ІНСТРУКЦІ = 71;

дл= 03; медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

<= /span>

КІСКАЛІ

(KISQALI)

Склад: <= /span>

ді= 02;ча речовина:= ribociclib;

1 таблетка містить рибоциклібm= 1; сукцинат, що еквівалентl= 5;о рибоциклібm= 1; 200 мг;

до = 87;оміжні речовини<= span style=3D'mso-bookmark:OCRUncertain001'>: целюлоза мікрокристk= 2;лічна, кросповідоl= 5; (тип А), гідроксипрl= 6;пілцелюлоз= 072; низькозаміm= 7;ена, магнію стеарат, кремнію діоксид кол = 86;їдний безводний, заліза окси = 76; чорний (Е 172), заліза окси = 76; червоний (Е 172), лецитин соєвий, спир= 090; полівінілоk= 4;ий частково гідролізовk= 2;ний, тальк, титану діоксид (Е 171), ксантанова камедь.

<= /span>

Лікарсь = 82;а форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.=

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

кр = 91;глі вигнуті таблетки зі скошеними краями, світлого сірувато-фі = 86;летового кольору, без риски, з тисненням «RIC» з одного боку та «NVR» – k= 9; іншого.

<= /span>

Фармако = 90;ерапевтичн&#= 1072; група. Антинеопла = 89;тичні засоби. Інгібіт = 86;ри протеїнкінk= 2;зи. Інг&= #1110;бітори циклінзалеk= 8;ної кінази (CDK). Риб = 86;цикліб.

Ко = 76; АТХ L01E F02.

<= /span>

Фа = 88;макологічн&#= 1110; властивостo= 0;.=

Фармако = 76;инаміка.

Механі&#= 1079;м дії.

Рибоци&#= 1082;ліб є селективниl= 4; інгібітороl= 4; циклінзалеk= 8;них кіназ (CDK) 4 та 6 і п= ;ризводить до їх 50 % інгібіції (IC_{50<=
/sub>)
у
біохімічниm=
3;
аналізах пр
=
80;
концентрацo=
0;ях
0,01 (4,3 нг/мл) і 0,039 мкМ=
; (16,9 нг/мл)
відповідно.
Ці кінази
активуютьсn=
3;
при зв’язув
=
72;нні
з D-циклінами
і відіграют=
00;
вирішальну
роль у
сигнальних
шляхах, які р&#=
1077;гулюють
клітинний
цикл і
проліферацo=
0;ю
клітин.
Комплекс
циклін D-CDK4/6
регулює
прогресуваl=
5;ня
клітинного
циклу шляхо
=
84;
фосфорилювk=
2;ння
білка
ретинобласm=
0;оми
(pRb).}

I= n vitro рибоцикліб зменшував фосфорилювk= 2;ння pRb, призводячи до зупинки фази G1 клітинного циклу та зменшуючи проліферацo= 0;ю клітин у клі= 090;инних лініях раку молочної залози. Іn vivo монотерапіn= 3; рибоцикліб&#= 1086;м призводила до регресії пухлини, що відповідалl= 6; інгібіції фосфорилювk= 2;ння pRb.

У дослідженнn= 3;х in vivo на моделі отриманого від пацієнт = 72; ксенотрансl= 7;лантата раку молочної залози, пози= 090;ивного за рецепторамl= 0; естрогену (ER+), = 79;астосуванн&#= 1103; комбінацій рибоциклібm= 1; та антиестр = 86;генів (наприклад летрозолу) призводило до більш вираженого пригніченнn= 3; росту пухлини зі стійкою регресією пухлини та відстроченl= 0;м відновленнn= 3;м росту пухли = 85;и після припинення лікування порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям кожного препарату о = 82;ремо. Крім того, в умовах in vivo оцінювали протипухлиl= 5;ну активність рибоциклібm= 1; у комбінаці= 11; з фулвестранm= 0;ом у мишей з імунодефіцl= 0;том, які несуть ксенотрансl= 7;лантати ER+ раку молочн= ої залози людини ZR751; застосуванl= 5;я такої комбі = 85;ації призводило до повного пригніченнn= 3; росту пухлини.=

Аналіз панелі клітинних ліній раку молочної залози з відомим ER-статусом пр&= #1086;демонструв= ;ав більш висок = 91; ефективнісm= 0;ь рибоциклібm= 1; у клітинних лініях раку молочної залози зі статусом ER+, ніж у таких зі статусом ER-. У досліджен = 80;х доклінічниm= 3; моделях для активності рибоциклібm= 1; був необхідний інтактний pRb.

Електрофіз= 110;ологія серця.

Для оцінки впливу рибоциклібm= 1; на інтервал QTc у пацієнтів = 079; поширеним раком були в= 080;конані серії ЕКГ, проведені тричі після застосуванl= 5;я одноразовоo= 1; дози при досягненні рівноважноk= 5;о стану. В анал&#= 1110;з фармакокінk= 7;тики і фармакодинk= 2;міки були включені дані загало = 84; 997 пацієнтів, які отримували лікування рибоциклібl= 6;м в діапазоні доз від 50 до 1200 мг. Аналіз показав, що р&#= 1080;боцикліб спричиняє залежне від концентрацo= 0;ї збільшення інтервалу QTc. Розрахованk= 2; середня зміна QTcF від вl= 0;хідного рівня при застосуванl= 5;і препарату Кіскалі у дозі 600 мг в комбінації = 79; нестероїдн&= #1080;м інгібітороl= 4; ароматази (Н= 057;ІА) або фулвестранm= 0;ом становила 22,0 мс (90 % ДІ: 20,56; 23,44) і 23,7 м = 89; (90 % ДІ: 22,31; 25,08) відповідно при геометричнo= 0;й середній C_max в рівноважноl= 4;у стані порівняно з 34,7 мс (90 % ДІ: 31,64; 37,78) при застосуванl= 5;і в комбінаці= 11; з тамоксифе = 85;ом (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Клініч&#= 1085;а ефективнісm= 0;ь і безпека.

Дослідженн= 103; CLEE011A2301 (MONALEESA-2).

Препар&#= 1072;т Кіскалі оцінювали у рандомізовk= 2;ному подвійно сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091;, багатоцентl= 8;овому клінічному дослідженнo= 0; ІІІ фази лікування жінок у постменопаm= 1;зі з позитивни = 84; за рецептором = 75;ормону, HER2 (ре= 094;ептор епідермальl= 5;ого фактора росту людин = 80; 2 типу)-нег= ;ативним поширеним раком молочної за = 83;ози, які раніше н= 077; отримували терапії з пр= 080;воду поширеного захворюванl= 5;я, у комбінаці= 11; з летрозоло = 84; порівняно з летрозолом окремо.

Загало&#= 1084; 668 пацієнтів було рандомізовk= 2;но у співвідношk= 7;нні 1:1 для отримання препарату Кіскалі у дозі 600 мг і летрозолу (n =3D 334) або плацебо = 110; летрозолу (n =3D 334)= та стратифікоk= 4;ані відповідно до наявност= 10; метастазів у печінці та/або легенях (так [n= =3D 292 (44 %)] або ні [n =3D 376 = (56 %)]). Демографічl= 5;і та вихідні характерисm= 0;ики захворюванl= 5;я були збалансоваl= 5;ими та порівнян = 85;ими у групах дослідженнn= 3;. Препарат Кіскалі зас = 90;осовували перорально = 74; дозі 600 мг на добу протягом 21 послідовноk= 5;о дня з подаль= 096;ою 7-денною перервою у лікуванні в комбінації = 79; летрозолом = 91; дозі 2,5 мг 1 раз на добу протягом 28 днів. Пацієнтам н = 77; дозволялосn= 3; переходити = 79; плацебо на препарат Кіскалі під час дослідженнn= 3; або після прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я.

Середн&#= 1110;й вік пацієнтів, включених д = 86; цього дослідженнn= 3;, становив 62 роки (діапазон ві= 076; 23 до 91). 44,2 % пацієнтів були віком від 65 років, у тому числі 69 пацієнтів — віком понад 75 років. Серед пацієнтів були представниl= 2;и європеоїднl= 6;ї (82,2 %), монголоїднl= 6;ї (7,6 %) і негроїдн= 086;ї (2,5 %) раси. Усі пацієнти мали функціоналn= 0;ний статус за шкалою ECOG 0 або 1. У групі лікування препаратом Кіскалі 46,6 % пацієнтів отримували хіміотерапo= 0;ю в неоад’юва = 85;тному або ад’юван = 90;ному режимі, а 51,3 % отримували антигормонk= 2;льну терапію в неоад’юванm= 0;ному або ад’юван = 90;ному режимі до включення у дослідженнn= 3;. 34,1 % пацієнтів були de nov= o (мали вперше діагностовk= 2;ний рак). У 20,0 % пацієнтів спостерігаl= 3;ося метастазувk= 2;ння раку тільки = 091; кістки, а у 58,8 % – метастазувk= 2;ння раку у вісце= 088;альні органи. Пацієнти, як= 110; раніше отримували (нео)ад’юван= 090;ну терапію анастрозолl= 6;м або летрозо = 83;ом, повинні бул = 80; завершити ц= 02; терапію щон = 72;йменше за 12 місяців до рандомізацo= 0;ї у досліджен = 85;я.

Первин&#= 1085;ий аналіз.

Первин&#= 1085;а кінцева точка у дослідженнo= 0; була досягнута при запланованl= 6;му проміжному аналізі, проведеномm= 1; після спостережеl= 5;ня 80 % запланованl= 0;х випадків виживаностo= 0; без прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я (ВБП) з викори&= #1089;танням критеріїв оцінки відповіді при солідни = 93; пухлинах (RECIST, версія 1.1) на основі оцін = 82;и дослідника = 91; всій популяції (усі рандомі= 079;овані пацієнти), і підтверджеl= 5;а незалежною центральноn= 2; радіологічl= 5;ою оцінкою зам = 72;скованих даних.

Резуль&#= 1090;ати оцінки ефективносm= 0;і продемонстl= 8;ували статистичнl= 6; значуще покращення ВБП у пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі та летрозол, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо та летрозол, пр= 080; аналізі всієї популяції (співвіднош = 77;ння ризиків 0,556; 95 % ДI: 0,4= 29; 0,720; р-значення за односторонl= 5;ім стратифікоk= 4;аним лог-рангови = 84; критерієм =3D 0,00000= 329) з клінічно значущим ефектом лікування.=

Глобал&#= 1100;ні дані щодо стану здоров’я/як = 86;сті життя не продемонстl= 8;ували жодної різниці між = 075;рупою застосуванl= 5;я препарату Кіскалі та летрозолу і групою застосуванl= 5;я плацебо та летрозолу.=

Більш пізнє оновлення даних з ефективносm= 0;і (дата завершення збору даних 2 січня 2017 року) наведено у т= 072;блицях 1 і 2.

Медіан&#= 1072; ВБП становила 25,3 місяця (95 % ДІ: 23,0; 30,3) для пацієнт= 10;в, які отримували рибоцикліб = 10; летрозол, та 16= ,0 місяця (95 % ДІ: 13,4; 18,2) для пацієнтів, які отримували плацебо і летрозол. У 54,7 % пацієнтів, які отримували = 88;ибоцикліб і летрозол, не спостерігаl= 3;ося прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я через 24 місяц&= #1110; порівняно з 35,= 9 % у групі застосуванl= 5;я плацебо і летрозолу.=

Таб= лиця 1

MONALEESA-2: результати оцінки ефективносm= 0;і (ВБП) на основ&= #1110; радіологічl= 5;ої оцінки дослідника (дата завершення збору даних 2 січня 2017 року)=

Оновлен&#= 1080;й аналіз
Пок= азники	Кіс= калі та летрозол N =3D 334<= /span>	Пла= цебо і летрозол N =3D 334<= /span>
Виж= иваність без прогресува= 085;ня
Мед= іана ВБП [міс= яці] (95 % ДІ)	25,3 (23,0–30,3)	16,0 (13,4–18,2)
Спі= ввідношеннn= 3; ризиків (95 % ДІ)	0,568 (0,457–0,704)
р-зн= ;ачення^а	9,63 × 10^-8
ДІ – довірчий інтервал; N – кількість пацієнтів ^а<= /span>р-значен&= #1085;я отримано за односторон= 085;ім стратифіко= 074;аним лог-рангови&#= 1084; критерієм.

MONALEESA-2: граф= 110;к Каплана – Ме= 081;єра для ВБП на основі оцінки дослідника (дата завершення збору даних 2 січня 2017 року)=

3D"Підпис:

= &nb= sp; = &nb= sp; = &nb= sp;

= &nb= sp; = &nb= sp; =

М&= #1086;менти цензуруван&= #1085;я

Р&= #1080;боцикліб (N =3D 334)

П&= #1083;ацебо (N =3D 334)<= /p>

&= nbsp; &nbs= p; &= nbsp; &nbs= p; &= nbsp;

= &nb= sp; = &nb= sp; = &nb= sp; = &nb= sp;

= &nb= sp;

Кільк= ;ість явищ: рибоцикліб<= /span> – 140, плацебо – 205

Співв= ;ідношення ризиків 0,568; 95 % ДІ [0,457; 0,704]

Медіа= ;на Каплана – Мейєр= ;а: рибоцикліб<= /span> – 25,3 місяц= 103;; плацебо – 16,0 місяця

Лог-рk= 2;нгове р-значення 9,63*10^(-8)

= &nb= sp;

&= nbsp; &nbs= p; &= nbsp; &nbs= p; &= nbsp;

= &nb= sp; Час (місяці)

i= 0;ількість пацієнтів, які все ще мають ризик
j= 3;ас	0	2	4	6	8	10	12	14	16	18	20	22	24	26	28	30	32	34
i= 6;ибоцикліб	334	294	277	257	240	227	207	196	188	176	164	132	97	46	17	11	1	0
i= 5;лацебо	334	279	265	239	219	196	179	156	138	124	110	93	63	34	10	7	2	0

Рис. 1.

Було проведено серії аналізів ВБ = 55; у попередньо визначених підгрупах н = 72; підставі прогностичl= 5;их факторів і вихідних характерисm= 0;ик для дослідженнn= 3; внутрішньоo= 1; стабільносm= 0;і ефекту лікування. З= 085;иження ризику прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або смерті н= 072; користь групи застосуванl= 5;я препарату Кіскалі та летрозолу спостерігаl= 3;ося в усіх окремих підгрупах пацієнтів з = 72; віком, расовою приналежніl= 9;тю, попередньоn= 2; ад’ювантноn= 2; або неоад’юванm= 0;ною хіміотерапo= 0;єю або гормональнl= 6;ю терапією, ураженням печінки та/або леген= 100; і метастазу = 74;анням тільки у кістки. Ефек= 090; був очевидн = 80;м у пацієнтів = 079; метастазамl= 0; у печінці та/або легенях (СР 0,561 [95 % ДI: 0,424; 0,743], медіана виживаностo= 0; без прогрес = 91;вання [мВБП] становила 24,8 місяця при застосуванl= 5;і комбінації препарату Кіскалі та летрозолу порівняно з 13,4 місяця при застосуванl= 5;і летрозолу окремо) або без метастазів = 91; печінці та/або легенях (СР 0,597 [95 % ДI: 0,426; 0,837], мВБП 27,6 місяця порівняно з 18,2 місяця).

Оновле&#= 1085;і результати щодо загальної відповіді т = 72; частоти клінічної ефективносm= 0;і відображенl= 6; у таблиці 2.

Таб= лиця 2

MONALEESA-2: результати оцінки ефективносm= 0;і (ЧЗВ^а, ЧКЕ^б=) на основі оцінки дослідника (дата заверш= 077;ння збору даних 2 січня 2017 року)=

Ана= ліз	Кіс= калі та летрозол (%, 95 % Дg= 0;)	Пла= цебо та летрозол (%, 95 % Дg= 0;)	р-зн= ;ачення^в
Вся популяція для аналізу	N =3D 334<= /span>	N =3D 334<= /span>
Час= тота загальної відповіді^k= 2;	42,5 (37,2; 47,8)	28,7 (23,9; 33,6)	9,18 × 10^-5
Час= тота клінічної ефективнос= 090;і^б	79,9 (75,6; 84,2)	73,1 (68,3; 77,8)	0,018
Пац= ієнти з вимірювани= 084; захворюван= 085;ям	n =3D 257	n =3D 257
Час= тота загальної відповіді^k= 2;	54,5 (48,4; 60,6)	38,8 (32,7, 44.9)	2,54 × 10^-4=
Час= тота клінічної ефективнос= 090;і^б	80,2 (75,3; 85,0)	71,8 (66,2; 77,5)	0,018
^а<= /span> ЧЗВ: част= ;ота загальної відповіді =3D частка пацієнтів з повною відповіддю + частковою відповіддю. ^б<= /span> ЧКЕ: част= ;ота клінічної ефективнос= 090;і =3D частка пацo= 0;єнтів з повною відповіддю + частковою відповіддю (+ стабільне захворюван= 085;я або неповна відповідь/в&#= 1110;дсутність прогресува= 085;ня захворюван= 085;я протягом ≥ 24 тижнів). ^в<= /span> р-значення отримано за односторон= 085;ім критерієм хі-квадрат Кокрана – Ма&= #1085;теля – Генсзеля.

&= #1055;ідсумковий аналіз ЗВ.

Ре= 079;ультати підсумковоk= 5;о аналізу заг = 72;льної відповіді (З= 042;) у загальній досліджуваl= 5;ій популяції наведені в т= 072;блиці 3 і на рисунку = 2.

Таблиця 3

MONALEESA-2: = 88;езультати оцінки ефективносm= 0;і (ЗВ) (дата заве= ршення збору даних = 212; 10 червня 2021 року)

	N =3D 334	N =3D 334

Мед= 110;ана ЗВ [місяці] (95% ДІ)	63,9 (52,4, 71,0)	51,4 (47,2, 59,7)
Спі= 074;відношення ризиків^a (95 % ДІ)	0,765 (0,628, 0,932)
р-зн&#= 1072;чення^b	0,004
ЗВ без ускладн&#= 1077;нь, (%) (95 % ДІ)
24 мі&#= 1089;яці	86,6 (82,3, 89,9)	85,0 (80,5, 88,4)
60 мі&#= 1089;яців	52,3 (46,5, 57,7)	43,9 (38,3, 49,4)
72 мі&#= 1089;яці	44,2 (38,5, 49,8)	32,0 (26,8, 37,3)
ДІ — довірчий інтервал. a Співвіднош= 077;ння ризиків отримано за стратифіко= 074;аною моделлю РН Кокса. b р-значення отримано за односторон= 085;ім стратифіко= 074;аним лог-рангови&#= 1084; критерієм (p < 0= ,0219 для твердження про більшу ефективніс= 090;ь). Стратифіка= 094;ію проведено за статусом метастазів у легенях та/або печінці за і&= #1085;терактивно= ;ю технологіє= 102; відповіді (IRT).

= MONALEESA‑2: графік Каплана — Ме= 081;єра для ЗВ у загальній популяції (дата заверш= 077;ння збору даних 10 червня 2021 року= ;)

3D"Підпис:

3D"Під&=

= <= /i>

=

=

<= span style=3D'mso-spacerun:yes'>

Лог-рангови= 081; критерій та модель РН Кокса страт = 80;фіковано за статусом метастазів = 91; легенях та/або печінці за даними IRT.

Одност= ;ороннє Р-значення отримано за стратифікоk= 4;аним лог-рангови = 84; критерієм.=

= Рис. 2

Дослідженн= 103; CLEE011E2301 (MONALEESA-7).

Препар&#= 1072;т Кіскалі оцінювали у рандомізовk= 2;ному подвійно сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091;, багатоцентl= 8;овому клінічному дослідженнo= 0; ІІІ фази лікування жінок у пре- і перименопаm= 1;зальному періоді з по= 079;итивним за рецептором = 75;ормону, HER2-негативним поширеним раком молочної за = 83;ози у комбінаці= 11; з НСІА або тамоксифенl= 6;м і гозереліноl= 4; порівняно з плацебо у комбінації = 79; НСІА або тамоксифенl= 6;м і гозерелін = 86;м. Пацієнти у дослідженнo= 0; MONALEESA-7 не отримували попередньоk= 5;о ендокринноk= 5;о лікування з = 087;риводу поширеного раку молочн = 86;ї залози.

Загало&#= 1084; 672 пацієнти були рандомізовk= 2;ні у співвідно = 96;енні 1:1 для отримання препарату К= 10;скалі у дозі 600 мг і НСІА/тамокс = 80;фену та гозерелі = 85;у (n =3D 335) або плацебо і НСІА/тамокс = 80;фену та гозереліну (n = =3D 337) та стратифі= ;ковані відповідно до наявност= 10; метастазів у печінці та/або легенях (так [n= =3D 344 (51,2 %)] або ні [n =3D 328 (48,8 %)]), попередньоo= 1; хіміотерапo= 0;ї з приводу поширеного захворюванl= 5;я (так [n =3D 120 (17,9 %)] або н&#= 1110; [n =3D 552 (82,1 %)]) та додатковогl= 6; препарату у складі комб= 10;нованої ендокринноo= 1; терапії (НСІ= 040; і гозерелін [n = =3D 493 (73,4 %)] або тамоксифен = 10; гозерелін [n =3D 179 = (26,6 %)]). Демографічl= 5;і та вихідні характерисm= 0;ики захворюванl= 5;я були збалансоваl= 5;ими та порівнянниl= 4;и у групах дослідженнn= 3;. Препарат Кіскалі зас = 90;осовували перорально = 74; дозі 600 мг на добу протягом 21 послідовноk= 5;о дня з подальшою
7-денною перервою у лікуванні в комбінації = 79; НСІА (летрозол у дозі 2,5 мг або k= 2;настрозол у дозі 1 мг) або тамоксифенl= 6;м (20 мг) перораль= ;но 1 раз на добу протягом 28 днів і гозер= 077;ліном (3,6 мг) підшкірно кожні 28 днів до прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або розвитк = 91; неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;. Пацієнтам н = 77; дозволялосn= 3; переходити = 79; плацебо на препарат Кіскалі під час дослідженнn= 3; або після пр= 086;гресування захворюванl= 5;я. Зміна додат = 82;ового препарату у складі комбінованl= 6;ї ендокринноo= 1; терапії також не дозволяласn= 3;.

Середн&#= 1110;й вік пацієнтів, включених д = 86; цього дослідженнn= 3;, становив 44 роки (діапазон ві= 076; 25 до 58), а 27,7 % пацієнтів були віком д= 086; 40 років. Більшість пацієнтів були представниl= 2;ами європеоїднl= 6;ї раси (57,7 %), монголоїднl= 6;ї (29,5 %) або негроїдної (2,8= %) раси, майже всі пацієнти (99,0 %) мали вихідний фу = 85;кціональни&#= 1081; статус за шкалою ECOG 0 або 1. До включенн= 03; у дослідженнn= 3; із цих 672 пацієнтів 14 % отримували хіміотерапo= 0;ю з приводу метастатичl= 5;ого захворюванl= 5;я, 32,6 % отримувалl= 0; хіміотерапo= 0;ю в ад’ювантн = 86;му та 18,0 % в неоад’= 102;вантному режимі; 39,6 % отримували ендокринну терапію в ад= 217;ювантному режимі та 0,7 % – = 074; неоад’юванm= 0;ному режимі. У дослідженнo= 0; E2301 40,2 % пацієнтів мали метастатичl= 5;е захворюванl= 5;я de novo (вперше діагностовk= 2;не), у 23,7 % пацієнті = 74; спостерігаl= 3;ося метастазувk= 2;ння тільки у кістки, а у 56,7 % – метастазувk= 2;ння у вісцераль = 85;і органи.

Пе= 088;винна кінцева точка у дослідженнo= 0; була досягнута при первинному аналізі, проведеномm= 1; після спостережеl= 5;ня 318 випадків виживаностo= 0; без прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я (ВБП) на основі оцінки дослідника = 79; використанl= 5;ям критеріїв RECIST, версія 1.1, у всій популяції (усі рандомізовk= 2;ні пацієнти). Первинні результати оцінки ефективносm= 0;і були підтверджеl= 5;і результатаl= 4;и ВБП на основ= 110; незалежної центральноo= 1; радіологічl= 5;ої оцінки замаскованl= 0;х даних. Серед= 085;ій час подальшого спостережеl= 5;ня на момент первинного аналізу ВБП = 089;тановив 19,2 місяця.=

У загальній популяції дослідженнn= 3; результати оцінки ефективносm= 0;і продемонстl= 8;ували статистичнl= 6; значуще покращення ВБП у пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі та НСІА/тамокс = 80;фен і гозерелін, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо та НСІА/тамокс = 80;фен і гозерелін (співвіднош = 77;ння ризиків 0,553; 95 % ДI: 0,4= 41; 0,694; р-значення за одностор = 86;ннім стратифікоk= 4;аним лог-рангови = 84; критерієм 9,83 ×= ; 10^-8) з клінічно значущим ефектом лікування.=

Медіан&#= 1072; ВБП становила 23,8 місяця (95 % ДІ: 19,2; = 85;е оцінюваний (НО)) для пацієнтів, які отримували препарат Кі = 89;калі та НСІА/тамокс = 80;фен і гозерелін, та 13,0 місяця (95 % ДІ: 11,0; 16,4) для пацієнтів, які отримували плацебо та НСІА/тамокс = 80;фен і гозерелін.

Розпод&#= 1110;л ВБП узагальненl= 6; на кривій Каплана — Ме= 081;єра для ВБП на ри&#= 1089;унку 3.

MONALEESA-7: граф= 110;к Каплана — Ме= 081;єра для ВБП у загальній популяції н = 72; основі оцінки дослідника=

=   =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;

  =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =

  =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;

М&= #1086;менти цензуруван&= #1085;я

Р&= #1080;боцикліб (N =3D 335)

П&= #1083;ацебо (N =3D 337)

        &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;

  =             &nb= sp;

К&#= 1110;лькість явищ

Р&#= 1080;боцикліб – 131, плацебо – 187

С&#= 1087;іввідношен= ня ризиків 0,553

95 % ДІ [0,441; 0,694]

М&#= 1077;діана Каплана – Мейєра
Р&#= 1080;боцикліб – 23,8 місяця

П&#= 1083;ацебо – 13,0 місяця

Л&#= 1086;г-рангове р-значення 9,83*10^(-8)

  =

  =             &nb= sp;

        =             &nb= sp;

Час (місяці)

= 50;ількість пацієнтів, які все ще мають ризик

= 63;ас (місяці)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

28

30

= 56;ибоцикліб

335<= o:p>

301<= o:p>

284<= o:p>

264<= o:p>

245<= o:p>

235<= o:p>

219<= o:p>

178<= o:p>

136<= o:p>

90

54

40

20

3

1

0

= 55;лацебо

337<= o:p>

273<= o:p>

248<= o:p>

230<= o:p>

207<= o:p>

183<= o:p>

165<= o:p>

124<= o:p>

94

62

31

24

13

3

1

0

Рис. 3.<= /span>

Резуль&#= 1090;ати ВБП на основ= 110; незалежної центральноo= 1; радіологічl= 5;ої оцінки замаскованl= 0;х даних випадково вибраної підгрупи з п= 088;иблизно 40 % рандомізовk= 2;них пацієнтів підтвердилl= 0; первинні результати щодо ефекти = 74;ності на основі оцінки дослідника (співвіднош = 77;ння ризиків 0,427; 95 % ДІ= ;: 0,288; 0,633).

На час первинного аналізу ВБП дані щодо загальної виживаностo= 0; були неповними, відзначалоl= 9;я 89 (13 %) випадків смерті (СР 0,916 [95 % ДІ: 0,601; 1,396]).

Частот&#= 1072; загальної відповіді (ЧЗВ) за оцінк&= #1086;ю дослідника на основі критеріїв RECIST версії 1.1 була вищою у груп= 110; лікування препаратом Кіскалі (40,9 %; 95 % Д = 30;: 35,6; 46,2) порівняно із групою застосуванl= 5;я плацебо (29,7 %; 95 % Д = 30;: 24,8; 34,6; p =3D 0,00098). Частотk= 2; клінічної ефективносm= 0;і (ЧКЕ) була вищою у груп= 110; лікування препаратом Кіскалі (79,1 %; 95 % Д = 30;: 74,8; 83,5) порівняно із групою застосуванl= 5;я плацебо (69,7 %; 95 % Д = 30;: 64,8; 74,6; p =3D 0,002).

В аналізі у попередньо визначених підгрупах з 495 пацієнтів, які отримували препарат Кі = 89;калі або плацебо = 091; комбінації = 79; НСІА та гозе= 088;еліном, медіана ВБП становила 27,5 місяця (95 % ДІ: 19,1; = 53;О) у підгрупі лікування препаратом Кіскалі та НСІА і 13,8 місяm= 4;я (95 % ДІ: 12,6; 17,4) у підгрупі застосуванl= 5;я плацебо і НС= 030;А [СР: 0,569; 95 % ДІ: 0,436; 0,743]. Результати = 86;цінки ефективносm= 0;і наведено в т= 072;блиці 4, а криві Каплана – Ме= 081;єра для ВБП представлеl= 5;і на рисунку 4.

Таблиця 4      <= o:p>

MONALEESA-7: результати оцінки ефективнос&#= 1090;і (ВБП) у пацієl= 5;тів, які отримували НСІА

По = 82;азники

Кі = 89;калі та НСІА

і гозерелін

N =3D 248

Пл = 72;цебо та НСІА

і гозерелін

N =3D 247

Вижива= ність без прогресува= 085;ня^a

Медіан= а ВБП [місяці] (95 % ДІ)

27,5 (19,1; НО)

13,8 (12,6–17,4)

Співві= дношення ризиків (95 % ДІ)

0,569 (0,436; 0,743)

ДІ – довірчий інтервал; N – кількість пацієнтів; Н&= #1054; – не оцінювалас= 103;.

^a ВБ = 55; на основі радіологіч= 085;ої оцінки дослідника.

=

= MONALEESA-7: граф= 110;к Каплана – Ме= 081;єра для ВБП на основі оцінки дослідника = 91; пацієнтів, які отримували НСІА

  =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;

  =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =

  =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;

Момен= ти цензуруван&= #1085;я

Рибоц= икліб (N =3D 248)

Плаце= бо (N =3D 247)<= /p>

        &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;

  =             &nb= sp;

Кількість явищ

Рибоциклі= б – 92, плацебо – 132

Співвідно= шення ризиків 0,569

95 % ДІ [0,436; 0,743]

Медіана Каплана – Мейєра

Рибоциклі= б – 27,5 місяця

Плацебо – 13,8 місяця

  =

  =             &nb= sp;

        =             &nb= sp;        Час (місяці)

= 50;ількість пацієнтів, які все ще мають ризик

= 63;ас (місяці)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

28

30

= 56;ибоцикліб

248<= o:p>

223<= o:p>

212<= o:p>

199<= o:p>

183<= o:p>

175<= o:p>

163<= o:p>

132<= o:p>

100<= o:p>

66

38

27

15

2

1

0

= 55;лацебо

247<= o:p>

195<= o:p>

177<= o:p>

163<= o:p>

149<= o:p>

138<= o:p>

126<= o:p>

95

72

48

25

19

9

2

1

0

Рис. 4.<= /span>

Резуль&#= 1090;ати оцінки ефективносm= 0;і щодо частот = 80; загальної відповіді (ЧЗВ) і частоти клі = 85;ічної ефективносm= 0;і (ЧКЕ) за оцінкою дос = 83;ідника на основі критеріїв RECIST версії 1.1 наведені у т= 072;блиці 5.

Таблиця 5

MONALEESA-7: результати оцінки ефективнос= 090;і (ЧЗВ, ЧКЕ) на основі оцінки дослідника у пацієнтів, які отримували НСІА

Ан&#= 1072;ліз

Кіскал= і та НСІА і гозерелін

(%, 95 % ДІ)

Плацеб= о та НСІА і гозерелін

(%, 95 % ДІ)

Вс&#= 1103; популяція для аналізу <= o:p>

N =3D 248

N =3D 247

Ча&#= 1089;тота загальної відповіді (ЧЗВ)^a<= /span>

39,1 (33,0; 45,2)=

29,1 (23,5; 34,8)=

Ча&#= 1089;тота клінічної ефективнос= 090;і (ЧКЕ)^б

80,2 (75,3; 85,2)=

67,2 (61,4; 73,1)=

Па&#= 1094;ієнти з вимірювани= 084; захворюван= 085;ям

n =3D 192

n =3D 199

Ча&#= 1089;тота загальної відповіді^a

50,5 (43,4; 57,6)=

36,2 (29,5; 42,9)=

Ча&#= 1089;тота клінічної ефективнос= 090;і^б

81,8 (76,3; 87,2)=

63,8 (57,1; 70,5)=

^aЧЗh= 2;: частка пацієнтів з повною відповіддю + = частковою відповіддю.

^бЧКЕ: частка пацієнтів з повною відповіддю + = частковою відповіддю + (стабільне захворюван= 085;я або неповна відповідь/в&#= 1110;дсутність прогресува= 085;ня захворюван= 085;я протягом        &nbs= p; ≥ 24 тижнів).

Резуль&#= 1090;ати у підгрупі лікування препаратом Кіскалі та НСІА були узгоджені між підгруп = 72;ми за віком, расовою приналежніl= 9;тю, попередньоn= 2; ад’ювантноn= 2;/неоад’юван&#= 1090;ною хіміотерапo= 0;єю або гормональнl= 6;ю терапією, ураженням печінки та/або леген= 100; і метастазувk= 2;нням тільки у кістки.

Б&= #1110;льш пізнє оновлення даних щодо загальної виживаностo= 0; (дата завершення збору даних 30&= nbsp;листопада 2018 року) наведено у таблиці 6 та на рисунках 5 і 6.

У другому аналізі ЗВ дослідженнn= 3; досягло сво= 08;ї ключової вторинної кінцевої точки, проде= 084;онструвавш&= #1080; статистичнl= 6; значуще пок = 88;ащення ЗВ.

Таблиця 6

MONALEES= A-7: результати оцінки ефективносm= 0;і (ЗВ) (дата завершення збору даних = 212; 30 листопада 2018 року)

Оновлений аналіз

Загальна виживаніст= 100;, загальна популяція дослідженн= 103;

Кіскалі 600 мг= ;

N =3D 335

Плацебо=

N =3D 337

Кількіс&#= 1090;ь випадків, n [%]

83 (24,8= )

109 (32,= 3)

Медіана ЗВ [місяців] (95 % ДІ)

Н&= #1054; (НО, НО)

40,9 (37= ,8; НО)

Співвід&#= 1085;ошення ризиків (95 % ДІ)

0,712 (0,535; 0,948)

р-значен&= #1085;я^а

0,00973<= o:p>

Заг = 72;льна виживаніст= 100;, підгрупа НСІА

Кіскалі 600 мг= ;

n =3D 248

Плацебо=

n =3D 247

Кількіс&#= 1090;ь випадків, n [%]

61 (24,6= )

80 (32,4= )

Медіана ЗВ [місяців] (95 % ДІ)

Н&= #1054; (НО, НО)

40,7 (37= ,4; НО)

Співвід&#= 1085;ошення ризиків (95 % ДІ)

0,699 (0,501; 0,976)

ДІ – довірчий інтервал; НО = – не оцінювалас= 103;; N – кількість пацієнтів.

^&=
#1072;р-= значення отримано за односторон= 085;ім лог-рангови&#= 1084; критерієм, стратифіко= 074;аним за наявністю метастазів у легені та/або печін&= #1082;у, попередньо= 102; хіміотерап= 110;єю з приводу поширеного захворюван= 085;я і додатковим &#= 1087;репаратом у складі комбінован= 086;ї ендокринно= 111; терапії за інтерактив= 085;ою технологіє= 102; відповіді (IRT).

MONALEESA-7: графіl= 2; Каплана — Ме= 081;єра для остаточногl= 6; аналізу ЗВ (дата заверш= 077;ння збору даних 30 листопада 2018 року)

<= /span>

Момен= ;ти цензуруван&= #1085;я

Рибоц= ;икліб (N =3D 335)

Плаце= ;бо (N =3D 337)<= /p>

        &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;

   &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;

К&= #1110;лькість випадків

Р&= #1080;боцикліб – 83, плацебо – 109

Співвідноm= 6;ення ризиків 0,712

95 % ДІ [0,535; 0,948]

Медіана Каплана –<= /span> Мейєра

Р&= #1080;боцикліб – НВ

П&= #1083;ацебо – 40,9 місяця

Лог-рангов = 77; р-значення 0,0097= 3

        &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;

   &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =

   &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =

   &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;

   &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =

Час (місяці)

Кількіс = 90;ь пацієнтів, які все ще ма&#= 1102;ть ризик

Час (місяці)

Риб= 086;цикліб

Пла= 094;ебо

Рис. 5.

= ;

Л= 086;г-ранговий критерій та модель Кокс = 72; стратифікоk= 4;ані за наявніст= 02; метастазів = 91; легені та/аб= 086; печінку, попередньоn= 2; хіміотерапo= 0;єю з приводу поширеного захворюванl= 5;я і додаткови = 84; препаратом = 91; складі комбінованl= 6;ї ендокринноo= 1; терапії за інтерактивl= 5;ою технологієn= 2; відповіді (IRT).=

MONALEESA-7: графіl= 2; Каплана — Ме= 081;єра для остаточногl= 6; аналізу ЗВ у пацієнтів, які отримували НСІА (дата завершення = 79;бору даних 30 листопада 2018 року)

= <= /span>        &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;

Моменти цензуруван&= #1085;я

Рибоциклі&= #1073; (N =3D 248)

Плацебо (N =3D 247)

        &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;             =

   &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =

К&= #1110;лькість випадків

Р&= #1080;боцикліб – 61, плацебо – 80

Співвідноm= 6;ення ризиків 0,699

95 % ДІ [0,501; 0,976]

Медіана Каплана –<= /span> Мейєра

Р&= #1080;боцикліб – НВ

П&= #1083;ацебо – 40,7 місяця

        &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;

   &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =

   &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;

   &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =

        &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p;            &= nbsp;          Ч&= #1072;с (місяці)

Кількіс = 90;ь пацієнтів, які все ще мають ризик

= 063;ас (місяці)

= 056;ибоцикліб

= 055;лацебо

= 056;ис. 6.

С= 087;іввідношен&= #1085;я ризиків ґрунтуєтьсn= 3; на нестрати = 92;ікованій моделі Кокс = 72;.

Крім того, ймовірністn= 0; прогресуваl= 5;ня при терапії наступної лінії чи смерті (ВБП2) у пацієнтів, які попередньо отримували рибоцикліб = 91; дослідженнo= 0;, була нижчою порівняно з пацієнтами = 91; групі плацебо з рівнем СР 0,692 (95 % ДІ: 0,548; 0,875) у загальній популяції дослідженнn= 3;. Медіана ВБП2 становила 32,3 місяця (95 % ДІ: 27,6; 38,3) у групі плацебо і не була досягнута (95 % ДІ: 39,4; НО) у груп&= #1110; рибоциклібm= 1;. Подібні результати спостерігаl= 3;ися у підгрупі НСІА, при цьому СР ста= 085;овило 0,660 (95 % ДІ: 0,503; 0,868), а медіана ВБП2 становила 32,3 місяця (95 % ДІ: 26,9; 38,3) у групі плацебо порівняно з не досягнут = 86;ю (95 % ДІ: 39.4; НО) у групі рибоциклібm= 1;.

Дослідженн= 103; CLEE011F2301 (MONALEESA-3).

Препар&#= 1072;т Кіскалі оцінювали у рандомізовk= 2;ному 2:1 подвійно сліпому плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091;, багатоцентl= 8;овому клінічному дослідженнo= 0; ІІІ фази за участю 726 жінок у постменопаm= 1;зальному періоді з по= 079;итивним за рецептором = 75;ормону, HER2-негативним поширеним раком молоч = 85;ої залози, які раніше не отримували або отримал = 80; лише один курс попере = 76;нього ендокринноk= 5;о лікування у комбінації = 79; фулвестранm= 0;ом порівняно з фулвестранm= 0;ом окремо.

Середн&#= 1110;й вік пацієнтів, включених д = 86; цього дослідженнn= 3;, становив 63 роки (діапазон ві= 076; 31 до 89). 46,7 % пацієнтів були віком від 65 років, у тому числі 13,8 % пацієнтів в= 10;ком від 75 років. Пацієнти, включені у дослідженнn= 3;, були представниl= 2;ами європеоїднl= 6;ї (85,3 %), монголоїд&#= 1085;ої (8,7 %) і негроїдної (0,7= %) раси, і майже всі пацієнти (99,7 %) мали вихідний фу = 85;кціональни&#= 1081; статус за шкалою ECOG 0 або 1. У це дослідженнn= 3; були включені пацієнти першої та другої ліні= 11; (з яких 19,1 % мали метастатичl= 5;е захворюванl= 5;я de novo). До включення у дослідженнn= 3; 42,7 % пацієнтів отримували хіміотерапo= 0;ю в ад’ювантн = 86;му режимі та 13,1 % – в неоад’юванm= 0;ному режимі, тоді як 58,5 % пацієнт= 10;в отримували ендокринну терапію в ад= 217;ювантному та 1,4 % – в неоад= 217;ювантному режимі та 21 % отримували попередню ендокринну терапію з приводу поширеного раку молочної залози. У дослідженнo= 0; F2301 21,2 % пацієнтів мали метастазувk= 2;ння тільки у кіс= 090;ки, а 60,5 % пацієнті = 74; мали метастазувk= 2;ння у вісцераль = 85;і органи.

&= #1055;ервинний аналіз.

Первин&#= 1085;а кінцева точка у дослідженнo= 0; була досягнута при первинному аналізі, проведеномm= 1; після оцінк = 80; 361 випадку виживаностo= 0; без прогресуваl= 5;ня (ВБП) на основі оцінки дослідника = 79; використанl= 5;ям критеріїв RECIST, версія 1.1, у всій популяції (усі рандомізовk= 2;ні пацієнти, дата завершення збору даних = 212; 03.11.2017). Середній час подальшого спостережеl= 5;ня на момент первинного аналізу ВБП становив 20,4 місяця.

Резуль&#= 1090;ати оцінки перв = 80;нної ефективносm= 0;і продемонстl= 8;ували статистичнl= 6; значуще покращення ВБП у пацієнтів, я= 082;і отримували препарат Кіскалі та фулвестранm= 0;, порівняно з пацієнтами, які отримув = 72;ли плацебо та фулвестранm= 0;, у всій популяції (співвіднош = 77;ння ризиків 0,593; 95 % ДI: 0,4= 80; 0,732; р-значення за односторонl= 5;ім стратифікоk= 4;аним лог-рангови = 84; критерієм 4,1 ×= 10^–7) з оціненим зниженням відносного ризику прогресуваl= 5;ня або смерті н= 072; 41 % на користь групи лікування препаратом Кіскалі та фулвестранm= 0;ом.

Резуль&#= 1090;ати ВБП на основ= 110; незалежної центральноo= 1; радіологічl= 5;ої оцінки замаскованl= 0;х даних випадково вибраної підгрупи з п= 088;иблизно 40 % рандомізовk= 2;них пацієнтів підтвердилl= 0; первинні результати щодо ефекти = 74;ності на основі оцінки дослідника (співвіднош = 77;ння ризиків 0,492; 95 % ДІ= ;: 0,345; 0,703).

Описов&#= 1077; оновлення ВБП було здійснене н = 72; момент другого проміжного аналізу ЗВ; оновлені результати ВБП для загальної популяції т = 72; підгруп на основі попередньоo= 1; ендокринноo= 1; терапії узагальненl= 6; у таблиці 7, а крива Каплана — Ме= 081;єра наведена на = 088;исунку 7.

Таблиця 7      <= o:p>

MONALEESA-3 (F2301= ): оновлені результати (= ВБП) на основі оц= інки досліднико&#= 1084; (дата завершення збору даних = — 03.06.2019)

По = 82;азники

Кіскалі та фулвестран&#= 1090;

N =3D 484

Плацебо та фулвестран&#= 1090;

N =3D 242

Вижива= ність без прогресува= 085;ня, загальна популяція дослідженн= 103;

К&#= 1110;лькість випадків — n [%]

283 (58,5)

193 (79,8)

Медіан= а ВБП [місяці] (95 % ДІ)

20,6 (18,6; 24,0)

12,8 (10,9; 16,3)

Співві= дношення ризиків (95 % ДІ)

0,587 (0,488; 0,705)

Підгру= па режиму першої лінії лікування^a

Кіскалі та фулвестран= 090;

n =3D 237

Плацебо та фулвестран= 090;

n =3D 128

Кількі= сть випадків — n [%]

112 (47,3)

95 (74,2)

Медіан= а ВБП [місяців]= (95 % ДІ)

33,6 (27,1; 41,3)

19,2 (14,9; 23,6)

Співві= дношення ризиків (95 % ДІ)

0,546 (0,415–0,718)

Підгру= па режиму другої лінії лікування а&#= 1073;о раннього рецидиву^б

Кіскалі та фулвестран= 090;

n =3D 237

Плацебо та фулвестран= 090;

n =3D 109

Кількі= сть випадків — n [%]

167 (70,5)

95 (87,2)

Медіан= а ВБП [місяців]= (95 % ДІ)

14,6 (12,5; 18,6)

9,1 (5,8; 11,0)

Співві= дношення ризиків (95 % ДІ)

0,571 (0,443; 0,737)

ДІ — довірчий інтервал.

^a Па = 94;ієнти з поширеним раком молочної залози de novo без попередньо= 111; ендокринно= 111; терапії та п&= #1072;цієнти з рецидивом після закінчення 12-місячної (нео)ад’юван&= #1090;ної ендокринно= 111; терапії.

^б Пацієнти з рецидивом під час ад’ю&= #1074;антної терапії або протягом 12 місяців піс&#= 1083;я завершення (нео)ад’юван&= #1090;ної ендокринно= 111; терапії та пацієнти з прогресува= 085;ням після однієї лінії ендок&#= 1088;инної терапії поширеного захворюван= 085;я.

MONALEESA-3 (F2301): гра&#= 1092;ік Каплана — Ме= 081;єра для ВБП на основі оцінки дослідника (= 053;ДПА) (дата завершення збору даних = 212; 03.06.2019)

=

<= /td> <= /td> <= /td> <= /td> <= /td> <= /td> <= /td> <= /td> <= /td> <= /td> <= /td> <= /td> <= /td> <= /td> <= /td> <= /td> <= /td> <= /td> <= /td> <= /td> <= /td> <= /td> <= /td>

&nbs= p;

&nbs= p;

&nbs= p;

Час (місяці)=

        &= nbsp;

=

Рис. 7.<= /span>

Резуль&#= 1090;ати оцінки ефективносm= 0;і щодо частот = 80; загальної відповіді (ЧЗВ) і частоти клі = 85;ічної ефективносm= 0;і (ЧКЕ) за оцінкою дос = 83;ідника на основі критеріїв RECIST версії 1.1 наведено у т= 072;блиці 8.

Таблиця 8

MONALEESA-3: результати оцінки ефективнос= 090;і (ЧЗВ, ЧКЕ) на основі оцінки дослідника (&= #1076;ата завершення збору даних &= #8212; 03.11.2017)

Аналіз

Кіскалі та фулвестран= 090;

(%, 95 % ДІ)

Плацебо та фулвестран= 090;

(%, 95 % ДІ)

Вс&#= 1103; популяція для аналізу <= o:p>

N =3D 484

N =3D 242

Ча&#= 1089;тота загальної відповіді (ЧЗВ)^a<= /span>

32,4 (28,3; 36,6)=

21,5 (16,3; 26,7)=

Ча&#= 1089;тота клінічної ефективнос= 090;і (ЧКЕ)^б

70,2 (66,2; 74,3)=

62,8 (56,7; 68,9)=

Па&#= 1094;ієнти з вимірювани= 084; захворюван= 085;ям

n =3D 379

n =3D 181

Ча&#= 1089;тота загальної відповіді^a

40,9 (35,9; 45,8)=

28,7 (22,1; 35,3)=

Ча&#= 1089;тота клінічної ефективнос= 090;і^б

69,4 (64,8; 74,0)=

59,7 (52,5; 66,8)=

^a<= /span>ЧЗВ: частка пацієнтів з повною відповіддю + = частковою відповіддю.

^b<= /span>ЧКЕ: частка пацієнтів з повною відповіддю + = частковою відповіддю + (стабільне захворюван= 085;я або неповна відповідь/в&#= 1110;дсутність прогресува= 085;ня захворюван= 085;я протягом ≥ 24&= nbsp;тижнів).<= /p>

Співві&#= 1076;ношення ризиків на основі аналізу попередньо визначених підгруп пацієнтів, які отримували лікування препаратом = 50;іскалі та фулвестранm= 0;ом, продемонстl= 8;увало стабільну ефективнісm= 0;ь у різних підгрупах, у тому числі з= 072; віком, расовою приналежніl= 9;тю, попереднім лікуванням (на ранній стадії або при поширеному раку), попередньоn= 2; ад’ювантноn= 2;/неоад’юван&#= 1090;ною хіміотерапo= 0;єю або гормональнl= 6;ю терапією, ураженням п = 77;чінки та/або леген= 100; і метастазувk= 2;нням тільки у кістки.

&= #1040;наліз ЗВ.

У другому аналізі ЗВ вторинна кінцева точ = 82;а дослідженнn= 3; була виконана, виявляючи с = 90;атистично значуще покращення ЗВ.

Резуль&#= 1090;ати кінцевого аналізу ЗВ у загальній популяції дослідженнn= 3; та аналізу підгруп наведені у т= 072;блиці 9 та на рисунк&= #1091; 8.

Таблиця 8      <= o:p>

MONALEESA-3 (F2301= ): результати ефективнос&#= 1090;і (ЗВ) (дата завершення збору даних = — 03.06.2019)

Показники<= /span>

Кіскалі та фулвестран&#= 1090;

Плацебо та фулвестран&#= 1090;

З&#= 1072;гальна популяція дослідженн= 103;

N =3D 484

N =3D 242

Кількі= сть випадків — n [%]

167 (34,5)

108 (44,6)

Медіан= а ЗВ [місяців] (95 % ДІ)

НО, (НО, НО)

40 (37, НО)

Співві= дношення ризиків (95 % ДІ)a

0,724 (0,568; 0,924)

р-значе= ;ння ^б

0,00455

Підгру= па режиму першої лінії

n =3D 237

n =3D 128

Кількі= сть випадків — n [%]

63 (26,6)

47 (36,7)

Співві= дношення ризиків (95 % ДІ)в

0,700 (0,479; 1,021)

Підгру= па режиму другої лінії лікування а&#= 1073;о раннього рецидиву

n =3D 237

n =3D 109

Кількі= сть випадків — n [%]

102 (43,0)

60 (55,0)

Співві= дношення ризиків (95 % ДІ)в

0,730 (0.530; 1,004)

НО &= #8212; не оцінювалас= 103;.

^a Співвіднош= 077;ння ризиків отримане за моделлю Кокса РН, стратифіко= 074;аною за наявніст&#= 1102; метастазів у легені та/або печінку, попередньо= 102; ендокринно= 102; терапією.

^б Односторон= 085;є р-значення отримане з лог-рангово&#= 1075;о критерію, стратифіко= 074;аного за наявніст&#= 1102; метастазів в легені та/або печінку, попередньо= 102; ендокринно= 102; терапією відповідно до IRT. р-значення є односторон= 085;ім і порівнюєт&#= 1100;ся з граничним значенням 0,01129, визначеним за функцією залежності ймовірност= 110; помилки I роду від отриманої частки необхідної інформації Лана — ДеМец&= #1072; (O’Браяна — Фл= ;емінга) для загального рівня значущості&nb= sp;0,025.

^в Співвіднош= 077;ння ризиків отримане за нестратифі= 082;ованою моделлю Кокса РН.

= ;

MONALEESA-3 (F2301): графік Каплана — Мейєра для З= 042; (набір даних для повного аналізу [НДПА]) (дата завершення збору даних = 212; 03.06.2019)

Рис. 8.<= /span>

Лог-ран&= #1075;овий критерій та модель Кокс = 72; стратифікоk= 4;ані за наявніст= 02; метастазів = 74; легені та/аб= 086; печінку, попередньоn= 2; хіміотерапo= 0;єю при поширеному захворюванl= 5;і та компонен = 90;ом ендокринноo= 1; комбінації за IRT.

Час до прогресуваl= 5;ня під час терапії нас = 90;упної лінії або смерті (ВБП2) у пацієнтів у = 075;рупі Кіскалі був більшим порівняно з пацієнтами = 91; групі плацебо (СР (співвіднош = 77;ння ризиків): 0,670 [95 % ДІ: 0,542; 0,830]) у загальній популяції дослідженнn= 3;. Медіана ВБП2 становила 39,8 місяця (95 % ДІ: 32,5; НО) для групи Кіскалі та 29,4 місяця (95 % ДІ: 24,1; 33,1) для групи плацебо.=

Пацієнти літнього віку.

З усіх пацієнтів, які отримували препарат Кі = 89;калі у дослідженнn= 3;х MONALEESA-2 і MONALEESA-3, представниl= 2;ами цієї віково= 11; групи були пацієнти віком ≥ 65 років і ≥ 75 років. Загальних відмінностk= 7;й між цими пацієнтами та пацієнтами більш молод = 86;го віку щодо безпеки або ефективносm= 0;і препарату Кіскалі не спостерігаl= 3;ося (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

Пацієн&#= 1090;и з нирковою недостатніl= 9;тю.

У трьох опорних дослідженнn= 3;х (MONALEESA-2, MONALEESA-3 і MONALEESA-7) 510 (53,8 %) п= 072;цієнтів із нормальною функцією нирок, 341 (36 %) пац&= #1110;єнт з легкою нирковою недостатніl= 9;тю і 97 (10,2 %) пацієнтів з помірною нирковою недостатніl= 9;тю отримували лікування рибоциклібl= 6;м. Жодного пацієнта з тяжкою нирковою не = 76;остатністю включено не було. Дані щодо ВБП бул= 080; подібними у пацієнтів з легкою та помірною нирковою не = 76;остатністю, які отримували рибоцикліб = 91; початкові дозі 600 мг, порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок. Профіль безпеки у пацієнтів з порушенням функції нирок був загалом порівнянниl= 4; із таким у пацієнтів без порушення функції нирок (див. розділ «Побічні реакції»).

Діти.

Європе&#= 1081;ське агентство з лікарських засобів від = 82;лало зобов’язанl= 5;я щодо наданн= 03; результатіk= 4; досліджень препарату Кіскалі в усіх підгрупах д= 10;тей при раку молочної залози (див. і&= #1085;формацію щодо застосуванl= 5;я дітям у розділі «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози»).

&= #1060;армакокіне= ;тика.

Фармак&#= 1086;кінетика рибоциклібm= 1; була дослід = 78;ена у пацієнтів = 079; поширеним раком після = 087;ероральног&= #1086; застосуванl= 5;я препарату у = 076;обовій дозі від 50 до 1200 мг. Здорові добровольцo= 0; отримували перорально одноразові дози в діапазоні від 400 мг до 600 мг або повторн= 10; дози по 400 мг нk= 2; добу (8 днів).

Всмокт&#= 1091;вання.

Абсолю&#= 1090;на біодоступнo= 0;сть рибоциклібm= 1; невідома.=

Час досягнення Cmax (T_max) після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я рибоциклібm= 1; становив 1–4 години. Спостерігаl= 3;ося незначне надпропорцo= 0;йне збільшення експозиції (Cmax та AUC) рибоциклібm= 1; у досліджуваl= 5;ому діапазоні доз (від 50 до 1200 мг). Після повторного застосуванl= 5;я 1 раз на добу рівноважниl= 1; стан, як прав&#= 1080;ло, досягався через 8 днів, а кумуляція р = 80;боциклібу відбуваласn= 3; із середнім геометричнl= 0;м коефіцієнтl= 6;м 2,51 (діапазон: від 0,97 до 6,40).
Вплив їжі.

Порівн&#= 1103;но із застосуванl= 5;ям натще, перор= 072;льне застосуванl= 5;я рибоциклібm= 1; у таблетках, вкритих плівковою оболонкою, в одноразовіl= 1; дозі 600 мг з висококалоl= 8;ійною їжею з висок= 080;м вмістом жир = 91; не впливало на швидкіст= 00; і ступінь всмоктуванl= 5;я рибоциклібm= 1;.

Розпод&#= 1110;л.

Зв’язу&#= 1074;ання рибоциклібm= 1; з білками плазми кров= 10; людини in vitro станови= ло приблизно 70 % і не залежал= 086; від концент = 88;ації препарату (від 10 до 10 000 нг/мл). Рибоц= 080;кліб рівномірно розподілявl= 9;я між еритроцитаl= 4;и та плазмою крові із сер= 077;днім співвідношk= 7;нням кров/плазма in vivo 1,04. За даними популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу видимий об’єм розподілу у рівноважноl= 4;у стані (Vss/F) стан= 086;вив 1090 л.

Біотра&#= 1085;сформація.<= /o:p>

Дослід&#= 1078;ення in vitro та in vivo продемонстl= 8;ували, що у людини рибоцикліб = 84;етаболізує&#= 1090;ься головним чином в печінці, переважно з = 72; участю CYP3A4. Після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я [¹⁴C] рибоциклібm= 1; в одноразовіl= 1; дозі 600 мг у людини основними шляхами метаболізмm= 1; рибоциклібm= 1; були окисне = 85;ня (деалкілува = 85;ня, C та/або N-оксигенаці= 103;, окиснення (-2H)) та їх комбінації. Кон’югати І = 30; фази метабо = 83;ітів рибоциклібm= 1; І фази піддавалисn= 3; N-ацетилюван= 085;ю, сульфатуваl= 5;ню, кон’югації = 79; цистеїном, глікозилювk= 2;нню і глюкуроні = 76;ації. Рибоцикліб був основно= 02; циркулюючоn= 2; у плазмі пох= 110;дною речовиною лікарськогl= 6; засобу. Основними ц = 80;ркулюючими метаболітаl= 4;и були метабо = 83;іт М13 (CCI284, N-гідроксилю= 074;ання), М4 (LEQ803, N-деметилува= 085;ня) і М1 (вторинний глюкуронід). Клінічна активність (фармаколог= 10;чні властивостo= 0; та безпека) рибоциклібm= 1; була обумовлена = 74; основному вихідною речовиною і лише незначним чином циркулюючиl= 4;и метаболітаl= 4;и.

Рибоци&#= 1082;ліб екстенсивнl= 6; метаболізуk= 4;ався, при цьому кількість незміненогl= 6; препарату у калі та сечі становила 17,3 % = 10; 12,1 % від дози ві= 076;повідно. Метаболіт LEQ803 = 91; значній кількості в = 80;значався у випорожненl= 5;ях і становив приблизно 13,9 % = 10; 3,74 % введеної дози у калі і сечі відпов= 10;дно. Багато інши = 93; метаболітіk= 4; було виявле = 85;о у калі та сечі в незначних кількостях (= 804; 2,78 % введеної дози).

Виведе&#= 1085;ня.

У рівноважноl= 4;у стані при застосуванl= 5;і дози 600 мг пацієнтам з поширеним раком серед = 85;є геометричнk= 7; значення ефективногl= 6; періоду напіввиведk= 7;ння з плазми крові (на основі коефіцієнтk= 2; кумуляції) становило 32,0 години (63 % CV) і середнє геометричнk= 7; значення ви = 76;имого кліренсу (CL/F) при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і становило 25,5 л/год (66 % CV). Середнє геометричнk= 7; значення ви = 76;имого кінцевого періоду напіввиведk= 7;ння з плазми крові (T_1/2) рибоциклібm= 1; знаходилосn= 3; в діапазоні від 29,7 до 54,7 години, а середнє геометричнk= 7; значення CL/F рибоциклібm= 1; знаходилосn= 3; в діапазоні від 39,9 до 77,5 л/год при застосуванl= 5;і дози 600 мг здоровим добровольцn= 3;м у всіх дослі= 076;женнях.

Рибоци&#= 1082;ліб та його метаболіти виводяться переважно ч = 77;рез кишечник і лише незнач = 85;а кількість – нирками. У 6 здорових добровольцo= 0;в чоловічої статі після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я одноразовоo= 1; дози [¹⁴C] рибоциклібm= 1; 91,7 % загальної введеної радіоактивl= 5;ої дози виводилося протягом 22 днів; основн= 080;й шлях виведення – = 079; калом (69,1 %), а 22,6 % дози виводилося із сечею.

Лінійн&#= 1110;сть/неліній= ;ність.

Спосте&#= 1088;ігалося незначне надпропорцo= 0;йне збільшення експозиції (Cmax та AUC) рибоциклібm= 1; у досліджуваl= 5;ому діапазоні доз (від 50 до 1200 мг) після застосуванl= 5;я як одноразо = 74;их, так і повторних доз. Цей аналіз обме = 78;ений невеликим розміром вибірки для більшості когорт, які отримують певні дози; найбільша кількість даних отримана у к= 086;горті застосуванl= 5;я дози 600 мг.
Особли&#= 1074;і групи пацієнтів.=

Порушення функції нирок.

Вплив порушення функції нирок на фармакокінk= 7;тику рибоциклібm= 1; оцінювали у дослідженнo= 0;, що включало 14 здорових добровольцo= 0;в з нормально= 02; функцією нирок (абсолютна ш= 074;идкість клубочковоo= 1; фільтрації [аШКФ] ≥ 90 мл/хв), 8 осіб із легкою нирковою недостатніl= 9;тю (аШКФ від 60 до < 90 мл/хв), 6 осіб із помірною нирковою недостатніl= 9;тю (аШКФ від 30 до < 60 мл/хв), 7 осіб з тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (аШКФ від 15 до < 30 мл/хв) та 3 особи з термінальнl= 6;ю стадією нир = 82;ової недостатноl= 9;ті (аШКФ < 15 мл/хв), яким застосовувk= 2;ли рибоцикліб одноразово = 91; дозі 400 мг.

AUC_infзбіl= 3;ьшувалась в 1,6 раза, 1,9 раза і 2,7 раза, а C_max — в 1,8 раза, 1,8 раза і 2,3 раза відпо= ;відно у осіб з легкою, помірною і тяжкою нирковою не = 76;остатністю порівняно з експозицієn= 2; у осіб з нормальною функцією нирок. Оскільки дослідженнn= 3; ефективносm= 0;і та безпеки рибоциклібm= 1; включали велику частку пацієнтів і = 79; легкою нирк = 86;вою недостатніl= 9;тю (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»), дані щодо пацієнтів і = 79; помірною аб = 86; тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю у досліджен = 85;і з порушення = 84; функції нирок також порівнювалl= 0; з об’єднани = 84;и даними щодо осіб із нормальною функцією нирок і легк= 086;ю нирковою недостатніl= 9;тю. Порівняно з об’єднанимl= 0; даними щодо = 086;сіб із нормальною функцією нирок та легкою нирк = 86;вою недостатніl= 9;тю, AUC_infзбільшув&= #1072;лась в 1,6 раза та 2,2 раза, а C_max — у 1,5 раза та 1,9 раза у осіб із помірною та тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю відповідно. Кратна різниця щод = 86; осіб із термінал= 00;ною стадією ниркової недостатноl= 9;ті не розраховувk= 2;лась через незначну кількість відповідниm= 3; осіб, але результати вказують на подібне або дещо більше = 087;ідвищення експозиції рибоциклібm= 1; порівняно з = 086;собами з тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю.

Вплив порушення функції нирок на фармакокінk= 7;тику рибоциклібm= 1; також оцінювали у = 093;ворих на рак, включених д = 86; досліджень ефективносm= 0;і та безпеки, де пацієнти отримували початкову дозу 600 мг (див. розділ «Фар = 84;акодинамік&#= 1072;»). У аналізі фармакокінk= 7;тичних даних у підг= 088;упах хворих на ра= 082; пацієнтів після перор = 72;льного прийому 600 мг рибоциклібm= 1; у вигляді одноразовоo= 1; дози або повторних доз AUC_inf та C_max рибоциклібm= 1; у пацієнтів із легкою (n =3D 57) або помірно= 02; (n =3D 14) нирковою недостатніl= 9;тю були порівнянні = 79; такими у пац= 110;єнтів з нормально= 02; функцією нирок (n =3D 86), що свідчить пр = 86; відсутністn= 0; клінічно зн = 72;чущого впливу легкої або помірної ниркової недостатноl= 9;ті на експозицію рибоциклібm= 1;.

Порушення функції печінки.

За даними фармакокінk= 7;тичного дослідженнn= 3; в осіб без рак= 091; порушення функції печінки легкого ступеня не впливало на експозицію рибоциклібm= 1; (див. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»). Середня експозиція рибоциклібm= 1; у пацієнтів = 079; порушенням функції печінки пом= 10;рного (співвіднош = 77;ння середніх геометричнl= 0;х значень [ССГ]: = 1,44 для C_max; 1,28 для AUC_i=
nf) і тяжкого ступеня (ССГ: 1= ,32 для C_max; 1,29 для AUC_i=
nf) була підвищена менше ніж у 2 рази (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Дані популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу, що включав 160 пацієнтів з раком молочної залози і нормальною функцією печінки та 47 пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня, так= 086;ж продемонстl= 8;ували, що порушенн= 03; функції печінки легкого ступеня не впливало на експозицію рибоциклібm= 1;. Рибоцикліб не досліджуваl= 3;и у пацієнтів = 079; раком молочної залози з помірним аб = 86; тяжким порушенням функції печінки.=

Вплив віку, маси тіла, статі та расової приналежноl= 9;ті.

Поп&#= 1091;ляційний фармакокінk= 7;тичний аналіз пока = 79;ав, що вік, маса тіла та стат= 100; не чинили клінічно значущого впливу на системну ек = 89;позицію рибоциклібm= 1;, при якому могла б вини= 082;нути необхіднісm= 0;ь у корекції дози. Дані про відмінностo= 0; у фармакокінk= 7;тиці, обумовлені расовою приналежніl= 9;тю, занадто обм = 77;жені, щоб зробити висновки.=

Дані взаємодії in vitro.

Вплив рибоциклібm= 1; на ферменти цитохрому P450.<= /o:p>

В умовах in vitro рибоцикліб = 08; оборотним інгібітороl= 4; CYP1A2, CYP2E1 та CYP3A4/5 і залежним ві = 76; часу інгібітороl= 4; CYP3A4/5 у клінічно значущих концентрацo= 0;ях. Дослідженнn= 3; in vitro показали, що рибоцикліб не пригнічу= 08; активність CYP2= A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6 у клінічно значущих ко = 85;центраціях. Рибоцикліб не має потенціалу = 76;о залежного від часу інгібуваннn= 3; CYP1A2, CYP2C9 і CYP2D6.

Дан&#= 1110; in vitro свідчать пр = 86; те, що рибоцикліб не має потен= 094;іалу до індукуваннn= 3; ферментів UGT або ферментів CYP, таких як CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4, через прегнан-Х-ре= 094;ептор (PXR). Таким чино = 84;, малоймовірl= 5;о, що препарат Кіскалі впливатиме на субстрат = 80; цих ферментів. Даних in vitro недостатньl= 6; для виключення потенціалу = 88;ибоциклібу індукувати CYP2= B6 через конститутиk= 4;ний андростан-р = 77;цептор (CAR).

Вплив транспортеl= 8;ів на рибоцикліб.

В умовах in vitro рибоцикліб = 08; субстратом P-gp, але на основ= 110; даних балансу мас, малоймовірl= 5;о, що інгібува = 85;ня P-gp або BCRP впливатиме на експозицію рибоциклібm= 1; у терапевтичl= 5;их дозах. Рибоцикліб = 85;е є субстрато = 84; для транспортеl= 8;ів печінковогl= 6; захоплення OATP= 1B1, OATP1B3 або OCT-1 в умовах in vitro.

Вплив рибоциклібm= 1; на транспортеl= 8;и.

Дос&#= 1083;ідження in vitro показали, що рибоцикліб має потенціал д = 86; інгібіції активності транспортеl= 8;ів лікарських засобів P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 та BSEP. Рибоцикліб не інгібува = 74; OAT1, OAT3 або MRP2 у клінічно значущих концентрацo= 0;ях в умовах in vitro.

Докліні = 95;ні дані з безпеки.

Фар&#= 1084;акологічна безпека.

Дос&#= 1083;ідження кардіологіm= 5;ної безпеки in vivo на собаках продемонстl= 8;ували залежне від дози та концентрацo= 0;ї подовження інтервалу QTс при експозиції, якої можна досягти у пацієнтів після застосуванl= 5;я рекомендовk= 2;ної дози 600 мг. Також при підвищених рівнях експозиції (приблизно в 5 разів вище очікуваної клінічної C_{max)
існує
можливість =
10;ндукції
передчасниm=
3;
скорочень
шлуночків.=}

Ток&#= 1089;ичність повторних доз.

У дослідженнn= 3;х токсичностo= 0; повторних д = 86;з (схема лікування: 3 тижні застосуванl= 5;я/1 тиждень перерви) тривалістю до 27 тижнів у щурів і до 39 тижнів у собак було виявлено, що основним органом, на який рибоцикліб чинить токс = 80;чний вплив, є гепатобіліk= 2;рна система (про= 083;іферативні зміни, холестаз, подібні до піску конкрементl= 0; у жовчному міхурі та гу= 089;та жовч). До органів-міш = 77;ней, пов’язаних із фармакологo= 0;чною дією рибоциклібm= 1;, у дослідженнn= 3;х застосуванl= 5;я повторних доз належат= 00; кістковий мозок (гіпоцелюля = 88;ність), лімфоїдна система (виснаження лімфоїдної тканини), слизова оболонка кишечнику (атрофія), шкіра (атрофія), кістки (зменшення у= 090;ворення кісткової тканини), нирки (одноч= 072;сна дегенераціn= 3; та регенераціn= 3; тубулярних епітеліальl= 5;их клітин) та яєчки (атрофія). Окрім атрофічних змін, що спос&#= 1090;ерігалися в яєчках і мали тенденцію д = 86; оборотностo= 0;, всі інші зміни були повністю оборотними після
4-тижневого періоду без лікування. Експозиція рибоциклібm= 1; у тварин у дослідженнn= 3;х токсичностo= 0; була, як правило, меншою або рівною тій, що спостерігаl= 3;ася у пацієнтів, які отримув = 72;ли багаторазоk= 4;і дози 600 мг/добу (на основі AUC).=

Реп&#= 1088;одуктивна токсичністn= 0;/ вплив на фер= 090;ильність.

Риб&#= 1086;цикліб виявляв фетотоксичl= 5;ість і тератоген = 85;ість у щурів або кролів у дозах, які не чинили токсичного впливу на ва= 075;ітну самку. Після &#= 1087;ренатально= ї експозиції = 91; щурів спостерігаl= 3;ося збільшення випадків післяімплаl= 5;таційної загибелі плода та зменшення м = 72;си тіла плода, а у кролів рибоцикліб виявився тератогеннl= 0;м при експозиції X= 04; 1,5 рази більшій, ніж у людини, при застосуванl= 5;і у найвищій рекомендовk= 2;ній дозі 600 мг/добу (на основі AUC).=

У щурів відзначали зниження маси тіла пл= 086;дів, що супроводжуk= 4;алося змінами ске = 83;ета, які вважалися тимчасовимl= 0; та/або пов’я= 079;аними з меншою масою тіла п= 083;ода. У кролів спостерігаk= 4;ся несприятлиk= 4;ий вплив на розвиток ембріона/пл = 86;да, про що свідчило підвищення частоти аномалій розвитку плода (вади розвитку і зовнішні, вісцеральнo= 0; та скелетні аномалії) та росту плода (зниження маси тіла пл= 086;дів). Ці аномалії включали зменшені/ма = 83;і долі легень, додаткову судину на дузі аорти і діафрагмалn= 0;ну грижу, відсутністn= 0; додаткової = 76;олі або (частково) зрощені легеневі до = 83;і і зменшені/ма = 83;і додаткові д = 86;лі легень (30 і 60 мг/кг), додаткові/р = 91;диментарні тринадцяті ребра, деформованm= 1; під’язиковm= 1; кістку і зменшену кількість фаланг першого пальця. Випадків смерті ембріона/пл = 86;да не було.

У дослідженнo= 0; фертильносm= 0;і у самок щурі= 074; рибоцикліб не впливав н= 072; репродуктиk= 4;ну функцію, фертильнісm= 0;ь або ранні стадії ембр= 10;огенезу при будь-які= 081; дозі до 300 мг/кг/добу (йм&= #1086;вірно, при експозиції, нижчій або рівній клінічній експозиції = 91; пацієнтів при найвищі = 81; рекомендовk= 2;ній дозі рибоциклібm= 1; 600 мг/добу на оl= 9;нові AUC).

Риб&#= 1086;цикліб не оцінювал = 80; у дослідженнn= 3;х чоловічої фертильносm= 0;і. Однак у дослідженнn= 3;х токсичностo= 0; у щурів і собак повідомлялl= 0; про атрофічні зміни в яєчках при експозиціяm= 3;, які були меншими або рівними експозиціяl= 4; у людини при найвищій рекомендовk= 2;ній добовій доз= 10; 600 мг/добу на основі AUC. Цo= 0; ефекти можуть бути пов’язанимl= 0; з прямим антипроліфk= 7;ративним впливом на з= 072;родкові клітини яєчка, що призводить до атрофії сім’яних канальців.=

Риб&#= 1086;цикліб і його метаболіти легко прони = 82;али в молоко щурів. Експо= 079;иція рибоциклібm= 1; у молоці бул= 072; вищою, ніж у плазмі.

Ген&#= 1086;токсичніст= ь.

У дослідженнn= 3;х генотоксичl= 5;ості у бактеріал= 00;них системах in vitro та у системах in vitro та in vivo у ссавців з метаболічнl= 6;ю активацією та без неї не було виявлено бу = 76;ь-яких ознак генотоксичl= 5;ого потенціалу рибоциклібm= 1;.

Ка = 85;церогенніс&#= 1090;ь.

Ка = 85;церогенніс&#= 1090;ь рибоциклібm= 1; оцінювали п= 10;д час 2-річного дослідженнn= 3; на щурах.

Пе = 88;оральне застосуванl= 5;я рибоциклібm= 1; протягом 2 років призводило до збільшення частоти епітеліальl= 5;их пухлин ендометрію, залозистої та плоскоклітl= 0;нної гіперплазіo= 1; матки / шийки матки у само= 082; щурів при дозах ≥ 300 мг/&#= 1082;г/д, а також до збільшення частоти фолікулярнl= 0;х пухлин щитовидної залози у самців щурі = 74; у дозі 50 мг/кг/= д. Середня експозиція = 74; рівноважноl= 4;у стані (AUC_{0–24 гоk=
6;}) у самок і самців щурі = 74;, у яких спостерігаl= 3;ися неопластичl= 5;і зміни, була в 1= ,2 і 1,4 раза більшою, ніж у пацієнтів при рекомен = 76;ованій дозі 600 мг/д відповідно. Середня експозиція = 74; рівноважноl= 4;у стані (AUC_{0–24 гоk=
6;}) у самок і самців щурі = 74;, у яких спостерігаl= 3;ися неопластичl= 5;і зміни, була в 2= ,2 і 2,5 раза більшою, ніж у пацієнтів при дозі 400 мг/= д відповідно.

До = 76;аткові ненеопластl= 0;чні проліфератl= 0;вні зміни включали збільшення кількості в = 86;гнищевих змін печінк = 80; (базофіли та прозорі клітини) і гіперплазіn= 2; інтерстиціk= 2;льних клітин яєчо = 82; (клітини Лейдіга) у самців щурі = 74; при дозах ≥ 5 мг/кг/д і 50 мг/к= ;г/д відповідно.

Вп = 83;ив на матку / ший&= #1082;у матки та на інтерстиціk= 2;льні клітини яєчка (клітини Лейдіга) мож= 077; бути пов’яз = 72;ний із тривалою гіпопролакm= 0;инемією внаслідок інгібуваннn= 3; CDK4 функції лактотрофнl= 0;х клітин у гіпофізі, що змінює гіпоталамо- = 75;іпофізарно-&= #1075;онадну вісь.

По = 90;енційні механізми змін щитовидної залози у самців включають специфічну для гризуні = 74; індукцію мікросомалn= 0;них ферментів у печінці та/або дисрегуляцo= 0;ю гіпоталамо- = 75;іпофізарно-&= #1090;естикулярн= ;о-тироїдної осі внаслідок стійкої цільової гіпопролакm= 0;инемії.

Бу = 76;ь-яке потенційне збільшення співвідношk= 7;ння естроген/пр = 86;гестерон у людини під &#= 1076;ією цього механізму компенсуєтn= 0;ся інгібіторнl= 6;ю дією супутньої антиестрогk= 7;нної терапії на синтез естрогену, оскільки дл= 03; людей лікар = 89;ький засіб Кіскалі показаний у комбінації = 79; препаратам&= #1080;, що знижують рівень естрогену.=

Зв = 72;жаючи на важливі відмінностo= 0; між гризуна = 84;и і людьми з точки зору синтезу та ролі пролак = 90;ину, очікується, що цей механізм не матиме насл= 10;дків для людини.

<= /span>

Клінічн= 10; характерисm= 0;ики.

Показа&#= 1085;ня.

Кі= 089;калі показаний в комбінації = 79; інгібітороl= 4; ароматази або фулвестранm= 0;ом для лікуван = 85;я жінок з місцево поширеним або метаста = 90;ичним раком молочної залози з позитивним статусом HR (рецепторів гормонів) та негативним статусом HER2 (рецептора епідермальl= 5;ого фактора росту людин = 80; 2 типу) як початкова ендокринна терапія або для лікування ж= 10;нок, які попередньо отримували ендокринну терапію.=

У жінок в пременопауk= 9;і або перименопаm= 1;зі ендокринну терапію слі = 76; проводити у комбінації = 79; агоністом лютеїнізуюm= 5;ого гормону рилізинг-го = 88;мону (ЛГРГ).

Пр = 86;типоказанн&#= 1103;.

Пі = 76;вищена чутливість до діючої речовини аб = 86; до арахісу, сої, або до будь-якої допоміжної речовини препарату.=

<= /span>

Взаємод= 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.

Препар&#= 1072;ти, які можуть підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю рибоциклібm= 1; у плазмі крові.

Рибоци&#= 1082;ліб метаболізуn= 8;ться головним чи = 85;ом за допомого= 02; CYP3A4. Тому лікарські засоби, які можуть впливати на активність ферменту CYP3A4, можуть впливати і н= 072; фармакокінk= 7;тику рибоциклібm= 1;. Одночасне застосуванl= 5;я потужного інгібітора CYP3= A4 ритонавіру (100 мг 2 рази на добу протягом 14 днів) з рибоциклібl= 6;м в одноразовіl= 1; дозі 400 мг здоровим добровольцn= 3;м призводило до підвищення експозиції (AUC= _inf) та максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї (C_max) рибоциклібm= 1; у 3,2 і 1,7 раза відповідно порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям рибоциклібm= 1; в одноразовіl= 1; дозі 400 мг окремо. C_max та = AUC_last для LEQ803 (основного метаболіту рибоциклібm= 1;, що становит= 00; менше 10 % від експозиції вихідної речовини) зменшувалиl= 9;я на 96 % і 98 % відповідно.

Потріб&#= 1085;о уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я потужних інгібіторіk= 4; CYP3A4, таких як, зокрема, кларитроміm= 4;ин, індинавір, ітраконазоl= 3;, кетоконазоl= 3;, лопінавір, ритонавір, нефазодон, нелфінавір, посаконазоl= 3;, саквінавір, телапревір, телітроміцl= 0;н, верапаміл і вориконазоl= 3; (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»). Слід розглянути можливість застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них лікарських засобів, які є менш потужними і = 85;гібіторами CYP3A4, а також проводити моніторинг = 89;тану пацієнтів щ = 86;до побічних реакцій (ПР), пов’язаних = 10;з рибоциклібl= 6;м (див. розділи &= laquo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Ос&#= 1086;бливості застосуванl= 5;я» та «Фармако = 82;інетика»).

Якщо одночасногl= 6; застосуванl= 5;я препарату Кіскалі з потужним інгібітороl= 4; CYP3A4 не можна уникнути, слід зменши = 90;и дозу препарату Кіскалі, як описано у розділі «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози». Однак клінічні дані щодо такої корекції до = 79;и відсутні. У зв’язку з міжіндивідm= 1;альною варіабельнo= 0;стю рекомендовk= 2;на корекція дози може не &#= 1073;ути оптимальноn= 2; для всіх пацієнтів, тому рекоме = 85;дується ретельний моніторинг щодо ПР, пов’язаних = 10;з рибоциклібl= 6;м. У разі виникнення токсичних ефектів рибоциклібm= 1; слід відкоригувk= 2;ти дозу препар = 72;ту або тимчасово припинити застосуванl= 5;я препарату д = 86; усунення проявів ток = 89;ичності (див. розділи &= laquo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «&#= 1060;армакокіне= тика»). У разі припинення застосуванl= 5;я потужного інгібітора CYP3= A4 щонайменше = 95;ерез 5 періодів йо&#= 1075;о напіввиведk= 7;ння (див. інструк&#= 1094;ію для медичного застосуванl= 5;я інгібітора CYP3= A4 у разі виникнення питань) заст= 086;сування препарату Кіскалі слі = 76; відновити у тій самій до= 079;і, що і до початку зас = 90;осування потужного інгібітора CYP3= A4.

Фі= 079;іологічно обґрунтоваl= 5;е фармакокінk= 7;тичне моделюваннn= 3; продемонст&#= 1088;увало, що при застосуванl= 5;і рибоциклібm= 1; у дозі 600 мг поl= 4;ірний інгібітор CYP3A4 (еритроміци = 85;) може підвищ = 91;вати C_max та AUC рибоцl= 0;клібу у рівноважноl= 4;у стані в 1,2 та 1,3 раза відповідно. = 059; пацієнтів, яким доза рибоциклібm= 1; була знижен = 72; до 400 мг 1 раз на добу, C_max та AUC у рівноважноl= 4;у стані були підвищені в 1,4 та 2,1 раза відповідно. Передбачаєm= 0;ься, що при засто= 089;уванні рибоциклібm= 1; у дозі 200 мг 1 ра= 079; на добу спос= 090;ерігатимет&= #1100;ся підвищення = 74; 1,7 та 2,8 раза відповідно. На початку лікування слабкими аб = 86; помірними інгібітораl= 4;и CYP3A4 корекція д = 86;зи рибоциклібm= 1; не потрібна. Однак реком = 77;ндується проводити моніторинг = 55;Р, пов’язаних = 10;з рибоциклібl= 6;м.

Пацієн&#= 1090;ів слід поінформувk= 2;ти про необхід = 85;ість уникати вживання грейпфрутіk= 4; та грейпфрутоk= 4;ого соку. Відомо, що ці продукти інгібують ферменти цитохрому CYP3A4 = 10; можуть підв = 80;щувати експозицію рибоциклібm= 1;.

Препар&#= 1072;ти, які можуть знижувати концентрацo= 0;ю рибоциклібm= 1; у плазмі крові.

Одноча&#= 1089;не застосуванl= 5;я здоровим добровольцn= 3;м потужного індуктора CYP3A4 рифампіцинm= 1; (600 мг на добу протягом 14 днів) з рибоциклібl= 6;м в одноразовіl= 1; дозі 600 мг знижувало AUC_inf=та C_max рибоциклібm= 1; на 89 % та 81 % відповідно порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям рибоциклібm= 1; в одноразовіl= 1; дозі 600 мг окремо. C_max LEQ803 підвищувалk= 2;ся в 1,7 раза, а AUC_infз= нижувалася на 27 % відповідно. Таким чином, одночасне з = 72;стосування потужних індукторів CYP3= A4 може призво = 76;ити до зниження експозиції та, як наслід&#= 1086;к, до ризику вт= 088;ати ефективносm= 0;і. Слід уникат = 80; одночасногl= 6; застосуванl= 5;я потужних індукторів CYP3= A4, таких як, зокрема, фенітоїн, рифампіцин, карбамазепo= 0;н і звіробій (Hypericum perforatum). Слід розглянути можливість одночасногl= 6; застосуван&#= 1085;я альтернатиk= 4;ного лікарськогl= 6; засобу, який не має або має мінімал= 00;ну здатність індукувати CYP3= A4.

Вплив помірних індукторів CYP3= A4 на експозиц= 10;ю рибоциклібm= 1; не досліджуваl= 3;и. Фізіологічl= 5;о обґрунтоваl= 5;е фармакокінk= 7;тичне моделюваннn= 3; продемонст&#= 1088;увало, що помірний індуктор CYP3A4 (ефавіренц) може знижув = 72;ти C_max та AUC рибоциклібm= 1; у рівноважноl= 4;у стані на 51 % та 70 % відповідно. Одночасне застосуванl= 5;я помірних індукторів CYP3= A4 може, таким чином, призв= 086;дити до зниження експозиції та, як наслід&#= 1086;к, до ризику зниження ефективносm= 0;і, зокрема у пацієнтів, які отримують рибоцикліб = 91; дозі 400 мг або 200 мг 1 раз на доб= у.

Препар&#= 1072;ти, на концентрацo= 0;ю яких у плазм= 110; крові може впливати Кіскалі.

Рибоци&#= 1082;ліб є помірним/по = 90;ужним інгібітороl= 4; CYP3A4 і може взаємодіятl= 0; з лікарськи = 84;и субстанціяl= 4;и, які метаболізуn= 2;ться за участю CYP3A4, що може приз= 074;одити до підвищення концентрацo= 0;ї у сироватці одночасно застосовувk= 2;ного лікарськогl= 6; засобу.

Одноча&#= 1089;не застосуванl= 5;я здоровим добровольцn= 3;м мідазоламу (субстрат CYP3A4) з багаторазоk= 4;ими дозами препарату Кіскалі (400 мг) підвищувалl= 6; експозицію мідазоламу на 280 % (у 3,8 раза) порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям мідазоламу = 86;кремо. Моделюваннn= 3; з використанl= 5;ям фізіологічl= 5;о обґрунтоваl= 5;их фармакокінk= 7;тичних моделей про = 76;емонструва&#= 1083;о, що при застосуванl= 5;і препарату Кіскалі у кл= 110;нічно значущій дозі 600 мг очікується підвищення AUC мідазоламу = 91; 5,2 раза. Тому, я = 82; правило, при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і рибоциклібm= 1; з іншими лікарськимl= 0; засобами необхідно ознайомитиl= 9;я з рекомендацo= 0;ями щодо одночасногl= 6; застосуван&#= 1085;я з інгібітораl= 4;и CYP3A4 в інструкціяm= 3; для медичного застосуванl= 5;я цих лікарсь = 82;их засобів. Рекомендуєm= 0;ься дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з чутливими субстратамl= 0; CYP3A4 з вузьким терапевтичl= 5;им індексом (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»). Може бути потрібне зниження дози чутлив = 80;х субстратів CYP3= A4 з вузьким терапевтичl= 5;им індексом, та= 082;их як, зокрема, алфентаніл, циклоспориl= 5;, еверолімус, фентаніл, си= 088;олімус і такроліму = 89;, оскільки рибоцикліб може підвищуватl= 0; їх експозицію.

Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я рибоциклібm= 1; у дозі 600 мг з т = 72;кими субстратамl= 0; CYP3A4: алфузозин, аміодарон, цизаприд, пімозид, хінідин, ерготамін, дигідроергl= 6;тамін, кветіапін, ловастатин, симвастатиl= 5;, силденафіл, мідазолам, триазолам.=

Одноча&#= 1089;не застосуванl= 5;я здоровим добровольцn= 3;м кофеїну (субстрат CYP1A2) з багаторазоk= 4;ими дозами препарату Кіскалі (400 мг) підвищувалl= 6; експозицію кофеїну на 20 % ( = 91; 1,2 раза) порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям кофеїну окр = 77;мо. При застосуванl= 5;і клінічно значущої до = 79;и 600 мг моделюваннn= 3; з використанl= 5;ям фізіологічl= 5;о обґрунтоваl= 5;их фармакокінk= 7;тичних моделей про = 75;нозувало лише слабки = 81; інгібуючий вплив рибоциклібm= 1; на субстрат = 80; CYP1A2 (підвищенн= 03; AUC у < 2 рази).<= /p>
Препар&#= 1072;ти, які є субстратамl= 0; транспортеl= 8;ів.

Дослід&#= 1078;ення in vitro продемонстl= 8;ували, що рибоцикліб = 84;ає потенціал пригнічуваm= 0;и активність препаратів- = 90;ранспортер&#= 1110;в P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 та BSEP. Рекомендуєm= 0;ься дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; та проводит = 80; моніторинг щодо прояві = 74; токсичностo= 0; протягом одночасногl= 6; лікування чутливими субстратамl= 0; цих транспортеl= 8;ів, які мають вузький терапевтичl= 5;ий індекс, таки= 093; як, зокрема, дигоксин, пітавастатl= 0;н, правастатиl= 5;, розувастатl= 0;н і метформін.

Взаємо&#= 1076;ія препарату з їжею.

Препар&#= 1072;т Кіскалі можна застосовувk= 2;ти незалежно від прийому їжі (див. розділи «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози» та «Фармакокіl= 5;етика»).

Лікарс&#= 1100;кі засоби, які підвищуn= 2;ть рН шлунка.

Рибоци&#= 1082;ліб характеризm= 1;ється високою роз = 95;инністю при pH 4,5 або нижче і в біологічноl= 4;у середовищі (при pH 5,0 і 6,5). Одночасне застосуванl= 5;я рибоциклібm= 1; з лікарськимl= 0; засобами, як= 110; підвищують рН шлунка, не оцінювали у клінічних дослідженнn= 3;х; однак ні в популяційнl= 6;му фармакокінk= 7;тичному аналізі, ні в некомпартмk= 7;нтному фармакокінk= 7;тичному аналізі порушення всмоктуванl= 5;я рибоциклібm= 1; не спостерігаl= 3;ося.

Взаємо&#= 1076;ія між рибоциклібl= 6;м і летрозоло = 84;.

Дані клінічного дослідженнn= 3; за участю па= 094;ієнтів з раком молочної залози та популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу про = 76;емонструва&#= 1083;и відсутністn= 0; взаємодії м= 10;ж рибоциклібl= 6;м та летрозолом після одноч = 72;сного застосуванl= 5;я цих лікарських засобів.=

Взаємо&#= 1076;ія між рибоциклібl= 6;м і анастрозо = 83;ом.

Дані клінічного дослідженнn= 3; за участю па= 094;ієнтів з раком молочної залози продемонстl= 8;ували відсутністn= 0; клінічно значущої вз = 72;ємодії між рибоциклібl= 6;м та анастроз = 86;лом після одночасногl= 6; застосуванl= 5;я цих лікарсь = 82;их засобів.=

Взаємо&#= 1076;ія між рибоциклібl= 6;м і фулвестра = 85;том.

Дані клінічного дослідженнn= 3; за участю па= 094;ієнтів з раком молочної залози продемонстl= 8;ували відсутністn= 0; клінічно значущого впливу фулвестранm= 0;у на експозицію рибоциклібm= 1; після одночасногl= 6; застосуванl= 5;я цих лікарських засобів.=

Взаємо&#= 1076;ія між рибоциклібl= 6;м і тамоксифе = 85;ом.

Дані клінічного дослідженнn= 3; за участю па= 094;ієнтів з раком молочної залози продемонстl= 8;ували, що після одночасногl= 6; застосуванl= 5;я рибоциклібm= 1; і тамоксифенm= 1; експозиція тамоксифенm= 1; підвищувалk= 2;ся приблизно у 2 рази.

Взаємо&#= 1076;ія між рибоциклібl= 6;м та перораль = 85;ими контрацептl= 0;вами.

Дослід&#= 1078;ення взаємодії між рибоциклібl= 6;м та перораль = 85;ими контрацептl= 0;вами не проводил = 80;ся (див. розділ «&= #1047;астосуванн= ;я у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

Передб&#= 1072;чувані взаємодії.=

&= #1040;нтиаритміч= ;ні лікарські засоби та інші лікарс= 00;кі засоби, що можуть спричиняти подовження інтервалу QT.

Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я препарату Кіскалі з лікарськимl= 0; засобами, зд= 072;тними спричиняти подовження інтервалу QT, такими як антиаритміm= 5;ні лікарські засоби (зокр= 077;ма аміодарон, дизопіраміk= 6;, прокаїнаміk= 6;, хінідин і соталол) та іншими лікарськимl= 0; засобами, здатними спричиняти подовження інтервалу QT (з= окрема хлорохін, галофантриl= 5;, кларитроміm= 4;ин, ципрофлоксk= 2;цин, левофлоксаm= 4;ин, азитроміциl= 5;, галоперидо&= #1083;, метадон, моксифлоксk= 2;цин, бепридил, пімозид та ондансетроl= 5; для внутрішньоk= 4;енного введення) (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»). Препарат Кіскалі також не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти у комбінаці= 11; з тамоксифе = 85;ом (див. розділи &= laquo;Показання»= ;, «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармако = 76;инаміка»).

Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я.

Вісцер&#= 1072;льне захворюванl= 5;я, що загрожує життю.

Ефекти&#= 1074;ність та безпека рибоциклібm= 1; у пацієнтів = 079; вісцеральнl= 0;м захворюванl= 5;ям, що загрожує життю, не досліджуваl= 3;ися.

Нейтро&#= 1087;енія.

Залежн&#= 1086; від ступеня тяжкості нейтропеніo= 1; лікування препаратом Кіскалі мож = 77; потребуватl= 0; тимчасовогl= 6; перериваннn= 3;, зниження до = 79;и або припинення, як описано у &#= 1088;озділах «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Побічні реакції».=

Гепато&#= 1073;іліарна токсичністn= 0;.

Перед початком лікування препаратом Кіскалі слі = 76; провести функціоналn= 0;ні печінкові проби. Після початку лікування слід контро = 83;ювати функцію печінки (див. розділи «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози» та «Побічні реакції»).

Залежн&#= 1086; від ступеня підвищення рівня транс = 72;міназ лікування препаратом Кіскалі мож = 77; потребуватl= 0; тимчасовогl= 6; перериваннn= 3;, зниження дози або припинення, як описано у &#= 1088;озділах «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Побічні реакції». Рекомендацo= 0;ї для пацієнтів з підвищенняl= 4; рівня аспар = 90;атамінотра&#= 1085;сферази (АСТ) / аланінамінl= 6;трансфераз= 080; (АЛТ) ≥ 3 на вихідному рівні відсутні.=

Подовж&#= 1077;ння інтервалу QT.

У дослідженнo= 0; E2301 (MONALEESA-7) подовження інтервалу QTcF н= ;а > 60 мс від вихідного рівня спостерігаl= 3;ося у 14/87 (16,1 %) пацієнтів, які отримували препарат Кі = 89;калі у комбінаці= 11; з тамоксифенl= 6;м, та у 18/245 (7,3 %) паціє&#= 1085;тів, які отримували препарат Кіскалі у комбінації = 79; нестероїднl= 0;м інгібітороl= 4; ароматази (НСІА). Не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти препарат Кіскалі у комбінації = 79; тамоксифен&= #1086;м (див. розділи &= laquo;Побічні реакції» та «Фармакодиl= 5;аміка»).

Перед початком лікування слід провести ЕК = 43;. Лікування препаратом Кіскалі слі = 76; розпочинатl= 0; тільки у пацієнтів з= 10; значеннями QTcF менше 450 мс. ЕКh= 3; слід повтор = 80;ти приблизно н = 72;
14-й день першого циклу та на початку другого циклу, а в подальшому R= 11; за клінічними показаннямl= 0; (див. розділи &= laquo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Побічні реакції»).

Слід проводити відповідниl= 1; моніторинг = 77;лектроліті&#= 1074; у сироватці крові (включаючи к= 072;лій, кальцій, фосфор і магній) до початку лікування, н= 072; початку перших 6 циклів, а пот&#= 1110;м – за клінічними показаннямl= 0;. Будь-які відхилення від норми сл= 110;д відкоригувk= 2;ти до початку лікування препаратом Кіскалі та під час лікування препаратом Кіскалі.=

Слід уникати застосуванl= 5;я препарату Кіскалі пацієнтам з наявністю або значним ризиком розвитку подовження інтервалу QTc. До таких нал= 077;жать пацієнти з:

• = ;         си = 85;дромом подовження QT;<= o:p>

• = ;         не = 82;онтрольова&#= 1085;им або значним захворюванl= 5;ям серця, включаючи нещодавно перенесениl= 1; інфаркт міокарда, застійну серцеву нед = 86;статність, нестабільнm= 1; стенокардіn= 2; та брадиаритмo= 0;ю;

• = ;         по = 88;ушеннями балансу електролітo= 0;в.

Слід уникати застосуванl= 5;я препарату Кіскалі з лікарськимl= 0; засобами, здатними по = 76;овжувати інтервал QT, та/або потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4, оскільки ц= 077; може призвести д = 86; клінічно значущого подовження інтервалу QTcF (k= 6;ив. розділи «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози», «Вз&#= 1072;ємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій» = 90;а «Фармакодиl= 5;аміка»). Якщо лікування потужним інгібітороl= 4; CYP3A4 не можна уникнути, слід зменшити дозу до 400 мг 1 раз на добу (див. розділи &= laquo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

Залежн&#= 1086; від спостережуk= 4;аного під час ліку= 074;ання подовження QT лікування препаратом = 50;іскалі може потребуватl= 0; тимчасовогl= 6; перериваннn= 3;, зниження до = 79;и або припинення, як описано у &#= 1088;озділах «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «По&#= 1073;ічні реакції» та «Фармакокіl= 5;етика».

Тяжкі шкірні реакції.

При лікуванні препаратом Кіскалі повідомлялl= 6;ся про токсичний епідермальl= 5;ий некроліз (ТЕН). Якщо спостерігаn= 2;ться ознаки та си= 084;птоми, що свідчать про тяжкі шкірні реак = 94;ії (наприклад прогресуючl= 0;й розповсюджk= 7;ний шкірний висип, часто із пухирями або ураженням слизових об = 86;лонок), лікування п = 88;епаратом Кіскалі слі = 76; негайно відмінити.

Інтерстиц= 10;альна хвороба легенів / пн= ;евмоніт.

Слід спостерігаm= 0;и за пацієнтами щодо легене = 74;их симптомів, щ= 086; вказують на ІХЛ/пневмон= 10;т, які можуть в= 082;лючати гіпоксію, кашель та задишку, а також слід проводити корекцію дози відповідно до <= span style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-languag= e: EN-US'>розділу «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» (таб&#= 1083;иця «Коригуванl= 5;я дози та лікування п = 88;и ІХЛ / пневмо= ;ніті»).

Залежно ві = 76; ступеня тяжкості ІХЛ/пневмон= 10;ту, що може бути летальним, може потреб = 91;ватися тимчасова відміна прийому, зменшення дози або повна відміна лік = 72;рського засобу Кіскалі, як описано у розділі «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» (таб&#= 1083;иця «Коригуванl= 5;я дози та лікування п = 88;и ІХЛ / пневмо= ;ніті»).

Підвищ&#= 1077;ння рівня креатиніну = 74; крові.

Рибоци&#= 1082;ліб може спричиняти підвищення = 88;івня креатиніну = 74; крові як інгібітор ниркових транспортеl= 8;ів, органічногl= 6; катіонного транспортеl= 8;а 2 (OCT2) і білка 1 мультилікаl= 8;ської екструзії т = 72; екструзії токсинів (MATE1), залучених д = 86; активної секреції креатиніну = 79; проксималь&= #1085;их канальців (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та = 110;нші види взаємодій»). У разі підвищення рівня креатиніну = 74; крові під ча= 089; лікування р = 77;комендуєть&#= 1089;я провести подальшу оцінку функ = 94;ії нирок для виключення ниркової не = 76;остатності.<= o:p>

Субстр&#= 1072;ти CYP3A4.

Рибоци&#= 1082;ліб є потужним інгібітороl= 4; CYP3A4 у дозі 600 мг і помірним інгібітороl= 4; CYP3A4 у дозі 400 мг. Т = 72;ким чином, рибоцикліб може взаємодіятl= 0; з лікарськи = 84;и засобами, як= 110; метаболізуn= 2;ться за участю CYP3A4, що може призвести д = 86; підвищення концентрацo= 0;ї субстратів CYP3= A4 у сироватці = 082;рові (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). &#= 1056;екомендуєт= ься дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при одночас = 85;ому застосуванl= 5;і з чутливими субстратамl= 0; CYP3A4 з вузьким терапевтичl= 5;им індексом, а також ознай = 86;митися з інструкці= 03;ми для медичного застосуванl= 5;я цих препара = 90;ів щодо одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з інгібітор = 72;ми CYP3A4.

Нирков&#= 1072; недостатніl= 9;ть.

За оцінками, рекомендовk= 2;на початкова доза 200 мг для пацієнтів і = 79; тяжкою нирковою не = 76;остатністю обумовлює приблизно н = 72; 45 % нижчу експозицію порівняно з= 10; стандартноn= 2; початковою дозою для пацієнтів і = 79; нормальною функцією нирок. Ефективнісm= 0;ь при цій початковій дозі не вивчалася. Слід з обере= 078;ністю застосовувk= 2;ти препарат пацієнтам і = 79; тяжкою нирковою не = 76;остатністю, із ретельни = 84; моніторингl= 6;м ознак токсичностo= 0; (див. розділи «Спосіб зас = 90;осування та дози» і «Фармакокіl= 5;етика»).

Жінки репродуктиk= 4;ного віку.

Жінкам репродуктиk= 4;ного віку слід рекомендувk= 2;ти використовm= 1;вати ефективні методи контрацепцo= 0;ї протягом лікування препаратом Кіскалі та щонайменше 21 день після отримання останньої дози препарату (див. розділ «&= #1047;астосуванн= ;я у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

Соєвий лецитин.

Препар&#= 1072;т Кіскалі містить соєвий лецитин. Пац= 110;єнтам з підвищено= 02; чутливістю до арахісу або сої не слід приймати Кіскалі (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

&= #1047;астосуванн= ;я у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жі= 085;ки репродуктиk= 4;ного віку/ контра= 094;епція.

Пе= 088;ед початком лікування препаратом Кіскалі слі = 76; провести тест на вагітність.

Жі= 085;кам репродуктиk= 4;ного віку, які отримують препарат Кіскалі, слі= 076; використовm= 1;вати ефективні методи контрацепцo= 0;ї (наприклад подвійний бар’єрний метод контрацепцo= 0;ї) протягом лікування т = 72; щонайменше 21 день після припинення лікування препаратом = 50;іскалі.

Ва= 075;ітність.

На= 083;ежних та добре контрольовk= 2;них досліджень за участю вагітних жінок немає. &#= 1047; огляду на да= 085;і, отримані на тваринах, пр= 080; застосуванl= 5;і вагітній жінці рибоцикліб може спричиняти шкідливий вплив на плі= 076; (див. розділ «Доклінічнo= 0; дані з безпеки»). Препарат Кіскалі не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти у період вагітності та жінкам репродуктиk= 4;ного віку, які не використовm= 1;ють засоби контрацепцo= 0;ї.

Го= 076;ування груддю.

Не= 074;ідомо, чи проникає рибоцикліб = 91; грудне моло = 82;о людини. Дані щодо впливу рибоциклібm= 1; на немовля, я&#= 1082;е знаходитьсn= 3; на грудному вигодовуваl= 5;ні, або впливу рибоциклібm= 1; на продукув = 72;ння молока відсутні. Рибоцикліб = 10; його метабо = 83;іти легко проникали у молоко лактуючих щурів. Пацієнткам, які отримую = 90;ь препарат Кіскалі, не слід годува = 90;и груддю протягом щонайменше 21 дня після от= 088;имання останньої дози.

Фе= 088;тильність.

Кл= 110;нічні дані про вплив рибоциклібm= 1; на фертильнісm= 0;ь відсутні. З огляду на до= 089;лідження на тваринах рибоцикліб може вплива = 90;и на фертильнісm= 0;ь чоловіків і = 79; репродуктиk= 4;ним потенціалоl= 4; (див. розділ «Доклінічнo= 0; дані з безпеки»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Пр = 77;парат Кіскалі мож = 77; мати незначний вплив на здатність керувати транспортнl= 0;ми засобами та працювати з = 110;ншими механізмамl= 0;. Пацієнтам слід рекомендувk= 2;ти бути обережними при керуванні автотранспl= 6;ртом та роботі з іншими механізмамl= 0; у разі виник= 085;ення втоми, запаморочеl= 5;ня або вертиго протягом лікування препаратом Кіскалі (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Лікува&#= 1085;ня препаратом Кіскалі слі = 76; розпочинатl= 0; під наглядо = 84; лікаря, який має досвід застосуванl= 5;я протипухлиl= 5;них лікарських засобів.=

Дозува&#= 1085;ня.

Рекоме&#= 1085;дована доза становить 600 мг (три табл= етки, вкриті плівковою оболонкою, п= 086; 200 мг) рибоцикл= ;ібу 1 раз на добу протягом 21 дня поспіль із подальшо= 02; 7-денною перервою, що складатиме повний цикл = 079; 28 днів. Лікування слід продов = 78;увати доти, доки зберігаєтьl= 9;я клінічна ефективнісm= 0;ь терапії або до появи неп= 088;ийнятної токсичностo= 0;.

Препар&#= 1072;т Кіскалі слі = 76; застосовувk= 2;ти у комбінаці= 11; з летрозоло = 84; у дозі 2,5 мг абl= 6; іншим інгіб= 10;тором ароматази, або з фулвестранm= 0;ом у дозі 500 мг.<= /span>

При застосуванl= 5;і препарату Кіскалі у ко= 084;бінації з інгібітороl= 4; ароматази інгібітор ароматази слід застосовувk= 2;ти перорально 1 раз на добу безперервнl= 6; протягом 28-денного циклу. Для отримання більш детальної і = 85;формації див. інструк= 094;ію для медичного застосуванl= 5;я інгібітора ароматази.

При застосуванl= 5;і препарату Кіскалі у ко= 084;бінації з фулвестранm= 0;ом фулвестранm= 0; вводять внутрішньоl= 4;’язово у 1-й, 15-й і 29-й дні, = 072; потім – 1 раз на місяць. Для отримання більш детал= 00;ної інформації див. інструк= 094;ію для медичного застосуванl= 5;я фулвестранm= 0;у.

Лікува&#= 1085;ня жінок в пре- та перименопаm= 1;зальному періоді схваленими комбінаціяl= 4;и з препарато = 84; Кіскалі повинно також включати агоністи ЛГРГ відповідно до місцевих стандартів клінічної практики.=

Препар&#= 1072;т Кіскалі можна застосовувk= 2;ти незалежно від прийому їжі (див. розділ «Вза= 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам слід рекомендувk= 2;ти приймати до = 79;у препарату приблизно в один і той же час кожного дня, бажано вранці. При виникненні = 91; пацієнта блювання після прийому препарату або у разі пропуску дози не слід приймати додаткову дозу у цей день. Наступну призначену дозу слід прийняти у звичайний час.

Корекція дози.

Лікува&#= 1085;ня тяжких або непереносиl= 4;их побічних реакцій на препарат може вимагати ти = 84;часового перериваннn= 3; лікування, зниження дози або припинення прийому препарату К= 10;скалі. Вказівки щодо зниження ре = 82;омендовано&#= 1111; дози наведе = 85;о у таблиці 10.

Таб= лиця 10

Вказів&#= 1082;и щодо корекції рекомендовk= 2;ної дози

Кіскалі

Доза

Кількість таблеток по 2= 00 мг

Початк= ова доза

600 мг/доб&#= 1091;

3

Перше зниження дози

400 мг/доб&#= 1091;

2

Друге зниження дози

200 мг*/доб&= #1091;

1

*Якщо необхідне подальше зниження дози нижче 200 мг/добу, лікування слід остаточно припинити.

У табли&= #1094;ях 11, 12, 13, 14 і 15 = 087;ідсумовано рекомендацo= 0;ї щодо перериваннn= 3; лікування, зниження дози або припинення прийому пре = 87;арату Кіскалі при лікуванні окремих поб= 10;чних реакцій на препарат. Пр= 080; клінічній оцінці ліка = 88; повинен керуватися планом ведення кожного пацієнта, вр= 072;ховуючи оцінку співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к у кожному окремому випадку (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

До початку лікування препаратом Кіскалі слі = 76; провести загальний аналіз кров= 10; (ЗАК). Після початку лікування ЗАК слід проводити кожні 2 тижні протягом перших 2 циклів, на початку кож = 85;ого із наступни = 93; 4 циклів, а в подальшому R= 11; за клінічними показаннямl= 0;.

Таб= лиця 11

Корекц&#= 1110;я дози та лікування п = 88;и нейтропеніo= 1;

Нейтро= пенія

1 або 2 ступінь* (АКН 1000/мм³ – ≤ НМН)

3 ступінь *

(АКН 500 – < 1000/мм³)

3 ступінь*

фебрил= ьна нейтропені= 103;**

4 ступінь*

(АКН < 500/м= 084;³)

Корекц= ія дози не потрібна.

Тимчас= ово припинити прийом до відновленн= 103; до ≤ 2 ступеня= ;.

Віднов= ити прийом препарату Кіскалі у тій самій дозі.

При повторному виникненні токсичност= 110; 3 ступеня: тимчасово припинити прийом до відновленн= 103; до ≤ 2 ступеня= ;, потім відновити прийом препарату Кіскалі у дозі, зниженій до 1= рівня дози.

Тимчас= ово припинити прийом до відновленн= 103; до ≤ 2 ступеня= ;.

Віднов= ити прийом препарату Кіскалі у дозі, зниженій до 1 рівня дози.

Тимчас= ово припинити прийом до відновленн= 103; до ≤ 2 ступеня= ;.

Віднов= ити прийом препарату Кіскалі у дозі, зниженій до 1 рівня дози.

* Визначення ступеня відповідно до CTCAE, версія 4.03 (CT= CAE – загальні термінолог= 110;чні критерії для оцінки побічних явищ).

** Нейтропені= 103; 3 ступеня з єдиним епізодом га&#= 1088;ячки > 38,3 ^оС (або вище 38 ^оС протягом більше ніж 1 години та/або супутня інфекція).

АКН – абсолютна кількість нейтрофілі= 074;; НМН – нижня межа норми.

До початку лікування препаратом Кіскалі слі = 76; провести функціоналn= 0;ні печінкові проби (ФПП). Після почат = 82;у лікування ФПП слід проводити кожні 2 тижні протягом перших 2 циклів, на по&#= 1095;атку кожного із наступних 4 циклів, а в по&= #1076;альшому – за клінічними показаннямl= 0;. Якщо відзначаютn= 0;ся порушення ≥ 2 ступеня, рек= 086;мендується більш части = 81; моніторинг.

Таб= лиця 12

Корекц&#= 1110;я дози та лікування п = 88;и гепатобіліk= 2;рній токсичностo= 0;

Показн= ики

1 ступінь* (> ВМН –

3 × ВМН)

2 ступінь *

(> 3–5 × ВМ = 53;)

3 ступінь*

(> 5–20 &t= imes; ВМН)

4 ступінь*

(> 20 × ВМН)

Підвищ= ення АСТ та/або АЛТ порівняно з вихідним рівнем** без підвищення рівня загального білірубіну вище 2 × ВМН <= /span>

Корекц= ія дози не потрібна.

Виm= 3;ідний рівень < 2:

тимчас= ово припинити прийом до відновленн= 103; до ≤ вихідного р&#= 1110;вня, потім відновити прийом препарату Кіскалі у тій самій дозі. При повторному виникненні токсичност= 110; 2 ступеня відновити прийом препарату К&#= 1110;скалі у дозі, зниженій до &= #1085;айближчого дозового рівня.

Тимчас= ово припинити прийом препарату Кіскалі до відновленн= 103; до ≤ вихідного р&#= 1110;вня, потім відновити прийом препарату у дозі, зниженій до &= #1085;айближчого дозового рівня.

При повторному виникненні токсичност= 110; 3 ступеня остаточно припинити прийом препарату Кіскалі.

Остато= чно припинити прийом препарату Кіскалі.

Виm= 3;ідний рівень =3D 2:

перери= вання прийому не потрібне.

Одl= 5;очасне підвищення АСТ та/або АЛТ разом з підвищення= 084; рівня загального білірубіну при відсутност= 110; холестазу

Якщо у пацієнта спостеріга= 108;ться підвищення АЛТ та/або АСТ > 3 × ВМН разом з підвищення= 084; рівня загального білірубіну &g= t; 2 × ВМН, незале= жно від вихідного р&#= 1110;вня, остаточно припинити прийом препарату К&#= 1110;скалі.

* Визначення ступеня відповідно до CTCAE, версія 4.03 (CT= CAE – загальні термінолог= 110;чні критерії для оцінки побічних явищ).

** Вихідний рівень – до початку лікування.

ВМН – верхня межа норми.

До початку лікування препаратом Кіскалі слі = 76; провести ЕК = 43;. Після початку лікування ЕКГ слід пов= 090;орювати приблизно н = 72; 14-й день першого цик = 83;у і на початку другого циклу, а в подальшому R= 11; за клінічними показаннямl= 0;. У разі подов= 078;ення QTcF протягом лікування рекомендуєm= 0;ься більш части = 81; моніторинг.

Таб= лиця 13

Корекц&#= 1110;я дози та лікування п = 88;и подовженні QT

Дані ЕКГ

Рекоме= ндації щодо корекції дози та лікування

ЕКГ з інтервалом QT= cF

> 480 мс

1. Слід тимчасово припинити застосуван= 085;я препарату.

2. Якщо подов&#= 1078;ення інтервалу QTcF = 74;ідновлюєть&#= 1089;я до        &nbs= p;        < 481 мс, слід відновити лікування препаратом &#= 1091; дозі, зниженій до &= #1085;айближчого дозового рівня.

3. Якщо інтервал QTcF повторно підвищуєть= 089;я до ≥ 481 мс, слід тимчасово припинити прийом преп&#= 1072;рату до відновле&#= 1085;ня інтервалу QTcF до < 481 мс, а потім відновити прийом препарату Кіскалі у дозі, зниженій до &= #1085;айближчого дозового рі&#= 1074;ня.

ЕКГ з інтервалом QT= cF

> 500 мс

Якщо інтервал QTcF перевищує 500 мс, слід тимчасово припинити прийом препарату Кіскалі до в&= #1110;дновлення інтервалу QTcF до < 481 мс, а потім відновити прийом препарату Кіскалі у дозі, зниженій до &= #1085;айближчого дозового рівня.

Якщо інтервал QTcF перевищує 500 мс або спостеріга= 108;ться його зміна більше ніж на 60 мс порівняно з вихідним рівнем у поєднанні зі шлуночково= 102; тахікардіє= 102; типу «пірует» або поліморфно= 102; шлуночково= 102; тахікардіє= 102;, або ознаками/си&#= 1084;птомами тяжкої аритмії, слід остаточно припинити прийом препарату Кіскалі.

Таблиця 14

&= #1050;оригування дози та лікування при ІХЛ/пнев= 084;оніті

=

1 ступінь*

(асимптома = 90;ичний)

*

*

ІХЛ/&#= 1087;невмоніт

Кор= 080;гування дози не потрібне. Розпочати в&#= 1110;дповідну медикамент= 086;зну терапію та проводити моніторинг за клінічними показанням= 080;.

Тим= 095;асово припинити прийом ліка&#= 1088;ського засобу Кіскалі до відновленн= 103; до ≤ 1 ступен&= #1103;, потім відновити прийом у дозі, зниженій до найближчог= 086; рівня дози**.

Ост= 072;точно припинити прийом ліка&#= 1088;ського засобу Кіск&#= 1072;лі.

* Визначення ступеня відповідно до CTCAE, версія 4,03 (CT= CAE — загальні термінолог= 110;чні критерії для оцінки побічних явищ).=

** Під час розгляду питання про відновленн= 103; прийому Кіскалі слід проводити індивідуал= 110;зовану оцінку користі і ризику.

ІХЛ — інтерстиці= 072;льна хвороба легенів.

Таб= лиця 15

Корекц&#= 1110;я дози та лікування п = 88;и інших токсичних ефектах*=

Інші токсичні ефекти

1 або 2 ступінь**

3 ступінь**

4 ступінь**

Коl= 8;екція дози не потрібна. Розпочати відповідну медикамент= 086;зну терапію та проводити моніторинг за клінічними показанням= 080;.

Тимчас= ово припинити прийом препарату до відновле&#= 1085;ня до ≤ 1 ступеня= ;, потім відновити п&#= 1088;ийом препарату Кіскалі у тій самій дозі. При повторному виникненні токсичност= 110; 3 ступеня відновити прийом препарату К&#= 1110;скалі у дозі, зниженій до &= #1085;айближчого дозового рівня.

Остато= чно припинити прийом препарату Кіскалі.

* За винятком нейтропені= 111;, гепатотокс= 080;чності, подовження інтервалу QT та ІХЛ / п&= #1085;евмоніту.=

= ** Визначення ступеня відповідно до CTCAE, версія 4.03 (CT= CAE – загальні термінолог= 110;чні критерії для оцінки побічних явищ).

Вказівки щодо корекції дози та іншу відповідну інформацію = 79; безпеки у разі виникн = 77;ння токсичних ефектів див. &#= 1074; інструкції для медичного застосуванl= 5;я одночасно застосовувk= 2;ного інгібітора = 72;роматази, фулвестранm= 0;у або агоніст = 72; ЛГРГ.

Корекція дози при застосуванl= 5;і препарату Кіскалі з потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4.

Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я потужних інгібіторіk= 4; CYP3A4, необхідно розглянути можливість застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них лікарських засобів, які є менш потужними і = 85;гібіторами CYP3A4. У разі необхідносm= 0;і одночасногl= 6; застосуванl= 5;я потужного інгібітора CYP3= A4 з рибоциклібl= 6;м дозу препарату Кіскалі слі = 76; зменшити до 400 мг 1 раз на добу (див. розділ «Вза= 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Пацієн&#= 1090;ам, яким доза рибоциклібm= 1; вже була зни= 078;ена до 400 мг на добm= 1; та у яких не можна уникн = 91;ти одночасногl= 6; застосуванl= 5;я потужного інгібітора CYP3= A4, слід додатково знизити доз = 91; до 200 мг.

Пацієн&#= 1090;ам, яким доза рибоциклібm= 1; вже була зни= 078;ена до 200 мг на добm= 1; та у яких не можна уникн = 91;ти одночасногl= 6; застосуванl= 5;я потужного інгібітора CYP3= A4, слід тимчасово припинити л= 10;кування препаратом Кіскалі.=

У зв’язку з міжіндивідm= 1;альною варіабельнo= 0;стю рекомендовk= 2;на корекція дози не може бути оптима = 83;ьною для всіх пацієнтів, тому рекоме = 85;дується ретельний моніторинг щодо ознак токсичностo= 0;. У разі припинення застосуванl= 5;я потужного інгібітора дозу препар = 72;ту Кіскалі слі = 76; змінити на ту, що застосовувk= 2;ли до початку прийому потужного інгібітора CYP3= A4, через щонайменше 5 періодів напіввиведk= 7;ння потужного інгібітора CYP3= A4 (див. розділи &= laquo;Особливост= ;і застосуванl= 5;я», «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій» та «Фармако = 82;інетика»).

Особливі групи пацієнтів.=

&= #1055;орушення функції нирок.

Корекц&#= 1110;я дози пацієнтам з порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня не потрібна. Па= 094;ієнтам з тяжким порушенням функції нир = 86;к рекомендуєm= 0;ься початкова доза 200 мг. Лік= арський засіб Кіскалі не досліджуваk= 4;ся у пацієнтів = 079; раком молочної залози з тяжкою нирковою не = 76;остатністю (див. розділи &= laquo;Особливост= ;і застосуванl= 5;я», «Фармакодиl= 5;аміка» та «Фармако = 82;інетика»).

&= #1055;орушення функції печінки.

Корекц&#= 1110;я дози пацієнтам з порушенням функції печінки легкого ступеня (кла= 089; А за класифі= 082;ацією Чайлда – П’ю) не потрібна. У пацієнтів = 079; порушенням функції печінки пом= 10;рного ступеня (кла= 089; В за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) і тяжкого ступеня (кла= 089; С за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) може спостерігаm= 0;ися підвищена (менше ніж у 2 рази) експозиція рибоциклібm= 1;, тому рекоме = 85;дована початкова доза препарату Кіскалі становить 400 мг 1 раз на добу (див. розділ «Фар = 84;акокінетик&#= 1072;»).

&= #1055;ацієнти літнього віку.

Пацієн&#= 1090;ам віком від 65 років корекція дози не потрібна (див. розділ «&= #1060;армакокіне= ;тика»). Спосіб застосуванl= 5;я.

Препар&#= 1072;т Кіскалі призначениl= 1; для перорал= 00;ного застосуванl= 5;я 1 раз на добу незалежно від прийому їжі. Таблетк= 080; слід ковтат = 80; цілими, не розжовуючи, не розламую = 95;и та не розділяючи їх перед проковтуваl= 5;ням. Не слід приймати таблетку, якщо вона ро= 079;ламана, тріснута аб = 86; її цілісність порушена іншим чином.

Будь-як&= #1080;й невикористk= 2;ний лікарський засіб або його відход = 80; слід утилізуватl= 0; відповідно до місцевих вимог.

&= #1044;іти.

Бе= 079;пека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Кіскалі діт= 03;м та підлітка = 84; (віком до 18 років) не встановленo= 0;. Дані відсутні.=

Передоз = 91;вання.

По = 74;ідомлення про випадки передозуваl= 5;ня препарату Кіскалі обмежені. У разі передо = 79;ування можуть виникати такі симптоми, як нудота та блювання. Крім того, може спосте = 88;ігатися гематологіm= 5;на (наприклад нейтропеніn= 3;, тромбоцитоl= 7;енія) токсичністn= 0; та подовження інтервалу QT. В усіх випадках пе = 88;едозування у разі необхідносm= 0;і слід провод = 80;ти загальну підтримуваl= 3;ьну терапію.=

<= /span>

Побічні реакції.

&= #1056;езюме профілю безпеки.

&= #1042; об’єднаній базі даних найбільш частими поб= 10;чними реакціями (ПР) (≥ 20 %), частота яки = 93; при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу Кіскалі та будь-якої комбінації перевищуваl= 3;а частоту при застосуванl= 5;і плацебо та б= 091;дь-якої комбінації, були: нейтро= 087;енія, інфекції, нудота, втома, діарея, лейк= 086;пенія, блювання, го= 083;овний біль, запор, алопеція, ка= 096;ель, висип, біль у спині, анемі= 103; та відхилення показників функціоналn= 0;них печінкових проб.

&= #1042; об’єднаній базі даних найбільш частими ПР 3/4 ступеня (> 2 %), частота яки = 93; при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу Кіскалі та будь-якої комбінації перевищуваl= 3;а частоту при застосуванl= 5;і плацебо та б= 091;дь-якої комбінації, були нейтропеніn= 3;, лейкопенія, відхилення показників функціоналn= 0;них печінкових проб, лімфопенія, інфекції, біль у спині, анемія, втома, гіпофосфатk= 7;мія та блювання.

&= #1047;ниження дози внаслідок виникнення побічних явищ незалежно від причини = 074;ідзначено у 39,5 % пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі в рамках клінічних досліджень = 30;ІІ фази незалежно від комбінації, = 072; остаточно припинили лікування 8,7 % пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі та будь-яку комбінацію = 74; рамках клінічних досліджень ІІІ фази.

&= #1055;ерелік побічних реакцій на препарат.=

&= #1047;агальний профіль безпеки лік = 72;рського засобу Кіск = 72;лі ґрунтуєтьсn= 3; на об’єднаних даних, отрим= 072;них від 1065 пацієнтів, які отримували = 50;іскалі у комбінаці= 11; з ендокринноn= 2; терапією (582 п&= #1072;цієнти — у комбінації = 79; інгібітороl= 4; ароматази т = 72; 483 пацієнти — у комбінації = 79; фулвестранm= 0;ом) і були включ= 077;ні у рандомізовk= 2;ні, подвійно сліпі, плаце= 073;о-контрольо= вані клінічні дослідженнn= 3; ІІІ фази (MONALEESA-2, MONALEESA-7 підгрупа НСІА та MONALEESA-3) пр = 80; HR-позитивном&#= 1091;, HER2-негативном= у поширеному або метаста = 90;ичному раку молочн = 86;ї залози.

&= #1057;ередня тривалість лікування препаратом Кіскалі в рамках досліджень ІІІ фази ста= 085;овила 19,2 місяця, при цьому 61,7 % пацієнтів отримували препарат ≥ 12 місяців.=

&= #1055;обічні реакції на препарат, як= 110; спостерігаl= 3;ися у ході клінічних досліджень ІІІ фази (таб&#= 1083;иця 15), наведено за класами систем органів згі = 76;но з MedDRA [Медичний словник для регуляторнl= 6;ї діяльності]. У кожному класі системи органів побічні реа = 82;ції на препарат зазначено в порядку зменшення ї = 93; частоти. У кожній груп= 10; за частотою побічні реакції на препарат зазначені в порядку зменшення ї = 93; серйозностo= 0;. Крім того, відповідна категорія частоти для кожної побічної реакції на препарат визначаєтьl= 9;я таким чином (CI= OMS III): дуже часто (= 805; 1/10); часто (від ≥ 1/1= 00 до < 1= /10); нечасто (від ≥ 1= /1000 до < 1= /100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1= /10 000); частота невідома (неможливо оцінити на о= 089;нові наявних даних).

Таблиця 16<= o:p>

Побічні реакції на препарат, як= 110; спостерігаl= 3;ися у трьох клінічних дослідженнn= 3;х ІІІ фази та протягом постмаркетl= 0;нгового спостережеl= 5;ня

Побічна реакція на препарат

Частота

Інфекці&#= 1111; та інвазії

Інфекці&#= 1111;¹

Дуже часто

Порушен&#= 1085;я з боку крові та лімфатично= 111; системи

Нейтроп&#= 1077;нія, лейкопенія, анемія, лімфопенія

Дуже часто

Тромбоц&#= 1080;топенія, фебрильна нейтропені= 103;

Часто

Порушен&#= 1085;я обміну речовин і харчування

Зниженн&#= 1103; апетиту

Дуже часто

Гіпокал&#= 1100;ціємія, гіпокалієм= 110;я, гіпофосфат= 077;мія

Часто

Порушен&#= 1085;я з боку нервової системи

Головни&#= 1081; біль, запамороче= 085;ня

Дуже часто

Вертиго

Часто

Порушен&#= 1085;я з боку органів зору

Підвище&#= 1085;е сльозовиді= 083;ення, сухість очей

Часто

Порушен&#= 1085;я з боку серця<= o:p>

Синкопе

Часто

Респіра&#= 1090;орні, торакальні та медіастина= 083;ьні порушення

Задишка, кашель

Дуже часто

Ін&#= 1090;ерстиціаль= на хвороба легенів (ІХЛ)= /= пневмон&#= 1110;т*

Часто

Порушен&#= 1085;я з боку травн&= #1086;ї системи

Нудота, діарея, блювання, запор, біль у животі², стоматит, диспепсія

Дуже часто

Дисгевз&#= 1110;я

Часто

Порушен&#= 1085;я з боку гепатобілі= 072;рної системи

Гепатот&#= 1086;ксичність^3<=
/sup>

Часто

Порушен&#= 1085;я з боку шкіри та підшкірної клітковини

Алопеці&#= 1103;, висип⁴, свербіж

Дуже часто

Сухість шкіри, ерите&= #1084;а, вітиліго

Часто

Токсичн&#= 1080;й епідермаль= 085;ий некроліз (ТЕН)*

Частота невідома

Порушен&#= 1085;я з боку кістково-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини

Біль у спині

Дуже часто

Загальн&#= 1110; порушення

Втомлюв&#= 1072;ність, периферичн= 110; набряки, під&= #1074;ищення температур= 080; тіла, астені&= #1103;

Дуже часто

Орофари&#= 1085;геальний біль, сухіст&= #1100; у роті,

Часто

Лаборат&#= 1086;рні та інструмент= 072;льні дослідженн= 103;

Відхиле&#= 1085;ня показників функціонал= 100;них печінкових проб⁵

Дуже часто

Підвище&#= 1085;ня рівня креатиніну в крові, подо= вження інтервалу QT на електрокар= 076;іограмі

Часто

*Про побічні реакції повідомлял= 086;ся протягом постмаркет= 080;нгового спостереже= 085;ня.

¹Інфекці&#= 1111;: інфекції сечовиділь= 085;их шляхів, інфе&= #1082;ції дихальних шляхів, гастроенте= 088;ит, сепсис (< = ;1= = ;%).=

²Біль у животі: біль у животі, біль у верхній діл&#= 1103;нці живота.

³Гепатот&#= 1086;ксичність: печінковий цитоліз, пош&= #1082;одження клітин печінки, медикамент= 086;зне пошкодженн= 103; печінки (< = ;1= = ;%), гепатотокс= 080;чність, печінкова недостатні= 089;ть, аутоімунни= 081; гепатит (один випадок).

⁴Висип: висип, макулопапу= 083;ьозний висип, висип зі свербежем.

⁵Відхиле&#= 1085;ня показників функціонал= 100;них печінкових проб: підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня білірубіну в крові.

&= #1054;пис окремих побічних реакцій на препарат.=

Нейтроп = 77;нія.

У дослідженнn= 3;х ІІІ фази найбільш частою побі = 95;ною реакцією на препарат була нейтро = 87;енія (75,4 %), а зниження кількості нейтрофіліk= 4; 3 або 4 ступеня (на основі даних лабораторнl= 0;х досліджень) = 089;постерігал&= #1080; у 62,0 % пацієнті = 74;, які отримували препарат Кіскалі та будь-яку комбінацію.

С= ;еред пацієнтів з нейтропеніn= 8;ю 2, 3 або 4 ступен= 03; середній ча = 89; до розвитку явища стано = 74;ив 17 днів. Середній ча = 89; до відновле = 85;ня показника при ступені = 805; 3 (до нормалізацo= 0;ї або ступеня <= ; 3) становив 12 днів у група= 093; лікування препаратом Кіскалі та будь-якими комбінаціяl= 4;и після перериваннn= 3; лікування та/або зниже= 085;ня дози, та/або припинення лікування. Ф= 077;брильну нейтропеніn= 2; спостеріга&#= 1083;и приблизно у 1,7= % пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі у ході досліджень III фази. Пацієнтів слід поінфо = 88;мувати про необхід = 85;ість негайно повідомлятl= 0; про будь-яку гарячку.=

З= ;алежно від ступеня тяжкості нейтропеніo= 1; її контролюваl= 3;и за допомого= 02; лабораторнl= 6;го моніторингm= 1;, перериваннn= 3; лікування т = 72;/або корекції дози. Частот= 072; припинення лікування через нейтропеніn= 2; була низько= 02; (0,8 %) (див. розділи «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Гепатоб= 10;ліарна токсичністn= 0;.<= o:p>

&= #1059; клінічних дослідженнn= 3;х ІІІ фази випадки гепатобіліk= 2;рної токсичностo= 0; частіше спо = 89;терігали у пацієнтів = 091; групах лікування препаратом Кіскалі та будь-якою комбінацієn= 2; порівняно з групами, що отримували = 87;лацебо та будь-яку комбінацію (27,= 3 % та 19,6 % відповідно), при цьому побічні явища 3/4 ступе= ня частіше вин = 80;кали у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кіскалі та будь-якою комбінацієn= 2; (13,2 % та 6,1 % відповідно). Спостерігаl= 3;ося підвищення = 88;івня трансамінаk= 9;. Підвищення рівнів АЛТ (11,2 % та 1,7 %) та АСТ (7,8 % та 2,1 %) 3 або 4 ступеня спо = 89;терігали у групах застосуванl= 5;я препарату Кіскалі та плацебо відповідно. Одночасне підвищення АЛТ або АСТ більше ніж у три рази вищ= 077; верхньої межі норми і загального білірубіну більше ніж у два рази вищ= 077; верхньої межі норми при нормальномm= 1; рівні лужно= 11; фосфатази і за відсутностo= 0; холестазу спостерігаl= 3;ося у 6 пацієнтів (= 4 пацієнти в дослідженнo= 0; A2301 [MONALEESA-2], у яких зазначені показники нормалізувk= 2;лися протягом 154 дн= ів, і 2 пацієнти в дослідженнo= 0; F2301 [MONALEESA-3], у яких зазначені показники нормалізувk= 2;лися протягом 121 та= 532 днів відповідно після припи = 85;ення лікування препаратом Кіскалі). У дослідженнo= 0; E2301 (MONALEESA-7) про такі випадки не повідомлялl= 0;.

&= #1058;имчасове перериваннn= 3; лікування та/або корек= 094;ія дози у зв’яз= 082;у з гепатобіліk= 2;рною токсичністn= 2; потрібні були 12,3 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кіскалі та будь-якою комбінацієn= 2;, головним чином через підвищення рівня АЛТ (7,9 %) та/або підвищення рівня АСТ (7,3 %). Остаточне припинення лікування препаратом Кіскалі та будь-якою комбінацієn= 2; через відхилення показників функціоналn= 0;них печінкових проб або гепатотоксl= 0;чність відзначалоl= 9;я у 2,4 % та 0,3 % пацієнтів відповідно (див. розділи <= /span>«Спосіб = 079;астосуванн&= #1103; та дози» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

&= #1059; клінічних дослідженнn= 3;х ІІІ фази 70,9 % (90/127) випадків підвищення рівня АЛТ аб= 086; АСТ 3 чи 4 ступеня спостерігаl= 3;ися протягом перших 6 місяців лікування. Серед пацієнтів, у яких спостерігаl= 3;ося підвищення рівня АЛТ/АС= 058; 3 або 4 ступеня, середній ча = 89; до виникнення цих явищ становив 92 дні у групах лікування препаратом Кіскалі та будь-якою комбінацієn= 2;. Середній ча = 89; до відновленнn= 3; показника (д= 086; нормалізацo= 0;ї або ступеня = 804; 2) становив 21 дk= 7;нь у групах лікування препаратом Кіскалі із б= 091;дь-якою комбінацієn= 2;.

Подовже = 85;ня інтервалу QT.

&= #1059; дослідженнo= 0; Е2301 (MONALEESA-7) спостережуk= 4;ане середнє подовження інтервалу QTcF від вихідного р= 10;вня було приблизно н = 72; 10 мс більше у підгрупі застосуванl= 5;я тамоксифенm= 1; і плацебо по= 088;івняно з підгрупою застосуванl= 5;я НСІА і плаце= 073;о, що свідчить про те, що тамоксифен окремо спричиняв подовження інтервалу QTcF і може обумовлюваm= 0;и значення QTcF, щl= 6; спостерігаl= 3;ися у групі заст= 086;сування препарату Кіскалі та тамоксифенm= 1;. У групі плацебо подовження інтервалу QTcF на > 60 мс від вихідного рівня спостерігаl= 3;ося у 6/90 (6,7 %) пацієнтів, які отримували тамоксифен, = 110; не спостерігаl= 3;ося у жодного з пацієнтів, які отримували НСІА (див. розділ «Фар = 84;акокінетик&#= 1072;»). Подовження інтервалу QTcF на > 60 мс від вихідного рівня спостерігаl= 3;ося у 14/87 (16,1 %) пацієнтів, я= 082;і отримували препарат Кіскалі та тамоксифен, = 110; у 18/245 (7,3 %) пацієнтів, які отримували препарат Кі = 89;калі та НСІА. Кіскалі не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти у комбінаці= 11; з тамоксифе = 85;ом (див. розділ «&= #1060;армакодина= ;міка»).

&= #1059; клінічних дослідженнn= 3;х ІІІ фази у 9,3 % пацієнтів груп лікування препаратом Кіскалі та інгібітороl= 4; ароматази або фулвест = 88;антом і у 3,5 % пацієнтів груп застосуванl= 5;я плацебо та і= 085;гібітора ароматази або фулвестранm= 0;у спостерігаk= 4;ся принаймні один випадо = 82; подовження інтервалу QT (в т. ч. подовження інтервалу QT на ЕКГ і синкопе). Огляд даних ЕКГ показав, що у 15 пацієнтів (1,4 %) значення QTcF після початку лікування становило > 500 мс, а у 61 паціє= нта (5,8 %) спостерігаl= 3;ося збільшення інтервалу QTcF н= ;а > 60 мс від вихідного рівня. Про випадки шлуночковоo= 1; тахікардії типу «пірует» не повідомлялl= 0;. Перериванн&= #1103; лікування / &= #1082;орекція дози через подовження інтервалу QT на ЕКГ та синкопе пот = 88;ебувалися 2,9 % пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі та інгібітор ароматази або фулвестранm= 0;.

&= #1040;наліз даних ЕКГ показав, що у 55 пацієнтів (5,2 %) та 12 пацієнтів (1,5 %) відзначавсn= 3; принаймні один випадо = 82; подовження інтервалу QTcF > 480 мс після початку лікування у групах заст = 86;сування препарату Кіскалі та інгібітора ароматази або фулвестранm= 0;у і групах зас= 090;осування плацебо та інгібітора ароматази або фулвестранm= 0;у відповідно. Серед паціє = 85;тів, у яких спостерігаl= 3;ося подовження QTcF >480 мс, середній ча = 89; до виникнення цього явища становив 15 днів незалежно від комбінації, = 110; ці зміни бул= 080; оборотними при тимчасо = 74;ому перериваннo= 0; лікування та/або зменшенні дози (див. розділи «Сп = 86;сіб застосуванl= 5;я та дози», «Ос&#= 1086;бливості застосуванl= 5;я» та «Фармако = 82;інетика»).

&= #1055;ацієнти з нирковою недостатніl= 9;тю.

&= #1059; трьох базових дослідженнn= 3;х 341 пацієнт з ле= ;гкою нирковою недостатніl= 9;тю і 97 пацієнтів з помірною нирковою недостатніl= 9;тю отримували лікування рибоциклібl= 6;м. Жодного пац= 10;єнта з тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю у дослідженнn= 3; включено не було (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»). Відзначалаl= 9;я кореляція між ступене = 84; ниркової недостатноl= 9;ті на вихідном = 91; рівні і значеннями креатиніну крові під ча= 089; лікування. У пацієнтів з легкою або помірною ни = 88;ковою недостатніl= 9;тю спостерігаl= 3;ося незначне підвищення частоти подовження інтервалу QT і тромбоцитоl= 7;енії. Рекомендацo= 0;ї щодо моніторингm= 1; та коригуваннn= 3; дози у випад= 082;у таких токсичних ефектів див. у розділах «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «О&#= 1089;обливості застосуванl= 5;я».

&= #1055;овідомленн= ;я про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції.

П= ;овідомленн= 03; про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має в= 077;лике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки під = 86;зрюваних побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фа= 088;маконагляд&= #1091; за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Термін придатностo= 0;. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурo= 0; не вище 30 °C. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

= 59;паковка.=

1) &= #1055;о 21 таблетці у блістері, по 3 блістери у картонній коробці.=

2) По 21 таблетці у блістері, по 3 блістери у картонній коробці, по 3 коробки у картонній к = 86;робці.

= 50;атегорія відпуску. За рецептом.

Виро&#= 1073;ник.

Новартіс Фармасьютиl= 2;ал Мануфактурo= 0;нг ЛЛС.

Місц&#= 1077;знаходженн= я виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Вул. Веровшкова 57, Любляна, 1000, Словенія.

= 50;ількість пацієнтів, які все ще мають ризик
= 63;ас (місяці)	0	2	4	6	8	10	12	14	16	18	20	22	24	26	28	30
= 56;ибоцикліб	335<= o:p>	301<= o:p>	284<= o:p>	264<= o:p>	245<= o:p>	235<= o:p>	219<= o:p>	178<= o:p>	136<= o:p>	90	54	40	20	3	1	0
= 55;лацебо	337<= o:p>	273<= o:p>	248<= o:p>	230<= o:p>	207<= o:p>	183<= o:p>	165<= o:p>	124<= o:p>	94	62	31	24	13	3	1	0

Таблиця 4 <= o:p> MONALEESA-7: результати оцінки ефективнос&#= 1090;і (ВБП) у пацієl= 5;тів, які отримували НСІА
По = 82;азники	Кі = 89;калі та НСІА і гозерелін N =3D 248	Пл = 72;цебо та НСІА і гозерелін N =3D 247
Вижива= ність без прогресува= 085;ня^a
Медіан= а ВБП [місяці] (95 % ДІ)	27,5 (19,1; НО)	13,8 (12,6–17,4)
Співві= дношення ризиків (95 % ДІ)	0,569 (0,436; 0,743)
ДІ – довірчий інтервал; N – кількість пацієнтів; Н&= #1054; – не оцінювалас= 103;. ^a ВБ = 55; на основі радіологіч= 085;ої оцінки дослідника.

Таблиця 5 MONALEESA-7: результати оцінки ефективнос= 090;і (ЧЗВ, ЧКЕ) на основі оцінки дослідника у пацієнтів, які отримували НСІА
Ан&#= 1072;ліз	Кіскал= і та НСІА і гозерелін (%, 95 % ДІ)	Плацеб= о та НСІА і гозерелін (%, 95 % ДІ)
Вс&#= 1103; популяція для аналізу <= o:p>	N =3D 248	N =3D 247
Ча&#= 1089;тота загальної відповіді (ЧЗВ)^a<= /span>	39,1 (33,0; 45,2)=	29,1 (23,5; 34,8)=
Ча&#= 1089;тота клінічної ефективнос= 090;і (ЧКЕ)^б	80,2 (75,3; 85,2)=	67,2 (61,4; 73,1)=
Па&#= 1094;ієнти з вимірювани= 084; захворюван= 085;ям	n =3D 192	n =3D 199
Ча&#= 1089;тота загальної відповіді^a	50,5 (43,4; 57,6)=	36,2 (29,5; 42,9)=
Ча&#= 1089;тота клінічної ефективнос= 090;і^б	81,8 (76,3; 87,2)=	63,8 (57,1; 70,5)=
^aЧЗh= 2;: частка пацієнтів з повною відповіддю + = частковою відповіддю. ^бЧКЕ: частка пацієнтів з повною відповіддю + = частковою відповіддю + (стабільне захворюван= 085;я або неповна відповідь/в&#= 1110;дсутність прогресува= 085;ня захворюван= 085;я протягом &nbs= p; ≥ 24 тижнів).

	Оновлений аналіз
Загальна виживаніст= 100;, загальна популяція дослідженн= 103;	Кіскалі 600 мг= ; N =3D 335	Плацебо= N =3D 337
Кількіс&#= 1090;ь випадків, n [%]	83 (24,8= )	109 (32,= 3)
Медіана ЗВ [місяців] (95 % ДІ)	Н&= #1054; (НО, НО)	40,9 (37= ,8; НО)
Співвід&#= 1085;ошення ризиків (95 % ДІ)	0,712 (0,535; 0,948)
р-значен&= #1085;я^а	0,00973<= o:p>
Заг = 72;льна виживаніст= 100;, підгрупа НСІА	Кіскалі 600 мг= ; n =3D 248	Плацебо= n =3D 247
Кількіс&#= 1090;ь випадків, n [%]	61 (24,6= )	80 (32,4= )
Медіана ЗВ [місяців] (95 % ДІ)	Н&= #1054; (НО, НО)	40,7 (37= ,4; НО)
Співвід&#= 1085;ошення ризиків (95 % ДІ)	0,699 (0,501; 0,976)
ДІ – довірчий інтервал; НО = – не оцінювалас= 103;; N – кількість пацієнтів. ^&= #1072;р-= значення отримано за односторон= 085;ім лог-рангови&#= 1084; критерієм, стратифіко= 074;аним за наявністю метастазів у легені та/або печін&= #1082;у, попередньо= 102; хіміотерап= 110;єю з приводу поширеного захворюван= 085;я і додатковим &#= 1087;репаратом у складі комбінован= 086;ї ендокринно= 111; терапії за інтерактив= 085;ою технологіє= 102; відповіді (IRT).

Таблиця 7 <= o:p> MONALEESA-3 (F2301= ): оновлені результати (= ВБП) на основі оц= інки досліднико&#= 1084; (дата завершення збору даних = — 03.06.2019)
По = 82;азники	Кіскалі та фулвестран&#= 1090; N =3D 484	Плацебо та фулвестран&#= 1090; N =3D 242
Вижива= ність без прогресува= 085;ня, загальна популяція дослідженн= 103;
К&#= 1110;лькість випадків — n [%]	283 (58,5)	193 (79,8)
Медіан= а ВБП [місяці] (95 % ДІ)	20,6 (18,6; 24,0)	12,8 (10,9; 16,3)
Співві= дношення ризиків (95 % ДІ)	0,587 (0,488; 0,705)
Підгру= па режиму першої лінії лікування^a	Кіскалі та фулвестран= 090; n =3D 237	Плацебо та фулвестран= 090; n =3D 128
Кількі= сть випадків — n [%]	112 (47,3)	95 (74,2)
Медіан= а ВБП [місяців]= (95 % ДІ)	33,6 (27,1; 41,3)	19,2 (14,9; 23,6)
Співві= дношення ризиків (95 % ДІ)	0,546 (0,415–0,718)
Підгру= па режиму другої лінії лікування а&#= 1073;о раннього рецидиву^б	Кіскалі та фулвестран= 090; n =3D 237	Плацебо та фулвестран= 090; n =3D 109
Кількі= сть випадків — n [%]	167 (70,5)	95 (87,2)
Медіан= а ВБП [місяців]= (95 % ДІ)	14,6 (12,5; 18,6)	9,1 (5,8; 11,0)
Співві= дношення ризиків (95 % ДІ)	0,571 (0,443; 0,737)
ДІ — довірчий інтервал. ^a Па = 94;ієнти з поширеним раком молочної залози de novo без попередньо= 111; ендокринно= 111; терапії та п&= #1072;цієнти з рецидивом після закінчення 12-місячної (нео)ад’юван&= #1090;ної ендокринно= 111; терапії. ^б Пацієнти з рецидивом під час ад’ю&= #1074;антної терапії або протягом 12 місяців піс&#= 1083;я завершення (нео)ад’юван&= #1090;ної ендокринно= 111; терапії та пацієнти з прогресува= 085;ням після однієї лінії ендок&#= 1088;инної терапії поширеного захворюван= 085;я.

Таблиця 8 MONALEESA-3: результати оцінки ефективнос= 090;і (ЧЗВ, ЧКЕ) на основі оцінки дослідника (&= #1076;ата завершення збору даних &= #8212; 03.11.2017)
Аналіз	Кіскалі та фулвестран= 090; (%, 95 % ДІ)	Плацебо та фулвестран= 090; (%, 95 % ДІ)
Вс&#= 1103; популяція для аналізу <= o:p>	N =3D 484	N =3D 242
Ча&#= 1089;тота загальної відповіді (ЧЗВ)^a<= /span>	32,4 (28,3; 36,6)=	21,5 (16,3; 26,7)=
Ча&#= 1089;тота клінічної ефективнос= 090;і (ЧКЕ)^б	70,2 (66,2; 74,3)=	62,8 (56,7; 68,9)=
Па&#= 1094;ієнти з вимірювани= 084; захворюван= 085;ям	n =3D 379	n =3D 181
Ча&#= 1089;тота загальної відповіді^a	40,9 (35,9; 45,8)=	28,7 (22,1; 35,3)=
Ча&#= 1089;тота клінічної ефективнос= 090;і^б	69,4 (64,8; 74,0)=	59,7 (52,5; 66,8)=
^a<= /span>ЧЗВ: частка пацієнтів з повною відповіддю + = частковою відповіддю. ^b<= /span>ЧКЕ: частка пацієнтів з повною відповіддю + = частковою відповіддю + (стабільне захворюван= 085;я або неповна відповідь/в&#= 1110;дсутність прогресува= 085;ня захворюван= 085;я протягом ≥ 24&= nbsp;тижнів).<= /p>

Таблиця 8 <= o:p> MONALEESA-3 (F2301= ): результати ефективнос&#= 1090;і (ЗВ) (дата завершення збору даних = — 03.06.2019)
Показники<= /span>	Кіскалі та фулвестран&#= 1090;	Плацебо та фулвестран&#= 1090;
З&#= 1072;гальна популяція дослідженн= 103;	N =3D 484	N =3D 242
Кількі= сть випадків — n [%]	167 (34,5)	108 (44,6)
Медіан= а ЗВ [місяців] (95 % ДІ)	НО, (НО, НО)	40 (37, НО)
Співві= дношення ризиків (95 % ДІ)a	0,724 (0,568; 0,924)
р-значе= ;ння ^б	0,00455
Підгру= па режиму першої лінії	n =3D 237	n =3D 128
Кількі= сть випадків — n [%]	63 (26,6)	47 (36,7)
Співві= дношення ризиків (95 % ДІ)в	0,700 (0,479; 1,021)
Підгру= па режиму другої лінії лікування а&#= 1073;о раннього рецидиву	n =3D 237	n =3D 109
Кількі= сть випадків — n [%]	102 (43,0)	60 (55,0)
Співві= дношення ризиків (95 % ДІ)в	0,730 (0.530; 1,004)
НО &= #8212; не оцінювалас= 103;. ^a Співвіднош= 077;ння ризиків отримане за моделлю Кокса РН, стратифіко= 074;аною за наявніст&#= 1102; метастазів у легені та/або печінку, попередньо= 102; ендокринно= 102; терапією. ^б Односторон= 085;є р-значення отримане з лог-рангово&#= 1075;о критерію, стратифіко= 074;аного за наявніст&#= 1102; метастазів в легені та/або печінку, попередньо= 102; ендокринно= 102; терапією відповідно до IRT. р-значення є односторон= 085;ім і порівнюєт&#= 1100;ся з граничним значенням 0,01129, визначеним за функцією залежності ймовірност= 110; помилки I роду від отриманої частки необхідної інформації Лана — ДеМец&= #1072; (O’Браяна — Фл= ;емінга) для загального рівня значущості&nb= sp;0,025. ^в Співвіднош= 077;ння ризиків отримане за нестратифі= 082;ованою моделлю Кокса РН.

Кіскалі
Доза	Кількість таблеток по 2= 00 мг
Початк= ова доза	600 мг/доб&#= 1091;	3
Перше зниження дози	400 мг/доб&#= 1091;	2
Друге зниження дози	200 мг*/доб&= #1091;	1
*Якщо необхідне подальше зниження дози нижче 200 мг/добу, лікування слід остаточно припинити.

Побічна реакція на препарат	Частота
Інфекці&#= 1111; та інвазії
Інфекці&#= 1111;¹	Дуже часто
Порушен&#= 1085;я з боку крові та лімфатично= 111; системи
Нейтроп&#= 1077;нія, лейкопенія, анемія, лімфопенія	Дуже часто
Тромбоц&#= 1080;топенія, фебрильна нейтропені= 103;	Часто
Порушен&#= 1085;я обміну речовин і харчування
Зниженн&#= 1103; апетиту	Дуже часто
Гіпокал&#= 1100;ціємія, гіпокалієм= 110;я, гіпофосфат= 077;мія	Часто
Порушен&#= 1085;я з боку нервової системи
Головни&#= 1081; біль, запамороче= 085;ня	Дуже часто
Вертиго	Часто
Порушен&#= 1085;я з боку органів зору
Підвище&#= 1085;е сльозовиді= 083;ення, сухість очей	Часто
Порушен&#= 1085;я з боку серця<= o:p>
Синкопе	Часто
Респіра&#= 1090;орні, торакальні та медіастина= 083;ьні порушення
Задишка, кашель	Дуже часто
Ін&#= 1090;ерстиціаль= на хвороба легенів (ІХЛ)= /= пневмон&#= 1110;т*	Часто
Порушен&#= 1085;я з боку травн&= #1086;ї системи
Нудота, діарея, блювання, запор, біль у животі², стоматит, диспепсія	Дуже часто
Дисгевз&#= 1110;я	Часто
Порушен&#= 1085;я з боку гепатобілі= 072;рної системи
Гепатот&#= 1086;ксичність^3<= /sup>	Часто
Порушен&#= 1085;я з боку шкіри та підшкірної клітковини
Алопеці&#= 1103;, висип⁴, свербіж	Дуже часто
Сухість шкіри, ерите&= #1084;а, вітиліго	Часто
Токсичн&#= 1080;й епідермаль= 085;ий некроліз (ТЕН)*	Частота невідома
Порушен&#= 1085;я з боку кістково-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини
Біль у спині	Дуже часто
Загальн&#= 1110; порушення
Втомлюв&#= 1072;ність, периферичн= 110; набряки, під&= #1074;ищення температур= 080; тіла, астені&= #1103;	Дуже часто
Орофари&#= 1085;геальний біль, сухіст&= #1100; у роті,	Часто
Лаборат&#= 1086;рні та інструмент= 072;льні дослідженн= 103;
Відхиле&#= 1085;ня показників функціонал= 100;них печінкових проб⁵	Дуже часто
Підвище&#= 1085;ня рівня креатиніну в крові, подо= вження інтервалу QT на електрокар= 076;іограмі	Часто
*Про побічні реакції повідомлял= 086;ся протягом постмаркет= 080;нгового спостереже= 085;ня. ¹Інфекці&#= 1111;: інфекції сечовиділь= 085;их шляхів, інфе&= #1082;ції дихальних шляхів, гастроенте= 088;ит, сепсис (< = ;1= = ;%).= ²Біль у животі: біль у животі, біль у верхній діл&#= 1103;нці живота. ³Гепатот&#= 1086;ксичність: печінковий цитоліз, пош&= #1082;одження клітин печінки, медикамент= 086;зне пошкодженн= 103; печінки (< = ;1= = ;%), гепатотокс= 080;чність, печінкова недостатні= 089;ть, аутоімунни= 081; гепатит (один випадок). ⁴Висип: висип, макулопапу= 083;ьозний висип, висип зі свербежем. ⁵Відхиле&#= 1085;ня показників функціонал= 100;них печінкових проб: підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня білірубіну в крові.