ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЄВРОФЕБ

(EUROFEB)

Склад:

діюча речовина: фебуксос= тат;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить фебуксостату 8= 0 мг або 120 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; гідроксипропілцелюлоза; натрію лаурилсульфат; лактоза безводна; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат;

плівкова оболонка: полівініловий спирт (Е 1203), титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь (макрогол 3350) (E 1521), тальк (Е 553b), заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, довгастої форми, двоопуклі, від блідо-жовтого до жовтого кольору, з гравіюванням «80» або «120» на одному б= оці та з гладкою поверхнею на іншому боці.=

Фармакотерапевтична група.= Засоби для лікування подагри. Засоби, які пригнічують утворення сечової кислоти. Код АТХ М04А А03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Сечова кислота є кінцевим продуктом метаболізму пуринів у людини й утворюється під час такої реакції: гіпоксантин → ксантин → сечова кислота. Ксантиноксидаза є каталізатором обох етапів цієї реакції. Фебуксостат є похідним 2-арилтіазолу, терапевти= чна дія якого пов’язана зі зменшенням концентрації сечової кислоти в сироватці крові шляхом селективного пригнічення ксантиноксидази. Фебуксостат – це потужний і селективний непуриновий інгібітор ксантиноксидази (NP-SIXO), йог= о Кі (константа пригнічення) in vitro становить менше 1 наномоля. Було показано, що фебуксостат значною мірою пригнічує активність як окисненої, так і відновленої форми ксантиноксидази.= У терапевтичних концентраціях фебуксостат не пригнічує інші ферменти, що беру= ть участь у метаболізмі пуринів або піримідинів, таких як гуаніндезаміназа, гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза або пуриннуклеозидфосфорилаза.<= /span>

Клінічна ефективність та безпека.

Подагра

Ефективність фебуксостату була підтверджена у ф= азі 3 трьох основних досліджень (два основні дослідження APEX і FACT і додаткове дослідження CONFIRMS, описані нижче), які включали 4101 пацієнта із гіперурикемією і подагрою. У кожному з цих основних досліджень фази 3 фебуксостат більш ефективно знижував сироваткову концентрацію сечової кисло= ти і підтримував її на належному рівні порівнянно з алопуринолом. Первинною кінц= евою точкою ефективності в дослідженнях APEX і FACT була частка пацієнтів, у яких протягом останніх трьох місяців концентрація сечової кислоти в сироватці кр= ові не перевищувала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). У додатковому дослідженні CONFIRMS фази 3, результати якого стали доступні після першої реєстрації фебуксостат= у, первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів, у яких концентрація сечової кислоти в сироватці не перевищувала 6,0 мг/дл на момент останнього візиту. У ці дослідження не включали пацієнтів, які перенесли трансплантацію органів (див. розділ «Особливості застосування»).=

Дослідження APEX. Дослідження ефективності фебуксостату з контролем плацебо та алопуринолу фази 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) було рандомізованим, подвійним сліпим, багатоцентровим тривалістю 28 тижнів. Всього було рандомізовано 1072 пацієнти: плацебо (n=3D134), фебуксостат 80 мг 1 раз на = добу (n=3D267), фебуксостат 120 мг 1 раз на добу (n=3D269), фебуксостат 240 мг 1= раз на добу (n=3D134) або алопуринол (300 мг 1 раз на добу (n=3D258) для пацієнтів= із вихідною сироватковою концентрацією креатиніну ≤ 1,5 мг/дл або 100 мг= 1 раз на добу (n=3D10) для пацієнтів із вихідною сироватковою концентрацією креатиніну > 1,5 мг/дл і ≤ 2,0 мг/дл). Для оцінки безпеки фебуксос= тат призначали в дозі 240 мг (у 2 рази вище максимальної рекомендованої дози).<= o:p>

Дослідження APEX показало статистично достовірну перевагу обох режимів лікування препаратом фебуксостат 80 мг 1 раз на добу і фебуксостат 120 мг 1 раз на добу порівняно з алопуринолом у звичайній дозі = 300 мг (n =3D 258)/100 мг (n=3D10) у зменшенні сироваткової концентрації сечової кислоти нижче 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (див. табл. 1 і рис. 1).

Дослідження FACT. Дослідження ефективності фебуксостату з алопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фази 3 було рандомізованим, подвійним сліпим, багатоцентровим тривалістю 52 тижні. Всього було рандомізовано 760 пацієнтів: фебуксостат 8= 0 мг 1 раз на добу (n =3D 256), фебуксостат 120 мг 1 раз на добу (n =3D 251) та алопуринол 300 мг 1 раз на добу (n =3D 253).

Дослідження FACT показало статистично достовірну перевагу обох режимів – фебуксостат 80 мг 1 раз на добу і фебуксостат 120 м= г 1 раз на добу – порівняно з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг у зменшенні і підтримці сироваткової концентрації сечової кислоти нижче 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

У таблиці 1 представлено результати оцінки первинної кінцевої точки ефективності.

Таблиця 1

Частка пацієнтів із концентра= цією сечової кислоти в сироватці < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) під час трьох останніх щомісячних візитів

Дослідження

Фебуксостат80 м= г 1 раз на добу

Фебуксостат 120 мг 1 раз на добу

Алопуринол

300/100 мг 1 раз на добу 1

APEX

(28 тижнів)

48 %^*

(n=3D262)=

65 %^{*, #} (n=3D2= 69)

22 %

(n=3D268)=

FACT

(52 тижні)

53 %^*=

(n=3D255)=

62 %^*=

(n=3D250)=

21 %

(n=3D251)=

Об’єднані результати

51 %^*=

(n=3D517)=

63 %^{*, #}

(n=3D519)=

22 %

(n=3D519)=

¹Результати у пацієнтів, які отримували 100 мг 1 раз на добу (n =3D 10: пацієнти з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну > 1,5 мг/дл і ≤ 2,0 мг/дл) або

300 мг 1 раз на добу (n=3D509), у процесі аналізу були об’єднані.

* p < 0,001 порівняно з алопуринолом, ^# p < 0,001 порівняно з дозою 80 мг.

При застосуванні фебуксостату зменшення сироваткової концентрації сечової кислоти було швидким та утримувалось довг= о. Зменшення концентрації сечової кислоти в сироватці до

< 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) відзначалося вже = на другому тижні дослідження і зберігалося надалі протягом лікування. На рис. 1 показано середні концентрації сечової кислоти в сироватці крові залежно від часу для кожної терапевтичної групи лікування в обох основних дослідженнях = фази 3.

Рисунок 1.

Середні концентрації сечової кислоти в сироватці за даними об’єднаних опорних досліджень (фаза 3)

Примітка: 509 паціє= нтів отримували алопуринол у дозі 300 мг 1 раз на добу; 10 пацієнтів із сироватк= овою концентрацією креатиніну > 1,5 мг/дл і < 2,0 мг/дл отримували алопури= нол у дозі 100 мг 1 раз на добу (10 із 268 пацієнтів у дослідженні APEX). Фебуксостат у дозі 240 мг призначали для оцінки безпеки при дозі, що у 2 ра= зи перевищувала максимальну рекомендовану.

Дослідження CONFIRMS. Дослідження CONFIRMS було рандомізованим, контрольованим дослідженням фази 3 тривалістю 26 тижнів, яке проводилося для оцінки безпеки та ефективності фебуксостату в дозах 40 мг і= 80 мг порівняно з алопуринолом в дозах 300 мг і 200 мг для пацієнтів із подагр= ою і гіперурикемією. Всього було рандомізовано 2269 пацієнтів: фебуксостат 40 мг= 1 раз на добу (n=3D757), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n=3D756) та алопури= нол 300/200 мг 1 раз на добу (n=3D756). Щонайменше 65 % пацієнтів мали порушення функції нирок від легкого до помірного ступеня (із кліренсом креатиніну 30–= 89 мл/хв). Профілактика нападів подагри була обов’язковою протягом 26 тижн= ів.

Частка пацієнтів із концентрацією сечової кисло= ти в сироватці < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в останній візит становила 45 % для фебуксостату 40 мг, 67 % – для фебуксостату 80 мг і 42 % – для алопури= нолу 300/200 мг відповідно.

Первинна кінцева точка в підгрупі пацієнтів із порушеннями функції ниро= к

У дослідженні APEX оцінювали ефективність застосування препарату за участю 40 пацієнтів із порушеннями функції нирок (тобто з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну > 1,5 мг/дл і ≤ 2,0 мг/дл). Таким пацієнтам, рандомізованим у групу алопуринолу, до= зу препарату зменшували до 100 мг 1 раз на добу. Первинна кінцева точка ефективності була досягнута у групі з фебуксостатом у 44 % пацієнтів (80 мг= 1 раз на добу), 45 % (120 мг 1 раз на добу) і 60 % (240 мг 1 раз на добу) порівня= но з 0 % у групах алопуринолу 100 мг 1 раз на добу і плацебо.<= /p>
При цьому клінічно значущих відмінностей у зниж= енні сироваткової концентрації сечової кислоти у відсотках у здорових добровольц= ів відзначено не було незалежно від функціонального стану нирок (58 % у групі з нормальною функцією нирок і 55 % у групі з тяжкими порушеннями функції ниро= к).

Проспективний аналіз, проведений за участю пацієнтів із подагрою і порушеннями функції нирок за допомогою дослідження CONFIRMS, показав, що фебуксостат був значно ефективнішим: рівень сечової кислоти в сироватці знижувався до рівня < 6,0 мг/дл порівняно з таким при застосуванні алопуринолу 300 мг/200 мг у пацієнтів із подагрою і порушеннями функції нирок від легкого до середнього ступеня тяжкості (65 % випробовуван= их).

Первинна кінцева точка у підгрупі пацієнтів із сироватковою концентраці= єю сечової кислоти ≥ 10 мг/дл

Вихідна сироваткова концентрація сечової кислоти ≥ 10 мг/дл відзначалася приблизно у 40 % пацієнтів (комбіновані дослідження APEX і FACT). Серед цих пацієнтів первинна кінцева точка ефективності (сироваткова концентрація сечової кислоти <= 6,0 мг/дл в останні 3 візити) була досягнута в підгрупі із фебуксостатом у = 41 % пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), у 48 % пацієнтів (120 мг 1 раз на добу) і = у 66 % пацієнтів (240 мг 1 раз на добу) порівняно з 9 % у групі алопуринолу 300 мг/100 мг 1 раз на добу і 0 % у групі плацебо.=

За даними дослідження CONFIRMS, частка пацієнті= в, які досягли первинної кінцевої точки ефективності (сироваткова концентрація сечової кислоти < 6,0 мг/дл в останній візит), у групі пацієнтів з вихід= ною сироватковою концентрацією сечової кислоти ≥ 10 мг/дл, які отримували фебуксостат 40 мг 1 раз на добу, становила відповідно 27 % (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу 49 % (125/254) і алопуринол 300 мг/200= мг 1 раз на добу

31 % (72/230).

Клінічні результати: відсоток пацієнтів, які потребують терапії нападів подагри

Дослідження APEX. Протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнти з терапевтичної групи фебуксостату 120 мг = (36 %), які потребували терапії нападів подагри, порівнювалися з пацієнтами, які застосовували фебуксостат 80 мг (28 %), алопуринол 300 мг (23 %) та плацебо (20 %). Частота нападів була вищою після профілактичного періоду і з часом поступово знижувалася. Від 46 до 55 % пацієнтів проводили лікування нападів подагри з 8 тижня і з 28 тижня. Напади подагри, що виникли протягом останніх 4-х тижнів випробувань (24–28 тижні), спостерігалися у 15 % пацієн= тів (фебуксостат 80, 120 мг), 14 % пацієнтів (алопуринол 300 мг) і 20 % пацієнт= ів (плацебо).

Дослідження FACT. Протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнти з терапевтичної групи фебуксостату 120 мг = (36 %), які потребували терапії нападів подагри, порівнювалися з пацієнтами обох терапевтичних груп, де застосовували фебуксостат 80 мг (22 %) та алопуринол= 300 мг (21 %). Після 8-тижневого профілактичного періоду частота нападів збільшилася і з часом поступово знизилася (64 % і 70 % пацієнтів, які отримували лікування з приводу нападів подагри з 8–52 тижня). Напади подагри протягом останніх 4-х тижнів випробувань (49–52 тижні) спостерігалися у 6–8= % пацієнтів (фебуксостат 80 мг, 120 мг) і у 11 % пацієнтів (алопуринол 300 мг= ).

Частка пацієнтів, які потребували лікування загострень подагри (дослідження APEX і FACT), була нижчою у групах, де сере= дня концентрація сечової кислоти в сироватці після лікування зменшувалася до &l= t; 6,0 мг/дл, < 5,0 мг/дл або < 4,0 мг/дл, порівняно з групами, у яких середній рівень сечової кислоти становив ≥ 6,0 мг/дл в останні 32 тиж= ні лікування (з 20–24 тижня по 49–52 тиждень).

Під час дослідження CONFIRMS частка пацієнтів, = які потребували лікування нападів подагри (1 день кожні 6 місяців), становила 3= 1 % і 25 % у групах, які отримували відповідно фебуксостат 80 мг і алопуринол. Відмінностей у співвідношенні пацієнтів, які потребували лікування нападів подагри, між групами, які застосовували фебуксостат 80 мг і 40 мг, не відзначалося.

Довгострокові розширені відкриті дослідження=

Дослідження EXCEL (C02-021). Дослідження EXCEL було трирічним, відкритим, мультицентровим, рандомізованим, розширеним, алопуринол-контрольованим дослідженням безпеки фази 3, яке проводилося для оцінки безпеки за участю пацієнтів, які пройшли основні дослідження фази 3 = (APEX або FACT). Всього в дослідження було включено 1086 пацієнтів: фебуксостат 8= 0 мг 1 раз на добу (n=3D649), фебуксостат 120 мг 1 раз на добу (n=3D292) та алоп= уринол 300/100 мг 1 раз на добу (n=3D145). Приблизно для 69 % пацієнтів корекція т= ерапії для досягнення остаточного стабільного лікування не була потрібна. Пацієнти, рівні сироваткової концентрації сечової кислоти у яких при триразовому послідовному вимірюванні становили > 6,0 мг/дл, були виключені з дослідження.

Рівні сироваткової концентрації сечової кислоти= з плином часу не змінилися (наприклад, у 91 % і 93 % пацієнтів, які спочатку застосовували фебуксостат у дозах відповідно 80 мг і 120 мг, рівні сироватк= ової концентрації сечової кислоти становили < 6,0 мг/дл на 36-му місяці).

За даними трирічного спостереження у менш ніж 4= % пацієнтів, які потребували лікування нападів, відмічено зменшення частоти нападів подагри на 16–24 місяці і 30–36 місяці (тобто більш ніж у 96 % пацієнтів необхідність у лікуванні нападів відсутня).

У 46 % і 38 % пацієнтів, які отримували остаточ= не стабільне лікування фебуксостатом відповідно в дозі 80 або 120 мг 1 раз на добу, спостерігалося повне зникнення первинного пальпованого тофусу від поч= атку до останнього візиту.

Дослідження FOCUS (TMX-01-005) було п’ятирічним, відкритим, мультицентровим, розширеним дослідженням безпеки фази 2, що проводилося за участю пацієнтів, які закінчили 4-тижневий прийом фебуксоста= ту з подвійним сліпим дозуванням у випробуванні TMX-00-004. Дослідження включало= 116 пацієнтів, які отримували спочатку фебуксостат 80 мг 1 раз на добу. Для 62 % пацієнтів для підтримки рівня сироваткової концентрації сечової кислоти мен= ше 6,0 мг/дл корекція дози не була потрібна, а 38 % пацієнтів потребували коре= кції дози для досягнення остаточної стабільної концентрації.
Частка пацієнтів із рівнем сироваткової концентрації сечової кислоти менше 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент останнього візиту становила більше 80 % (81–100 %) для кожної з груп за доз= ою фебуксостату.

У фазі 3 клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні зміни печінкових показників (5,0 %). Частота даних змін була схожа з такою при застосуванні алопуринолу (4,2 %) (див. розділ «Особливості застосування»). У довгострокових відкритих розширених дослідженнях у пацієнтів, які отримували фебуксостат (5,5 %) або алопуринол (5,8 %) протягом тривалого часу, відзначалося підвищення рівня Т= ТГ (> 5,5 мкМО/мл) (див. розділ «Особливості застосування»).

Післяреєстраційні довгострокові дослідження

Дослідження CARES являло собою багатоцентрове рандомізоване подвійно сліпе дослідження відсутності меншої ефективності, п= ід час якого порівнювали результати серцево-судинних захворювань при застосува= нні фебуксостату та алопуринолу у пацієнтів з подагрою та основними серцево-судинними захворюваннями в анамнезі, включаючи інфаркт міокарда, госпіталізацію з приводу нестабільної стенокардії, процедуру коронарної або церебральної реваскуляризації, інсульт, госпіталізацію з приводу транзиторн= ої ішемічної атаки, захворювання периферичних судин або цукровий діабет із ознаками мікроангіопатії чи макроангіопатії. Для досягнення рівня sUA менше= 6 мг/дл дозу фебуксостату титрували з 40 мг до 80 мг (незалежно від функції нирок), а дозу алопуринолу титрували з кроком 100 мг з 300 до 600 мг для пацієнтів із нормальною функцією нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня та з 200 до 400 мг для пацієнтів із нирковою недостатністю помірного ступеня тяжкості.

Первинною кінцевою точкою в дослідженні CARES б= ув час першої появи MACE (важливі побічні серцево-судинні явища), складової нелетального інфаркту міокарда, нелетального інсульту, смерті від серцево-судинних патологій та нестабільної стенокардії з невідкладною коронарною реваскуляризацією.

Кінцеві показники (первинні та вторинні) аналізували відповідно до аналізу націлення на лікування (ІТТ), включаючи в= сіх суб'єктів, які були рандомізовані та отримали принаймні одну дозу препарату= у ході подвійного сліпого дослідження.

Загалом 56,6% пацієнтів припинили пробне лікува= ння передчасно, а 45% пацієнтів завершили не всі візити дослідження.=

Загалом, 6190 пацієнтів знаходились під спостереженням протягом 32 місяців, середня тривалість впливу становила 728 днів для пацієнтів групи фебуксостату (n=3D3098) та 719 днів для пацієнтів = групи алопуринолу (n=3D3092).

Первинна кінцева точка MACE спостерігалася з аналогічними показниками у групах лікування фебуксостатом та алопуринолом (10,8% проти 10,4% пацієнтів відповідно; співвідношення ризику [HR] 1,03; двосторонній повторний 95% довірчий інтервал [CI] 0,89–1,21).

При аналізі окремих компонентів MACE частота смертності від серцево-судинних патологій була вищою у групі фебуксостату, = ніж алопуринолу (4,3% проти 3,2% пацієнтів; ЧСС 1,34; 95% ДІ 1,03–1,73). Частота інших подій MACE була схожа у групах фебуксостату та алопуринолу, тобто нелетального інфаркту міокарда (3,6% проти 3,8% пацієнтів; ЧСС 0,93; 95% ДІ 0,72–1,21), нелетального інсульту (2,3% проти 2,3% пацієнтів; ЧСС 1,01; 95%= ДІ 0,73–1,41) та термінової реваскуляризації через нестабільну стенокардію (1,= 6% проти 1,8% пацієнтів; ЧСС 0,86; 95% ДІ 0,59–1,26).

Частота смертності з усіх причин також була вищ= ою у групі фебуксостату, ніж алопуринолу (7,8% проти 6,4% пацієнтів; ЧСС 1,22; 9= 5% ДІ 1,01–1,47), що в основному обумовлювалося більш високим рівнем смертності від серцево-судинних патологій у цій групі (див. розділ «Особливості застосування»).

Темпи прийнятої госпіталізації з приводу серцев= ої недостатності, госпіталізації з приводу аритмії, що не пов’язана із ішемією, венозними тромбоемболічними подіями, і госпіталізації з приводу перехідних ішемічних нападів були порівнянними для фебуксостату та алопуринолу.

Дослідження FASTбуло проспективним, рандомізованим, відкритим дослідженням з маскуванням кінцевої точки, в <= /span>якому порівнювали= профіль безпеки фебуксостату й алопуринолу для серцево-судинної системи у пацієнтів= з хронічною гіперурикемією (в умовах, коли відкладення уратів вже відбулося) і факторами ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ) (тобто пацієнти в= іком від 60 років і принаймні з одним іншим фактором ризику ССЗ), Пацієнти, що відповідали критеріям включення у дослідження,<= /span> отримували лікування алопуринолом= до рандомізації і, якщо було потрібно, їм коригували дозу з урахуванням клінічної <= /span>оцінки, = рекомендацій Європейської протиревматичної ліги (EULAR) і затвердженої схеми дозування. = Наприкінці підготовчої фази застосування алопуринолу пацієнти з рівнем сироваткової концентрації сечової кислоти (sUA) < 0,36 ммоль/л (< 6 мг/дл) або пацієнти, які отримува= ли максимальну переносну <= /span>дозу чи максимальну дозволену дозу алопуринолу, були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для отримання лікування або фебуксостатом, або алопуринолом. Первинною кінцевою точкою дослідження FAST був час до першого настання будь-якої події, що входить до скл= адової кінцевої точки AntiplateletTrialists’ Collaborative (АРТС), в тому числі:

- госпіталізація з прив= оду нелетального інфаркту міокарда (ІМ) / гострого <= /span>коронарного синдрому (ГКС) з позитивною реакцією на біомаркери;

- нелетальний інсульт;

- смерть в результаті серцево-судинногоускладнення.
Первинний аналіз грунтувався на підході, який враховував = дані пацієнтів, що отримували лікування.

В цілому були рандомізовані 6128 пацієнтів, з яких 3063 отримували фебуксостат і 3065 --ало= пуринол.

У первинному анал= ізі даних пацієнтів, які отримували лікування, фебуксостат не поступа= вся алопуринолу за частотою виникнення первинної кінцевої точки, яка спостеріга= лася у 172 пацієнтів (1,72/100 пацієнто-років) в групі фебуксостату порівняно з = 241 пацієнтом (2,05/100 пацієнто-років) в групі алопуринолу, зі скоригованим ві= дношенням ризиків [ВР] 0,85 (95%, ДІ: 0,70, 1,03), р ˂0,001. Аналіз даних пацієн= тів, які отримували лікування, для первинної кінцевої точки в підгрупі пацієнтів з= ІМ, інсультом або ГКС в анамнезі не продемонстрував суттєвої різниці між групами лікуванн= я: 635 (9,5%) пацієнтів з подіями у групі фебуксостату і 83 (11,8%) пацієнтів з подіями у групі алопуринолу; скориговане відношення ризиків [ВР] 1,02 (95 % ДІ: 0,74-1.42= ); р =3D 0,202.

Лікування фебуксостатом не було пов'язане зі збільшенням смертності від ССЗ або з інших причин= як в цілому, так і в підгрупі пацієнтів з ІМ, інсультом або ГКС в анамнезі. Загалом, у = групі фебуксостату було менше смертей (62 смерті від ССЗ і 108 смертей з інших причин), ніж у групі алопуринолу (82 смерті від ССЗ і 174 смерті з інших причину).

При лікуванні фебуксостатом спостерігалося більше зниження рівня сечової кислоти порівняно<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> з лікуванням алопуринолом.

Синдром лізису пухлини (СЛП)

Ефективність та безпеку застосування фебуксоста= ту для профілактики і лікування при СЛП оцінювали в дослідженні FLORENCE (FLO-= 01). Фебуксостат продемонстрував найкращу і швидшу дію щодо зниження рівня уратів порівняно з алопуринолом.

FLORENCE являло собою рандомізоване (1:1), подв= ійне сліпе, опорне дослідження фази III, проведене для порівняння фебуксостат у дозуванні 120 мг 1 раз на добу і алопуринолу в дозуванні 200–600 мг на добу (середня добова доза алопуринолу) [± стандартне відхилення]: 349,7 ± 112,90= мг) в умовах контролю концентрації сечової кислоти в сироватці крові. Вибрані пацієнти повинні були бути кандидатами для лікування алопуринолом або не ма= ти доступу до расбурикази. Первинні кінцеві точки являли собою площу під кривою концентрації сечової кислоти в сироватці (AUC sUA_1-8) і зміну рі= вня креатиніну в сироватці (sC), з першого по восьмий день кожна.

До дослідження було включено 346 пацієнтів із гематологічними злоякісними новоутвореннями, які отримували хіміотерапію і = мали середній/високий ступінь ризику розвитку СЛП. Середнє значення AUC sUA_=
1-8(мг × ч/дл) було значно нижчим при прийомі фебуксостату (514,0 ± 225,71 порівняно із 708,0 ± 234,42; середнє найменших квадратів для різниці: -196,= 794 [95 % довірчого інтервалу: -238,600; -154,988]; p < 0,0001). Крім того, середній сироватковий рівень сечової кислоти був значно нижчий при застосув= анні фебуксостату, починаючи з перших 24 годин лікування і в будь-який наступний момент часу. Статистично значимих відмінностей за середнім вмістом сироваткового креатиніну (%) між фебуксостатом і алопуринолом не було (-0,8= 3 ± 26,98 порівняно з -4,92 ± 16,70 відповідно; середнє найменших квадратів для різниці: 4,0970 [95 % довірчого інтервалу: -0,6467; 8,8406]; p=3D0,0903). З урахуванням вторинних кінцевих точок, статистично значимих відмінностей за частотою розвитку лабораторно підтвердженого СЛП не було (8,1 % і 9,2 % для фебуксостату і алопуринолу відповідно; відносний ризик: 0,875 [95 % довірчо= го інтервалу: 0,4408; 1,7369]; p=3D0,8488) і клініки синдрому розпаду пухлини = не було (1,7 % і 1,2 % для фебуксостату й алопуринолу відповідно; відносний ри= зик: 0,994 [95 % довірчого інтервалу: 0,9691; 1,0199]; p=3D1,0000). Частота всіх= ознак і симптомів, що виникли під час лікування, а також побічних реакцій станови= ла 67,6 % порівняно з 64,7 % і 6,4 % порівняно з 6,4 % для фебуксостату і алопуринолу відповідно. У дослідженні FLORENCE фебуксостат продемонстрував найкращу і швидшу дію щодо зниження рівня сечової кислоти в сироватці крові порівняно з алопуринолом. Дані щодо порівняння фебуксостату і расбурикази на даний час відсутні. Ефективність та безпека застосування фебуксостату не бу= ли встановлені для пацієнтів із гострим тяжким СЛП, наприклад пацієнтів, у яких інші види терапії для зниження уратів не діють.

Фармакокінетика.

У здорових добровольців максимальна концентраці= я у плазмі крові (С_max) та <= /i>площа під кривою (AUC) збільшувалися пропорційно дозі після одноразового та багаторазового застосування фебуксостату у дозах від 10 до 120 мг. При дозах від 120 до 300 мг збільшення AUC було більшим, ніж пропорційно дозі. При застосуванні доз 10–240 мг кожні 24 години накопичення фебуксостату не відмічалося. Передбачуваний середній термінальний період напіввиведення (t<= sub>1/2) фебуксостату становив приблизно 5–8 годин. Був проведений популяційний анал= із фармакокінетики/фармакодинаміки за даними, отриманими за участю 211 пацієнт= ів із гіперурикемією і подагрою, які застосовували фебуксостат у дозах 40–240 мг 1 раз на добу. В цілому отримані значення фармакокінетичних параметрів відповідають таким у здорових добровольців, які, отже, є хорошою моделлю для оцінки фармакокінетики/фармакодинаміки препарату у пацієнтів із подагрою.

Всмоктування. Фебуксостат швидко (t_max (час досягнення максимальної концентрації) 1,0–1,5 години) і добре (принаймні 84= %) всмоктується. При одноразовому та багаторазовому застосуванні фебуксостату перорально у дозах 80 мг або 120 мг 1 раз на добу С_max відповідно становить 2,8–3,2 мкг/мл та 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютну біодоступність таблет= ок фебуксостату не аналізували. При багаторазовому застосуванні у дозі 80 мг 1= раз на добу або при одноразовому застосуванні у дозі 120 мг у поєднанні з жирною їжею С_max зменшувалася на 49 % та 38 %, а AUC – на 18 % та 16 % відповідно. Однак це не супроводжувалося клінічно значущими змінами ступеня зменшення рівня сечової кислоти у сироватці крові (при багаторазовому застосуванні у дозі 80 мг). Отже фебуксостат можна застосовувати незалежно = від вживання їжі.

Розподіл. Передбачуваний об’єм розподілу в рівноважному стані (V_ss/F)= для фебуксостату змінюється від 29 до 75 л після перорального застосування у дозі 10–300 мг. Ступінь зв’язування фебуксос= тату з білками плазми крові (головним чином з альбуміном) становить 99,2 % і= не змінюється при підвищенні дози з 80 до 120 мг. Для активних метаболітів фебуксостату ступінь зв’язування з білками плазми крові коливається від 82 = до 91 %.

Метаболізм. Фебуксостат активно метаболізується шляхом кон’югації за участю уридиндифосфатглюкуронілтрансферази (УДФ-глюкуронілтрансферази) та окиснення за участю ферментів системи цитохр= ому Р 450 (CYP). Усього ідентифіковано 4 фармакологічно активних гідроксильних = метаболіти фебуксостату, 3 з них були виявлені у плазмі людини. Дослідження in vitro на мікросомах печінки люд= ини засвідчили, що ці окиснені метаболіти утворюються переважно під дією CYP1А1, CYP1А2, CYP2С8 або CYP2С9, тоді як фебуксостату глюкуронід утворюється голо= вним чином під дією УДФ-глюкуронілтрансферази 1А1, 1А8 та 1А9.=

Виведення. Фебуксостат виводиться з організму через печін= ку та нирками. Після перорального застосування ¹⁴С-фебуксостату у д= озі 80 мг приблизно 49 % виводилося із сечею у вигляді незміненого фебуксостату= (3 %), ацилглюкуроніду діючої речовини (30 %), відомих окиснених метаболітів т= а їх кон’югатів (13 %) та інших невідомих метаболітів (3 %). Крім ниркової екскреції, приблизно 45 % дози виводилося з калом у вигляді незміненого фебуксостату (12 %), ацилглюкуроніду діючої речовини (1 %), відомих окиснен= их метаболітів та їх кон’югатів (25 %) та інших невідомих метаболітів (7 %).

Ниркова недостатність.

При багаторазовому застосуванні фебуксостату в = дозі 80 мг не було відмічено змін С_max фебуксостату у пацієнтів з лег= кою, помірною або тяжкою нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормаль= ною функцією нирок. Середня загальна AUC фебуксостату збільшувалася приблизно у= 1,8 раза: від 7,5 мкг × година/мл у пацієнтів з нормальною функцією нирок= до 13,2 мкг × година/мл у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. Cmax та AUC активних метаболітів підвищувалися у 2 і 4 рази відповідно. Проте пацієнтам із нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня корекція = дози лікарського засобу не потрібна.

Печінкова недостатність.

При багаторазовому застосуванні фебуксостату у = дозі 80 мг не було відмічено суттєвих змін С_max та AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів з легкою (клас А за шкалою Чайлда–П’ю) та помі= рною (клас В за шкалою Чайлда–П’ю) печінковою недостатністю порівняно з пацієнта= ми з нормальною функцією печінки. Дослідження лікарського засобу у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда–П’ю) не проводилос= я.

Вік.

При багаторазовому пероральному застосуванні фебуксостату не було відмічено суттєвих змін AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими здоровими добровольцями.

Стать.

При багаторазовому пероральному застосуванні фебуксостату С_max та AUC фебуксостату у жінок були на 24 % та 12= % вищими відповідно, ніж у чоловіків. Однак С_max та AUC, скоригова= ні за масою тіла, були схожі для обох груп, тому зміна дози фебуксостату залеж= но від статі не потрібна.

Клінічні характеристики.

Показання.

ЄВРОФЕБ у дозі 80 мг та 120 мг:

Лікування хронічної гіперурикемії при захворюваннях, що супроводжуються відкладанням кристалів уратів, у тому чис= лі при наявності тофусів та/або подагричного артриту в даний час чи в анамнезі= .

ЄВРОФЕБ у дозі 120 мг:

Лікування та профілактика гіперурикемії у дорос= лих пацієнтів, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком синдрому лізису пухлини (СЛП).<= o:p>

ЄВРОФЕБ показаний дорослим пацієнтам.

Протипоказання.

Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої іншої допоміжної речовини препарату, зазначеної у розділі «Склад».

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Меркаптопурин/азатіоприн.

Відповідно до механізму своєї дії фебуксостат пригнічує ксантиноксидазу, тому супутнє застосування не рекомендується. Пригнічення ксантиноксидази може призводити до підвищення концентрації обох препаратів у плазмі, що може викликати мієлотоксичну реакцію. У разі одночасного введення фебуксостату дози меркаптопурину/азатіоприну лід зменш= ити до 20 % або менше від раніше призначеної дози (див. розділ «Особливості застосування»). Адекватність запропонованої корекції дози, яка базувалася на моделюванні та імітаційному аналізі доклінічних даних на щурах, була підтверджена результатами клінічного дослідження взаємодії лікарських засоб= ів у здорових добровольців, які отримували азатіоприн 100 мг окремо та знижену д= озу азатіоприну (25 мг) у комбінації з фебуксостатом (40 або 120 мг). Досліджен= ня взаємодії фебуксостату з препаратами (крім теофіліну), що метаболізуються ксантиноксидазою, не проводилися за участю людей.

Моделюючий та імітаційний аналіз даних доклініч= ного дослідження на щурах вказує на те, що у разі одночасного введення фебуксост= ату дози меркаптопурину/азатіоприну слід зменшити до 20% або менше від раніше призначеної дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Дослідження взаємодії фебуксостату під час цитотоксичної хіміотерапії не проводилися. У процесі опорного дослідження пацієнтам із СЛП з декількома режимами хіміотерапії призначався фебуксостат= у дозі 120 мг, включаючи моноклональні антитіла.Тому можливість взаємодії з будь-якими цитотоксичними препаратами, що сумісно призначаються, виключати = не можна.

Розиглітазон/субстрати CYP2C8.

Фебуксостат є слабким інгібітором CYP2C8 in vitro. У процесі дослідження у здорових добровольців паралельне застосування 120 мг фебуксостату 1 раз на = добу та одноразової перорально прийнятої дози розиглітазону 4 мг не впливало на фармакокінетику розиглітазону і його метаболіту N-дезметилрозиглітазону, що демонструє, що фебуксостат не пригнічує фермент CYP2C8 in vivo. Таким чином, одночасне введення фебуксостату і розиглітазону або інших субстратів CYP2C8 не вимагає корекції дози для цих препаратів.

Теофілін.

Проведено дослідження взаємодії фебуксостату за участю здорових добровольців для оцінки впливу пригнічення ксантиноксидази = на збільшення рівня теофіліну в циркулюючій крові, що спостерігалося з іншими інгібіторами ксантиноксидази. Результати дослідження показали, що при одночасному застосуванні фебуксостату у дозі 80 мг та теофіліну в дозі 400 = мг не було жодних фармакокінетичних взаємодій або впливу на безпеку теофіліну. Таким чином, фебуксостат у дозі 80 мг можна застосовувати одночасно із теофіліном без особливих застережень. Даних щодо дози фебуксостату 120 мг немає.

Напроксен та інші інгібітори глюкуронізації.=

Метаболізм фебуксостату залежить від активності ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази. Лікарські засоби, що пригнічують процес глюкуронізації, наприклад нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) та пробенецид, теоретично можуть впливати на виведення фебуксостату. У здорових добровольців при одночасному застосуванні фебуксостату та напроксену по 250= мг 2 рази на добу спостерігалося посилення дії фебуксостату (C_{max становить
28 %, AUC– 41 %, t_1/2– 26 %). У процесі клінічних досліджень
застосування напроксену та інших НПЗЗ/інгібіторів ЦОГ-2 не супроводжувалося
клінічно значущим збільшенням побічних реакцій.}

Фебуксостат можна одночасно застосовувати з напроксеном без зміни їх дози.

Індуктори глюкуронізації.

Потужні індуктори ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази можуть посилювати метаболізм та зменшувати ефективність фебуксостату. У пацієнтів, які застосовують потужні індуктори глюкуронізації, рекомендується контролювати рівень сечової кислоти у плазмі= через 1–2 тижні одночасної терапії. При відміні індуктора глюкуронізації можливе підвищення рівня фебуксостату у плазмі.

Колхіцин/індометацин/гідрохлоротіазид/варфарин.=

Фебуксостат можна одночасно застосовувати з колхіцином або індометацином без зміни дози препаратів.
Також не потрібно змінювати дозу фебуксостату п= ри одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом.

Одночасне застосування фебуксостату з варфарино= м не вимагає зміни дози останнього. Застосування у здорових добровольців фебуксостату (80 мг або 120 мг 1 раз на добу) з варфарином не впливає на фармакокінетику останнього. Одночасне застосування з фебуксостатом також не впливало на МНО та активність фактора VІІ.

Дезипрамін/субстрати CYP2D6.

За даними, отриманими in vitro, фебуксостат є слабким інгібітором CYP2D6. У процесі досліджень за участю здорових добровольців, які отримували 120 мг фебуксост= ату 1 раз на добу, спостерігалося збільшення AUC дезипраміну (субстрат CYP2D6) = на 22 %, що свідчить про слабку пригнічувальну дію фебуксостату на фермент CYP= 2D6 in vivo.

Таким чином, при одночасному застосуванні фебуксостату та субстратів CYP2D6 немає необхідності змінювати їх дози.

Антацидні засоби.

При одночасному застосуванні з антацидами, що містять магнію гідроксид та алюмінію гідроксид, відмічається затримка всмоктування фебуксостату (приблизно на 1 годину) та зменшення С_{max
на 32 %, однак AUC фебуксостату суттєво не змінюється, тому фебуксостат мож=
на
застосовувати з антацидними засобами.}

<= /b>

Особливості застосування.

Серцево-судинні захворювання.

Лікування хронічної гіперурик= емії

Під час розробки лікарсь= кого засобу і в одному післяреєстраційному дослідженні (CARES) у пацієнтів з уже наявними основними серцево-судинними захворюваннями (наприклад: інфаркт міокарда, <= /span>інсульт або нестабільна стенокардія) при застосуванні фебуксостату спостерігалася більша кількість серцево-судинних ускладнень з летальним наслідком порівняно з алопуринолом.

Проте в подальшому післяреєстраційному дослідженні= (FAST) фебуксостат не поступався = алопуринолу за частотою як летальних, так і нелетальних серцево-судинних ускладн= ень. Лікування цієї групи пацієнтів слід проводи= ти обережно та з регулярним наглядом.

Детальніше про безпеку фебуксостату для серцево-судинної системи див. розділи «Побічні реакції» і «Фармакодинаміка».

Пацієнтам із попередньо наявними основними серцево-судинними захворюваннями (наприклад інфарктом міокарда, інсультом а= бо нестабільною стенокардією) слід уникати лікування фебуксостатом, за виключе= нням випадків, коли немає інших належних варіантів терапії.

У дослідженнях APEX та FACT у загальній групі фебуксостату порівняно з групою алопуринолу повідомлялося про збільшення кількості порушень з боку серцево-судинної системи (Anti-Platelet Trialists’ Collaboration (APTC)) (визначення кінцевих точок у групі сумісного аналізу = антитромбоцитарної терапії (APTC), у т. ч. з летальним наслідком у зв’язку з серцево-судинним захворюванням, інфаркту міокарда без летального наслідку, інсульту без летального наслідку) (1,3 порівняно із 0,3 випадків на 100 пацієнто-років),= на відміну від дослідження CONFIRMS (див. розділ «Фармакодинаміка» для детальн= ого опису дослідження). Частота порушень з боку серцево-судинної системи (APTC), про які повідомлялося у комбінованих дослідженнях фази 3 (дослідження APEX, FACT та CONFIRMS), становила 0,7 порівняно з 0,6 випадків на 100 пацієнто-років. У рамках довгострокових широкомасштабних досліджень частота серцево-судинних порушень, про які повідомлялося, становила 1,2 та 0,6 випа= дків на 100 пацієнто-років для фебуксостату та алопуринолу відповідно. Відміннос= ті не були статистично достовірні, причинно-наслідковий зв’язок між вказаними порушеннями та застосуванням фебуксостату був відсутній. Факторами ідентифікованого ризику у таких пацієнтів були виявлені захворювання, що виникли в результаті атеросклерозу та/або інфаркту міокарда або застійної серцевої недостатності (в анамнезі).

У післяреєстраційному дослідженні CARES (деталь= ну характеристику дослідження див. у розділі «Фармакодинаміка») частота явищ M= ACE була схожа у групах фебуксостату та алопуринолу (HR 1,03; 95% ДІ 0,89–1,21), але спостерігався вищий рівень частоти смертей від серцево-судинних захворю= вань (4,3% проти 3,2% пацієнтів; ЧСС 1,34; 95% ДІ 1,03–1,73).<= /p>
Профілактика і лікування гіперурикемії у пацієнтів із ризиком розвитку = СЛП

Пацієнти, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком СЛП та застосовують фебуксостат, при наявності клінічних показань знаходяться під наглядом кардіолога.

Алергія/гіперчутливість на лікарські засоби.=

У межах постмаркетингового нагляду були рідкісні повідомлення про серйозні алергічні реакції/реакції гіперчутливості, у тому числі загрозливого для життя синдрому Стівенса–Джонсона, токсичного епідермального некролізу та гострих анафілактичних реакцій/шоку. У більшості випадків такі реакції спостерігалися протягом першого місяця застосування фебуксостату. У кількох, але не у всіх пацієнтів спостерігалися порушення ниркової функції та/або гіперчутливість до алопуринолу в анамнезі. Тяжкі реакції гіперчутливості, у тому числі реакції, що супроводжуються еозинофіл= ією і системними симптомами (DRESS-синдром), у деяких випадках були пов’язані з гарячкою, гематологічною, нирковою або печінковою недостатністю.=

Пацієнти повинні бути проінформовані про ознаки= та симптоми гіперчутливості/алергії, а також за ними слід спостерігати щодо розвитку таких реакцій. При появі серйозних алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості, синдрому Стівенса–Джонсона в тому числі, застосування фебуксостату треба негайно припинити, оскільки раннє припинення застосування покращує прогноз. Якщо у пацієнта розвинулася алергічна реакція/реакція гіперчутливості, у тому числі синдром Стівенса–Джонсона, та гострі анафілактичні реакції/шок, то повторне призначення фебуксостату протипоказа= но.

Загострення (напад) подагри.

Лікування фебуксостатом слід розпочинати тільки= у період після загострення хвороби. Фебуксостат може спровокувати напад подаг= ри на початку лікування за рахунок зміни рівня сечової кислоти у сироватці чер= ез вихід уратів із депо. На початку лікування фебуксостатом рекомендується призначити НПЗЗ або колхіцин на термін не менше 6 місяців для профілактики нападів подагри.

При розвитку нападу подагри на тлі застосування фебуксостату лікування продовжують. Одночасно проводять відповідну індивідуальну терапію загострення подагри. При тривалому застосуванні фебуксостату частота та тяжкість нападів подагри зменшуються.

Відкладення ксантинів.

У пацієнтів із прискореним утворенням уратів (наприклад, на тлі злоякісних новоутворень та їх лікування або при синдромі Леша-Ніхана) можливе суттєве збільшення абсолютної концентрації ксантинів у сечі, що у рідкісних випадках супроводжується їх відкладенням у сечовивідних шляхах. Цього не спостерігалося в опорному клінічному дослідженні фебуксост= ату при СЛП. Через обмеженість досвіду застосування фебуксостат не показаний пацієнтам при синдромі Леша–Ніхана.

Меркаптопурин/азатіоприн.

Фебуксостат не рекомендується застосовувати пацієнтам, які одночасно отримують меркаптопурин/азатіоприн, оскільки інгібування ксантиноксидази фебуксостатом може спричинити підвищення концентрації меркаптопурину/азатіоприну в плазмі крові, що може призвести до сильної токсичності.

Якщо комбінації не уникнути, рекомендується зменшити дозу меркаптопурину/азатіо= прину до= 20 % або менше = попередньо= призначено= ї дози, щоб запобігти можливим гематологічним впливам (див. розділ «Взаємо= дія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).=

Пацієнтів слід ретельно контролювати, а дозу меркаптопурину/азатіоприну потрібно згодом коригувати на основі оцінки терапевтичної відповіді та настання можливих токсичних ефектів.<= /span>

Пацієнти, які перенесли трансплантацію органів.=

Досвіду застосування фебуксостату цій категорії пацієнтів немає, тому застосування препарату не показано.=

Теофілін.

Одноразове одночасне застосування фебуксостату у дозі 80 мг та теофіліну у дозі 400 мг не показало жодних фармакокінетичних взаємодій. Фебуксостат у дозі 80 мг можна застосовувати одночасно з теофілі= ном без ризику підвищення концентрації теофіліну у плазмі крові. Даних щодо дози фебуксостату 120 мг немає.

Захворювання печінки.

У процесі комбінованої фази 3 клінічних дослідж= ень у 5,0 % пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні зміни печінкових показників, тому рекомендується перевіряти функціональні печінко= ві показники до призначення фебуксостату та під час лікування при наявності показань.

Захворювання щитовидної залози.

У 5,5 % пацієнтів, які отримували фебуксостат протягом тривалого часу, спостерігалося підвищення показника ТТГ (> 5,5 мкМО/мл) під час довгострокових відкритих розширених досліджень. Тому лікарський засіб слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушеннями функції щитовидної залози.

Лактоза.

Лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галакто= зи, недостатністю лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози/галактози, препарат не показаний.

Натрій.

Цей лікарський= засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) в 1 таблетці, тобто практично вільний від натрію.

&nb= sp;

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Обмежений досвід застосування фебуксостату під = час вагітності свідчить про відсутність несприятливого впливу на перебіг вагітн= ості та здоров’я плода/новонародженого. У процесі досліджень на тваринах не було помічено його прямого або непрямого побічного впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода та перебіг пологів. Потенційний ризик для людини невідомий. Фебуксостат не слід застосовувати під час вагітності.=

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає фебуксостат у грудне моло= ко людини. Дослідження на тваринах показали, що фебуксостат проникає у грудне молоко та виявляє негативний вплив на розвиток новонароджених, яких годують= цим молоком. Ризик потрапляння препарату в грудне молоко не може бути виключени= й. Фебуксостат не слід застосовувати у період годування груддю.

Фертильність

Дослідження фертильності на тваринах при застосуванні у дозі 48 мг/кг/добу не виявили залежності побічних реакцій від дози. Дія фебуксостату на репродуктивну функцію людини невідома.=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами.

Були повідомлення про розвиток сонливості, запаморочення, парестезій та порушення чіткості зору на тлі застосування фебуксостату. Тому пацієнтам, які застосовують фебуксостат, рекомендується = бути обережними при керуванні автотранспортними засобами та роботі з іншими механізмами до того часу, поки вони не будуть впевнені у відсутності вищезазначених побічних реакцій.

Спосіб застосування та дози.<= /span>

Дозування

Подагра.

Рекомендована доза ЄВРОФЕБУ становить 80 мг 1 р= аз на добу перорально, незалежно від вживання їжі. Якщо концентрація сечової кислоти в сироватці крові перевищує 6 мг/дл (357 мкмоль/л) після 2–4 тижнів лікування, слід розглянути підвищення дози ЄВРОФЕБУ до 120 мг 1 раз на добу. Ефект лікарського засобу виявляється досить швидко, що робить можливим повторне визначення концентрації сечової кислоти через 2 ти= жні. Метою лікування є зменшення концентрації сечової кислоти у сироватці та підтримка її на рівні менше 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Тривалість профілактики нападів подагри рекомендована не менше 6 місяців.

Синдром лізису пухлини (СЛП).

Рекомендована доза ЄВРОФЕБУ становить 120 мг 1 раз на добу перорально, незалежно від вживання їжі.

Застосування ЄВРОФЕБУ слід розпочинати за два д= ні до початку цитотоксичної терапії і продовжувати щонайменше 7 діб, однак тривалість терапії можна подовжити до 9 діб відповідно до тривалості хіміотерапії та клінічної оцінки.

Пацієнти літнього віку.

Для цієї категорії пацієнтів корекція дози не потрібна.

Ниркова недостатність.

У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) ефективність та безпеку застосування лікарського засобу вивчено недостатньо. Пацієнтам із порушеннями функції ни= рок легкого або помірного ступеня тяжкості корекція дози не потрібна.

Печінкова недостатність.

Дослідження ефективності та безпеки застосування фебуксостату у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда–П’ю) не проводилося.

Подагра. При поруше= нні функції печінки легкого ступеня рекомендована доза становить

80 мг. Досвід застосування лікарського засобу при порушенні функції печ= інки помірного ступеня обмежений.

СЛП. Із опорного дослідження фази III (FLORENCE) були виключені тільки суб’= єкти із печінковою недостатністю тяжкого ступеня. Для пацієнтів, які були включе= ні в дослідження, корекція дози у зв’язку із станом функцій печінки не потрібна.=

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

ЄВРОФЕБ застосовується перорально, незалежно ві= д вживання їжі.

Діти.

Безпека та ефективність застосування фебуксоста= ту дітям віком до 18 років не встановлені. Дані щодо застосування відсутні.

Передозування.=

У разі передозування показана симптоматична та підтримуюча терапія.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки.

Найчастішими побічними реакціями у клінічних дослідженнях (4072 пацієнти, що застосовували дозу від 10 мг до 300 мг), пі= сляреєстраційних дослідженнях безпеки (дослідження FAST: 3001 суб'єкт, який отримував принай= мні дозу від 80 мг до 120 мг) та в процесі постмаркетингового нагляду у пацієнт= ів з подагрою були загострення (напади) подагри, порушення функції печінки, діар= ея, нудота, головний біль, висипання та набряки, запаморочення, задишка, свербі= ж, біль у суглобах, біль у м'язах, біль у кінцівках, набряки та підвищена втомлюван= ість. Ці побічні реакції мали у більшості випадків легкий або середній ступінь тяжкості. Під час постмаркетингового нагляду були повідомлення про рідкісні випадки серйозних реакцій гіперчутливості на фебуксостат, деякі з них супроводжувалися системними реакціями, та про рідкісні явища раптової серце= вої смерті.

У нижченаведеній таблиці зазначено побічні реак= ції, які виникають при застосуванні фебуксостату пацієнтами та класифіковані таким чином: часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 = до < 1/100) та рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000). Частота розвитку ґрунтується на дослідженнях та постмаркетинговому досвіді щодо пацієнтів із подагрою.

У кожній групі за частотою розвитку побічні реа= кції представлено у порядку зменшення ступеня тяжкості.

Таблиця 2.

Побічні реакції в комбінованій фазі 3, довгострокових розширених дослідженнях, післяреєстраційних дослідженнях безпеки та в період постмаркетингового спостереження пацієнтів із подагрою.

З боку крові та лімфатичної системи

Рідко

Панцитопенія, тромбоцитопен= ія, агранулоцитоз*, анемія^#

З боку імунної системи=

Рідко

Анафілактичні реакції*, гіперчутливість до препарату*

З боку ендокринної системи<= o:p>

Нечасто

Підвищення рівня тиреостимулюючого гормону крові, гіпотирео= з^#

З боку органів зору

Нечасто

Затуманений зір<= /span>

Рідко

Оклюзія артерії сітківки #

З боку харчування та обміну речовин

Часто***

Загострення (напади) подагр= и

Нечасто

Цукровий діабет, гіперліпідемія, зниження апетиту, збільшення маси тіла<= /p>
Рідко

Зниження маси тіла, підвище= ння апетиту, анорексія

З боку психіки

Нечасто

Зниження лібідо, безсоння

Рідко

Нервозність, пригнічений на= стрій^#, розлад сну^#

З боку нервової системи

Часто

Головний біль, запамороченн= я

Нечасто

Парестезії, геміпарез, сонливість, летаргія^#, зміна смакового сприйняття, гіпестезія, послаблення нюху

Рідко

Агевзія^#, відчут= тя печіння^#

З боку органів слуху та лабіринту

Нечасто

Шум у вухах

Рідко

Вертиго^#

З боку серцевої системи <= /span>

Нечасто

Фібриляція передсердь, відч= уття серцебиття, відхилення від норми на ЕКГ, блокада лівої ніжки пучка Гіса (= див. розділ «Синдром лізису пухлини»), синусова тахікардія (див. розділ «Синдр= ом лізису пухлини»), аритмія^#

Рідко=

Раптова серцева смерть*

З боку судинної системи <= /span>
Нечасто

Артеріальна гіпертензія, припливи, припливи з відчуттям жару,

кровотечі (див. розділ «Син= дром лізису пухлини»)

Рідко=

Циркуляторний колапс^#<=
/sup>

З боку дихальної системи

Часто=

Задишка
Нечасто

Бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекція нижніх дихальних шляхів#, кашель, ринорея#

Рідко=

Пневмонія#

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто

Діарея**, нудота=

Нечасто

Біль у животі, здуття живот= а, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, блювання, сухість у роті, диспепсія, запор, часті випорожнення, метеоризм, дискомфорт у шлунку або кишечнику, = біль у верхніх відділах живота ^#, виразки в ділянці роті, набряк гу= б^#, панкреатит

Рідко

Перфорація шлунково-кишкового тракту^#, стоматит^#

З боку печінки та жовчовиві= дних шляхів

Часто

Порушення функції печінки**=

Нечасто

Жовчнокам’яна хвороба<= /o:p>

Рідко

Гепатит, жовтяниця*, печінк= ова недостатність*, холецистит^#

З боку шкіри та підшкірно-жирової тканини

Часто

Висипання (у тому числі висипання з більш низькою частотою виникнення, див. нижче), свербіж =

Нечасто

Дерматит, кропив’янка, зміна забарвлення шкіри, пошкодження шкіри, петехії, п’ятнисті висипання, макулопапульозні висипання, папульозні висипання, підвищена пітливість, алопеція, екзема^#, еритема, нічна пітливість^#, псор= іаз^#, сверблячі висип^#

Рідко

Токсичний епідермальний некроліз*, синдром Стівенса–Джонсона*, ангіонабряк*, реакції на препарат,= що супроводжуються еозинофілією та системними симптомами*, генералізовані висипання (серйозні)*, еритема, ексфоліативні висипання, фолікулярні висипання, везикульозні висипання, пустульозні висипання, сверблячі висипання*, еритематозні висипання, кореподібні висипання, алопеція, підвищена пітливість

З боку опорно-рухового апар= ату та сполучної тканини

Часто

Біль у суглобах, біль у м’язах, біл= ь у кінцівках#

Нечасто

Артрит, біль у м’язах, скелетно-м’язовий біль, слабкість у м’язах, судоми м’язів, скутість м’язі= в, бурсит, набряк суглобів^#, біль у спині#, скелетно-м’язова скут= ість^#, скутість суглобів

Рідко

Рабдоміоліз*, синдром здавл= ення ротатора плеча^#, ревматична поліміалгія^#.

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Нечасто

Ниркова недостатність, сечо= кам’яна хвороба, гематурія, полакіурія, протеїнурія, нестримні позиви до сечовипускання, інфекція сечовивідних шляхів^#

Рідко

Тубулоінтерстиціальний нефр= ит*.

З боку репродуктивної систе= ми та молочних залоз

Нечасто

Еректильна дисфункція<= /o:p>

З боку організму загалом

Часто

Набряки, підвищена втомлюваність

Нечасто

Біль у грудях, відчуття дискомфорту у грудях, біль #, нездужання^#

Рідко

Спрага, = відчуття жару^#

Додаткові методи досліджень=

Нечасто

Підвищення рівня амілази у крові, зменшення кількості тромбоцитів, зменшення кількості лейкоцитів у крові, зменшення кількості лімфоцитів у крові, підвищення рівня креатину в крові, підвищення рівня креатиніну у крові, зниження рівня гемоглобіну кр= ові, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня тригліцеридів у крові, підвищення рівня холестерину в крові, зниження гематокриту, підвищення рі= вня лактатдегідрогенази (ЛДГ) у крові, підвищення рівня калію у крові, підвищ= ення рівня міжнародного нормалізованого відношення (МНВ)#

Рідко

Підвищення рівня глюкози у крові, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, знижен= ня кількості еритроцитів у крові, підвищення рівня лужної фосфатази у крові, підвищення рівня креатинфосфокінази у крові*

Травми, інтоксикації та уск= ладнення процедур

Нечасто

Забиття^#

* Побічні реакції, що спостерігалися в межах постмаркетингового спостереження.

** Діарея та відхилення результатів функціональ= них проб печінки від норми, які вимагали терапії, що спостерігалися в досліджен= нях фази 3, розвивалися частіше у пацієнтів, які отримували супутню терапію колхіцином.

*** Див. розділ «Фармакодинаміка» щодо частоти загострень (нападів) подагри, що спостерігалися у фазі 3 індивідуальних рандомізованих контрольованих досліджень.

^# Побічні реакції, про які повідомляється в ході післяреєстраційних досліджень безпек= и.

Опис окремих побічних реакцій.

У межах постмаркетингового нагляду були повідомлення про рідкісні випадки серйозних реакцій гіперчутливості на фебуксостат, у тому числі синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та анафілактичні реакції/шок. Синдром Стівенса–Джонсона та токсичн= ий епідермальний некроліз характеризується прогресуючим шкірним висипанням з бульозним ураженням шкіри або слизових оболонок та подразненням слизової оболонки очей. Реакції гіперчутливості на фебуксостат можуть проявлятися та= кими симптомами: шкірними реакціями, що характеризуються інфільтрованими макуло-папульозними висипаннями, генералізованими або ексфоліативними висипаннями, а також ураженнями шкіри, набряком обличчя, гарячкою, гематологічними порушеннями, такими як тромбоцитопенія та еозинофілія, та ураженням окремих органів або кількох органів (печінка та нирки, у тому чис= лі тубулоінтерстиціальний нефрит).

Загострення (напади) подагри зазвичай спостерігалися невдовзі після початку лікування та протягом перших місяців лікування. Частота нападів подагри знижувалася з часом. При застосуванні фебуксостату рекомендується профілактика гострих нападів подагри.

Синдром лізису пухлин (СЛП)

Резюме профілю безпеки

В процесі рандомізованого, подвійного сліпого опорного дослідження фази 3 FLORENCE (FLO-01), у якому порівнювали фебуксос= тат та алопуринол (346 пацієнтів, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком СЛП), тільки у 22 (6,4 %) пацієнтів спостерігалися побічні реакції, а с= аме у 11 (6,4 %) пацієнтів у кожній групі лікування. Більшість побічн= их реакцій були легкого або помірного ступеня.

У цілому в процесі дослідження FLORENCE будь-як= их додаткових підозр щодо безпеки застосування фебуксостату пацієнтам із подаг= рою не було, за винятком нижчезазначених трьох побічних реакцій (див. табл. 2).=

Порушення з боку серцевої системи.

Нечасто: блокада лівої ніжки пучка Гіса, синусо= ва тахікардія.

Порушення з боку судинної системи.

Нечасто: кровотечі

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрац= ії лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформацій= ну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.=

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Спеціальні умови зберігання не вимагаються. Зберігати у недоступному для дітей місці.<= o:p>

&nb= sp;

Упаковка. По 14 таблеток у блістері; по 1 або по 2, або по 4, або по 6, або по 7 блістерів у картонній коробці.

=

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Генефарм СА.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльнос= ті.

18-й км Марафонос Авеню, Палліні Аттікі, 1535= 1, Греція.

З боку крові та лімфатичної системи	Рідко Панцитопенія, тромбоцитопен= ія, агранулоцитоз*, анемія^#
З боку імунної системи=	Рідко Анафілактичні реакції, гіперчутливість до препарату
З боку ендокринної системи<= o:p>	Нечасто Підвищення рівня тиреостимулюючого гормону крові, гіпотирео= з^#
З боку органів зору	Нечасто Затуманений зір<= /span> Рідко Оклюзія артерії сітківки #
З боку харчування та обміну речовин	Часто*** Загострення (напади) подагр= и Нечасто Цукровий діабет, гіперліпідемія, зниження апетиту, збільшення маси тіла<= /p> Рідко Зниження маси тіла, підвище= ння апетиту, анорексія
З боку психіки	Нечасто Зниження лібідо, безсоння Рідко Нервозність, пригнічений на= стрій^#, розлад сну^#
З боку нервової системи	Часто Головний біль, запамороченн= я Нечасто Парестезії, геміпарез, сонливість, летаргія^#, зміна смакового сприйняття, гіпестезія, послаблення нюху Рідко Агевзія^#, відчут= тя печіння^#
З боку органів слуху та лабіринту	Нечасто Шум у вухах Рідко Вертиго^#
З боку серцевої системи <= /span>	Нечасто Фібриляція передсердь, відч= уття серцебиття, відхилення від норми на ЕКГ, блокада лівої ніжки пучка Гіса (= див. розділ «Синдром лізису пухлини»), синусова тахікардія (див. розділ «Синдр= ом лізису пухлини»), аритмія^# Рідко= Раптова серцева смерть*
З боку судинної системи <= /span>	Нечасто Артеріальна гіпертензія, припливи, припливи з відчуттям жару, кровотечі (див. розділ «Син= дром лізису пухлини») Рідко= Циркуляторний колапс^#<= /sup>
З боку дихальної системи	Часто= Задишка Нечасто Бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекція нижніх дихальних шляхів#, кашель, ринорея# Рідко= Пневмонія#
З боку шлунково-кишкового тракту	Часто Діарея**, нудота= Нечасто Біль у животі, здуття живот= а, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, блювання, сухість у роті, диспепсія, запор, часті випорожнення, метеоризм, дискомфорт у шлунку або кишечнику, = біль у верхніх відділах живота ^#, виразки в ділянці роті, набряк гу= б^#, панкреатит Рідко Перфорація шлунково-кишкового тракту^#, стоматит^#
З боку печінки та жовчовиві= дних шляхів	Часто Порушення функції печінки*= Нечасто Жовчнокам’яна хвороба<= /o:p> Рідко Гепатит, жовтяниця, печінк= ова недостатність*, холецистит^#
З боку шкіри та підшкірно-жирової тканини	Часто Висипання (у тому числі висипання з більш низькою частотою виникнення, див. нижче), свербіж = Нечасто Дерматит, кропив’янка, зміна забарвлення шкіри, пошкодження шкіри, петехії, п’ятнисті висипання, макулопапульозні висипання, папульозні висипання, підвищена пітливість, алопеція, екзема^#, еритема, нічна пітливість^#, псор= іаз^#, сверблячі висип^# Рідко Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса–Джонсона, ангіонабряк, реакції на препарат,= що супроводжуються еозинофілією та системними симптомами, генералізовані висипання (серйозні), еритема, ексфоліативні висипання, фолікулярні висипання, везикульозні висипання, пустульозні висипання, сверблячі висипання, еритематозні висипання, кореподібні висипання, алопеція, підвищена пітливість
З боку опорно-рухового апар= ату та сполучної тканини	Часто Біль у суглобах, біль у м’язах, біл= ь у кінцівках# Нечасто Артрит, біль у м’язах, скелетно-м’язовий біль, слабкість у м’язах, судоми м’язів, скутість м’язі= в, бурсит, набряк суглобів^#, біль у спині#, скелетно-м’язова скут= ість^#, скутість суглобів Рідко Рабдоміоліз*, синдром здавл= ення ротатора плеча^#, ревматична поліміалгія^#.
З боку нирок та сечовивідних шляхів	Нечасто Ниркова недостатність, сечо= кам’яна хвороба, гематурія, полакіурія, протеїнурія, нестримні позиви до сечовипускання, інфекція сечовивідних шляхів^# Рідко Тубулоінтерстиціальний нефр= ит*.
З боку репродуктивної систе= ми та молочних залоз	Нечасто Еректильна дисфункція<= /o:p>
З боку організму загалом	Часто Набряки, підвищена втомлюваність Нечасто Біль у грудях, відчуття дискомфорту у грудях, біль #, нездужання^# Рідко Спрага, = відчуття жару^#
Додаткові методи досліджень=	Нечасто Підвищення рівня амілази у крові, зменшення кількості тромбоцитів, зменшення кількості лейкоцитів у крові, зменшення кількості лімфоцитів у крові, підвищення рівня креатину в крові, підвищення рівня креатиніну у крові, зниження рівня гемоглобіну кр= ові, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня тригліцеридів у крові, підвищення рівня холестерину в крові, зниження гематокриту, підвищення рі= вня лактатдегідрогенази (ЛДГ) у крові, підвищення рівня калію у крові, підвищ= ення рівня міжнародного нормалізованого відношення (МНВ)# Рідко Підвищення рівня глюкози у крові, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, знижен= ня кількості еритроцитів у крові, підвищення рівня лужної фосфатази у крові, підвищення рівня креатинфосфокінази у крові*
Травми, інтоксикації та уск= ладнення процедур	Нечасто Забиття^#