МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування лі= карського засобу

<= /p>

ІНТЕГРИЛІН<= /b>

(INTEGRILIN)

Скл= ад:

діюча речовина: ептифібати= д;

1 мл розчину містить 2 мг ептифібатиду; 1 флакон (10 мл) містить 20 мг ептифібатиду;

допоміжні речовини: кислота лимонна, моногідрат; натрію гідроксид; вода для ін’єкцій.

<= /b>

Лікарська форма. <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",= "serif"; mso-bidi-font-weight:bold'>Розчин для ін‘єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин.

<= /p>
Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Антиагреганти, блокатори глікопротеїнових ІІb/ІІІа рецепторів тромбоцитів. К= од АТХ В01А С16.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ептифібатид є інгібітором агрегації тромбоцитів, що належить до класу RGD (аргінін-гліц= ин-аспартат)-міметиків. Він зворотно та дозозалежно пригнічує агрегацію тромбоцитів, запобігаючи взаємодії фібриногену, фактора фон Віллібрандта та інших лігандів із глікопротеїновими IIb/IIIa рецепторами.

При внутрішньовенному застосуванні ептифібатид чинить пригнічення агрегації тромбоцитів ex vivo, ступінь як= ого залежить від дози і концентрації препарату. Пригнічення агрегації тромбоцит= ів є зворотним; через 4 години після припинення інфузії функція тромбоцитів відн= овлюється на понад 50 % порівняно з початковим рівнем.

Ептифібатид не чинить явного впливу на протромбіновий час або активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ). Фармакодинамічні властивості ептифібатиду сут= тєво не відрізнялись у чоловіків і жінок, пацієнтів різних вікових груп.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика ептифібатиду лінійна і дозозалежна при введенні препарату у вигляді болюсу в дозах від 90 до 250 мкг/кг і при швидкості інфузії від 0,5 до 3 мкг/кг/хв. = При введенні препарату методом інфузії у дозі 2 мкг/кг/хв у пацієнтів із корона= рною хворобою серця стабільний рівень препарату у плазмі крові становив 1,5-2,2 мкг/мл. Такий рівень препарату у плазмі крові швидше досягає стабільної концентрації при попередньому введ= енні болюсу у дозі 180 мкг/кг. Ступінь зв’язування ептифібатиду з білками плазми крові людини становить близько 25 %. Період напіввиведення з плазми крові становить близько 2,5 години, кліренс – 55-80 мл/кг/год, а об’єм розподілен= ня – 185-260 мл/кг. У здорових людей частина ниркового кліренсу від загального кліренсу становить близько 50 %; більша частина препарату виділяється з сеч= ею у незміненому вигляді.

Клінічні характеристики.=

Показання.

Рання профілактика інфаркту міокарда у пацієнтів з нестабільною стенокардією або інфарктом міокарда без зубця Q, які мали останній больовий напад протягом 24 годин зі змінами на ЕКГ та/або підвищенням активності кардіоспецифічних ферментів.

Лікування пацієнтів з високим ризиком розвитку інфаркту міокарда протягом 3-4 днів пі= сля появи симптомів гострої стенокардії, включаючи тих, яким планується проведення черезшкірної транслюмін= альної коронарної ангіопластики (ЧТКА).

Препарат призначений для застосування у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою та нефракціонованим гепарином.

<= /p>
Протипоказання.

Гіперчутливість до будь-якого компонента препарату.

Шлунково-кишкові кровотечі, серйозні генітальні та урологічні кровотечі або інші виражені патологічні кровотечі протягом попередніх до лікування 30 днів.

Гостре порушення мозкового кровообігу протягом попередн= іх до лікування 30 днів або геморагічний інсульт в анамнезі.

Внутрішньочерепні захворювання в анамнезі (новоутворення, артеріовенозні вади розвитку, аневризми).

Велике оперативне втручання або тяжка травма у період 6 тижнів напередодні.=

Геморагічний діатез в анамнезі.

Тромбоцитопенія (< 100000 кл/мм³).

Протромбіновий час в 1,2 раза більше контрольного або показник INR ³ 2,0.

Виражена артеріальна гіпертензія (систолічний тиск >200 мм рт. ст. або діастолічний тиск >110 мм рт. ст.) н= а тлі антигіпертензивної терапії.

Клінічно виражене порушення функції печінки.=

Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) або необхідність проведення пацієнту ниркового діалізу.

Одночасне або заплановане парентеральне застосування ін= шого блокатора глікопротеїнових IIb/IIIa рецепторів для парентерального введення= .

<= /p>
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інтегрилін не збільшує ризик великих і малих кровотеч п= ри сумісному застосуванні варфарину та дипіридамолу. Немає підстав очікувати, = що пацієнти, які лікуються Інтегриліном і мають протромбіновий час > 14,5 с= ек та лікуються також варфарином, мають збільшений ризик виникнення кровотечі.=

Дані про застосування Інтегриліну пацієнтам, які лікуют= ься тромболітичними препаратами, є обмеженими. За даними досліджень хворих з інфарктом міокарда або при ЧТКА, немає достатніх підстав вважати, що ептифібатид збільшує ризик виникнення великих або малих кровотеч, асоційова= них з активацією тканинного плазміногену, однак, за даними досліджень хворих з гострим інфарктом міокарда, ептифібатид збільшує ризик кровотечі при його сумісному застосуванні зі стрепокіназою. У клінічному дослідженні з участю = 181 пацієнтів з гострим інфарктом міокарда Інтегрилін (доза болюсної ін’єкції досягала 180 мкг/кг з наступним краплинним введенням препарату до 2 мкг/кг/= хв до 72 годин) призначали одночасно зі стрептокіназою (1,5 млн ОД понад 60 хв= ). У випадку максимальної швидкості інфузії (1,3 мкг/кг/хв та 2 мкг/кг/хв) застосування Інтегриліну асоціювалося з підвищенням частоти випадків кровот= еч та потреби у трансфузіях порівняно з монотерапією стрептокіназою.

Спеціальних досліджень з вивчення фармакокінетичної взаємодії Інтегриліну з іншими препаратами не проводили. При проведенні клінічних досліджень не було виявлено фармакокінетичної взаємодії між Інтегриліном і такими препаратами, які часто застосовують для лікування хво= рих із серцево-судинними захворюваннями, як амлодипін, атенолол, атропін, каптоприл, цефазолін, діазепам, дигоксин, дилтіазем, дифенгідрамін, еналапр= ил, фентаніл, фуросемід, гепарин, лідокаїн, лізиноприл, метопролол, мідозолам, морфін, нітрати, ніфедипін, варфарин.

Інтегрилін можна вводити через один катетер з атропіном, добутамі= ном, гепарином, лідокаїном, меперидином, метопрололом, мідазоламом, морфіном, ні= трогліцерином, тканинним активатором плазміногену або верапамілом. Інтегрилін не сумісний з фуросемідом.

Інтегрилін можна вводити в одній системі з 0,9 % розчином натрію хлориду або його суміші з 5 % декстрозою. При використанні будь-якого з цих розчинників розчин для введення може містити також до 60 мекв/л калію хлориду.

Не рекомендовано застосовувати Інтегрилін разом із низькомолекулярним гепарино= м у зв’язку з відсутністю клінічного досвіду.

<= /p>
Особливості застосування.

Інтегрилін слід застосовувати= тільки в умовах стаціонару.

Інтегрилін застосовують разом з ацетилсаліциловою кислотою та нефракціонованим гепарином.

Кровотечі. Інтегрилін є антитромботичним засобом, що діє шляхом пригнічення агрегації тромбоцитів, тому всіх пацієнт= ів необхідно ретельно обстежити щодо виявлення можливих кровотеч, особливо жін= ок, пацієнтів літнього віку, а також пацієнтів з низькою масою тіла та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв та < 50 мл/х= в) як таких, що мають найбільший ризик геморагічних ускладнень.

Підвищений ризик кровотеч мож= уть спостерігати також у пацієнтів, яким призначали Інтегрилін раніше (наприкла= д відповідно до діагнозу) порівняно з отримання= м його одразу перед ЧТКА. Вказаний раніше підвищений ризик кровотеч спостерігали у клінічному дослідженні раннього інгібування глікопротеїнових IIb/IIIa рецепторів у пацієнтів з гост= рим коронарним синдромом без підвищення сегмента ST (Earl= y ACS). На відміну від затвердженого у Європейському Союзі способу застосування в цьому клінічному досліджені всі пацієнти отримували подвійне болюсне введення препарату перед інфузійним.

Ризик кровотеч є найбільшим у місці артеріального доступу у хворих, яким проводиться ЧТКА. Необхідно рете= льно спостерігати за місцями можливих кровотеч, у тому числі місцем введення катетера, артеріальної або венозної пункції, венесекції; слід також бути обережним щодо можливої кровотечі зі шлунково-кишкового тракту, сечостатевих шляхів, центральної та периферичної системи, а також позачеревних кровотеч.=

Слід бути обережним при одночасному застосуванні Інтегриліну з іншими препаратами, що діють на сист= ему гемостазу, включаючи тромболітичні засоби, пероральні антикоагулянти, декстрани, аденозин, нестероїдні протизапальні засоби, а також сульфінпіраз= он, простациклін, дипіридамол, тиклопідин та клопідогрель. Немає досвіду застосування Інтегриліну та низькомолекулярних гепаринів.=

Досвід застосовування Інтегри= ліну хворим, яким необхідно вводити тромболітичні засоби (наприклад, при гострому трансмуральному інфаркті міокарда з новим патологічним зубцем Q, підвищенням сегменту ST або блокадою лівої ніжки пучка Гіса на ЕКГ) обмежений. Тому в т= аких випадках не рекомендується застосовувати Інтегрилін.

Слід негайно припинити застосування Інтегриліну у разі необхідності застосування тромболітичної терапії або операції з аортокоронарного шунтування або внутрішньоаортальної балонної контрпульсації.

Якщо при застосуванні Інтегри= ліну виникає серйозна кровотеча, яку не вдається зупинити шляхом накладання оклюзійної пов’язки, слід негайно припинити введення як Інтегриліну, так і нефракціонованого гепарину.

Контроль за доступом до стегн= ової артерії. При застосуванні Інтегриліну ризик кровотеч найбільший у місці введення катетер= а у стегнову артерію. Пункцію цієї артерії слід проводити обережно, щоб проколо= ти лише передню її стінку. Інтрод’юсер зі стегнової артерії можна видалити піс= ля відновлення коагуляційної функції до норми: активований час згортання (АЧЗ) – менше 180 секунд, що зазвичай трапляється через 2-6 годин після припинення введення гепарину. Після видаленн= я інтрод’юсера катетера слід провести гемостаз із наступним ретельним наглядом.

Тромбоцитопенія та імуногенні= сть, пов'язані з інгібіторами глікопротеїнових IIb/IIIa рецепт= орів. Інтегрилін пригнічує агрегацію тромбоцитів, але не впливає на їхню життєздатність. За даними клінічних досліджень частота виникнення тромбоцитопенії була низькою та подібною до т= акої при застосуванні плацебо.

За даними постмаркетингових досліджень повідомляли про тромбоцитопенію при лікуванні ептифібатидом (див. розділ «Побічні реакції»).

Імуномедіаторний та/або не імуномедіаторний механізм, відповідно до якого ептифібатид може спричиняти тромбоцитопенію на даний ча= с, не повністю зрозумілий. Проте лікування ептифібатидом пов’язано з антитілам= и, які впізнають глікопротеїнові IIb/IIIa рецептори, пов’язані з ептифібатидом, через явний імуномедіаторний механізм. Виникнення тромбоцитопенії протягом першої експозиції інгібітором глікопротеїнових IIb/IIIa рецепторів може бути підтверджено фактом наявності антитіл у певних осіб.

Якщо у хворого спостерігається зниження кількості тромбоцитів (до < 100000/мм³) або гостра тяжка кровотеча, слід негайно прийняти ріш= ення щодо відміни лікування будь-яким лікарським засобом, включаючи ептифібатид, гепарин та клопідогрель з відомою гіперчутливістю, або підозрою на неї. Рішення про використання трансфузій тромбоцитів має базуватися на клінічній оцінці стану пацієнта і бути індивідуальним для кожного пацієнта.

На даний час немає даних щодо застосування Інтегриліну пацієнтам з імуномедіаторною тромбоцитопенією від застосування інших парентеральних інгібіторів глікопротеїнових IIb/IIIa рецепторів. Тому не рекомендується призначення ептифібатиду пацієнтам з імуномедіаторною тромбоцитопенією, яка спричинена інгібіторами лікопротеїнових IIb/IIIa рецепторів, в анамнезі.

Подовження часу кровотечі. При введенні Інтегриліну може відзначатися оборотне п‘ятикратне подовження часу кровотеч= і. Час кровотечі повертається до початкових показників протягом 2- 6 годин піс= ля зупинення введення препарату.

Застосування гепарину. Застосування гепарину рекомендується у всіх випадках, якщо відсутні протипоказання до його застосування (такі як тромбоцитопенія, асоційована із застосуванням гепарину, в анамнезі).

При нестабільній стенокардії/ інфаркті міокар= да без зубця Q гепарин застосовувати під контролем АЧТЧ, я= кий необхідно підтримувати у межах 50-70 секунд. Ризик кровотеч може бути підвищеним, якщо АЧТЧ перевищує 70 сек:

§=      при масі тіла понад 70 кг – 5000 ОД болюсно, потім 1000 ОД/год інфузійно; =

§=      при масі тіла менше 70 кг – 60 ОД/кг болюсно, потім 12 ОД/кг/год інфузійно.

При проведенні черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (ЧТКА)= гепарин вводити для підтримки активованого часу згортання (АЧЗ) у межах 300= -350 сек; введення гепарину необхідно припинити, якщо АЧЗ буде перевищувати 300 = сек, і не можна повторюватися, поки АЧЗ не стане менше 300 сек.

При неургентному ЧКВ з інтракоронарним стентуванням гепарин слід вводити= у дозі           60 ОД/кг болюсно початково, якщо хворому не призначали гепарин протягом 6 годин до початку КА. Для підтримки= АЧЗ у межах 200-300 сек вводиться додатково гепарин у вигляді болюсу.

Моніторинг лабораторних показників. До початку застосування Інтегриліну для виявлення можли= вих порушень гемостазу рекомендується визначення протромбінового часу (ПЧ), активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ), сироваткового креатиніну, кількості тромбоцитів, гемоглобіну, гематокриту. Останні три показники слід безперервно контролювати протягом 6 годин після початку тера= пії, потім як мінімум 1 раз на добу протягом терапії (або частіше у випадку зниж= ення показників). При зменшенні кількості тромбоцитів нижче 100000 в мм^{3 слід
провести повторні аналізи для виключення псевдотромбоцитопенії, введення
гепарину слід зупинити. При проведенні ЧТКА необхідно також визначати
активований час згортання (АЧЗ).}

Застосуван= ня у період вагітності або годування груддю.

Немає достатніх відомостей що= до застосування ептифібатиду вагітним жінкам. Дослідження на тваринах не вважаються достатніми для оцінки про вплив Інтегриліну на вагітність, ембріональний розвиток, пологи та постнатальний розвиток. Потенційний ризик= для людини невідомий. Інтегрилін не слід застосовувати у період вагітності, за винятком крайньої потреби. Даних про те, чи проникає Інтегрилін у грудне молоко, немає. Рекомендується припинити годування груддю при застосуванні Інтегриліну.

З= датність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Інтегрилін слід застосовувати тільки= в умовах стаціонару.

Спосіб застосування та дози.

Інтегрилін розчин для внутрішньовенного струминн= ого (болюсного) та Інтегрилін розчин для внутрішньовенного краплинного (інфузійного) введення застосовувати за описаними нижче схемами.

Дорослі пацієнти з нестабільною стенокардією або інфарктом міокарда без зубця Q. Одразу після встановлення діагнозу внутрішньовенно струминно вводити 180 мкг/кг ма= си тіла, а потім розпочинати краплинне введення препарату по 2 мкг/кг/хв (при рівні кліренсу креатиніну ≥ 50 мл/хв) або 1 мкг/кг/хв (при рівні клір= енсу креатиніну ≥ 30 - < 50 мл/хв), котре продовжувати до 72 годин аж до початку проведення операції з аортокоронарного шунтування або до виписки зі стаціонару, якщо вона відбувається раніше. Якщо при цьому хворому починати проводити черезшкірну транслюмінальну коронарну ангіопластику (ЧТКА) за невідкладними показаннями, інфузію Інтегриліну слід продовжувати ще протяго= м     20-24 годин після втручання (максимал= ьна загальна тривалість терапії – 96 годин). Хворим із масою тіла понад 121 кг = вводити не більше 22,6 мг препарату у вигляді болюсу і не більше 15 мг/год (при рів= ні кліренсу креатиніну ≥ 50 мл/хв) або 7,5 мг/год (при рівні кліренсу креатиніну ≥ 30 - < 50 мл/хв) у вигляді інфузії.

Черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика (ЧТКА). Безпосередньо перед початком маніпуляції внутрішньовенно у вигляді болюсу в= водити 180 мкг/кг маси тіла, а потім розпочинати безперервну інфузію препарату по 2 мкг/кг/хв (при рівні кліренсу креатиніну ≥ 50 мл/хв) або 1 мкг/кг/хв = (при рівні кліренсу креатиніну ≥ 30 - < 50 мл/хв). Через 10 хвилин після першого болюсу вв= одити повторно болюс дозою 180 мкг/кг. Інфузію продовжувати протягом 18-24 годин = або до виписки хворого зі стаціонару, якщо вона відбувається раніше. Мінімальна тривалість введення препарату – 12 годин. Хворим із масою тіла понад 121 кг вводити не більше 22,6 мг препарату у вигляді болюсу і не більше             15 мг/год (при рівні кліренсу креатиніну ≥ 50 мл/хв) або 7,5 мг/год (при рівні кліренсу креатиніну ≥ 30 - < 50 мл/хв ) у вигляді інфузії.

Дозу Інтегриліну можна визначити залежно від маси тіла хворого за наведеною нижче таблицею:

Таблиця 1.

Маса тіла хворого (кг)

Болюс 180 мкг/кг

(із флакона

20 мг/10 мл)

Інфузія 2 мкг/кг/хв

(із флакона

75 мг/100 мл)

Інфузія 1 мкг/кг/хв

(із флакона

75 мг/100 мл)

37-41

3,4 мл

6,0 мл/год

3,0 мл/год

42-46

4,0 мл

7,0 мл/год

3,5 мл/год

47-53

4,5 мл

8,0 мл/год

4,0 мл/год

54-59

5,0 мл

9,0 мл/год

4,5 мл/год

60-65

5,6 мл

10,0 мл/год

5,0 мл/год

66-71

6,2 мл

11,0 мл/год

5,5 мл/год

72-78

6,8 мл

12,0 мл/год

6,0 мл/год

79-84

7,3 мл

13,0 мл/год

6,5 мл/год

85-90

7,9 мл

14,0 мл/год

7,0 мл/год

91-96

8,5 мл

15,0 мл/год

7,5 мл/год

97-103

9,0 мл

16,0 мл/год

8,0 мл/год

104-109

9,5 мл

17,0 мл/год

8,5 мл/год

110-115

10,2 мл

18,0 мл/год

9,0 мл/год

116-121

10,7 мл

19,0 мл/год

9,5 мл/год

Понад 121

11,3 мл

20,0 мл/год

10,0 мл/год

Печінкова недостатність<= /o:p>

Досвід застосування препарату хворим з печінковою недостатністю дуже обмежений. За= стосовувати з обережністю хворим з печінковою недостатністю, у яких може бути порушення коагуляції.

Ниркова недостатність

Хворим із помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 30= - < 50 мл/хв) Інтегрилін можна застосовувати болюсно у дозі 180 мкг/кг маси тіла, потім внутрішньовенно у дозі 1 мкг/кг/хв протягом лікування. Застосування препарату для лікування хворих із тяжкою нирковою недостатністю протипоказа= не.

<= o:p>

Інструкції щодо введення.

1.&n= bsp;   Розчин Інтегриліну перед введенням необхідно оглянути щодо наявності помутніння та сторонніх частинок; розчин можна вводити тільки за умови їх відсутності. Під час введення розчин захис= ту від світла не потребує.

2.&n= bsp;   Для болюсного введення необхідно наб= рати з флакона на 10 мл препарату за допомогою шприца і вводити внутрішньовенно струминно протягом 1-2 хвилин.

3.&n= bsp;   Одразу після болюсного введення необхідно розпочинати безперервну внутрішньовенну інфузію Інтегриліну. При використанні інфузійного насоса Інтегрилін необхідно вводити в нерозведеному вигляді прямо з флакона для інфузій (флакон на 100 мл). Система для введення Інтегриліну з флакона 100 мл повинна мати отвір для повітря; голку для під’єднання системи до флакона слід вводити строго через центр пробки флако= на.

Залишок препарату у флаконі подальшо= му використанню не підлягає.

Діти.

Дані щодо безпеки та ефективності застосування Інтегрил= іну дітям та підліткам є обмеженими, тому не рекомендується застосовувати препа= рат особам віком до 18 років.

Передозування.

Інформація про передозування ептифібатиду дуже обмежена. Даних про серйозні порушення, пов’язані з випадковим передозуванням при струминному або краплинному введенні, а також при перевищенні кумулятивної дози, немає.

Повідомлялося про 9 пацієнтів, які під час PURSUIT дослідження отримали болюсну та/або краплинну дозу, що більш ніж у 2 рази перевищила рекомендовану. При цьому не спостерігалося надмірних кровотеч у жодного з пацієнтів, хоча спостерігалась помірна кровотеча в одного пацієнта, якому було проведено аортокоронарне шунтування. Зокрема у жодного з пацієнтів не спостерігалося внутрішньочереп= них кровотеч.

Потенційно передозування Інтегриліну може спричинити кровотечу. Через короткий термін напіввиведення та високий кліренс дія препарату може бути швидко зупинена шляхом припинення введення. Хоча ептифібатид може бути виведений шляхом діалізу, необхідність в цьому малоймовірна.

Побічні реакції.

Більшість небажаних реакцій при застосуванні Інтегриліну пов’язані з розвитком кровот= еч або серцево-судинних порушень, що часто виникають у цієї групи пацієнтів.

Клінічні дослідження

Кровотечі. Найпоширенішими побічними реакціями були кровоте= чі, які відповідно до класифікації ТІМІ (дослідницька група з вивчення тромболі= зису при інфаркті міокарда – Thrombolysis in Myocardial Infarction), що використ= ана в дослідженнях, поділялися на масивні (внутрішньочерепні кровотечі, або клінічно значущі локальні кровотечі, асоційовані зі зниженням рівня гематок= риту ≥ 15 % або гемоглобіну ≥ 5 г/дл) або малі (спонтанні макрогематурія чи гематомезис, або спостережувана втрата крові, зі зниженням рівня гематокриту ≥ 10 % або гемоглобіну ≥ 3 г/дл, або зниження гемоглобіну ≥ 4 г/дл у разі відсутності спостережуваної втрати крові).

Дослідження з лікування нестабільної стенокардії= та інфаркту міокарда без патологічного зубця Q (PURSUIT): рандомізоване, подві= йне сліпе клінічне дослідження ефективності та безпеки Інтегриліну порівняно з плацебо стосовно зниження летальності та інфаркту міокарда (включаючи повторний) у пацієнтів з нестабільною стенокардією або інфарктом міокарда б= ез патологічного зубця Q.

Дослідження хворих при проведенні неургентного черезшкірного втручання на коронарних артеріях із введенням стенту (ESPRIT): подвійне сліпе, багатоцентрове, рандомізоване, з паралельними групами, плацебоконтрольоване клінічне дослідження ефективності та безпеки Інтегриліну при лікуванні пацієнтів, яким заплановане проведення неургентного черезшкірного втручання= на коронарних артеріях із введенням стенту.

У дослідженні PURSUIT кровотечі та інші побічні реакції фіксували з моменту виписки зі стаціонару до візиту на 30 добу після виписки. У дослідженні ESPRIT кров= отечі фіксували через 48 годин, інші побічні реакції – на 30-ту добу. Критерії кровотечі ТІМІ використовували як у дослідженні PURSUIT, так і у дослідженні ESPRIT, при цьому у дослідженні PU= RSUIT дані збирали за 30 діб, у той час як у дослідженні ESPRIT збір даних було обмежено 48 годинами або випискою зі стаціонару, якщо остання наставала ран= іше за 48 годин.

За даними дослідження PURSUIT найпоширенішим ускладненням (>1/10) лікування були = малі кровотечі (13,1 % – при застосуванні Інтегриліну порівняно з 7,6 % при застосуванні плацебо). Найчастіше кровотечі спостерігалися при проведенні інвазивних процедур (операції коронарного шунтування або у місці доступу через стегнову артерію). Частота побічних дій при проведенні аортокоронарного шунтування становила 2,8 % при застосуванні Інтегриліну порівняно з 2,7 % – при застосуванні плацебо. Повідомлялося про такі малі кровотечі (частота виникнення > 1 %) як кровотечі зі статевих органів, кровотечі з місця пункції стегнової артерії, ротоглоткові та шлунково-кишкові кровотечі, зменшення рівня гемоглобіну/гематокриту. Кровотечі частіше виникали у пацієнтів, які лікувалися також гепарином під час= черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) і у яких активований час згортання (АЧЗ) переви= щує 350 сек.

Масивні кровотечі виникали частіше (>1/10) у пацієнтів, які лікувались Інтегриліном, порівняно з плацебо (10,8 % проти 9= ,3 % відповідно) ), але були не частими у переважній більшості пацієнтів, яким не проводили операції з аортокоронарного шунтування протягом 30 діб з моменту включення пацієнтів до дослідження= . У пацієнтів, яким проводили операцію з аортокоронарного шунтування, частота виникнення кровотеч не збільшувалась у групі Інтегриліну порівняно з групою плацебо. Масивні кровотечі (>1 %) включали в себе кровотечі з місця пунк= ції стегнової артерії, ротоглоткові та шлунково-кишкові кровотечі, зниження рівня гемоглобіну/гематокриту. Рід= ше повідомлялося про кровотечі зі статевих органів, ретроперитонеальні та внутрішньочерепні кровотечі.

Частота випадків тяжких кровотеч або таких, що загрожують життю, при застосуванні Інтегриліну вища, ніж при застосуванні плацебо: 1,9 % проти 1,1 %. Лікування Інтегриліном помірно збільшує потребу= у гемотрансфузіях (11,8 % проти 9,3 % при застосуванні плацебо).

У групі пацієнтів, яким проводиться ЧКВ, масивні кровотечі спостерігаються ча= сто: у 9,7 % при лікуванні Інтегриліном порівняно з 4,6 % при застосуванні плаце= бо.

За даними дослідження ESPRIT найчастішим ускладненням (2,8 % при застосуванні Інтегриліну проти 1,8 % при застосуванні плацебо) протягом перших 48 годин лікування були малі кровотечі. Малі кровотечі (>1 %) включали кровотечі з місця пункції стегневої артерії та гематурію. Рідше (<1 %) виникали гематомезис та інші шлунково-кишкові кровотечі.

Частота масивних кровотеч була вищою при застосуванні Інтегриліну, ніж плацебо (1,3 % проти 0,4 % відповідно). Застосування Інтегриліну суттєво не збільшувало ризик внутрішньочерепних крововиливів, що виникали не часто (0,2 % при застосуванні Інтегриліну проти 0,1 % при застосуванні плацебо). Частота виникнення кровотеч не збільшується суттєво при застосуванні Інтегриліну порівняно з використанням плацебо у пацієнтів, яким потім проводиться артеріокоронарне шунтування (33 % та 50 %) відповідно. Найчастіше кровотечі виникали у місцях пункцій стегнової артерії, а також виникали ретроперитонеальні, внутрішньочерепні кровотечі, гематурія, гематемезис та кровотечі зі статевих органів. Частота життєвонебезпечних та тяжких кровоте= ч у пацієнтів, які лікувались Інтегриліном, була 0,7 % порівняно з 0,5 % у пацієнтів, які лікувалися плацебо. Застосування Інтегриліну незначно збільшувало необхідність у гемотрансфузіях порівняно з плацебо (1,4 % проти= 1 % відповідно).

Інші небажані реакції.= Загалом частота тяжких небажаних реакцій (крім кровотеч) при застосуванні Інтегриліну не відрізняється від такої при застосуванні плацебо.

Часто (≥ 1/100, <1/10) повідом= лялося про небажані явища (³<= /span> 2 % у всіх групах досліджуваних), пов‘язані з основним захворюванням, наприклад, фібриляція передсердь, артеріальна гіпотензія, серцева недостатність, зупинка серця, шок, тахікардія, фібриляція шлуночків серця, = атріовентрикулярна блокада, а також флебіт.

Нечасто (≥ 1/1000, <1/100) повідомлялось про церебральну ішемію.

Постмаркетингові дослідження<= o:p>

Кров та лімфатична система

Дуже рідко: летальні кровотечі (у більшості випадків пов‘язані з порушеннями центральної або периферичної нервової системи – церебральні або внутрішньочерепні крововиливи), легеневі кровотечі, гостра тяжка тромбоцитопенія, гематома.

Імунна система

Дуже рідко: анафілактичні реакції.

Шкіра та підшкірні тканини

Дуже рідко: висипи, реакції у місці введення, такі як кропив‘янка.

Лабораторні показники

Зміни у лабораторних показниках при лікуванні Інтегриліном пов‘язані з = його механізмом дії (наприклад, інгібування агрегації тромбоцитів). Тому зміни лабораторних показників гемостазу (наприклад, час кровотечі) прогнозовані та очікувані.

Показники рівня гемоглобіну, гематокриту, кілько= сті тромбоцитів, функції печінки (АЛТ, АСТ, білірубін, лужна фосфатаза) або фун= кції нирок (креатинін, азот крові) при застосуванні Інтегриліну не відрізняються від таких при застосуванні плацебо.

Термін придатності.= 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі 2 °С - 8 °С у захищеному від світла місці. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Інтегрилін несумісний з фуросемідом. Оскільки не проводили спеціальних досліджень з несумісності, Інтегрилін не слід вводити з іншими лікарськими засобами, крім зазначених у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

<= /p>
Упаковка. По 10 мл у флаконі зі скла в картонній к= оробці.

Категорія відпуску. За рецептом.=

Виробник. Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед, Велика Брита= нія/

         =            Glaxo Operations UK Limited, United Kin= gdom.



Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед, Хармір Роуд, Барнард Кастл, Дюрхем, DL12 8= DT, Велика Британія/

Glaxo Operations UK Limited, Harmire Road, Barnard Castle, Durham, DL12 8DT, Unit= ed Kingdom.

Маса тіла хворого (кг)	Болюс 180 мкг/кг (із флакона 20 мг/10 мл)	Інфузія 2 мкг/кг/хв (із флакона 75 мг/100 мл)	Інфузія 1 мкг/кг/хв (із флакона 75 мг/100 мл)
37-41	3,4 мл	6,0 мл/год	3,0 мл/год
42-46	4,0 мл	7,0 мл/год	3,5 мл/год
47-53	4,5 мл	8,0 мл/год	4,0 мл/год
54-59	5,0 мл	9,0 мл/год	4,5 мл/год
60-65	5,6 мл	10,0 мл/год	5,0 мл/год
66-71	6,2 мл	11,0 мл/год	5,5 мл/год
72-78	6,8 мл	12,0 мл/год	6,0 мл/год
79-84	7,3 мл	13,0 мл/год	6,5 мл/год
85-90	7,9 мл	14,0 мл/год	7,0 мл/год
91-96	8,5 мл	15,0 мл/год	7,5 мл/год
97-103	9,0 мл	16,0 мл/год	8,0 мл/год
104-109	9,5 мл	17,0 мл/год	8,5 мл/год
110-115	10,2 мл	18,0 мл/год	9,0 мл/год
116-121	10,7 мл	19,0 мл/год	9,5 мл/год
Понад 121	11,3 мл	20,0 мл/год	10,0 мл/год