ЗАТВЕРДЖЕНО

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застос= ування лікарського засобу

ДОЛУТЕГРАВІР

(DOLUTEGRAVIR)

Склад:

діюча речовина: долутегравір;

1 таблетка містить долутегравір (у формі долутегравіру натрію) е= квівалентно долутегравіру 50 мг;

допоміжні речовини:<= /span> манітол, = целюлоза мікрокристалічна, повідон= , натрію крохмальгліколят, натрію стеарилфумар= ат, тальк, магнію стеарат;

оболонка таблетки: Опадрай II <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>85F565260 коричневий (cпирт полівініловий, титану діоксид

(Е 171), макрогол, тальк, залі= за оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонк= ою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від світло-коричневого до коричн= евого кольору, капсулоподібної форми, з тисненням «RL75» на одній стороні та ліні= єю для розлому з іншого боку.

Фармакотерапевтична = група. Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Інгібіт= ори інтегрази. Долутегравір. Код ATХ J05AJ03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Долутегравір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуючись з активним центром фе= рменту інтегрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусної дезоксирибонуклеїнової к= ислоти (ДНК), який є основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту людини (ВІ= Л).

Противірусна дія в к= омбінації з іншими противірусними препаратами

Не відзначалося жодного антагоністичного ефекту in vitro при застосуванні долутегравіру з іншими досліджуваними= антиретровірусними препаратами: ставудином, абакавіром, ефавіренцом, невірапіном, лопінавіром,= ампренавіром, енфувіртидом, маравіроком та ралтегравіром. Також не відзначалося жодних ан= тагоністичних ефектів для долутегравіру та адефовіру, а рибавірин не справляв видимого вп= ливу на дію долутегравіру.

Вплив сироватки людини

У 100 % = сироватці людини була в середньому 75-кратна зміна IC (інгібувальної концентрації), в= результаті чого IC90, скоригована з урахуванням зв’язування з білками, становила 0,064= мкг/мл.

Резистентність

Резистентність in vitro

Для дос= лідження розвитку резистентності in vitro застосовувалися серійні пасажі. При= використанні лабораторного штаму ВІЛ III під час пасажу протягом 112 днів мутації з’явля= лися повільно, зі замінами в положеннях S153Y та F, що призводило до максимально= ї зміни чутливості, яка дорівнює 4 (діапа= зон 2–4). Ці мутації не відзначалися у пацієнтів, які отримували долутегравір під час= клінічних досліджень. У штаму NL432 були відзначені мутації E92Q (FC 3) та G193E (а т= акож FC 3). Мутація E92Q була у пацієнтів з попередньо існуючою резистентністю д= о ралтегравіру, які потім отримували долутегравір (кваліфіковано як вторинну мутацію для до= лутегравіру).

У подал= ьших експериментах із залученням культур підтипу В мутація R263K відзначалася у всіх п’яти кул= ьтурах (через 20 тижнів і пізніше). У підтипі культур C (n =3D 2) та A/G (n =3D 2)= заміна інтегрази R263K була відзначена в одній культурі, а G118R – у двох культурах. Про мут= ацію R263K повідомляли у двох пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію= і не отримували інгібітори інтегрази (INI) з підтипами В та С, але без впливу на= чутливість до долутегравіру in vitro. Мутація G118R знижувала чутливість до дол= утегравіру в сайт-направлених мутантах (FC 10), але не виявлялася у пацієнтів, які отр= имували долутегравір у програмі фази ІІІ.

Первинн= і мутації для ралтегравіру/елвітегравіру (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q та T66I) = не впливали на in vitro чутливість до долутегравіру як окремі мутації. Якщо мута= ції, що були кваліфіковані як вторинні, асоційовані з інгібітором інтегрази (для= ралтегравіру/елвітегравіру), додавалися до цих первинних мутацій в експерименті з сайт-направленими мута= нтами, чутливість до долутегравіру залишалася незміненою (FC < 2 проти «дикого»= типу вірусу), за винятком випадків мутацій Q148, при яких у комбінаціях з відоми= ми вторинними мутаціями спостерігався показник FC на рівні 5–10 або вище. Вплив Q148-мута= цій (H/R/K) також був підтверджений в експериментах з пасажем із сайт-направленими мута= нтами. У серійному пасажі зі штамом NL432, починаючи із сайт-направлених мутантів = з прихованими мутаціями N155H або E92Q, резистентності не спостерігалося (значення FC не = змінювалося, залишаючись близьким до 1). З іншого боку, починаючи з сайт-направлених мут= антів з прихованими мутаціями Q148H (FC 1), відзначалася різноманітність вторинни= х мутацій з подальшим збільшенням показника FC до значень > 10.<= /p>
Клінічн= о значуще значення фенотипу (FC проти «дикого» типу вірусу) не визначалося; генотипіч= на резистентність була кращим прогностичним показником результату.

705 кул= ьтур, резистентних до ралтегравіру, були проаналізовані щодо чутливості до долутегравіру. Долу= тегравір мав показник FC ≤ 10 у 94 % із 705 клінічних культур.

Резистентність in vivo=

У паціє= нтів, які раніше не лікувалися і отримували долутегравір у поєднанні з двома нуклеози= дними інгібіторами зворотної транскриптази (NRTI) у фазі IIb та фазі III, не відз= началося виникнення резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази або до = препаратів класу NRTI (n =3D 1 118, спостереження протягом 48–96 тижнів). У паці= єнтів, які раніше не отримували лікування, але які приймали долутегравір + ламівудин у= дослідженнях GEMINI протягом 96 тижнів (n =3D 716), розвиток резистентності до класу інт= егрази або до класу НІЗТ не спостерігався.

У паціє= нтів з попередньою невдалою терапією, які не отримували препаратів класу інгібіторів інтегрази= (дослідження SAILING), заміна інгібітора інтегрази відзначалася у 4 із 354 пацієнтів (сп= остереження протягом 48 тижнів), які отримували долутегравір у комбінації з фоновим реж= имом (ФР), обраним дослідником. З цих чотирьох пацієнтів двоє мали унікальну зам= іну інтегрази R263K з максимальним показником FC 1,93. В одного пацієнта була поліморфна = заміна інтегрази V151V/I з максимальним показником FC 0,92 та ще в одного пацієнта= були попередньо існуючі мутації інтегрази, причому вважалося, що він раніше вже = отримував інгібітори інтегрази або був інфікований вірусом, резистентним до інгібітор= ів інтегрази. Мутація R263K також була виділена in vitro (див. вище).

За наяв= ності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази (дослідження VIKING-3) на 24 тижн= і у 32 пацієнтів (усі вони отримували долутегравір у дозі 50 мг два рази на добу += оптимізовані фонові препарати) з вірусологічною неефективністю, визначеною протоколом (P= DVF), були виділені такі мутації з парними генотипами: L74L/M (n =3D 1), E92Q (n = =3D 2), T97A         (n =3D 9), E138K/A/T (n =3D= 8), G140S (n =3D 2), Y143H (n =3D 1), S147G (n =3D 1), Q148H/K/R (n =3D 4), N155H (n = =3D 1) та E157E/Q (n =3D 1). Резистентність до інгібіторів інтегрази, яка виникла протягом лі= кування, зазвичай з’являється у пацієнтів з мутацією Q148 в анамнезі (основний рівен= ь або історичний контроль). У п’яти інших пацієнтів визначали PDVF між 24 та 28 тижнями, та у двох із цих = п’яти пацієнтів зафіксовано мут= ації, які виникли протягом лікування. Мутації, які виникли протягом лікування, або ко= мбінації мутацій: L74I (n =3D 1), N155H (n =3D 2).

У дослідженні VIKING-4 застосовували долутегравір (плюс оптимізоване фонове лікув= ання) пацієнтам з первинною генотипічною резистентністю до інгібіторів інтегрази,= яку виявили при скринінгу 30 суб’єктів. Було виявлено такі ж самі мутації, що виникли протяго= м лікування, як і в дослідженні VIKING-3.

Вплив на електрокардіограму

При застосуванні дози, яка перевищ= увала рекомендовану дозу долутегравіру приблизно втричі, ніякого впливу на інтервал QT не відзн= ачалося.

Клінічна ефективність та безпека

Пацієнти= , які раніше не отримували лікування

Ефективність долутегравіру для ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше не= отримували лікування, базується на аналізі даних, отриманих протягом 96 тижнів, з двох= рандомізованих міжнародних подвійних сліпих досліджень, які контролювалися за діючою речов= иною (SPRING-2 (ING113086) та SINGLE [ING114467]), а також підтверджена даними з= 96-тижневого відкритого рандомізованого активно контрольованого дослідження FLAMINGO (IN= G114915) та додатковими даними з відкритої фази SINGLE до 144 тижнів. Ефектив= ність долутегравіру у поєднанні з ламівудином у дорослих підтверджується даними 96-тижневого до= слідження, які отримано з двох 148-тижневих рандомізованих багатоцентрових подвійних с= ліпих досліджень відсутності меншої ефективності GEMINI-1 (204861) та GEMINI-2 (2= 05543).

У дослідження SPRING-2 було рандомізовано 822 дорослі пацієнти, які отр= имали щонайменше одну дозу долутегравіру 50 мг один раз на добу або ралтегравіру = (RAL) 400 мг два рази на добу. Обидва препарати застосовували з ABC/3TC або TDF/F= TC. Вихідні дані пацієнтів були такими: середній вік становив 36 років, 14 % пацієнтів = були жіночої статі, 15 % – представниками не європеоїдної раси, 11 % пацієнтів б= ули одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або С і 2 % належали до класу С за класифі= кацією CDC (Центру профілактики і контролю за захворюваннями США). Ці характеристи= ки були аналогічними у групах лікування.

У дослідженні SINGLE було рандомізовано 833 пацієнти, які отримали щона= йменше одну дозу долутегравіру 50 мг один раз на добу з фіксованою комбінацією аба= кавіру-ламівудину (DTG + ABC/3TC) або які отримували фіксовану комбінацію ефавіренцу-тенофові= ру-емтрицитабіну (EFV/TDF/FTC). Вихідні дані пацієнтів були такими: середній вік становив 35= років, 16 % пацієнтів були жіночої статі, 32 % – представниками не європеоїдної ра= си, 7 % пацієнтів були одночасно інфіковані вірусом гепатиту С і 4 % належали до = класу С за класифікацією CDC. Ці характеристики були аналогічними у групах лікува= ння.

Первинні кінцеві точки й інші резу= льтати SPRING-2 та SINGLE, отримані че= рез 48 тижнів (включаючи результати за о= сновними вихідними незалежними змінними), показано в таблиці 1.                                                                                   =                                                                       Таблиця 1

Відповідь пацієнтів на лікування в= дослідженні SPRING-2 та SINGLE через 48 тижні= в (Snapshot алгоритм, < 50 копій/мл)

Групи пацієнтів за ознаками=

SPRING-2<= /span>

SINGLE

50 мг долутегравіру один раз на = добу +

2 NRTI,

N =3D 411

RAL 400 мг два рази на добу +

2 NRTI,

N =3D 411

50 мг долутегравіру + ABC/3TC од= ин раз на добу,

N =3D 414

EFV/TDF/FTC один раз на добу,

N =3D 419

РНК ВІЛ-1 < 5= 0 копій/мл

88 %

85 %

88 %

81 %

Різниця між груп= ами порівняння^*

2,5 % (95 % ДІ -2,2 %; 7,1 %)

7,4 % (95 % ДІ 2,5 %; 12,3 %)

Відсутність віру= сологічної реакції^†=

5 %

8 %

5 %

6 %

РНК ВІЛ-1 < 5= 0 копій/мл з основними змінними

Початкове вірусне навантаження (копій/мл)<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

£ 100000

> 100000

267/297 (90 %)

94/114 (82 %)<= /p>

264/295 (89 %)

87/116 (75 %)

253/280 (90 %)

111/134 (83 %)

238/288 (83 %)

100/131 (76 %)

Вихідний показник CD4+ (клітин/мм³)

=

=

< 200

від 200 до < 350

³ 350

43/55 (78 %)

128/144 (89 %)

190/212 (90 %)

34/50 (68 %)

118/139 (85 %)

199/222 (90 %)

= 45/57 (79 %)

= 143/163 (88 %)

= 176/194 (91 %)

= 48/62 (77 %)

= 126/159 (79 %)

= 164/198 (83 %)

Фонова терапія NRTI

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

ABC/3TC

TDF/FTC

145/169 (86%)

216/242 (89%)

142/164 (87%)

209/247 (85%)<= /p>

Н/Д (немає даних)

Н/Д

Н/Д

Н/Д

Стать

Чоловіча

Жіноча

308/348 (89 %)

53/63 (84 %)

305/355 (86 %)

46/56 (82 %)

307/347 (88 %)

57/67 (85 %)

291/356 (82 %)

47/63 (75 %)

Раса

Європеоїдна

Інші

306/346 (88 %)

55/65 (85 %)

301/352 (86 %)

50/59 (85 %)

255/284 (90 %)

109/130 (84 %)

238/285 (84 %)

99/133 (74 %)

Вік (років)

< 50

³ 50

324/370 (88 %)

37/41 (90 %)

312/365 (85 %)

39/46 (85 %)

319/361 (88 %)

45/53 (85 %)

302/375 (81 %)

36/44 (82 %)

Середня зміна показника = CD4+ від вихідного рівня

230

230

246^‡

187^‡

* Урівноважено дл= я вихідних факторів стратифікації.

† Включає пацієнт= ів, які змінили ФР на новий клас препаратів або змінили ФР, не дозволений протоколом, або у= зв’язку з відсутністю ефективності до 48 тижня (лише для дослідження SPRING-2), а т= акож пацієнтів, які припинили лікування до 48 тижня у зв’язку з відсутністю або = втратою ефективності, і пацієнтів, які мали = ³ 50 копій у                         48-тижневому вікн= і.

‡ Урівноважена се= редня різниця між групами лікування була статистично достовірною (p < 0,001).

<= /span>

Долутегравір на<= /span> 48-му тижні не поступався ралтегравіру, і в дослідженні SINGLE долутегравір + ABC/3TC пер= евершував ефавіренц/TDF/FTC (р =3D = 0,003), див. таблицю 1. В дослідженні SINGLE середній ча= с до появи супресії вірусу був коротший при лікуванні пацієнтів долутеграв= іром (28 проти 84= днів, р < 0,0001, ан= аліз був попередньо визначений і з поправкою на множинність).

На 96-му тижні результати узгоджуються з отриманими на 48-му тиж= ні. Долутегравір у дослідженні SPRING-2 не поступався ралтегравіру (с= упресія вірусу в 81 %= проти 76 % пацієнтів) і з середньою зміною кількості C= D4-лімфоцитів 276 проти 264 клітин/мм³ відповідно= . У дослідженні SINGLE долутегравір + ABC/3TC ще перевершував EFV/TDF/FTC (супресія вірусу в 80 % проти 72 %, різниця лікування 8,0 % (2,3, проти 13,8), р =3D 0,006) із корегованою середньою зміною кількості CD4-лімфоци= тів 325 проти 281 клітин/мм³ відповідно= .

На 144-му тижні у відкритій фазі дослідження= SINGLE підтримув= алося вірологічне пригнічення: у групі долутегравіру + ABC/3TC воно склало= 71 % та було вищим, ніж у групі EFV/TDF/FTC     (63 %), різниця в лікуванні становила 8,3 (2,0; 14,6).

У відкритому рандомізованому<= /span> й активно контрольованому дослідженні = FLAMINGO (ING114915) 484 ВІЛ-1-інфікованих дорослих пацієнти без антиретровірусної терапії отримали одну дозу або= долутегравіру 50 мг один раз на добу (n =3D 242), або дарунавіру/ритонавіру<= /span> (DRV/r) 800 мг/100 мг оди= н раз на добу (n =3D 242), в обох випадках із введенням або ABC/3TC, або TDF/FTC. На початку середній вік пацієнтів становив 34 роки, 15 % становили жінки= , 28 % – представники не європеоїдної раси, 10 % були інфіковані гепатитом В із сумісною або окр= емою інфекцією гепатиту С і 3 % належали до класу С згідно з CDC; ці характеристики були схожі= у групах ліку= вання. Вірусологічна супресія (РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл) в г= рупі долутегравіру (90 %) була вища за супресію в групі DRV/r (83 %) на 48-му тижні дослідження. Скоригована = різниця в пропорції та 95 % ДІ становили 7,1 % (0,9; 13,2), р =3D 0,025. На 96-му тижні вірологічне пригнічення в групі долутегравіру (80 %) було ви= щим, ніж у групі DRV/r (68 %), різниця в лікуванні [DTG-(DRV+RTV)] склала 12,4 %; 95 % ДІ 4,7; 20,2.

В ідентичних 148-тижневих рандомізованих подвійних сліпих дослідженн= ях GEMINI-1 (204861) та GEMINI-2 (205543) 1 433 дорослих ВІЛ-1 інфікованих суб՚єкти, які раніше не отримували антиретровірусну терапію, рандомізували у дві групи: групу зі схемою з двома препаратами, яка включала прийом долутегравіру 50 мг плюс ламівудин 300 мг один раз на добу, або груп= у зі схемою з трьома препаратами, яка включала прийом долутегравіру 50 мг один р= аз на добу разом з фіксованою дозою тенофовіру/емтрицитабіну (TDF/FTC). У дослідження включали суб՚єктів, у яких скринінг плазми крові виявив в= міст РНК ВІЛ-1 від 1000 до ≤ 500 000 коп/мл. На момент включення у дослідження у поєднаному аналізі середній вік пацієнтів становив 33 роки, 1= 5 % учасн= иків дослідження становили жінки, 31 % – представники = не європеоїдної раси, у 6 % була коінфекція гепатиту С та у 9 % – 3 стадія захворювання за класифікацією ЦКЗ. Приблизно третина пацієнтів були інфіков= ані не-B підтипами ВІЛ; ці характеристики були подібними у групах пацієнтів, які отримували різне лікування. На 48-му тижні супресія віремії (РНК ВІЛ-1   < 50 копій/мл) у гр= упі пацієнтів, які приймали долутегравір плюс ламівудин, була не менш ефективно= ю, ніж у групі пацієнтів, які приймали долутегравір плюс тенофовір/емтрицитабін (TDF/FTC), як показано в таблиці 2. Результати поєднаного аналізу збігалися= з результатами окремих досліджень, у яких була досягнута первинна кінцева точ= ка (різниця у пропорції                < 50 копій/мл РНК В= ІЛ-1 у плазмі крові на 48-му тижні на основі одномоментного алгоритму). Скоригована різниця становила -2,6 % (95 % ДІ -6= ,7; 1,5) для GEMINI-1 та -0,7 % (95 % ДI -4= ,3; 2,9) для GEMINI-2 із попередньо встановленою межею не меншої ефективності 10 %.=

Таблиця 2

Відповідь (< 50 копій/мл, одномоментний аналіз) у GEMINI 1 + 2, узагальнені дані

&nb= sp;

Долутегравір + ламівудин (DTG + 3TC)

(N =3D 716)
n/N (%)

Долутегравір + тенофовір/емтрицитабін (DTG + TDF/FTC)

(N =3D 717)
n/N (%)

Усі пацієнти

655/7= 16 (91)

669/7= 17 (93)

скори= гована різниця -1,7 % (ДІ 95 - 4,4; 1,1)^a

За РНК ВІЛ-1 на вихідному рівні=

≤ 100 000 коп/мл

526/5= 76 (91)

531/5= 64 (94)

> 100 000 коп/мл

129/1= 40 (92)

138/1= 53 (90)

За числом CD4+-клітин

≤ 200 кл/мм³

50/63= (79)

51/55= (93)

> 200 кл/мм³

605/6= 53 (93)

618/6= 62 (93)

За підтипом ВІЛ-1

Підтип B

424/4= 67 (91)

452/4= 88 (93)

Не-B підтип

231/2= 49 (93)

217/2= 29 (95)

&nb= sp;

Рецидив до 48-го тижня^b

6 (&l= t; <= /span>1)

4 (&l= t; 1)

&nb= sp;

Середнє значення зміни числа

CD4-клітин на 48-му тижні порівняно з вихі= дним рівнем, кл/мм³

224

217

^aСкориговано з ураху= ванням вихідного рівня факторів стратифікації: РНК ВІЛ-1 у плазмі крові (≤ 1= 00 000 коп/мл порівняно з >100 000 коп/мл) та число CD4+-клітин (≤ 200 кл= /мм³ порівняно з > 200 кл/мм³).

^=
bПідтверджена кількість РНК ВІЛ-1 у плазмі крові до ≥ 200 коп/мл після попередньо п= ідтвердженої супресії до                 < 20= 0 коп/мл.

Через 96 тижнів дослідження значення у групі застосування комбінації долутегравір + ламівудин (86 % < 50 копій/мл РНК ВІЛ-1 у плазмі крові [поєднаний аналіз]) не поступалися відповідним значенням у групі застосування комбінації долутегравір + фіксов= ана доза тенофовіру/емтрицитабіну (90 % < 50 копій/мл РНК ВІЛ-1 у плазмі крові [поєднаний аналіз]). Скоригована різниця становила -3,4 %= (95 % ДІ -6,7; 0,0). Результати поєднаного аналізу відповідали результатам окремих дослідж= ень, для яких досягалася вторинна кінцева точка (різниця у пропорції < 50 копій/мл РНК ВІЛ-1 у плазмі крові на= 96-му тижні на основі одномоментного алгоритму). Скоригована різниця становила -4= ,9 (95 % ДІ -9,8; 0,0) для дослідження GEMINI-1 та -1,8 (95 % ДI -6,4; 2= ,7) для GEMINI-2 із попередньо встановленою межею не меншої ефективності -10 %. Середнє збільшення кількості CD4 + Т-клітин на 96-му тижні становило 269 у групі застосування комбінації долутегравір + ламівудин та 259 у групі застосування комбінації долутегравір + фіксована доза тенофовіру/емтрицитаб= іну (FTC/TDF).

Резистентність, яка виникла протягом лікування у раніше не лікованих пацієнтів

Через 96 тижнів у дослідже= ннях SPRING-2 та FLAMINGO і через 144 тижні терапії у дослідженні SINGLE при застосуванні долутегравіру не було відмічено жодного випа= дку первинної резистентності, яка виникла протягом лікування, до ферментів класів інтегрази або NRTI. Для порівняння, таку ж саме в= ідсутність резистентності було зафіксовано в результаті лікування у пацієнтів, які отримували дарунавір/ритонавір в дослідженні FLAMINGO. В дослідженні SPRING-2 у чотирьох пацієнтів, які отримували ралтегравір, не зафіксували жодної з великих NRTI-мутацій та зафіксували одну мутацію з резистентністю до ралтегравіру; в дослідженні SINGLE у шістьох пацієнт= ів з лікуванням EFV/TDF/FTC не відмічено мутацій= , пов’язаних з резистентністю до = ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (NNRTI), і в одного виникла основна NRTI-мутація. Протяг= ом 96 тижнів у дослідженнях GEMINI-1 та GEMINI-2 не спостерігалося жодного розвит= ку резистентності до класу інтегрази або до класу НІЗТ як у групі, яка приймала комбінацію долутегравір + ламівудин (DTG + 3TC), так і в групі, яка приймала комбінацію долутегравір + тенофовір/емтрицитабін (DTG + TDF/FTC).

Пацієнти з попере= днім неефективним лікуванням, які не отримували препаратів класу інгібіторів інтегрази

У міжнародному багатоцентровому подвійному сліпому дослідженні SAILING = (ING111762) 719 ВІЛ-інфікованих дорослих пацієнтів, які раніше отримували антиретровіру= сну терапію (АРТ), були рандомізовані для отримання долутегравіру в дозі 50 мг = один раз на добу або ралтегравіру в дозі 400 мг два рази на добу з фоновим режим= ом, обраним дослідником, який міг включати до 2 препаратів (у т. ч. щонайменше один повністю активн= ий препарат). Вихідні дані пацієнтів були такими: середній вік становив 43 рок= и, 32 % пацієнтів були жіно= чої статі, 50 % – представн= иками не європеоїдної раси, 16 % були одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або С і 46 % належали до класу С за класифіка= цією CDC. Всі пацієнти мали резистентність до щонайменше двох класів препаратів = АРТ, а 49 % пацієнтів на початк= у мали резистентність до трьох класів препаратів АРТ.<= /p>
Результати дослідження SAILING, отримані через 48 тижнів (включаючи результати за основними вихі= дними змінними), показано в таблиці 3.

Таблиця 3

Відповідь пацієнтів на лікування в дослідженні SAILING через 48 тижнів

(Snapshot алгоритм, < 50 копій/мл)

Групи пацієнтів за ознаками

50 мг долутегравір= у один раз на добу + ФР

N =3D 354^§

RAL 400 мг

два рази на добу += ФР

N =3D 361^§

РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл<= /o:p>

71 %

64 %

Різниця між груп= ами лікування^‡<= /o:p>

7,4 % (95 % ДІ 0,7 %; 14,2 %)

Відсутність вірусологічної реакції<= /b><= /o:p>

20 %

28 %

РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл з вих= ідними перемінними

Вихідне вірусне навантаження (копій/мл)

&= nbsp;

&= nbsp;

£ 50000 копій/мл

> 50000 копій/мл

186/249 (75 %)

65/105 (62 %)

180/254 (71 %)

50/107 (47 %)

Вихідний показник = CD4+ (клітин/мм³)<= /span><= /o:p>

&= nbsp;

&= nbsp;

< 50

від 50 до < 200

від 200 до < 350

³ 350

33/62 (53 %)

77/111 (69 %)

64/82 (78 %)

77/99 (78 %)

30/59 (51 %)

76/125 (61 %)

53/79 (67 %)

71/98 (73 %)

Фоновий режим<= /o:p>

&= nbsp;

&= nbsp;

Генотипічний індекс чутливості^*= < 2

Генотипічний індекс чутливості^*= =3D 2

Застосування DRV (дарунавір) у фоновому режимі

Без застосування DRV

Застосування DRV з первинними мутаціями інтегрази

Застосування DRV без первинних м= утацій інтегрази

155/216 (72 %)

96/138 (70 %)

143/214 (67 %)

58/68 (85 %)

50/72 (69 %)

129/192 (67 %)

101/169 (60 %)

126/209 (60 %)

50/75 (67 %)

54/77 (70 %)

Стать<= /o:p>

&= nbsp;

&= nbsp;

Чоловіча

Жіноча

172/247 (70 %)

79/107 (74 %)

156/238 (66 %)

74/123 (60 %)

Раса<= /o:p>

Європеоїдна

Інші

133/178 (75 %)

118/175 (67 %)

125/175 (71 %)

105/185 (57 %)

Вік (роки)

< 50

³ 50

196/269 (73 %)

55/85 (65 %)

172/277 (62 %)

58/84 (69 %)

Підтип ВІЛ

&= nbsp;

&= nbsp;

Група B

Група C

Інші^†

173/241 (72 %)

34/55 (62 %)

43/57 (75 %)

159/246 (65 %)

29/48 (60 %)

42/67 (63 %)

Середнє збільшення CD4+ T-лімфоцитів (кліт= ин/мм³)

162<= /span>

153<= /span>

^=
‡ Урівноважено для вихідних факторів стратифікації.

^=
§ 4 пацієнти були = виключені з аналізу ефективності у зв’язку з відсутністю розбіжностей у даних в одному дослідницькому центрі.

^=
* Генотипічний інд= екс чутливості (ГІЧ) визначався як загальна кількість препаратів АРТ у ФР, до я= ких вірусні культури пацієнта показали чутливість на початку дослідження, на ос= нові випробування генотипічної резистентності.

^† Інші групи включали комплекс (43), F1 (32), A1 (18),= BF (14), всі інші < 10.

У дослідженні SAILING на 48 тижні = супресія вірусемії (РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл) в групі долутегравіру (71 %) бу= ла статистично більшою (p =3D 0,03) порівняно з групою ралтегравіру (64 %).

У статистично меншої кількості пац= ієнтів відмічалося неефективне лікування, пов’язане з виникненням резистентності д= о долутегравіру в процесі лікування (4/354, 1 %), порівняно з групою ралтегравіру (17/= 361, 5 %) (p =3D 0,003) (для отримання детальної інформації див. підрозділ «Резистентність in vivo»).

Пацієнти з попереднім неефективним лікуванням, яке включало застосування інгібітора інтегрази (та наявність резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази)

У багатоцентровому відкритому досл= ідженні VIKING-3 з однією групою (ING112574) дорослі пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, які раніше отримували антиретровірусну терапію (АРТ) і мали неефективну вірусологічну реакцію, а також резистентність до ралтегравіру та/або елвітегравіру нині або в анамнезі, отримували лікарський засіб Долутегравір= у дозі 50 мг два рази на добу з фоновим режимом протягом 7 днів, який виявився неефективним, але фонова АРТ була оптимізована з 8-го дня. Дослідження вклю= чало 183 пацієнти, 133 з яких мали резистентність до INI під час скринінгу і 50 = мали докази резистентності в анамнезі (але її не було на момент скринінгу). Ралтегравір/елвітегравір був частиною неефективного застосовуваного режиму лікування у 98 зі 183 пацієнтів (частина попереднього неефективного лікуван= ня в інших). Вихідні дані пацієнтів були такими: середній вік становив 48 років, 23 % пацієнтів були жіночої статі, 29 % – не європеоїдної раси, а 20 % пацієнтів були одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або С. Середній вихідний показник кількості CD4+ Т-лімфоцитів становив 140 клітин/= мм³, середня тривалість попередньої АРТ – 14 років і 56 % пацієнтів належал= и до класу С за класифікацією CDC. На початку дослідження пацієнти демонстрували= мультирезистентність до таких класів препаратів АРТ: 79 % мали резистентність до ≥ 2 NRTI, 75 % – до ≥ 1 NNRTI і 71 % – мали ≥ 2 основних мутацій, пов’язаних із резистентністю до PI; 62 % мали не R5 вірус.

Середнє відхилення РНК ВІЛ від вих= ідного рівня на 8-й день (первинна кінцева точка) становило 1,4log₁₀ копій/мл (95 % ДІ -1,3 – -1,5log₁₀, p < 0,001). Реакція пов’язувалася з вихідним шляхом мутацій INI, як показано в таблиці = 4.

Таблиця 4

Вірусоло= гічна відповідь (8-й день) = через 7 днів функціональної монотерапії пацієнтів, в яких RAL/EVG був частиною неефективного на момент аналізу режиму лікування, дослідження VIKING 3=

Вихідні параметри

DTG 50 мг два рази на добу,
N =3D 88*

N

Середній показн= ик (СВ) РНК ВІЛ-1 в плазмі log₁₀ копій/мл

Середнє значенн= я

Отримана група мутації інтегрази на початку дослідження з триваючим застосуванням RAL/EVG

Первинна мутація, інша ніж Q148 148H/K/Ra

48

-1,59 (0,47)

-1,64

Q148+1 вторинна мутація^b

26

-1,14 (0,61)

-1,08

Q148+= ³ 2 вторинна мутація^b<= o:p>

14

-0,75 (0,84)

-0,45

^=
* З 98-ми пацієнті= в на RAL/EVG як частини дійсного режиму невдачі 88-м мали первинні INI мутації, = які можна виявити, на початку лікування та на 8-й день отримання плазми ВІЛ РНК для оцінки.

^=
a Включаючи первинні мутації резистентності інтегрази N155H, Y143C/H/R, T66A = та E92Q.

^=
b Вторинні мутації G140A/C/S, E138A/K/T та L74I.

У пацієн= тів без первинних мутацій, визначених на початку дослідження (N =3D 60) (тобто RAL/= EVG не є частиною неефективної на момент аналізу терапії), відмічалося зменшення вірусного навантаження (1,63 log₁₀ копій/мл на 8-й день).

Після фази функціональної монотера= пії пацієнти мали можливість повторно оптимізувати фоновий режим, якщо це було можливо. Загальна частота відповіді через 24 тижні лікування склала= 69 % (126/183), загалом во= на продовжувала підтримуватися через 48 тижнів= – 116/183 (63 %) пацієнтів з РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл (ITT-E, алгоритм Snapshot). При виключенні пацієнтів, які припинили терапію з причин її неефективності, і пацієнті= в з основними відхиленнями = від протоколу (неправильне дозування долутегравіру, застосування забо= ронених препаратів), так звана «популяці= я вірусологічної відповіді» (VО-популяція), відпо= відна частота відповіді склала 75 % (120/161= , 24-й тиждень) і 69 % (111/160, 48-й тиждень).

Реакція була слабшою, якщо мутація= Q148 була представлена на початку, а особливо – у разі наявності ≥ 2 втори= нних мутацій (див. таблицю 5). Загальний фенотипічний індекс чутливості (ФІЧ) оптимізованого фонового режиму (ОФР) лікування не був пов’язаний з реакцією= ні на          24-му тижні, ні на 48-му тижні.

Таблиця 5

Відповід= ь на лікування за вихідною резистентністю, VIKING-3.

Популяці= я VO (РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл, алгоритм Snapshot)

Група мутації інтегрази

Тиждень 24 (N =3D 161)<= /o:p>

Тиждень 48 (N =3D 160)<= /o:p>

ФІЧ =3D 0

ФІЧ =3D 1

ФІЧ =3D 2

ФІЧ > 2

Загалом

Загалом

Первинна мутація інтегрази відсутня^1<=
/sup>

2/2 (100 %)

15/20 (75 %)

19/21 (90 %)

9/12 (75 %)

45/55 (82 %)

38/55 (69 %)

Первинна мутація, інша ніж Q148H/K/R²⁼

2/2 (100 %)

20/20 (100 %)

21/27 (78 %)

8/10 (80 %)

51/59 (86 %)

50/58 (86 %)

Вторинна мутація Q148 + 1³

2/2 (100 %)

8/12 (67 %)

10/17 (59 %)

-

20/31 (65 %)

19/31 (61 %)

Q148 + ≥ 2 вторинних мутацій³

1/2 (50 %)

2/11 (18 %)

1/3

(33 %)

-

4/16 (25 %)

4/16 (25 %)

^=
1 Лише доказ резистентності до інгібіторів інтегрази в анамнезі або фенотипічно.

^=
2 N155H, Y143C/H/R= , T66A, E92Q.

^=
3 G140A/C/S, E138A= /K/T, L74I.

ФІЧ – комбінована генотипічна і фенотипічна резистентність (загальна оцінка Monogram Biosciences).

На основі отриманих даних для досл= ідження VIKING-3 середній показник зміни кількості CD4+ T-лімфоцитів від вихідного рівня становив 61 клітину/мм³ на 24-му тижні та = 110 клітин/мм³ на =   48-му тижні. <= /p>
У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні VIKING-4 (ING116529) 30 дорослих пацієн= тів, інфікованих ВІЛ-1, які отримували АРТ з первинною генотипічною резистентніс= тю до INI під час скринінгу, було рандомізовано для отримання долутегравіру в = дозі 50 мг два рази на добу або плацебо та режиму неефективного на цей момент лікування протягом 7 днів з подальшою відкритою фазою, в якій всі пацієнти = отримували долутегравір. На старті дослідження середній вік пацієнтів становив 49 рокі= в, 20 % – жінки, 58 % – представники не європеоїдної раси та 23 = ;% пацієнтів мали коінфекцію гепатиту В та/або С. Середній початковий рівень C= D4+ становив 160 клітин/мм³, середня тривалість попередньої АРТ була= 13 років та 63 % належали до класу С за класифікацією CDC. На початку дослідження суб’єкти показали множинний клас резистентності до АРТ: 80 % ма= ли ≥ 2 NRTI, 73 % – ≥ 1 NNRTI та 67 % – ≥ 2 РІ основні мутац= ії; 83 % мали не R5 вірус. 16 із 30 суб’єктів були носіями вірусу Q148 на почат= ку дослідження. Головний критерій ефективності на 8-й день показав, що долутегравір у дозуванні 50 мг два рази на добу був ефективнішим, аніж плац= ебо, з врівноваженою середньою різницею між групами лікування у відхиленні від вихідного рівня РНК ВІЛ-1 в плазмі крові -1,2 log₁₀копій/мл (95 % ДІ -1,5 – -0,8log₁₀ копій/мл, p < 0,001). Реакції = на 8-й день в цьому плацебо-контрольованому дослідженні повністю відповідали реакціям у дослідженні VIKING-3 (без плацебо-контролю), включаючи категорії початкової резистентності до інгібіторів інтегрази. На 48-му тижні 12/30 (40 %) суб’єктів мали РНК ВІЛ-1 у кількості < 50 копій/мл (ITT= -E, алгоритм Snapshot).

При сумісному аналізі досліджень V= IKING-3 та VIKING-4 (n =3D 186, популяція VO) пропорція суб’єктів з РНК В= ІЛ < 50 копій/мл на 48-му тиж= ні була 123/186 (66 %). Пропорція суб’єктів з РНК ВІЛ < 50 копій/= мл була 96/126 (76 %) для суб’єктів без Q148 мутацій, 22/41 (54 %) д= ля суб’єктів з Q148 + 1 вторинними мутаціями та 5/19 (26 %) для суб’єктів з Q148 + ≥ 2 вторинними мутаціями.

Діти

У багатоцентровому відкритому 48-т= ижневому дослідженні фази I/II (P1093/ING112578) оцінювалися параметри фармакокінети= ки, безпеки, переносимості та ефективності долутегравіру в комбінованих режимах лікування дітей, інфікованих ВІЛ-1. Суб’єкти були розділені за віком для отрима= ння долутегравіру (70 мг/добу у вигляді доз по 35 мг два рази на добу, n =3D 1;= 50 мг один раз на добу, n =3D 5; 35 мг один раз на добу, n =3D 6; 25 мг один раз = на добу, n =3D 8; 20 мг один раз на добу, n =3D 3) плюс оптимізований фоновий режим = (ОФР).

Відсутні дані щодо застосування дітям комбінації долутегравір плюс ламівудин як схеми з двома препаратами.

Фармакокінетика

Фармакокінетика (ФК) долутегравіру аналогічн= а у здорових та ВІЛ-інфікованих осіб. Варіабельність ФК долутегравіру низька або середня. В дослідженнях фази І у здорових добровольців КВb% для AUC та Cmax коливався від ~20 до 40 %, а Ct – від 30 до 65 % в усіх дослідженнях. Варіабельність ФК долутегравіру була вищою у ВІЛ-інфікованих пацієнтів порівняно зі здоровими добровольцями. Варіабельність у пацієнта (КВw%) є більш низькою, ніж варіабельність між пацієнтами.

В= смоктування

Долутегравір швидко всмоктується після перорального застосування, середній показник T_max становить 2–3 години після прийому таблетки.

Вживання їжі збільшувало ступінь і сповільнювало швидкість всмоктування долутегравіру. Біодоступність долутегравіру залежить від складу продуктів харчування: продукти з низьким, середнім і високим вмістом жирів збільшували AUC_(0-_{<=
span
lang=3DUK style=3D'font-family:Symbol;mso-ascii-font-family:"Times New Roma=
n";
mso-fareast-font-family:"MS Mincho";mso-hansi-font-family:"Times New Roman";
mso-ansi-language:UK;mso-char-type:symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>¥}_{%, 41 % та 66 %, збільшували C_max на 46 <=
/span> <=
/span> Абсолютна біодоступність долутегравіру не
визначалася.}

Розподіл

Долутегравір має високу здатність до зв’язув= ання (> 99 %) з білками плазми крові, що було встановлено на основі дани= х in vitro. Видимий об’єм розподілу на основі популяційного аналізу фармакокінетики становить 17–20 л у пацієнтів, інфікованих ВІЛ. Загальні співвідношення концентрацій радіоактивності, пов’язаної з препаратом, у кро= ві та плазмі крові коливаються в діапазоні від 0,441 до 0,535, що вказує на мінімальний зв’язок радіоактивності з клітинними компонентами крові. Незв’я= зана частка долутегравіру в плазмі крові збільшується при низькому рівні сироваткового альбуміну (< 35 г/л), що можна побачити у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості.

Долутегравір визначається у спинномозковій рідині (СМР). У 13 пацієнтів, які раніше не отримували лікування і на момент аналізу знаходилися на стабільному режимі долутегравіру в комбінації з абакавіром/ламівудином, концентрація долутегравіру в СМР в середньому стано= вила 18 нг/мл (що є на рівні концентрації незв’язаної частки препарату в плазмі = крові та вище, ніж IC50).

Долутегравір визначається у статевих шляхах чоловіків та жінок. AUC у шийково-піхвових виділеннях, тканині шийки матки = та тканині піхви складала 6–10 % відповідного показника у плазмі крові, визначеного у рівноважному стані. AUC у сім’яній рідині та тканині прямої к= ишки становила відповідно 7 та 17 % аналогічного показника у плазмі крові, визначеного у рівноважному стані.

Біотрансформація

Долутегравір метаболізується переважно в процесі глюкуронізації ферментом UGT1A1 і незначною мірою – ферментом CYP3A. Долутегравір циркулює переважно в плазмі крові, виведення нирками незміненої діючої речовини досить низьке (< 1 % дози). 53 % загальної дози препарату, введеної перорально, виводиться у незміненому вигляді з фекаліям= и. Невідомо, повністю чи частково це пов’язано з неабсорбованим препаратом або екскрецією з жовчю кон’югату глюкуроніду, який може в подальшому розкладатися з утворенням вихідної спол= уки в просвіті кишечнику. 32 % загальної дози препарату, введеної перорально, виділяється із сечею у вигляді глюкуроніду долутегравіру (18,9 % загальної дози), метаболіту N-деалкілування (3,6 % загальної дози) та метаболіту, утвореного шляхом окиснення на бензиловому вуглеці (3 % загальної дози).

Взаємодія з лікарськими засобами =

In vitro<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> долутегравір не показав прямого а= бо слабкого пригнічення (IC50 > 50 мкM) ферментів цитохрому P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази (UGT)1A1 або UGT2B7, або переносників Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 або MRP4. In vitro долутегравір не індукує ферменти CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4. На основі цих даних не очікується впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами основ= них ферментів або переносників (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

In vitro<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> долутегравір не був субстратом OA= TP1B1, OATP1B3 чи OCT1 людини.

В= иведення

Період напіввиведення долутегравіру стано= вить ~14 годин. Видимий загальний кліренс препарату з плазми крові (CL/F) станов= ить приблизно 1 л/годину у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, що було встановле= но на основі популяційного аналізу фармакокінетики.

Лінійність/нелінійність

Лінійність фармакокінетики долутегравіру залежить від дози та лікарської форми. Після перорального застосування таблетованої лікарської форми загалом долутегравір демонструє нелінійну фармакокінетику з менш ніж дозопропорційн= им збільшенням вмісту препарату в плазмі крові при дозуванні від 2 до 100 мг, однак збільшення концентрації долутегравіру є дозопропорційним при застосув= анні доз від 25 до 50 мг (для таблеток). При застосуванні дози        50 мг два рази на добу концентрація протягом 24 годин приблизно подвоювалася порівняно з такою при дозуванні 50= мг один раз на добу.

Взаємозв’язок між фармакокінетикою та фармакодинамікоюУ рандомізованому дослідженні для визначення оптимальної дози пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, отримували долутегравір як монотерапію (ING111521). Було показано швидку та дозозалежну противірусну д= ію із середнім зменшенням РНК ВІЛ-1 2,5 log₁₀ на 11-й день при застосуванні дози 50 мг. Ця противірусна реакція підтримувалася протягом 3–= 4 днів після застосування останньої дози в групі, що отримувала 50 мг препарату.

Немає клінічних даних про безпеку та ефективніс= ть застосування дози 100 мг двічі на добу. Супутнє лікування атазанавіром помі= тно збільшує експозицію долутегравіру, тому його не слід застосовувати в поєдна= нні з такою високою дозою, оскільки безпека кінцевого впливу долутегравіру не встановлена.

Особливі популяції

Діти

Фармакокінетика долутегравіру у 10 дітей вік= ом від 12 років, інфікованих ВІЛ-1, які отримували антиретровірусну терапію, показує, що пероральна доза долутегравіру 50 мг один раз на добу призводить= до утворення концентрації долутегравіру, яку можна порівняти з концентрацією, = що спостерігається у дорослих, які перорально отримували лікарський засіб Долу= тегравір у дозі 50 мг один раз на добу.

Пацієнти літнього віку

Популяційний аналіз фармакокінетики долутегравіру з використанням даних про дорослих, інфікованих ВІЛ-1, показав відсутність клінічно значущого впливу віку пацієнта на концентрацію долутегравіру.

Фармакокінетичні дані долутегравіру у пацієн= тів віком > 65 років обмежені.

Ниркова недостатність

Нирковий кліренс незміненої активної речовин= и – це другорядний шлях виведення долутегравіру. Дослідження фармакокінетики долутегравіру проводилося у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (CLcr < 30 мл/хв) та здорових добровольців з групи контролю. Концентрація долутегравіру зменшувалася приблизно на 40 % у пац= ієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. Механізм цього явища невідомий. Корекція доз= и не вважається необхідною для пацієнтів з нирковою недостатністю. Долутегравір = не досліджувався у пацієнтів, які перебували на діалізі.

Печінкова недостатність

Долутегравір переважно метаболізується в печ= інці та виводиться печінкою. Одну дозу долутегравіру 50 мг застосовували 8 паціє= нтам з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В за шкалою Ча= йлда – П’ю) та 8 здоровим добровольцям з групи контролю. Хоча загальна концентра= ція долутегравіру в плазмі крові була аналогічною, у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості спостерігалося збільшення концентрації незв’язаного долутегравіру в 1,5–2 рази порівняно зі здоровими добровольцями з групи контролю. Корекція дози не вважається необхідною для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкост= і. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику долутегравіру не досліджувався.

Поліморфізм ферментів, які метаболізують пре= парат

Докази того, що звичайний поліморфізм фермен= тів, які метаболізують препарат, створює суттєвий клінічний вплив на фармакокіне= тику долутегравіру, відсутні. В метааналізі з використанням зразків фармакогеном= іки, зібраних у клінічних дослідженнях у здорових добровольців, особи з генотипа= ми UGT1A1 (n 7), які забезпечують слабкий метаболізм долутегравіру, мали кліренс долутегравіру на 32 % нижчи= й і AUC на 46 % вищу порівняно з особами, які мають генотипи,= що асоціюються з нормальним метаболізмом препарату шляхом UGT1A1 (n=3D41).

Стать

Популяційний аналіз ФК з використанням об’єднаних даних фармакокінетики з досліджень фази IIb та фази III у доросл= их не виявив клінічно значущого впливу статі пацієнта на концентрацію долутегравіру.

Раса

Популяційний аналіз ФК з використанням об’єд= наних даних фармакокінетики з досліджень фази IIb та фази III у дорослих не виявив клінічно значущого впливу раси пацієнта на концентрацію долутегравіру.=

Одночасне інфікування вірусом гепатиту В або= С

Популяційний аналіз фармакокінетики вказує на те, що одночасне інфікування пацієнта вірусом гепатиту С не має клінічно значущого впливу на концентрацію долутегравіру. Дані про пацієнтів з одноча= сним інфікуванням вірусом гепатиту В обмежені.

Дані доклінічних досліджень безпеки

Долутегравір не виявив мутагенних або кла= стогенних властивостей при випробуваннях in v= itro на бактеріях та культивованих клітинах ссавців та при мікроядерному тесті у щурів in vivo. Долутегравір не = виявив канцерогенних властивостей при довготривалих дослідженнях на мишах та щурах= .

Долутегравір не впливає на репродуктивну функцію самців або самок щурів= у дозі до 1000 мг/кг/добу, найвищій дозі випробування (в 24 рази вищій, = ніж доза 50 мг два рази на добу, яка застосовується людині в клінічній практиці, визначена на основі показника AUC).

У дослідженнях репродуктивної токсичності на тваринах було встановлено,= що долутегравір проникає через плаценту.

Пероральне застосування долутегравіру в дозі до 1000 мг/кг/добу з 6-го = по 17-й день вагітності у вагітних самок щурів не виявляло токсичного впливу на організм самки та плода і не чинило тератогенної дії (доза, у 27 разів вища, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка застосовується людині в клінічній практиці, визначена на основі показника AUC).

Пероральне застосування долутегравіру в дозі до 1000 мг/кг/добу з 8-го = по 18-й день вагітності у вагітних самок кролів не виявляло токсичного впливу = на плід та не чинило тератогенної дії (доза, в 0,40 раза вища, ніж доза 50 мг = два рази на добу, яка застосовується людині в клінічній практиці, визначена на основі показника AUC). У кролів токсичний вплив на організм самки (зменшення споживання їжі, мала кількість/відсутність фізіологічних випорожнень/діурез= у, зменшення набору маси тіла) відмічався при дозі 1000 мг/кг (в 0,40 раза вищій, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка застосовується людині в клінічн= ій практиці, визначена на основі показника AUC).

У дослідженні токсичності на ювенільних щурах введення долутегравіру призвело до двох випадків смерті в період до відлучення від матері при дозі 75 мг/кг/добу. Протягом застосування препарату в період до відлучення = від матері середній приріст маси тіла в цій групі був зниженим, причому в самиц= ь це зниження зберігалося протягом усього дослідження після відлучення. Системна експозиція долутегравіру при цій дозі (на основі AUC) була приблизно в 17–20 разів вищою, ніж у людської педіатричної популяції при застосува= нні рекомендованої дози. Не було виявлено нових органів-мішеней у ювенільних тв= арин порівняно з дорослими. При дозі NOAEL (доза, що не спричиняє помітного неба= жаного ефекту) 2 мг/кг/добу значення AUC у ювенільних щурів на 13-й день після народження були приблизно в 3–6 разів вищими, ніж у педіатричних паціє= нтів з масою тіла від 3 до < 10 кг (віком від 4 тижнів до > 6 місяців).

Вплив тривалого щоденного лікування високими дозами долутегравіру оцінювався в дослідженнях токсичності при повторному введенні пероральних д= оз щурам (до 26 тижнів) та мавпам (до 38 тижнів). У щурів та мавп основний впл= ив долутегравіру в дозах, які створюють системний вплив і є вищими приблизно в= 21 та 0,82 раза, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка клінічно застосовується людині та визначена на основі показника AUC, пов’язувався з порушенням толерантності з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ) або його подразненням. Оскільки порушення толерантності з боку ШКТ пов’язується з місцевим введенн= ям діючої речовини, показники в мг/кг або мг/м² є відповідними показниками безпеки при такій токсичності. Порушення толерантності з боку Ш= КТ у мавп виникало при дозі, яка в 15 разів вища, ніж еквівалентна доза у людини, виражена в мг/кг (за основу беруть людину з масою тіла 50 кг), і в 5 разів вища, ніж еквівалентна доза у людини, виражена в мг/м², для терапевтичної дози 50 мг два рази на добу.

Клінічні характерист= ики.

Показання.

Долутегравір показаний у комбінації з іншими антиретровірусними лікарсь= кими засобами для лікування дорослих та дітей віком від 12 років, інфікованих ві= русом імунодефіциту людини (ВІЛ).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної реч= овини.

Одночасне застосування з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним вікном= , які є субстратами переносника органічних катіонів 2 (OCT2), включаючи, проте не= обмежуючись, фампридином (також відомим як далфампридин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими= засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших препаратів на фармакокінетику долутегравіру

Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити впливу факторів, які зменшують концентрацію долутегравіру.

Долутегравір переважно виводиться шляхом метаболізму під дією ферменту UGT1A1. Долутегравір також є субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp та BCRP (білок резистентності раку молочної залози); таким чином, лікарські засоби,= які індукують ці ферменти, можуть знизити плазмову концентрацію долутегравіру і зменшити його терапевтичний ефект (див. таблицю 6). Одночасне застосування долутегравіру з іншими лікарськими засобами, які пригнічують ці ферменти, м= оже підвищити плазмову концентрацію долутегравіру (див. таблицю 6).

Всмоктування долутегравіру зменшується під дією певних антацидних препаратів (див. таблицю 6).

Вплив долутегравіру на фармакокінетику інших препаратів

In vivo долутегравір не впливає на мідазо= лам – детектор CYP3A4. На основі іn vivo<= /i> та іn vitro даних не очікується вп= ливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами будь-якого основного ферменту або переносника, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp.

In vitro<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> долутегравір пригнічує нирковий б= ілок – переносник органічних катіонів 2 (OCT2) і мультипереносник препаратів та переносник токсинів екструзії 1 (MATE-1). In vivo у пацієнтів спостерігалося зниження кліренсу креатиніну на 10–14 % (секреторна фракція залежить від переносника OCT2 та MATE-1). = In vivo долутегравір може підвищув= ати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OCT2 = або MATE-1 (таких як фампридин (також відомий як далфампридин), метформін) (див. таблицю 6).

In vitro<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> долутегравір пригнічує ниркові переносники захоплення субстратів, переносники органічних аніонів OAT1 та O= AT3. З огляду на недостатній вплив субстрату тенофовіру на фармакокінетику ОАТ in vivo, пригнічення ОАТ1 in vivo малоймовірне. Пригнічення OAT3 не досліджувалося in vivo. Долутегравір може збільшувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OAT3.

Встановлені та можливі взаємодії з певними антиретровірусними та іншими лікарськими засобами подано в таблиці 6, у якій підвищення позначається символом ↑, зниження – ↓, відсутність змін – ↔, площа під кривою «концентрація-час» – AUC, максимальна зареєстрована концентрація – C= _max, концентрація в кінці періоду дозування – C_τ.

&n= bsp;

Таблиця 6

Взаємодії препаратів

Групи лікарських засобів

Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%)

Рекомендації щодо одночасного застосування

Противірусні препарати проти ВІЛ-1

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

Етрав= ірин (без бустованих інгібіторів протеази)

Долутегравір ¯

AUC = ¯ 71 %

C_max ¯ 52 %

Cτ = ¯ 88 %

Етравірин = «

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Етрав= ірин без бустованих інгібіторів протеази = знижує концентрацію долутегравіру в плазмі крові. Рекомендована доза долутеграві= ру становить 50 мг два рази на добу при лікуванні етравірином без бустованих інгібіторів протеази. Долутеграв= ір не можна застосовувати з етравірином без одночасного прийому атазанавіру/ритонавіру, дарунавіру/ритонавіру або лопінавіру/ритонавіру пацієнтам з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. нижче у таблиці).

Лопін= авір/

ритон= авір + етравірин

Долутегравір «

AUC = 11 %

C_max 7 %

C_τ 28 %

LPV = «

RTV = «

Немає необхідності в корекції дози.

Дарун= авір/

ритон= авір + етавірин

Долутегравір ¯

AUC = ¯ 25 %

C_max ¯ 12 %

C_τ ¯ 36 %

DRV = «

RTV = «

Немає необхідності в корекції дози.

Ефаві= ренц

Долутегравір ¯

AUC = ¯ 57 %

C_max ¯ 39 %

C_τ ¯ 75 %

Ефавіренц = « (історичні контролі)=

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Реком= ендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з ефавіренцом.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають ефавіре= нц.

Невір= апін

Долутегравір ¯

(не досліджувався, очікується аналогічне зменшення впливу, яке спостерігається при застосуванні ефавіренцу, у зв’я= зку з індукцією)

Реком= ендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з невірапіном.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають невірап= ін.

Рилпі= вірин

Долутегравір «

AUC = 12 %

C_max 13 %

C_τ 22 %

Рилпівірин «

Немає необхідності в корекції дози.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

Теноф= овір

Долутегравір «

AUC = 1 %

C_max ¯ 3 %

C_τ ¯ 8 %

Тенофовір = «

Немає необхідності в корекції дози.

Інгібітори протеази

Атаза= навір

Долутегравір

AUC = 91 %

C_max 50 %

C_τ 180 %

Атазанавір « (історичні контролі)=

(пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекції дози.

Через= відсутність даних у комбінації з атазанавіром долутегравір не слід застосовувати у до= зі вище 50 мг двічі на добу (див. розділ «Фармакокінетика»).

Атаза= навір/

ритон= авір

Долутегравір

AUC = 62 %

C_max 34 %

C_τ 121 %

Атазанавір «

Ритонавір = «

(пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекції дози.

Через відсутність даних у комбінації з атазанавіром долутегравір не слід застосовувати у дозі вище 50 мг двічі на добу (див. розділ «Фармакокінетика»).

=

Типра= навір/ ритонавір (TPV+RTV)

Долутегравір ¯

AUC = ¯ 59 %

C_max ¯ 47 %

C_τ ¯ 76 %

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Реком= ендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з типранавіром/ритонавіром за відсутності резистентності до препарат= ів класу інгібіторів інтегрази.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уника= ти цієї комбінації (див. розділ «Особливості застосування»).

Фосам= пренавір/ ритонавір (FPV+RTV)

Долутегравір¯

AUC = ¯ 35 %

C_max ¯ 24 %

Cτ = ¯ 49 %

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекції дози за відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають фосампренавір/ритонавір.

Дарун= авір/

ритон= авір

Долутегравір ¯

AUC = ¯ 22 %

C_max ¯ 11 %

C₂₄ ¯ 38 %

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекції дози.

Лопін= авір/

ритон= авір

Долутегравір «

AUC = ¯ 4 %

C_max « 0 %

C₂₄ ¯ 6 %

Немає необхідності в корекції дози.

Інші противірусні препарати

Дакла= тасвір

Долутегравір «
AUC 33 %
C_max 29 %
Ct 45 %

Даклатасвір «=

Дакла= тасвір суттєво не змінює концентрацію долутегравіру в плазмі крові. Долутегравір= не змінює концентрацію даклатасвіру в плазмі крові.

Немає необхідності в корекції дози.

Інші препарати

Протисудомні препарати

Карба= мазепін

=

Долутегравір ¯

AUC ¯ 49 %
C_max ¯ 33 %
Ct ¯ 73 %

Реком= ендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з карбамазепіном. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід за можливості призначити препарати, альтернативні карбамазепіну.

Окска= рбазепін

Феніт= оїн

Феноб= арбітал

=

Долутегравір ¯

(не досліджувався, очікується зниження у з= в’язку зі стимуляцією ферментів

UGT1A1 та CYP3A, очікуєть= ся зниження експозиції, подібне до такого при застосуванні з карбамазепіном)

Реком= ендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з вказаними стимуляторами метаболізму. Пацієнтам із резистентністю до інгібі= торів інтегрази слід за можливості призначити комбінації, альтернативні вказаним стимуляторам метаболізму.

Блокатори калієвих каналів

Фампр= идин (також відомий як далфампридин)

Фампридин ↑

Одноч= асне застосування долутегравіру може викликати судоми через підвищення концентрації фампридину в плазмі= крові через пригнічення переносника OCT2. Одночасне застосування не досліджувал= ося та протипоказане.

Азольні протигрибкові препарати

Кеток= оназол

Флуко= назол

Ітрак= оназол

Посак= оназол

Ворик= оназол

Долутегравір «

(не досліджувався)

Немає необхідності в корекції дози. На основі даних про інші інгібітори CYP3A4 суттєвого підвищення не очікується.

Рослинні препарати

Звіро= бій

Долутегравір ¯

(не досліджувався, очікується зниження у з= в’язку зі стимуляцією ферментів UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, подібне до такого при застосуванні з карбамазепіном)

Реком= ендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні зі звіробоєм. Паціє= нтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід за можливості призначити комбінації, які не включають звіробій.

Антациди та біодобавки

Антац= иди, які містять магній/алюміній

Долутегравір ¯

AUC = ¯ 74 %

C_max ¯ 72 %

(комп= лексне зв’язування з полівалентними іонами)

Антац= иди, які містять магній/алюміній, необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому).

Біодо= бавки з кальцієм

Долутегравір ¯

AUC = ¯ 39 %

C_max ¯ 37 %

C₂₄ ¯ 39 %

(комп= лексне зв’язування з полівалентними іонами)

Біодо= бавки з кальцієм, залізом або полівітаміни необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому).

Біодо= бавки з залізом

Долутегравір ¯

AUC = ¯ 54 %

C_max ¯ 57 %

C₂₄ ¯ 56 %

(комп= лексне зв’язування з полівалентними іонами)

Полів= ітаміни

Долутегравір ¯

AUC = ¯ 33 %

C_max ¯ 35 %

C₂₄ ¯ 32 %

(комплексне зв’язування з полівалентними і= онами)

Кортикостероїди

Предн= ізон

Долутегравір «

AUC = 11 %

C_max 6 %

C_τ 17 %

Немає необхідності в корекції дози.

Протидіабетичні препарати

Метфо= рмін

Метформін =

При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг один раз на добу

показники метформіну:
AUC 79 %
C_max 66 %

При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг два рази на добу

показники метформіну:

AUC 145 = %
C_max 111 %=

Слід = розглянути корекцію дози метформіну на поча= тку та при завершенні сумісного застосування долутегравіру з метформіном для підтримання глікемічного контролю. Для пацієнтів з помірним ступенем нирк= ової недостатності слід розглянути корекцію дози метформіну при його сумісному застосуванні з долутегравіром, тому що при підвищеній концентра= ції метформіну існує підвищений ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).=

Протитуберкульозні препарати

Рифам= піцин

Долутегравір ¯

AUC = ¯ 54 %

C_max ¯ 43 %

C_τ ¯ 72 %

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Реком= ендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з рифампіцином за відсутності резистентності до препаратів к= ласу інгібіторів інтегрази.

Якщо = існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уника= ти цієї комбінації (див. розділ «Особливості застосування»).

Рифаб= утин

Долутегравір «

AUC = ¯ 5 %

C_max 16 %

C_τ ¯ 30 %

(стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)

Немає необхідності в корекції дози.

Пероральні контрацептиви

Етині= лестрадіол (EE) та норелгестромін (NGMN)

Долутегравір «

EE = «

AUC = 3 %

C_max ¯ 1 %

NGMN = «

AUC = ¯ 2 %

C_max ¯ 11 %

Долут= егравір не має фармакодинамічного впливу на лютеїнізуючий гормон (ЛГ), фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) та прогестерон. Немає необхідності в корекції дози пероральних контрацептивів при їх одночасному прийомі з долутегравіром.

Аналгетики<= o:p>

Метад= он

Долутегравір «

Метадон = «

AUC = ¯ 2 %

C_max « 0 %

C_=
t = ¯ 1 %

Немає необхідності в корекції дози жодного з препаратів.

Діти.

Дослідження взаємодії проводили лише у дорослих.

Особливості застосування.

Хоча було доведено, що ефективна супресія вірусу антиретровірусними пре= паратами суттєво зменшує ризик його передачі статевим шляхом, залишковий ризик виклю= чати не можна. Необхідно вжити запобіжних заходів для попередження передачі віру= су відповідно до національних рекомендацій.

Резистентність до препаратів класу інгібітор= ів інтегрази, яка викликає особливе занепокоєння

Приймаючи рішення про застосування долутегравіру у разі резистентності = до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно врахувати, що активність долутеграві= ру суттєво зменшується при інфікуванні пацієнта штамами вірусу, які приховують вторинн= і мутації Q148+ ≥ 2 від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (див. підрозділ «Фармакодина= міка»). Незрозуміло, наскільки долутегравір забезпечує додаткову ефективність при н= аявності такої резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.<= /span>

Реакції підвищеної чутливості

При застосуванні долутегравіру повідомляли про реакції підвищеної чутли= вості, які характеризуються висипом, структурними змінами, а іноді – дисфункцією о= рганів, включаючи тяжкі реакції з боку печінки. Долутегравір та інші препарати, які= викликають підозру щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливості, необхідно= відмінити одразу, якщо виникають ознаки або симптоми реакцій підвищеної чутливості (в= ключаючи сильний висип або висип, який супроводжується підвищенням рівня печінкових = ферментів, гарячку, загальне нездужання, втомлюваність, біль у м’язах або суглобах, ут= ворення пухирів, ураження ротової порожнини, кон’юнктивіт, набряк обличчя, еозинофі= лію, ангіоневротичний набряк, але не обмежуючись ними). Необхідно контролювати к= лінічний статус, включаючи дослідження рівня печінкових амінотрансфераз та білірубін= у. Затримка у відміні лікування долутегравіром або іншими підозрюваними щодо можливості= виникнення реакцій підвищеної чутливості діючими речовинами після виникнення реакцій п= ідвищеної чутливості може призвести до розвитку алергічної реакції, що загрожує життю= .

Синд= ром імунної реактивації<= /o:p>

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент початку к= омбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимп= томні або залишкові опортуністичні збудники і спричинити серйозні клінічні прояви= або погіршення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігалися протягом перших = декількох тижнів або місяців після початку КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегало= вірусний ретиніт, генералізовані та/або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмо= нія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Будь-які запальн= і симптоми потрібно оцінити і у разі необхідності розпочати лікування. Також повідомля= ли про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), які виника= ли у процесі відновлення імунітету. Однак час виникнення захворювання, про який = повідомляли, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців післ= я початку лікування.

У деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням= вірусом гепатиту В та/або С спостерігалося підвищення біохімічних показників функці= ї печінки на початку лікування долутегравіром.

Контроль біохімічн= их показників функції печінки рекомендується здійснювати у пацієнтів з одночасним інфікув= анням вірусом гепатиту В та/або С. Особлива обережність необхідна на початку та п= ід час підтримання ефективної терапії гепатиту В (згідно настанов по лікуванню), я= кщо терапія на основі долутегравіру розпочинається у пацієнтів з одночасним інфікування= м вірусом гепатиту В (див. розділ «Побічні реакції»).<= o:p>

Опор= туністичні інфекції

Пацієнтів необхідно попередити про те, що долутегравір або будь-який ін= ший антиретровірусний препарат не лікує ВІЛ-інфекцію, і про те, що у них можуть виникнути опортун= істичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Отже, пацієнти повинні залишатис= я під ретельним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування захв= орювань, асоційованих з ВІЛ-інфекцією.

Взає= модії препаратів

Якщо в пацієнта існує резистентність до препаратів класу інгібіторів ін= тегрази, необхідно не допустити дії факторів, які зменшують вплив долутегравіру. До = таких факторів належать одночасне застосування лікарських засобів, які зменшують = концентрацію долутегравіру (таких як антациди, які містять магній/алюміній, біодобавки і= з залізом та кальцієм, полівітаміни та стимулятори, етравірин (без бустованих інгібіт= орів протеази), типранавір/ритонавір, рифампіцин, звіробій та деякі протиепілепт= ичні препарати) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій»).

Долутегравір та добавки або полівітаміни, що містять кальцій, залізо аб= о магній, можна приймати під час вживання їжі. Якщо долутегравір приймають натщесерце= , рекомендується приймати добавки або полівітаміни, що містять кальцій, залізо або магній, ч= ерез 2 години після або за 6 годин до прийому долутегравіру (див. розділ «Взаємо= дія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Долутегравір підвищує концентрацію метформіну. Для підтримки глікемічно= го контролю може бути потрібна корекція дози метформіну на початку та при завершенні су= місного лікування долутегравіром та метформіном <= /span>(див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). М= етформін виводиться нирками, тому важливо контролювати функцію нирок при сумісному л= ікуванні з долутегравіром. Комбінація цих препаратів може підвищити ризик лактоацидо= зу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (стадія 3а, кліренс кр= еатиніну [CrCl] 45–59 мл/хв), тому рекоме= ндується особлива увага. Лікарю слід розглянути = можливість зниження дози метформіну.

Остеонекроз

Хоча етіологія остеонекрозу і вважається багатофакторною (включаючи зас= тосування кортикостероїдів, біфосфонатів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, під= вищений індекс маси тіла), про випадки цього захворювання повідомляли у пацієнтів з= пізньою стадією ВІЛ-інфекції та/або при тривалому впливі КАРТ. Пацієнтів необхідно = попередити про необхідність консультації з лікарем, якщо у них виникли ломота та біль = у суглобах, скутість у суглобах або утруднення рухів.

&n= bsp;

Маса тіла та метаболічні показники

Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла та підви= щення рівня ліпідів і глюкози крові. Такі зміни частково можуть бути пов’язані з = контролем над захворюванням та зміною способу життя. Щодо підвищення рівня ліпідів, т= о в деяких випадках є демонстрація ефекту лікування, тоді як немає вагомих доказів зв’= язку збільшення маси тіла з лікуванням. Моніторинг рівня ліпідів та глюкози кров= і слід робити з дотриманням рекомендацій щодо лікування ВІЛ. Розлади ліпідного обм= іну потрібно лікувати відповідно до клінічних вимог.

Ламівудин та долутегравір

У двох великих рандомізованих сліпих дослідженнях, GEMINI 1 та GEMIN= I 2 (див. розділ «Фармакологічні властивості»), вивчалася двокомпонентна схема прийом= у лікарського засобу долутегравір 50 мг один раз на добу та ламівудин 300 мг один раз на = добу. Така схема призначена лише для лікування інфекції ВІЛ-1 у разі відсутності = відомої резистентності до класу інгібіторів інтегрази чи до ламівудину або підозри = на неї.

Допоміжні речовини

Препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практи= чно не містить натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки репродуктивного віку

Жінок репродуктивн= ого віку перед застосуванням препарату Долутегравір слід проконсультувати щодо потенційного ризику виникнення дефектів нервової трубки (див. нижче) та попередити про необхідність використання ефективних засобів контрацепції.

Якщо жінка планує завагітніти, слід оцінити переваги та ризики лікування долутегравіром.

Вагітність

У дослідженні результатів народжуваності у Ботсвані було продемонстровано незначне збільш= ення випадків дефектів нервової трубки: зареєстровано 7 випадків дефектів нервов= ої трубки, зафіксованих під час 3 591 пологів (0,19 %; 95 % ДІ 0,09 %; 0,40 %), у дітей, матері яких з моменту запліднення отримували схему лікування, що містила долутегравір, порівняно з 21 випадком на 19 361 пологи (0,11 %; 95 % ДІ 0,07 %, 0,17 %), у дітей, матері яких з моменту запліднення отримували схеми лікування, що не містили долутегравіру.<= /span>

Частота виникнення дефектів нервової трубки в загальній сукупності населення коливається в меж= ах 0,5–1 випадку на 1 000 народжених (0,05–0,1 %). Більшість дефектів нервової трубки виникають протягом перших 4 тижнів ембріонального розвитку після зачаття (приблизно через 6 тижнів після останньої менструації). Якщо вагітність підтверджена протягом першого триместру під час лікування долутегравіром, слід оцінити переваги та ризики прийому долутегравіру та розглянути перехід на інші антиретровірусні схеми лікування, враховуючи тер= мін вагітності та критичний період розвитку дефекту нервової трубки.=

Дані, проаналізова= ні з реєстру випадків прийому антиретровірусних лікарських засобів під час вагітності (Antiretroviral Pregnancy Registry), не вказують на підвищений р= изик розвитку основних дефектів плода у понад 600 жінок, які приймали долутеграв= ір під час вагітності. Проте цих даних недостатньо для вирішення питання щодо ризику виникнення дефектів нервової трубки.

У дослідженнях репродуктивної токсичності долутегравіру на тваринах не було виявлено несприятливого впливу на розвиток плода, у тому числі дефектів нервової тру= бки. Долутегравір проникав через плаценту у тварин.

Більше 1 000 результатів впливу долутегравіру на жінок у другому та третьому триместрах вагітності свідчить про відсутність підвищеного ризику фето-/неонатальної токсичності. Долутегравір можна застосовувати в другому та третьому тримест= рах вагітності лише у разі, коли очікувана користь для жінки перевищує потенцій= ний ризик для плода.

Долутегравір проникає через плаценту у жінок. У вагітних з ВІЛ медіана фетальної концентрації долутегравіру в пуповині була приблизно в 1,3 раза вищою порівняно з периферичною плазмовою концентрацією= у матері.

Інформації щодо впливу долутегравіру на новонароджених недостатньо.

Годування груддю

Долутегравір екскретується у грудне молоко жін= ки у невеликих кількостях (було продемонстровано, що середнє співвідношення долутегравіру у грудному молоці та плазмі матері становить 0,033).

Інформації щодо впливу долутегравіру на новонароджених/немовлят недостатньо.

ВІЛ-інфікованим жінкам за жодних обставин не рекомендується годувати гр= уддю немовлят, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Репродуктивна функція<= /p>
Дані про вплив долутегравіру на репродуктивну функцію чоловіків і жінок відсутні. Дослідження на тваринах не показують впливу долутегравіру на репродуктивну функцію самців і самок.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами=

Дослідження здатності долутегравіру впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилися. О= днак пацієнтів необхідно проінформувати про випадки виникнення запаморочення при лікуванні долутегравіром. Потрібно пам’ятати про клінічний статус пацієнта = та профіль небажаних реакцій, коли приймається рішення про здатність пацієнта керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Долутегравір повинен призначати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-= інфекції.

Дози

Дорослі

Пацієнти, інфіковані= ВІЛ-1, без документально підтвердженої або клінічно підозрюваної резистентності до пре= паратів класу інгібіторів інтегрази

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг (одна таблетка) для пе= рорального застосування один раз на добу.

Долутегравір можна застосовувати два рази на добу при одночасному засто= суванні з деякими препаратами (такими як ефавіренц, невірапін, типранавір/ритонавір= або рифампіцин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші в= иди взаємодій»).

Пацієнти, інфіковані= ВІЛ-1, із резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (документально під= твердженою або клінічно підозрюваною)

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг (одна таблетка) два ра= зи на добу.

За наявності задокументованої резистентності, я= ка включає вторинні мутації Q148 + ³ 2 від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, моделювання дає змогу припустити, що підвищення дози може розглядатися для пацієнтів з обмеженими можливостями лікування (м= енше 2 активних речовин) через прогресивну резистентність до кількох класів (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

При прийнятті рішення про застосування долутегравіру таким пацієнтам не= обхідно враховувати резистентність до інгібіторів інтегрази (див. підрозділ «Фармак= одинаміка»).

Пропущена доза

Якщо пацієнт пропускає дозу препарату Долутегравір, він повинен прийнят= и препарат якомога швидше за умови, що наступну дозу не потрібно приймати протягом нас= тупних 4 годин. Якщо наступну дозу необхідно приймати протягом наступних 4 годин, = пацієнт не повинен приймати пропущену дозу, а має повернутися до звичайного режиму = дозування.

Діти віком від 12 = років

Для дітей (віком від 12 до 17 років, маса тіла яких щон= айменше 40 кг), інфікованих ВІЛ-1, без резистентності до препаратів класу інгібітор= ів інтегрази рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг один раз на добу.

Пацієнти літнього = віку

Існує обмежена кіл= ькість даних щодо застосування долутегравіру пацієнтам віком від 65 років. Докази = того, що пацієнтам літнього віку необхідна інша доза, ніж більш молодим дорослим = пацієнтам, відсутні (див. підроз= діл «Фармакокінетика»).

Ниркова недостатність

Немає необхідності у корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатніс= тю легкого, середнього або тяжкого ступеня (Clсr (кліренс креатиніну) < 30 мл/хв, не= перебувають на діалізі). Для пацієнтів на діалізі дані відсутні, хоча відмінностей у фа= рмакокінетиці для цієї популяції не очікується (див. підрозділ «Фармакокінетика»).=

Печінкова недостатність

Немає необхідності у корекції дози для пацієнтів з печінковою недостатн= істю легкого або середнього ступеня (класи А або В за шкалою Чайлда – П’ю). Дані= про пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня відсутні (клас С за шк= алою Чайлда – П’ю); таким чином, таким пацієнтам долутегравір необхідно застосов= увати з обережністю (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Пероральне застосування.

Долутегравір можна застосовувати незалежно від їди (див. підрозділ «Фар= макокінетика»). Якщ= о є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, Долутегравір необхідно застосову= вати одночасно з прийомом їжі, щоб збільшити його вплив (особливо у пацієнтів з = мутаціями Q148) (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Діти

Препарат застосовувати дітям віком від 12 років. Безпеку та ефективніст= ь застосування Долутегравіру дітям віком до 12 років або з масою тіла менше 40 кг не дослі= джували. Якщо існує резистентність до інгібіторів інтегрази, даних для того, щоб рек= омендувати застосування Долутегравіру дітям, недостатньо.

Передозування.

На даний час досвід передозування долутегравіру обмежений.

На основі обмеженого досвіду застосування однократних високих доз (до 2= 50 мг здоровим добровольцям) не було виявлено інших специфічних симптомів або озн= ак, крім тих, які вказані як побічні реакції. Якщо необхідно, подальше лікування має= проводитися відповідно до клінічних показань або відповідно до рекомендацій національно= го токсикологічного центру. Специфічне лікування при передозуванні долутегравіру відсутнє. У ра= зі передозування пацієнт повинен отримувати симптоматичне лікування з відповідним контролем,= якщо це необхідно. Оскільки долутегравір значною мірою зв’язується з білками пла= зми крові, малоймовірно, що він буде суттєво видалятися при гемодіалізі.

Побічні реакції.

Огляд профілю безпеки<= /p>
Найбільш тяжкою побічною реакцією, яка спостерігалася в окремих пацієнт= ів, була реакція підвищеної чутливості, що включала висип та тяжкий вплив на печінку= (див. розділ «Особливості застосування»). Небажаними реакціями, які найчастіше ви= никали під час лікування, були нудота (13 %), діарея (18 %) та головний біль (13 %= ).

Перелік побічних реакцій

Побічні реакції, які вважалися мож= ливо пов’язаними із застосуванням долутегравіру, зазначені за системами організму, класами о= рганів та абсолютною частотою їх виникнення.

Частота виникнення визначається та= ким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (X= 05; 1/1000 – < 1/100), рідко (≥ 1/10000 – < 1/1000), дуже рідко (< 1/10= 000).

Таблиця 8

Системи організму

Частота

Побічні реакції

З боку імунної системи

нечасто

підви= щена чутливість, синдром імунної реактивації (див. розділ «Особливості застосування»)**

Психічні порушення

часто

безсо= ння, патологічні сни, депресія, тривожність

нечасто

паніч= ні атаки, суїцидальні думки*, спроби самогубс= тва* (особливо у пацієнтів з депрес= ією або психічним захворюванням в анамнезі)

=

рідко

самогубство*

З боку нервової системи<= /p>

дуже часто

голов= ний біль

часто

запам= орочення

З боку шлунково-кишкового тракту

дуже часто

нудот= а, діарея

часто

блюва= ння, метеоризм, біль у верхній частині живота, біль у животі, відчуття дискомфорту в живо= ті

З боку гепатобіліарної системи<= /span>

нечасто

рідко

гепат= ит,

гостр= а печінкова недостатність, підвищення рівня білірубіну***

З боку крові та лімфатичної системи

дуже рідко

сидер= областична анемія

З боку шкіри та підшкірних тканин

часто

висип= , свербіж

Загальні розлади та порушення у місці введ= ення

часто

втомл= юваність

Відхилення показників лабораторних аналізі= в або інших обстежень від норми

часто

<= span style=3D'border:none'>

підви= щення рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (АСТ), підви= щення рівня креатинфосфокінази (КФК), збільшення маси тіла

рідко

підви= щення білірубіну**

З бок= у скелетно-м’язового апарату та сполучної тканини

нечас= то

артралгія,

міалгія

= * Особливо у пацієнтів з депресією або психічним захворюванням в анамнезі.

** Див. нижче в підрозділі «Деякі небажані реакції».<= /o:p>

*** У поєднанні з підвищенням рівнів трансаміназ.

Деякі побічні реакції

Зміни показників лабораторних біохімічних аналізів

Підвищення рівня сироваткового кре= атиніну виникало протягом першого тижня лікування долутегравіром та зберігалося протягом 48 = тижнів. Через 48 тижнів лікування відзначалося середнє відхилення від вихідного пок= азника, що становило 9,96 мкмоль/л. Підвищення рівня креатиніну було подібним при р= ізних фонових режимах. Зміни не вважаються клінічно значущими, оскільки вони не в= ідображають зміни швидкості клубочкової фільтрації.

Одночасне інфікування вірусом гепатиту В або С

У дослідження фази ІІІ пацієнтів з= одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С дозволялося включати за умови, що = вихідні біохімічні показники функції печінки не перевищують верхню межу норми (ULN)= більш ніж у 5 разів. Загалом профіль безпеки у пацієнтів, одночасно інфікованих в= ірусом гепатиту В та/або С, був аналогічним профілю безпеки у пацієнтів без одноча= сного інфікування вірусом гепатиту В або С, хоча патологічно змінені показники АС= Т та АЛТ були вищими в підгрупі з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/= або С для всіх груп лікування. Підвищення біохімічних показників функції печінки,= що відповідало синдрому імунної реактивації, спостерігалося у деяких пацієнтів з одночасни= м інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С на початку лікування долутегравіром, особливо у= тих, у кого було відмінено лікування гепатиту В (див. розділ «Особливості застос= ування»).

Синдром імунної реакції

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжк= им імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути зап= альна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідо= мляли про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит); однак час = виникнення захворювання, про який повідомляли, є більш варіабельним, і ці явища можуть= виникнути через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості заст= осування»).

Метаболічні показники

Під час антиретровірусної терапії = можливе збільшення маси тіла та підвищення рівня ліпідів та глюкози крові (див. розділ «Особли= вості застосування»).

Діти

На основі обмежених даних у дітей = віком від 12 років з масою тіла не менше 40 кг не було зареєстровано додаткових типів= небажаних реакцій, окрім визначених у дорослих.

Повідомлення про побічні реакції п= ісля реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг = співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармац= евтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідо= мляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності л= ікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посила= нням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.=

Умови зберігання.

Зберігати при температурі= не вище 30 °С у захищеному від вологи т= а недоступному для дітей місці.<= /span>

Упаковка.=

По 30 або 90 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у флаконі з поліети= лену високої щільності.

По 30 або 90 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у флаконі з поліети= лену високої щільності. По 1 флакону у картонній упаковці.

Категорія відпуску.<= /span>

За рецептом.

Виробник.

Сан Фар= масьютикал Індастріз Лімітед.

&n= bsp;

Місц= езнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

с. Гангувала, Паонта Сахіб, Дістрікт Сірмоур, Хімачал Прадеш 173025,= Індія.

V. Ganguwala, = Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.

Групи пацієнтів за ознаками=	SPRING-2<= /span>	SINGLE
50 мг долутегравіру один раз на = добу + 2 NRTI, N =3D 411	RAL 400 мг два рази на добу + 2 NRTI, N =3D 411	50 мг долутегравіру + ABC/3TC од= ин раз на добу, N =3D 414	EFV/TDF/FTC один раз на добу, N =3D 419
РНК ВІЛ-1 < 5= 0 копій/мл	88 %	85 %	88 %	81 %
Різниця між груп= ами порівняння^*	2,5 % (95 % ДІ -2,2 %; 7,1 %)	7,4 % (95 % ДІ 2,5 %; 12,3 %)
Відсутність віру= сологічної реакції^†=	5 %	8 %	5 %	6 %
РНК ВІЛ-1 < 5= 0 копій/мл з основними змінними
Початкове вірусне навантаження (копій/мл)<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>	&= nbsp;	&= nbsp;	&= nbsp;	&= nbsp;
£ 100000 > 100000	267/297 (90 %) 94/114 (82 %)<= /p>	264/295 (89 %) 87/116 (75 %)	253/280 (90 %) 111/134 (83 %)	238/288 (83 %) 100/131 (76 %)
Вихідний показник CD4+ (клітин/мм³)			=	=
< 200 від 200 до < 350 ³ 350	43/55 (78 %) 128/144 (89 %) 190/212 (90 %)	34/50 (68 %) 118/139 (85 %) 199/222 (90 %)	= 45/57 (79 %) = 143/163 (88 %) = 176/194 (91 %)	= 48/62 (77 %) = 126/159 (79 %) = 164/198 (83 %)
Фонова терапія NRTI	&= nbsp;	&= nbsp;	&= nbsp;	&= nbsp;
ABC/3TC TDF/FTC	145/169 (86%) 216/242 (89%)	142/164 (87%) 209/247 (85%)<= /p>	Н/Д (немає даних) Н/Д	Н/Д Н/Д
Стать
Чоловіча Жіноча	308/348 (89 %) 53/63 (84 %)	305/355 (86 %) 46/56 (82 %)	307/347 (88 %) 57/67 (85 %)	291/356 (82 %) 47/63 (75 %)
Раса
Європеоїдна Інші	306/346 (88 %) 55/65 (85 %)	301/352 (86 %) 50/59 (85 %)	255/284 (90 %) 109/130 (84 %)	238/285 (84 %) 99/133 (74 %)
Вік (років)
< 50 ³ 50	324/370 (88 %) 37/41 (90 %)	312/365 (85 %) 39/46 (85 %)	319/361 (88 %) 45/53 (85 %)	302/375 (81 %) 36/44 (82 %)
Середня зміна показника = CD4+ від вихідного рівня	230	230	246^‡	187^‡

&nb= sp;	Долутегравір + ламівудин (DTG + 3TC) (N =3D 716) n/N (%)	Долутегравір + тенофовір/емтрицитабін (DTG + TDF/FTC) (N =3D 717) n/N (%)
Усі пацієнти	655/7= 16 (91)	669/7= 17 (93)
	скори= гована різниця -1,7 % (ДІ 95 - 4,4; 1,1)^a
За РНК ВІЛ-1 на вихідному рівні=
≤ 100 000 коп/мл	526/5= 76 (91)	531/5= 64 (94)
> 100 000 коп/мл	129/1= 40 (92)	138/1= 53 (90)
За числом CD4+-клітин
≤ 200 кл/мм³	50/63= (79)	51/55= (93)
> 200 кл/мм³	605/6= 53 (93)	618/6= 62 (93)
За підтипом ВІЛ-1
Підтип B	424/4= 67 (91)	452/4= 88 (93)
Не-B підтип	231/2= 49 (93)	217/2= 29 (95)
&nb= sp;
Рецидив до 48-го тижня^b	6 (&l= t; <= /span>1)	4 (&l= t; 1)
&nb= sp;
Середнє значення зміни числа CD4-клітин на 48-му тижні порівняно з вихі= дним рівнем, кл/мм³	224	217

Групи пацієнтів за ознаками	50 мг долутегравір= у один раз на добу + ФР N =3D 354^§	RAL 400 мг два рази на добу += ФР N =3D 361^§
РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл<= /o:p>	71 %	64 %
Різниця між груп= ами лікування^‡<= /o:p>	7,4 % (95 % ДІ 0,7 %; 14,2 %)
Відсутність вірусологічної реакції<= /b><= /o:p>	20 %	28 %
РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл з вих= ідними перемінними
Вихідне вірусне навантаження (копій/мл)	&= nbsp;	&= nbsp;
£ 50000 копій/мл > 50000 копій/мл	186/249 (75 %) 65/105 (62 %)	180/254 (71 %) 50/107 (47 %)
Вихідний показник = CD4+ (клітин/мм³)<= /span><= /o:p>	&= nbsp;	&= nbsp;
< 50 від 50 до < 200 від 200 до < 350 ³ 350	33/62 (53 %) 77/111 (69 %) 64/82 (78 %) 77/99 (78 %)	30/59 (51 %) 76/125 (61 %) 53/79 (67 %) 71/98 (73 %)
Фоновий режим<= /o:p>	&= nbsp;	&= nbsp;
Генотипічний індекс чутливості^= < 2 Генотипічний індекс чутливості^= =3D 2 Застосування DRV (дарунавір) у фоновому режимі Без застосування DRV Застосування DRV з первинними мутаціями інтегрази Застосування DRV без первинних м= утацій інтегрази	155/216 (72 %) 96/138 (70 %) 143/214 (67 %) 58/68 (85 %) 50/72 (69 %)	129/192 (67 %) 101/169 (60 %) 126/209 (60 %) 50/75 (67 %) 54/77 (70 %)
Стать<= /o:p>	&= nbsp;	&= nbsp;
Чоловіча Жіноча	172/247 (70 %) 79/107 (74 %)	156/238 (66 %) 74/123 (60 %)
Раса<= /o:p>
Європеоїдна Інші	133/178 (75 %) 118/175 (67 %)	125/175 (71 %) 105/185 (57 %)
Вік (роки)
< 50 ³ 50	196/269 (73 %) 55/85 (65 %)	172/277 (62 %) 58/84 (69 %)
Підтип ВІЛ	&= nbsp;	&= nbsp;
Група B Група C Інші^†	173/241 (72 %) 34/55 (62 %) 43/57 (75 %)	159/246 (65 %) 29/48 (60 %) 42/67 (63 %)
Середнє збільшення CD4+ T-лімфоцитів (кліт= ин/мм³)	162<= /span>	153<= /span>

Вихідні параметри	DTG 50 мг два рази на добу, N =3D 88*
N	Середній показн= ик (СВ) РНК ВІЛ-1 в плазмі log₁₀ копій/мл	Середнє значенн= я
Отримана група мутації інтегрази на початку дослідження з триваючим застосуванням RAL/EVG
Первинна мутація, інша ніж Q148 148H/K/Ra	48	-1,59 (0,47)	-1,64
Q148+1 вторинна мутація^b	26	-1,14 (0,61)	-1,08
Q148+= ³ 2 вторинна мутація^b<= o:p>	14	-0,75 (0,84)	-0,45

Група мутації інтегрази	Тиждень 24 (N =3D 161)<= /o:p>	Тиждень 48 (N =3D 160)<= /o:p>
ФІЧ =3D 0	ФІЧ =3D 1	ФІЧ =3D 2	ФІЧ > 2	Загалом	Загалом
Первинна мутація інтегрази відсутня^1<= /sup>	2/2 (100 %)	15/20 (75 %)	19/21 (90 %)	9/12 (75 %)	45/55 (82 %)	38/55 (69 %)
Первинна мутація, інша ніж Q148H/K/R²⁼	2/2 (100 %)	20/20 (100 %)	21/27 (78 %)	8/10 (80 %)	51/59 (86 %)	50/58 (86 %)
Вторинна мутація Q148 + 1³	2/2 (100 %)	8/12 (67 %)	10/17 (59 %)	-	20/31 (65 %)	19/31 (61 %)
Q148 + ≥ 2 вторинних мутацій³	1/2 (50 %)	2/11 (18 %)	1/3 (33 %)	-	4/16 (25 %)	4/16 (25 %)

Групи лікарських засобів	Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%)	Рекомендації щодо одночасного застосування
Противірусні препарати проти ВІЛ-1
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази
Етрав= ірин (без бустованих інгібіторів протеази)	Долутегравір ¯ AUC = ¯ 71 % C_max ¯ 52 % Cτ = ¯ 88 % Етравірин = « (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Етрав= ірин без бустованих інгібіторів протеази = знижує концентрацію долутегравіру в плазмі крові. Рекомендована доза долутеграві= ру становить 50 мг два рази на добу при лікуванні етравірином без бустованих інгібіторів протеази. Долутеграв= ір не можна застосовувати з етравірином без одночасного прийому атазанавіру/ритонавіру, дарунавіру/ритонавіру або лопінавіру/ритонавіру пацієнтам з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. нижче у таблиці).
Лопін= авір/ ритон= авір + етравірин	Долутегравір « AUC = 11 % C_max 7 % C_τ 28 % LPV = « RTV = «	Немає необхідності в корекції дози.
Дарун= авір/ ритон= авір + етавірин	Долутегравір ¯ AUC = ¯ 25 % C_max ¯ 12 % C_τ ¯ 36 % DRV = « RTV = «	Немає необхідності в корекції дози.
Ефаві= ренц	Долутегравір ¯ AUC = ¯ 57 % C_max ¯ 39 % C_τ ¯ 75 % Ефавіренц = « (історичні контролі)= (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Реком= ендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з ефавіренцом. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають ефавіре= нц.
Невір= апін	Долутегравір ¯ (не досліджувався, очікується аналогічне зменшення впливу, яке спостерігається при застосуванні ефавіренцу, у зв’я= зку з індукцією)	Реком= ендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з невірапіном. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають невірап= ін.
Рилпі= вірин	Долутегравір « AUC = 12 % C_max 13 % C_τ 22 % Рилпівірин «	Немає необхідності в корекції дози.
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази
Теноф= овір	Долутегравір « AUC = 1 % C_max ¯ 3 % C_τ ¯ 8 % Тенофовір = «	Немає необхідності в корекції дози.
Інгібітори протеази
Атаза= навір	Долутегравір AUC = 91 % C_max 50 % C_τ 180 % Атазанавір « (історичні контролі)= (пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози. Через= відсутність даних у комбінації з атазанавіром долутегравір не слід застосовувати у до= зі вище 50 мг двічі на добу (див. розділ «Фармакокінетика»).
Атаза= навір/ ритон= авір	Долутегравір AUC = 62 % C_max 34 % C_τ 121 % Атазанавір « Ритонавір = « (пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози. Через відсутність даних у комбінації з атазанавіром долутегравір не слід застосовувати у дозі вище 50 мг двічі на добу (див. розділ «Фармакокінетика»). =
Типра= навір/ ритонавір (TPV+RTV)	Долутегравір ¯ AUC = ¯ 59 % C_max ¯ 47 % C_τ ¯ 76 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Реком= ендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з типранавіром/ритонавіром за відсутності резистентності до препарат= ів класу інгібіторів інтегрази. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уника= ти цієї комбінації (див. розділ «Особливості застосування»).
Фосам= пренавір/ ритонавір (FPV+RTV)	Долутегравір¯ AUC = ¯ 35 % C_max ¯ 24 % Cτ = ¯ 49 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози за відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають фосампренавір/ритонавір.
Дарун= авір/ ритон= авір	Долутегравір ¯ AUC = ¯ 22 % C_max ¯ 11 % C₂₄ ¯ 38 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози.
Лопін= авір/ ритон= авір	Долутегравір « AUC = ¯ 4 % C_max « 0 % C₂₄ ¯ 6 %	Немає необхідності в корекції дози.
Інші противірусні препарати
Дакла= тасвір	Долутегравір « AUC 33 % C_max 29 % Ct 45 % Даклатасвір «=	Дакла= тасвір суттєво не змінює концентрацію долутегравіру в плазмі крові. Долутегравір= не змінює концентрацію даклатасвіру в плазмі крові. Немає необхідності в корекції дози.
Інші препарати
Протисудомні препарати
Карба= мазепін =	Долутегравір ¯ AUC ¯ 49 % C_max ¯ 33 % Ct ¯ 73 %	Реком= ендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з карбамазепіном. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід за можливості призначити препарати, альтернативні карбамазепіну.
Окска= рбазепін Феніт= оїн Феноб= арбітал =	Долутегравір ¯ (не досліджувався, очікується зниження у з= в’язку зі стимуляцією ферментів UGT1A1 та CYP3A, очікуєть= ся зниження експозиції, подібне до такого при застосуванні з карбамазепіном)	Реком= ендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з вказаними стимуляторами метаболізму. Пацієнтам із резистентністю до інгібі= торів інтегрази слід за можливості призначити комбінації, альтернативні вказаним стимуляторам метаболізму.
Блокатори калієвих каналів
Фампр= идин (також відомий як далфампридин)	Фампридин ↑	Одноч= асне застосування долутегравіру може викликати судоми через підвищення концентрації фампридину в плазмі= крові через пригнічення переносника OCT2. Одночасне застосування не досліджувал= ося та протипоказане.
Азольні протигрибкові препарати
Кеток= оназол Флуко= назол Ітрак= оназол Посак= оназол Ворик= оназол	Долутегравір « (не досліджувався)	Немає необхідності в корекції дози. На основі даних про інші інгібітори CYP3A4 суттєвого підвищення не очікується.
Рослинні препарати
Звіро= бій	Долутегравір ¯ (не досліджувався, очікується зниження у з= в’язку зі стимуляцією ферментів UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, подібне до такого при застосуванні з карбамазепіном)	Реком= ендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні зі звіробоєм. Паціє= нтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід за можливості призначити комбінації, які не включають звіробій.
Антациди та біодобавки
Антац= иди, які містять магній/алюміній	Долутегравір ¯ AUC = ¯ 74 % C_max ¯ 72 % (комп= лексне зв’язування з полівалентними іонами)	Антац= иди, які містять магній/алюміній, необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому).
Біодо= бавки з кальцієм	Долутегравір ¯ AUC = ¯ 39 % C_max ¯ 37 % C₂₄ ¯ 39 % (комп= лексне зв’язування з полівалентними іонами)	Біодо= бавки з кальцієм, залізом або полівітаміни необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому).
Біодо= бавки з залізом	Долутегравір ¯ AUC = ¯ 54 % C_max ¯ 57 % C₂₄ ¯ 56 % (комп= лексне зв’язування з полівалентними іонами)
Полів= ітаміни	Долутегравір ¯ AUC = ¯ 33 % C_max ¯ 35 % C₂₄ ¯ 32 % (комплексне зв’язування з полівалентними і= онами)
Кортикостероїди
Предн= ізон	Долутегравір « AUC = 11 % C_max 6 % C_τ 17 %	Немає необхідності в корекції дози.
Протидіабетичні препарати
Метфо= рмін	Метформін = При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг один раз на добу показники метформіну: AUC 79 % C_max 66 % При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг два рази на добу показники метформіну: AUC 145 = % C_max 111 %=	Слід = розглянути корекцію дози метформіну на поча= тку та при завершенні сумісного застосування долутегравіру з метформіном для підтримання глікемічного контролю. Для пацієнтів з помірним ступенем нирк= ової недостатності слід розглянути корекцію дози метформіну при його сумісному застосуванні з долутегравіром, тому що при підвищеній концентра= ції метформіну існує підвищений ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).=
Протитуберкульозні препарати
Рифам= піцин	Долутегравір ¯ AUC = ¯ 54 % C_max ¯ 43 % C_τ ¯ 72 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Реком= ендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з рифампіцином за відсутності резистентності до препаратів к= ласу інгібіторів інтегрази. Якщо = існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уника= ти цієї комбінації (див. розділ «Особливості застосування»).
Рифаб= утин	Долутегравір « AUC = ¯ 5 % C_max 16 % C_τ ¯ 30 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози.
Пероральні контрацептиви
Етині= лестрадіол (EE) та норелгестромін (NGMN)	Долутегравір « EE = « AUC = 3 % C_max ¯ 1 % NGMN = « AUC = ¯ 2 % C_max ¯ 11 %	Долут= егравір не має фармакодинамічного впливу на лютеїнізуючий гормон (ЛГ), фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) та прогестерон. Немає необхідності в корекції дози пероральних контрацептивів при їх одночасному прийомі з долутегравіром.
Аналгетики<= o:p>
Метад= он	Долутегравір « Метадон = « AUC = ¯ 2 % C_max « 0 % C_= t = ¯ 1 %	Немає необхідності в корекції дози жодного з препаратів.

Системи організму	Частота	Побічні реакції
З боку імунної системи	нечасто	підви= щена чутливість, синдром імунної реактивації (див. розділ «Особливості застосування»)**
Психічні порушення	часто	безсо= ння, патологічні сни, депресія, тривожність
нечасто	паніч= ні атаки, суїцидальні думки, спроби самогубс= тва (особливо у пацієнтів з депрес= ією або психічним захворюванням в анамнезі)
=	рідко	самогубство*
З боку нервової системи<= /p>	дуже часто	голов= ний біль
часто	запам= орочення
З боку шлунково-кишкового тракту	дуже часто	нудот= а, діарея
часто	блюва= ння, метеоризм, біль у верхній частині живота, біль у животі, відчуття дискомфорту в живо= ті
З боку гепатобіліарної системи<= /span>	нечасто рідко	гепат= ит, гостр= а печінкова недостатність, підвищення рівня білірубіну***
З боку крові та лімфатичної системи	дуже рідко	сидер= областична анемія
З боку шкіри та підшкірних тканин	часто	висип= , свербіж
Загальні розлади та порушення у місці введ= ення	часто	втомл= юваність
Відхилення показників лабораторних аналізі= в або інших обстежень від норми	часто <= span style=3D'border:none'>	підви= щення рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (АСТ), підви= щення рівня креатинфосфокінази (КФК), збільшення маси тіла
рідко	підви= щення білірубіну**
З бок= у скелетно-м’язового апарату та сполучної тканини	нечас= то	артралгія, міалгія