAHAAcABwAJAAgACQAI AAcABwADAAYABwAHAAYACAAHAAYACQAHAAkAAwAGAAYACQAHAAYACAAHAAkACAAIAAMABgAHAAkA AwAIAAgAAwAIAAkACAALAAcACQAJAAcABgAHAAkABwAHAAcACQAIAAkACAAHAAcAAwAGAAgACAAG AAkABAAHAAcABwAJAAgABgAJAAkAAwADAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAUAAAAJAgAA AAIOAAAAMgqtAmQCAgAEAAAAAAAaA2MELiAEAAYABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABQAA AAkCAAAAAiIAAAAyCq0CbgIPAAQAAAAAABoDYwTR77Pi4rPk7e745e3t/yAACwAJAAMACAAIAAMA CAAJAAgACwAHAAkACQAHAAQABQAAAAkCAAAAAgUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBwAAAPwCAAD/ //8CAAAEAAAALQEIAAwAAABACSEA8AAAAAAAAAATAKcCsQI3AAQAAAAtAQkABAAAAPABCAAFAAAA CQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAACAQEABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABQAAAAkCAAAA AjQAAAAyCr8COQAbAAQAAAAAABoDYwTl9OXq8uji7e7x8rMg5O7n6C/l6vHv7ufo9rMABwAJAAcA BwAHAAkACAAJAAgABwAHAAMACAAIAAgABgAJAAQABwAHAAcACQAIAAYACQAJAAMABQAAAAkCAAAA Ag4AAAAyCr8C/QACAAQAAAAAABoDYwS/IAMACAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAFAAAA CQIAAAACagAAADIKvwIIAT8ABAAAAAAAGgNjBPnu5O4g5fTl6vLo4u3u8fKzIPLgIOHl5+/l6ugg 7/DoIOfg8fLu8fPi4O3tsyDv5ezh8O7rs+fz7ODh8yDiIAALAAgACAAIAAgABwAJAAcABwAHAAkA CAAJAAgABwAHAAMACAAHAAcACAAIAAcABgAJAAcABwAJAAgACQAIAAkABwAGAAcABwAHAAgABwAH AAgABwAJAAkAAwAHAAkABwAKAAgACAAIAAgAAwAGAAcACgAHAAgABwAHAAgABAAFAAAACQIAAAAC BQAAAAkCAAAAAgUAAAABAv///wIHAAAA/AIAAP///wIAAAQAAAAtAQgADAAAAEAJIQDwAAAAAAAA ABIApwLEAjcABAAAAC0BCQAEAAAA8AEIAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAAQL///8CBAAAAAIBAQAEAAAA LQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAFAAAACQIAAAACJQAAADIK0gI5ABEABAAAAAAAGgNjBOTu57Mg NDAwIOzjIOru5u2zAAgACAAGAAMABgAIAAgACAAGAAoABgAGAAcACAALAAkAAwAEAAAALQEHAAQA AAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACDQAAADIK0gKyAAEABAAAAAAAGgNjBCAABgAEAAAALQEA AAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAFAAAACQIAAAACdwAAADIK0gK4AEgABAAAAAAAGgNjBDYg8ujm7bPi IPMg7+D2s7rt8rPiIOcg6uvg8ej37e7+IOuz7PTu7O7+INXu5Obqs+3gIODh7iDs5eSz4PHy6O3g 6/zt7v4gwggABgAHAAkACwAJAAMACAAGAAcABgAJAAcACQADAAcACQAHAAMACAAGAAYABQAHAAgA BwAHAAkACAAJAAgADAAFAAgAAwAKAAkACAAKAAgADAAFAAsACAAIAAsABwADAAkABwAFAAcACAAI AAUACgAHAAgAAwAHAAcABwAJAAkABwAIAAcACQAIAAwABQAKAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrSAtYC AQAEAAAAAAAaA2MELQAGAAUAAAAJAgAAAAIFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgcAAAD8AgAA//// AgAABAAAAC0BCAAMAAAAQAkhAPAAAAAAAAAAEwCnAtYCNwAEAAAALQEJAAQAAADwAQgABQAAAAkC AAAAAgUAAAABAv///wIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAALQEAAAUAAAAJAgAAAAJe AAAAMgrkAjkANwAEAAAAAAAaA2ME6vDz7+3u6uuz8ujt7e7+IOuz7PTu7O7+IO3lIOTu8fLg8u38 7iDu9eDw4Ory5fDo5+7i4O3uLgAHAAgABwAJAAkACAAHAAgAAwAHAAkACQAJAAgADAAGAAgAAwAK AAkACAAKAAgADAAHAAkABwAEAAgACAAHAAcABwAHAAkABwAIAAQACAAHAAcACAAHAAcABwAHAAgA CQAGAAgACAAHAAkACAAEAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrk AtsBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAIAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAcAAAD8AgAA ////AgAABAAAAC0BCAAFAAAACQIAAAACBQAAAAEC////AgQAAAAtAQkABAAAAPABCAAFAAAACQIA AAACBQAAAAEC////AgQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAFAAAA CQIAAAACHQAAADIK9wI5AAwABAAAAAAAGgNjBMzl9eDts+fsIOSzvw4ABwAHAAcACQADAAYACgAH AAgAAwADAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgr3Ao0AAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHABwAAAD7AvD/AAAAAAAA kAEAAADMBEAAEFRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BCAAEAAAALQEI AAQAAAAtAQgABwAAAPwCAAAAAAACAAAEAAAALQEKAAwAAABACSEA8AAAAAAAAAABAFQA+QI5AAQA AAAtAQkABAAAAPABCgAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAF AAAACQIAAAACIAAAADIKCQM5AA4ABAAAAAAAGgNjBMfikv/n8+Lg7e3/IFBECAAIAAUABwAGAAcA CAAHAAkACQAHAAYACQALAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoJA6QAAQAEAAAAAAAaA2MELQAGAAUAAAAJ AgAAAAIfAAAAMgoJA6oADQAEAAAAAAAaA2MEMSDrs+Pg7eTgIChQRAAIAAYACAADAAYABwAJAAgA BwAGAAUACQALAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoJAwcBAQAEAAAAAAAaA2MELQAGAAUAAAAJAgAAAAIO AAAAMgoJAw0BAgAEAAAAAAAaA2METDEJAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCgkDHgEBAAQAAAAAABoD YwQgAAYABQAAAAkCAAAAAhEAAAAyCgkDJAEEAAQAAAAAABoDYwSzIFBEAwAGAAkACwAFAAAACQIA AAACDQAAADIKCQNBAQEABAAAAAAAGgNjBC0ABgAFAAAACQIAAAACKQAAADIKCQNHARQABAAAAAAA GgNjBEwyKSCz5yDw5fbl7/Lu8O7sIFBECQAIAAUABgADAAYABQAIAAcACQAHAAkABwAIAAgACAAK AAUACQALAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoJA9sBAQAEAAAAAAAaA2MELQAGAAUAAAAJAgAAAAIoAAAA MgoJA+EBEwAEAAAAAAAaA2MEMSwg+e4g7LPx8ujy/PH/IPMgVAAIAAQABQALAAgABQAKAAMABwAH AAkABwAHAAcABwAFAAcABQAJAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoJA2QCAQAEAAAAAAAaA2MELQAGAAUA AAAJAgAAAAImAAAAMgoJA2oCEgAEAAAAAAAaA2ME6uuz8ujt4PUsILPt47Ph87ogBwAIAAMABwAJ AAkABwAHAAQABQADAAkABgADAAgABwAHAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAiAA AAAyChsDOQAOAAQAAAAAABoDYwTv8O7rs/Tl8OD2s/4g0gkACAAIAAgAAwAJAAcACAAHAAkAAwAM AAkACQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKGwOmAAEABAAAAAAAGgNjBC0ABgAFAAAACQIAAAACTQAAADIK GwOsACwABAAAAAAAGgNjBOrrs/Lo7SCzIO/w7uTz6vaz/iD26PLu6rPts+IuIMDq8ujis+fg9rP/ IFBEBwAIAAMABwAJAAkACQADAAkACQAIAAgACAAHAAcACQADAAwACQAJAAkABwAIAAcAAwAJAAMA CAAEAAkACwAHAAcACQAIAAMABgAHAAkAAwAHAAgACQALAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgobA/EBAQAE AAAAAAAaA2MELQAGAAUAAAAJAgAAAAI7AAAAMgobA/cBIAAEAAAAAAAaA2MEMSDrs+Pg7eTgIOKz 5OHz4uC68vzx/yDzIOTl/+ro9SAIAAgACAADAAYABwAJAAgABwAIAAgAAwAIAAgABwAIAAcABwAH AAcABwAHAAgABwAIAAgABwAHAAcACQAHAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAn0A AAAyCi4DOQBMAAQAAAAAABoDYwTv8/Xr6O3g9SCzIO/l8OXk4PfgIPHo4+3g67PiIPbo7CD46//1 7uwg7O7m5SDx7/Do//LoIOPg6/zs8+Lg7e3+IODq8uji7e7j7iDSCQAHAAcACAAJAAkABwAHAA8A AwAOAAkABwAIAAcACAAHAAgABwAOAAcACQAGAAkABwAIAAMACAAOAAkACQAKAA4ACwAIAAcABwAI AAoADgAKAAgACwAHAA4ABwAJAAgACQAHAAcACQAOAAYABwAIAAcACgAHAAgABwAJAAkADAAOAAcA BwAHAAkACAAJAAgABgAIAA4ACQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKLgPRAgEABAAAAAAAGgNjBC0ABgAF AAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACLAAAADIKQAM5ABYABAAAAAAAGgNjBOuz7PTu9ujy 4PDt7uPuIOru7fLw7usIAAMACgAJAAgACQAJAAcABwAIAAkACAAGAAgACgAHAAgACQAHAAgACAAI AAUAAAAJAgAAAAJqAAAAMgpAA+cAPwAEAAAAAAAaA2ME/iDv8/Xr6O0uIM/l7OHw7uuz5/Ps4OEg uiDs7u3u6uvu7eDr/O3o7CDg7fLo8rPr7uwsIPnuIOfikv/n87ogAAwACgAJAAcABwAIAAkACQAE AAoACwAHAAoACAAIAAgACAADAAYABwAKAAcACAAKAAcACgAKAAgACQAIAAcACAAIAAkABwAIAAcA CQAJAAoACgAHAAkABwAJAAcAAwAIAAgACgAEAAoACwAIAAkABgAIAAUABwAGAAcABwAEAAUAAAAJ AgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgpTAzkAAgAEAAAAAAAaA2MEUEQJAAsABQAAAAkC AAAAAg0AAAAyClMDTQABAAQAAAAAABoDYwQtAAYABQAAAAkCAAAAAkcAAAAyClMDUwAoAAQAAAAA ABoDYwQxIPDl9uXv8u7w6CCzIOHr7urzuiC/9e3+IOLn4Lrs7uSz/iDnIFBECAAKAAgABwAJAAcA CQAHAAgACAAJAAoAAwAKAAgACAAIAAcABwAHAAoAAwAHAAkADAAKAAgABgAHAAcACgAIAAgAAwAM AAkABgAJAAkACwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKUwOVAQEABAAAAAAAGgNjBC0ABgAFAAAACQIAAAAC FgAAADIKUwObAQcABAAAAAAAGgNjBEwxILMgUEQACQAIAAkAAwAJAAkACwAFAAAACQIAAAACDQAA ADIKUwPVAQEABAAAAAAAGgNjBC0ABgAFAAAACQIAAAACQAAAADIKUwPbASMABAAAAAAAGgNjBEwy LCDn4O/z8erg/vfoILPt47Ph8+Lg7e3/ILPs8+3t7r8gAAkACAAEAAkABgAHAAkABwAHAAcABwAM AAgACQAJAAMACQAGAAMACAAHAAgABwAJAAkABwAJAAMACgAHAAkACQAIAAMABAAFAAAACQIAAAAC BAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACNwAAADIKZQM5AB0ABAAAAAAAGgNjBOKz5O/u4rPksywg7u/u8eXw 5eTq7uLg7e6/IFBEAAgAAwAIAAkACAAIAAMACAADAAQADAAIAAkACAAHAAcACAAHAAgABwAIAAgA BwAJAAgAAwAMAAkACwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKZQMTAQEABAAAAAAAGgNjBC0ABgAFAAAACQIA AAACXgAAADIKZQMZATcABAAAAAAAGgNjBDEsIOLq6/734P736CDv8O7y6O/z9evo7e3zILPs8+3t 8yDis+Tv7uKz5PwuINMg7O7k5evl6SAACAAEAAwACAAHAAgADAAIAAcADAAIAAkADAAJAAgACAAH AAkACQAHAAcACAAJAAkACQAHAAwAAwAKAAcACQAJAAcADAAIAAMACAAJAAgACAADAAgABwAEAAsA CwALAAoACAAIAAcACAAHAAkABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABAAA AC0BAAAFAAAACQIAAAACKwAAADIKdwM5ABUABAAAAAAAGgNjBO/z9evo7SDt4CDx6O3j5e3t6PUg 7AAJAAcABwAIAAkACQAFAAkABwAEAAcACQAJAAYABwAJAAkACQAHAAQACgAFAAAACQIAAAACNwAA ADIKdwPZAB0ABAAAAAAAGgNjBOj44PUg4evu6vPi4O3t/yDg6vLo4u3u8fKzIFBEAAkACwAHAAcA BQAIAAgACAAHAAcACAAHAAkACQAHAAUABwAHAAcACQAIAAkACAAHAAcAAwAFAAkACwAFAAAACQIA AAACDQAAADIKdwO0AQEABAAAAAAAGgNjBC0ABgAFAAAACQIAAAACQwAAADIKdwO6ASUABAAAAAAA GgNjBDEg7/Do5+Ll6+4g5O4g5+zl7fjl7e3/IPDu8fLzIO/z9evo7S4ACAAEAAkACAAJAAYACAAH AAgACAAEAAgACAAEAAYACgAHAAkACwAHAAkACQAHAAQACAAIAAcABwAHAAYACQAHAAcACAAJAAkA BAAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKdwPMAgEABAAAAAAAGgNj BCAACAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAFAAAACQIAAAAC IgAAADIKigM5AA8ABAAAAAAAGgNjBNTg8Ozg6u7qs+3l8ujq4AANAAgACAAKAAgABwAIAAcABAAI AAcADAAIAAcACAAEAAAALQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKigO0AAEA BAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACgwAAADIKnAM5AFAABAAA AAAAGgNjBNTg8Ozg6u7qs+3l8ujq8yAo1MopIO/l7OHw7uuz5/Ps4OHzIODt4Ouz5/Pi4OvoIOcg 4ujq7vDo8fLg7e3/7CDv7u/z6//2s+nt7uPuINTKDQAHAAgACgAHAAcACAAHAAMACQAHAAcACQAH AAcACAAFAA0ACwAFAAgACQAHAAoACAAIAAgACAADAAYABwAKAAcACAAHAAgABwAJAAcACAADAAYA BwAIAAcACAAJAAcABgAHAAgACQAHAAgACAAJAAcABwAHAAkACQAHAAoABwAJAAgACQAHAAgABwAJ AAMACQAJAAgABgAIAAcADQALAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqcA6cCAQAEAAAAAAAaA2MELQAGAAUA AAAJAgAAAAIXAAAAMgqcA60CCAAEAAAAAAAaA2ME4O3g67Pn8yAHAAkABwAIAAMABgAHAAQABQAA AAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAogAAAAyCq8DOQBTAAQAAAAAABoDYwTn4CDk4O3o7Ogg 6u7t9uXt8vDg9rPpLCDns+Hw4O3o7Ogg4rPkIDI5OTMg7+D2s7rt8rPiIOcg8LPn7ejs6CDn6+7/ 6rPx7ejs6CDv8/Xr6O3g7AAGAAcACQAIAAcACQAJAAoACQAJAAcACAAJAAkABwAJAAcACAAHAAkA AwAJAAQACQAGAAMACAAIAAcACQAJAAoACQAJAAgAAwAIAAkACAAIAAgACAAIAAkABwAJAAMABwAJ AAcAAwAIAAgABgAIAAgAAwAGAAkACQAKAAkACAAGAAgACAAHAAcAAwAHAAkACQAKAAkACAAJAAcA BwAIAAkACQAHAAoABQAAAAkCAAAAAhYAAAAyCq8DtgIHAAQAAAAAABoDYwToLCD/6rMgAAkABAAI AAcABwADAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAk0AAAAyCsEDOQAsAAQAAAAAABoD YwTu8vDo7PPi4OvoIO/l7OHw7uuz5/Ps4OEg8yDk7ufg9SDis+QgMSDk7iAxMAgABwAIAAkACgAH AAgABwAIAAkABQAJAAcACgAIAAgACAAIAAMABgAHAAoABwAIAAUABwAFAAgACAAGAAcABwAFAAgA AwAIAAUACAAFAAgACAAFAAgACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKwQN2AQEABAAAAAAAGgNjBCAABAAF AAAACQIAAAACRAAAADIKwQN6ASYABAAAAAAAGgNjBOzjL+rjIDEg8ODnIO3gIDIg8ujm7bMg4OHu IOKz5CAyIOTuIDEwCgAGAAQABwAGAAUACAAFAAgABwAGAAUACQAHAAUACAAFAAcACQALAAkAAwAF AAcACAAIAAUACAADAAgABQAIAAUACAAIAAUACAAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrBA3sCAQAEAAAA AAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIiAAAAMgrBA38CDwAEAAAAAAAaA2ME7OMv6uMgMSDw4Ocg7eAg AAoABgAEAAcABgAFAAgABQAIAAcABgAFAAkABwAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAA AAIjAAAAMgrTAzkAEAAEAAAAAAAaA2MEMyDy6Obtsywg4OHuIDIwMAgABAAHAAkACwAJAAMABAAF AAcACAAIAAQACAAIAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCtMDqAABAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkC AAAAAikAAAAyCtMDrAAUAAQAAAAAABoDYwTs4yAxIPDg5yDt4CAzIPLo5u2zLgoABgAFAAgABAAI AAcABgAEAAkABwAEAAgABAAHAAkACwAJAAMABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK0wMxAQEABAAAAAAA GgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACgwAAADIK5gM5AFAABAAAAAAAGgNj BNCz4u3u4uDm7bMg6u7t9uXt8vDg9rO/IO/l7OHw7uuz5/Ps4OHzIOTu8f/j4P7y/PH/IO3gIDE2 IPLo5uTl7fwg7/DoIO/u4vLu8O3u7PMgCQADAAgACQAIAAgABwALAAkAAwAQAAcACAAJAAkABwAJ AAcACAAHAAkAAwADABAACQAHAAoACAAIAAgACAADAAYABwAKAAcACAAHABAACAAIAAcABwAGAAcA DAAHAAcABwAHABAACQAHABAACAAIABAABwAJAAsACAAHAAkABwAQAAkACAAJAA8ACQAIAAgABwAI AAgACQAIAAoABwAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAI7AAAAMgr4AzkAIAAEAAAA AAAaA2ME5+Dx8u7x8+Lg7e2zIOru5u2zIDMg8ujm7bMsIOAg8egGAAcABwAHAAgABwAHAAgABwAJ AAkAAwAMAAcACAALAAkAAwAMAAgADAAHAAkACwAJAAMABAAMAAcACwAHAAkABQAAAAkCAAAAAlwA AAAyCvgDOQE2AAQAAAAAABoDYwTx8uXs7eAg6vPs8+v/9rP/IO+z5OLo+fO68vzx/yDzIDIsMSDw 4OfgLiDM4Orx6Ozg6/zt4CAHAAcABwAKAAkABwALAAcABwAKAAcACAAHAAkAAwAHAAsACQADAAgA CAAJAAsABwAHAAcABwAHAAcACwAHAAsACAAEAAgACwAIAAcABgAHAAQACwAOAAcABwAHAAkACgAH AAgABwAJAAcABAAFAAAACQIAAAACHAAAAPsCEAAHAAAAAAC8AgAAAMwBAgIiU3lzdGVtAHaw4vIL rKf5ChniyXaAAc524EkGDLin+QoEAAAALQEKAAQAAAAtAQoABQAAABQCAAAAAAUAAAATAmMEAAAF AAAAEwJjBBoDBQAAABMCAAAaAwUAAAATAgAAAAAFAAAAFAIBAAEABQAAABMCYgQBAAUAAAATAmIE GQMFAAAAEwIBABkDBQAAABMCAQABAAUAAAAUAgIAAgAFAAAAEwJhBAIABQAAABMCYQQYAwUAAAAT AgIAGAMFAAAAEwICAAIAAwAAAAAA ------=_NextPart_01DAACF8.645EC410 Content-Location: file:///C:/680C5733/UA162090101_7483.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml DocumentLibraryFormD= ocumentLibraryFormDocumentLibraryForm ------=_NextPart_01DAACF8.645EC410 Content-Location: file:///C:/680C5733/UA162090101_7483.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DAACF8.645EC410 Content-Location: file:///C:/680C5733/UA162090101_7483.files/item0003.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml <= /sisl> ------=_NextPart_01DAACF8.645EC410 Content-Location: file:///C:/680C5733/UA162090101_7483.files/props004.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DAACF8.645EC410 Content-Location: file:///C:/680C5733/UA162090101_7483.files/item0005.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml This value indicates the number of saves or revisio= ns. The application is responsible for updating this value after each revis= ion. ------=_NextPart_01DAACF8.645EC410 Content-Location: file:///C:/680C5733/UA162090101_7483.files/props006.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DAACF8.645EC410 Content-Location: file:///C:/680C5733/UA162090101_7483.files/item0007.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DAACF8.645EC410 Content-Location: file:///C:/680C5733/UA162090101_7483.files/props008.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DAACF8.645EC410 Content-Location: file:///C:/680C5733/UA162090101_7483.files/item0009.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DAACF8.645EC410 Content-Location: file:///C:/680C5733/UA162090101_7483.files/props010.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DAACF8.645EC410 Content-Location: file:///C:/680C5733/UA162090101_7483.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQCl Xn0txwYAANcbAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZz24bRRi/I/EOo723sRMnjaM6 VezYDbRpo9gt6nG8Hu9OM7uzmhkn9a1Kj0ggREEcqARcOCAgUou4tO/gPkOgCIrUV+Cbmd31Tryh SRtBBc0h3p39ff//zDe7Fy/diRjaJUJSHje86vmKh0js8wGNg4Z3o9c5t+whqXA8wIzHpOGNifQu rb77zkW8okISEQT0sVzBDS9UKlmZm5M+LGN5nickhmdDLiKs4FYEcwOB94BvxObmK5WluQjT2EMx joDt5JvJT5PHkwN0fTikPvFWM/5tBkJiJfWCz0RXcycZ0ddP9ycHkyeTR5ODp3fh+gn8fmxoBztV TSHHssUE2sWs4YHoAd/rkTvKQwxLBQ8aXsX8eXOrF+fwSkrE1DG0BbqO+UvpUoLBzryRKYJ+LrTa qdUvrOf8DYCpWVy73W61qzk/A8C+D5ZbXYo8a53lajPjWQDZy1nercpipebiC/wXZnSuN5vNxXqq i2VqQPayNoNfrizV1uYdvAFZ/OIMvtZca7WWHLwBWfzSDL5zob5Uc/EGFDIa78ygdUA7nZR7Dhly tlEKXwb4ciWFT1GQDXm2aRFDHquT5l6Eb3PRAQJNyLCiMVLjhAyxD4newlFfUKwF4hWCC0/ski9n lrRsJH1BE9Xw3k8wFM2U34vH3794/BAd7j863P/58N69w/0fLSOHagPHQZHq+bef/PngLvrj4VfP 739WjpdF/K8/fPjLk0/LgVBOU3WefX7w26ODZ1989Pt390vgawL3i/AejYhE18ge2uYRGGa84mpO +uJ0FL0Q0yLFWhxIHGMtpYR/W4UO+toYszQ6jh5N4nrwpoB2Uga8PLrtKNwNxUjREslXwsgBbnLO mlyUeuGKllVwc28UB+XCxaiI28Z4t0x2C8dOfNujBPpqlpaO4a2QOGpuMRwrHJCYKKSf8R1CSqy7 Ranj103qCy75UKFbFDUxLXVJj/adbJoSbdAI4jIusxni7fhm8yZqclZm9TrZdZFQFZiVKN8jzHHj ZTxSOCpj2cMRKzr8KlZhmZLdsfCLuLZUEOmAMI7aAyJlGc11AfYWgn4FQwcrDfsmG0cuUii6U8bz Kua8iFznO60QR0kZtkvjsIh9T+5AimK0xVUZfJO7FaLvIQ44PjbcNylxwv3ybnCDBo5K0wTRT0ai JJaXCXfytztmQ0xMq4Em7/TqiMZ/17gZhc5tJZxd44ZW+ezLByV6v6ktew12r7Ka2TjSqI/DHW3P LS4G9M3vzut4FG8RKIjZLeptc37bnL3/fHM+rp7PviVPuzA0aD2L2MHbjOHRiafwIWWsq8aMXJVm EJewFw06sKj5mEMqyU9pSQiXurJBoIMLBDY0SHD1AVVhN8QJDPFVTzMJZMo6kCjhEg6TZrmUt8bD QUDZo+iiPqTYTiKx2uQDu7ygl7OzSM7GaBWYA3AmaEEzOKmwhQspU7DtVYRVtVInllY1qpkm6UjL TdYuNod4cHluGizm3oQhB8FoBF5egtcEWjQcfjAjA+13G6MsLCYKZxkiGeIBSWOk7Z6NUdUEKcuV GUO0HTYZ9MHyJV4rSKtrtq8h7SRBKoqrHSMui97rRCnL4GmUgNvRcmRxsThZjPYaXn1xftFDPk4a 3hDOzXAZJRB1qedKzAJ4P+UrYdP+pcVsqnwazXpmmFsEVXg1Yv0+Y7DTBxIh1TqWoU0N8yhNARZr SVb/+UVw61kZUNKNTqbFwjIkw7+mBfjRDS0ZDomvisEurGjf2du0lfKRIqIbDvZQn43ENobw61QF ewZUwusP0xH0Dby70942j9zmnBZd8Y2Zwdl1zJIQp+1Wl2hWyRZuGlKug7krqAe2lepujDu9Kabk z8iUYhr/z0zR+wm8jVgY6Aj48DZZYKQrpeFxoUIOXSgJqd8RMEiY3gHZAu9/4TEkFbzTNr+C7Opf W3OWhylrOFSqbRogQWE/UqEgZAvaksm+lzCrpnuXZclSRiajCurKxKrdJ7uE9XQPXNJ7u4dCSHXT TdI2YHBH88+9TyuoH+ghp1hvTifL915bA//05GOLGYxy+7AZaDL/5yrm48F0V7X0hjzbe4uG6AfT MauWVQUIK2wF9bTsX1GFU261tmPNWDy/mCkHUZy1GBbzgSiBd0pI/4P9jwqf2a8jekPt8W3orQg+ bmhmkDaQ1efs4IF0g7SLfRic7KJNJs3KujYdnbTXss36jCfdXO4RZ2vNThLvUzo7H85ccU4tnqWz Uw87vrZrx7oaInu0RGFpmB1sTGDMl7Xily/evw2BXodvCCOmpEkm+I4lMMzQXVMHUPxWoiFd/QsA AP//AwBQSwMEFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAB0aGVtZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVt ZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHOEj00KwjAUhPeCdwhvb9O6EJEm3YjQrdQDhOQ1DTY/JFHs7Q2uLAgu h2G+mWm7l53JE2My3jFoqhoIOumVcZrBbbjsjkBSFk6J2TtksGCCjm837RVnkUsoTSYkUiguMZhy DidKk5zQilT5gK44o49W5CKjpkHIu9BI93V9oPGbAXzFJL1iEHvVABmWUJr/s/04GolnLx8WXf5R QXPZhQUoosbM4CObqkwEylu6usTfAAAA//8DAFBLAQItABQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAAT AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABbQ29udGVudF9UeXBlc10ueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAKXWp+fA AAAANgEAAAsAAAAAAAAAAAAAAAAAMAEAAF9yZWxzLy5yZWxzUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAGt5lhaD AAAAigAAABwAAAAAAAAAAAAAAAAAGQIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEApV59LccGAADXGwAAFgAAAAAAAAAAAAAAAADWAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhl bWUxLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAAAAAAAAAAAAAANEJAAB0aGVt ZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHNQSwUGAAAAAAUABQBdAQAAzAoAAAAA ------=_NextPart_01DAACF8.645EC410 Content-Location: file:///C:/680C5733/UA162090101_7483.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DAACF8.645EC410 Content-Location: file:///C:/680C5733/UA162090101_7483.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

 

 

 

1

 

------=_NextPart_01DAACF8.645EC410 Content-Location: file:///C:/680C5733/UA162090101_7483.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DAACF8.645EC410--