MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D83AC5.7804ABD0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный обозреватель или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите обозреватель, поддерживающий веб-архивы, например Microsoft Internet Explorer. ------=_NextPart_01D83AC5.7804ABD0 Content-Location: file:///C:/6A0CEA75/UA151860102_8925.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251" ІНСТРУКЦІЯ

ІНСТРУКЦІЯ

для медично= го застосування лікарського засобу

 =

БРЕЦЕР=

(BRECER)

 

Склад:<= /b>

діюча речовина: bortezom= ib;

1 флакон містить бортезомібу 1,0 мг;

допоміжна речовина: маніт (Е 421).

 

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: маса або порошок від білого = до майже білого кольору.

 =

Фармакотера= певтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТХ L01X X32.

 

Фармакологічні властивості.<= /b>

Фармакодинаміка.<= /p>

Механізм ді= ї. Бортезоміб є інгібітором протеасом, що пригнічує хімотрипсиноподібну дію протеасоми 26S у клітинах ссавців. Протеасома 26S є великим протеїновим комплексом, який бере участь у розщепленні основних біл= ків. Цей шлях відіграє основну роль у регуляції обігу специфічних білків, тим са= мим підтримуючи гомеостаз всередині клітини. Пригнічення протеасоми 26S спричин= яє гальмування протеолізу і викликає каскад реакцій, що призводить до апоптозу= .

Бортезоміб є високоселективним до протеасоми. П= ри концентрації 10 мкМ бортезоміб не пригнічує жоден із великої кількості перевірених рецепторів та протеаз і є більше ніж у 1500 разів селективнішим= до протеасоми, ніж до ензимів. Кінетика пригнічення протеасоми була вирахувана= in vitro; бортезоміб дисоціював протеасому з t½ 20 хвилин і таким чином показав, що пригнічення протеасоми бортезомібом є оборотним. Бортезоміб, спричиняючи пригнічення протеасоми, впливає на ракові клітини багатьма шляхами, включаючи, але не обмежуючись, зміну регуляторного білка, що контролює розвиток циклу клітини= та активацію фактору ядра NF-kB. Пригнічення протеасоми призводить до зупинки циклу клітини та апоптозу. NF-kB – це фактор транскрипції, активація якого необхідна для багатьох аспектів розвитку пухлини, включаючи ріст та виживан= ня клітини, ангіогенез, взаємодію клітина-клітина та метастазування. При мієло= мі бортезоміб впливає на здатність клітин мієломи взаємодіяти з мікросередовищ= ем кісткового мозку.

Експерименти показали, що бортезоміб є цитотоксичним до багатьох типів ракових клітин і що ракові клітини більш схильні до апоптозу, спричиненого бортезомібом, ніж нормальні клітини. In vivo бортезоміб спричиняє уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, включаючи множинну мієлому.

Дані досліджень впливу бортезомібу in vitro, ex-vivo та моделей на тв= аринах вказують на те, що він підвищує диференціацію та активність остеобластів та пригнічує функцію остеокластів. Ці ефекти спостерігали у пацієнтів із множи= нною мієломою, які одночасно хворіли на остеолітичну хворобу на пізній стадії та застосовували бортезоміб.

Фармакокінетика.=

Абсорбція. = Після внутрішньовенного болюсного введення доз 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 11 пацієнтам із множинною мієломою та кліренсом креатиніну понад 50 мл/хв середній максимум концентрації першої д= ози бортезомібу у плазмі крові становив 57 та 112 нг/мл відповідно. При наступн= их дозах середній максимум концентрації бортезомібу у плазмі крові спостерігав= ся у межах від 67 до 106 нг/мл для д= ози 1,0 мг/м2 та від 89 до 120 нг/мл для дози 1,3 мг/м2.

Розподіл. Середній об= ’єм розподілу (Vd) бортезомібу знаходиться у межах від 1659 до 3294 літрів при одно- або багаторазовому введенні 1,0 мг/м2 або 1,3 мг/м2 пацієнтам із множинною мієломою. Це говорить про те, що бортезоміб розподіляється значною мірою у периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 0,01-1,0 мкг/мкл зв’язування препарату з білками крові становит= ь 82,9 %. Фракція бортезомібу, зв’язаного з білками плазми крові, не залежала від концентраці= ї.

Метаболізм.= У досліджен= нях in vitro з мікросомами печінки люд= ини та вираженою кДНК метаболізм бортезомібу здійснювався в основному ферментами цитохрому Р450, 3A4, 2C19 та 1А2. Головним шляхом метаболізму є деборонація= до двох метаболітів, які потім піддаються гідроксилюванню до інших метаболітів. Бортезоміб-деборовані метаболіти інактивуються як інгібітори протеасоми 26S= .

Виведення. Середній період напіввиведення (Т1/2) бортезомібу після багаторазового введення становить від 40 до 193 годин. Бортезоміб виводиться швидше після застосування першої дози порівняно з наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 та 112 л/год після першої дози 1,0 мг/м2 та= 1,3 мг/м2 відповідно та знаходився у межах від 15 до 32 л/год та від= 18 до 32 л/год – після наступн= их доз 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 відповідно.<= /p>

Особливі гр= упи хворих.

Порушення функцій печінки. Вплив порушення функцій печінки на фармакокінет= ику бортезомібу оцінювався у І фазі досліджень впродовж першого циклу лікування= з участю 61 пацієнта переважно з солідними пухлинами та різними ступенями порушення функцій печінки; дози бортезомібу варіювалися від 0,5 до 1,3 мг/м= 2.

Помірний ступінь порушення функцій печінки не змінював AUC бортезомібу порівняно з таким при нормальній функції печінки. Середні значення AUC бортезомібу збільшувалися приблизно на 60 % у пацієнті= в із середніми та тяжкими порушеннями функцій печінки. Для таких пацієнтів рекомендується корекція дози та ретельний моніторинг у ході лікування.=

Порушення функцій нирок. Фармакокінетичні дослідження проводили з участю пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатності, які були класифіковані = за значенням кліренсу креатиніну (CrCL) на такі групи: нормальний (CrCL ≥= ; 60 мл/хв/1,73м2, n=3D12), середній (CrCL=3D40-59 мл/хв/1,73м2<= /sup>, n=3D10), помірний (CrCL=3D20-39 мл/хв/1,73м2, n=3D9) та тяжкий (= CrCL < 20 мл/хв/1,73м2= , n=3D3). Пацієнти, які перебували на діалізі та отримували дозу після діаліз= у, також були включені у дослідження (n=3D8). Пацієнтам внутрішньовенно вводил= и дозу бортезомібу 0,7-1,3 мг/м2 двічі на тиждень. Дія бортезомібу (стандартизована доза AUC та Cmax) була порівнянною в усіх група= х.

Вік. Фармакокіне= тичні параметри бортезомібу визначали при застосуванні бортезомібу 2 рази на тижд= ень шляхом внутрішньовенних болюсних ін’єкцій у дозі 1,3 мг/м2 104 п= ацієнтам дитячого віку (2-16 років), хворим на гострий лімфобластний лейкоз або гост= ру мієлоїдну лейкемію. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналіз= у, значення кліренсу бортезомібу підвищуються зі збільшенням площі поверхні ті= ла. Середнє геометричне (%= CV) кліренсу становило 7,79 (25 %) л/год/м2, об’єм розподілу у рівноважному с= тані становив 834 (39 %) л/м2, період напіввиведення – 100 (44 %) год= ин. Після поправки на площу поверхні тіла інші демографічні показники, такі як = вік, маса тіла та стать не мали клінічно значущого впливу на значення кліренсу бортезомібу. Значення кліренсу бортезомібу у дітей з поправкою на площу поверхні тіла були порівнянними з такими у дорослих.

 =

Клінічні характеристики. <= /span>

Показання.

Лікування множинної мієломи у складі комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном у пацієнтів, які ра= ніше не отримували лікування та яким не можна проводити високодозову хіміотерапі= ю з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (терапія першої лінії).

Лікування прогресуючої множинної мієломи як монотерапія або у складі комбінованої терапії з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або дексаметазоном у пацієнтів, які отримали щонайменше одну лінію терапії та перенесли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин,= або які не є кандидатами для проведення трансплантації (терапія другої лінії).<= o:p>

Лікування множинної мієломи, у складі комбінова= ної терапії з дексаметазоном або дексаметазоном та талідомідом, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які є кандидатами для проведення високодозової хіміотерапії з трансплантацією гемопоетичних стовбурових кліт= ин (індукційна терапія).

Лікування мантійноклітинної лімфоми, у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.=

 

Протипоказання.<= /b>

Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або до будь-якої з допоміжних речовин препа= рату.=

Гострі дифу= зні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання. <= /p>

У разі застосування лікарського засобу в комбінації з іншими лікарськими засобами див. Інструкц= ії для медичного застосування цих лікарських засобів щодо додаткових протипоказань.

 =

Особливі за= ходи безпеки.

Загальні за= стереження. Брецер – це цитотоксичний лікарський засіб. Тому слід дотримуватися обережності при його приготуванні та застосуванні. Рекомендується використовувати рукавички та захисний одяг для запобігання контактам зі шкірою.

Слід суворо дотримуватися відповідних методів асептики при поводженні з Брецером, оскільки препарат не містить консервант= ів.

Були летальні випадки через ненавмисне інтратекальне введення бортезомібу. Бортезоміб слід застосову= вати тільки внутрішньовенно. НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ БОРТЕЗОМІБ ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Інструкція = щодо приготування розчину. Приготування розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал.

Перед застосуванням вміст кож= ного флакона обережно розчинити у 1 мл 0,9 % розчи= ну натрію хлориду для ін’єкцій, використовуючи шприц= на 1 мл, при цьому не виймаючи пробку з флакона. Розчинення ліофілізованого порошку відбувається менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 1 мг бортезомібу. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвний,= рН розчину 4-7. Приготований розчин слід перевірити візуально на відсутність часточок та безбарвність перед застосуванням. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин не застосовувати.

Процедура належної утилізації. Лише для одноразового застосування. Невикористаний препарат або залишок утилізувати відповідно до місцевих вимог.

 <= /b>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження in vitro продемонстрували, що бортезоміб є слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р450 – 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Оскільки CYP2D6 мало впливає на метаболізм бортезомібу, у повільних метаболізаторів цього ферменту не очікується зміни загального розподілу препарату.

Дослідження взаємодії лікарських засобів та оцінки впливу кетоконазолу, потужного інгібітора CYP3A4, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) продемонстрували збільшення AUC бортезомібу в середньому на 3= 5 % (CI90 %  [= 1,032 до 1,772]) на основі даних, отриманих від 12 пацієнтів. Тому рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів, яким застосовують бортезоміб одночасно з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ритонавір).

Дослідження впливу омепразолу, потужного інгібітора CYP2C19, на фармакокінетику бортезо= мібу (після внутрішньовенного застосування) з участю 17 пацієнтів не  продемонстрували значного впливу на фармакокінетику бортезомібу.

У ході досліджень впливу рифампіцину, потужного індуктора CYP3А4, з участю 6 пацієнтів, було виявлено зменшення AUC бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) у середньому на 45 %. Тому одночасне застосування бортезомібу= з потужними індукторами CYP3А4 (такими як рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та екстракт звіробою) не рекомендується, оскільки ефективність бортезомібу може бути знижена.

У цьому ж дослідженні взаємодії оцінка впливу дексаметазону, слабшого індукто= ра CYP3A4, не показала суттєвих змін фармакокінетики бортезомібу на основі дан= их, отриманих від 7 пацієнтів.

Дослідження взаємодії лікарських засобів та впливу мелфалану і преднізону на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) з участю= 21 пацієнта продемонстрували збільшення AUC бортезом= ібу у середньому на 17 %, що не є клінічно важливим.

Під час клінічних досліджень у хворих на цукров= ий діабет, які застосовували пероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані випадки гіпо- та гіперглікемії. Пацієнти, які застосовують пероральні антидіабетичні препарати, під час лікування бортезомібом повинні контролювати рівень глюкози в крові та коригувати дозу антидіабетичних засо= бів.

 <= /b>

Особливості застосування.

Якщо Брецер застосовувати у комбінації з іншими лікарськими засобами, перед початком лікування слід звернутися до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів. Якщо застосовувати талідомід, особливу увагу слід звернути на діагностику вагітності та засоби контрацепції.

Інтратекаль= не застосування. Були летальні випадки через ненавмисне інтратекальне введення бортезомібу. Бортезоміб слід застосовувати тільки внутрішньовенно. НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ БОРТЕЗОМІБ ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Шлунково-ки= шкові ускладнення. Лікування бортезомібом дуже часто може спричиняти шлунково-кишкову токсичність, включаючи нудоту, діарею, запор та блювання. Повідомляли про випадки непрохідності кишечнику (частота визначена як нечасто), тому пацієн= ти із запором мають перебувати під медичним наглядом.

Гематологіч= ні ускладнення. Дуже часто при терапії бортезомібом спостерігається гематологічна токсичність (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія). Під час досліджень застосування бортезомібу пацієнтам із рецидивуючою множинною мієломою та застосування бортезомібу у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схема лікування VcR-CAP) пацієнтам= з раніше не лікованою мантійноклітинною лімфомою однією з найчастіших реакцій гематологічної токсичності була оборотна тромбоцитопенія. Найменша кількість тромбоцитів, = як правило, спостерігалася на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом.<= /span> Кількість тромбоцитів поверталася до початкового рівня до початку нового циклу. Кумулятивної тромбоцитопенії не спостерігалося. У середньому найнижча вимір= яна кількість тромбоцитів становила близько 40 % такої на початку лікування у дослідженнях застосування бортезомібу як монотерапії пацієнтам з множинною мієломою та=

50 % - у дослідже= ннях застосування бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою. У пацієнтів із прогресивною мієлом= ою тяжкість тромбоцитопенії була пов’язана з кількістю тромбоцитів перед лікуванням: при початковому рівні тромбоцитів < 75000/мкл у 90 % із=                  21 пацієнта кількість тромбоцитів була ≤ 25000/мкл протягом досліджень, у тому числі у= 14 % < 10000/мкл, тоді як при початковому рівні тромбоцитів > 75000/мкл лише у 14 % із 309 пацієнтів кількість тромбоцитів становила ≤ 25×= ;109/л.

У пацієнтів із мантійноклітин= ною лімфомою тромбоцитопенія ≥ ІІІ ступеня тяжкості спостерігалася у групі пацієнтів, які отримували бортезо= міб (VcR-CAP), ніж у пацієнтів, які отримували лікування за схемою R= -CHOP (ритуксима= б, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон). Загальна частота випадків кровотеч усіх ступенів тяжкості, а також кровотеч щонайменше ІІІ ступеня тяжкості була подібною в обох групах. У групі лікування за схемою <= /span>VcR-CAP 22,5 % пацієнтів потребували переливання тромбоцитарної маси порівняно з 2,9 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP.

Пов= ідомляли про випадки шлунково-кишкових та внутрішньочерепних крововиливів, асоційова= них із застосуванням бортезомібу. Тому кількість тромбоцитів слід контролювати перед кожною дозою лікарського засобу Брецер. Слід призупинити терапію бортезомібом, якщо кількість тромбоцитів знижується до < 25000/мкл при монотерапії або до ≤ 30000/мкл під час застосування у комбінації з мелфаланом та преднізоном. Слід оцінити співвідношення користь/ризик від лікування Брецером, особливо у разі помірної або тяжкої тромбоцитопенії та факторів ризику кровотеч.

Про= тягом терапії лікарським засобом Брецер необхідно часто проводити пов= ний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів. Слід розглянути можливість переливання тромбоцитарної маси, якщо це клінічно виправдано.

У пацієнтів із мантійноклітин= ною лімфомою спостерігалися випадки оборотної нейтропенії між циклами лікування, кумулятивної нейтропенії не спостерігалося. Найменша кількість лейкоцитів, = як правило, спостерігалася на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом. Кількість лейкоцитів повертала= ся до початкового рівня до початку нового циклу. Під час дослідження застосування бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою колонієстимулюючий факт= ор отримували 78 % пацієнтів у групі лікування за схемою VcR-CAP та 61 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP. Оскільки у пацієнтів із нейтропенією існує підвищений ризик розвитку інфекцій, слід контролювати їх щодо симптомів інфекції та вживати відповідних лікувальних заходів. Для лікування гематологічної токсичності слід розглянути можливість застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів.=

Реактивація вірусу Herpes zoster. Слід розглянути необхідність проведення противір= усної профілактики пацієнтам, які лікую= ться бортезомібом. У ході ІІІ <= /span>фази досліджень пацієнтів із нелікованою множинною мієломою загальна частота реактивації вірусу Herpes zoster (оперізувал= ьного лишаю) була вищою у групі пацієнтів, які отримували комбінацію бортезоміб + мелфалан + = преднізон (14 %) порівняно з групою паціє= нтів, які отримували комбінацію мелфалан + преднізон (4 %).

Серед пацієнтів із мантійноклітинною лімфомою частота випадків оперізувального лишаю становила 6,7 % у групі лікування за схемою VcR-CAP та 1,2 % у групі лікування за схемою              R= -CHOP.

Реактивація= та інфікува= ння вірусом гепатиту В (ВГВ).

Пер= ед початком лікування із застосуванням ритуксимабу в комбінації з Брецером слід провести аналіз на ВГВ у пацієнтів з факторами ризик= у. Носіїв ВГВ та пацієнтів із гепатитом В в анамнезі слід ретельно обстежувати щодо клінічних ознак та лаборат= орних показників протягом та після комбінованого лікування ритуксим= абом та Брецером. Слід розглянути можливість антивірусної профілактики.

Прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ). Дуже рідко повідомляли про випадки інфекції вірусу Джона Каннінгема, яка спричиняла ПМ= Л із летальним наслідком у пацієнтів, які лікувалися Брецером. Пацієнти, у яких діагностували ПМЛ, отримували імуносупресивну терапію в анамнезі або одночасно з Б= рецером. Більшість випадків ПМЛ діагностувалися протягом перших 12 місяців після почат= ку лікування Брецером.= Слід регулярно обстежувати пацієнтів щ= одо появи нових або погіршення вже існуючих неврологічних симптомів, що можуть = бути ознаками ПМЛ, яку необхідно враховувати під час диференційної діагностики захворювань центральної нервової системи (ЦНС). Якщо виникає підозра ПМЛ, с= лід направити пацієнта до лікаря з досвідом лікування прогресивної мультифокаль= ної лейкоенцефалопатії та вжити необхідних діагностичних заходів. При підтвердж= енні діагнозу ПМЛ лікування Бре= цером слід відмінити.

Периферична нейропатія. Лікування лікарським засобом Брецер дуже часто асоціюється з периферичн= ою нейропатією, переважно сенсорною. Однак повідомляли про випадки тяжкої рухової нейропатії з або без сенсорної периферичної нейропатії. Як правило, частота розвитку периферичної нейропатії досягає максимуму на 5-му циклі лікування лікарським засобом Брецер.=

Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо симптомів нейропатії, таких як відчуття печіння, гіперестезія, гіпестезія, парестезія, дискомфо= рт, невропатичний біль або слабкість= .

При появі або погіршенні пере= бігу периферичної нейропатії пацієнтам= слід пройти неврологічний огляд; може бути необхідна корекція дози або ре= жиму застосування. Нейропатію лікували підтримуючими заходами.

Нео= бхідний регулярний нагляд за симптомами нейропатії, сп= ричиненої лікуванням, а також неврол= огічний огляд пацієнтів, яким застосовують Брецер у комбінації з лікарськими засобами, асоційовани= ми з нейропатією (такими як талідомід); слід розглянути необхідність зниження дози або відміни лікува= ння.

Крім периферичної нейропатії, можливий вплив вегетативної нейропатії на деякі побічні реакц= ії, такі як постуральна гіпотензія та гострий запор із кишковою непрохідністю. Інформація щодо вегетативної нейропа= тії та її впливу на ці побічні реакції обмежена.

Судоми. У пацієнтів= із судомами або хворих на епілепсію<= /span> в анамнезі відомі нечасті випадки розвитку судом. При лікуванні пацієнтів, які мають будь-які фактори розвитку судом, необхідна особлива обережність.

Гіп= отензія. Терапія Брецером часто супроводжується по= стуральною/ортостатичною гіпотензією. У більшості випадків вона буває слабкого або помірного ступеня тяжкості та спостерігається впрод= овж усього лікування. Пацієнти, у яких розвивалася ортостатична гіпотензія при застосуванні Брецеру = (внутр= ішньовенно), не мали симптомів ортостатичної гіпотензії перед лікуванням Брецером. Більшість пацієнтів потребували лікування ортостатичної гіпотензії, у меншої кількості пацієнтів спостерігалися випадки знепритомнення. Ортостатична/постуральна гіпотензія не була чі= тко пов’язана з болюсною інфузією лікарського засобу Брецер, механізм її розвитку невідомий. Можливо, він пов’язаний із вегетативною нейропатією. Вегетат= ивна нейропатія може бути пов’язана із застосуванням бортезомібу або бортезоміб = може погіршувати основний стан, у т.ч.= діабетичну або амілоїдну нейропатію. Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів, які мають в анамнезі втрату свідомості= та застосовують лікарські засоби з гіпотензивним ефектом, а також при зневодненні на тлі діареї або блювання. = При розвитку ортостатичної гіпотензії рекомендується гідратація, введення глюко= кортикоїдів та/або симпатоміметиків; при необхідності слід зменшити дозу гіпотензивних препаратів. Пацієнтів необхідно проінструктувати про необхідність звернення до лікаря у разі появи запаморочення, появи переднепритомного стану або втрати свідомості.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES). Повідомляли про випадки захворювання на PRES пацієнтів,= які лікуються Брецером. PRES є рідкісним оборотним неврологічним порушенням, симптомами якого є судоми, артеріальна гіпертензія, головний біль, летаргія, сплутаність свідомості, сліпота та інші неврологічні порушення та порушення з боку органів зору. Для підтвердження діагнозу проводять сканування мозку, бажа= но з використанням магнітно-резонан= сної томографії (МРТ). При появі PRES лікування Брецером потрібно відмінити. =

Серцева недостатність. При застосуванні бортезомібу повідомляли про випадки розвитку= або погіршення перебігу існуючої застійної серцевої недостатності та/або зменше= ння об’єму викиду лівого шлуночка. Розвитку ознак та симптомів серцевої недостатності може сприяти затримка рідини в організмі. Пацієнтам із факторами ризику або із захворюванням серця слід перебувати пі= д спостереженням.

Дослідження ЕКГ. Спостерігал= ись окремі випадки подовження інтервалу QT у клінічних дослідженнях; причина не була встановлена.

Порушення функції легень. У пацієнтів, які застосовували Брецер, рідко спостерігалися вип= адки гострих дифузних інфільтративних захворювань легень невідомої етіології, та= ких як пневмоніт, інтерстиціальна пневмонія, легенева інфільтрація та синдром гострої дихальної недостатності (СГДН). Деякі з цих випадків мали летальні наслідки. Перед початком лікування рекомендується проводити рентгенологічне обстеження з метою отримання інформації про початковий стан легень та порівняння у разі потенційного порушення функції легень, спричиненого лікуванням.

У разі появи нових або погірш= ення існуючих легеневих симптомів (таких як кашель, диспное) слід швидко провести діагностику та вжити відповідних лікувальних заходів. Необхідно зважити переваги/ризики подальшого лікуванням лікарським засобом Брецер.

У клінічних дослідженнях два пацієнти (з двох), яким застосовували високу дозу цитарабіну (2 г/м2 на добу) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії з даунорубіцином та лікарським з= асобом Брецер при рецидивній гострій мієломній лейкемії, померли від СГДН на початку курсу лікування. Тому цей специфічний режим одночасного застосуванн= я з високими дозами цитарабіну (2 г/м2 на добу) у вигляді безперервн= ої 24-годинної інфузії не рекомендується.

Порушення функцій нирок. У пацієнтів із= множинною мієломою часто спостерігаються порушення функцій нирок. Рекомендований ретельний моніторинг таких пацієнтів.

Порушення функцій печінки. Бортезоміб метаболізується печінков= ими ферментами. У пацієнтів із середнім та тяжким ступенями порушення функцій печінки концентрація бортезомібу може збільшуватися; таким пацієнтам слід проводити лікування зменшеними дозами та ретельно спостерігати за ознаками токсичності.

Реакції з б= оку печінки. Рідко повідомляли про випадки гострої печінкової недостатності у пацієн= тів, які лікувалися Брецером одночасно з іншими препаратами та у пацієнтів із серйозними супутніми медичними станами. Також повідомляли про випадки підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемію та гепатит, що ми= нали після відміни бортезомібу.

Синдром ліз= ису пухлини. У зв’язку з тим, що бортезоміб є цитотоксичним агентом, що може швидко вбивати пухлинні плазматичні клітини, виникає можливість розвитку ускладнень, пов’язаних із синдромом лізису пухлини. До групи ризику у першу чергу входять пацієнти з високою пухлинною масою до початку лікування. Рекомендовано ретельний моніторинг таких пацієн= тів та вжиття необхідних заходів.

Застереження щодо одночасного застосування інших лікарських засобів. Пацієнти ма= ють знаходитися під пильним наглядом лікаря при комбінації бортезомібу із потужними інгібіторами CYP3A= 4. Слід дотримуватись обережності при комбінації бортезомібу з субстратами CYP3A= 4 або CYP2С9.

Перед початком лікування препаратом слід відкоригувати функцію печінки у разі її порушення та дотримуватись обережності при застосуванні препаратів пацієнтам, які застосовують пероральні гіпоглікемічні засоби.

Потенційно імунокомплексно-опосередковані реакції. Імунокомпле= ксно-опосередковані реакції, такі як сироваткова хвороба, поліартрит з висипанням та проліферативний гломерулонефрит, спостерігалися нечасто. Бортезоміб слід відмінити при розвитку серйозних реакцій.

У постмаркетинговий період були повідомлення про виникнення подразнення, запалення та інфекції повік, вій та слізної залози у пацієнтів, як отримували бортезоміб. Зареєстровано виникнення халязіону, блефариту, мейбоміаніту та/або дисфункція мейбоміанської залози. Біологічна подібність cтворює зв’язок між бортезомібом та халязіоном/блефаритом; оскільки теоретично мієлосупресія, пов’язана з бортезомібом, може полегшити вірусні інфекції, такі як оперізувальний герпес, тим самим стимулюючи халязію. На підставі цього огляду халязіон/блефарит вважається пов’язаним із застосуван= ням бортезомібу.

Дані світової літератури  свідчать про ризик виникнення тромботич= ної мікроангіопатії (ТМА) при лікуванні бортезомібом. В цілому результати літератури свідчать про можливу причинно-наслідкову зв’язок між бортезомібом (та іншими інгібіторами протеасоми) та ТМА.

 <= /b>

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у жінок та чоловіків

Чоловіки та жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування та впродовж 3 місяців після закінчення лікування.

Вагітність<= /u>

Клінічних даних щодо застосув= ання бортезомібу вагітним немає. Тератогенні властивості бортезомібу повністю не досліджен= і. =

У ході доклінічних досліджень бортезоміб= у максима= льно переносимих дозах не впливав на ембріональний розвиток щурів та кролів протягом органогенезу. Дослідження пре- та постнатального розвитку у тварин не проводили= . Бортезоміб не рекомендується застосовувати у період<= /span> вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан жінки потребує лікування бортезомібом. Якщо бортезоміб застосовувати у період вагітнос= ті або якщо вагітність настає в ході лікування бортезомібом, па= цієнта слід проінформувати про потенційний шкідливий вплив на плід.

Талідомід – лікарський засіб з відомим тератогенним впливом на людину, що спричиняє тяжкі вроджені вади, я= кі загрожують життю. Талідомід протипоказаний для застосування у період вагітн= ості та жінкам репродуктивного віку. Пацієнтам, які застосовують бортезоміб у комбінації з талідомідом, слід дотримуватись вимог щодо запобігання вагітності. За додатк= овою інформацією див. інструкцію для медичного застосування талідоміду.

Годування груддю=

Невідомо, чи проникає бортезоміб у грудне молок= о, але для запобігання розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини жінкам не рекомендується годувати груддю під час лікування бортезомібом.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>Фертильніст= ь

Досліджень впливу бортезомібу на фертильн= ість не проводилося.

 =

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами.

Бортезоміб має помірний вплив на швидкість реак= ції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Застосування бортезомібу дуже часто може бути пов’язане із втомою, часто – запамороченням, ортостатичною/постуральною гіпотензією або порушенням зору, нечасто – непритомністю. Тому пацієнти мають бути уважні при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами та уникати керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами при появі зазначених симптомів (див. розділ «Побічні реакції»).

 <= /b>

Спосіб застосування та дози.<= o:p>

Лікування Брецером слід розпочинати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом лікування пацієнтів, х= ворих на рак, проте можливе лікування Брецером під наглядом медичного працівника з досвід= ом застосування протипухлинних засобів. Приготування розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал (див. розді= л «Особливі заходи безпеки»).=

Прогресуюча множинна мієлома (пацієнти, які отримали щонайменше одну лінію терапії)

Монотерапія= .=

Рекомендована доза бортезомібу для дорослих ста= новить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою     10-денною перервою (12–21-й дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. У разі досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення 2-х додаткових циклів лікуван= ня. Пацієнтам із частковою відповіддю на лікування, але не повною ремісією, рекомендується продовження терапії Брецером, але не більше 8 циклів. Між введеннями послідовних доз Брецеру має проходити не менше 72 годин.

Рекомендації щодо корекції дози та відновлення застосування Брецеру як монотерапії.

У разі розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту III ступеня або гематологічної токсичності ІV ступеня, за винятком нейропатій, лікування Брецером необхідно призупинити.

Після зникнення симптомів токсичності лікування бортезомібом можна відновити в дозі, зниженій на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 = зменшити до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 зменшити до 0,7 мг/м2). Якщо симптоми токсичності не зникають або проявляються знову при застосуван= ні зниженої дози, варто розглянути можливість відміни Брецеру, якщо тільки переваги від його застосування не перевищують ризик.

Нейропатичн= ий біль та/або периферична нейропатія.

При появі нейропатичного болю, пов’язаного із з= астосуванням бортезомібу та/або периферичної нейропатії дозу лікарського засобу слід відкоригувати відповідно до таблиці 1. Пацієнтам із важкою нейропатією в анамнезі бортезоміб рекомендується застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення «користь/ризик».

Таблиця 1

Рекомендована* корекція дози при розвитку спричиненої Брецером нейропатії.

Ступінь тяжкості нейропатії=

Корекція дози та частоти введення

І ступінь (асимптоматична; згасання глибоких сухожильних рефлексів або парестезія) без болю або втрати функцій

Не потрібна

І ступінь з болем або ІІ ступінь (симптоми помірного ступеня тяжкості; обмеження інструментальної повсякденної активності (ADL-інструментальні дії)**)

Зменшити дозу препарату до 1,0 мг/м= 2

Або змінити режим лікування бортезомібом до 1,3 мг/м2 1 раз на тиждень

ІІ ступінь з болем або ІІІ ступінь (тяжкі симптоми; обмеження повсякденного догляду за собою (ADL-самообслуговування))***

Призупинити застосування бортезомібу до зникн= ення симптомів токсичності. Після зникнення симптомів токсичності слід поновити терапію бортезомібом, зменшивши дозу до 0,7 мг/м2 1 раз на тиждень

ІV ступінь (наслідки, що загрожують життю; необхідне негайне втручання) та/або тяжка вегетативна нейропатія

Відмінити застосування бортезомібу=

* На основі змін дозувань у ІІ та ІІІ фазах досліджень множинної мієломи та у постмаркетинговому періоді. Ступені важко= сті визначаються за Загальними критеріями токсичності Національного інституту онкології США (NCI CTCAE), версія 4.0.

** Шкала оцінки інструментальних дій із самообслуговування (ADL-інструментальні дії): включає оцінку здатності пацієнта виконувати такі інструментальні дії= як приготування їжі; здійснення покупок, користування телефоном; здатність розпоряджатися грошима тощо.

*** Шка= ла оцінки здатності пацієнта до самообслуговування (ADL-самообслуговування) включає оцінку здатності пацієнта самостійно купатися, одягатися/роздягатис= я, споживати їжу, користуватися туалетом, приймати лікарські засоби; пацієнт не прикутий до ліжка.

Комбінована терапія з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином.

Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою
10-денною перервою (12–21-й дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Пегільований ліпосомальний доксорубіцин застосовується у дозі 30 мг/м2 на 4-й день циклу лікування  бортез= омібом шляхом 1-годинної внутрішньовенної інфузії після ін’єкції Брецеру.

Слід застосовувати до 8 циклів такої комбінован= ої терапії у випадку, якщо захворювання не прогресує та пацієнти добре перенос= ять лікування. Пацієнти, які досягли повної ремісії, можуть продовжувати лікува= ння впродовж щонайменше 2 циклів після досягнення повної відповіді, навіть якщо= це вимагає проведення більше 8 циклів лікування. Пацієнти, у яких рівні парапротеїну продовжують знижуватися після 8 циклів, також можуть продовжув= ати лікування, поки лікування переноситься і спостерігається відповідь на лікування.

Див. також інструкцію для медичного застосування пегільованого ліпосомального доксорубіцину.=

Комбінована терапія з дексаметазоном.=

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг= /м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-= й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою

(12–21-й дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити = не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 20= мг у 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й та 12-й дні циклу лікування  бортезомібом.

Пацієнти, у яких спостерігається відповідь на лікування або стабілізація захворювання після чотирьох циклів, можуть продовжувати лікування даною комбінацією впродовж максимум чо= тирьох додаткових циклів. Для додаткової інформації щодо дексаметазону див. інструкцію для медично= го застосування даного лікарського засобу.

Рекомендації щодо корекції доз препаратів у складі комбінованої терапії у пацієнтів із прогресуючою множинною мієломою

Див. рекомендації що= до корекції дози бортезомібу при монотерапії, наведені вище.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які не підлягають трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Комбінована терапія з мелфаланом та преднізоном.

Бортезоміб необхідно вводити внутрішньовенно у комбінації з пероральним мелфаланом та пероральним преднізоном впродовж дев= ’яти 6-тижневих циклів лікування (таблиця 2). У циклах 1-4 бортезоміб вводити дв= ічі на тиждень (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й та 32-й дні). У циклах 5-9 бортезоміб вводити 1 раз на тиждень (1-й, 8-й, 22-й та 29-й дні).= Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Мелфалан та преднізон застосовувати перорально у 1-й, 2-й, 3-й та 4-й день першого тижня кожного циклу.

Таблиця 2

Рекомендований режим дозування бортезомібу при комбінованому застосуванні з мелфаланом і преднізоном

Бортезоміб, 2 рази на тиждень (1 ˗ 4 цикли)

Тиждень

1

2

3

4

5

6

Б (1,3 мг/м2)

1 день

-

-

4 день

8 день

11 день

Перерва

22 день

25 день

29 день

32 день

Перер-ва<= /p>

М (9 мг/м2)

П (60 мг/м2)

1 день

2 день

3 день

4 день

-

-

Перерва

-

-

-

-

Перер-ва<= /p>

Бортезоміб, 1 раз на тиждень (5 ˗ 9 цикли)

Тиждень

1

2

3

4

5

6

Б (1,3 мг/м2)

1 день

-

-

-

8 день

Перерва

22 день

29 день

Перер-ва<= /p>

М (9 мг/м2)

П (60 мг/м2)

1 день

2 день

3 день

4 день

-

Перерва

-

-

Перер-ва<= /p>

Б – бортезоміб; М – мелфалан; П – преднізон.

Рекомендації щодо корекції дозування та відновлення комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном.

Перед початком нового циклу лікування:

§           &n= bsp;         кіл= ькість тромбоцитів має бути ≥ 70×109/л та абсол= ютна кількість нейтрофілів має бути ≥ 1,0×109/л,

§           &n= bsp;         нег= ематологічна токсичність повернулася до І= ступеня або початкового рівня.

Таблиця 3

Корекція дози під час наступних циклів терапії = бортезомібом у комбінації з мелфаланом і преднізоном

Токсичні ефекти<= /span>

Корекція дози або призупине= ння терапії

Гематологічна токсичність п= ід час циклу:

• я= кщо пролонгована нейтропенія або тромбоцитопенія IV ступеня,= або тромбоцитопенія з кровотечею розвинулася у попередньому циклі

 

Розглянути зменшення дози мелфалану на 25&nbs= p;% у наступному циклі

• Якщо в день введення бортезомібу (крім 1-го дня) кількість тромбоцитів

≤ 30 × 109/л або абсолютна кількість нейтрофілів

≤ 0,75 × 109<= /sup>/л

Терапію бортезомібом слід відкласти

• Якщо декілька доз бортезомібу в циклі були пропущені (≥ 3 доз під час введення два рази на тиждень або ≥ 2 доз під час введення 1 раз на тиждень)

Дозу бортезомібу слід зменшити на 1 ріве= нь (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м= 2 до 0,7 мг/м2)

Негематологічні токсичності  ≥ ІІІ ступеня

Лікування бортезомібом слід відкласти до полегшення симптомів до початкового рівня або до І ступеня тяжкості. Потім застосування бортезомібу можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або= з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При появі нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії, пов’язаних із застосуванням бортезомібу, необхідно призупинити терапію бортезомібом та/= або відкоригувати дозу бортезомібу, як зазначено в таблиці 1<= /span>

Для додаткової інформації стосовно мелфалану та преднізону див. інструкції для медичного застосування= цих лікарських засобів.

Нелікована множинна мієлома<= /u> у пацієнтів, які підлягають трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія)

Комбінована терапія з дексаметазоном.<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family:Arial;mso-f= areast-font-family: "Times New Roman";mso-bidi-font-family:"Times New Roman"'>

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг= /м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно
2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менш= е 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 40= мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування бортезоміб= ом.

Застосовувати 4 цикли лікування даною комбінаці= єю.

Комбінована терапія з дексаметазоном та талідомідом.

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг= /м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно
2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 17-денною перервою (12-28-й дні). Цей 4-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз  бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 40= мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування бортезоміб= ом.

Талідомід застосовувати перорально у дозі 50 мг= на добу у 1-14-й дні циклу, при переносимості препарату дозу слід збільшити до= 100 мг на добу у 15-28-й дні циклу, у подальшому дозу можна збільшити до 200 мг= на добу, починаючи з другого циклу (див. таблицю 4).

Застосовувати 4 цикли лікування. Пацієнтам зі щонайменше частковою відповіддю на лікування рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.

Таблиця 4

Рекомендований режим дозування бортезомібу при комбінованому застосуванні з дексаметазоном та талідомідом пацієнтам з нелікованою множинною мієломою, які підлягають трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Б + Дкс

Цикли 1–4=

Тиждень

1

2

3

бортезоміб (1,3 мг/м2)

День 1, 4

День 8, 11

Перерва

Дкс 40 мг

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

–

Б + Дкс + Т

Цикл 1

Тиждень

1

2

3

4

бортезоміб (1,3 мг/м2)

День 1, 4

День 8, 11

Перерва

Перерва

Т 50 мг

Щоденно

Щоденно

–

–

Т 100 мга

–

–

Щоденно

Щоденно

Дкс 40 мг

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

–

–

Цикли 2–4б<= o:p>

бортезоміб (1,3 мг/м2)

День 1, 4

День 8, 11

Перерва

Перерва

Т 200 мга

Щоденно

Щоденно

Щоденно

Щоденно

Дкс 40 мг

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

–

–

Б – бортезоміб; Дкс – дексаметазон; Т – талідомід.<= /o:p>

а Починаючи з третього тижня 1 циклу, дозу талідоміду слід збільшувати до 100 мг, але лише якщо пацієнт добре переносить дозу 50 мг, а з 2 циклу і надалі до= зу збільшувати до 200 мг, якщо пацієнт добре переносить дозу 100 мг.=

б Пацієнтам,= у яких спостерігається принаймні часткова відповідь після 4 циклів лікування, можна провести щонайбільше 6 циклів лікування.=

Рекомендації щодо корекції дози пацієнтам, які підлягають трансплантації.

Для корекції дози при виникненні нейропатій див. таблицю 1.

За необхідності застосовування Брецеру з іншими хіміотерапевтичними засобами, за інформацією щодо корекції дози цих лікарських засобів при виникненні токсичності див. інструкції для застосування цих лікарських засо= бів.

Нелікована мантійноклітинна лімфома=

Комбінована терапія з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схе= ма лікування VcR-CAP)

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг= /м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-= й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою

(12-21-й дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз  бортезомібу має проходити не= менше 72 годин. Застосовувати 6 циклів лікування. Пацієнтам, у яких відповідь на лікування була вперше продемонстрована протягом 6 циклу лікування, рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.

Лікарські засоби, які застосовують шляхом внутрішньовенних інфузій у перший день кожного тритижневого циклу лікування бортезомібом: ритуксимаб у дозі 375 мг/м2, циклофосфамід – 750 мг/м2, доксорубіцин – 50 мг/м2.

Преднізон застосовувати перорально у дозі 100 м= г/м2 у 1, 2, 3, 4 та 5 дні кожного циклу лікування  бортезомібом.

Рек= омендації щодо корекції дозування для пацієнтів = із нелікованою мантійноклітинною лімфомою

Перед початком нового циклу лікування:

  • кількість тромбоцитів має бути ≥ 100000 клітин/мкл та абсолютна кількість нейтрофілів має бути ≥1500 клітин/мкл,
  • кількість тромбоцитів має бути ≥ 75000 клітин/мкл у пацієнт= ів з інфільтрацією кісткового мозку або секвестрацією селезінки,
  • рівень гемоглобінунегема= тологічна токсичність повернулася до І ступеня або початкового рівня.=

Слід призупинити лікування Брецером при появі будь-якої негематологічної токсичності                    ≥ ІІІ ступеня тяжкості (за винятком нейропатії), пов’язаної із застосуванням Брецеру, або гематологічної токсичності ≥ ІІІ ступеня тяжкості. Рекомендації щодо корекції доз див. у таблиці 5.

Для лікування гематологічної токсичності можна застосовувати колонієстимулюючі фактори гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглян= ути можливість профілактичного застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів. Слід оцінити необхідність переливання тромбоцитарної маси для лікування тромбоцитопенії.

Таблиця 5

Рекомендації щодо корекції дози при лікуванні п= ацієнтів з нелікованою мантійноклітинною лімфомою

Токсичність

Корекція дози або призупине= ння терапії

Гематологічна токсичність

•=      &nbs= p; Нейтропенія ≥ ІІІ ступеня з підвищенням температури тіла; нейтропенія IV ступеня, що триває більше 7 днів; кількість тромбоцитів  < 10 000 клітин/мкл=

Лікування бортезомібом слід призупинити на термін= до 2 тижнів, поки у пацієнта не буде досягнуто показника абсолютної кількості нейтрофілів ≥ 750 клітин/мкл і кількості тромбоцитів ≥ 25 000 клітин/мкл.

•=      &nbs= p; Якщо після тимчасового припинення= лікування бортезомібом прояви токсичності не зникають, тобто не відповідають критер= іям, зазначеним вище, застосування бортезомібу слід остаточно відмінити.<= /o:p>

•=      &nbs= p; Якщо прояви токсичності зникають, тобто пацієнт має показник абсолютної кількості нейтрофілів ≥ 750 клітин/мкл і кількості тромбоцитів ≥ 25 000 клітин/мкл, застосування бортезомібу може б= ути поновлено в дозі, зниженій на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 = до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2)

•=      &nbs= p; Якщо кількість тромбоцитів станов= ить < 25000 клітин/мкл або абсолютна кількість нейтрофілів становить < 750 клітин/мкл в день застосування бортезомібу (крім першо= го дня кожного циклу лікування)

Терапію бортезомібом слід відкласти

Негематол= огічна токсичність ≥ ІІІ ступеня, пов’язана із застосуванням бортезомібу

Лікування бортезомібом слід призупинити до полегшення симптомів токсичності до ІІ ступеня тяжкості або нижче. П= отім застосування бортезомібу можна поновити в дозі, зменшеній на 1 рівен= ь (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При появі нейропатичного болю, пов’язаного= із застосуванням бортезомібу, та/або периферичної нейропатії необхідно призупинити застосування бортезомібу та/або відкоригувати дозу бортезоміб= у, як зазначено у таблиці 1

Якщо Брецер застосовувати з іншими хіміотерапевтичними засобами, див. і= нструкції для застосування цих лікарських засобів щодо інформації про корекцію дози ц= их засобів при виникненні токсичності.

Особливі гр= упи пацієнтів

Пацієнти літнього віку.

На даний час немає даних, що вказують на необхідність корекції дози для пацієнтів віком від 65 років. <= /o:p>

Досліджень застосування бортезомібу пацієнтам літнього віку з нелікованою множинною мієломою, які підлягають лікуванню високодозовою хіміотерапією з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин, немає. Тому не можна надати рекомендац= ій стосовно корекції дози цій групі пацієнтів.

У дослідженні застосування  бортезомібу пацієнтам з попередньо нелікованою мантійноклітинною лімфомою діапазон віку 42,9 % пацієнтів становив 65-74 роки та 10,4 % ‒     ≥ 75 років. Пацієнти віком від 75 років гірше переносили лікування у обох групах (схеми              VcR-CAP та R= -CHOP).

Пацієнти з порушеннями функцій печінки.

Пацієнтам з легкими порушеннями функцій печінки корекція дози не потрібна. Пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функцій печінки слід розпочинати лікування  бортезомібом з дози 0,7 мг/м2 впродовж першого циклу лікування з подальшим поступовим збільшенням дози до 1,0 мг/м2 а= бо зменшенням дози до 0,5 мг/м2 залежно від переносимості препарату пацієнтом.

Таблиця 6

Рекомендації щодо корекції початкових доз бортезомібу у пацієнтів із порушеннями функції печінки

Ступінь порушення функції печінки*

Рівень білірубіну

Рівні АСТ=

Корекція початкової дози

Легкий

≤ 1,0 × ВМН

> ВМН

Не потрібна

> 1,0 × – 1,5 × ВМН

Будь-який=

Не потрібна

Помірний

> 1,5 × – 3 × ВМН<= /span>

Будь-який=

Зменшити дозу бортезомібу до 0,7 мг/м2 у першому циклі лікування. Розглянути доцільність збільшення дози до 1,0 мг/м2 або зменшення дози до 0,5 мг/м2= у подальших циклах лікування, залежно від переносимості препарату пацієнтом=

Тяжкий

> 3 × ВМН

Будь-який=

АСТ – аспартатамінотрансфераза; ВМН – верхня межа норми.

* Відповідно до класифікації Робочої групи з пи= тань дисфункції органів Національного інституту онкології США (NCI) щодо категоризації ступенів тяжкості порушень функції печінки (легкий, помірний і тяжкий).

Пацієнти з порушеннями функцій нирок.

На фармакокінетику бортезомібу не впливає ниркова недостатність від легкого до помірного ступеня (кліренс креатиніну > 20 мл/хв/1,73 м2), тому корекції доз не потрібні= для цієї групи пацієнтів. Невідомо, чи впливає тяжкий ступінь ниркової недостатності на фармакокінетику бортезомібу (кліренс креатиніну < 20 = мл/хв/1,73 = м2). Оскільки діаліз може зменшити концентрацію бортезомібу, препарат слід вводи= ти після процедури діалізу.

Спосіб заст= осування.

Брецер застосовувати шляхом внутрішньовенного введення. Випадкові інтратекальні введення лікарського засобу призводили до летального наслідку.

Розчин безпосередньо після приготування вводити шляхом 3-5 секундної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через периферичний або центральний венозний катетер, який після ін’єкції слід про= мити 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Між введеннями послідовних доз Брецеру має проходити не менше 72 годин.

Після розчинення лікарський засіб можна зберігати при температурі не = вище 25 °С протягом не більше 8 годин= за умов зберігання в оригінальному флаконі та/або шприці. Однак після розчинен= ня розчин слід використати одразу. Якщо препарат не було використано негайно, відповідальність за час та умови його зберігання несе пацієнт.<= /o:p>

 =

Діти.

Безпека та ефективність застосування бортезоміб= у дітям (віком до 18 років) не встановлені. Даних, доступних на даний час, недостатньо, щоб встановити рекомендації щодо дозування дітям.

 

Передозування.=

У пацієнтів перевищення рекомендованої дози біл= ьш ніж удвічі супроводжувалося гострим зниженням артеріального тиску та тромбоцитопенією з летальним наслідком.

Специфічний антидот до бортезомібу невідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати показники гемодинаміки (інфузійна терапія, вазопресорні препарати та/або ізотропні препарати) і температуру тіла.

 <= /b>

 <= /b>

 <= /b>

Побічні реакції.

Серед тяжких побічних реакцій впродовж лікування бортезомібу<= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'> нечасто повідомляли про зупинку серця, синдром лізису пухлини, легеневу гіпертензію, синдром оборотної задн= ьої енцефалопатії (PRES), гострі дифузні інфільтрати= вні легеневі розлади та рідко – про вегетативну нейропатію.

Найчастішими побічними реакціями в ході лікування бортезомібом є нудота, діарея, запор, блювання, слабкість, пірексія, тромб= оцитопенія, анемія, нейтропенія, периферична нейропатія (включаючи сенсорну), головний біль, парестезія, зниження апетиту, диспное, висипання, оперізувальний лиша= й та міалгія.

Множинна мієлома.

Побічні реакції, наведені у таблиці 7, вважають= ся можливо пов’язаними із застосуванням бортезомібу.

Ці побічні реакції базуються на згрупованих дан= их, отриманих від 5476 пацієнтів, з яких 3996 пацієнтам застосовували  бортезоміб у дозі 1,3 мг/м2<= /sup>. Загалом  лікарський засіб застосовували для лікування множинної мієломи 3974 пацієнтам.

Побічні реакції згруповані за системами органів= та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), рідко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), чистота невідома= (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення проявів.= Також включені побічні реакції, які не спостерігалися в ході клінічних досліджень, але про які повідомляли у постмаркетинговому періоді.

Таблиця 7

С= истеми органів

Ч= астота виникнення

П= обічна реакція

Інфекції та інвазії=

Часто

Оперізувальний лишай (включаючи дисемінований та з ускладненнями на органи зору), пневмонія*, простий герпес*, грибкова інфекція*

Нечасто<= /span>

Інфекції*, бактеріа= льні інфекції*, вірусні інфекції*, сепсис (включаючи септичний шок)*, бронхопневмонія, герпесвірусна інфекція*, герпетичний менінгоенцефаліт#, бактеріємія (включаючи стафілококову), ячмінь, грип, запалення підшкірної клітковини, інфекції, пов’язані з пристроєм введення, шкірні інфекції*, вушні інфекції*, стафілококова інфекція, зубна інфекція*

Рідко

Менінгіт (включаючи бактеріальний), вірусна інфекція Епштейна-Барра, генітальний герпес, тонзиліт, мастоїдит, поствірусний синдром втоми

Доброякісні, злоякі= сні та невстановлені новоутворення (в тому числі кісти та поліпи)

Рідко

Злоякісна пухлина, плазмоцитарна лейкемія, нирково-клітинна карцинома, пухлинне розростання, грибоподібний мікоз, доброякісне новоутворення*

З боку системи кров= і та лімфатичної системи

Дуже часто

Тромбоцитопенія*, нейтропенія*, анемія*

Часто

Лейкопенія*, лімфопенія*

Нечасто<= /span>

Панцитопенія*, фебрильна нейтропенія, коагулопатія*, лейкоцитоз*, лімфаденопатія, гемолітична анемія#

Рідко

Синдром дисемінован= ого внутрішньосудинного згортання крові, тромбоцитоз*, синдром підвищеної в’язкості крові, тромбоцитопатія, тромбоцитопенічна пурпура, інші хвороби крові та кровотворних органів, геморагічний діатез, лімфоцитарна інфільтрація=

З боку імунної сист= еми

Нечасто<= /span>

Ангіоневротичний на= бряк#, гіперчутливість*

Рідко

Анафілактичний шок, амілоїдоз, імунокомплексно-опосередковані реакції ІІІ типу

З боку ендокринної системи

Нечасто<= /span>

Синдром Кушинга*, гіпертиреоз*, порушення секреції антидіуретичного гормону

Рідко

Гіпотиреоз

Метаболічні порушен= ня

Дуже часто

Зниження апетиту

Часто

Зневоднення, гіпокаліємія*, гіпонатріємія*, порушення рівня глюкози в крові*, гіпокальціємія*, порушення рівня ферментів*

Нечасто<= /span>

Синдром лізису пухл= ини, погіршення стану пацієнта (зниження маси тіла і відставання в рості)ª= ;*, гіпомагніємія*, гіпофосфатемія*, гіперкаліємія*, гіперкальціємія*, гіпернатріємія*, порушення рівня сечової кислоти*, цукровий діабет*, затр= имка рідини в організмі

Рідко

Гіпермагніємія*, ацидоз, порушення електролітного балансу*, гіперволемія, гіпохлоремія*, г= іповолемія, гіперхлоремія*, гіперфосфатемія*, метаболічні розлади, недостатність вітамінів групи В, недостатність вітаміну В12, подагра, збільш= ення апетиту, непереносимість алкоголю

З боку психіки=

Часто

Розлади настрою*, тривожний розлад*, розлади сну*

Нечасто<= /span>

Психічний розлад*, галюцинації*, психотичний розлад*, сплутаність свідомості*, збудження

Рідко

Суїцидальні думки*, розлад адаптації, делірій, зниження лібідо

З боку нервової сис= теми

Дуже часто

Нейропатії*, периферична сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*=

Часто

Рухова нейропатія*, втрата свідомості (у т. ч. синкопе), запаморочення*, дисгевзія*, летаргія<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>, головний біль*

Нечасто<= /span>

Тремор, сенсорно-ру= хова периферична нейропатія, дискінезія*, порушення координації та рівноваги*, втрата пам’яті (без деменції)*, енцефалопатія*, синдром оборотної задньої енцефалопатії#, нейротоксичність, судомні розлади*, постгерпет= ична невралгія, розлади мовлення*, синдром «неспокійних ніг», мігрень, ішіас, розлади уваги, порушення рефлексів*, паросмія

Рідко

Крововилив у головн= ий мозок*, внутрішньочерепний крововилив (у т. ч. субарахноїдальний)*, набряк головного мозку, транзиторна ішемічна атака, кома, порушення з боку вегетативної нервової системи, вегетативна нейропатія, параліч черепно-мозкового нерва*, параліч*, парез*, пресинкопе, синдром ураження мозкового стовбура, цереброваскулярний розлад, ураження нервових корінців, психомоторна гіперактивність, компресія спинного мозку, інші когнітивні розлади, моторні дисфункції, розлад з боку нервової системи, радикуліт, слинотеча, гіпотонія

З боку органів зору=

Часто

Набряк очей*, поруш= ення зору*, кон’юнктивіт*

Нечасто<= /span>

Очні кровотечі*, інфекції повік*, запалення очей*, диплопія, сухість очей*, подразнення оч= ей*, очний біль, збільшення сльозовиділення, виділення з очей,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-far= east-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'> халязіон, блефарит

Рідко

Ураження рогівки*, екзофтальм, ретиніт, скотома, порушення з боку очей (та повік), набутий дакріоденіт, фотофобія, фотопсія, нейропатія зорового нерва#, погіршення зору різного ступеня (до сліпоти)*

З боку органів слух= у та вестибулярного апарату

Часто

Вертиго*=

Нечасто<= /span>

Дизакузія (у т.&nbs= p;ч. відчуття шуму/дзвону у вухах)*, погіршення слуху (до глухоти), дискомфорт= у вухах*

Рідко

Вушна кровотеча, вестибулярний нейроніт, інші захворювання вуха

З боку серця

Нечасто<= /span>

Тампонада серця#, кардіопульмональний шок*, фібриляція серця (у т. ч. передсердь), сер= цева недостатність (у т. ч. лівошлуночкова та правошлуночкова)*, аритмія*, тахікардія*, відчуття серцебиття, стенокардія, перикардит (у т. ч. перикардіальний ексудат), кардіоміопатія*, дисфункція шлуночків*, брадика= рдія

Рідко

Тріпотіння передсер= дь, інфаркт міокарда*, атріовентрикулярна блокада*, серцево-судинні розлади (у т. ч. кардіогенний шок), поліморфна шлуночкова тахікардія (torsade de pointes), нестабільна стенокардія, порушення з боку клапанів серця*, недостатність коронарних артерій, зупинка синусового вузла

З боку судин

Часто

Артеріальна гіпотензія*, ортостатична артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія= *

Нечасто<= /span>

Порушення мозкового кровообігу#, тромбоз глибоких вен*, кровотеча*, тромбофлебіт (у т. ч. поверхневих вен), циркуляторний колапс (у т. ч. гіповолемічний шок), флебіт, припливи*, гематома (у т. ч. паранефральна)*, порушення периферичного кровообігу*, васкуліт, гіперемія (включаючи очну)*

Рідко

Емболія периферичних судин, лімфатичний набряк, блідість, еритромелалгія, розширення судин, венозна пігментація, венозна недостатність

З боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння

Часто

Диспное*, носова кровотеча, інфекції верхніх/нижніх дихальних шляхів*, кашель*<= /span>

Нечасто<= /span>

Тромбоемболія леген= евої артерії, плевральний випіт, набряк легень (у т. ч. гострий), легенев= ий внутрішньоальвеолярний крововилив#, бронхоспазм, хронічне обструктивне захворювання легенів* (ХОЗЛ), гіпоксемія*, погіршення прохідності дихальних шляхів*, гіпоксія, плеврит*, гикавка, ринорея, дисфонія, свистяче дихання

Рідко

Легенева недостатні= сть, гострий респіраторний дистрес-синдром, апное, пневмоторакс, ателектаз, легенева гіпертензія, кровохаркання, гіпервентиляція легень, ортопное, пн= евмоніт, респіраторний алкалоз, тахіпное, фіброз легенів, бронхіальні розлади*, гіпокапнія*, інтерстиціальна хвороба легенів, інфільтрація легенів, відчу= ття стискання у горлі, сухість у горлі, збільшення секреції верхніх дихальних шляхів, подразнення горла, кашльовий синдром верхніх дихальних шляхів

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Нудота та блювання*, діарея*, запор

Часто

Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок)*, диспепсія, стоматит*, здуття живота, орофарингеальний біль*, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий = та біль у ділянці селезінки)*, захворювання ротової порожнини*, метеоризм

Нечасто<= /span>

Панкреатит (у т. ч. хронічний)*, блювання кров’ю, набрякання губ*, шлунково-кишкова непрохідність (у т. ч. непрохідність тонкої кишки, ілеус)*, дискомфо= рт у животі, виразки у ротовій порожнині*, ентерит*, гастрит*, кровотеча з ясе= н, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба*, коліт (у т. ч. спричинений Clostridium difficile)*, ішемічн= ий коліт#, запалення шлунково-кишкового тракту*, дисфагія, синдром подразнення кишечнику, інші шлунково-кишкові розлади, обкладений язик, ро= злад шлунково-кишкової моторики*, розлади з боку слинних залоз*

Рідко

Гострий панкреатит, перитоніт*, набряк язика*, асцит, езофагіт, хейліт, нетримання калу, атон= ія сфінктера заднього проходу, фекалома*, шлунково-кишкові виразки та перфорації*, гіпертрофія ясен, мегаколон, ректальні виділення, утворення пухирців у ротоглотці*, біль губ, періодонтит, анальна тріщина, зміна рит= му випорожнень, прокталгія, аномальні випорожнення

З боку гепатобіліар= ної системи

Часто

Порушення рівнів печінкових ферментів*

Нечасто<= /span>

Гепатотоксичність (у т. ч. розлади з боку печінки), гепатит*, холестаз<= /p>

Рідко

Печінкова недостатність, гепатомегалія, синдром Бадда-Кіарі, цитомегаловірусний гепатит, печінковий крововилив, холелітіаз

З боку шкіри та підшкірних тканин

Часто

Висипання*, свербін= ня*, еритема, сухість шкіри

Нечасто<= /span>

Мультиформна еритем= а, кропив’янка, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, токсичні шкірні висипання, токсичний епідермальний некроліз#, синдром Стівенса-Джонсона#, дерматит*, хвороби волосся*, петехії, екхі= моз, подразнення шкіри, пурпура, затвердіння шкіри*, псоріаз, гіпергідроз, ніч= не потіння, пролежні#, акне*, пухирі*, порушення пігментації шкір= и*

Рідко

Шкірні реакції, лім= фоцитарна інфільтрація Джесснера, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, підшкірний крововилив, сітчасте ліведо, індурація шкіри, папули, реакції фоточутливості, себорея, холодний піт, інші розлади шкіри, еритроз, вираз= ки шкіри, захворювання нігтів

З боку опорно-рухов= ого апарату

Дуже часто

Кістково-м’язовий б= іль*

Часто

М’язові спазми*, бі= ль у кінцівках, м’язова слабкість

Нечасто<= /span>

Посмикування м’язів, набрякання суглобів, артрит*, скутість суглобів, міопатії*, відчуття тяжкості<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>

Рідко

Рабдоміоліз, дисфун= кція скронево-щелепного суглоба, фістула, суглобовий випіт, біль у щелепі, роз= лади з боку кісток, інфекції та запалення м’язово-скелетної системи та сполучн= ої тканини*, синовіальна кіста

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Часто

Ниркова недостатніс= ть*

Нечасто<= /span>

Гостра ниркова недостатність, хронічна ниркова недостатність*, інфекції сечовивідних шляхів*, ознаки та симптоми розладів сечовивідних шляхів*, гематурія*, затримка сечі, розлади сечовипускання*, протеїнурія, азотемія, олігурія*, полакіурія

Рідко

Подразнення сечового міхура

З боку репродуктивн= ої системи та молочних залоз

Нечасто<= /span>

Вагінальна кровотеч= а, генітальний біль*, еректильна дисфункція

Рідко

Тестикулярні розлад= и*, простатит, розлади молочних залоз у жінок, чутливість придатків яєчок, запалення придатків яєчок, біль у ділянці таза, виразки вульви=

Вроджені, сімейні та генетичні розлади

Рідко

Аплазія, вади розви= тку шлунково-кишкового тракту, іхтіоз

Загальні ускладненн= я та реакції у місці введення

Дуже часто

Пірексія*, втома, загальна слабкість

Часто

Набряки (у т. = ч. периферичні), озноб, біль*, гарячка*

Нечасто<= /span>

Погіршення загально= го фізичного здоров’я*, набряк обличчя*, реакції у місці ін’єкції*, розлади з боку слизових оболонок*, біль у грудній клітці, порушення ходи, відчуття = холоду, екстравазація*, ускладнення, пов’язані з катетером*, відчуття спраги*, дискомфорт у грудній клітці, відчуття зміни температури тіла*, біль, пов’язаний з ін’єкцією*

Рідко

Летальний наслідок (включаючи раптовий), поліорганна недостатність, кровотечі у місці ін’єкц= ії*, грижа (у т.ч. хіатальна)*, погіршення загоєння*, запалення, флебіт у місці ін’єкції*, болісність при пальпації, виразка, подразнення, некардіальний = біль за грудиною, біль у місці введення катетера, відчуття чужорідного тіла

Зміни лабораторних показників

Часто

Зниження маси тіла<= o:p>

Нечасто<= /span>

Гіпербілірубінемія*, відхилення показників білків від норми*, збільшення маси тіла, відхилення= від норми результатів аналізу крові*, збільшення рівня

C-реактивного білка=

Рідко

Відхилення від норми показників газів у крові*, відхилення на електрокардіограмі (у т. ч. подовження інтервалу QT)*, відхилення від норми міжнародного нормалізован= ого відношення*, зниження pH у шлунку, підвищення ступеня агрегації тромбоцит= ів, підвищення рівня тропоніну І, ідентифікація вірусів у серологічних реакціях*, відхилення від норми в аналізі сечі*

Процедурні ускладне= ння

Нечасто<= /span>

Падіння, сплутаність свідомості

Рідко

Трансфузійні реакці= ї, переломи*, тремтіння*, травми обличчя, травми суглобів*, опіки, порізи, процедурний біль, радіаційні ураження*

Хірургічні і медичні процедури

Рідко

Активація макрофагі= в

* групування більш ніж одного терміну MedDRA (Медичного словника термінології для регуляторної діяльності).

#  поб= ічні реакції, про які повідомляли у постмаркетинговому періоді.

ª погіршення стану пацієнта – загальний термін, що визначається як втрата маси тіла більш ніж на 5 %, зниження апетиту, погане харчування і відсутність фізичної активності, часто асоціює= ться зі зневодненням, депресією, імунною дисфункцією і низьким рівнем холестерин= у. Погіршення стану пацієнта не є окремим захворюванням чи синдромом; скоріше,= це неспецифічні прояви основного фізичного, розумового або психосоціального ст= ану.

Мантійноклі= тинна лімфома.

Профіль безпеки застосування бортезомібу 240 пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою, які отримували  бортезоміб у дозі 1,3 мг/= м2 у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном= (VcR-CAP) та 242 пацієнтам, які отримували ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та предні= зон (R-CHOP), був загалом подібним до профілю безпеки у пацієнтів із множинною мієломою; головні відмінності наведені нижче. Додатковими побічними реакція= ми, що спостерігалися при застосуванні  бортезомібу у складі комбінованої терапії        (VcR-CAP), були інфекція вірусу гепатиту В (˂ 1 %) та ішемія міокарда (1,3= %). Схожа частота випадків в обох групах лікування свідчить про зв’язок цих побічних реакцій не лише з  бортезомібом. Застосування  бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою супроводжувалося біль= шою на ≥ 5 % частотою гематологічних побічних реакцій (нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія, лімфопенія), випадків периферичної сенсорної нейропатії, артеріальної гіпертензії, пірексії, пневмонії, стомат= иту та хвороб волосся порівняно із застосуванням пацієнтам із множинною мієломо= ю.

Побічні реакції з частотою ≥ 1 %, сх= ожою або вищою частотою у групі лікування за схемою      VcR-CAP, що можливо або вірогідно були пов’язані з лікарськими засобами, що входять до складу комбінованої терапії за схемою VcR-CAP, наведені у таблиці 8. Також наведені побічні реакції, які спостерігалися у групі лікув= ання за схемою VcR-CAP та за оцінкою дослідників можливо або вірогідно були пов’язані з  бортезомібом, спираючись = на досвід застосування під час досліджень з участю пацієнтів з множинною мієло= мою.

Побічні реакції згруповані за системами органів= та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), рідко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можна визна= чити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення проявів.

Таблиця 8

Системи органів<= /span>

Частота

Побічна реакція<= /span>

Інфекції та інвазії

Дуже часто

Пневмонія*

Часто

Сепсис (включаючи септичний шок)*, оперізувальний лишай (включаючи дисемінований та= з очними ускладненнями), герпесвірусна інфекція*, бактеріальні інфекції*, інфекції верхніх/нижніх дихальних шляхів*,  грибкова інфекція*, простий герпес*

Нечасто

Гепатит В, інфекції*, бронхопневмонія

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Тромбоцитопенія*, фебрильна нейтропенія, нейтропенія*, лейкопенія*, анемія*, лімфопенія*

Нечасто

Панцитопенія*

З боку імунної системи

Часто

Гіперчутливість*

Нечасто

Анафілактична реакція

Метаболічні порушення

Дуже часто

Зниження апетиту

Часто

Гіпокаліємія*, порушення рівня глюкози у кров= і*, гіпонатріємія*, цукровий діабет*, затримка рідини в організмі<= /span>

Нечасто

Синдром лізису пухлини

З боку психіки

Часто

Розлади сну*

З боку нервової системи

Дуже часто

Периферична сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*

Часто

Нейропатії*, рухова нейропатія*, втрата свідомості (в т. ч. синкопе), енцефалопатія*, сенсорно-рухова периферична нейропатія, запаморочення*, дисгевзія*, вегетативна нейропатія=

Нечасто

Порушення вегетативної нервової системи<= /o:p>

З боку органів зору

Часто

Порушення зору*

З боку органів слуху та вестибулярного апарату

Часто

Дизакузія (в т. ч. тиніт)*

Нечасто

Вертиго*, послаблення слуху (до глухоти)

З боку серця

Часто

Фібриляція серця (в т. ч. передсердь), аритмі= я*, серцева недостатність (в т. ч. лівого та правого шлуночків)*, ішемія міокарда, дисфункція шлуночків*

Нечасто

Серцево-судинні розлади (в т. ч. кардіогенний шок)

З боку судин

Часто

Артеріальна гіпертензі= я*, гіпотензія*, ортостатична артер= іальна гіпотензія

З боку дихальної системи, г= рудної клітки та середостіння

Часто

Диспное*, кашель*, гикавка =

Нечасто

Гострий респіраторний дистрес-синдром, легене= ва емболія, пневмоніт, легенева гіпертензія, набряк легенів (включаючи гостр= ий)

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Нудота та блювання*, діарея*, стоматит*, запо= р

Часто

Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок)*, здуття живота, диспепсія, орофарингеальний біль*, гастрит*, виразки у ротовій порожнині*, дискомфорт у животі, дисфагія, запалення шлунково-кишкового тракту*, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий та б= іль у ділянці селезінки)*, захворювання ротової порожнини*<= /p>

Нечасто

Коліт (у т. ч. спричинений Clostr= idium difficile)*

З боку гепатобіліарної системи

Часто

Гепатотоксичність (у т. ч. розлади печінки)

Нечасто

Печінкова недостатність

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто

Хвороби волосся*

Часто

Свербіж*, дерматит*, висипання*

З боку опорно-рухового апарату

Часто

М’язові спазми*, м’язово-скелетний біль*, біль у кінцівках=

З боку нирок та сечовидільної системи

Часто

Інфекції сечовивідних шляхів*

Загальні ускладнення та реакції у місці введення

Дуже часто

Пірексія*, втома, астенія

Часто

Набряки (у т. ч. периферичні), озноб, реакції у місці ін’єкції*, гаря= чка*

Зміни лабораторних показників

Часто

Гіпербілірубінемія*, відхилення білків від норми*, зниження маси тіла, збільшення маси тіла

 

*  Узагальнено декілька термінів MedDRA.

 

Опис вибіркових побічних реак= цій.

Реактивація вірусу Herpes zoster

Множинна мієлома

Противірусну профілактику проводили 26 % пацієн= тів, які застосовували комбінац= ію  бортезомібу з мелфаланом та преднізоном. Оперізувальний лишай у цій групі спостерігався у 17 % пацієнті= в, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3 % пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Мантійноклітинна лімфома

Противірусну профілактику проводили 57 % пацієн= тів, які застосовували  бортезоміб у складі комбінованої терапії за схемою VcR-CAP. Оперізувальний лишай у цій групі спостерігався у 10,7 % пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3,6 % пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.=

Реактивація= та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ)

Мантійноклітинна лімфома

Повідомляли про випадки інфекції гепатиту В з летальним наслідком у 0,8 % пацієнтів (n= =3D2) у гру= пі, яка отримувала лікування за схемою R-CHOP (ритуксима= б, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон) та у 0,4 % пацієнтів = (n= =3D1), які отримували  бортезоміб у складі комбінованого лікування за схемою VcR-CAP (ритуксима= б, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон). Загальна частота випадків гепати= ту В була схожою в обох групах лікування (0,8 % у групі VcR-CAP проти 1,2 = % у групі R-CHOP).

Периферична нейропатія під час комбінованого лікування

Множинна мієлома

Під час досліджень, у яких бортезоміб застосовували у якості індукційного лікування у комбінації з дексаметазоном та дексаметазоном-талідомідом, частота виникнен= ня периферичної нейропатії наведена у таблиці 9.

Таблиця 9

Частота виникнення периферичної нейропатії (ПН) впродовж індукційного лікування за ступенями токсичності та необхідністю переривання лікування через ПН

Показники периферич= ної нейропатії

К= омбінована терапія з дексаметазоном

К= омбінована терапія з дексаметазоном і талідомідом

V= DDx

(= N =3D 239)

B= Dx

(= N =3D 239)

T= Dx

(= N =3D 126)

B= TDx

(= N =3D 130)

Частота ПН (%)=

Всі ступені ПН

3=

1= 5

1= 2

4= 5

≥ ІІ ступінь = ПН

1=

1= 0

2=

3= 1

≥ ІІІ ступінь= ПН

&= lt; 1

5=

0=

5=

Переривання лікуван= ня через ПН (%)

&= lt; 1

2=

1=

5=

VDDx – вінкристи= н, доксорубіцин, дексаметазон; BDx – бортезоміб, дексаметазон; TDx – талідомід, дексаметазон; BTDx – бортезоміб, талідомід, дексаметазон; ПН – периферична нейропатія. Периферична нейропатія включає: периферич= ну нейропатію, периферичну моторну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію= та полінейропатію.

Мантійноклі= тинна лімфома.

Частота випадків периферичної нейропатії, що спостерігалися під час дослідження застосування  бортезомібу у комбіна= ції з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном, наведена у та= блиці 10.

Таблиця 10<= /p>

Частота випадків периферичної нейропатії (ПН) у дослідженні застосування бортезомібу пацієнт= ам із мантійноклітинною лімфомою за ступенями токсичності та необхідністю переривання лікування через ПН

Показники периферич= ної нейропатії

B= cR-CAP

(= N =3D 240)

R= -CHOP

(= N =3D 242)

Частота ПН (%)=

Всі ступені ПН

3= 0

2= 9

≥ ІІ ступінь ПН

1= 8

9=

≥ ІІІ ступінь ПН

8=

4=

Переривання лікуван= ня через ПН (%)

2=

&= lt; 1

BcR-CAP – бортезоміб, ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин і преднізон; R-CHOP&nbs= p;– ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин і преднізон; ПН – периферична нейропатія. Периферична нейропатія включає: периферичну сенсорну нейропатію, периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію та периферичну сенсомоторну нейропатію.=

Пацієнти літнього віку з мантійноклітинною лімфомою

У групі лікування за схемою VcR-CAP вік 42,9 % пацієнтів становив 65-74 роки, а 10,4 % ‒           ≥ 75 років. Х= оча пацієнти віком від 75 років гірше переносили застосування обох схем лікуван= ня, показник частоти серйозних побічних реакцій становив 68 % у групі VcR-CAP порівняно = з 42 % у групі = R= -CHOP.

Повторне лікування пацієнтів з рецидивом множинної лімфоми

У дослідженні застосування бортезомібу у якості повторного лікування з участю 130 пацієнт= ів з рецидивом множинної мієломи, у яких раніше відзначалася щонайменше часткова відповідь на режим лікування, що містив бортезоміб, більшість побічних реак= цій всіх ступенів тяжкості, що виникали у щонайменше 25 % пацієнтів, включали тромбоцитопенію (55 %), нейропатію (40 %), анемію (37 %), діарею (35 %) та запор (28 %). Периферична нейропатія усіх ступенів тяжкості та периферична нейропатія ≥ ІІІ ступеня спостерігалися у 40 % та 8,5 % пацієнтів відповідно.

 <= /b>

Термін придатності.

2 роки.

 <= /b>

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці в захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 1 флакон= у з ліофілізатом у картонній коробці.

 =

Категорія відпуску.= <= /p>

За рецептом.

 =

Виробник.

Д-р Редді’с Лабораторіс Лтд (Виробничий відділ - 7).<= /p>

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Дільниця № Р1-Р9, Фаза - ІІІ, ВСЕЗ, Дювада, Візакхапатнам Дистрикт, Анд= ра Прадеш, Індія.

------=_NextPart_01D83AC5.7804ABD0 Content-Location: file:///C:/6A0CEA75/UA151860102_8925.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

PAGE 

 

 

PAGE 

 

23

 

1

 

------=_NextPart_01D83AC5.7804ABD0 Content-Location: file:///C:/6A0CEA75/UA151860102_8925.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D83AC5.7804ABD0--