ІНСТРУКЦІЯ=

для медичного застосування лікарського засобу

АЛУВІА

(ALUVIA®)=

Склад:<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Таблетки 200 мг/50 мг:

діючі речовини: 1 таблетка містить лопінавіру 200 мг та рито= навіру 50 мг;

допоміжні речовини:<= /span> коповідон, сорбітанлаурат, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію стеарилфумарат, гіпромелоза, титану діо= ксид (Е 171), гідроксипропілцелюлоза, тальк, макрогол, заліза оксид червоний (Е1= 72), полісорбат.

= ;

Таблетки 100 мг/2= 5 мг:

діючі речовини: 1 таблетка містить лопінавіру 100 мг та рито= навіру 25 мг;

допоміжні речовини:<= /span> коповідон, сорбітанлаурат, кремнію діоксид колоїдний безводний, на= трію стеарилфумарат, спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), тальк, макрого= л, заліза оксид червоний (Е172).

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хі= мічні властивості.

Алувіа 200 мг/50 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, черво= ного кольору, овальної форми, з тисненням з одного боку таблетки «АL».

Алувіа 100 мг/25 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-рожевого кольору, овальної форми, з тисненням з одного боку таблетки «АС».

Фармакотерапевтична група.

Антивірусні засоби для сист= емного застосування. Антивірусні засоби для лікування ВІЛ інфекцій, комбінації. Код АТХ J05A R10.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Лопінавір – інгібітор протеаз ВІЛ-1 і ВІЛ-2 – запобігає розщепленню gag pol поліпротеїну, призводячи до продукування незрілого неінфекційного вірусу.

Ритонавір – це пептидоміметичний інгібітор ВІ= Л-1 та ВІЛ-2 аспартилпротеаз для перорального застосування. Гальму= вання ВІЛ-протеази робить цей фермент нездатним до обробки попередника gag pol= поліпротеїну, що призводить до утворення морфологічно незрілих ВІЛ-частинок, нездатних до ініціювання нових циклів інфікування. Ритонавір має селективну спорідненість до ВІЛ-протеази і низьку інгібіторну активність проти людських аспартилпротеаз.

Антивірусна активність in vitro.

Антивірусну активність лопінавіру in vitro проти лабораторних штамів ВІЛ, а також клінічних ізолятів ВІЛ оцінювали відповідн= о в гостроінфікованих лімфобластних клітинах і лімфоцитах периферичної крові. За відсутності сироватки крові людини середня 50% ефективна концентрація (EC50) лопінавіру проти п’яти різних лабораторних штамів ВІЛ-1 станов= ила 19 нМ. У присутності 50% сироватки крові людини середня EC₅₀ лопіна= віру проти ВІЛ-1_IIIB в клітинах МТ4 складала від 17 до 102 нМ відпові= дно. За відсутності сироватки крові людини середня EC₅₀ лопінавіру становила 6,5 нМ проти декількох клінічних ізолятів ВІЛ-1.

Резистентність.

В експериментах in vitro були виділені ізоляти ВІ= Л-1 зі зниженою чутливістю до лопінавіру. ВІЛ-1 був пасований в умовах in vitro лише з лопінавіром та з лопінавіром плюс ритонавір з показниками концентрац= ії, що відображають інтервал плазмових концентрацій, які спостерігаються при терапії лопінавіром/р= итонавіром. Аналіз генотипу та фенотипу вірусів, віді= браних в цих пасажах, дозволяє припустити, що присутність ритонавіру в таких концентраціях не має вимірюваного впливу на селекцію лопінавір-резистентних вірусів. Загалом, характеризування в умовах in vitro фенотипічної перехресн= ої резистентності між лопінавіром та іншими інгібіторами протеази дозволяє припустити, що знижена чутливість до лопінавіру тісно корелює зі зниженою чутливістю до ритонавіру та індинавіру, але зі зниженою чутливістю до ампренавіру, саквінавіру і нелфінавіру така тісна кореляція відсутня.<= /o:p>

Перехресна резистентність.=

Визначали активність інших інгібіторів протеази проти ізолятів, що вияв= ляли приріст резистентності до лопінавіру після терапії лопінавіром/ритонавіром у пацієнтів, яких раніше лікували інгібіторами протеази: Присутність перехрес= ної резистентності до інших інгібіторів протеази була проаналізована на 18 ізолятах, виділених після різкого підвищення вірусного навантаження у пацієнтів, яких раніше лікували інгібіторами протеази, що продемонстрували збільшення резистентності до лопінавіру у рамках трьох досліджень лопінавіру/ритонавіру фази II і одного дослідження фази IIІ. У середньому Е= С₅₀лопінавіру цих 18 ізолятів, виділених на вихідному рівні та після різ= кого підвищення вірусного навантаження, була у 6,9-63 рази вищою, ніж ЕС_{50<=
/sub>
проти ВІЛ «дикого» типу відповідно. У цілому ізоляти, виділені після різкого
підвищення вірусного навантаження, виявляли таку саму перехресну резистентн=
ість
(якщо така перехресна резистентність існувала на вихідному рівні) або розви=
вали
нову суттєву перехресну резистентність до індинавіру, саквінавіру та атазан=
авіру.
Було відзначене помірне зниження активності ампренавіру із середнім збільше=
нням
ЕС₅₀ ізолятів, виділених на вихідному рівні та після різкого
підвищення вірусного навантаження, у 3,7-8 разів відповідно. Ізоляти зберіг=
али
чутливість до типранавіру із середнім збільшенням ЕС₅₀ ізолятів,
виділених на вихідному рівні та після різкого підвищення вірусного
навантаження, у 1,9-1,8 разів порівняно із ЕС₅₀ проти ВІЛ «диког=
о»
типу відповідно.}

Генотипні кореляти зниженої фенотипної чутливості до лопінавіру у вірусах, які з’= явилися під дією інших інгібіторів протеази.

Оцінювалася антивірусна активність лопінавіру in vitro проти 112 клінічних ізоля= тів, виділених у хворих, у яких, незважаючи на попереднє лікування одним чи кіль= кома інгібіторами протеази, кількість РНК ВІЛ становила більше ніж 1000 копій/мл= . У цій групі зниження чутливості in vi= tro до лопінавіру обумовлювало такі мутації у протеазі ВІЛ: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V і L90M.=

Зміни на електрока= рдіограмі.

Інтервал QTcF був оцінений у рандомізованому перехресному плацебо-контрольованому та з активним контролем дослідженні (моксифлоксацин 400 мг 1 раз на добу) на 39 здорових дорослих добровольцях,= з 10 вимірюваннями через 12 годин на 3-й день. Максимальна середня (95 % верхнього довірчого інтервалу) різниця від плацебо в значеннях QTcF склала = 3,6 (6,3) і 13,1 (15,8) для дози 400/100 мг двічі на добу і надтерапевтичної до= зи 800/200 мг двічі на добу для лопінавіру/ритонавіру відповідно. Подовження інтервалу QRS від 6 мсек до 9,5 мсек, яке індукується високими дозами лопінавіру/ритонавіру (800/200 мг двічі на добу), сприяє пролонгації QT. Два режими призвели до експозиції на третій день із значенням приблизно в 1,5 і= 3 рази вище, ніж ті, що спостерігалися з постійною рекомендованою дозою лопінавіру/ритонавіру (один раз або двічі на добу). При цьому не спостеріга= лося збільшення QTcF > 60 мсек порівняно з базовим або збільшення інтервалу Q= TcF, який не перевищував потенційно клінічно значущий поріг 500 мсек.=

Помірне подовження інтервалу PR також відзначалося у пацієнтів, які отримували лопінавір/ритонавір у такому ж дослідженні на третій день. Середні відхилення від базового для інтервалу P= R, розташувалися від 11,6 мсек до 24,4 мсек у 12-годинному інтервалі. Максимал= ьний інтервал PR склав 286 мсек, і блокада серця другого чи третього ступеня не спостерігалася.

Фармакокінетика.=

Фармакокінетичні властивості лопінавіру при введе= нні разом з ритонавіром вивчали у здорових дорослих добровольців та у ВІЛ-інфікованих осіб; при цьому не було отримано достовірної різниці між параметрами у цих двох групах. Лопінавір майже повністю розпадається під ді= єю CYP3A. Ритонавір гальмує метаболічний розпад лопінавіру, і, таким чином, зумовлює збільшення концентрації лопінавіру у плазмі крові. При порівнянні результатів різних досліджень показано, що при застосуванні лопінавіру/ритонавіру у дозі 400/100 мг два рази на добу ВІЛ-інфікованим пацієнтам середня концентрація лопінавіру при рівноважному стані вища у 15-20 разів порівняно з концентрацією ритонавіру. Концентрація ритонавіру у плазмі крові становить менше 7% від концентрації, яка спостерігається після введення ритонавіру у дозі 600 мг двічі на добу. В експериментах in vitro показано, що антивірусна ефективна концентрація ЕС50 лопінавіру приблизно в 10 разів нижча, ніж концентрація ритонавіру. Таким чином, противірусна активність препарату Алувіа зумовлена наявністю лопінав= іру.

Всмоктування.

Багаторазове застосування лопінавіру/ритонавіру у дозі 400/100 мг двічі на добу протягом 2-х тижнів без обмеження у їжі призводило до С_max лопінавіру у плазмі крові 12,3 ± 5,4 мкг/мл (середнє значення ± стандартне відхилення) приблизно через 4 години після введення. Середня концентрація при рівноважному стані перед введенням ранко= вої дози становила 8,1 ± 5,7 мкг/мл. Величина AUC для лопінавіру через 12 годин після введення становила в середньому 113,2 ± 60,5 мкг/год/мл. Величина абсолютної біологічної доступності лопінавіру при введенні разом з ритонаві= ром у людини не встановлена.

Вплив їжі на абсорбцію при пероральному застосуванні.

Порівнювалося одноразове застосування дози 400/10= 0 мг лопінавіру/ритонавіру= у формі таблеток після прийому жирної їжі (= 872 Ккал, 56% з них з жирів) та натщесерце. Значущих змін у величинах С_max=і AUC_infвідзначено не було. Тому лопінавір/ритонавір у формі таблеток можна застосовувати незале= жно від прийому їжі. До того ж, було відзначено меншу варіабельність фармакокінетичних параметрів від прийому їжі порівняно з Алувією у формі м’= яких капсул.

Розподіл.

При рівноважному стані приблизно 98-99 % лопінаві= ру зв’язується з білками плазми. Лопінавір здатний зв’язуватися як з альфа-1-ацидглікопротеїном, = так і з альбуміном, але спорідненість лопінавіру до альфа-1-ацидглікопротеїну біл= ьша. При застосуванні лопінавіру/ритонавіру у дозі 400/100 мг двічі на добу зв’язування лопінавіру з білками при рівноважному стані залишається постійним при широкому діапазоні концентрацій і не відрізняється у здорових добровольців та у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Біотрансформація.

Експерименти in vitro на мікросомах печінки людини показали, що лопінавір метаболізується переважно шляхом окиснення. Лопінавір інтенсивно розпадається у печінці під дією системи цитохрому Р450, зокрема ізоферменту CYP3A. Ритонавір є потужним інгібітором активності CYP3A і тим самим гальмує розпад лопінавіру і зумовлює збільшення його концентрації у плазмі крові. Експерименти з міченим 14С-лопінавіром показали, що після введення людям одноразової дози лопінавіру/ритонавіру 400/100 мг,= 89% від загальної радіоактивності у плазмі крові було зумовлене материнською субстанцією. У людини ідентифіковано принаймні 13 окиснювальних метаболітів лопінавіру. 4-оксо та 4-гідроксиметаболітні ізомерні пари є основними метаболітами, що мають противірусну активність, однак представляють лише не= значні кількості загальної радіоактивності плазми. Показано, що ритонавір стимулює активність метаболічних ферментів і тим самим прискорює власний метаболічний розпад та, імовірно, прискорює метаболізм лопінавіру. При введенні повторних доз концентрація лопінавіру перед наступним дозуванням зменшується, стабілізація концентрації досягається приблизно від 10 днів до 2 тижнів.

Виведення.

Після введення 14С-лопінавіру/ритонавіру у дозі 400/100 мг разом із сечею і фекальними масами виводилося відповідно 10,4 ± = 2,3 % і 82,6 ± 2,5 % 14С-лопінавіру від введеної дози. У незміненому вигляді знаходилось 2,2 % та 19,8 % лопінавіру відповідно у сечі і фекаліях. Після багаторазового введення препарату у незміненому вигляді з сечею виводилось менше 3% лопінавіру від введеної дози. Період напіввиведення (зниження від максимальної до мінімальної концентрації препарату в рівноважному стані) лопінавіру протягом 12-годинної перерви між введеннями препарату в середньо= му становить 5-6 годин, а уявний загальний кліренс (CL/F) лопінавіру дорівнює = 6-7 л/год.

Застосування один раз на добу: фармакокінетика прийому лопінавіру/ритонавіру 1 раз на добу вивчалася у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше не отримували лікування антиретровірусними засобами. Лопінавір/ритонавір в дозі 800/200 мг застосовувався у комбінації з емтрицитабіном 200 мг та тенофовіром DF 300 мг при режимі дозування 1 раз на добу. Багаторазове застосування лопінавіру/ритонавіру в дозі 800/200 мг 1 р= аз на добу протягом 2-х тижнів без обмеження в їжі (n=3D16) призводило до сере= дньої Сmax лопінавіру 14,8 ± 3,5 мкг/мл (середнє значення ± стандартне відхилення) приблизно через 6 годин після застосування. Середні рівноважні концентрації лопінавіру до ранкової дози становили 5,5 ± 5,4 мкг/мл. Середнє значення AUC впродовж 24 годин складало 206,5 ± 89,7 мкг·год/мл.

Порівняно зі схемою застосування двічі на добу, с= хема застосування препарату один раз на добу асоціюється зі зниженням значень С<= sub>min/ С_through приблизно на 50%.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування ВІЛ-інфікованих пацієнті= в у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Протипоказання.

· &n= bsp; Підвищена чутливість до лопінавіру або ритонавіру аб= о до будь-якого неактивного компонента препарату.

· &n= bsp; Тяжке порушення функції печінки.

· &n= bsp; Алувіа містить лопінавір і ритонавір, які є інгібіторами ізоферменту CYP3A цитохро= му Р450. Лопінавір/ритонавір не можна застосовувати одночасно з препаратами, кліренс яких значною мірою залежить від активності CYP3A і підвищення концентрації яких у плазмі крові може спричинити появу серйозних та/або так= их, що загрожують життю, реакцій. До переліку таких лікарських засобів входять:=

Збільшення рівнів супутніх лікарських засобів:<= /p>

Антагоніст альфа₁-адренорецепторів.

Альфузозин. Підвищується концентрація альфузоз= ину в плазмі крові, що може призвести до тяжкої артеріальної гіпотензії. <= /o:p>

Антиангінальні засоби.

Ранолазин. Підвищується концентрація ранолазин= у в плазмі крові, що може призвести до серйозних та/або загрозливих для життя р= еакцій.

Антиаритмічні засоби.

Аміодарон, дронедарон. Підвищується концентрація аміода= рону та дронедарону в плазмі крові, як наслідок, підвищення ризику аритмій чи ін= ших серйозних небажаних реакцій.

Ант= ибіотики.

Фусидова кислота. Підвищується концентрація фусидової кислоти в плазмі крові. Одночасне застосування з фусидовою кислотою протипоказане при дерматологічних інфекці= ях.

Протиракові засоби.

= Апалутам= ід. Апалутамід є індуктором CY= P3A<= /span>4 від помірного до сильного і може призвести до зниже= ння експозиції лопінавіру/ритонавіру та потенційної втрати вірусологічної відповіді. Крім того, збільшення концентрації апалутаміду в плазмі крові мо= же призвести до серйозних небажаних явищ, включаючи судоми. =

Нератиніб. Підвищення концентрації нератинібу в плазмі може збільшити виникнення серйозних та/або= таких, що загрожують життю, реакцій.

Венетоклакс. Збільшується плазмова концентрація венетокла= ксу. Підвищується ризик виникнення синдрому лізису пухлини при ініціальній дозі і під час фази насичення. Для пацієнтів, які завершили фазу насичення і знаходяться на підтримуючій добовій дозі венетоклаксу, необхідно зменшити д= озу венетоклаксу щонайменше на 75% при застосуванні з сильними інгібіторами CYP= 3A (див. інструкцію для медичного застосування лікарського засобу Венетоклакс)= .

Протиподагричні засоби.

Колхіцин. Підвищується концентрація колхіцину в плазмі крові, що може призвести до розвитку серйозних та/або таких, що загрожують життю, реакцій у пацієнтів з порушенням роботи нирок та/або печінки.

Антигістамінні засоби.

Астемізол, терфенадин. Підвищуються концентрац= ії астемізолу та терфенадину в плазмі крові. Як наслідок, підвищується ризик серйозних аритмій, викликаних цими речовинами.

Антипсихотичні/нейролептичні засоби.

Луразидон. Підвищується концентрація луразидон= у в плазмі крові, що може призвести до серйозних та/або загрозливих для життя р= еакцій.

Пімозид. Підвищується концентрація пімозиду в плазмі крові. Як наслідок, підвищ= ення ризику серйозних відхилень з боку системи кровотворення чи інших серйозних небажаних явищ, викликаних цією речовиною.

Кветіапін. Підвищення концентрації кветіапіну в плазмі крові може призвести до ко= ми.

Блонансерин. Одночасне застосування з блонансерином протипоказане.

Алкалоїди ріжків.

Дигідроерготамін, ергоновін, ерготамін, метилергоновін. Підвищення концентрації похідних ріжків в плазмі крові може= спричинити гостру ерготоксичність, включаючи спазм судин та ішемію.<= /p>
Засоби, що діють на моторику шлунково-кишкового тракту (ШКТ).<= /i>

Цизаприд. Підвищується концентрація цизаприду в плазмі крові. Як наслідок, підвищується ризик виникнення серйозних аритмій, викликаних цією речовиною.

Противірусні препарати прямої дії проти вірусу гепатиту С.

Елбасвір/гразопревір. Підвищується ризик збільшення рівня АЛТ.

Гіполіпідемічні за= соби.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

Ловастатин, симвастатин. Підвищується концентрації ловастатин= у та симвастатину в плазмі крові. Як наслідок, підвищується ризик = розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз.

= Інгібітор мікросомального білка= – переносника тригліцерид<= /u>ів.

Ломітапід. Підвищує= ться концентрація ломітапіду в плазмі крові.

Інгібітори фосфодіестерази (ФДЕ5).=

Аванафіл. Підвищується концентрація аванафілу в плазмі крові<= span style=3D'mso-bidi-font-size:11.0pt'>.

Силденафіл. Протипоказаний лише у випадку застосування для лікування легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ). Підвищує концентрацію силденафілу в плазмі крові. Відтак, підвищений ризик розвитку побічних реакцій з боку силденафіл= у, включаючи артеріальну гіпотензію і синкопе.

Варденафіл. Підвищується концентрація варденаф= ілу в плазмі крові.

Седативні/снодійні засоби.

Пероральний мідазолам, тріазолам. Підвищуються концентрації перорального мідазоламу та тріазоламу в плазмі крові. Як наслі= док, підвищення ризику розвитку надмірного седативного ефекту й респіраторної недостатності, викликаних цими речовинами. Застереження щодо парентерального застосування мідазоламу див. розділ: «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Бета₂-адреноміметики (тривалої дії).

Сальметерол. Очікується збільшення концентрацій у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Ця комбінація може призвести до підвищення ризику небажаних явищ з боку серцево-судинної системи, пов’язаних з сальметеролом, включаючи подовження QT, прискорене серцебиття та синусову тахікардію.

Зменшення рівня лікарського засобу лопінавір/ритонавір:

Препарати рослинного походження.

Звіробій продірявлений. Існує ризик того, що рослинні препарати, які містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum), знижують концентрації і клінічний ефект лопінавіру та ритонавіру.

<= /span>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій.

Алувіа = містить лопінавір і ритонавір, які є інгібіторами ізоферменту CYP3A цитохрому Р450 = in vitro. Одночасне призначення лопінавіру/ритонавіру і лікарських засобів, які первинно метаболізуються системою CYP3A, може призвести до збільшених плазм= ових концентрацій інших лікарських засобів, що може збільшити або подовжити їхню терапевтичну дію і побічні реакції. Алувія не інгібує CYP2D6, CYP2C9, CYP2C= 19, CYP2E1, CYP2B6 або CYP1A2 у концентраціях, які застосовуються у клінічних умовах.

Лопінав= ір/ритонавір in vivo індукує свій власний метаболізм і підвищує біотрансформацію деяких лікарських препаратів, що метаболізуються за допомогою ферментної системи цитохрому P450 (включаючи CYP2C9 та CYP2C19), а також за допомогою глюкуронізації. Це може призводити до зниження концентрації препаратів у пл= азмі крові і можливого зниження їхньої ефективності при одночасному призначенні = з лопінавіром/ритонавіром.

Лікарсь= кі засоби, які протипоказані саме у зв’язку із очікуваним ступенем взаємодії та можливістю розвитку серйозних небажаних явищ, перераховані у розділі Протипоказання.

Відомі і теоретичні взаємодії з обраними антиретровірусними та іншими лікарськими засобами вказані у нижченаведеній таблиці.

Якщо ін= ше не вказано, дослідження, зазначені нижче, проводилися із застосуванням рекомендованої дози лопінавіру/ритонавіру (тобто 400/100 мг двічі на добу).=

Антиретровірусні препарати.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ).

Ставудин та ламівудин. Концентрація лопінавіру в плазмі крові не змінюється при одночасному застосуванні лопінавіру/ритонавіру та = ставудину або ламівудину. Корекція дози не потрібна.

Диданозин. Диданозин разом з таблетками лопінавір/рит= онавір необхідно приймати натще.

Зидовудин та = Абакавір. Лопінавір/ритонавір індукує глюкуронізацію, тому він зменшує концентрацію зидовудину та абакавіру у плазмі крові. Клінічна значущість цієї можливої взаємодії невідома.

Тенофовір. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавір= у із тенофовіром (300 мг 1 раз на добу) призводить до зростання рівня тенофовіру= на 32 % без зміни концентрації лопінавіру та ритонавіру, але високі концентрац= ії тенофовіру можуть потенціювати виникнення пов’язаних з тенофовіром побічних реакцій, включаючи порушення функції нирок.

Повідом= лялося про підвищення рівня креатинфосфокінази, міалгію, міозит та рідко - про рабдоміоліз при застосуванні інгібіторів протеази, особливо у комбінації з НІЗТ.
Ненуклеозидні інгіб= ітори зворотної транскриптази.

Ефавіренз. Концентрація лопінавіру у плазмі <= /span> крові знижувалася на 20% при сумісному застосуванні лопінавіру/ритонавіру (500/125 мг 2 рази на добу) з ефавірензом (600 мг 1 раз на добу). Доза таблеток лопінавіру/ритонавіру пов= инна бути збільшена до 500/125 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з препаратом ефавірензом. Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір 1 раз на = добу при комбінованій терапії з ефавірензом.

Невірапін. Концентрація лопінавіру у плазмі к= рові знижувалася на 27% при сумісному застосуванні з невірапіном (200 мг 2 рази = на добу). Доза таблеток лопінавіру/ритонавіру повинна бути збільшена до 500/12= 5 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з препаратом невірапін. Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір 1 раз на добу при комбінованій терапії з невірапіном.

Етравірин. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру (400/100 мг 2 рази на добу) та етравірину може зменшувати концентрацію етравірину в плазмі крові на 35%, концентрація лопінавіру у п= лазмі крові не змінюється. Корекція дози не потрібна. =

Рилпівірин. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру (400/100 мг 2 рази на добу) та рилпівірину може збільшувати концентрацію рилпівірину в плазмі крові на 52%, концентрація лопі= навіру у плазмі крові не змінюється. Корекція дози не потрібна.

Делавірдин. Делавірдин може збільшувати плазмову концент= рацію лопінавіру.

Антагоніст CCR<= /u>5-рецепторів.

Маравірок. Одночасне застосування маравіроку та лопінавіру/ритонавіру збільшує рівні маравіроку в плазмі крові на 295%. Доза маравіроку повинна бути зменшеною до 150 мг 2 рази на добу під час супутнього застосування з лопінавіром/ритонав= іром 400/100 мг два рази на добу.

Інгібітори інтегрази.<= /i>

Ралтегравір. Клінічні дослідження показали, немає клініч= но значущої взаємодії між лопінавіром/ритонавіром та ралтегравіром. Корекція д= ози не потрібна.

Супутнє застосування з іншими інгібіторами протеази = ВІЛ.

Відпові= дно до чинних протоколів лікування, подвійна терапія інгібіторами протеази зазвича= й не рекомендується.

Ампренавір. Очікується, що лопінавір/ритонавір буде підвищувати концентрації ампренавіру (ампренавір 750 мг 2 рази на добу). Су= путнє застосування лопінавіру/ритонавіру та ампренавіру призводить до зниження концентрації лопінавіру. Можливо, дозу лопінавіру/ритонавіру необхідно буде підвищити під час супутнього застосування з ампренавіром, особливо пацієнта= м з тривалим досвідом застосування інгібіторів протеази або зі зниженою вірусно= ю чутливістю до лопінавіру. Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір один раз на добу п= ри комбінованій терапії з ампренавіром.

Фосампренавір. Супутнє застосування лопінавіру/ритонавіру <= /span>(400/100 мг 2 рази на добу) = з фосампренавір/ритонавіром (700/100 мг 2 рази на добу) обумовлює значне зниження концентрацій ампренавіру. Супутнє застосув= ання збільшених доз фосампренавіру (1400 мг 2 рази на добу) з лопінавіром/ритонавіром (533/133 мг 2 рази на добу) у пацієнтів, які мають досвід застосування інгібіторів протеази, призводило до більшої частоти небажаних явищ з боку шлунково-кишкового тракту та підвищень рівнів тригліцеридів при комбінованому режимі лікування без підвищення вірусологіч= ної ефективності, якщо порівнювати зі стандартними дозами фосампренавіру/ритона= віру. Одночасне застосування цих лікарських засобів не рекомендується. Лопінавір/ритонавір не слід приймати один раз на добу= у комбінації з препаратом ампренавір.

Індинавір. При одночасному прийомі індинавіру у дозі 60= 0 мг 2 рази на добу та лопінавіру/ритонавіру відсутні зміни площі під фармакокінетичною кривою (AUC) індинавіру, збільшується його мінімальна концентрація у 3,5 рази і знижується максимальна концентрація порівняно з прийомом одного індинавіру у дозі 800 мг 3 рази на добу. Належні дози для ц= ієї комбінації з точки зору ефективності та безпеки не встановлювалися.

Саквінавір. При = супутньому застосуванні саквінавіру в дозі 1000 мг 2 рази на добу з лопінавіром/ритона= віром подальшого збільшення концентрацій саквінавіру в плазмі крові не спостеріга= лося. Корекція дози не потрібна.

Типранавір/ритонавір. Одночасне застосування цих лікарс= ьких засобів не рекомендується оскільки зменшується концентрація лопінавіру в пл= азмі крові на 55%.

Нелфінавір. Очікується, що лопінавір/ритонавір буде підвищувати концентрації нелфінавіру (нелфінавір 1000 мг 2 рази на добу). Супутнє застосування лопінавіру/ритонавіру та нелфінавіру призводить до зниження концентрації лопінавіру. Можливо, дозу лопінавіру/ритонавіру необх= ідно буде підвищити під час супутнього застосування з нелфінавіром, особливо пац= ієнтам з тривалим досвідом застосування інгібіторів протеази або зі зниженою вірус= ною чутливістю до лопінавіру. Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір 1 раз на добу при комбінованій терапії з нелфінавіром.

Ритонавір. При одночасному прийомі додатково 100 мг ритонавіру 2 рази на добу з лопінавіром/ритонавіром AUC і C_min лопінавіру збільшувались на 33 % та 64 % відповідно.                                         =

Засоби, що знижують кислотність шлунку.=

Омепразол, ранітидин. Зміна дози лопінавіру/ритонавіру не потріб= на.

А= нтагоністи альфа₁-адренорецепторів.

Альфузозин. У зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром= /ритонавіром, очікується збільшення концентрацій альфузозину. Одночасне застосу= вання лопінавіру/ритонавіру та альфузозину пр= отипоказане, з огляду на можливе збільшення пов’язаної із альфузозином токсичності, включаючи артеріальну гіпотензію.

Анальгетики.

Фентаніл. Лопінавір/ритонавір інгібує CYP3A4, у результаті чого можна очікувати підвищення плазмових концентрацій фентанілу. При одночасному застосуванні фентанілу та лопінавіру/ритонавіру рекомендується ретельно стежити за терапевтичним та побічними ефектами, включаючи пригнічення дихання та седац= ію.

Антиангінальні за= соби.

Ранолазин= . У зв’язку з пригніченням = CYP3A лопінавіром/= ритонавіром очікується підвищення концентрацій ранолазину. Супутнє призначення лопінаві= ру/ритонавіру з ранолазином протипоказано.

Антиаритмічні препарати.

Аміодарон, дронедарон. Концентрації аміодарону та дронедарону можуть збільшуватися у зв’язку із пригніченням CYP3A4 лопінавіром/ритонавіром. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та аміодарону чи дронедарону п= ротипоказано, оскільки в таких випадках може збільшуватися ризик аритмій або інших серйоз= них небажаних реакцій.

Дигоксин. Плазмові концентрації можуть збільшуватися у зв’язку із пригніченням P-глікопротеїну лопінавіром/ритонавіром. Підвищений рівень дигоксину може з часом зменшуватися зі зростанням індукції P-глікопротеїну. У разі спільного застосування лопінавіру/ритонавіру та дигоксину слід бути обережними і, по можливості, здійснювати моніторинг концентрацій дигоксину в крові. Слід бут= и уважним, призначаючи лопінавір/ритонавір пацієнтам, які приймають дигоксин, оскільки передбачається, що гостра інгібуюча дія ритонавіру на P-глікопротеїн суттєво підвищуватиме рівні дигоксину. Призначення дигоксину пацієнтам, які вже приймають лопінавір/ритонавір, імовірно, призведе до меншого, ніж очікуєтьс= я, підвищення концентрацій дигоксину.

Бепридил, лідокаїн при системному застосуван= ні та хінідин. Концентрації цих препаратів збіль= шуються при одночасному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром. Слід бути обережним= и і, по можливості, здійснювати терапевтичний лікарський моніторинг концентрацій лікарських засобів.

Антибіотики.

Кларитроміцин. Очікується помірне збільшення AUC кларитром= іцину у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром. У пацієнтів з порушенням функції нирок (при кліренсі креатиніну <30 мл/хв) слід розгля= нути можливість зменшення дози кларитроміцину. Слід бути обережними при призначе= нні кларитроміцину одночасно з лопінавіром/ритонавіром пацієнтам з порушенням функції печінки = або нирок.

Антинеобластичні засоби.

Абемацикліб. Концентрація абемациклібу в сироватці крові може збільшуватися внаслідок інгібування CYP3A ритонавіром. Слід = уникати одночасного застосування абемациклібу та лопінавіру/ритонавіру. Якщо неможл= иво уникнути одночасного застосування, необхідно ознайомитися з інструкцією для медичного застосування абемациклібу. Потрібне ретельне спостереження щодо виникнення можливих побічних реакцій, повʼязаних з абемацикл<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk23254847'>ібом.

Апалутамід. Апалутамід є індуктором CYP3A4 від помірного до сильного і може призвести до зниження експози= ції лопінавіру/ритонавіру та потенційної втрати вірусологічної відповіді. Концентрація апалутаміду в сироватці крові може збільшитися через інгібуван= ня CYP3A лопінав= іром/ритонавіром, що може викликати серйозні небажані явища, в тому числі судоми. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та= апалутаміду протипоказано. <= /span>

Афатиніб. Очікується збільшення AUC концентрації афати= нібу в плазмі крові. Ступінь збільшення залежить від часу прийому ритонавіру. Пов’язано із пригніченням BCRP (білка резистентності раку молочної залози/ABCG2) та гострим пригніченням P-глікопротеїну лопінавіром/ритонавір= ом. Слід бути обережними при призначенні афатинібу у комбінації з лопінавіром/ритона= віром. Перед застосуванням ознайомтеся з інструкцією для медичного застосування афатинібу. Потрібно спостерігати за можливими небажаними реакціями на препа= рат афатиніб.

Церитиніб. Концентрації в сироватці крові можуть збільшуватися у зв’язку із пригніченням CYP3A та P-глікопротеїну лопінавіро= м/ритонавіром. Слід бути обережними при призначенні церитинібу у комбінації з лопінавіром/= ритонавіром. Перед застосуванням ознайомтеся з інструкцією для медичного застосування церитинібу. Потрібно спостерігати за можливими небажаними реакціями на преп= арат церитиніб.

Більшість інгібіторів тирозинкінази, такі як дасатиніб, нілотиніб, вінбластин, вінкристин). При одночасному призначенні підвищуються їх сироваткові концентрації у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритона= віром. Слід здійснювати ретельне спостереження на предмет переносимості цих протиракових засобів.

Енкорафеніб та івосиденіб.<= /i> Концентрація цих лікарських засобів в сироватці крові може збільшитися через інгібування CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Одночасне застосування потенційно підвищує ризик виникнення побічних реакцій, таких як пролонгація QT-інтервалу.

Ібрутиніб. Лопінавір/ритонавір інгібує CYP3A. Супутнє призначення ібрутиніб= у та лопінавіру/ритонавіру може збільшувати експозицію ібрутинібу, що потенційно може підвищити ризик виникнення токсичності, включаючи ризик виникнення синдрому лізису пухлини. Слід уникати одночасного застосування ібрутинібу та лопінавіру/ритонавіру.

Якщо ко= ристь від одночасного застосування перевищуватиме ризик, дозу ібрутинібу необхідно зменшити до 140 мг і уважно стежити за станом пацієнта щодо появи ознак ток= сичності.

Нератиніб. Концентрація нератинібу в сироватці крові може збільшуватись внаслідок інгібування CYP3A ритонавіром. Одночасне застосування нератинібу та лопінавіру/ритонавіру протипоказане через можливість серйозних та/або таких, що загрожують життю,= реакцій, включаючи гепатотоксичність.

Венетоклакс. Лопінавір/ритонавір інгібує CYP3A. Супутнє призначення венетокла= ксу та лопінавіру/ритонавіру може збільшувати показники експозиції венетоклаксу. П= ідвищується ризик виникнення синдрому лізису пухлини при ініціальній дозі і під час фаз= и насичення. Для пацієнтів, які завершили фазу насичення і знаходяться на підтримуючій добовій дозі венетоклаксу, необхідно зменшити дозу венетоклаксу щонайменше = на 75% при застосуванні з сильними інгібіторами CYP3A. Пацієнтів необхідно ретельно контролювати щодо проявів будь-якої токсичності, пов’язаної з венетоклаксом.

Для отр= имання рекомендацій щодо дозування венетоклаксу, нілотинібу і дасатинібу звернітьс= я до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів.

Антикоагулянти.

Варфарин. Одночасне застосування з лопінавіром/ритонав= іром може змінювати концентрації у зв’язку із індукуванням CYP2C9. Рекомендується спостерігати за МНС (міжнародним нормалізованим співвідношенням).

Ривароксабан. Одноч= асне застосування лопінавіру/ритонавіру та ривароксабану може збільшувати експоз= ицію ривароксабану, що призводить до збільшення ризику кровотечі. Застосування ривароксабану не рекомендується пацієнтам, які отримують супутню терапію лопінавіром/ритонавіром.

Ворапаксар. Концентрація в сироватці крові може збільшуватися на 153% у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Одночасне застосування ворапаксару з лопінавіром/ритонавіром не рекомендується.

Протиепілептичні препарати.

Фенітоїн. Концентрація фенітоїну в рівноважному стані помірно знижується у зв’язку із індукуванням CYP2C9 та CYP2C19 лопінавіром/ритонавіром. Концентрація лопіна= віру знижується у зв’язку із індукуванням CYP3A фенітоїном. Слід бути обережними= при призначенні фенітоїну у комбінації з лопінавіром/ритонавіром. При супутньому застосуванні з лопінавіром/ритонавіром потрібно слідкувати за рівнями феніт= оїну. При одночасному застосуванні з препаратом фенітоїн можливо передбачити збільшення дози лопінавіру/ритонавіру. У клінічній практиці підвищення дози= не оцінювалося.

Лопінав= ір/ритонавір не слід приймати один раз на добу у комбінації з препаратом фенітоїн.<= /o:p>

Карбамазепін та фенобарбітал. Концентрація карбамазепіну в сиро= ватці крові може збільшуватися у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритона= віром.

Концент= рація лопінавіру може зменшуватися у зв’язку із індукуванням CYP3A карбамазепіном= та фенобарбіталом. Слід бути обережними при призначенні карбамазепіну або фенобарбіталу у комбінації з лопінавіром/ритонавіром. Рівні карбамазепіну та фенобарбіталу потрібно моніторити при одночасному прийомі препарату з лопінавіром/ритонавіром. При одночасному застосуванні з карбамазепіном або фенобарбіталом можна передбачити збільшення дози лопінавіру/ритонавіру. У клінічній практиці підвищення дози не оцінювалося. Лопінавір/ритонавір не с= лід приймати один раз на добу у комбінації з карбамазепіном та фенобарбіталом.<= o:p>

Ламотриджин і вальпроат. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавір= у та ламотриджину було пов’язано з скороченням AUC ламотриджину на 50%, у зв’язку із індукуванням глюкуронізації ламотриджину. За пацієнтами потрібно вести пиль= не спостереження на предмет зниження дії вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні лопінавіру/ритонавіру та вальпроєвої кислоти. Для пацієнтів, я= кі починають або припиняють прийом лопінавіру/ритонавіру під час прийому підтримуючої дози ламотриджину: може знадобитися підвищення дози ламотриджи= ну, коли лопінавір/ритонавір додається= , або зниження дози ламотриджину, коли прийом лопінавіру/ритонавіру припиняється. Отже слід проводити моніторинг концентрації ламотриджину в плазмі крові, особливо до початку спільного застосування лопінавіру/ритонавіру і впродовж перших 2 тижнів після початку або відміни лопінавіру/ритонавіру, для визнач= ення необхідності зміни дози ламотриджину. Для пацієнтів, які вже приймають лопі= навір/ритонавір і починають приймати ламотриджин, не повинно виникнути необхідності в кориг= уванні рекомендованої схеми збільшення дози ламотриджину.

Антидепресанти та анксіолітики.

Тразодон. <= /i>Одночасне одноразове застосування ритонавіру (200 мг два рази на добу) і тразодону призводило до збільшення концентрації тразодону у плазмі крові (AUC збільшується в 2,4 раза). Після одночасного застосування тразодону та рито= навіру спостерігалися такі небажані явища, як нудота, запаморочення, артеріальна гіпотензія та синкопе. Невідомо, чи спричиняє комбінація лопінавіру/ритонав= іру аналогічне збільшення експозиції тразодону. Таку комбінацію слід використовувати з обережністю і потрібно розглянути можливість зниження дози тразодону.

Протигрибкові засоби.

Кетоконазол та ітраконазол. Лопінавір/ритонавір може підвищув= ати концентрації кетоконазолу й ітраконазолу в плазмі крові за рахунок пригніче= ння CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Високі дози кетоконазолу та ітраконазолу (> 200 мг/добу) не рекомендують= ся.

Вориконазол. Концентрація вориконазолу може зменшуватися= . Одночасного застосування вориконазолу та низької дози ритонавіру (100 мг 2 рази на добу), що міститься в препараті Алувіа, слід уникати, якщо тільки оцінка співвідношення користі та ризику не свідчить на користь застосування вориконазолу пацієнтом.

Засоби для лікування подагри.=

Колхіцин. Очікується збільшення концентрації колхіцину в 3 рази при застосуванні разом з лопінавіром/ритонавіром у зв’язку із пригніченням P-глікопротеїну та/або CYP3A4 ритонавіром. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з колхіцином у пацієнтів з порушенням функції нирок та/або печінки протипоказ= ане у зв’язку із можливим розвитком серйозних та/або таких, що загрожують життю, реакцій, пов’язаних із колхіцином, таких як нейромускулярна токсичність (включаючи рабдоміоліз). Якщо пацієнтам з нормальною функцією нирок та печі= нки рекомендована терапія лопінавіром/ритонавіром, рекомендується зниження дози колхіцину або припинення його застосування. Слід ознайомитися з інструкцією= для медичного застосування колхіцину.

Антигістамінні лікарські засоби.<= /span>

Асте= мізол, терфенадин. Лопін= авір/ритонавір інгібує CYP3A, у результаті чого можна очікувати підвищення плазмових концентрацій астемізолу та терфенадину. Одночасне застосування цих лікарських засобів протипоказане, оскільки можли= вий ризик появи серйозної аритмії.

Антибактеріальні засоби.

Фусидова кислота. Концентрація фус= идової кислоти може збільшуватися у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/рито= навіром. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з фусидовою кислотою протипоказане для застосування в дерматологічній практиц= і у зв’язку із підвищеним ризиком небажаних явищ, пов’язаних із фусидовою кисло= тою, особливо рабдоміолізом. При застосуванні для лікування інфекцій кісток та суглобів, коли спільного застосування цих препаратів не уникнути, рекомендується пильно спостерігати за пацієнтом на предмет можливих небажан= их явищ з боку м’язів.

Протитуберкульозні препарати.

Бедаквілін. При одночасному застосуванні бедаквіліну 4= 00 мг одноразово та лопінавіру/ритонавіру 400/100 мг два рази на добу протягом 24= діб концентрація бедаквіліну в плазмі крові (AUC) збільшувалась на 22% за рахун= ок пригнічення CYP3A4 лопінавіром/ритонавіром. Необхідно обережно застосовувати бедаквілін одночасно з ритонавиром і лише у випадку коли користь від одночасного застосування перевищуватиме ризик. Рекомендується більш часто здійснювати моніторинг електрокардіогра= м та моніторинг рівня трансаміназ.

Деламанід. При одночасному застосуванні деламаніду (1= 00 мг два рази на добу) з лопінавіром/ри= тонавіром (400/100 мг два рази на добу), концентрація деламаніду та його активного ме= таболіту DM-6705 підвищувалася на 22 та 30% відповідно. З огляду на ризик пролонгації QTc, асоційовано= ї з DM-6705, якщо одночасне застосування деламаніду з лопінавіром/ритонавіром є необхідним, рекомендовано проводи моніторинг ЕКГ протягом усього періоду лікування деламанідом.

Рифабутин. При одночасному застосуванні рифабутину (15= 0 мг 1 раз на добу) з лопінавіром/ритонавіром протягом 10 днів C_maxі A= UC рифабутину збільшувалися в 3,5 і 5,7 раза відповідно. При супутньому застосуванні з лопінавіром/ритонавіром рекомендована доза рифабутину станов= ить 150 мг 3 рази на тиждень (наприклад, у понеділок, середу та п’ятницю). Необ= хідний посилений моніторинг на предмет пов’язаних із рифабутином небажаних реакцій, включаючи нейтропенію та увеїт, у зв’язку із очікуваним підвищенням = AUC рифабутину. Пацієнтам, які не переносять до= зу 150 мг три рази на тиждень, рекомендується подальше зниження дози рифабутину до= 150 мг два рази на тиждень. Слід пам’ятати, що доза 150 мг два рази на тиждень = може не забезпечувати оптимальної AUC рифабутину, призводячи, таким чином, до ризику виникнення резистентності до рифабутину = і, як наслідок, неефективного лікування. Коригувати дозу лопінавіру/ритонавіру= не потрібно.

Рифампіцин. = Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з рифампіцином не рекомендується, оскільки спостерігатися суттєве зниження концентр= ацій лопінавіру у зв’язку із індукуванням CYP3A рифампіцином. Коригування дози <= /span>лопінавіру/ритонавіру до 400 мг/400 мг (тобто лопінавір/ритонавір 400/100 мг + рит= онавір 300 мг) двічі на добу дозволило усунути індукуючу дію рифампіцину = на CYP3A4. Однак таке коригування дози може бути пов’язане із підвищенням рівн= ів АЛТ/АСТ та зі збільшенням частоти розладів з боку шлунково-кишкового тракту. Відтак, такої комбінації слід уникати, якщо тільки у ній не має чіткої необхідності. Якщо такого одночасного застосування препаратів уникнути не можливо, збільшені до 400 мг/400 мг двічі на добу дози лопінавіру= /ритонавіру можуть призначатися у комбінації з рифампіцином за умови ретельного спостереження = за безпекою та концентрацією препарату в крові. Дозу лопінавіру/ритонав= іру потрібно підвищувати поступово лише після початку прийому рифампіцину<= /span>.

Антипсихотичні засоби.

Луразидон. Очікується підвищення концентрацій лура= зидону внаслідок пригнічення CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Супутнє призначе= ння з луразидоном протипоказане.

Пімозид. Лопінавір/ритонавір інгібує CYP3A, у результаті чого очікується підвище= ння концентрації пімозиду в крові. Одночасне застосування цих препаратів може підвищити ризик виникнення серйозних гематологічних порушень і інших серйозних побічних реакцій.

Кветіапін. У зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром, очікується збільшення концентрацій кветіапіну. Одночас= не застосування лопінавіру/ритонавіру та кветіапіну протипоказане, оскільки мо= же призвести до підвищення токсичності, пов’язаної із кветіапіном.<= /span>

Бензодіазепіни.<= /span>

Міда= золам. Лопінав= ір/ритонавір не слід призначати у комбінації з мідазоламом, що приймається перорально, а= бо призначати з обережністю з мідазоламом для парентерального введення у зв’язку з підвищенням AUC мідазоламу у 13 разів при його пероральному прийомі та у 4 = рази при парентеральному введенні. У разі призначення лопінавіру/ритонавіру в комбінації з мідазоламом для парентерального введення, застосування такої комбінації має відбуватися у відділенні інтенсивної терапії або аналогічному закладі, що забезпечує можливість ретельного клінічного моніторингу та лікування у разі пригнічення дихання та/або тривалого седативного ефекту. Потрібно розглянути можливість коригування дози мідазоламу, особливо у разі= призначення більш ніж однієї дози мідазоламу.

Бета 2-адреноміметики (трив= алої дії).

Сальметерол. Одночасне застосу= вання з лопінавіром/ритонавіром протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).<= /o:p>

Блокатори кальцієвих каналів.

Фелодипін, ніфедипін, нікардипін.= Лопінавір/ритонавір може підвищув= ати їхні концентрації у плазмі крові у зв’язку із пригніченням CYP3A. При одно= часному застосуванні цих лікарських засобів з лопінавіром/ритонавіром рекомендується клінічний моніторинг терапевтичного ефекту та небажаних явищ.

Кортикостероїди.
Дексаметазон. Концентрація лопінавіру може зменшуватися у зв’язку із індукуванням CYP3A дексаметазоном. При одночасному застосуванні лопінавіру/ритонавіру з дексаметазоном рекомендується проводити клінічний моніторинг антивірусного ефекту.

Флутиказону пропіонат (інгаляційно, інтраназ= ально або у вигляді ін’єкцій), будесонід, триамцинолон. При одночасному застосуванні флутиказону пропіонату інтраназально в дозі 50 мкг 4 рази на добу з лопінавіром/ритонав= іром спостерігалось збільшення концентрації флутиказону пропіонату в плазмі кров= і та зниження рівня кортизолу на 86%. Більший вплив очікується при інгаляційному застосуванні флутиказону пропіонату. Повідомлялося про явища, пов’язані з с= истемною дією кортикостероїдів, включаючи синдром Кушинга та адренальну супресію, у пацієнтів, які отримували ритонавір та флутиказону пропіонат у формі інгаля= цій чи інтраназально. Це також може бути характерним і для інших кортикостероїд= ів, що метаболізуються шляхом СYP3A4, наприклад будес= оніду та триамцинолону. Отже, одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та глюкокортикоїдів не рекомендується, якщо тільки потенційна користь від лікування не переважує ризики виникнення явищ, пов’язаних з системною дією кортикостероїдів. Потрібно розглянути можливість зниження дози глюкокортико= їдів з ретельним моніторингом місцевих та системних явищ або перехід на глюкокортикоїди, що не є субстратами CYP3A4 (наприклад, беклометазон). Крім того, у разі відміни глюкокортикоїдів може бути потрібне більш тривале, ніж звичайно, поступове зниження дози.

Інгібітори фосфодіестерази.

Аванафіл. Одночасне застосування ритонавіру 600 мг 2 рази на добу з аван= афілом призводило до підвищення концентрації аванафілу в плазмі крові (AUC) в= 13 разів у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Супутнє застосування аванафілу з лопінавіром/ритонавіром протипоказане.<= /span>

Тадалафіл. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру= з тадалафілом для лікування легеневої артеріальної гіпертензії протипоказане,= оскільки концентрація тадалафілу в крові збільшується у 2 рази у зв’язку із пригніче= нням CYP3A лопінавіром/ ритонавіром.

Силденафіл. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавір= у з силденафілом для лікування легеневої артеріальної гіпертензії протипоказано= , оскільки концентрація тадалафілу в крові збільшується у 11 разів у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ ритонавіром.

Слід з обережністю застосовувати силденафіл, тадалафіл для лікування еректильної дисфункції у пацієнтів, які застосовують лопінавір/ритонавір, з ретельним моніторингом щодо виникнення побічних явищ, включаючи такі, як артеріальна гіпотензія, синкопе, зміни зору та пролонгована ерекція. При одночасному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром дози силденафілу не повинні перевищу= вати 25 мг протягом 48 годин, а дози тадалафілу не повинні перевищувати 10 мг ко= жні 72 години.

Варденафіл. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру= з варденафілом протипоказане, оскільки концентрація варденафілу в крові збіль= шується у 49 разів у зв’язку із пригніченням CYP3A лопінавіром/ритонавіром.

Антагоністи рецепторів гонадотропі= н-рилізинг-гормону.

Елаголікс. Одночасне застосування елаголіксу з лопінавіром/ритонавіром може збільшити експозицію елаголіксу внаслідок інгібування OATP, CYP3A та P= -g= p. Відомі серйозні побічні реакції у разі застосування <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>елаголі= ксу, такі як суїцидальні наміри та збільшення рівня печінкових трансаміназ. Крім того, елаголікс є слабким/помірним індуктором CYP3A, що може спричинити зниження експозиції лоп= інавіру/ритонавіру. Зверніться до інструкції для медичного застосування лікарського засобу елаголікс щодо дозування у разі застосування із сильними CYP3A4-інгібіторами.

Інгібітори кінази (також див. Антинеобластичні засоби вище= ).

Фостаматиніб. Одночасне застосування фостаматинібу з лопінавіром/ритонавіром може збільшити експозицію метаболіту R= 406 фостаматинібу, що призводить до дозозалежних побічних реакцій, таких як гепатотоксичність = та нейтропенія.

Алкалоїди ріжків. =

Дигідроерготамін, ергоновін, ерготамін, метилергонові= н. Плазмові концентрації можуть збільшуватися через пригнічення CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Одночасне застосування цих лікарських засобів протипоказане, оскільки це може призвес= ти до гострої токсичності ріжків, в тому числі вазоспазму та ішемії.

Засоби, що діють на моторику шлунково-кишкового тракту (ШКТ).

Цизаприд. = Плазмова концентрація цизаприду може збільшуватися внаслідок пригнічення CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Одн= очасне застосування цих лікарських засобів протипоказано, оскільки може підвищитися ризик виникнення серйозної аритмії.

= Противірусні препарати прямої дії проти вірусу гепатиту С.

Елбасвір/гразопревір. Плазмові концентрації можуть збільшуватися внаслідок = пригнічення CYP3A лопінавіром/ритонавіром<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk16611844'>. Одночасне застосування цих лікарських засобів протипоказано.=

Глекапревір/пібрентасвір. Концентрація в сироватці крові може збільшуватись внаслідок інгібування P-gp, BCRP та OATP1B лопінавіром/ритонавіром. Не рекомендується одночасне застосування глекапревіру/пібрентасвіру та лопінавіру/ритонавіру<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> через ризик підвищення АЛТ, пов'язаний з підвищенням концентрації глекапревіру в плазмі крові.

Омбітасвір/паритапревір/ритонавір з дасабувіром або без нього. Для паритапревіру підвищується AUC у 2,17 раза, C_max у 2,04 раза, C_minу 2,36 раза. Експозиція паритапревіру може збільшуватися при одночасному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром. Одноч= асне застосування не рекомендоване.

Софосбувір/велпатасвір/воксилапревір. Концентрація софосбувіру, велпатасвіру та воксилапревіру в сироватці крові = може збільшуватись внаслідок інгібування P= -gp, BCRP та OATP1B1/3 лопінавіром/ритонавіром. Однак лише збіл= ьшення експозиції воксилапревіру вважається клінічно значущим. Не рекомендовано одночасно застосовувати лопінавір/ритонавір і софосбувір/велпатасвір/воксил= апревір.

Інгібітор протеази вірусу гепатиту С.

Боцепревір. Одночасне застосування боцепревіру (800 мг 3= рази на добу) і лопінавіру/ритонавіру призвело до зниження AUC босепревіру на 45= % і AUC лопінавіру на 34%. Не рекомендується одночасне застосування лопінавіру/рито= навіру та боцепревіру.

Симепревір. Одноча= сне застосування лопінавіру/ритонавіру та симепревіру може збільшувати концентр= ацію симепревіру в плазмі крові (AUC) у 7,= 2 рази. Не рекомендується одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру та симепреві= ру.

Телапревір. Одночасне застосування телапревіру 750 мг 3= рази на добу та лопінавіру/ритонавіру приводить до зниження AUC телапрев= іру на 54%, максимальна та мінімальна концентрація в плазмі крові знижується на 53= % та 52% відповідно, в той час як показники концентрації лопінавіру не змінюютьс= я. Не рекомендується одночасно застосовувати лопінавір/ритонавір та телапревір= .

Препарати рослинного походження.<= /span>

Звіробій продірявлений = (Hypericum perforatum). Паці= єнтам які отримують терапію лопінавіром/ритонавіром не слід застосовувати препарати рослинного походження, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum),<= /span> через ризик зниження плазмових концентрацій інгібіторів протеази внаслідок індукції CYP3A препаратами = звіробою, що у свою чергу, може спричинити зменшення клінічної ефективності та розвит= ок резистентності до лопінавіру або до класу інгібіторів протеази. Якщо пацієнт вже приймає звіробій продірявлений, потрібно його відмінити і, по можливост= і, перевірити рівні вірусного навантаження. Після відміни звіробою продірявлен= ого, рівні лопінавіру та ритонавіру можуть підвищитися. Може знадобитися коригув= ання дози лопінавіру/ритонавіру. Індукуючий ефект може зберігатися протягом як мінімум 2 тижнів після припинення лікування з використанням звіробою продір= явленого. Отже, можна безпечно розпочинати прийом лопінавіру/ритонавіру через 2 тижні після відміни звіробою продірявленого.

Імуносупресанти.
Циклоспорин, сиролімус (рапаміцин) і такролі= мус. Одночасний прийом з лопінавіром/р= итонавіром може підвищити їхні концентрації в крові внаслідок індукції CYP3A лопінавіром/ритонавіром. Рекомендується частіше визначати терапевтичну концентрацію цих препаратів до стабілізації плазмових рівнів цих лікарських засобів.

Гіполіпідемічні за= соби.

Ловастатин та симвастатин. Комбінація цих речовин з лопінаві= ром/ритонавіром протипоказана, оскільки при одночасному застосуванні значно підвищуються концентрації ловастатину та симвастатину в крові внаслідок індукції = CYP3A лопінавіром/ритонавіром, що може викликати міопатію, у тому числі рабдоміол= із.

Ломітапід. Сильні інгібітори CYP3A4 підвищують експозицію ломітапіду приблизно в 27 разів. Очікується, що інгібування CYP3A4 лопінавіром/ритонавіром буде під= вищувати концентрацію ломітапіду. Одночасне застосування лопінавіру/ритонавіру з ломітапідом протипоказане.

Аторвастатин меншою мірою метаболізується CYP3A. При одночасному застосуванні з аторвастатином відзначалося збільшення С_max= і AUC аторвастатину в середньому в 4,7 і= 5,9 раза відповідно. Комбінація лопінавіру/ритонавіру з аторвастатином не рекомендується. Якщо існує беззаперечна потреба у застосуванні аторвастатин= у, слід приймати найменшу можливу дозу аторвастатину на фоні ретельного моніторингу безпеки.

Розувастатин. При одночасному застосуванні з розувастатин= ом в дозі 20 мг один раз на добу відзначалося збільшення С_max і AUC розувастатину в середньому в 5 і 2= рази відповідно. Хоча розувастатин слабко метаболізується CYP3A4, спостерігалося збільшення його плазмових концентрацій. Механізм цієї взаємодії може пояснюватися пригніченням транспортних білків. При супутньому застосуванні лопінавіру/ритонавіру та розувастатину потрібно бути обережними та розгляну= ти можливість застосування знижених доз.

Флувастатин або правастатин. Клінічно з= начуща взаємодія не очікується. Правастатин не метаболізується ізоферментом CYP450. Флувастатин частково метаболізується CYP2C9. У випадках, коли показано лікування інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, рекомендується застосовувати правастатин або флувастатин.

О= піоїди.

Бупренорфін. 16 мг 1 раз на добу. Корекція дози не потріб= на.

Метадон. Лопінавір/ритонавір знижує концентрацію метадону у плазмі крові. Рекомендується моніторинг концентрації метадону в плазмі крові.<= /span>

П= ероральні контрацептиви.

Етинілестрадіол. У разі одночасного застосування лопінавіру/= ритонавіру з контрацептивами, які містять етинілестрадіол (незалежно від лікарської фо= рми контрацептиву, наприклад, пероральний контрацептив чи пластир), можуть знадобитися додаткові протизаплідні заходи, оскільки концентрація етинілестрадіолу може знижуватися.

З= асоби, що допомагають позбутися паління.=

Бупропіон. У здорових добровольців AUC і C_max бупропіону та його активного метаболіту – гідроксибупропіону, зменшувались приблизно на 50 % при сумісному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром. Цей ефект можливий завдяки індукції метаболізму бупропіону. Тому, якщо сумісне застосування лопінавіру/ритонавіру разом з бупропіоном необхідне, воно має = бути під пильним клінічним контролем ефективності бупропіону без перевищення рекомендованої дози, незважаючи на індукцію, що спостерігається.=

Замісна терапія гормонами щитоподібної залоз= и.

Левотироксин. Повідомлял= ося про взаємодію між ритонавірвмісними лікарськими засобами та левотироксином. Пацієнтам, що отримують левотироксин, необхідно контролювати рівень тиреотропного гормону (ТТГ) як мінімум протяг= ом місяця після початку та/або закінчення лікування лопінавіром/ритонавіром.

Судинорозширювальні засоби.

Босентан. При одночасному застосуванні босентану та лопінавіру/ритонавіру C_max і AUC босентану збільшувалися у 6 і 5 разів відповідно, а С_min збільшувалась у 48 разів на початку сумісно= го застосування у зв’язку із індукуванням CYP3A4 лопінавіром/ритонавіром. Плаз= мові концентрації лопінавіру/ритонавіру можуть зменшуватися у зв’язку із індукуванням CYP3A4 босентаном. Слід бути обережними при призначенні лопіна= віру/ритонавіру з босентаном. При одночасному застосуванні цих препаратів, потрібно вести моніторинг ефективності терапії проти ВІЛ, а також слід ретельно спостеріга= ти за пацієнтами на предмет токсичності босентану, особливо упродовж першого т= ижня супутнього застосування лікарських засобів.

Ріоцигуат. Концентрації в сироватці крові можуть збільшуватися у зв’язку із пригніченням CYP3A та P-глікопротеїну лопінавіро= м/ритонавіром. Одночасне застосування цих препаратів не рекомендується.

Протипаразитарні засоби.

Атоваквон. При одночасному прийомі лопінавіру/ритонаві= ру та атоваквону можливе зниження терапевтичної концентрації атоваквону, тому може бути необхідним підвищення дози атоваквону.

І= нші лікарські засоби.

Виходяч= и з відомих метаболічних профілів, клінічно значущі взаємодії між лопінавіром/р= итонавіром і флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитроміцином = або флуконазолом (у пацієнтів з нормальною функцією нирок та печінки) не очікуються.

Особливості застосування.

Пацієнти з супутніми захворювання= ми.

Пору= шення функції печінки.

Безпека та ефективність лопінавіру/ритонавіру у пацієнтів зі значним порушенням функції печінки не встановлена. Лопінавір/ритонавір протипоказан= ий пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки.

У паціє= нтів з хронічним гепатитом B або C, які лікуються комбінацією антиретровірусних препаратів, існує підвищений ризик розвитку тяжких і потенційно небезпечних= для життя побічних реакцій з боку печінки. У разі супутньої противірусної терапії гепатитів В або С, зверніться до Інстр= укцій для медичного застосування відповідних лікарських засобів.

У паціє= нтів з існуючим раніше порушенням функції печінки, включаючи хронічний гепатит, під час комбінованої антиретровірусної терапії може спостерігатися підвищена частота розвитку порушень функції печінки; за такими пацієнтами слід встано= вити ретельний контроль відповідно до стандартної практики. Якщо є симптоми погіршення захворювання печінки в таких пацієнтів, слід розглянути питання = про переривання або припинення лікування.

Повідом= лялось про підвищення активності трансаміназ з одночасним підвищенням рівнів білірубіну або без нього у ВІЛ-1 моно-інфікованих пацієнтів або у пацієнтів, які отримували посткон= тактну профілактику, вже на 7-й день після початку застосування лопінавіру/ритонавіру у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами. У деяких випадках порушення функції печінки були серйозними.

До поча= тку застосування лопінавіру/ритонавіру слід зробити належні лабораторні аналізи= та здійснювати пильне спостереження за пацієнтами під час лікування.

Пору= шення функції нирок.

Оскільки нирковий кліренс лопінавіру і ритонавіру незначний, збільшення плазмових концентрацій у пацієнтів з порушенням функції нирок не очікується. Оскільки лопінавір і ритонавір мають високий ступінь зв’язування з білками плазми, малоймовірно, що вони будуть видалятися шляхом гемодіалізу або перитонеальн= ого діалізу.

Гемо= філія.

Були повідомлення про підвищену кровоточивість, включаючи спонтанні шкірні гемат= оми і гемартрози у пацієнтів з гемофілією типу А і B, що лікувалися інгібіторами протеази. Деяким пацієнтам призначався додатковий фактор VIII. У більш ніж половині зазначених випадків лікування інгібіторами протеази було продовжено або розпочато знову, якщо воно було перервано. Передбачався причинно-наслідковий зв’язок, хо= ча механізм дії не був пояснений. Тому пацієнти з гемофілією повинні знати про можливість підвищеної кровоточивості.

Панкреатит.

Були повідомлення про випадки панкреатиту у пацієнтів, які отримували Алувію, вк= лючаючи пацієнтів, у яких розвинулася гіпертригліцеридемія. У більшості випадків хв= орі страждали на панкреатит раніше та/або приймали інші лікарські засоби, які м= огли сприяти розвиткові панкреатиту. Виражене підвищення рівня тригліцеридів є фактором ризику розвитку панкреатиту. У хворих з прогресуючою ВІЛ-інфекцією ризик збільшення концентрації тригліцеридів і розвитку панкреатиту може збільшуватися.

Можливі= сть розвитку панкреатиту слід розглядати при наявності клінічної симптоматики (нудота, блювання, біль у животі) або змін лабораторних показників (збільше= ння ліпази або амілази в сироватці крові). Пацієнтів, у яких спостерігаються ці ознаки або симптоми, слід обстежити, а при встановленні діагнозу панкреатит терапію лопінавіром/ритонавіром необхідно припинити.

Синдром відновлення імунної системи.

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунним дефіцитом під час проходження комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникати запальна реакці= я на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні мікроорганізми, яка зумовлює тя= жкі клінічні стани або погіршення симптомів. Як правило, такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку комбінованої антиретровірусної терапії. Прикладами цього можуть бути цитомегаловірусний ретиніт (cytomegalovirus retinitis), генералізовані і/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції, а також пневмоцистна пневмонія (Pneumocystis jiroveci). Необхідно оцінювати всі симптоми запалення,= а при необхідності призначати відповідне лікування.

Також повідомлялось про аутоімунні розлади (наприклад, хворобу Грейвса) , які від= бувались в умовах відновлення імунітету, проте час їх виникнення був різним, і вони могли виявлятись через багато місяц= ів після початку лікування.

Остеонекроз.

Не дивлячись на те, що етіологія є багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, споживання алкоголю, тяжкий імунодефіцит, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу зустрічалися частіше у пацієнтів на пізніх стадіях ВІЛ захворювання та/або при довгостроковій комбінованій антиретровірусній терап= ії (КАРТ). Пацієнту небохідно рекомендувати звернутись до лікаря, якщо він від= чуває біль в суглобах, скутість в суглобах або труднощі при русі.

Подовження інтервалу PR.
Лопінавір/ритонавір спричиняв незначне асимптоматичне подовження інтервалу PR у деяких пацієнті= в. На фоні прийому лопінавіру/ритонавіру були поодинокі повідомлення про атріовентрикулярну блокаду ІІ або ІІІ ступеня у хворих із супутніми органіч= ними ураженнями серця та існуючими порушеннями провідності, або у пацієнтів які отримували лікарські засоби, що, як відомо, подовжують інтервал PR (наприкл= ад верапаміл або атазанавір). Лопінавір/ритонавір потрібно застосовувати з обережністю таким пацієнтам.

Вага= та метаболічні параметри.

Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення ваги і рівнів ліпідів та глюкози в крові. Такі зміни можуть бути частково пов’язані з контролем захворювання і способом життя. Що стосується ліпідів, є свідчен= ня того, що в деяких випадках це стало результатом лікування, тоді як не було = отримано переконливих доказів, що пов’язують збільшення ваги з певним способом лікування. Контроль рівня ліпідів та глюк= ози в крові здійснюється відповідно до встановлених правил лікування ВІЛ-інфекц= ії. Порушення рівня ліпідів слід лікувати відповідно до клінічної практики.

Цукр= овий діабет/Гіперглікемія.

Уперше = діагностовані випадки захворювання на цукровий діабет, гіперглікемію або загострення існуючого цукрового діабету відзначені у хворих, яким призначали інгібітори протеази. У деяких випадках гіперглікемія спостерігалася у тяжкій формі, а іноді супроводжувалася кетоацидозом. Багато хворих мали супутні захворюванн= я, деякі з яких вимагали проведення терапії препаратами, що могли призвести до розвитку цукрового діабету або гіперглікемії. Необхідно монітор= увати рівень глюкози в крові.

Перерозподіл жирової тканини і метаболічні порушення.

Комбіно= вана антиретровірусна терапія у ВІЛ-інфікованих хворих поєднувалася з перерозпод= ілом жирової тканини (ліподистрофія), включаючи втрату периферичного і лицьового підшкірного жиру, збільшення внутрішньочеревного і вісцерального жиру, гіпертрофію молочної залози і накопичення дорсоцервікального жиру (бичачий горб). Механізм такого впливу повністю не встановлений. Більш високий ризик ліподистрофії був пов'язаний з індивідуальними факторами, такими як літній = вік, і з факторами, пов’язаними з препаратом, такими як триваліша антиретровірусна терапія і по= в’язані з нею порушення обміну речовин. Клінічне обстеження має включати оцінку фізикальних ознак перерозподілу жирової тканини, визначення концентрації ліпідів і глюкози у плазмі крові у період лікування.

Рези= стентність/перехресна резистентність.

Були виявлені різні ступені перехресної резистентності між інгібіто= рами протеази. Ефективніст= ь застосування лопінавіру/ритонавіру пацієнтам, що раніше приймали інгібітори протеази у складі антиретровірусної терапії, досліджується.

Підвищення рівня ліпідів.     =

Лікуван= ня лопінавіром/ритонавіром призводило до підвищення, іноді істотного, концентрації загального холестер= ину і тригліцеридів у плазмі крові, вміст яких необхідно визначати до початку і через однакові інтервали під час терапії лопінавіром/ритонавіром. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам з високими початковими значеннями і з поруше= нням ліпідного обміну в анамнезі.

Застосування у людей літнього віку.

Клінічні дослідження лопінавіру/ритонавіру не включають достатньої кількості пацієнт= ів у віці 65 років і старше для визначення різниці між ними та молодими пацієнта= ми. Загалом, необхідно бути обережним при застосуванні лопінавіру/ритонавіру пацієнтам літнього віку, у яких частіше спостерігається зниження функції печінки, нирок, серцевої функції, розвиток супутніх захворювань або поява і= ншої лікарської взаємодії.

Застосування у педіатричній практиці.

Для так= их дітей застосовують лопінавір= /ритонавір у формі розчину для перорального застосування. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів= віком від 14 днів до 12 років профіль побічних реакцій під час клінічних дослідже= нь був таким, як у дорослих пацієнтів. Оцінка противірусної дії лопінавіру/рит= онавіру у дітей досі триває у клінічних випробуваннях. Лопінавір/рито= навір не повинен бути застосований дітя= м один раз на день.

Інше.

Слід дотримуватися особливої обережності при призначенні лопінавіру/ритонавіру одночасно з лікарськими засобами, які викликають збільшення інтервалу QT, такими як хлорфенірамін, хінідин, еритроміцин, кларитроміцин. Застосування лопінавіру/ритонавіру може збільшувати концентрацію засобів, що спільно приймаються, і викликати відповідні небажані реакції з боку серця.

Препарат Алувіа не є лікарським засобом для остаточного вилікування від= ВІЛ-інфекції або СНІДу. Хоча й було доведено, що ефективна вірусна супресія при антиретровірусній терапії значно знижує ризик передачі інфекції статевим шляхом, не можна виключати залишковий ризик. Щоб уникнути передачі інфекції= , необхідно вживати профілактичні заходи відповідно до національних керівництв. У осіб,= що приймають лопінавір/ритонавір, все ще можливий розвиток інфекцій, що асоціюються з ВІЛ і СНІД.

&n= bsp;

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>Застосування у період вагітності а= бо годування груддю.

Вагітність.

Лопінавір/ритонавір був оцінений більш ніж у 3000 вагітних жінок, включ= аючи більше 1000 жінок на першому триместрі вагітності. У постреєстраційному реє= стрі «Antiretroviral Pregnancy Registry», заснованому у 1989 році, не було повідомлень про вроджені дефекти у дітей, народжених від більше 1000 жінок, що приймали лопінавір/ритонавір в першому триместрі вагітності. Розповсюдженість вроджених дефектів після при= йому лопінавіру в будь-якому триместрі зіставна з розповсюдженістю в загальній популяції. Не було виявлено ніяких типових вроджених дефектів, що мали б спільну етіологію. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. На основі вказаних даних можна зробити висновок, що ризик дефе= ктів розвитку у людей є малоймовірним. У разі клінічних показань лопінавір/ритон= авір може використовуватися під час вагітності.

Годування груддю.

Дослідження на щурах показали, що лопінавір екскретується в грудне моло= ко. Невідомо, чи екскретується цей лікарський засіб у молоко матері. Загальна рекомендація полягає в тому, що ВІЛ-інфіковані жінки за жодних обставин не повинні годувати груддю своїх дітей, щоб уникнути передачі ВІЛ.<= /span>

Фертильність.=

Дослідження на тваринах не продемонстрували будь-якого впливу на фертильність. Дані про вплив лопінавіру/ритонавіру на фертильність людини відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу препарату на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами не проводилися. Пацієнтів слід попередити, що при лікуванні лопінавіром/ритонавіром відмічені випадки виникнення нудоти, сонливості та запаморочення.

<= o:p>

Спосіб застосування та дози.

Лопінав= ір/ритонавір повинні призначати лікарі, які мають досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Таблетк= и слід ковтати цілими, не розжовувати, не розламувати та не подрібнювати.

Д= орослі.

= 400/100 мг (2 таблетки по 200= /50 мг) 2 рази на добу, незалежно від прийому їжі або=

= 800/200 мг (4 таблетки по 200= /50 мг) 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі пацієнтам з менш ніж трьома лопінавір-асоційованими мутаціями. Існує недостатньо даних для рекомендацій застосування препарату 1 раз на добу у дорослих пацієнтів з трь= ома або більше лопінавір-асоційованими мутаціями.

Не слід застосовувати лопінавір/ри= тонавір 1 раз на добу у комбінації з фенобарбіталом, фенітоїном, карбамазепіном.

Супутня терапія:

Омепразол і ранітиди= н. Алувіа може застосовуватися в комбінації з препаратами, які знижують кислотність шлунка (омепразол і ранітидин) без корекції дози.

Ефавіренз, невірапін, ампренавір або нелфінаві= р. Слід зва= жити на необхідність підвищення дози лопінавіру/ритонавіру до 500/125 мг два рази на добу (2 таблетки по 200/50 мг та 1 таблетка по 100/25 мг) при застосуванні у комбінації з ефавірен= зом, невірапіном, ампренавіром або нелфінавіром у пацієнтів, які раніше отримува= ли лікування та у яких можна передбачити зниження чутливості до лопінавіру (да= ні лікування в анамнезі або лабораторні дані). Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір 1 раз на добу у комбінації з ефавірензом, невірапіном, ампренавіром або нелфінавіром.

Діти від 2-х років

Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір 1 раз на добу у дітей.

Дітям з= масою тіла 40 кг і більше або з площею поверхні тіла (ППТ)* 1,4 м²або більше застосовують дорослу дозу 400/100 мг 2 рази на добу. Рекомендовані д= ози для дітей з масою тіла менш ніж 40 кг або з ППТ від 0,5 до 1,4 м^{2 та
які можуть проковтнути таблетку цілою, див. у таблиці 1 та 2 нижче. Дітям, які не можуть проковтнути табле=
тки,
застосовують лопінавір/ритонавір (Калетра) у формі розчину для перорального
застосування.}

Таблиця 1

До= зування Алувії залежно від маси тіла та ППТ

(б= ез супутнього застосування ефавірензу, невірапіну, нелфінавіру або ампренавіру= )

Маса тіла (кг)

ППТ (м²)<= /o:p>

Рекоме= ндована доза (мг)

два рази на добу.

Необхідна доза може бути досягнута шляхом використання двох форм препарату Алувіа: 100/25 мг та 200/50 мг.

15 до 25 кг

³ 0,5 до < 0,9

200/50 мг

> 25 до 35 кг

³ 0,9 до < 1,4

300/75 мг

> 35 кг

³ 1,4

400/100 мг

* Площа поверхні тіла (ППТ) може бути розрахована за такою формулою:

=

= ППТ (м²) =3D √

(зріст (см) × маса тіла (кг) /= 3600)

<= /span>

Діти віком до 2-х років: безпеку та ефективність Алувії у дітей віком до 2 років не встановлено. Існують обмеже= ні дані про фармакокінетику лопінавіру/ритонавіру в такій популяції, але рекомендацій щодо дозування зробити неможливо.

&n= bsp;

Супутнє застосування з ефавірензом, невірапі= ном, нелфінавіром або ампренавіром:

Таблиця 2

До= зування Алувії залежно від ППТ

(п= ри супутньому застосуванні ефавірензу, невірапіну, нелфінавіру або ампренавіру= )

ППТ (м²)

Рекоме= ндована доза (мг)

два рази= на добу.

Необхідна доза може бути досягнута шляхом використання двох форм препарату Алувіа: 100/25 мг та 200/50 мг.<= /o:p>

³ 0,5 до < 0,8

= 200/50 мг

³ 0,8 до < 1,2

= 300/75 мг

³ 1,2 до < 1,4

= 400/100 мг

³ 1,4

= 500/125 мг

Пацієнти з порушенням функції печінки: у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з легк= им та помірним ступенем порушення функції печінки концентрація лопінавіру у плазмі крові зростає приблизно на 30 %, що не має клінічного значення. Дані щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки відсутні – лопінавір/ритонаві= р не повинен застосовуватися у таких пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції нирок:<= /i> Оскільки нирковий кліренс лопінав= іру і ритонавіру незначний, збільшення плазмових концентрацій у пацієнтів з порушенням функції нирок не очікується. Оскільки лопінавір і ритонавір мають високий ступінь зв’язування з білками плазми, малоймовірно, що вони будуть видалятися шляхом гемодіалізу або перитонеального діалізу.

Вагітність та післяпологовий період:<= /i> корекція дози не потрібна. Прийом лопінавіру/ритонавіру один раз на день не показаний вагітним жінкам через відсутність фармакокінетичних та клінічних даних.

<= o:p>

Діти.<= /b> Застос= овувати дану форму препарату дітям віком до 2 років не рекомендується.

&n= bsp;

Передозування.

До теперішнього часу клінічний досвід гострого передозування Алувією у людей обмежений. Специфічного антидоту для Алувії при передозуванні не існу= є. Лікування передозування препаратом Алувіа має включати загальну підтримуючу терапію на тлі спостереження за життєво важливими функціями організму і клінічним станом хворого. Якщо показано, проводять промивання шлунка для виведення активної речовини, що не була абсорбована. Застосування активован= ого вугілля також може бути допоміжним засобом для виведення активної речовини,= що не була абсорбована. Оскільки Алувіа активно зв’язується з білками плазми, проведення діалізу не призведе до значного видалення активної речовини з організму.

&n= bsp;

Побічні реакції.<= o:p>

Безпека лопінавіру/ритонавіру досліджувала= ся на більше ніж 2600 пацієнтах у II-IV фазах клінічних досліджень, з яких більше 700 пацієнтів отримували дозу 800/200 мг (4 таблетки) один раз на до= бу. Поряд з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ), в деяких дослідженнях лопінавір/ритонавір застосовувався в поєднанні з ефавірензом а= бо невірапіном. В ході клінічних випробувань часто повідомлялися наступні побі= чні реакції, пов’язані з терапією лопінавіром/ритонавіром: діарея, нудота, блювання, гіпертригліцеридемія і гіперхолестеринемія. = Ризик виникнення діареї може бути = більшим при прийомі лопінавіру/ритонавіру в режимі один раз на добу.<= /span> Діарея, нудота і блювання може виникати на початку лікування, а гіпертригліцеридемія та гіперхолестеринемія може виник= нути пізніше. Небажані явища, що виникли в ході лікування, призвели до достроков= ого виходу із дослідження в II-IV фазах у 7% випадків.=

= Важливо зауважити, що у пацієнтів, які отримували лопінавір/ритонавір, були зафіксо= вані випадки панкреатиту, у тому числі у тих пацієнтів, в яких розвинулася гіпертригліцеридемія. Крім того, надходили поодинокі повідомлення про збільшення інтервалу PR під час терапії лопінавіром/ритонавіром.=

Побічні = реакції, що спостерігалися у клінічних дослідженнях та післяреєстраційному періоді у дорослих пацієнтів та дітей.

Побічні реакції, про які повідомлялося, були від середнього до тяжкого ступеня тяжкості, незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв’язку у кожному окремому випадку. Побічні реакції, наведені нижче, розподілені за органами і системами та за частотою виникнен= ня: дуже часто (понад 10 %), часто (1-10 %), нечасто (0,1-1 %); рідко (0,01<= span style=3D'mso-bookmark:OLE_LINK3'>-0,1 %). <= /o:p>

Інфекції та інвазії<= span style=3D'mso-bookmark:OLE_LINK4'>: дуже часто – інфекція верхніх дихальних шляхів; часто - інфекція нижніх дихальних шляхів, інфекції шкіри, включаючи флегмону, фолікуліт та фурункул.

Порушення з боку системи крові і лімфатичної системи: часто – анемія, лейкопенія, нейт= ропенія, лімфаденопатія; рідко – спленомегалія.

Порушення з боку імунної системи:<= /span> часто – гіперчутливість, включаючи кропив’янка та ангіоневротичний набряк; нечасто – синдром імунної реактивац= ії.

Ендокринні розлади: нечасто – чоловічий гіпогонадизм.

Порушення обміну речовин та харчув= ання: часто – порушення рівня глюкози = в крові, включаючи діабети, гіпертригліцери= демія, гіпохолестеринемія, зниження ваги,= зниження апетиту; нечасто – збільшення ваги, підвищення апетиту, лактоацидоз.

Психічні розлади= : часто – тривожний стан; нечасто = – зниження лібідо, незвичні сновидіння.

Порушення з боку нервової системи: часто – головний біль (включаючи мігрень), нейропатія (включаючи периферичну нейропатію), запаморочення, безсон= ня; нечасто – судоми, втрата або зміна смакової чутливості, тремор, церебральний інфаркт.

Порушення з боку органів зору: нечасто – порушення зору.

Порушення з боку органів слуху та лабіринту: нечасто – дзвін у вухах, гіперак= узія, запаморочення.

Порушення з боку серця<= /span>: нечасто – інфаркт міокарда внасл= ідок атеросклерозу, атріовентрикулярна блокада, недостатність тристулкового клапана серця, відчуття серцебиття, тріпотіння передсердь, ортостатична гіпотензія, вазодилатація, стенокардія.=

Порушення з боку судин<= /span>: часто - артеріальна гіпертензія,= нечасто – тромбоз глибоких вен.

Порушення з боку шлунково-кишковог= о тракту: дуже часто – діарея, нудота; час= то - панкреатити, гастроезофагеальний рефлюкс, гастроентерит та коліт, блювання, біль в животі (у верхній та нижній ділянках), здуття живота, диспепсія, геморой, метеоризм, шлунково-кишкові розлади; нечасто – кишково-шлункові кровотечі, включаючи виразкове ураження шлунка та кишечника, дуоденіт, гаст= рит і ректальна кровотеча,   стоматит і= виразки слизової оболонки рота, нетримання калу, запор, сухість у ротовій порожнині.

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – гепатити, у тому числі підвищення АСТ, АЛТ та ГГТ; нечаст= о – жирова дистрофія печінки, гепатомегалія, холангіт, гіпербілірубінемія; част= ота невідома - жовтяниця.

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини<= span style=3D'mso-bookmark:OLE_LINK4'>: часто – висип, включаючи макулопапульозний висип, висип/дерматит, включаючи екзему та себорейний дерматит, нічна пітливі= сть, свербіж; нечасто – алопеція, капілярит, васкуліт; частота невідома – синдром Стівенса–Джонсона, мультиформна еритема.

Порушення з боку скелетно-м’язової= системи та сполучної тканини: часто - міалгія, м’язово-скелетний біль, включаючи артралгію та біль у спин= і, розлади = з боку м’язів, такі як слабкість та спазми; нечасто – рабдоміоліз, остеонекроз.

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів<= /i>: нечасто – зниження кліренсу креатиніну, нефрит, гематурія ниркова недостатність, частота невідома – нефролітіаз.

Порушення з боку статевих органів = та молочних залоз: часто - еректильна дисфункція, порушення менструального циклу – аменорея, менорагія.

Загальні розлади та реакції у місці введення: часто – втомлюваність, включаючи астенію. <= /p>
Опис окремих побічних реакцій.

Повідомлялося про випадки синдрому Кушинга у пацієнтів, які отримували ритонавір та флутиказону пропіонат у формі інгаляцій чи інтраназально. Це також характер= но і для інших кортикостероїдів, що метаболізуються шляхом P450 3A, наприклад будесоніду.

Повідомлялося про підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК), міалгію, міозит та рідко - п= ро рабдоміоліз при застосуванні інгібіторів протеази, особливо у комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ).

Метаболічні параметри.<= /span>

Під час антиретровірусної терапії може підвищуватися маса тіла та рівні ліпідів= і глюкози в крові.

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунним дефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії (кАРТ) може виникати запальна реакція на безсимптомні або

= опортуністичні інфекції. Аутоімунні розлади (наприклад, хвороба Грейвса) також фіксувалися, проте час їх виникнення був різним, і вони могли виявлятись че= рез багато місяців після початку лікування.

Зустрічалися також випадки остеонекрозу, зокрема у пацієнтів із загальновизнаними фактор= ами ризику, на пізніх стадіях ВІЛ захворювання або при довгостроковій терапії комбінованими антиретровірусними препаратами (КАРТ). Частота таких явищ невідома.

Діти.=

У дітей профіль побічних реакцій і переносимість препарату були такими ж сами= ми, як і у дорослих пацієнтів.

&n= bsp;

Термін придатност= і. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей= місці при температурі не вище 30 ^оС. <= /p>

Упаковка.

Алувіа 200 мг/50 мг<= /span>. По = 120 таблеток у флаконах, закритих кришечками. По 1 флакону у картонній коробці.

Алувіа 100 мг/25 мг.= По 60 таблеток у флаконах, закритих кришечками. По 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. = За рецептом.

Виробник.

Еббві Дойчленд ГмбХ і Ко. КГ,

Кнольштрассе, 67061 Людвігсхафен, Німеччина

Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG,

K= nollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.

Маса тіла (кг)	ППТ (м²)<= /o:p>	Рекоме= ндована доза (мг) два рази на добу. Необхідна доза може бути досягнута шляхом використання двох форм препарату Алувіа: 100/25 мг та 200/50 мг.
15 до 25 кг	³ 0,5 до < 0,9	200/50 мг
> 25 до 35 кг	³ 0,9 до < 1,4	300/75 мг
> 35 кг	³ 1,4	400/100 мг

ППТ (м²)	Рекоме= ндована доза (мг) два рази= на добу. Необхідна доза може бути досягнута шляхом використання двох форм препарату Алувіа: 100/25 мг та 200/50 мг.<= /o:p>
³ 0,5 до < 0,8	= 200/50 мг
³ 0,8 до < 1,2	= 300/75 мг
³ 1,2 до < 1,4	= 400/100 мг
³ 1,4	= 500/125 мг