ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ГЛІОЗОМІД

(GLIOZOMID)

Склад:

діюча речовина: темозоломід;

1 капсула містить 20 мг, 100 мг, 180 мг або 250 мг темозоломіду;

допоміжні речовини: лактоза безводна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію крохмальгліколят (тип А), кислота винна, кислота стеарино= ва;

склад капсули для 20 мг: желатин, титану діоксид (E 171), за= ліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (E 172);

склад капсули для 100 мг: желатин, титану діоксид (E 171), за= ліза оксид червоний (Е&nbs= p;172), індигокармін FD&C блакит= ний 2 (E 132);

склад капсули для 180 мг: желатин, титану діоксид (E 171), за= ліза оксид жовтий (E= 172), заліза оксид червоний (E 172), заліза оксид чорний (Е 172);

склад капсули для 250 мг: желатин, титану діоксид (E 171).

Лікарська форма. Капсули.

Основні фізико-хіміч= ні властивості:

дозування 20 мг= : тверді желатинові капсули з оранжевою кришечкою= та білим корпусом із надписом «20»;

дозування 100 м= г: тверді желатинові капсули з пурпуровою кришечкою та білим корпусом із надписом «10= 0»;

дозування 180 м= г: тверді желатинові капсули з коричневою кришечкою та білим корпусом із надписом «18= 0»;

дозування 250 м= г: тверді желатинові капсули з білою кришечкою та білим корпусом із надписом «250».

Фармакотерапевтична = група.

Антинеопластичні засоби. Алкілувальні сполуки= . Код ATХ L01A X03.

Фармакологічні властивості.=

Фа= рмакодинаміка.

Темозоломід – це триазен, який при фізіологі= чних значеннях рН піддається швидкому хімічному перетворенню на активний мономет= ил триазеноімідазол карбоксамід (МТІК). Вважається, що цитотоксичність МТІК зумовлена насамперед, алкілуванням гуаніну в положенні О⁶ і додатковим алкілуванням у положенні N⁷. Очевидно, цитотоксичні ураження, що виникають внаслідок цього, включають механізм аберантного відн= овлення метилового залишку.

Фармакокінетика.

Темозоломід спонтанно гідролізується при фізіологічних рівнях рН переважно до активних видів – 3 метил-(триазен-1-іл= )імідазол-4-карбоксаміду (МТІК). МТІК спонтанно гідролізується до 5-аміно-імідазол-4-карбоксаміду (А= ІК), відомого проміжного продукту біосинтезу пурину і нуклеїнової кислоти, і до метилгідразину, який, ймовірно, є активним алкілуючим видом. Вважається, що цитотоксичність МТІК зумовлена насамперед, алкілуванням ДНК, головним чином= у положенні О⁶ і N⁷ гуаніну. Відносно площі під кривою «концентрація-час» (AUC) темозоломіду, експозиція МТІК та АІК становить приблизно 2,4 % і 23 % відповідно. In vivo показник періоду напіввиведення (T_1/2)₌МТІК був подібний до показника темозоломіду – 1,8 години.

Абсорбція.<= span lang=3DUK style=3D'letter-spacing:-.05pt;mso-ansi-language:UK'> Після перор= ального застосування у дорослих пацієнтів темозоломід швидко всмоктується з досягне= нням максимальних концентрацій через 20 хвилин після прийому дози (середній час = – від 0,5 до 1,5 години). Після перорального прийому ¹⁴С-міченого темозоломіду середнє виведення ¹⁴С з калом упродовж 7 днів після прийому дози становило 0,8 %, що свідчить про повне всмоктування.=

Розподіл. Темозоломід демонструє слабке зв’язування з білками (від 10 до 20 %), тому не очікується його взаємодія з речовинами, які високою мірою зв’язуються з білками.

Дослідження з використанням позитронно-емісі= йної томографії (ПЕТ) у людей, а також доклінічні дані вказують на те, що темозоломід швидко проникає через гематоенцефалічний бар’єр і в спинномозко= ву рідину (СМР). У одного пацієнта була підтверджена наявність препарату в СМР; експозиція в СМР, виходячи з показника AUC темозоломіду, становила приблизн= о 30 % експозиції у плазмі крові.

Виведення. Т_1/2 темозоломіду з плазми становить приблизно 1,8 години. Основний шлях виведення ¹⁴С – нирки. Після перорального прийому приблизно 5-10 % дози виводиться у незміненому вигляді із сечею упродо= вж 24 годин, а решта виводиться у вигляді темозоломідової кислоти, 5-аміноімідазол-4-карбоксаміду або неідентифікованих полярних метаболітів.<= o:p>

Концентрація у плазмі к= рові зростає залежно від дози. Кліренс темозоломіду у плазмі крові, об’єм розподілу та Т_1/2 = не залежать від дози.

Окремі групи пацієнтів. Аналіз фармакокінетики темозоломіду показав,= що кліренс темозоломіду не залежить від віку, функції нирок або нікотинової залежності. В окремому фармакокінетичному дослідженні плазмові фармакокінет= ичні профілі препарату у пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого або помірного ступеня були такими ж, як у пацієнтів з нормальною функцією печін= ки.

У дітей AUC вища, ніж у дорослих. Однак максимальна толерантна доза (МТД) для дітей та дорослих однакова і становить 1000 мг/м² за цикл лікування.

=

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування:

– дорослих пацієнтів із вперше виявленою мультиформною гліобластомою у супроводі радіотерапії, а потім як монотерапі= я;

– дітей віком від 3 років і дорослих пацієнт= ів зі злоякісною гліомою у формі мультиформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми при наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до компонентів препарат= у або до дакарбазину (ДТІК). Тяжка форма мієлосупресії.

Взаємодія з іншими лікарськими зас= обами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодій проводилися = лише за участю дорослих пацієнтів.

Застосування преп= арату Гліозомід із ранітидином не призводил= о до зміни ступеня абсорбції темозоломіду або зміни експозиції його активного метаболіту – МТІК.

Застосування преп= арату Гліозомід під час вживання їжі призво= дило до зниження максимальної концентрації (C_max) на 33 % і зниж= ення показника AUC на 9 %. Оскільки не можна виключати, що зміна показника = C_max є клінічно значимою, не слід приймати Гліозомід під час вживання їжі.<= /o:p>

Сумісний прийом дексаметазону, прохлорперазину, фенітоїну, карбамазепін= у, ондансетрону, антагоністів Н₂-рецепторів гістаміну або фенобарбі= талу не змінює кліренс препарату. Сумісний прийом вальпроєвої кислоти спричинював слабковиражене, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду.

Дослідження з визначення впливу темозоломіду на метаболізм або виведення інших препаратів не проводилися. Проте, оскільки темозоломід не метаболізує= ться в печінці і демонструє слабке зв’язування з білками, його вплив на фармакокінетику інших лікарських засобів малоймовірний.
Застосування Гліозоміду⁼з іншими речовинами, які пригнічують кістковий мозок, може збільшити ймовірні= сть розвитку мієлосупресії.

Особливості застосування.

Опортуністичні інфекції та реактивація інфекцій. Опортуністичні інфекції (так= і як пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii) та реактивація таких інфекцій, як гепатит В та цитомегаловірус, спостерігал= ися під час лікування темозоломідом (див. розділ «Побічні реакції»).

Герпетичний менінгоенцефаліт.= Повідомляли про постмаркетингові випадки герпетичного менінгоенцефаліт= у (включаючи летальні випадки) у пацієнтів, які отримували темозоломід у комбінації з радіотерапією, в тому числі у разі одночасного застосування зі стероїдами.<= /span>

Пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Пацієнти, які застосовували Гліозомід у комбінації з радіотерапією за подовженою 42-денною схемою лікування, мали особлив= ий ризик розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii= . Тому слід проводити профілактику пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii, в усіх пацієнтів, які отримують одночасно темозоломід і променеву терапію за 42-де= нною схемою (максимально − 49 днів), незалежно від кількості лімфоцитів. Я= кщо виникає лімфопенія, необхідно продовжувати профілактику доти, доки лімфопен= ія не досягне ступеня ≤ 1.

Частота розвитку пневмонії, викликаної Pneumocystis jirovecii, може бути вищою, якщо темозоломід застосовують при тривалішій схемі лікування. Усіх пацієнтів, які отримують темозоломід, особливо пацієн= тів, які приймають стероїдні препарати, слід часто обстежувати щодо розвитку пневмонії, викликаної Pneumocystis jirovecii, незалежно від схеми лікування. Повідомляли про летальні випа= дки з причини дихальної недостатності у пацієнтів, які застосовували темозоломі= д, зокрема у комбінації з дексаметазоном або іншими стероїдами.

Вірус гепатиту В. Повідомляли про реактивацію гепатиту при наявності вірусу гепатиту В, що в деяких випадках<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> призводило до летального наслідку. Паці= єнти з позитивними серологічними ознаками гепатиту В (у тому числі з активним захворюванням) повинні отримати консультацію експерта із захворювань печінк= и до початку лікування. Під час лікування пацієнтів потрібно обстежувати та відповідно до цього приймати рішення щодо терапії.

Гепатотоксичність.= Повідомляли про ураження печінки, включаючи летальну печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування темозоломідом. Перед початком лікування необхідно провести базові тести з оцінки функції печінки. При патології лікар повин= ен оцінити співвідношення користь/ризик лікування перед початком застосування темозоломіду, включаючи можливість летальної печінкової недостатності. Пацієнтам, які отримують 42-денний цикл лікування, необхідно повторно викон= ати функціональні тести печінки всередині циклу. У всіх пацієнтів слід перевіря= ти показники функції печінки після кожного циклу лікування. У пацієнтів із вираженими патологічними змінами функції печінки лікар повинен оцінити співвідношення користь/ризик щодо продовження лікування. Токсичний вплив на печінку може виникати через декілька тижнів (або пізніше) після останнього курсу лікування темозоломідом.

Злоякісні новоутворення. Ду= же рідко також повідомляли про випадки мієлодиспластичного синдрому та вторинних злоякісних пухлин, включаючи мієлоїдну лейкемію.
Антиеметич= на терапія. Нудота та блювання дуже часто асоціюються із застосуванням препарату Г= ліозомід, тому антиеметичну терапію можна прово= дити перед або після застосування препарату.

Дорослі пацієнти з уперше діагностованою мультифор= мною гліобластомою. Профілактику блювання рекомендується проводити перед прийомом першої дози у фазі комбінованого лікування і настійно рекомендується проводити протягом фази монотерапії.

Пацієнти з рецидивуючою або прогресуючою злоякісною гліомою. Антиеметична терапія може бути необхідною паціє= нтам із тяжким блюванням (III або IV ступінь) у попередніх циклах лікування.

Лабораторні показники. У пацієнтів, які отримували препарат Гліозомід, може розвиватися мієлосупресія, включаючи тривалу панцитопенію, що може призводити до апластичної анемії, іноді = - з летальн= им наслідком. Оцінка деяких випадків була ускладнена застосуванням супутніх препаратів для лікування апластичної анемії, серед яких були карбамазепін, фенітоїн і сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед початком лікув= ання препаратом Гліозомід такі лабораторні показники повинні відповідати вимогам: абсолютна кількість нейтрофілів = ³ 1,5´10⁹/л, кількість тромбоцитів

³ 100´10⁹/л. Розгорнутий загальний аналіз крові слід зробити на 22-й день (через 21 день після прийому першої дози) або у межах 48 годин після цього дня та далі кож= ного тижня, поки абсолютна кількість нейтрофілів не стане більше 1,5´10⁹/л, а кількість тромбоцитів не перевищить 100= ´10^{9/л.
Якщо абсолютна кількість нейтрофілів < 1,0}´10⁹/л або кількість тромбоцитів < 50= ´10^{9/л
під час будь-якого циклу, доза у наступному циклі повинна бути нижча на оди=
н рівень.
Можливі рівні доз на добу: 100 мг/м², 150 мг/м^{2
та 200 мг/м². Найнижча рекомендована доза становить 100&nbs=
p;мг/м²
на добу.}}

Діти. Немає клінічного досвіду застосування препара= ту Гліозомід дітям віком до 3 років. Досвід застосування препарату дітям віком від 3 рок= ів дуже обмежений.

Пацієнти літнього віку. Пацієнти літнього віку (понад 70 років) мають більш високий ризик розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії порівняно з пацієнтами молодшого віку. Тому слід з обережністю призначати препарат Гліозомід паціє= нтам літнього віку.

Пацієнти чоловічої с= таті. Гліозомід = може чинити генотоксичну дію. Чоловіки, які отримують лікування темозоломідом, не повинні планувати зачаття дитини під час лікування та протягом 6 місяців пі= сля застосування останньої дози препарату. Перед початком лікування слід проконсультуватися щодо кріоконсервації сперми, оскільки існує вірогідність розвитку необоротного безпліддя на тлі лікування препаратом Гліозомід.=

Лактоза. Оскільки <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>Гліозомід<= /span> містить лактозу, препарат не слід приймати пацієнтам із рідкими спадковими проблемами галактозної непереносимості, дефіциту лактази Лаппа або глюкозо-галактозної мальабсорбц= ії.

Натрій. Цей лікарський за= сіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто майже вільний від натрію.

Капсули не слід відкривати. При пошкодженні капсули слід уникати контакту її вмісту зі шкірою або слизовими оболонками.= При попаданні препарату Гліозомід на шкіру або слизові оболонки слід негайно та ретельно промити це місце водою з милом.

Пацієнтам слід трима= ти капсули в місці, недоступному для дітей, бажано у шафі з замком. Випадковий прийом може бути летальним для дитини.

Будь-який невикорист= аний препарат або відходи слід знищити відповідно до локальних вимог.=

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Немає даних щодо застосування препарату вагі= тним жінкам. Гліозомід не слід призначати вагітним жінкам. При необхідності застосування препарату у період вагітності жінку слід проінформувати про потенційний ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку необхідно рекомендувати використання ефекти= вних методів контрацепції для запобігання вагітності під час лікування Гліозомід= ом, а також протягом щонайменше 6 місяців після завершення лікування.

Період годування груддю.

Невідомо, чи проникає темозоломід^{у
грудне молоко; з цієї причини під час лікування Гліозомідом годування груддю
слід припинити.}

<= /span>

Здатність впливати= на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами може бути порушена при прийо= мі темозоломіду у зв’язку з можливим розвитком стомлюваності та сонливості.

Спосіб застосуван= ня та дози.

Препарат Гліозомід повинен призначати лише лікар із досвідом проведення онкологічної терапії пухлин мозку.

Одноч= асно можна проводити антиеметичну терапію.=

Гліоз= омід, капсули, слід приймати натще.

Капсу= лу слід ковтати цілою, запиваючи склянкою води. Капсули не можна відкривати або розжовувати.

Якщо = після прийому препарату виникає блювання, не слід приймати другу дозу препарату в= той самий день.

Дорослі пацієнти із вперше виявленою мультиформною гліобластомою

Гліозомід застосовують у комбінації з фокаль= ною радіотерапією (комбінована фаза), після чого проводять 6 циклів монотерапії темозоломідом (фаза монотерапії).

Комбінована фаза

Гліозомідз= астосовують внутрішньо у дозі 75 мг/м² щодня протягом 42 днів одночасно= з проведенням фокальної радіотерапії (60 Гр за 30 фракцій). Зниження дози не рекомендується; рішення про перерв= у або припинення застосування Гліозоміду слід приймати щотижня залежно від гематологічних та негематологічних критеріїв токсичності. Застосування препарату у зазначеній дозі може бути подовжено із 42 днів комбінованої тер= апії до 49 днів при наявності всіх нижчеперелічених умов:

– абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5´= 10⁹/л;

– кількість тромбоцитів ³ 100´= 10⁹/л;

– критерії загальної токсичності (КЗТ): негематологічна токсичність ≤ 1 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

Під час лікування щотижня слід виконувати розгорнутий загальний аналіз крові. Застосування Гліозоміду слід перервати або припинити зовсім протягом комбінованої фази лікування, враховуючи критерії гематологічної та негематологічної токсичності, згідно з таблицею 1.

Таблиця 1

Переривання або повне припинення застосування Гліозоміду під час пров= едення комбінованої терапії (темозоламід+радіотерапія)

Токсичність=

Переривання^=
а застосування препарату

Припинення застосування препарату

Абсол= ютна кількість нейтрофілів

³ 0,5 та < 1,5´10⁹/л

< 0,5´10⁹/л

Кільк= ість тромбоцитів

³ 10 та < 100´10⁹/л

< 10´10⁹/л

КЗТ негематологічна токсичність (за винятком алопеції, нудоти та блювання)=

КЗТ, ступінь 2

КЗТ, ступінь 3 або 4

^а Комбіновану фазу лікування (Гліозомід+фокальна променева терапія) можна продовжити при на= явності всіх нижчезазначених умов: абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5<= span lang=3DUK style=3D'font-size:11.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii-font-famil= y:"Times New Roman"; mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-char-type: symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>´10⁹/л; кількість тромбоцитів ³ 100<= span lang=3DUK style=3D'font-size:11.0pt;font-family:Symbol;mso-ascii-font-famil= y:"Times New Roman"; mso-hansi-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-char-type: symbol;mso-symbol-font-family:Symbol'>´10⁹/л; КЗТ: негематологічна токсичність ≤ 1 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

Фаза монотерапії

Через 4 тижні після завершення комбінованої фази лікування темозоломід+= радіотерапія Гліозомід призначають для 6 циклів монотерапії. Доза під час циклу 1 (монотерапія) становить 150 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 = днів з подальшим 23-денним періодом без лікування. Доза Гліозоміду для циклу 2 підвищується до 200 мг/м²на добу, якщо КЗТ негематологічна токсичність під час циклу 1 становила ≤ 2 ступеня (за винятком алопец= ії, нудоти та блювання), абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5´= 10⁹/л, кількість тромбо= цитів ³ 100´= 10⁹/л. Якщо підвищення = дози не відбулося у циклі 2, у наступних циклах дозу також не підвищують. Якщо доза підвищувалася, препарат застосовують у дозі 200 мг/м²на до= бу протягом перших 5 днів кожного наступного циклу, за винятком випадку розвит= ку токсичності. Зниження дози або припинення застосування Гліозоміду під час а= д’ювантної терапії слід проводити згідно з таблицями 2 і 3.

Під час лікування слід виконати розгорнутий загальний аналіз крові на 2= 2-й день (через 21 день після прийому першої дози). Зниження дози або припинення застосування препарату слід проводити згідно з таблицею 3.

Таблиця 2

Рівні доз Гліозоміду для монотерапії

Рівень дози

Доза (мг/м²⁼/добу)

Примітка

- 1

100

Зниже= ння з причини попередньої токсичності

0

150

Доза = під час циклу 1

1

200

Доза = під час циклів 2-6 при відсутності токсичності

Таблиця 3

Зниження дози або припинення застосування Гліозоміду під час монотера= пії

Токсичність=

Зниження дози темозоломіду на 1-й рівень^а

Припинення застосування темозоломіду

Абсол= ютна кількість нейтрофілів

< 1,0´10⁹/л

див. посилання^b<= /b>

Кільк= ість тромбоцитів

< 50´10⁹/л

див. посилання^b<= /b>

КЗТ негематологічна токсичність (за винятком алопеції, нудоти та блювання)=

КЗТ, ступінь 3

КЗТ, ступінь 4

^а Рівні дози Гліозоміду зазна= чені в таблиці 2.

^b Гліозомід припиняють застосовувати, якщо рівень дози –1 (100 мг/м²) продовжує супроводжуватися неприйнятною токсичністю або якщо ступінь 3 негематологічн= ої токсичності (за винятком алопеції, нудоти та блювання) повторюється після зниження дози.

Рецидивуюча або прогресуюча злоякісна гліома= у дорослих та дітей віком від 3 років

Цикл терапії становить 28 днів. Пацієнтам, яким раніше не проводил= ася хіміотерапія, Гліозомідпризначають 1 раз на = добу у дозі 200 мг/м² протягом 5 днів з наступною 23-денною перервою. Для пацієнтів, яким раніше проводили хіміотерапію, початкова доза становить 150 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів= ; у циклі 2 дозу можна підвищити до 200 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів за умови відсутності гематологічної токсичності.<= /o:p>

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти із порушеннями функції печінки або ниро= к

Фармакокінетика темозоломіду зіста= вна у пацієнтів з нормальною функцією печінки і пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого і помірного ступеня. Немає даних щодо застосування темозоло= міду пацієнтам з тяжкою формою порушення функції печінки (клас С за шкалою Чайлд= а-П’ю) або з порушеннями функції нирок. Виходячи з фармакокінетичних властивостей темозоломіду, малоймовірно, що буде необхідним зниження дози для пацієнтів з тяжкою формою порушення функції печінки або з порушеннями функції нирок будь-якого ступеня. Проте слід з обережністю застосовувати темозоломід таким пацієнтам.

Пацієнти літнього віку

Враховуючи дані фармакокінетичних досліджень= за участю пацієнтів віком від 19 до 78 років, кліренс темозоломіду не залежить= від віку. Однак пацієнти літнього віку (понад 70 років) входять до категорії підвищеного ризи= ку розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії.

Діти.

Гліозомід призначають = дітям віком від 3 років тільки для лік= ування рецидивуючої або прогресуючої злоякісної гліоми. Досвід застосування препарату цій групі дітей дуже малий. Безпека та ефективність застосування темозоломіду дітям віком до 3 років не встановлені. Даних немає.=

Передозування.<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Повідомляли, що клінічно були оцінені дози 5= 00, 750, 1000 та 1250 мг/м² (загальна доза за 5-денний цикл). Дозозал= ежна гематологічна токсичність розвивалася при всіх дозах, але, як і очікувалося, була більш вираженою при вищих дозах. Передозування 10 000 мг (загальна доза в одному циклі протягом 5 днів) допустив один пацієнт, що призвело до панцитопенії, пірексії, мультиорганної недостатності та летальн= ого наслідку. Повідомляли про пацієнтів, які застосовували рекомендовані дози (150-200 мг/м²) більше 5 днів (до 64 днів) із розвитком супресії кісткового мозку (з інфікуванням або без), у деяких випадках ͨ= 2; тяжких та тривалих, з летальним наслідком.

У разі передозування рекомендується зробити гематологічне дослідження та провести при необхідності підтримуюче лікування.<= /span>

Побічні ре= акції.

У пацієнтів із вперше виявленою мультиформною гліобластомою, які отримували л= ікування темозоломідом у комбінації з радіотерапією або як монотерапію після радіотерапії, або у пацієнтів з рецидивуючою або прогресуючою злоякісною гліомою, які отримували темозоломід як монотерапію, найчастішими побічними реакціями були такі: нудота, блювання, запор, анорексія, головний біль і вт= ома. Дуже часто повідомляли про судоми у пацієнтів із вперше виявленою мультифор= мною гліобластомою, які одержували монотерапію, дуже часто повідомляли про висип= ання у пацієнтів з уперше виявленою мультиформною гліобластомою, які отримували темозоломід у поєднанні з променевою терапією, а також як монотерапію, част= о − при рецидивуючій гліомі.

Про більшість побічних реакцій з боку системи крові повідомляли з частотою «час= то» або «дуже часто» при застосуванні препарату при обох показаннях (таблиці 4 і 5); частота змін лабораторних показників ступеня 3-4 представлена після кож= ної таблиці.

Побічні реакції класифіковані згідно з класами систем органів та частотою. Частота визначена як: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100= до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідк= о (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000); дуже р= ідко (< 1/10 000); частота невідома (не може бути визначена на основі наявних даних). У межах кожної групи частоти побічні реакції представлені в порядку зниження = серйозності.

= Вперше виявлена мультиформна гліобластома

У таблиці 4 наведено побічні реакції, що спостерігалися у пацієн= тів з уперше виявленою мультиформною гліобластомою протягом комбінованої терапії та монотерапії препарато= м Гліозомід.

Таблиця 4<= o:p>

Клас систем органів

Гліозомід + радіот= ерапія

(комбінована фаза)=

n =3D 228*

Гліозомі= д

(монотер= апія)

n =3D 224

Інфекції та інвазії

часто

Інфекція, простий герпес, інфекція ран, фарингіт, кандидоз ротової порожнини

Інфекція, кандидоз ротової порожнини

нечасто

Herpes simplex, Herpes zoster, грипопод= ібні симптоми

З боку системи крові та лімфатичної системи <= o:p>

часто

Нейтропе= нія, тромбоцитопенія, лімфопенія, лейкопенія

Фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія, анемі= я, лейкопенія

нечасто

Фебрильна нейтропенія, анемія

Лімфопенія, петехії

З боку ендокринної системи<= /i>

нечасто<= o:p>

Кушингоїд

Кушингої= д

З боку метаболізму та обміну речовин

дуже часто

Анорексі= я

Анорексія

часто

Гіперглі= кемія, зниження маси тіла

Зниження маси тіла

нечасто

Гіпокалі= ємія, підвищення рівня лужної фосфатази, збільшення маси тіла=

Гіперглікемія, збільшення маси тіла

З боку психіки

часто

Неспокій, емоційна лабільність, безсоння

Неспокій, депресія, емоційна лабільність, безсоння<= /p>

нечасто

Ажитація, апатія, розлади поведінки, депресія, галюцинації

Галюцинації, амнезія

З боку нервової системи

дуже часто

Головний= біль

Судоми, головний біль

часто

Судоми, = зниження рівня свідомості, сонливість, афазія, порушення рівноваги, запаморочення, сплутаність свідомості, погіршення пам’яті, погіршення концентрації уваги, нейропатія, парестезія, порушення мовлення, тремор

Геміпаре= з, афазія, порушення рівноваги, сонливість, сплутаність свідомості, запаморочення, погіршення пам’яті, погіршення концентрації уваги, дисфазі= я, неврологічні розлади, нейропатія, периферійна нейропатія, парестезія, порушення мовлення, тремор

нечасто

Епілепти= чний статус, екстрапірамідні розлади, геміпарез, атаксія, когнітивні розлади, дисфазія, порушення ходи, гіперестезія, гіпестезія, неврологічні розлади, периферійна нейропатія

Геміплег= ія, атаксія, порушення координації, порушення ходи, гіперестезія, сенсорні розлади

З боку органів зору

часто

Нечіткіс= ть зору

Дефект поля зору, нечіткість зору, диплопія

нечасто

Геміаноп= ія, зниження гостроти зору, порушення зору, дефект поля зору, біль в очах

Зниження гостроти зору, біль в очах, сухість = очей

З боку органів слуху

часто

Погіршення слуху

Погіршення слуху, дзвін у вухах

нечасто

Середній= отит, дзвін у вухах, гіперакузія, біль у вухах

Глухота, вертиго, біль у вухах

З боку серця

нечасто<= o:p>

Пальпітація

З боку судинної системи=

часто

Крововил= ив, набряк, набряк ніг

Крововилив, тромбоз глибоких вен, набряк ніг<= o:p>

нечасто

Крововил= ив у мозок, артеріальна гіпертензія

Легенева емболія, набряк, периферійний набряк=

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння

часто

Задишка,= кашель

Задишка, кашель

нечасто

Пневмонія, інфекції верхніх відділів дихальних шляхів, закладеність носа

Пневмонія, синусит, інфекції верхніх відділів дихальних шляхів, бронхіт

З боку шлунково-кишкового тракту <= /span>

дуже часто

Запор, нудота, блювання

Запор, нудота, блювання

часто

Стоматит, діарея, біль у животі, диспепсія, дисфагія

Стоматит, діарея, диспепсія, дисфагія, сухіст= ь у роті

нечасто

Здуття живота, нетримання калу, гастроінтестинальні розлади, гастроентерит, геморой

З боку шкіри та підшкірної клітковини

дуже часто

Висипанн= я, алопеція

Висипання, алопеція

часто

Дерматит, сухість шкіри, еритема, свербіж

Сухість шкіри, свербіж

нечасто

Лущення шкіри, реакції фоточутливості, поруше= ння пігментації

Еритема, порушення пігментації, посилена пітливість

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

часто

М’язова слабкість, артралгія

М’язова слабкість, артралгія, м’язово-скелетн= ий біль, міалгія

нечасто

Міопатія, біль у спині, м’язово-скелетний біл= ь, міалгія

Міопатія, біль у спині

З боку нирок та сечовидільної системи

часто

Часте сечовипускання, нетримання сечі

Нетримання сечі

нечасто

&nb= sp;

Дизурія

З боку репродуктивної системи та молочних зал= оз

нечасто

Імпотенц= ія

Вагінальна кровотеча, менорагія, аменорея, вагініт, біль у молочних залозах

Порушення загального стану та пов’язані зі способом застосування препарату

дуже часто

Втома

Втома

часто

Алергічна реакція, гарячка, променеве ураження, набряк обличчя, біль, зміна смакових відчуттів

Алергічн= а реакція, гарячка, променеве ураження, біль, зміна смакових відчуттів

нечасто

Астенія, припливи крові, припливи жару, погіршення самопочуття, тремтіння, зміна забарвлення язика, паросмія, спр= ага

Астенія, набряк обличчя, біль, погіршення самопочуття, тремтіння, дентальні розлади

Зміни лабораторних показників

часто

Підвищення рівня АЛТ

Підвищення рівня АЛТ

нечасто

Підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (ГГТ), підвищення рівня АСТ

* Пацієнт, який був рандомізований тільки у групі радіотерапії, та отримував = комбіновану фазу лікування (Глі= озомід + радіотерапія).

Лабораторні показники

Спостерігалася мієлосупрес= ія (нейтропенія та тромбоцитопенія), яка є проявом дозозалежної токсичності у більшості цитотоксичних засобів, включаючи темозоломід. Під час комбінованої фази лікування та монотерапії темозоломідом нейтропенія III або IV ст= упеня спостерігалася у 8 % пацієнтів, а тромбоцитопенія III або IV ступеня - у 14 % пацієнт= ів.

Рецидивуюча або прогресуюча злоякісна гліома

Під час клінічних досліджень найчастішими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням, були шлунково-кишкові порушення, зокрема нудота (43 %) та блювання (36 %). Зазвичай ці явища були I або II ступеня (0-5 випадків блювання протягом 24 годин), минали самостійно або легко контролювалися шля= хом стандартної антиеметичної терапії. Частота тяжкої форми нудоти і блювання с= тановила 4 %.

Таблиця 5

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з рецидивуючою або прогресуючою злоякісною гліомою протягом терапії препаратом Гліозомід під час клінічних та постмаркетингових досліджень

Клас сис= тем органів

Частота=

Побічні = реакції

Інфекції та інвазії

рідко

Опортуні= стичні інфекції, включаючи пневмонію, спричинену Pneumocystis carinii

З боку крові та лімфатичної системи<= /i>

дуже часто

Нейтропе= нія або лімфопенія (ступінь III-IV), тромбоцитопенія (ступінь III-IV)

нечасто

Панцитоп= енія, анемія (ступінь III-IV), лейкопенія

З боку метаболізму= та обміну речовин

дуже часто

Анорексі= я

часто

Зменшенн= я маси тіла

З боку нервової си= стеми

дуже часто

Головний= біль

часто

Сонливіс= ть, запаморочення, парестезія

З боку респіраторн= ої системи, органів грудної клітки та середостіння

часто

Задишка

З боку шлунково-кишкового тракту

дуже час= то

Блювання, нудота, запор

часто

Діарея, біль у животі, диспепсія

З боку шкіри та підшкірної клітковини

часто

Висипання, свербіж, алопеція

дуже рідко

Мультиформна еритема, еритродермія, кропив’янка, екзантема=

Порушення загального стану та пов’язані зі способом застосування препарату

дуже час= то

Втома

часто

Гарячка, астенія, тремтіння, нездужання, біль, спотворення смаку=

дуже рід= ко

Алергічні реакції, включаючи анафілаксію та ангіоневротичний набряк

Лабораторні показники.

Тромбоцитопенія та нейтропенія III або IV ступе= ня спостерігалися відповідно у 19 % та 17 % пацієнтів, які отримували лікування з приводу злоякісної гліоми. Це призвело до госпіталізації та/або припинення прийому темозоломіду у 8 % і 4 % пацієнтів відповідно. Мієлосупресія була прогнозованою (зазвичай у перші кілька циклів з найнижчим рівнем між 21 і 28 днем), стан швидко поліпшувався, зазвичай протягом 1-2 тижнів. Не спостерігалося будь-яких ознак кумулятивної мієлосупресії. Наявн= ість тромбоцитопенії може збільшувати ризик кровотечі, а наявність нейтропенії а= бо лейкопенії може збільшувати ризик розвитку інфекції.

У дослідженнях першого циклу лікування спостерігалася дещо вища частота розвитку IV ступеня нейтропенії та тромбоцитопенії у жінок, ніж у чоловіків.

Стать.<= /p>
Згідно з популяційним фармакокінетичним аналізом, у першому циклі терапії спостерігався найвищий показник – нейтропенія IV ступеня (абсолютна кількість нейтрофілів <0,5x10⁹/л)= у 12 % жінок і у 5 % чоловіків; тромбоцитопенія IV ступеня (<20 x 10⁹/л) у 9 % жінок і у 3 % чоловіків. За даними щодо 400 пацієнтів з рецидивуючою гліомою, у першому ц= иклі терапії нейтропенія IV ступеня виникала у 8 % жінок і у 4 % чоловіків, а тромбоцитопенія = IV ступеня – у 8 % жінок і у 3 % чоловіків. У процесі дослідження за участю 288 пацієнтів із вперше діагностованою мультиформною гліобластомою у першому циклі терапії нейтропе= нія IV ступеня спостерігалася у 3 % жінок і у 0 % чоловіків, а тромбоцитопенія <= /span>IV ступеня – 1 % у жінок і 0 % у чо= ловіків.

Діти.

Вивчалося пероральне застосування темозоломіду дітям (віком 3–18 років) з рецидивуючою гліомою стовбура мозку або рецидивуючою високодиференційованою астроцитомою при застосуванні за схемою: щоденно протягом 5 днів кожні 28 днів. Хоча даних мало, очікується, що переносимість препарату у дітей буде такою ж, як у дорослих. Безпека застосування темозол= оміду дітям віком до 3 років не встановлена.

Постмаркетинговий до= свід

Додаткові серйозні побічні реакції були ідентифіко= вані у процесі постмаркетингового застосування препарату.

Таблиця 6

Перелік реакцій, про які повідомляли при застосуванні темозоломіду в постмаркетинго= вий період

Інфекції= та інвазії*

нечасто

Інфекція цитомегаловірусу,

а також реактивація т= аких інфекцій як цитомегаловірус та гепатит В^§,

герпетичний менінгоенцефалі= т^§,

сепсис^§

З боку системи крові та лімфатичної системи

дуже рідко

Тривала панцитопенія, апластична анемія^§

Новоутворення злоякісні, доброякісні та неуточнені

дуже рідко

Мієлодиспластичний синдром, вторинне злоякісне новоутворення, включаючи мієлоїдну лейкемію

З боку ендокринної системи*

нечасто

Нецукровий діабет

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння<= o:p>

дуже рідко

Інтерстиціальний пневмоніт/пневмоніт,

фіброз легень, респіраторна недостатність§

З боку гепатобіліарної системи*

часто

Підвищення рівня ферментів печінки

нечасто

Гіпербілірубінемія, холестаз, гепатит, ураження печінки, печінкова недостатність^§<= o:p>

З боку шкіри та підшкірної клітковини

дуже рідко

Токсичний епідермаль= ний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона

невідомо<= /span>

Реакція лікарського засобу з еозинофілією та системними симптомами (DRESS)<= /p>

^=
§ Включаючи випадки з летальним наслідком.

^=
* Частоту визначено за результатами відповідних клінічних досліджень.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дозволяє вести безперерв= ний моніторинг балансу показника користь/ризик препарату. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я зобов’язані повідомляти через систему про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Для дозування 20 мг: зберігати при температурі не вище 25 &or= dm;C.

Для дозування 100 мг, 180 мг та 250 мг: зберігати при температурі не вище 30 ºC.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 1 капсулі у саше.

По 5 саше у пачці з картону.=

Категорія відпуску. З= а рецептом.

Виробник.

ЕйГен Фарма Лімітед.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Вестсайд Бізнес Парк,= Олд Кілмеаден Роуд, Ватерфорд, Ірландія.

У разі виникнення небажаних проявів, побічних р= еакцій або у разі відсутності терапевтичної дії необхідно повідомити за адресою ТОВ «Зентіва Україна», 02660, м. Київ, Броварський проспект, 5 «И», тел./факс +38= 044 517-75-00, eлектронна адреса PV-Ukraine@zentiva.com<= /o:p>

=

Токсичність=	Переривання^= а застосування препарату	Припинення застосування препарату
Абсол= ютна кількість нейтрофілів	³ 0,5 та < 1,5´10⁹/л	< 0,5´10⁹/л
Кільк= ість тромбоцитів	³ 10 та < 100´10⁹/л	< 10´10⁹/л
КЗТ негематологічна токсичність (за винятком алопеції, нудоти та блювання)=	КЗТ, ступінь 2	КЗТ, ступінь 3 або 4

Рівень дози	Доза (мг/м²⁼/добу)	Примітка
- 1	100	Зниже= ння з причини попередньої токсичності
0	150	Доза = під час циклу 1
1	200	Доза = під час циклів 2-6 при відсутності токсичності

Токсичність=	Зниження дози темозоломіду на 1-й рівень^а	Припинення застосування темозоломіду
Абсол= ютна кількість нейтрофілів	< 1,0´10⁹/л	див. посилання^b<= /b>
Кільк= ість тромбоцитів	< 50´10⁹/л	див. посилання^b<= /b>
КЗТ негематологічна токсичність (за винятком алопеції, нудоти та блювання)=	КЗТ, ступінь 3	КЗТ, ступінь 4

Клас систем органів	Гліозомід + радіот= ерапія (комбінована фаза)= n =3D 228*	Гліозомі= д (монотер= апія) n =3D 224
Інфекції та інвазії
часто	Інфекція, простий герпес, інфекція ран, фарингіт, кандидоз ротової порожнини	Інфекція, кандидоз ротової порожнини
нечасто		Herpes simplex, Herpes zoster, грипопод= ібні симптоми
З боку системи крові та лімфатичної системи <= o:p>
часто	Нейтропе= нія, тромбоцитопенія, лімфопенія, лейкопенія	Фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія, анемі= я, лейкопенія
нечасто	Фебрильна нейтропенія, анемія	Лімфопенія, петехії
З боку ендокринної системи<= /i>
нечасто<= o:p>	Кушингоїд	Кушингої= д
З боку метаболізму та обміну речовин
дуже часто	Анорексі= я	Анорексія
часто	Гіперглі= кемія, зниження маси тіла	Зниження маси тіла
нечасто	Гіпокалі= ємія, підвищення рівня лужної фосфатази, збільшення маси тіла=	Гіперглікемія, збільшення маси тіла
З боку психіки
часто	Неспокій, емоційна лабільність, безсоння	Неспокій, депресія, емоційна лабільність, безсоння<= /p>
нечасто	Ажитація, апатія, розлади поведінки, депресія, галюцинації	Галюцинації, амнезія
З боку нервової системи
дуже часто	Головний= біль	Судоми, головний біль
часто	Судоми, = зниження рівня свідомості, сонливість, афазія, порушення рівноваги, запаморочення, сплутаність свідомості, погіршення пам’яті, погіршення концентрації уваги, нейропатія, парестезія, порушення мовлення, тремор	Геміпаре= з, афазія, порушення рівноваги, сонливість, сплутаність свідомості, запаморочення, погіршення пам’яті, погіршення концентрації уваги, дисфазі= я, неврологічні розлади, нейропатія, периферійна нейропатія, парестезія, порушення мовлення, тремор
нечасто	Епілепти= чний статус, екстрапірамідні розлади, геміпарез, атаксія, когнітивні розлади, дисфазія, порушення ходи, гіперестезія, гіпестезія, неврологічні розлади, периферійна нейропатія	Геміплег= ія, атаксія, порушення координації, порушення ходи, гіперестезія, сенсорні розлади
З боку органів зору
часто	Нечіткіс= ть зору	Дефект поля зору, нечіткість зору, диплопія
нечасто	Геміаноп= ія, зниження гостроти зору, порушення зору, дефект поля зору, біль в очах	Зниження гостроти зору, біль в очах, сухість = очей
З боку органів слуху
часто	Погіршення слуху	Погіршення слуху, дзвін у вухах
нечасто	Середній= отит, дзвін у вухах, гіперакузія, біль у вухах	Глухота, вертиго, біль у вухах
З боку серця
нечасто<= o:p>	Пальпітація
З боку судинної системи=
часто	Крововил= ив, набряк, набряк ніг	Крововилив, тромбоз глибоких вен, набряк ніг<= o:p>
нечасто	Крововил= ив у мозок, артеріальна гіпертензія	Легенева емболія, набряк, периферійний набряк=
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння
часто	Задишка,= кашель	Задишка, кашель
нечасто	Пневмонія, інфекції верхніх відділів дихальних шляхів, закладеність носа	Пневмонія, синусит, інфекції верхніх відділів дихальних шляхів, бронхіт
З боку шлунково-кишкового тракту <= /span>
дуже часто	Запор, нудота, блювання	Запор, нудота, блювання
часто	Стоматит, діарея, біль у животі, диспепсія, дисфагія	Стоматит, діарея, диспепсія, дисфагія, сухіст= ь у роті
нечасто		Здуття живота, нетримання калу, гастроінтестинальні розлади, гастроентерит, геморой
З боку шкіри та підшкірної клітковини
дуже часто	Висипанн= я, алопеція	Висипання, алопеція
часто	Дерматит, сухість шкіри, еритема, свербіж	Сухість шкіри, свербіж
нечасто	Лущення шкіри, реакції фоточутливості, поруше= ння пігментації	Еритема, порушення пігментації, посилена пітливість
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини
часто	М’язова слабкість, артралгія	М’язова слабкість, артралгія, м’язово-скелетн= ий біль, міалгія
нечасто	Міопатія, біль у спині, м’язово-скелетний біл= ь, міалгія	Міопатія, біль у спині
З боку нирок та сечовидільної системи
часто	Часте сечовипускання, нетримання сечі	Нетримання сечі
нечасто	&nb= sp;	Дизурія
З боку репродуктивної системи та молочних зал= оз
нечасто	Імпотенц= ія	Вагінальна кровотеча, менорагія, аменорея, вагініт, біль у молочних залозах
Порушення загального стану та пов’язані зі способом застосування препарату
дуже часто	Втома	Втома
часто	Алергічна реакція, гарячка, променеве ураження, набряк обличчя, біль, зміна смакових відчуттів	Алергічн= а реакція, гарячка, променеве ураження, біль, зміна смакових відчуттів
нечасто	Астенія, припливи крові, припливи жару, погіршення самопочуття, тремтіння, зміна забарвлення язика, паросмія, спр= ага	Астенія, набряк обличчя, біль, погіршення самопочуття, тремтіння, дентальні розлади
Зміни лабораторних показників
часто	Підвищення рівня АЛТ	Підвищення рівня АЛТ
нечасто	Підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (ГГТ), підвищення рівня АСТ

Клас сис= тем органів	Частота=	Побічні = реакції
Інфекції та інвазії	рідко	Опортуні= стичні інфекції, включаючи пневмонію, спричинену Pneumocystis carinii
З боку крові та лімфатичної системи<= /i>	дуже часто	Нейтропе= нія або лімфопенія (ступінь III-IV), тромбоцитопенія (ступінь III-IV)
нечасто	Панцитоп= енія, анемія (ступінь III-IV), лейкопенія
З боку метаболізму= та обміну речовин	дуже часто	Анорексі= я
часто	Зменшенн= я маси тіла
З боку нервової си= стеми	дуже часто	Головний= біль
часто	Сонливіс= ть, запаморочення, парестезія
З боку респіраторн= ої системи, органів грудної клітки та середостіння	часто	Задишка
З боку шлунково-кишкового тракту	дуже час= то	Блювання, нудота, запор
часто	Діарея, біль у животі, диспепсія
З боку шкіри та підшкірної клітковини	часто	Висипання, свербіж, алопеція
дуже рідко	Мультиформна еритема, еритродермія, кропив’янка, екзантема=
Порушення загального стану та пов’язані зі способом застосування препарату	дуже час= то	Втома
часто	Гарячка, астенія, тремтіння, нездужання, біль, спотворення смаку=
дуже рід= ко	Алергічні реакції, включаючи анафілаксію та ангіоневротичний набряк

Інфекції= та інвазії*
нечасто	Інфекція цитомегаловірусу, а також реактивація т= аких інфекцій як цитомегаловірус та гепатит В^§, герпетичний менінгоенцефалі= т^§, сепсис^§
З боку системи крові та лімфатичної системи
дуже рідко	Тривала панцитопенія, апластична анемія^§
Новоутворення злоякісні, доброякісні та неуточнені
дуже рідко	Мієлодиспластичний синдром, вторинне злоякісне новоутворення, включаючи мієлоїдну лейкемію
З боку ендокринної системи*
нечасто	Нецукровий діабет
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння<= o:p>
дуже рідко	Інтерстиціальний пневмоніт/пневмоніт, фіброз легень, респіраторна недостатність§
З боку гепатобіліарної системи*
часто	Підвищення рівня ферментів печінки
нечасто	Гіпербілірубінемія, холестаз, гепатит, ураження печінки, печінкова недостатність^§<= o:p>
З боку шкіри та підшкірної клітковини
дуже рідко	Токсичний епідермаль= ний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона
невідомо<= /span>	Реакція лікарського засобу з еозинофілією та системними симптомами (DRESS)<= /p>