ЗАТВЕРДЖЕНО

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застос= ування лікарського засобу

КСОЛАР

(XOLAIR^Ò)

Склад:

діюча речовина: = omalizumab;

1 флако= н містить 75 мг або 150 мг омалізумабу*; відтворений Ксолар містить 125 мг/мл омалізу= мабу (75 мг у 0,6 мл або 150 мг у 1,2 мл);

допоміжні речовини: = порошок – L-гістидину гідрохлориду моногідрат, L-гістидин, цукроза, полісорбат 20; розчинник – вода для ін’єкцій.

* Омалізумаб – це гуманізоване моноклональне антитіло, що виробляється = за технологією рекомбінантної ДНК у клітинах яєчника китайського хом’яка (СНО).=

Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій.=

Основні фізико-хіміч= ні властивості:

агломерат білого або майже білого кольору; після розчинення – безбарв= ний або від світло-коричневого до жовтого кольору розчин, прозорий або злегка опалесцентний.

Розчинник: прозора безбарвна рідина.

Фармакотерапевтична = група. Засоби для системного застосування= при обструктивних захворюваннях дихальних шляхів. Ко= д АТХ R03D X05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Омалізу= маб є гуманізованим моноклональним антитілом, отриманим з рекомбінантної ДНК, що селективно зв’язується з людським імуноглобуліном Е (IgE). Антитілом є каппа-IgG1, що містить людську каркасну ділянку з комплементарно-визначальн= ою ділянкою мишиного вихідного антитіла, яка зв’язується з IgE. Лікування Ксол= аром інгібує запалення, опосередковане IgE, про що свідчать зниження рівня еозинофілів крові та тканин та зменшення рівня медіаторів запалення, включа= ючи IL-4, IL-5 та IL-13, за допомогою вроджених, адаптивних та неімунних клітин= .

Механізм дії

Омалізу= маб зв’язується з IgE і попереджає його зв’язування з FсεRI (рецептором, що має високу спорідненість з IgE) на базофілах і опасистих клітинах, знижуючи, таким чином, кількість вільного IgE, здатного запустити алергічний каскад. Лікування омалізумабом пацієнтів з атопічними захворюваннями призводило до значної супресивної дії на FсεRI-рецептори базофілів.

Фармакодинамічні ефекти

А= лергічна астма

In vitro вивільнення гістаміну після стимуляції алергеном базофілів, отриманих = від пацієнтів, які застосовували Ксолар, було меншим приблизно на 90 % порівнян= о зі значенням, отриманим до лікування.

Під час= клінічних досліджень у пацієнтів з алергічною астмою спостерігалося дозозалежне зниже= ння рівня вільного IgE в сироватці крові протягом однієї години після введення першої дози, що зберігалося в проміжках між дозами. Через один рік після припинення лікування Ксоларом рівні IgE поверталися до показника до початку лікування, при цьому не спостерігалося зворотної реакції відносно рівня IgE після виведення з організму лікарського препарату.

Хронічний риносинусит з назальними поліпами (ХРСзНП)

У кліні= чних дослідженнях у пацієнтів з ХРСзНП лікування Ксоларом призвело до зменшення вмісту вільного IgE у сироватці крові (приблизно на 95 %) та збільшення загального рівня IgE у сироватці крові подібною мірою, як це спостерігалося= у пацієнтів з алергічною астмою. Загальний рівень IgE у сироватці збільшився = за рахунок утворення комплексів омалізумабу з IgE, які мають більш повільну швидкість виведення порівняно із вільним IgE.

Хрон= ічна спонтанна кропив’янка

Мех= анізм дії

Омалізумаб зв’язується з IgE та знижує рівні вільного IgE у сироватці. Далі відбувається пригнічення рецепторів IgE (FcεRI) на клітинах. Повністю не з’ясовано, яким чином це призводить до купірування симптомів хронічної спонтанної кропив’янки.

Фармакодинамічні ефекти

У клінічних дослідженнях у пацієнтів з ХСК максимальне пригнічення рі= вня вільного IgE спостерігали протягом трьох днів після першого підшкірного введення. Після повторного введення один раз на 4 тижні рівні вільного IgE в сироватці крові до введення залишались стабільними між 12-м та 24-м ти= жнями лікування. Після припинення прийому лікарського засобу Ксолар рівні вільног= о IgE збільшувались, досягаючи протягом 16 тижнів рівнів, що спостерігались до лікування.

Клін= ічний досвід при алергічній астмі

Дорослі і діти віком від 12 років=

Ефективність та безпека Ксолару були продемонстровані в ході 28-тижнево= го подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження (дослідження 1) за участю 419 пацієнтів у віці 12–79 років з тяжкою алергічною астмою, у яких = була знижена функція легень (ОФВ₁ 40-80 % від належного) і погано контролювалися симптоми астми, незважаючи на застосування високих доз інгаляційних кортикостероїдів і бета₂-агоністів тривалої дії. У дослідження включали хворих з декількома випадками загостреннями астми, лікування яких вимагало системного застосування кортикостероїдів або госпіталізації, або невідкладної допомоги у зв’язку загостренням бронхіальн= ої астми, незважаючи на безперервне лікування високими дозами інгаляційних кортикостероїдів і бета₂-агоністів тривалої дії. Ксолар або плац= ебо вводили підшкірно як доповнення до терапії беклометазону дипропіонатом (або еквівалентом) у дозі > 1000 мкг і бета₂-агоністом тривалої ді= ї. Також як підтримуюча терапія були дозволені пероральні кортикостероїди, теофілін і модифікатори лейкотрієну (22 %, 27 % і 35 % пацієнтів відповідно= ).

Частота загострень астми, які потребують лікування із застосуванням системних кортикостероїдів, була первинною кінцевою точкою. Омалізумаб зниж= ував частоту загострень астми на 19 % (р =3D 0,153). Додаткові оцінки, які показ= али статистичну значущість (р <0,05) на користь Ксолару, включали зниження частоти тяжких загострень (за яких легенева функція пацієнта була знижена до рівня нижче 60 % від найкращої особистої і вимагалося застосування системних кортикостероїдів) і пов’язаних з астмою позапланових візитів до лікаря (що складалися з госпіталізацій, невідкладної допомоги та незапланованого відвідування лікаря), а також покращання загаль= ної оцінки лікарем ефективності лікування, пов’язаної з астмою якості життя (AQ= L), симптомів астми та легеневої функції.

При аналізі підгрупи пацієнтів із загальним рівнем IgE ≥ 76 МО/мл= до лікування встановлено більш імовірну клінічно значущу користь від Ксолару. У цих хворих під час дослідження 1 Ксолар знижував частоту загострень на 40 %= (р =3D 0,002). Крім того, у програмі вивчення Ксолару при тяжкій астмі відзнач= ено більше число пацієнтів з клінічно значущою відповіддю в групі із загальним рівнем IgE ≥ 76 МО/мл. Таблиця 1.

Таблиця 1

Результати дослідження 1

Популяція дослідження 1 загалом

Дослідження

Ксолар

N=3D209

Плацебо

N=3D210

Загострення астми

Частота за період 28 тижнів, =

0,74

0,92

% зниження, р-значення для співвідношення частоти

19,4 %, p =3D 0,153

Тяжкі загострення астми

Частота за період 28 тижнів, =

0,24

0,48

% зниження, р-значення для співвідношення частоти

50,1 %, p =3D 0,002

Відвідув= ання лікаря за невідкладними показаннями

Частота за період 28 тижнів, =

0,24

0,43

% зниження, р-значення для співвідношення частоти

43,9 %, p =3D 0,038

Загальна оцінка лікарем=

% пацієнтів, які реагували*, =

60,5 %

42,8 %

p-значення **

<0,001

Покращен= ня AQL

% пацієнтів ≥0,5 покращання,=

60,8 %

47,8 %

p-значення

0,008

* Значн= е покращення або повний контроль.

** р-зн= ачення для загального розподілу оцінки.

У ході дослідження 2 оцінювали ефективність і безпеку Ксолару в популяц= ії 312 пацієнтів з тяжкою алергічною астмою, які збігалися за характеристиками= з популяцією дослідження 1. Лікування Ксоларом у ході цього відкритого дослідження призвело до зменшення на 61 % частоти клінічно значущих загостр= ень астми порівняно з поточною терапією астми окремо.

Чотири додаткові великі плацебо-контрольовані допоміжні дослідження Ксо= лару тривалістю від 28 до 52 тижнів були присвячені оцінці ефективності та безпе= ки Ксолару у 1722 дорослих та дітей віком від 12 років (дослідження 3, 4, 5, 6= ) з тяжкою персистуючою астмою. У більшості пацієнтів був недостатній контроль астми, але вони менше отримували супутньої терапії астми, ніж пацієнти у дослідженнях 1 або 2. У ході досліджень 3–5 як первинну кінцеву точку використовували загострення, тоді як у ході дослідження 6 в першу чергу оцінювали зменшення потреби в інгаляційних кортикостероїдах.

Під час досліджень 3, 4 і 5 у пацієнтів, які застосовували Ксолар, скор= очувалась частота загострень астми відповідно на 37,5 % (р =3D 0,027), 40,3 % (р <= 0,001) і 57,6 % (р <0,001) порівняно з плацебо.

У ході дослідження 6 значно більше пацієнтів з тяжкою алергічною астмою= при застосуванні Ксолару змогли зменшити дозу флутиказону до ≤ 500 мкг/де= нь без погіршення контролю за астмою (60,3 %) порівняно з групою плацебо (45,8= %, р <0,05).

Якість життя, пов’язана з астмою, вимірювалася за допомогою анкети Джун= іпер (Juniper). Для всіх шести досліджень відзначено достовірне покращання порів= няно з початковою якістю життя у пацієнтів, які отримували Ксолар, порівняно з хворими з групи плацебо або контрольної групи.

Загальн= а оцінка лікарем ефективності лікування.

Загальн= а оцінка ефективності лікування проводилася лікарем в п’яти зазначених вище дослідже= ннях як контроль астми. Лікар мав можливість врахувати МШВ (максимальну швидкість видиху), симптоми в денний і нічний час, застосування препаратів першої допомоги, дані спірометрії і загострення астми. У всіх п’яти дослідженнях статистично значущо більша частка пацієнтів, які застосовували Ксолар, була визнана такою, що досягла значного покращання або повного контролю за астмою порівняно з пацієнтами групи плацебо.

Діти віком від 6 до 12 років

Головне підтвердження безпеки і ефективності Ксолару у віковій групі від 6 до 12 ро= ків отримане в одному рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому багатоцентровому дослідженні (дослідження 7).

Дослідження 7 було плацебо-контрольованим дослідженням, яке включало особливу підгрупу    (n =3D 235) па= цієнтів, як це визначено у поточних показаннях, які лікувалися високими дозами інгаляційних кортикостероїдів (≥ 500 мкг/добу еквівалента флутиказону= ), а також бета-агоністів тривалої дії.

Клінічно значуще загострення визначалося як погіршення симптомів астми = за клінічною оцінкою дослідника, що вимагало подвоєння початкової дози інгаляційних кортикостероїдів протягом принаймні 3 днів і/або лікування за життєвими показаннями системними кортикостероїдами (перорально або внутрішньовенно) протягом принаймні 3 днів.

В особливій підгрупі пацієнтів, які отримували високі дози інгаляційних кортикостероїдів, група омалізумабу мала статистично достовірно нижчу часто= ту клінічно значущих загострень астми, ніж група плацебо. На 24 тижні різниця в частоті між групами лікування становила 34 % (співвідношення частоти 0,662,= р =3D 0,047) зменшення порівняно з плацебо у пацієнтів, які отримували омалізумаб= . У другому подвійному сліпому 28-тижневому періоді лікування різниця в частоті= між групами лікування становила 63 % (співвідношення частоти 0,37, р <0,001) зниження порівняно з плацебо у пацієнтів, які отримували омалізумаб. <= /o:p>

Під час 52-тижневого подвійного сліпого періоду лікування (що включало 24-тижневу фазу застосування фіксованої дози стероїдів і 28-тижневу фазу корекції дози стероїдів) різниця у частоті між групами лікування становила = 50 % (співвідношення частоти 0,504, р <0,001) відносного зменшення частоти загострень у пацієнтів, які отримували омалізумаб.

Для групи пацієнтів, які отримували омалізумаб, показане більше зниження частоти застосування бета-агоністів за невідкладними показаннями, ніж для г= рупи плацебо, наприкінці 52-тижневого періоду лікування, хоча різниця між групам= и не була статистично значущою. За загальною оцінкою ефективності лікування наприкінці 52-тижневого подвійного сліпого періоду лікування в підгрупі тяж= ких хворих, які застосовували високі дози інгаляційних кортикостероїдів плюс бета-агоністи тривалої дії, частка пацієнтів з «відмінною» оцінкою ефективн= ості лікування була вища, а співвідношення пацієнтів із «задовільною» або «поган= ою» оцінкою ефективності лікування були нижчі в групі омалізумабу порівняно з групою плацебо, різниця між групами бу= ла статистично значущою (р <0,001), у той же час не було жодних відмінностей між групами пацієнтів омалізумабу і плацебо щодо суб’єктивних оцінок якості життя.

Клін= ічний досвід застосування при хронічному риносинуситі з назальними поліпами (ХРСз= НП)

Безпеку та ефективність застосування Ксолару оцінювали у двох рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях за участ= ю пацієнтів із ХРСзНП (таблиця 2). Пацієнти отримували Ксолар або плацебо підшкірно кожні 2 або 4 тижні (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Усі пацієн= ти отримували фонову інтраназальну терапію мометазоном протягом усього дослідження. Для включення у дослідження попередня синоназальна операція або попереднє системне застосування кортикостероїдів не вимагалось. Пацієнти отримували Ксолар або плацебо протягом 24 тижнів з наступним 4-тижневим періодом спостереження. Демографічні показники та вихідні характеристики, включаючи алергічні супу= тні захворювання, описані в таблиці 2.

Первинними кінцевими точками були двосторонні показники назальних поліп= ів (ПНП) та середній щоденний показник закладеності носа (ПЗН) на 24-му тижні.= В обох дослідженнях назальних поліпів (дослідження 1 та 2) пацієнти, які отримували Ксолар, мали статистично значимо більші покращення порівняно з в= ихідним рівнем на 24-му тижні щодо ПНП та середнього тижневого ПЗН, ніж пацієнти, я= кі отримували плацебо. Результати досліджень 1 та 2 щодо назальних поліпів наведені в таблиці 3.

Таблиця 2=

Демографічні показники та вихідні характеристики у

дослідженнях щодо назальних поліпів

Параметр

Дослідження 1 щодо назал= ьних поліпів

N =3D 138

Дослідження 2 щодо назальних поліпів

N =3D 127

Середній вік (роки) (СВ)

51,0 (13,2)<= /span>

50,1 (11,9)<= /span>

% чоловіків

63,8<= /p>

65,4<= /p>

Пацієнти, які приймали системні кортикостероїд= и у попередній рік (%)

18,8<= /p>

26,0<= /p>

Двосторонній показник назальних поліпів (ПНП):= середнє значення (СВ), шкала 0–8

6,2 (1,0)

6,3 (0,9)

Показник закладеності носа (ПЗН): середнє знач= ення (СВ), шкала 0–3

2,4 (0,6)

2,3 (0,7)

Рівень відчуття запаху: середнє значення (СВ),= шкала 0–3

2,7 (0,7)

2,7 (0,7)

ОСНП-22 сумарний бал: середнє значення (СВ), ш= кала 0–110

60,1 (17,7)<= /span>

59,5 (19,3)<= /span>

Еозинофіли крові (клітин/мкл): середнє значенн= я (СВ)

346,1 (284,1)

334,6 (187,6)

Загальний IgE, МО/мл: середнє значення (СВ)

160,9 (139,6)

190,2 (200,5)

Астма(%)

53,6<= /p>

60,6<= /p>

     Легка (%)

37,8<= /p>

32,5<= /p>

     Помірна (%)

58,1<= /p>

58,4<= /p>

     Тяжка (%)

4,1

9,1

Аспірин-індукована астма (%)=

19,6<= /p>

35,4<= /p>

Алергічний риніт

43,5<= /p>

42,5<= /p>

СВ – станда= ртне відхилення;

ОСНП-22 – о= питування з 22 питань щодо синоназальних проявів;

IgE – імуно= глобулін E;

МО – міжнар= одні одиниці.

Вищий показ= ник ПНП, ПЗН та ОСНП-22 вказує на більш тяжкий перебіг захворювання.

Таблиця 3

Зміна відносно вихідно= го рівня на 24-му тижні у клінічному оцінюванні

під час досліджень 1 т= а 2 щодо назальних поліпів та об’єднані дані

Параметр

Назальні поліпи,
дослідження 1

Назальні поліпи,
дослідження 2

Назальні поліпи,
об’єднані дані

Плацебо

Ксолар

Плацебо

Ксолар

Плацебо

Ксолар

N

66

72

65

62

131

134

По= казник поліпів носа

Середнє вихідне значення

6,32

6,19

6,09

6,44

6,21

6,31

МНК-середнє значення на 24 тижні

0,06

-1,08

-0,31

-0,90

-0,13

-0,99

Різниця (95%) ДІ

-1,14 (-1= ,59, -0,69)

-0,59 (-1= ,05, -0,12)

-0,86 (-1= ,18, -0,54)

p-значення

< 0,000= 1

0,0140

< 0,000= 1

Середнє значення (за 7 днів) щоденного ПЗН

=

Середнє вихідне значення

2,46

2,40

2,29

2,26

2,38

2,34

МНК-середнє значення на 24 тижні

-0,35

-0,89

-0,20

-0,70

-0,28

-0,80

Різниця (95%) ДІ

-0,55 (-0,84, -0,25)

-0,50 (-0,80, -0,19)

-0,52 (-0,73, -0,31)

p-значення

0,0004

0,0017

< 0,0001<= /span>

ЗПНС

Середнє вихідне значення

9,33

8,56

8,73

8,37

9,03

8,47

МНК-середнє значення на 24 тижні

-1,06

-2,97

-0,44

-2,53

-0,77

-2,75

Різниця (95%)

-1,91 (-2,85, -0,96)

-2,09 (-3,00, -1,18)

-1,98 (-2,63, -1,33)

p-значення

0,0001

< 0,0001<= /span>

< 0,0001<= /span>

ОСНП-22

Середнє вихідне значення

60,26

59,82

59,80

59,21

60,03

59,54

МНК-середнє значення на 24 тижні

-8,58

-24,70

-6,55

-21,59

-7,73

-23,10

Різниця (95%)

-16,12 (-21,86, -10,38)

-15,04 (-21,26, -8,82)

-15,36 (-19,57, -11,16)

p-значення

< 0,0001

< 0,0001<= /span>

< 0,0001<= /span>

(МЗР =3D 8.9)

ТВЗУП

Середнє вихідне значення

13,56

12,78

13,27

12,87

13,41

12,82

МНК-середнє значення на 24 тижні

0,63

4,44

0,44

4,31

0,54

4,38

Різниця (95 %)

3,81 (1,38, 6,24)

3,86 (1,57, 6,15)

3,84 (2,17, 5,51)

p-значення

0,0024

0,0011

< 0,0001<= /span>

МНК – метод найменших квадратів; ДІ – довірчий інтервал; ПЗН – пока= зник закладеності носа; ЗПНС – загальний показник назальних симптомів; ОСНП-22 –= опитування з 22 питань щодо синоназальних про= явів; ТВЗУП – тест визначення запаху Університету Пенсильванії; МЗР – мінімально значуща різниця.

Вихідне значення

Вихідне значення

Первинний аналіз ефективності

Вторинний аналіз ефективності

Тиждень

Тиждень

Досл. 2 / Плацебо (N=3D65)

Досл. 2 / Омалізумаб (N=3D62)

Досл. 1 / Плацебо (N=3D66)

Досл. 1 / Омалізумаб (N=3D72)

Досл. 2 / Плацебо (N=3D65)

Досл. 2 / Омалізумаб (N=3D62)

Досл. 1 / Плацебо (N=3D66)

Досл. 1 / Омалізумаб (N=3D72)=

Вторинний аналіз ефективності

Первинний аналіз ефективності

-1.25

-1.25

-1.00

-1.00

-0.75

-0.75

-0.50

-0.50

-0.25

-0.25

0.00

0.00

0.25

0.25

24=

20=

16=

12=

8<= /b>

4<= /b>

4<= /b>

8<= /b>

12=

16=

20=

24=

Рис. 1. Середня = зміна відносно вихідних значень показника закладеності носа (ПЗН) та середня зміна відносно вихідних значень показника назальних поліпів (ПНП) у дослідженнях = 1 та 2 щодо назальних поліпів.

&nb= sp;

У заздал= егідь визначеному об’єднаному аналізі невідкладного лікування (системні кортикостероїди протягом 3 та більше днів поспіль або назальна поліпектомія) протягом 24-тижневого періоду лікування частка пацієнтів, які потребували н= евідкладного лікування, була нижчою у групі застосування Ксолару порівняно з плацебо (2,= 3 % проти 6,2 % відповідно). Співвідношення шансів потребувати невідкладно= го лікування для тих, хто отримував Ксолар, порівняно з плацебо становило 0,38 (95 % ДІ: 0,10, 1,49). У жодному дослідженні не повідомлялося про синоназальні операції.

Клін= ічний досвід при хронічній спонтанній кропив’янці

Ефективність та безпека Ксолару були продемонстровані= під час двох рандомізованих, плацебо-контрольованих досліджень III фази (дослідження 1 та 2) у пацієнтів з ХСК, які продовжували відмічати ознаки захворювання, незважаючи на застосування H1-антигістамінних препаратів у затвердженій дозі. У третьому дослідженні (дослідження 3) початково оцінювалась безпека Ксолару у пацієнтів з ХСК, які продовжували відмічати ознаки захворювання, незважаючи на лікування H1-антигістамінними препаратам= и в дозі, що приблизно у 4 рази перевищувала затверджену дозу, а також H2-антигістамінними препаратами та/або антагоністами рецепторів лейкотрієні= в. У трьох дослідженнях брали участь 975 пацієнтів віком від 12 до 75 = років (середній вік 42,3 роки; 39 пацієнтів віком 12–17 років, 54 пацієнти віком ≥65 років; 259 чоловіків та 716 = ;жінок). Всі пацієнти мали неналежно контрольовані симптоми, що оцінювались за 16-бальною шкалою для щотижневої оцінки тяжкості перебігу кропив’янки (UAS7, діапазон 0–42), а також за 8-бальною шкалою для щотижневої оцінки тяжкості перебігу свербежу (яка є частиною UAS7; діапазон 0–21) за 7 днів до рандомізації, незважаючи на прийом антигістамінних препаратів щонайменше за 2 тижні до цього.

Під час досліджень 1 та 2 середній бал за шкалою щотижневої оцінки тяжкості перебігу свербежу у пацієнтів становив 13,7–14,5= на початку дослідження, а середній бал за шкалою UAS7 становив 29,5 та 31,7 відповідно. Під час дослідження 3 щодо безпеки середній бал за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості перебігу свербежу у пацієнтів становив 13,8, а середній бал за шкалою UAS7 становив 31,2 на початку дослідження. В рамках = всіх трьох досліджень пацієнти отримували в середньому 4–6 лікарських засоб= ів (включаючи H1-антигістамінні препарати) для лікування симптомів ХСК до включення у дослідження. Пацієнти отримували лікарський засіб Ксолар в дозі= 75 мг, 150 мг або 300 мг чи плацебо у вигляді підшкірної ін’єкції кожні 4 тижні протягом 24 та 12 тижнів у дослідженнях 1 та 2 відповідно і лікарський засіб Ксолар в дозі 300 мг або плацебо у вигляді підшкірної ін’єкції кожні 4 тижні протягом 24 тижнів у дослідженні 3. У всіх дослідженнях період без лікування становив 16 тижнів.

Первинною кінцевою точкою була зміна відносно вихідного рівня до 12-го тижня за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості перебігу свербежу. Омалізума= б в дозі 300 мг зменшував бали за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості перебігу свербежу на 8,55–9,77 (p <0,0001) порівняно зі зменшенням на 3,63–5,14 в групі плацебо (див. таблицю 4). Швидкість відповіді за шкалою UAS7≤6 = (на 12-му тижні) була статистично значуще вищою в групах лікарського засобу Ксо= лар в дозі 300 мг (52–66%) (p<0,0001) порівняно з 11–19% в групі плацебо, а повна ремісія (UAS7=3D0) досягалась у 34–44% (p<0,0001) пацієнтів, які застосовували дозу 300 мг, порівняно з 5–9% пацієнтів в групах плацебо. Пацієнти, яких лікували дозою 300 мг, досягли найвищого середнього відсотка днів без появи епізодів ангіоневротичного набряку з 4-го по 12-й тиждень (9= 1,0–96,1%; p<0,001) порівняно з пацієнтами в групах плацебо (88,1–89,2%). Середня зміна відносно вихідно= го рівня до 12-го тижня у загальному DLQI (дерматологічний інд= екс якості життя) в групах лікарського засобу Ксолар в дозі 300 мг була вищою (p<0,001), ніж в групах плацебо, що свідчить про покращення від 9,7 до 10,3 бала порівняно з 5= ,1–6,1 бала у відповідних групах плацебо.

Таблиця 4

Зміна відносно вихідного рівня до 12-го ти= жня за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості перебігу свербежу, дослідження = ;1, 2 та 3 (популяція mITT*)

Показники

Плацебо

Омалізумаб
300 мг

Дослідження 1

     N

80

81

     Середній бал (СВ)

−3,63 (5,22)

−9,40 (5,73)

     Різниця в середніх значеннях за мет= одом найменших `квадратів порівняно з плацебо¹

-

−5,80

     95% ДІ для різниці

-

−7,49−4,10

     P-значення порівняно з плацебо²=

-

<0,0001

Дослідження 2

     N

79

79

     Середній бал (СВ)

−5,14 (5,58)

−9,77 (5,95)

     Різниця в середніх значеннях за мет= одом найменших квадратів порівняно з плацебо¹

-

−4,81

     95% ДІ для різниці

-

−6,49−3,13

     P-значення порівняно з плацебо²<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-ansi-language:UK'>

-

<0,0001

Дослідження 3

     N<= /o:p>

83

252

     Середній бал (СВ)

−4,01 (5,87)

−8,55 (6,01)

     Різниця в середніх значеннях за мет= одом найменших квадратів порівняно з плацебо¹

-

–4,52

     95% ДІ для різниці

-

−5,97 −3,08

     P-значення порівняно з плацебо²=

-

<0,0001

*Модифікована популяція (mITT) за призначеним лікуванням: включено всіх пацієнтів, які були рандомізовані та отримували щонайменше одну дозу досліджуваного препарату.

BOCF (перенесення вихідного зафіксованого значення вперед) використовувалось для заповнення у разі відсутності даних.

¹ Середній бал за методом найменших квадратів розраховувався за допомогою моделі ANCOVA. Змінною був вихідний рівень за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості перебігу свербежу (<13 порівняно з ≥13) та початкова маса тіла (<80 кг порівняно з ≥80&nbs= p;кг).

² Р-значення отримано за результатами ANCOVA t-тесту.

На рис. 2 зображено середній бал за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості перебігу свербежу протягом тривалого часу в дослідженні 1. Середній бал за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості перебігу свербежу значно знизився при досягненні максимального ефекту на 12= -й тиждень протягом 24‑тижневого періоду лікування. У ході дослідження 3 було отримано однакові результати.

У всіх трьох дослідженнях середній бал за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості перебігу свербежу поступово збільшувався протяго= м 16‑тижневого періоду без лікування відп= овідно до появи симптомів. Середні значення наприкінці періоду спостереження були аналогічні тим, які відмічались у групі плацебо, але нижчі, ніж відповідні середні значення на початку дослідження.



Тиждень= 12 Первинна кінце= ва точка

Омалізумаб в д= озі 300 мг<= /span>

Плацебо

Тиждень

Застосований о= малізумаб або плацебо

=

Рис. 2. Середній= бал за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості перебігу свербежу протягом тривалого часу, дослідження 1 (популяція mITT)

BOCF – перенесення вихідного зафіксованого значення вперед; mITT – модифікована популя= ція за призначеним лікуванням.

Ефективність через 24 тижні лікування

Результати ефективності, що спостерігалась на 24-му тижні лікування, порівнювали з показниками, що спостерігалась на 12-му тижні лікування.=

При прийомі дози 300 мг у дослідженнях 1 та 3 середній рівень зниження = на початку дослідження за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості перебігу сверб= ежу становив 9,8 та 8,6, відсоток пацієнтів за UAS7≤6 становив 61,7% та 55,6%, а відсоток пацієнтів з повною відповіддю (UAS7=3D0) становив 48,1% т= а 42,5% відповідно (всі p<0,0001 порівняно з плацебо).

Клінічний досвід повторного застос= ування омалізумабу пацієнтами обмежений.

Дані клінічних випробувань за учас= тю підлітків (віком від 12 до 17 років) включали дані про 39 пацієнтів, 11 з я= ких отримали дозу 300 мг. Результати щодо введення дози 300 мг отримані у 9 пацієнтів на 12-му тижні та у 6 пацієнтів на 24-му тижні та свідчать про однакову терапевтичну відповідь на лікування омалізумабом, як = і у дорослих пацієнтів. Середня зміна на початку дослідження за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості перебігу свербежу свідчила про зниження на рівні= 8,25 на 12-ому тижні та на рівні 8,95 на 24-ому тижні. Швидкість відповіді – 33%= на 12-му тижні та 67% на 24-му тижні для UAS7=3D0 і 56% на 12-му тижні та 67% = на 24-му тижні для UAS7≤6.

&n= bsp;

Фармакокінетика.

Дія ома= лізумабу вивчалася у дорослих пацієнтів і дітей віком від 12 років з алергічною астм= ою, у дорослих пацієнтів з ХРСзНП, а також у дорослих та підлітків з ХСК. Загал= ьні фармакокінетичні параметри омалізумабу для цих пацієнтів однакові.

Абсо= рбція

Після підшкірного введення омалізумаб абсорбується з середньою абсолютною біодоступністю 62 %. Після підшкірного введення разової дози дорослим і дітям віком від 12 років з астмою або ХСК омалізумаб повіль= но абсорбувався, досягаючи максимальної концентрації у сироватці крові в середньому через 7–8 днів. У пацієнтів з астмою після багаторазового введен= ня омалізумабу площа під кривою «сироваткова концентрація – час» з 0-го по 14-= й день у рівноважному стані була у 6 разів вищою, ніж після введення першої дози.<= o:p>

Фармако= кінетика омалізумабу є лінійною при дозах вище 0,5 мг/кг. Після багаторазового введе= ння омалізумабу площа під кривою «сироваткова концентрація – час» з 0-го по 14-й день у рівноважному стані була до 6 разів вищою, ніж після введення першої дози.

Застосу= вання Ксолару у формі ліофілізату або розчину зумовило аналогічні профілі «сироваткова концентрація – час» омалізумабу.

Розп= оділ

In vitro = омалізумаб= утворює комплекси з IgE, що мають обмежений розмір. Комплекси, що преципітують, і комплекси з молекулярною масою більше одного мільйона дальтонів не виявлені= ні in vitro, ні in vivo. З урахуванням фармакокінетики в популяції розподіл омалізумабу був однаковим у пацієнтів з алергічною астмою та пацієнтів з ХСК. Очікуваний об’єм роз= поділу після підшкірного введення становив 78 ± 32 мл/кг.

Виве= дення

У клірен= сі омалізумабу задіяні процеси кліренсу IgG так само, як і виведення шляхом специфічного зв’язування і утворення комплексів з його цільовим лігандом – = IgE. Печінкова елімінація IgG включає розщеплювання в ретикулоендотеліальній сис= темі і в клітинах ендотелію. Незмінений IgG також екскретується з жовчю. У паціє= нтів з астмою період напіввиведення омалізумабу із сироватки крові в середньому становив 26 днів при кліренсі в середньому
2,4 ± 1,1 мл/кг/день. Крім того, при масі тіла, більшій у 2 рази, кліренс збільшувався приблизно удвічі. У пацієнтів з ХСК, з урахуванням фармакокінетичних моделей, період напіввиведення омалізумабу із сироватки к= рові у рівноважному стані становив у середньому 24 дні, а явний кліренс у рівноважному стані у пацієнтів з масою тіла 80 кг становив 3,0 мл/кг/д= обу.

Хара= ктеристики в популяціях пацієнтів

Паці= єнти з астмою та ХРСзНП

Вік, расова/етнічна приналежність, стать, ін= декс маси тіла

Фармако= кінетика Ксолару в популяції аналізувалася з метою оцінки впливу демографічних характеристик. Аналіз цих обмежених даних свідчить, що корекція дози залежно від віку (6-76 років для пацієнтів з алергічною астмою; 18-75 рок= ів для пацієнтів з ХРСзНП), расової/етнічної приналежності, статі або індексу = маси тіла не потрібна.

Пацієнти з ХСК

Вплив демографічних характеристик та інших факторів на експозицію Ксолару оцінювали за фармакокінетикою в популяції. Крім цього, в= плив незалежної змінної був оцінений шляхом аналізу співвідношення між концентра= цією омалізумабу та клінічною відповіддю. Цей аналіз свідчить про те, що для пацієнтів з ХСК незалежно від віку (12–75 років), расової/етнічної приналежності, статі, маси тіла, індексу маси тіла, вихідного рівня IgE, анти-FceRI аутоа= нтитіл, одночасного застосування H2-антигістамінних препаратів або антагоністів рецепторів лейкотрієнів корекція дози не потрібна.

Порушення функції нирок і печінки=

Дані що= до фармакокінетики або фармакодинаміки у пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю відсутні.

Клінічні характеристики. <= /span>

Показання.

Алер= гічна астма

Можливі= сть лікування Ксоларом слід розглядати тільки для пацієнтів із встановленою IgE (імуноглобулін Е)-опосередкованою астмою.

Д= орослі та діти віком від 12 років

Ксолар показаний як додаткова терапія для досягнення кращого контролю за астмою у пацієнтів із тяжкою персистуючою алергічною астмою, у яких результат шкірно= го тесту або тесту in vitro на реактивність до постійно присутнього в повітрі алергену позитивний, у яких ослаблена функція легень (ОФВ₁ (об’єм форсованого видиху) < 8= 0 %), а також часті прояви симптомів у день або часте пробудження в нічний час і = які мають документальне підтвердження багаторазових тяжких загострень астми, незважаючи на застосування високих добових доз інгаляційних кортикостероїді= в з додаванням інгаляційних бета₂-агоністів тривалої дії.=

Д= іти віком від 6 до 12 років

Ксолар показаний як додаткова терапія для досягнення кращого контролю за астмою у пацієнтів із тяжкою персистуючою алергічною астмою, у яких позитивний шкірний тест або тест in vitro на реактивність до постій= но присутнього в повітрі алергену, а також часті прояви симптомів удень або пр= обудження в нічний час і які мають документальні підтвердження багаторазових тяжких загострень астми, незважаючи на застосування високих добових доз інгаляційн= их кортикостероїдів з додаванням інгаляційних бета₂-агоністів трива= лої дії.

Хрон= ічний риносинусит з назальними поліпами (ХРСзНП)

Ксолар показаний як додаткова терапія разом з інтраназальними кортикостероїдами (І= НК) для лікування дорослих (віком від 18 років) із тяжкою формою ХРСзНП, у яких терапія ІНК не забезпечує належного контролю захворювання.

Хрон= ічна спонтанна кропив’янка (ХСК), дозування 150 мг

Лікарський засіб Ксолар показаний як додаткова терапія при хронічній спонтанній кропив’янці у дорослих та підлітків (віком від 12 років) із неадекватною відповіддю на лікування
Н1-антигістамінними препаратами.

Протипоказання. =

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого іншого компон= ента лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оскільки IgE може залучатися до імунної відповіді, спричиненої деякими гельмінтними інвазіями, лікарський засіб Ксолар може непрямо знижувати ефективність лікарських засобів для лікування гельмінтних або інших паразитарних інфекцій.

Ферменти цитохрому Р450, рефлюксний насос і механізм зв’язування з білками в кліренсі омалізумабу не задіяні; таким чином, можливість взаємодії з іншими препаратами незначна. Досліджень взаємодії Ксолару з лікарськими засобами або вакцинами не проводилося. Відс= утні фармакологічно обґрунтовані причини припускати, що лікарські засоби, які зазвичай застосовують для лікування астми, взаємодіятимуть з омалізумабом.<= o:p>

Алер= гічна астма

Під час клінічних досліджень Ксолар зазвичай застосовували у поєднанні з інгаляційн= ими та пероральними кортикостероїдами, інгаляційними бета-агоністами короткочас= ної і тривалої дії, модифікаторами лейкотрієнів, теофіліном і пероральними антигістамінними препаратами. Не виявлено ознак зміни безпеки застосування Ксолару під впливом цих широковикористовуваних лікарських засобів для лікув= ання астми. Доступні обмежені дані стосовно застосування Ксолару у поєднанні зі специфічною імунотерапією (гіпосенсибілізуюча терапія). У ході клінічних досліджень, у яких Ксолар застосовували сумісно з імунотерапією, безпека та ефективність Ксолару в поєднанні зі специфічною імунотерапією не відрізняли= ся від таких при застосуванні Ксолару= як монотерапії.

Хронічна спонтанна кропив’янка

Під час клінічних досліджень пацієнтам з ХСК Ксолар застосовували одночасно з антигістамінними препаратами (анти-H1, анти-H2) та антагоністами рецепторів лейкотрієнів. Немає жодних даних, які підтверджуют= ь, що безпека омалізумабу змінювалась при застосуванні з цими лікарськими засо= бами відносно відомого профілю безпеки при алергічній астмі. Крім цього, популяц= ійний фармакокінетичний аналіз не свідчив про відповідний вплив H2-антигістамінни= х лікарських засобів та антагоністів рецепторів лейкотрієнів на фармакокінетику омалізумабу.

Хронічний риносинусит з назальними поліпами

У клінічних дослідженнях Ксолар застосовували згідно з протоколом разом із мометазоном, інтраназальним спреєм. Інші часто застосов= увані супутні лікарські засоби включали інші інтраназальні кортикостероїди, бронходилататори, антигістамінні препарати, антагоністи лейкотрієнових рецепторів, адренергічні засоби/ симпатоміметики та місцеві назальні анестетики. При цьому не було ознак того, що одночасний прийом інших часто = застосовуваних лікарських засобів змінював безпеку застосування Ксолару.=

Діти

У клінічні дослідження з ХСК були включені деякі паці= єнти віком від 12 до 17 років, які приймали лікарський засіб Ксолар одночас= но з антигістамінними препаратами (анти-H1, анти-H2) та антагоністами рецепторів лейкотрієнів. Дослідження за участю дітей віком до 12 років не проводились.=

Особливості застосування.

Відс= тежування

Для пол= іпшення відстежування біологічних лікарських засобів слід чітко реєструвати назву та номер партії введеного препарату.

Зага= льні

Ксолар = не показаний для лікування гострих нападів астми, гострого бронхоспазму або астматичного статусу.

Не пров= одилося досліджень застосування лікарського засобу Ксолар пацієнтам із синдромом підвищеного вмісту IgE або алергічним бронхолегеневим аспергільозом, а тако= ж з метою попередження анафілактичних реакцій, включаючи провоковані харчовою алергією, атопічним дерматитом або алергічним ринітом. Ксолар не показаний = для лікування таких станів.

Не пров= одилося досліджень застосування лікарського засобу Ксолар пацієнтам із аутоімунними захворюваннями, станами, що опосередковані імунними комплексами, або вже наявним порушенням функції нирок чи печінки. Слід з обережністю призначати Ксолар таким пацієнтам.

Не рекомендується різке припинення прийому системних або інгаляційних кортикостероїдів після початку терапії Ксоларом при лікуванні алергічної ас= тми чи ХРСзНП. Зниження дози кортикостероїдів слід проводити під безпосереднім спостереженням лікаря і, при необхідності, поступово.

Пору= шення з боку імунної системи

= Алергічні реакції І типу=

Пі= д час прийому омалізумабу можуть спостерігатися місцеві або системні алергічні реакції І типу, включаючи анафілаксію і анафілактичний шок; їх поява можлива навіть після тривалого лікування. Однак більшість цих реакцій розвиваються протягом 2 годин після першої або наступних ін’єкцій препарату Ксолар, але інколи побічні реакції виникають і через більше ніж 2 години, в деяких випа= дках навіть пізніше ніж через 24 години після ін’єкції. Більшість анафілактичних реакцій розвиваються під час застосування перших трьох доз Ксолару. Не пов’язані із застосуванням омалізумабу реакції гіперчутливості в анамнезі є фактором ризику розвитку анафілактичних реакцій при застосуванні Ксолару. Т= ому після введення Ксолару препарати для лікування анафілактичних реакцій повин= ні завжди бути доступні для негайного застосування. У разі розвитку анафілаксії або іншої серйозної алергічної реакції необхідно негайно припинити прийом Ксолару та розпочати відповідну терапію. Пацієнтів слід інформувати, що такі реакції можливі, і у разі розвитку алергічної реакції необхідно негайно звернутися за медичною допомогою.

Антитіла до омалізумабу були виявлені у неве= ликої кількості пацієнтів під час клінічних досліджень. Клінічна значущість антит= іл до Ксолару не дуже добре визначена.

= Сироваткова хвороба

Си= роваткова хвороба і реакції, подібні до сироваткової хвороби (уповільнені алергічні реакції ІІІ типу), зрідка спостерігаються у пацієнтів, які отримують гуманізовані моноклональні антитіла, включаючи омалізумаб. Ймовірний патофізіологічний механізм включає формування і депонування імунних комплек= сів у зв’язку з виробленням антитіл до омалізумабу. Типовим моментом початку є = 1–5 день після введення першої або наступних ін’єкцій, а також після тривалого лікування. Симптоми, що вказують на сироваткову хворобу, включають артрит/артралгії, висипання (кропив’янка або інші форми), гарячку і лімфаденопатію. Для попередження або лікування цих розладів можуть бути показані антигістамінні препарати і кортикостероїди, а пацієнти повинні повідомляти лікарю про будь-які підозрілі симптоми.

= Синдром Чарга–Стросс і синдром гіпереозинофілії

У паціє= нтів з тяжкою астмою в окремих випадках можуть спостерігатися синдром системної гіпереозинофілії або алергічний гранулематозний васкуліт (синдром Чарга –Ст= росс), обидва стани зазвичай лікують із застосуванням системних кортикостероїдів.<= o:p>

В окрем= их випадках у пацієнтів, які отримують лікування протиастматичними засобами, включаючи омалізумаб, можуть виявлятися або розвиватися системна еозинофілія і васкул= іт. Ці явища зазвичай пов’язані зі зниженням дози пероральних кортикостероїдних препаратів, що застосовуються.

При лік= уванні таких пацієнтів слід пам’ятати про розвиток вираженої еозинофілії, васкуліт= ного висипу, погіршання легеневих симптомів, патології параназальних синусів, серцевих ускладнень і/або нейропатії.

У всіх = тяжких випадках вищезгаданих імунних порушень слід розглянути питання про припинен= ня прийому омалізумабу.

Пара= зитарні (гельмінтні) інвазії

IgE може залучатися до імунної відповіді, спричиненої деякими гельмінтними інвазіями. Плацебо-контрольоване дослідження за участю пацієнтів з постійним високим ризиком гельмінтних інвазій показало незначне зростання частоти інвазій на = тлі прийому омалізумабу, хоча перебіг, тяжкість і відповідь на лікування залиша= лися незміненими. Рівень захворюваності гельмінтними інвазіями під час загальної клінічної програми, що не розроблялася спеціально для виявлення таких інваз= ій, був меншим ніж 1 випадок на 1000 пацієнтів. Однак пацієнтам із високим ризиком гельмінтної інфекції необхідно бути обережними, особливо при подорожах до місцевостей, в яких гельмінтні інфекції є ендемічними. Якщо пацієнт не відповідає на призначене антигельмінтне лікування, слід розглянути питання про відміну Ксолару.

&n= bsp;

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Помірни= й обсяг даних про вагітних жінок (від 300 до 1 000 результатів вагітності), отриман= их з реєстру вагітності та спонтанних повідомлень про постмаркетинговий період, вказує на відсутність мальформативної та фето/неонатальної токсичності. Пер= спективне дослідження реєстру вагітності (EXPECT) 250 вагітних жінок з астмою, які приймали Ксолар, показало, що поширеність основних вроджених аномалій була подібною (8,1 % проти 8,9 %) у пацієнтів з EXPECT та пацієнтів з відповідними захворюваннями (середня та тяжка астма). На інтерпретацію даних можуть вплинути методологічні обмеження дослідження, включаючи малий обсяг вибірки та нерандомізований дизайн.

Омалізу= маб проникає через плацентарний бар’єр, однак дослідження на тваринах не виявил= и як прямої, так і непрямої шкідливої дії на репродуктивну функцію. Омалізумаб б= ув пов’язаний з віковим зниженням кількості тромбоцитів у нижчих приматів з більшою відносною чутливістю у незрілих тварин. У разі клінічної необхіднос= ті лікування Ксоларом під час вагітності може бути розглянуто.

Імуногл= обуліни G (Gs) присутні у грудному молоці людини, тому очікується, що омалізумаб мо= же бути присутнім у грудному молоці людини. Омалізумаб виділяється з грудним молоком нижчих приматів.

Дослідж= ення EXPECT за участю 154 немовлят, що піддавались впливу препарату Ксолар впродовж внутрішньоутробного періоду= та під час годування груддю, встановило відсутність побічних реакцій у немовлят, я= ких годували груддю. На інтерпретацію даних можуть вплинути методологічні обмеж= ення дослідження, включаючи малий обсяг вибірки та нерандомізований дизайн.

При при= йомі перорально білки імуноглобуліну G піддаються кишковому протеолізу і мають низьку біодоступність. Не очікується впливу на новонароджених/немовлят, яких годую= ть груддю. Отже, якщо це клінічно необхідно, лікування Ксоларом під час годува= ння груддю може бути розглянуто.

Відсутн= і дані про вплив омалізумабу на фертильність людини. У спеціально розроблених доклінічних дослідженнях фертильності, в тому числі дослідженнях спаровуван= ня, погіршення чоловічої чи жіночої фертильності не спостерігалося після повтор= ного застосування омалізумабу в дозах до 75 мг/кг. Крім того, не спостерігалися генотоксичні ефекти в окремому доклінічному дослідженні генотоксичності.=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Ксолар не має або має лише незначний вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Ксолар = повинен призначати лікар, який має досвід діагностики і лікування тяжкої персистуюч= ої астми та хронічного риносинуситу з назальними поліпами (ХРСзНП).=

При виз= наченні дозування для лікування алергічної астми та ХРСзНП дотримуються однакових принципів. Необхідну дозу і частоту прийому Ксолару при вказаних станах виз= начають за концентрацією IgE (МО/мл), яку встановлюють перед початком лікування, а також за масою тіла пацієнта (кг). До початку застосування для призначення дози у пацієнта потрібно визначити рів= ень IgE за допомогою кількісного аналізу загального IgE з використанням будь-як= ої промислової сироватки. Залежно від показників рекомендована доза Ксолару становить 75–6= 00 мг. Цю дозу можна поділити на 1–4 введення.

Менша ймовірність позитивного ефекту відзначалась у пацієнтів з алергічною астмою= , рівень IgE у яких перед початком лікування був нижче 76 МО/мл. До початку те= рапії лікарю слід переконатися, що у дорослих пацієнтів, дітей віком від 12 років= з IgE нижче 76 МО/мл і дітей віком від 6 до 12 років з IgE нижче 200 МО/мл спостерігається безсумнівна in vitr= o реактивність (радіоалергосорбентний тест [RAST]) до постійно присутнього алергену.

Перерах= унок дози наведено в таблиці 5, а визначення дози – у таблицях 6 і 7.

Не слід призначати Ксолар пацієнтам, у яких рівень IgE або маса тіла перевищує рівні, вказані у таблиці дозувань= .

Максима= льна рекомендована доза становить 600 мг омалізумабу кожні два тижні.=

Таблиця 5

Перерах= унок дози на кількість флаконів, кількість ін’єкцій і загальний об’єм ін’єкції на кожне введення

Доза = (мг)

=

= Кількість флаконів

= Кількість ін’єкцій

=

= Загальний об’єм ін’єкції (мл)

=

= 75 мг^а=

= 150 мг^b=

=

=

75

= 1^с

= 0

= 1

= 0,6

150

= 0

= 1

= 1

= 1,2

225

= 1^с

= 1

= 2

= 1,8

300

= 0

= 2

= 2

= 2,4

375

= 1^с

= 2

= 3

= 3,0

450

= 0

= 3

= 3

= 3,6

525

= 1^с

= 3

= 4

= 4,2

600

= 0

= 4

= 4

= 4,8

^а0,6 мл – максимальний об’єм, що вилучається з одного флакона (Ксолар, 75 мг);

^b1,2 мл – максимал= ьний об’єм, що вилучається з одного флакона (К= солар, 150 мг);

^сабо використання = 0,6 мл з флакона 150 мг.

&n= bsp;

ВВЕДЕНН= Я КОЖНІ 4 ТИЖНІ.

Таблиця 6

Дози лікарського засобу Ксолар (мг/дозу), які вводять шляхом підшкірної ін’єкції кожні 4 тижні

Вихідний рівень IgE (МО/мл)

Маса тіла (кг)

>20–= 25*

>25–30*

>30–40

>40–50

>50–60

>60–70

>70–80

>80–90

>90–125

>125–150

≥30–100

75

= 75

= 75

= 150

= 150

= 150

= 150

= 150

= 300

= 300

>100–200

150

= 150

= 150

= 300

= 300

= 300

= 300

= 300

= 450

= 600

>200–300

150

= 150

= 225

= 300

= 300

= 450

= 450

= 450

= 600

=

>300–400

225

= 225

= 300

   450

   450

   450

   600

   600

=

=

>400–500

225

= 300

   450

   450

   600

   600

=

=

=

=

>500–600

300

= 300

= 450

   600

   600

=

=

=

=

=

>600–700

300

=

= 450

= 600

=

=

=

=

=

=

>700–800

=

=

=

=

=

=

=

=

=

>800–900

=

=

=

= ВВЕДЕННЯ КОЖНІ 2 ТИЖНІ,

=

>900–1000

=

=

=

=

= див. ТАБЛИЦЮ 5

=

=

>1000–1100

=

=

=

=

=

=

=

=

=

* В основних дослідженнях для ХРСзНП маса ті= ла нижче 30 кг не досліджувалась.

ВВЕДЕНН= Я КОЖНІ 2 ТИЖНІ.

Таблиця 7

До= зи лікарського засобу Ксолар (мг/дозу), які вводять шляхом підшкірної ін’єкції кожні 2 тиж= ні

Вихідний рівень IgE (МО/мл)	Маса тіла (кг)
	>20–= 25*	>25–= 30*	>30–= 40	>40–= 50	>50–= 60	&= nbsp; >60= –= 70	>70–= 80	&= nbsp; >80= –= 90	>90–= 125	>125–= 150
≥ 30–100	ВВЕДЕН= НЯ КОЖНІ 4 ТИЖНІ,
>100–200	див. Т= АБЛИЦЮ 4 &= nbsp;
>200–300	&= nbsp;			375
>300–400			450	525
>400–500			375	375	525	600
>500–600		375	450	450	600
>600–700		225	375	450	450	525
>700–800	225	225	300	375	450	450	525	600
>800–900	225	225	300	375	450	525	600
>900–1000	225	300	375	450	525	600
>1000–1100	225	300	375	450	600	Недостатньо даних щоб рекомендувати дозу.=
>1100–1200	300	300	450	525	600
>1200–1300	300	375	450	525
>1300–1500	300	375	525	600

* В осн= овних дослідженнях для ХРСзНП маса тіла нижче 30 кг не досліджувалась.

<= /u>

Введення. Тільки для підшкірного введення. Не вводити внутрішньовенно або внутрішньом’язово.

Дози, що перевищують 150 мг (таблиця 5), слід розділити на = дві або більше ін’єкції.

Досвід самостійного введення Ксолару у формі порошку для ін’єкцій раз= ом з розчинником обмежений. У зв’язку з цим препарат у такій формі повинен вводи= ти медпрацівник.

Трив= алість лікування, контроль і корекція дози

А= лергічна астма

Ксолар призначений для тривалого лікування. Клінічні дослідження підтвердили ефект= ивність лікування Ксоларом, який застосовують протягом принаймні 12–16 тижнів. На 16-му тижні після по= чатку терапії Ксоларом необхідно оцінити стан пацієнта щодо ефективності лікуванн= я до введення наступних ін’єкцій. Рішення про продовження терапії Ксоларом повин= но ґрунтуватися на висновку про досягнення значного прогресу відносно загально= го контролю астми.

Х= ронічний риносинусит з назальними поліпами (ХРСзНП)

У кліні= чних дослідженнях ХРСзНП через 4 тижні спостерігались зміни показника назальних поліпів (ПНП) та показника закладеності носа (ПЗН). Слід періодично переоцінювати необхідність продовження терапії залежно від тяжкості захворювання пацієнта та рівня контролю симптомів.

А= лергічна астма та хронічний риносинусит з назальними поліпами (ХРСзНП)

Припине= ння лікування Ксоларом у більшості випадків призводить до зворотного підвищення рівня вільного IgE і розвитку відповідних симптомів. Рівень загального IgE = підвищений упродовж лікування і залишається підвищеним протягом одного року після припинення лікування. Таким чином, повторне визначення рівня IgE під час лікування Ксоларом не можна використовувати для встановлення необхідної дози препарату. Визначення дози після перерви в лікуванні, що триває менше одного року, потрібно проводити за рівнем IgE, отриманим при початковому визначенні дози. Рівень загального IgE сироватки може визначатися повторно з метою виб= ору дози, якщо лікування Ксоларом було перерване більше року тому. <= /span>

При зна= чних змінах маси тіла потрібна корекція дози.

Рекомендована доза становить 300 мг у вигляді підшкір= них ін’єкцій кожні 4 тижні.

Необхідно періодично переоцінювати потребу у подальшо= му продовженні прийому препарату.

Дані клінічних досліджень стосовно довготривалого лікування понад 6 місяців за цим показанням обмежені.

Особливі популяції

Літн= ій вік (від 65 років)

Доступні обмежені дані щодо застосування лікарського засобу Ксолар пацієнтам віком п= онад 65 років, однак немає підстав вважати, що для пацієнтів літнього віку потрі= бний інший підхід до дозування, ніж для молодших дорослих пацієнтів.<= /span>

Паці= єнти з порушенням функції нирок або печінки

Дослідж= ення впливу порушення функції нирок або печінки на фармакокінетику лікарського засобу Ксолар не проводилися. Оскільки кліренс омалізумабу в клінічних дозах відбувається переважно за участю ретикулярної ендотеліальної системи (РЕС), його зміна у зв’язку з порушенням функції нирок або печінки є малоймовірною. Хоча немає специфічних рекомендацій щодо коригування дози, Ксолар таким пацієнтам слід застосовувати з обережністю.

Діти

Безпека та ефективність Ксолару для лікування алергічної астми у пацієн= тів віком до 6 років не встановлені. Немає даних.

Безпека та ефективність Ксолару для лікування ХРСзНП у пацієнтів віком = до 18 років не встановлені.

&n= bsp;

Спеціальні вказівк= и щодо застосування

Ліофілізований препарат розчиняєть= ся протягом 15–20 хв, хоча= в окремих випадках цей процес може бути тривалішим. Повністю розчинений препа= рат буде безбарвним або від світло-коричневого до жовтого кольору, прозорим або злегка опалесціюючим та може містити декілька маленьких повітряних бульбашок або піну на стінках флакона. Оскільки розчин має в’язку консистенцію, необх= ідно ретельно вилучити увесь приготовлений розчин в повному об’ємі, що становить= 0,6 мл (для флакона Ксолар 75 мг) або 1,2 мл (для флакона Ксолар 150 мг) перед витісненням повітря або надлишку розчину зі шприца.

Ксолар,= порошок для розчину для ін’єкцій, поставляється в одноразових флаконах.<= /span>

З точки= зору мікробіологічної чистоти препарат слід використовувати негайно після розчинення.

Правила приготування і введення розчину.

1. Для = флакона Ксолар 75 мг відібрати 0,9 мл води для ін’єкцій з ампули у шприц. Для флако= на Ксолар 150 мг відібрати 1,4 мл води для ін’єкцій з ампули у шприц. Голка шп= рица повинна бути із широким просвітом (№ 18).

2. Пост= авити флакон вертикально на рівну поверхню, проколоти кришку голкою і ввести воду= для ін’єкцій у флакон з ліофілізованим порошком, дотримуючись стандартних асептичних процедур, направляючи воду для ін’єкцій безпосередньо на порошок= .

3. Утри= муючи флакон у вертикальному положенні, його енергійно обертають (не струшуючи) протягом приблизно 1 хвилини, щоб рівномірно зволожити порошок.<= /span>

4. Щоб = сприяти розчиненню, після завершення кроку 3 злегка обертають флакон протягом 5–10 секунд приблизно кожні 5 хвилин= для розчинення всіх твердих часток, що залишаються.

Слід ві= дмітити, що в деяких випадках може знадобитися більше 20 хвилин, щоб повністю розчин= ити порошок. У такому разі повторюють крок 4, поки видимі желеподібні частки в розчині не зникнуть.

При пов= ному розчиненні препарату розчин не повинен містити видимих желеподібних часток. Зазвичай присутні дрібні бульбашки або піна по краю флакона. Відновлений препарат повинен виглядати прозорим або опалесцюючим. Не використовують за наявності желеподібних часток.

5. Пере= вернути флакон принаймні на 15 секунд, щоб дати змогу розчину перетекти у напрямі пробки. Використовуючи шприц ємкістю 3 мл, оснащений голкою №18 з широким просвітом, вводять голку у перевернутий флакон. Утримуючи флакон у перевернутому положенні (кінець голки повинен знаходитися біля кришки флако= на в розчині) набирають розчин у шприц. Перед тим як витягувати голку з флакона, відтягують поршень назад на всю довжину порожнини шприца, щоб видалити з перевернутого флакона весь розчин.

6. Замі= няють голку №18 голкою №25 для підшкірних ін’єкцій.

7. Вида= ляють повітря, великі бульбашки і будь-який надлишок розчину, щоб отримати необхі= дну дозу (0,6 чи 1,2 мл). На поверхні розчину в шприці може залишатися тонкий ш= ар дрібних бульбашок. Оскільки розчин злегка в'язкий, може знадобитись 5–10 секунд, щоб ввести розчин підшк= ірно.

У флако= ні міститься 0,6 мл (75 мг) чи 1,2 мл (150 мг) Ксолару.

8. Ін’є= кцію вводять підшкірно в ділянку дельтоподібного м’яза плеча або у стегно.<= /o:p>

Будь-як= ий невикористаний препарат або відходи потрібно утилізувати відповідно до місц= евих вимог.

Діти.

Ксолар = не рекомендується для застосування дітям віком до 6 років у зв’язку з недостат= німи даними з безпеки та ефективності.

Передозування.

Максима= льна переносима доза Ксолару не визначалася. Внутрішньовенне введення пацієнтам разової дози до 4 000 мг не спричиняло проявів дозолімітуючої токсично= сті. Найвища кумулятивна доза, введена пацієнтові, становила 44 000 мг прот= ягом 20-тижневого періоду і не спричинила при цьому будь-якого гострого побічного ефекту.

При підозрі на передозування слід проводити моніторинг стану пацієнта с= тосовно будь-яких незвичних симптомів. Слід належним чином визначити діагноз і застосувати лікування.

Побічні реакції.

Алер= гічна астма та хронічний риносинусит з назальними поліпами (ХРСзНП)

Під час клінічних досліджень у дорослих і дітей віком від 12 років з алергічною астмою найбільш частими побічними реакціями були головний біль і= реакції в місці ін’єкції, включаючи біль у місці ін’єкції, набряк, почервоніння і свербіж. У ході клінічних досліджень у дітей віком від 6 до 12 років найбіл= ьш частими побічними реакціями, які пов’язані з лікарським засобом, були голов= ний біль, гарячка і біль у верхній частині живота. Більшість реакцій були легко= го або середнього ступеня тяжкості. Під час клінічних досліджень у пацієнтів в= іком від 18 років з ХРСзНП найбільш частими побічними реакціями, які пов’язані з лікарським засобом, були головний біль, запаморочення, артралгія, біль у верхній частині живота та реакції у місці ін’єкції.

У таблиці 8 побічні реакції, зареєстровані під час клінічних досліджень= у загальній популяції дослідження безпеки при алергічній астмі та ХРСзНП, вка= зані за класами систем органів MedDRA і за частотою. В межах кожної групи за частотою побічні реакції представлено в порядку зменшення серйозності. Част= ота визначена таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000= – <1/100), рідко (≥1/10000= – <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> = < 1/1000) і дуже рідко (< 1/10000). Частота явищ, повідомлення про які отримано в період постмаркетингового спостереження, вказана як невідома (не= можна визначити за наявними даними).

= = Таблиця 8

Частота

Побічні реакції<= /i>

Інфекції та інва= зії

Нечасто

Фарингіт

Рідко

Паразитарні інвазії

З боку крові і лімфатичної системи

Частота невідома

Ідіопатична тромбоцитопенія, включаючи тяжкі випадки

З боку імунної с= истеми

Рідко

Анафілактична реакція, інші серйозні алергічні стани, розвиток анти= тіл до препарату

Частота невідома

Сироваткова хвороба, що може включати гарячку і лімфаденопатію=

З боку нервової системи

Часто

Головний біль*

Нечасто

Синкопе, парестезія, сонливість, запаморочення***=

З боку судинної системи

Нечасто

Постуральна гіпотензія, припливи крові

З боку органів дихання, грудної клітки і середостіння

Нечасто

Алергічний бронхоспазм, кашель

Рідко

Набряк гортані

Частота невідома

Алергічний гранулематозний васкуліт (синдром Чарга–Стросс)

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто

Біль у верхніх відділах живота**,***

Нечасто

Ознаки або симптоми диспепсії, діарея, нудота

З боку шкіри і підшкірної клітковини

Нечасто

Фоточутливість, кропив’янка, висипання, свербіж

Рідко

Ангіоневротичний набряк

Частота невідома

Алопеція

З боку скелетно-= м’язової системи і сполучної тканини

Нечасто

Рідко

Частота невідома

Артралгія****

Системний червоний вовчак (СЧВ)

Міалгія, набряк суглобів

Загальні порушен= ня і стани, пов’язані зі способом застосування препарату=

Дуже часто

Пірексія**

Часто

Реакції в місці ін’єкції, такі як припухлість, еритема, біль, сверб= іж

Нечасто

Грипоподібне захворювання, набряклість верхніх кінцівок, збільшення маси тіла, стомлюваність

* Дуже часто= у дітей віком від 6 до 12 років.

** У дітей ві= ком від 6 до 12 років.

*** Часто у дослідженнях щодо назальних поліпів.

**** Частота невідома у дослідженнях щодо алергічної астми.<= /span>

Безпеку= та переносимість омалізумабу досліджували при зазстосуванні доз 75 мг, 150 мг = та 300 мг кожні 4 тижні 975 паці= єнтам з ХСК, 242 з яких одержували плацебо. Загалом, 733 пацієнти отримували омалізумаб до 12 тижнів та 490 пацієнтів – до 24 тижнів. З н= их 412 пацієнтів отримували омалізумаб до 12 тижнів та 333 паці= єнти отримували омалізумаб до 24 тижнів в дозі 300 мг.

Як видно з таблиці 9, побічні реакції при ХСК виникали при введенні різ= них доз пацієнтам з достовірно різними факторами ризику, супутніми захворювання= ми, віком та одночасно застосовуваними лікарськими засобами (наприклад, дослідж= ення астми включало дітей віком від 6 до 12 років).

У таблиці 9 перераховані побічні реакції (події, що виникали в ≥ = 1% пацієнтів у будь-якій групі лікування на ≥ 2% частіше в будь-який з груп лікування омалізумабом порівня= но з групою плацебо (після медичного обстеження)), які відзначалися при застосув= анні дози 300 мг у трьох об’єднаних дослідженнях фази III. Наведені побічні реак= ції діляться на дві групи: реакції, що виникли протягом 12-тижневого і 24-тижне= вого періоду лікування.

Побічні реакції наведено за класами систем органів MedDRA. У межах кожн= ого класу системи органів побічні реакції розподілено за частотою, найбільш час= ті – перші. Категорії частоти визначено таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); рідко (≥1/10000 до <1/1000); <= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"MS Gothic";mso-ansi-language:UK= '>дуже рідко (<1/10000) та невідомо (частоту не можна визначити за наявними даними).

Таблиця 9

Побічні реакції відповідно до об’єднаних б= аз даних з безпеки при ХСК (день 1 – тиждень 24) при прийомі омалізумаб= у в дозі 300 мг

12–Тижневе лікува= ння

Об’єднані дослідження 1, 2 та 3 омалізумабу

Категорія частоти=

Плацебо N=3D242

300 мг N=3D412

Інфекції та інвазії

Синусит

5 (2,1%)

20 (4,9%)

Часто<= /span>

Порушення з боку нервової системи

Головний біль

=

7 (2,9%)

25 (6,1%)

Часто<= /span>

Порушення з боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини=

Артралгія

1 (0,4%)

12 (2,9%)

Часто<= /span>

Загальні порушення та порушення у місці введення

Реакції в місці і= н’єкції*

2 (0,8%)

11 (2,7%)

Часто<= /span>

24-Тижневе лікува= ння

Об’єднані дослідж= ення 1 та 3 омалізумабу

Категорія частоти=

Плацебо N=3D163

300 мг N=3D333

Інфекції та інвазії

Інфекція верхніх дихальних шляхів

5 (3,1%)

19 (5,7%)

Часто<= /span>

* Хоча не виявлена більше ніж 2% різниця порівняно з плацебо, були вклю= чені реакції в місці введення, оскільки у всіх випадках був встановлений причинн= о-наслідковий зв'язок, пов'язаний із лікуванням в рамках дослідження.

Опис= окремих побічних реакцій, пов’язаних з алергічною астмою та ХСК

Пору= шення імунної системи

Для отр= имання додаткової інформації див. розділ «Особливості застосування».

Анаф= ілаксія

Анафілактичні реакції під час клінічних досліджень зустрічалися дуже рідко. Проте внаслідок сумарного пош= уку в базі даних щодо безпеки в постмаркетингових дослідженнях, отри= мано загалом 898 випадків анафілаксії. На підставі передбачуваної експозиції 566= ,923 пацієнто-років лікування, результати звітності становлять 0,20 %.

Артеріальна тромбоемболія (ATE) <= /span>

У ході контрольованих клінічних досліджень і поточних обсерваційних досліджень спостерігалась чисельна невідповідність АТЕ. АТЕ включала інсульт, транзиторну ішемічну атаку, інфаркт міокарда, нестабільну стенокардію та серцево-судинну смерть (включаючи смерть з невідомої причини= ). У кінцевому аналізі обсерваційного дослідження частота ATE на 1000 пацієнтів становила 7,52 (115/15,286 пацієнто-років) в групі пацієнтів, що приймали л= ікарський засіб Ксолар, та 5,12 (51/9,963 пацієнто-років) в контрольній групі. У багатофакторному аналізі з урахуванням початкових факторів серцево-судинного ризику відношення ризиків становило 1,32 (95% довірчий інтервал 0,91–1,91).= У окремому аналізі об’єднаних клінічних досліджень, які включали всі рандоміз= овані подвійні сліпі плацебо-контрольовані клінічні дослідження тривалістю 8 або більше тижнів, частота ATE на 1000 пацієнто-років становила 2,69 (5/1,856 пацієнто-років) в групі пацієнтів, що приймали лікарський засіб Ксолар, та = 2,38 (4/1,680 пацієнто-років) в групі плацебо (відношення ризиків 1,13, 95% дові= рчій інтервал 0,24–5,71).

Тром= боцити

Під час клінічних досліджень у декількох пацієнтів виявлена кількість тромбоцитів, нижча за нижню межу нормального діапазону лабораторних показників. Ні у одн= ому з випадків дана зміна не призводила до епізодів кровотеч і зниження кількос= ті гемоглобіну. Випадків персистуючої тромбоцитопенії, подібних спостережувани= м у нижчих приматів, у людей не відзначалося (пацієнти віком від 6 років), хоча= під час постмаркетингового спостереження були отримані окремі повідомлення про випадки ідіопатичної тромбоцитопенії, в тому числі тяжкої.

Пара= зитарні інвазії

Плацебо= -контрольоване дослідження виявило незначне підвищення рівня захворюваності у пацієнтів з постійним високим ризиком гельмінтних інвазій на тлі прийому омалізумабу, щ= о не було статистично значущим. Перебіг, тяжкість і відповідь на лікування інваз= ій не зазнали змін.

Термін придатності.<= /span> 4 роки.

Хімічну та фізичну стабільність розчиненого лікарського засобу було продемонстровано протягом 8 годин при температурі 2-8 °C і протягом 4 годин= при температурі 30 °C.

З мікробіологічної точки зору лікарський засіб потрібно застосувати від= разу ж після розчинення.

Якщо він не був застосований відразу ж, користувач несе відповідальніст= ь за тривалість та умови зберігання при використанні, які зазвичай не повинні перевищувати 8 годин при температурі 2-8 °C або 2 години при температу= рі 25 °C.

Умови зберігання.

Зберіга= ти при температурі 2-8 ^°С у недоступному для дітей місці. Не заморожува= ти.

Несумісність.

Ксолар = можна розчиняти лише водою для ін’єкцій.

Упаковка.

Флакон із прозорого безбарвного скла з пробкою із бутилкаучуку і запобі= жною кришкою блакитного (150 мг) або сірого (75 мг) кольору. <= /p>
Вода для ін’єкцій в прозорих безбарвних скляних ампулах по 2 мл.

Упаковка містить один флакон з порошком та одну ампулу з водою для ін’єкцій.

Категорія відпуску.<= /span> За рецептом.

&n= bsp;

Виробник.=

для 75 мг=

Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія/Novartis Pharma Stein AG, Switzerlan= d.

для 150 мг

Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія/Novartis Pharma Stein AG, Switzerlan= d.

або

Лек Фармасьютикалс д.д., Совенія/Lek = Pharmaceuticals d.d., Slovenia

Місцезнаходження вир= обника та адреса місця провадження його діяльності.

для 75 мг

Шаффхау= серштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія/ Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.

для 150 мг

Шаффхау= серштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія/ Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.

або

вул. Веровшкова 57, Любляна, 1526, Словенія/Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1526, Slovenia.

	Популяція дослідження 1 загалом
Дослідження	Ксолар N=3D209	Плацебо N=3D210
Загострення астми
Частота за період 28 тижнів, =	0,74	0,92
% зниження, р-значення для співвідношення частоти	19,4 %, p =3D 0,153
Тяжкі загострення астми
Частота за період 28 тижнів, =	0,24	0,48
% зниження, р-значення для співвідношення частоти	50,1 %, p =3D 0,002
Відвідув= ання лікаря за невідкладними показаннями
Частота за період 28 тижнів, =	0,24	0,43
% зниження, р-значення для співвідношення частоти	43,9 %, p =3D 0,038
Загальна оцінка лікарем=
% пацієнтів, які реагували*, =	60,5 %	42,8 %
p-значення **	<0,001
Покращен= ня AQL
% пацієнтів ≥0,5 покращання,=	60,8 %	47,8 %
p-значення	0,008

Параметр	Дослідження 1 щодо назал= ьних поліпів N =3D 138	Дослідження 2 щодо назальних поліпів N =3D 127
Середній вік (роки) (СВ)	51,0 (13,2)<= /span>	50,1 (11,9)<= /span>
% чоловіків	63,8<= /p>	65,4<= /p>
Пацієнти, які приймали системні кортикостероїд= и у попередній рік (%)	18,8<= /p>	26,0<= /p>
Двосторонній показник назальних поліпів (ПНП):= середнє значення (СВ), шкала 0–8	6,2 (1,0)	6,3 (0,9)
Показник закладеності носа (ПЗН): середнє знач= ення (СВ), шкала 0–3	2,4 (0,6)	2,3 (0,7)
Рівень відчуття запаху: середнє значення (СВ),= шкала 0–3	2,7 (0,7)	2,7 (0,7)
ОСНП-22 сумарний бал: середнє значення (СВ), ш= кала 0–110	60,1 (17,7)<= /span>	59,5 (19,3)<= /span>
Еозинофіли крові (клітин/мкл): середнє значенн= я (СВ)	346,1 (284,1)	334,6 (187,6)
Загальний IgE, МО/мл: середнє значення (СВ)	160,9 (139,6)	190,2 (200,5)
Астма(%)	53,6<= /p>	60,6<= /p>
Легка (%)	37,8<= /p>	32,5<= /p>
Помірна (%)	58,1<= /p>	58,4<= /p>
Тяжка (%)	4,1	9,1
Аспірин-індукована астма (%)=	19,6<= /p>	35,4<= /p>
Алергічний риніт	43,5<= /p>	42,5<= /p>

Параметр	Назальні поліпи, дослідження 1	Назальні поліпи, дослідження 2	Назальні поліпи, об’єднані дані
Плацебо	Ксолар	Плацебо	Ксолар	Плацебо	Ксолар
N	66	72	65	62	131	134
По= казник поліпів носа
Середнє вихідне значення	6,32	6,19	6,09	6,44	6,21	6,31
МНК-середнє значення на 24 тижні	0,06	-1,08	-0,31	-0,90	-0,13	-0,99
Різниця (95%) ДІ	-1,14 (-1= ,59, -0,69)	-0,59 (-1= ,05, -0,12)	-0,86 (-1= ,18, -0,54)
p-значення	< 0,000= 1	0,0140	< 0,000= 1
Середнє значення (за 7 днів) щоденного ПЗН		=
Середнє вихідне значення	2,46	2,40	2,29	2,26	2,38	2,34
МНК-середнє значення на 24 тижні	-0,35	-0,89	-0,20	-0,70	-0,28	-0,80
Різниця (95%) ДІ	-0,55 (-0,84, -0,25)	-0,50 (-0,80, -0,19)	-0,52 (-0,73, -0,31)
p-значення	0,0004	0,0017	< 0,0001<= /span>
ЗПНС
Середнє вихідне значення	9,33	8,56	8,73	8,37	9,03	8,47
МНК-середнє значення на 24 тижні	-1,06	-2,97	-0,44	-2,53	-0,77	-2,75
Різниця (95%)	-1,91 (-2,85, -0,96)	-2,09 (-3,00, -1,18)	-1,98 (-2,63, -1,33)
p-значення	0,0001	< 0,0001<= /span>	< 0,0001<= /span>
ОСНП-22
Середнє вихідне значення	60,26	59,82	59,80	59,21	60,03	59,54
МНК-середнє значення на 24 тижні	-8,58	-24,70	-6,55	-21,59	-7,73	-23,10
Різниця (95%)	-16,12 (-21,86, -10,38)	-15,04 (-21,26, -8,82)	-15,36 (-19,57, -11,16)
p-значення	< 0,0001	< 0,0001<= /span>	< 0,0001<= /span>
(МЗР =3D 8.9)
ТВЗУП
Середнє вихідне значення	13,56	12,78	13,27	12,87	13,41	12,82
МНК-середнє значення на 24 тижні	0,63	4,44	0,44	4,31	0,54	4,38
Різниця (95 %)	3,81 (1,38, 6,24)	3,86 (1,57, 6,15)	3,84 (2,17, 5,51)
p-значення	0,0024	0,0011	< 0,0001<= /span>

Таблиця 4 Зміна відносно вихідного рівня до 12-го ти= жня за шкалою для щотижневої оцінки тяжкості перебігу свербежу, дослідження = ;1, 2 та 3 (популяція mITT*)
Показники	Плацебо	Омалізумаб 300 мг
Дослідження 1
N	80	81
Середній бал (СВ)	−3,63 (5,22)	−9,40 (5,73)
Різниця в середніх значеннях за мет= одом найменших `квадратів порівняно з плацебо¹	-	−5,80
95% ДІ для різниці	-	−7,49−4,10
P-значення порівняно з плацебо²=	-	<0,0001
Дослідження 2
N	79	79
Середній бал (СВ)	−5,14 (5,58)	−9,77 (5,95)
Різниця в середніх значеннях за мет= одом найменших квадратів порівняно з плацебо¹	-	−4,81
95% ДІ для різниці	-	−6,49−3,13
P-значення порівняно з плацебо²<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-ansi-language:UK'>	-	<0,0001
Дослідження 3
N<= /o:p>	83	252
Середній бал (СВ)	−4,01 (5,87)	−8,55 (6,01)
Різниця в середніх значеннях за мет= одом найменших квадратів порівняно з плацебо¹	-	–4,52
95% ДІ для різниці	-	−5,97 −3,08
P-значення порівняно з плацебо²=	-	<0,0001

Доза = (мг) =	= Кількість флаконів	= Кількість ін’єкцій =	= Загальний об’єм ін’єкції (мл)
=	= 75 мг^а=	= 150 мг^b=	=	=
75	= 1^с	= 0	= 1	= 0,6
150	= 0	= 1	= 1	= 1,2
225	= 1^с	= 1	= 2	= 1,8
300	= 0	= 2	= 2	= 2,4
375	= 1^с	= 2	= 3	= 3,0
450	= 0	= 3	= 3	= 3,6
525	= 1^с	= 3	= 4	= 4,2
600	= 0	= 4	= 4	= 4,8

Частота	Побічні реакції<= /i>
Інфекції та інва= зії
Нечасто	Фарингіт
Рідко	Паразитарні інвазії
З боку крові і лімфатичної системи
Частота невідома	Ідіопатична тромбоцитопенія, включаючи тяжкі випадки
З боку імунної с= истеми
Рідко	Анафілактична реакція, інші серйозні алергічні стани, розвиток анти= тіл до препарату
Частота невідома	Сироваткова хвороба, що може включати гарячку і лімфаденопатію=
З боку нервової системи
Часто	Головний біль*
Нечасто	Синкопе, парестезія, сонливість, запаморочення***=
З боку судинної системи
Нечасто	Постуральна гіпотензія, припливи крові
З боку органів дихання, грудної клітки і середостіння
Нечасто	Алергічний бронхоспазм, кашель
Рідко	Набряк гортані
Частота невідома	Алергічний гранулематозний васкуліт (синдром Чарга–Стросс)
З боку шлунково-кишкового тракту
Часто	Біль у верхніх відділах живота,*
Нечасто	Ознаки або симптоми диспепсії, діарея, нудота
З боку шкіри і підшкірної клітковини
Нечасто	Фоточутливість, кропив’янка, висипання, свербіж
Рідко	Ангіоневротичний набряк
Частота невідома	Алопеція
З боку скелетно-= м’язової системи і сполучної тканини
Нечасто Рідко Частота невідома	Артралгія**** Системний червоний вовчак (СЧВ) Міалгія, набряк суглобів
Загальні порушен= ня і стани, пов’язані зі способом застосування препарату=
Дуже часто	Пірексія**
Часто	Реакції в місці ін’єкції, такі як припухлість, еритема, біль, сверб= іж
Нечасто	Грипоподібне захворювання, набряклість верхніх кінцівок, збільшення маси тіла, стомлюваність

Таблиця 9
Побічні реакції відповідно до об’єднаних б= аз даних з безпеки при ХСК (день 1 – тиждень 24) при прийомі омалізумаб= у в дозі 300 мг
12–Тижневе лікува= ння	Об’єднані дослідження 1, 2 та 3 омалізумабу	Категорія частоти=
Плацебо N=3D242	300 мг N=3D412
Інфекції та інвазії
Синусит	5 (2,1%)	20 (4,9%)	Часто<= /span>
Порушення з боку нервової системи
Головний біль =	7 (2,9%)	25 (6,1%)	Часто<= /span>
Порушення з боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини=
Артралгія	1 (0,4%)	12 (2,9%)	Часто<= /span>
Загальні порушення та порушення у місці введення
Реакції в місці і= н’єкції*	2 (0,8%)	11 (2,7%)	Часто<= /span>
24-Тижневе лікува= ння	Об’єднані дослідж= ення 1 та 3 омалізумабу	Категорія частоти=
Плацебо N=3D163	300 мг N=3D333
Інфекції та інвазії
Інфекція верхніх дихальних шляхів	5 (3,1%)	19 (5,7%)	Часто<= /span>