ІНСТРУКЦІЯ<= /b>

для медичного застосування лікарського засобу

<= /p>
ТАЗАМАКС

(TAZAMAX)

Склад:=

діючі речовини: piperacillin sodium, tazobactam sodium;

1 флакон містить піперациліну натрію еквівалент= но піперациліну 4 г та тазобактаму натрію еквівалентно тазобактаму 500 мг.

<= /p>
Лікарська форма.

Порошок для розчину для інфузій.<= /b>

Основні фізико-хімічні властивості: порошок білого чи майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Бета-лактамні антибіотики, пеніциліни. Комбінації пеніцилінів, у тому числі з інгібіторами β-лактамаз.=

Код = ;АТХ J01C R05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Мех= анізм дії.

Піперацилін — напівсинтетичний пеніцилін широко= го спектра дії, який проявляє активність проти грампозитивних і грамнегативних аеробних та анаеробних бактерій і пригнічує активність бактерій шляхом інгібування формування клітинної перетинки та синтезу клітинної стінки. Тазобактам, бета-лактам, структурно споріднений з пеніцилінами, є інгібітор= ом багатьох бета-лактамаз, які зазвичай викликають резистентність до пеніцилін= ів і цефалоспоринів, але він не пригнічує ферменти AmpC або метало-бета-лактамаз= и. Тазобактам підсилює і розширює антимікробний спектр піперациліну, включаючи бактерії, які продукують бета-лактамази, що зазвичай нечутливі до нього та = до інших бета-лактамних антибіотиків.

Фар= макокінетичні/фармакодинамічні співвідношення.

Час вище мінімальної інгібувальної концентрації= (T > МІК) вважається основним фармакодинамічним фактором, що визначає ефективність піперациліну.

Мех= анізм резистентності.

Два основних механізми стійкості до піперациліну/тазобактаму:

• Інактивація компонента піперациліну тими бета-лактамазами, які не пригнічуються тазобактамом: бета-лактамазами молекулярного класу B, C і D. Крім того, тазобактам не забезпечує захист від бета-лактамаз розширеного спектра (ESBL) з молекулярної групи ферментів кла= сів А і D.

• Зміна білків, які зв’язують пеніцилін (PBP), = що призводить до зниження спорідненості піперациліну з молекулярною мішенню в бактеріях.

Крім того, зміни проникності бактеріальної мембрани, а також експресія ефлюксних насосів багатьох препаратів можуть спричинити або сприяти резистентності бактерій до піперациліну/тазобактаму, особливо у грамнегативних бактерій.

Г= раничні значення мінімальної інгібувальної концентрації (МІК) піперациліну/тазобактаму, визначені Європейським комітетом з тестування антимікробної чутливості (EUCAST)

(= EUCAST Clinical Breakpoint Table Version 10.0, дійсна з 2020.01.01).<= /span>

Д= ля визначення чутливості концентрацію тазобактаму фіксують на рівні 4 мг/л.<= o:p>

Патогенні мікроорганізми

Граничні значення, пов’язані з видами (чутливий (S) ≤ = ;/ резистентний (R) > ), у мг/л піперациліну<= /p>

Enterobacterales (раніше Enterobacteriaceae)

8/16

Pseudomonas = aeruginosa

< 0,001/16¹

Staphylococcus види

-²

Enterococcus в= иди

-³

Streptococcus груп A, B, C, та G

-⁴

Streptococcus pneumoniae

-⁵

Viridans group streptococci=

-⁶

Haemophilus influenzae

0,25/0,25

Moraxella catarrhalis

-⁷

А= наеробні грампозитивні бактерії (за винятком Clostridioides difficile)=

8/16

А= наеробні грамнегативні бактерії

8/16

Г= раничні значення, не пов’язані з видами (за даними фармакокінетики/фармакодинамік= и)

4/16

¹&= nbsp;Для кількох агентів EUCAST запровадив контрольні точки, які класифікують організми дикого типу (організми без фенотипно виявлених набутих механізм= ів резистентності до агента) як «чутливий, підвищений вплив (I)» замість «чу= тливий, стандартний режим дозування (S)». Граничні значення чутливості для цих комбінацій «організм — агент» вказані як довільні, «за межі масштабу» граничні значення S ≤ 0,001 мг/л.

²&= nbsp;Більшість стафілококів є продуцентами пеніцилінази, а деякі стійкі до метициліну. Будь-який механізм робить їх стійкими до бензилпеніциліну, феноксиметилпеніциліну, ампіциліну, амоксициліну, піперациліну та тикарциліну. Стафілококи, чутливі до бензилпеніциліну та цефокситину, мож= уть бути чутливими до всіх пеніцилінів. Стафілококи, стійкі до бензилпеніцилі= ну, але чутливі до цефокситину, чутливі до комбінацій інгібіторів β-лактамаз, ізоксазолілпеніцилінів (оксацилін, клоксацилін, диклоксацилін і флуклоксацилін) і нафциліну. Якщо препарат вводиться перорально, слід дотримуватися обережності, щоб досягти достатнього вплив= у на місце інфекції. Стафілококи, які протестовані на стійкість до цефокситину, стійкі до всіх пеніцилінів. Сприйнятливі до ампіциліну S. saprophyticus є mecA-негативними і чутливими до ампіциліну, амоксициліну та піперациліну (з інгібітором бета-лактамази або без).=

³Чутливість до ампіциліну, амоксициліну та піперациліну (з інгібітором бета-лактамази або без) можна визначити на основі ампіциліну. Резистентність до ампіциліну зустрічається нечасто у E. faecalis (підтвердили за допомогою МІК), але часто зустрічається в E. faecium.

⁴&= nbsp;Чутливість Streptococcus груп A, B, C і G до пеніцилінів визначається на осно= ві чутливості до бензилпеніциліну, за винятком феноксиметилпеніциліну та ізоксазолілпеніцилінів для Streptococcus групи B. Streptococcus= груп A, B, C і G не продукують бета-лактамазу. Додавання інгібітора бета-лактамаз не додає клінічної користі.

⁵Для виключення механізмів резистентності до бета-лактамів слід використовувати диск оксациліну 1 мкг або визначення чутливості до бензилпеніциліну методом МІК. Коли результат скринінгу негативний (зона інгібування оксациліну ≥ 20 мм або МІК бензилпеніциліну ≤ 0,06 мг/л), можна повідомити, що всі бета-лактамні препарати, для яких доступні клінічні контрольні точки, чутливі без додаткового тестування, за винятком цефаклору, який слід позначити як «чутливий, підвищений вплив (I)». Streptococcus pneumoniae не виробляє бета-лактамазу. Додавання інгібітора бета-лакт= амаз не додає клінічної користі. Чутливість визначається за ампіциліном (МІК а= бо діаметр зони).

⁶Для ізолятів, чутливих до бензилпеніциліну, чутливість можна визначит= и за бензилпеніциліном або ампіциліном. Для ізолятів, стійких до бензилпеніцил= іну, чутливість визначається на основі ампіциліну.

⁷&= nbsp;Чутливість можна визначити за амоксициліном / клавулановою кислотою.

Поширеність набутої резистентності окремих виді= в може змінюватися з часом та залежно від місцевості, тому бажано отримати місцеву інформацію про резистентність, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У ра= зі необхідності слід звернутися за порадою до фахівця, коли місцева поширеність резистентності є такою, що доцільність застосування лікарського засобу, принаймні при деяких типах інфекцій, викликає сумнів.

К= ласифікація видів за чутливістю до піперациліну/тазобактаму

ЗВИЧАЙНО ЧУТЛИВІ ВИДИ

Аеробні грампозитивні бактерії

Enterococcus faecalis (тільки чутливі до ампіциліну або пеніциліну ізоляти)

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (тільки чутливі до метициліну ізоляти)

Staphylococcus види, коагулазонега= тивні (тільки чутливі до метициліну ізоляти)

Streptococcus agalactiae (Streptococci група B)†

Streptococcus pyogenes (Streptococci група A)†

Аеробні грамнегативні мікроорганізми

Citrobacter koseri

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Анаеробні грампозитивні мікроорганізми

Clostridium види

Eubacterium види

А= наеробні грампозитивні коки^††

Анаеробні грамнегативні мікроорганізми

Bacteroides fragilis групи

Fusobacterium види

Porphyromonas види

Prevotella види

ВИДИ, ЯКІ МОЖУТЬ НАБУВАТИ РЕЗИСТЕНТОСТІ=

Аеробні грампозитивні мікроорганізми

Enterococcus faecium

Streptococcus pneumoniae^†

Streptococcus viridans group^†

Аеробні грамнегативні мікроорганізми

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter види

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia ssp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia види

ПОЧАТКОВО РЕЗИСТЕНТНІ МІКРООРГАНІЗМИ

Аеробні грампозитивні мікроорганізми

Corynebacterium jeikeium

Аеробні грамнегативні мікроорганізми

Burkholderia cepacia

Legionella види

Ochrobactrum anthropi

Stenotrophomonas maltophilia

Інші мікроорганізми

Chlamydophila pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae

^†Стрептококи не є бактеріями, що продукують β-лактамазу; резистентність цих організмів зумовлена змінами в білках, що зв’язують пеніцилін (PBP), і, отже, чутливі ізоляти чутливі лише до піперациліну. П= ро резистентність S. pyogen= es до пеніциліну не повідомлялося.

^††У тому числі Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus та Peptostreptococcus види.

Дослідження Merino [інфекції кровотоку, викликані продуцентами (ESBL)].=

У проспективному відкритому рандомізованому клінічному дослідженні не меншої ефективності з паралельними групами лікува= ння піперациліном/тазобактамом порівняно з меропенемом не призвело до не менше = ніж 30-денної смертності у дорослих пацієнтів із нечутливими до цефтриаксону інфекціями кровотоку E. coli або K. pneumoniae.
Загалом 23 із 187 пацієнтів (12,3 %), які = були рандомізовані для прийому піперациліну/тазобактаму, досягли первинного результату смертності через 30 днів у порівнянні з 7 із 191 пацієнта (3,7 %) з групи прийому меропенему (різниця ризику 8,6 % [односто= ронній 97,5 % ДІ (довірчий інтервал) від –∞ до 14,5 %]; P =3D 0,90= для не меншої ефективності). Різниця не відповідала межі для не меншої ефективн= ості в 5 %. Ефекти були послідовними в аналізі протокольної популяції:= 18 із 170 пацієнтів (10,6 %) досягли первинного результату в групі піперациліну/тазобактаму порівняно з 7 із 186 (3,8 %) у групі меропенему (різниця ризику 6,8 % [односторонній 97,5 % ДІ від –∞ до 12,8 %]; Р =3D 0,76 для не меншої ефективності).

Клінічний та мікробіологічний ефекти (вторинні результати) на 4-й день спостерігалися у 121 із 177 пацієнтів (68,4 %) у групі піперациліну/тазобактаму порівняно з 138 із 185 (74,6 %) у групі меропенему (різниця ризику 6,2 % [95&nb= sp;% ДІ від 15,5 до 3,1 %]; P =3D 0,19). Для вторинних результатів статисти= чні тести були двосторонніми, при цьому показник P < 0,05 вважався значущим.

У цьому дослідженні було виявлено дисбаланс у п= оказниках смертності між досліджуваними групами. Передбачалося, що смерть у групі піперациліну/тазобактаму пов’язана не з супутньою інфекцією, а з основними захворюваннями.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Пікові концентрації піперациліну і тазобактаму після введення у дозах 4 г / 0,5 г протягом 30 хвилин ш= ляхом внутрішньовенної інфузії становлять 298 мкг/мл і 34 мкг/мл відповідно.=

Розподіл. Зв’язування з білками як піперациліну, так і тазобактаму становить приблизно 30 %; при цьому наявність тазобактаму не впливає на зв’язува= ння піперациліну, а наявність піперациліну — на зв’язування тазобактаму. Піперацилін/тазобактам широко розподіляються у тканинах і рідинах організму= , у тому числі в слизовій оболонці кишечнику, слизовій оболонці жовчного міхура, легенях, жовчі, у репродуктивних<= /span> органах жінки (матці, яєчниках і фаллопієвих трубах) та кістках. Середні концентрації у тканинах становлять від 50 до 100 % концентрації у плаз= мі крові. Даних про проникнення через гематоенцефалічний бар’єр немає.

Біотрансформація. У результаті метаболізму піперацилін перетворюється в дезетилову похідну, що має низьку активність; тазобактам — у неактивний метаболіт. Виведення. Піперацилін і тазобактам виводяться нирками шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції. Піперацилін швидко виводиться у незміненому вигляді, 68 % прийнятої дози виявляється в сечі. Тазобактам і його метаболіти швидко виводяться шляхом ниркової екскреції, 80 % прийнятої дози виявляється у незміненому вигляді, а решта — у вигляді метаболітів. Після чого подальша екскреція піперациліну, тазобактаму і дезетилпіперациліну з жовчю незначна.=

Після застосування одноразової і повторних доз піперациліну і тазобактаму у здорових добровольців період напіввиведення з плазми крові варіював від 0,7 години до 1,2 години і не залежав від дози або тривалості інфузії. При зниженні кліренсу креатиніну період напіввиведення піперациліну і тазобактаму подовжується.

Осо= бливі популяції пацієнтів.

Порушення функції печінки. Період напіввиведення піперациліну і тазобактаму у пацієнтів з цирозом печінки збільшується прибл= изно на 25 % і 18 % відповідно у порівнянні зі здоровими добровольцями= .

Порушення функції нирок. Період напіввиведення піперациліну і тазобактаму збільшується зі зниженням кліренсу креатиніну. П= ри кліренсі креатиніну нижче 20 мл/хв період напіввиведення піперациліну і тазобактаму збільшується у 2 і 4 рази відповідно у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Під час гемодіалізу виводиться від 30 до 50&nbs= p;% отриманої дози піперациліну і 5 % — тазобактаму у формі метаболіту. При проведенні перитонеального діалізу виводиться відповідно близько 6 % і 21 % піперациліну і тазобактаму, причому 18 % тазобактаму виводит= ься у формі його метаболіту.

Педіатрична популяція.= Під час популяційного аналізу фармакокінетики розрахунковий кліренс у пацієнтів віком від 9 місяців до 12 років був порівнянним з показником у дорослих із середнім значенням 5,64 (0,34) мл/хв/кг. Кліренс піперациліну у педіатричних пацієнтів віком від 2 до 9 місяців становив 80 % від цього значення. Середній об’єм розподілу піперациліну становив 0,243 (0,011) л/кг= і не залежав від віку.

Пацієнти похилого віку. Середній період напіввиведення піперациліну і тазобактаму був відповідн= о на 32 % і 55 % довшим у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими паці= єнтами. Ця різниця може бути пов’язана з віковими змінами кліренсу креатиніну. Р= аса. Не спостерігалося різниці у фармакокінетиці піперациліну або тазобактаму між здоровими добровольцями азійської (n =3D 9) і європеоїдної раси (n =3D 9), = які отримували разову дозу 4 г / 0,5 г.

<= /p>
Клінічні характеристики.

Показання.<= /i>

Лікарський засіб показаний для лікування нижчевказаних інфекцій у дорослих і дітей вік= ом від 2 років.

Дорослі та діти віком від 12 років:

- тяжка пневмонія (включаючи госпітальну і вентиляційну пневмонію);

- ускладнені інфекції сечовивідних шляхів (включаючи пієлонефрит);=

- ускладнені внутрішньочеревні інфекції;

- ускладнені інфекції шкіри і м’яких тканин (включаючи інфекційні ускладнення при синдромі діабетичної стопи).

Також застосовувати для лікув= ання пацієнтів з бактеріємією, що поєднується або пов’язана з будь-якою із зазначених вище інфекцій.

Лікарський засіб можна застосовувати для лікування гарячки у пацієнтів із нейтропенією, імовірно спричиненою бактеріальною інфекцією.

Діт= и віком від 2 до 12 років:

- ускладнені внутрішньочеревні інфекції.

Лікарський засіб можна застосовувати для лікування гарячки у дітей із нейтропенією, імовірно спричиненою бактеріальною інфекцією.

Рекомен= довано керуватися офіційними рекомендаціями щодо застосування антибактеріальних лі= карських засобів.

Протипоказання.

Підвищена індивідуальна чутливість до діючих речовин та до будь-яких інших пеніцилінових антибіотиків. Тяжка алергічна реакція на інший бета-лактамний антибіотик (наприклад цефалоспорин, монобак= там або карбапенем) в анамнезі.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Недеполяризувальні міорелаксанти. При одночасному введенні піперациліну і векуронію піперацилін сприяв пролонгуванню блокади векуронієм нейром’язової передачі. З огляду на подібний механізм дії очікується, що блокада нейром’язової передачі, спричинена будь-яким недеполяризувальним міорелаксантом, може пролонгуватися при введенні піперациліну. Потрібен&nbs= p;контроль побічних реакцій при нейром’язової блокаді у разі одночасного застосування будь-якого з недеполяризувальних міорелаксантів з піперациліном.=

Антикоагулянти. При одночасному застосуванні з гепарином, пероральними антикоагулянтами та іншими засобами, які впливають = на систему згортання крові, у тому числі на функцію тромбоцитів, слід частіше проводити дослідження системи згортання крові у динаміці.=

Метотрексат. Піперацилін може затримувати виведення метотрексату, отже, для попередження токсичного ефекту необхідно слідкувати= за рівнем метотрексату в сироватці крові у пацієнтів.

Пробенецид. Як і при застосуванні інших пеніцилінових антибіотиків, одночасне введення пробенециду і лікарського засобу Тазамакс подовжує період напіввиведення та знижує нирковий кліренс як піперациліну (= на 21 %), так і тазобактаму (на 71 %). Однак пікові концентрації обох препаратів у плазмі крові не змінюються.

Пробенецид не слід застосовувати разом з лікарс= ьким засобом Тазамакс, якщо тільки користь не переважає ризик.=

Аміноглікозиди. Піперацилін, у тому числі і п= ри сумісному застосуванні з тазобактамом, не виявляв значущого впливу на фармакокінетику тобраміцину як у пацієнтів зі збереженою функцією нирок, та= к і у пацієнтів з легким і помірним ступенем порушення функції нирок. Фармакокінетика піперациліну, тазобактаму і метаболітів також значною мірою= не змінювалася у разі призначення тобраміцину.

У пацієнтів з гострим нирковим порушенням внасл= ідок застосування піперациліну спостерігалася інактивація тобраміцину та гентаміцину.

Зважаючи на інактивацію in vitro в одному розчині аміноглікозидів піперациліном, Тазама= кс і аміноглікозиди рекомендується вводити окремо. Препарати піперациліну і аміноглікозиди потрібно відновлювати, розбавляти і вводити окремо у разі призначення супутньої терапії з аміноглікозидами. Для введення потрібно використовувати лише Y-подібний катетер. При дотриманні всіх вищезазначених умов Тазамакс можна вводити за допомогою Y-подібного катетера лише із вказа= ними в таблиці 1 аміноглікозидами.

Таблиця 1

Аміноглікозид

Доза (мг/л)

Необхідний об’єм розчину

Концентрація розчину при внутрішньовенному введенні (мг/мл)

Сумісний розчин<= /span>

Амікацин*=

250

143–33 мл=

1,75–7,5<= /p>

0,9 % розчин натрію хлориду або

5 % розчин глюкози

Гентаміцин*

40

57–12 мл<= /p>

0,7–3,32<= /p>

0,9 % розчин натрію хлориду або

5 % розчин глюкози

*Тривалість введення див. в інструкції для медичного застосування лікарського засобу.=

Доза аміноглікозиду залежить від маси тіла, характеру інфекції (серйозна або така, що загрожує життю) і функції нирок (кліренс креатиніну).

При сумісному внутрішньовенному введенні медичн= ому персоналу необхідно виконувати ряд вимог, а саме:

– дотримуватися асептичних умов, застосовувати набір для внутрішньовенного введення протягом 24 годин;
– робити маркування на контейнері: прізвище пацієнта, час і дата введення;

– час від часу перевіряти стан розчину: прозорі= сть, колір, наявність сторонніх часток, видимих неозброєним оком.

Сумісність Тазамаксу з іншими аміноглікозидами = не встановлена. Інформацію щодо застосування піперациліну/тазобактаму з аміноглікозидами див. у розділах «Несумісність» та «Особливості застосуванн= я».

Тазамакс несумісний з тобраміцином для одночасн= ої інфузії через Y-подібний катетер. В= анкоміцин. Дослідження виявили підвищення частоти гострого ураження нирок у пацієнтів,= які одночасно застосовували піперацилін/тазобактам і ванкоміцин, порівняно з мо= нотерапією ванкоміцином (див. розділ «Особливості застосування»). Деякі з цих дослідже= нь показали, що взаємодія ванкоміцину залежить від дози.

Фармакокінетичної взаємодії між піперациліном/тазобактамом і ванкоміцином не виявлено.

Вплив на лабораторні показники.

Неферментативні методи вимірювання рівня глюкоз= и в сечі можуть призвести до хибнопозитивних результатів, як і з іншими пеніцилінами. Тому під час терапії Тазамаксом необхідне ферментативне вимірювання рівня глюкози в сечі.

Ряд хімічних методів визначення білка в сечі мо= же призвести до хибнопозитивних результатів. Це не впливає на вимірювання рівня білка за допомогою вимірювальних паличок.

Прямий тест Кумбса може бути позитивним.

Тести Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA можуть призвести до хибнопозитивних результатів для пацієнтів, які отримують Тазамакс. Повідомлялося про перехресні реакції з не-Aspergillus полісахаридами та поліфуранозами при тесті Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.

Позитивні результати аналізів, перерахованих ви= ще, у пацієнтів, які отримують Тазамакс, повинні бути підтверджені іншими діагностичними методами.

Фармацевтична сумісність з іншими лікарськими засобами. Тазамакс не слід змішувати в одному шприці або крапельниці з іншими лікарськими засобами, окрім вказаних вище розчинників, оскільки немає даних= про сумісність.

Особливості застосування.

При виборі піперациліну/тазобактаму для лікуван= ня окремого пацієнта слід враховувати доцільність застосування напівсинтетично= го пеніциліну широкого спектра дії з огляду на такі фактори, як тяжкість інфек= ції та поширеність стійкості до інших відповідних антибактеріальних засобів.

Перед початком застосування лікарського засобу = Тазамакс необхідно детально ознайомитися з анамнезом хворого щодо реакцій гіперчутливості на пеніциліни та цефалоспорини, а також на інші алергени.

При застосуванні лікарських засобів пеніцилінов= ої групи повідомлялося про тяжкі і рідко — летальні реакції гіперчутливості (анафілаксія, включаючи шок) у хворих, які отримували лікування пеніцилінам= и. Тяжкі алергічні реакції можуть вимагати припинення введення антибіотиків, призначення адреналіну та вжиття інших невідкладних заходів. Тазамакс може спричинити тяжкі побічні реакції з боку шкіри, такі як синдром Стівенса — Д= жонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами і гострий генералізований екзантематозний пустульоз. = Якщо у пацієнтів з’являється висип на шкірі, за ними слід уважно спостерігати та припинити застосування Тазамаксу, якщо ураження прогресує.

Спричинений антибіотиками псевдомембранозний ко= літ може проявлятися тяжкою стійкою діареєю, яка може загрожувати життю хворого. Псевдомембранозний коліт може виникнути під час або після антибактеріального лікування. У цих випадках застосування лікарського засобу слід припинити.

При терапії Тазамаксом може розвинутися резистентність мікроорганізмів, що може спричинити суперінфекцію.

Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (ГЛГ). Повідомлялося про випадки ГЛГ у пацієнтів, які отримували піперацилін або комбінацію піперацилін/тазобактам, часто коли лікування тривало більше = ніж 10 днів. ГЛГ — це небезпечний для життя синдром патологічної імунної активації, що характеризується клінічними ознаками та симптомами надмірного системного запалення (наприклад лихоманка, гепатоспленомегалія, гіпертригліцеридемія, гіпофібриногенемія, високий рівень феритину в сироват= ці крові, цитопенія та гемофагоцитоз). Пацієнтів, у яких розвиваються ранні пр= ояви патологічної імунної активації, слід негайно обстежити. Якщо встановлено ді= агноз ГЛГ, лікування піперациліном або комбінацією піперацилін/тазобактам слід припинити.=

В окремих хворих, які отримували бета-лактамні антибіотики, виникали кровотечі. Іноді ці реакції супроводжувалися змі= нами лабораторних параметрів згортання крові, таких як час згортання крові, агрегація тромбоцитів та протромбіновий час; частіше вони виникали у хворих= з нирковою недостатністю.Якщо виникають ознаки кровотечі, слід припинити антибіотикотерапію та призначити відповідне лікування.=

Під час терапії Тазамаксом можливий псевдопозитивний результат проби на глюкозу в сечі при використанні методу,= що ґрунтується на відновленні іонів міді. Тому рекомендується проводити пробу на осно= ві ферментативного окислення глюкози. Під час тривалого лікування можливий розвиток лейкопенії та нейтропенії, тому слід періодично визначати гематологічний статус хворого.

При тяжких інфекціях можна розпочати емпіричну терапію лікарським засобом Тазамакс до того, як будуть відомі результати по= сіву на чутливість до антибіотиків.

Як і при лікуванні іншими пеніцилінами, при застосуванні високих доз можуть виникнути неврологічні ускладнення у вигляді судом, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок.
Ниркова недостатність. Через потенційну нефротоксичність тазобактам слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушенням функції нирок, а та= кож пацієнтам, яким проводять гемодіаліз. Внутрішньовенні дози та інтервал між введеннями слід коригувати з урахуванням ступеня порушення функції нирок.

За даними великого багатоцентрового рандомізованого дослідження, у якому оцінювали швидкість клубочкової фільтрації після введення часто використовуваних антибіотиків для лікування критично хворих пацієнтів, застосування комбінації піперацилін/тазобактам було пов’язане з більш низьк= ою швидкістю клубочкової фільтрації в порівнянні з такою при застосуванні інших антибіотиків. Було встановлено, що застосування комбінації піперацилін/тазо= бактам є причиною затримки відновлення функції нирок у цих пацієнтів. У хворих з низьким рівнем калію або у тих, хто одночасно приймає препар= ати, здатні зменшити рівень калію, може розвинутися гіпокаліємія; у таких хворих слід періодично контролювати рівень електролітів крові.

Важлива інформація про допоміжні речовини. Цей лікарський засіб містить 9,44 ммоль натрію в 1 флаконі. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які дотримуються натрієвої дієти.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. На цей час немає належних та добре контрольованих досліджень комбінації піперацилін/тазобакт= ам або піперациліну чи тазобактаму окремо за участю вагітних жінок. Тазамакс проникає через плац= енту. Лікарський засіб можна застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь для вагітної перевищує потенційний ризик для плода. Дослідження на тваринах показали токсичність, але не було доказів тератогенності при дозах, які є токсичними для матері.

Період грудного годування. Піперацилін у незначних концентраціях виділяється у грудне молоко, концентр= ація тазобактаму в грудному молоці не досліджувалася. Тому лікарський засіб можна застосовувати в період грудного годування лише у тих випадках, коли очікува= на користь перевищує потенційний ризик для жінки та плода.
Фертильність. <= /span>У дослідженнях репродуктивної функції у щурів після <= /span>внутрішньочеревного введення тазобактаму або комбінації піперацилін/тазобактам не було виявлено ознак небажаного впливу на фертильність та спарювання.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами не проводилось. Під час лікування слід враховувати можливість виникнення запаморочення, судом, що м= оже впливати на швидкість психомоторних реакцій.

Спосіб застосування та дози.

Доза та частота введення лікарського засобу залежать від перебігу та локалізації інфекції, а також від імовірних збудників.

= Дорослі та діти віком від 12 років.

Звичайна доза становить 4 г піперациліну / 0,5 г тазобактаму кожні 8 го= дин.

При нозокоміальній пневмонії та бактеріальних інфекціях у пацієнтів з нейтропенією рекомендована доза становить 4 г піперациліну / 0,5 г тазобактаму кожні 6 годин. Такий режим також можна застосовувати для лікування пацієнтів з іншими вказаними інфекціями, особли= во у важких формах.

У таблиці 2 вказана рекомендована частота введе= ння для дорослих пацієнтів і дітей.

Таблиця 2.<= /p>

Частота введення

Показання= =

Кожні 6 годин

Тяжка пневмонія.

Нейтропенія у дорослих (що супроводжується лихоманкою), яка імовірно пов’язана з бактеріальною інфек= цією.

Кожні 8 годин

Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів (у тому числі пієлонефрит).

Ускладнені внутрішньочеревні інфекції.

Інфекції шкіри і м’яких тка= нин (у тому числі інфекції діабетичної стопи).

= &n= bsp;

= Пацієнти з нирковою недостатністю=

Внутрішньовенну дозу потрібно коригувати залежно від ступеня порушення функції нирок таким чином (слід ретельно контролювати стан кожного пацієнта щодо ознак медикаментозної токсичності; доза і частота введення лікарського засобу мають бути скоригов= ані відповідним чином).

Таблиця 3

Кліренс креатиніну (мл/хв)

Рекомендована доза

˃ 40=

Корекція дози не потрібна

20–40

Максимальна доза: 4 г / 0,5 г кожні 8 годин

< 20<= /span>

Максимальна доза: 4 г / 0,5 г кожні 12 годин

Для пацієнтів, які перебувають на гемодіаліз= і, необхідно вводити одну додаткову дозу 2 г піперациліну / 0,25 г тазобактаму після кожного сеансу діалізу, оскільки гемодіаліз виводить 30–50= % піперациліну за 4 години.

= Пацієнти з печінковою недостатністю.

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

= Пацієнти літнього віку.

Для пацієнтів літнього віку з нормальною функцією нирок або кліренсом креатиніну вище 40 мл/хв корекція дози не потр= ібна.

= Діти віком від 2 до 12 років.

У таблиці 4 наведено частоту введення і рекомендовані дози на кілограм маси тіла для дітей віком від 2 до 12 років = за показаннями або клінічними станами.

Таблиця 4

Доза на кілограм маси тіла = та частота введення

Показання / клінічний стан

80 мг піперациліну /= 10 мг тазобактаму на кілогр= ам маси тіла кожні 6 годин

Нейтропенія з лихоманкою у дітей, розвиток якої імовірно пов’язаний з бактеріальними інфекціями*

100 мг піперациліну<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: RU;mso-bidi-font-style:italic'> /= 12,5 мг тазобактаму на кіло= грам маси тіла кожні 8 годин

Ускладнені внутрішньочеревні інфекції*

* Не перевищувати максимальну дозу 4 г /<= /span> 0,= 5 г з тривалістю інфузії 30 хвилин.

=

= Пацієнти з нирковою недостатністю

Внутрішньовенну дозу потрібно коригувати залежно від ступеня порушення функції нирок таким чином (слід ретельно контролювати стан кожного пацієнта щодо ознак медикаментозної токсичності; доза і частота прийому лікарського засобу мають бути скоригова= ні відповідним чином):

Таблиця 5

Кліренс креатиніну (мл/хв)

Рекомендована доза

> 50

Корекція дози не потрібна<= /p>

≤ 50

70 мг піперациліну / 8,75 мг тазобактаму / кг кожні= 8 годин

Для дітей, які перебувають на гемодіалізі, необхідно вводити одну додаткову дозу 40 мг піперациліну / 5 мг тазобактаму / кг після кожного сеансу діаліз= у.

= Діти віком до 2 років.=

Безпека та ефективність Тазамаксу для дітей вік= ом до 2 років не встановлені. Тривалість лікування.

Звичайна тривалість лікування для більшості показань становить 5–14 днів. Однак тривалість лікування має залежати = від тяжкості інфекції, збудника та клінічного і бактеріологічного прогресу пацієнта.

Спосіб введення.

Тазамакс 4 г / 0,5 г вводити шляхом внутрішньовенної інфузії (протягом більше 30 хвилин).

Приготування розчину.<= /i>

Приготування розчину для внутрішньовенного застосування необхідно проводити в асептичних умовах. Пер= ед застосуванням приготовлений розчин слід перевірити візуально на відсутність механічних включень та ознак зміни кольору. Слід використовувати тільки прозорий та вільний від механічних включень розчин.

Внутрішньовенне застосування.=

Вміст флакона потрібно розвес= ти розчинником у кількості, вказаній у таблиці нижче. Струшувати флакон до пов= ного розчинення порошку. Під час постійного струшування відновлення розчину відбувається протягом 5–10 хвилин.

Таблиця 6

Вміст флакона

Об’єм розчинника*,

що слід додати у флакон

4 г <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>/ <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>0,5 г (4 г піперациліну та = 0,5 г тазобактаму)

20 мл

* Сумісні розчинники для відновлення:

– 0,9 % (9 мг/мл) розчин натрію хлориду для ін’єкцій;

– стерильна вода для ін’єкцій= ⁽¹⁾;

– 5 % розчин глюкози.

⁽¹⁾ Максимальний рекомендований об’єм стерильної в= оди для ін’єкцій на одне дозування 50 мл.

Відновлені розчини повинні бу= ти вилучені з флакона за допомогою шприца. Якщо відновлення розчину прове= дене відповідно до рекомендацій, вилучення вмісту флакона за допомогою шприца забезпечить доступність заявленої кількості піперациліну/тазобактаму. =

Відновлені розчини можуть бути додатково розведені до потрібного об’єму (від 50 мл до 150 мл) одним з таких сумісних розчинників:

– 0,9 % (9 мг/мл) розчин натрію хлориду для ін’єкцій;

– 5 % розчин глюкози;

– декстран 6 % у 0,9&nbs= p;% (9 мг/мл) натрію хлориду;

– розчин Рінгера лактат;

– розчин Гартмана;=

– розчин Рінгера ацетат;=

– розчин Рінгера ацетат/малат= .

Одночасне застосування з аміноглікозидами.

Через інактивацію in vitro= аміноглікозидів бета-лактамними антибіотиками Тазамакс і аміноглікозиди рекомендуються для окремого введення. Якщо показана супутня терапія з аміноглікозидами, Тазамакс і аміноглікозиди слід відновлювати, розбавляти та вводити окремо. Для введення потрібно використовувати лише Y-подібний катет= ер. При одночасному застосуванні за допомогою Y-подібного катетера дотримуватись таких вимог.

Таблиця 7

Аміноглікозид

Доза Тазамаксу

Об’єм розчинника (мл)<= /o:p>

Діапазон концентрації аміноглікозиду* (мг/мл)

Сумісні
розчинники

Амікацин<= /p>

4 г <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>/ <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>0,5 г

50, 100, 150

1,75–7,5

0,9 % розчин натрію хлориду або 5 % розчин глюкози

Гентаміцин

4 г <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>/ <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family= :"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>0,5 г

50, 100, 150

0,7–3,32

0,9 % розчин натрію хлориду= або 5 % розчин глюкози

* Доза аміноглікозиду залежить від маси тіла, характеру інфекції (серйозна або така, що загрожує життю) та функції нирок (кліренс креатиніну).

Сумісність лікарського засобу= з іншими аміноглікозидами не встановлена. Лише концентрації та розчинники для амікацину і гентаміцину із дозою Тазамаксу, наведені у таблиці вище, бу= ли встановлені як придатні для сумісного застосування за допомогою Y-подібного катетера. Одночасне сумісне введення через Y-подібний катетер будь-яким інш= им способом, ніж зазначений вище, може призвести до інактивації аміноглікозиду= Тазамаксом. Див. також розділ «Несумісність».

Невикористаний лікарський зас= іб або відходи повинні бути утилізовані відповідно до місцевих вимог.

Тільки для одноразового використання. Невикористаний розчин потрібно знищити.

Діти.

Застосовувати дітям віком від 2 років.

<= /p>
Передозування.

Симптоми. Більшість небажаних симптомів, які спостерігаються при передозуванні (включаючи нудоту, блювання та діарею), відзначалися і при введенні звичайн= их доз. У хворих може виникати підвищена нейром’язова збудливість або суд= оми при введенні доз, які перевищують рекомендовані (особливо при наявності ниркової недостатності). Лікування.= У разі передозування лікування піперациліном/тазобактамом слід припинити. Специфічний антидот не відомий. Лікування підтримувальне і симптоматичне залежно від клінічної картини. Надлишкові концентрації піперациліну або тазобактаму в сироватці крові можна зменшити шляхом гемодіалізу. Після одноразової дози піперациліну/тазобактаму 3,375 г відсоток видалення шляхом гемодіалізу піперациліну і тазобактаму становив приблизно 31 % і 39 % відповідно.=

Побічні реакції.

У більшості випадків побічні дії при застосуванні лікарського засобу не були тяжкими (діарея, блювання, нудота, висипання) і переносилися пацієнтам= и, не потребуючи відміни лікування. Частота виникнення цих побічних дій станов= ить = ³ 1/100 – < 1/10. Найбільш серйозні побічні реакції — псевдомембранозний коліт та токсичний епідермальний некроліз — виникають у 1–10 пацієнтів з 10= 000. Частоту панцитопенії, анафілактичного шоку та синдрому Стівенса — Джонсона неможливо оцінити за наявними даними.

Побічні реакції, наведені нижче, класифіковані за системами органів та = за частотою їх виникнення. Застосовують таку класифікацію частоти виникнення побічних ефектів: дуже часто (³<= /span> 1/10); часто (³<= /span> 1/100 – < 1/10); нечасто (³<= /span> 1/1000 – < 1/100); рідко (³<= /span> 1/10000 – < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000).

Системи органів

Дуже часто

Часто

Нечасто

Рідко

Дуже рідко

Інфекційні і паразитарні захворювання

грибкова інфекція (кандидоз)^*

псевдомем-бранозний коліт, риніт

З боку крові та лімфатичної системи

тромбоцито-пенія, анемія^*

лейкопенія

анемія, кровотечі (включаючи пурпуру, носові кровотечі, збільшення ча= су кровотечі), агранулоцитоз

панцитопенія, нейтропенія, гематолітична анемія, тромбоцитоз, еозиноф= ілія^*

З боку імунної системи

анафілактоїдні або анафілактичні реакції^*(включаючи шок*), реакції гіперчутливості^*

З боку обміну речовин, метаболізму

гіпокаліємія

З боку психіки

безсоння

делірій^*

З боку нервової системи

головний біль

слабкість^*

галюцинації

З боку судинної системи

гіпотензія, флебіт, тромбофлебіт, відчуття жару, запаморочення, почервоніння шкіри<= /span>

тахікардія, аритмія

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння<= o:p>

носова кровотеча, задишка

еозинофільна пневмонія

З боку шлунково-кишкового тракту

діарея

біль у животі, блювання, запори, нудота, диспепсія

стоматит, сухість у роті

З боку печінки і жовчовивідних шляхів

гепатит^*, жовтяниця

З боку шкіри та підшкірної клітковини

висипання, свербіж

мультиформна еритема, кропив’янка, макулопапульоз-ний висип

токсичний епідермальний некроліз^*

синдром Стівенса — Джонсона, ексфоліативний дерматит, медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS-синдром), гострий генералізований екзантематозний пустульоз, бульозний дерматит, пурпура

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини<= /p>

артралгія, міальгія

м’язова слабкість

З боку нирок та сечовивідних шляхів

ниркова недостатність, тубулоінтерстиці-альний нефрит^*

Загальні порушення та реакції у місці введення

жар, реакції у місці введення

озноб

судоми

Лабораторні показники

підвищення активності аланінаміно-трансферази (АлАТ), аспартатаміно-т= рансферази (АсАТ), лужної фосфатази; підвищення рівня сечовини в крові; підвищення р= івня сироваткового креатиніну; зниження рівнів загального білка, альбуміну; позитивний тест Кумбса; збільшення активованого часткового тромбопласти-н= ового часу

зниження рівня глюкози в крові, підвищення рівня білірубіну в сироват= ці крові, збільшення протромбінового часу

збільшення часу згортання крові, підвищення активності гістонацетилтр= ан-сферази (ГАТ)

*Випадки побічних реакцій на піперацилін/тазобактам, зафіксованих у постмаркетинговий період.

При застосуванні у високих дозах може розвинутися гіпернатріємія, тремор, енцефалопатiя (особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю).

У хворих на муковісцидоз лікування піперациліном підвищувало ймовірність виникнення гарячки та висипів.

Вплив на результати лабораторних та інших діагностичних досліджень. Введення лікарського зас= обу Тазамакс може спричинити псевдопозитивну реакцію на глюкозу у сечі при використанні реакції з солями міді, що характерно і для інших пеніцилінів. Рекомендується використовувати методи визначення глюкози, які базуються на ферментативному окисленні глюкози.

При використанні ряду хімічних методів вимірювання білків сечі можуть б= ути отримані псевдопозитивні результати. Застосування лікарського засобу не впл= иває на результати вимірювання білка сечі за допомогою діагностичних тест-смужок= .

Прямий тест Кумбса може бути псевдопозитивним.

Повідомлялося про перехресні реакції з полісахаридами та поліфуранозами= , що не є компонентами клітинної стінки = Aspergillus, при використанні тестової системи Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.

Позитивні результати вищезазначених тестів у пацієнтів, яким застосован= о Тазамакс, повинні підтверджуватися іншими діагностичними методами.<= /p>
Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрац= ії лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним п= редставникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутнос= ті ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. П= ісля розчинення лікарський засіб придатний для застосування протягом 24 годин за умови зберігання в холодильнику при температурі 2–8 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Тазамакс не слід змішувати в одному шприці або крапельниці з іншими лікарськими засобами, крім зазначених в розділі «Спосіб застосування та доз= и» розчинників, оскільки немає даних про сумісність.

При одночасному застосуванні Тазамаксу з іншими антибіотиками (наприкла= д, аміноглікозидами) ці речовини необхідно вводити окремо. Змішування бета-лактамних антибіотиків з аміноглікозидом in vitro може призвести до значної інактивації аміноглікозиду.<= o:p>

Тазамакс не слід змішувати з іншими речовинами в шприці або флаконі для інфузій, оскільки сумісність не встановлена.

З огляду на хімічну нестабільність лікарський засіб Тазамакс не слід застосовувати сумісно з розчинами, що містять натрію гідрокарбонат.

Тазамакс не слід додавати у препарати крові або гідролізат альбуміну.

Упаковка.

По 4 г / 500 мг у флаконі. 10 флаконів у пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

МІТІМ С.Р.Л. / MITIM S.R.L.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.=

ВІА КАЦІАМАЛІ, 34-38, БРЕШІЯ (БС), 25125, Італія

VIA CACCIAMALI, 34-38, BRESCIA (ВС), 25125, Italy

Г= раничні значення мінімальної інгібувальної концентрації (МІК) піперациліну/тазобактаму, визначені Європейським комітетом з тестування антимікробної чутливості (EUCAST) (= EUCAST Clinical Breakpoint Table Version 10.0, дійсна з 2020.01.01).<= /span> Д= ля визначення чутливості концентрацію тазобактаму фіксують на рівні 4 мг/л.<= o:p>
Патогенні мікроорганізми	Граничні значення, пов’язані з видами (чутливий (S) ≤ = ;/ резистентний (R) > ), у мг/л піперациліну<= /p>
Enterobacterales (раніше Enterobacteriaceae)	8/16
Pseudomonas = aeruginosa	< 0,001/16¹
Staphylococcus види	-²
Enterococcus в= иди	-³
Streptococcus груп A, B, C, та G	-⁴
Streptococcus pneumoniae	-⁵
Viridans group streptococci=	-⁶
Haemophilus influenzae	0,25/0,25
Moraxella catarrhalis	-⁷
А= наеробні грампозитивні бактерії (за винятком Clostridioides difficile)=	8/16
А= наеробні грамнегативні бактерії	8/16
Г= раничні значення, не пов’язані з видами (за даними фармакокінетики/фармакодинамік= и)	4/16
¹&= nbsp;Для кількох агентів EUCAST запровадив контрольні точки, які класифікують організми дикого типу (організми без фенотипно виявлених набутих механізм= ів резистентності до агента) як «чутливий, підвищений вплив (I)» замість «чу= тливий, стандартний режим дозування (S)». Граничні значення чутливості для цих комбінацій «організм — агент» вказані як довільні, «за межі масштабу» граничні значення S ≤ 0,001 мг/л. ²&= nbsp;Більшість стафілококів є продуцентами пеніцилінази, а деякі стійкі до метициліну. Будь-який механізм робить їх стійкими до бензилпеніциліну, феноксиметилпеніциліну, ампіциліну, амоксициліну, піперациліну та тикарциліну. Стафілококи, чутливі до бензилпеніциліну та цефокситину, мож= уть бути чутливими до всіх пеніцилінів. Стафілококи, стійкі до бензилпеніцилі= ну, але чутливі до цефокситину, чутливі до комбінацій інгібіторів β-лактамаз, ізоксазолілпеніцилінів (оксацилін, клоксацилін, диклоксацилін і флуклоксацилін) і нафциліну. Якщо препарат вводиться перорально, слід дотримуватися обережності, щоб досягти достатнього вплив= у на місце інфекції. Стафілококи, які протестовані на стійкість до цефокситину, стійкі до всіх пеніцилінів. Сприйнятливі до ампіциліну S. saprophyticus є mecA-негативними і чутливими до ампіциліну, амоксициліну та піперациліну (з інгібітором бета-лактамази або без).= ³Чутливість до ампіциліну, амоксициліну та піперациліну (з інгібітором бета-лактамази або без) можна визначити на основі ампіциліну. Резистентність до ампіциліну зустрічається нечасто у E. faecalis (підтвердили за допомогою МІК), але часто зустрічається в E. faecium. ⁴&= nbsp;Чутливість Streptococcus груп A, B, C і G до пеніцилінів визначається на осно= ві чутливості до бензилпеніциліну, за винятком феноксиметилпеніциліну та ізоксазолілпеніцилінів для Streptococcus групи B. Streptococcus= груп A, B, C і G не продукують бета-лактамазу. Додавання інгібітора бета-лактамаз не додає клінічної користі. ⁵Для виключення механізмів резистентності до бета-лактамів слід використовувати диск оксациліну 1 мкг або визначення чутливості до бензилпеніциліну методом МІК. Коли результат скринінгу негативний (зона інгібування оксациліну ≥ 20 мм або МІК бензилпеніциліну ≤ 0,06 мг/л), можна повідомити, що всі бета-лактамні препарати, для яких доступні клінічні контрольні точки, чутливі без додаткового тестування, за винятком цефаклору, який слід позначити як «чутливий, підвищений вплив (I)». Streptococcus pneumoniae не виробляє бета-лактамазу. Додавання інгібітора бета-лакт= амаз не додає клінічної користі. Чутливість визначається за ампіциліном (МІК а= бо діаметр зони). ⁶Для ізолятів, чутливих до бензилпеніциліну, чутливість можна визначит= и за бензилпеніциліном або ампіциліном. Для ізолятів, стійких до бензилпеніцил= іну, чутливість визначається на основі ампіциліну. ⁷&= nbsp;Чутливість можна визначити за амоксициліном / клавулановою кислотою.

Частота введення	Показання= =
Кожні 6 годин	Тяжка пневмонія.
Нейтропенія у дорослих (що супроводжується лихоманкою), яка імовірно пов’язана з бактеріальною інфек= цією.
Кожні 8 годин	Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів (у тому числі пієлонефрит).
Ускладнені внутрішньочеревні інфекції.
Інфекції шкіри і м’яких тка= нин (у тому числі інфекції діабетичної стопи).

Кліренс креатиніну (мл/хв)	Рекомендована доза
˃ 40=	Корекція дози не потрібна
20–40	Максимальна доза: 4 г / 0,5 г кожні 8 годин
< 20<= /span>	Максимальна доза: 4 г / 0,5 г кожні 12 годин

Доза на кілограм маси тіла = та частота введення	Показання / клінічний стан
80 мг піперациліну /= 10 мг тазобактаму на кілогр= ам маси тіла кожні 6 годин	Нейтропенія з лихоманкою у дітей, розвиток якої імовірно пов’язаний з бактеріальними інфекціями*
100 мг піперациліну<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: RU;mso-bidi-font-style:italic'> /= 12,5 мг тазобактаму на кіло= грам маси тіла кожні 8 годин	Ускладнені внутрішньочеревні інфекції*

Кліренс креатиніну (мл/хв)	Рекомендована доза
> 50	Корекція дози не потрібна<= /p>
≤ 50	70 мг піперациліну / 8,75 мг тазобактаму / кг кожні= 8 годин

Системи органів	Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко	Дуже рідко
Інфекційні і паразитарні захворювання		грибкова інфекція (кандидоз)^*		псевдомем-бранозний коліт, риніт
З боку крові та лімфатичної системи		тромбоцито-пенія, анемія^*	лейкопенія	анемія, кровотечі (включаючи пурпуру, носові кровотечі, збільшення ча= су кровотечі), агранулоцитоз	панцитопенія, нейтропенія, гематолітична анемія, тромбоцитоз, еозиноф= ілія^*
З боку імунної системи					анафілактоїдні або анафілактичні реакції^(включаючи шок), реакції гіперчутливості^*
З боку обміну речовин, метаболізму			гіпокаліємія
З боку психіки		безсоння			делірій^*
З боку нервової системи		головний біль	слабкість^*		галюцинації
З боку судинної системи			гіпотензія, флебіт, тромбофлебіт, відчуття жару, запаморочення, почервоніння шкіри<= /span>	тахікардія, аритмія
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння<= o:p>				носова кровотеча, задишка	еозинофільна пневмонія
З боку шлунково-кишкового тракту	діарея	біль у животі, блювання, запори, нудота, диспепсія		стоматит, сухість у роті
З боку печінки і жовчовивідних шляхів					гепатит^*, жовтяниця
З боку шкіри та підшкірної клітковини		висипання, свербіж	мультиформна еритема, кропив’янка, макулопапульоз-ний висип	токсичний епідермальний некроліз^*	синдром Стівенса — Джонсона, ексфоліативний дерматит, медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS-синдром), гострий генералізований екзантематозний пустульоз, бульозний дерматит, пурпура
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини<= /p>			артралгія, міальгія	м’язова слабкість
З боку нирок та сечовивідних шляхів					ниркова недостатність, тубулоінтерстиці-альний нефрит^*
Загальні порушення та реакції у місці введення		жар, реакції у місці введення	озноб	судоми
Лабораторні показники		підвищення активності аланінаміно-трансферази (АлАТ), аспартатаміно-т= рансферази (АсАТ), лужної фосфатази; підвищення рівня сечовини в крові; підвищення р= івня сироваткового креатиніну; зниження рівнів загального білка, альбуміну; позитивний тест Кумбса; збільшення активованого часткового тромбопласти-н= ового часу	зниження рівня глюкози в крові, підвищення рівня білірубіну в сироват= ці крові, збільшення протромбінового часу		збільшення часу згортання крові, підвищення активності гістонацетилтр= ан-сферази (ГАТ)