ЗАТВЕРДЖЕi= 3;О

ІН&= #1057;ТРУКЦІЯ

дл&= #1103; медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

МЕ&= #1058;ОТАБ

(METOTAB)<= /o:p>

Склад:

діюча речовина: methotrexate;

1 таблетка містить 2,5 мг, = 7,5 мг або 10 мг метотрексаm= 0;у (у вигляді метотрексаm= 0;у динатрію);

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль прежелатинo= 0;зований, магнію стеарат.

Лікарська форма. Т = 72;блетки.

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

Метот= 072;б 2,5 мг: жовтого кольору, круглі двоопуклі таблетки, допускаютьl= 9;я вкраплення.

Напис: 2= ,5.

Метот= 072;б 7,5 мг: жовтого кольору, круглі двоопуклі таблетки, допускаютьl= 9;я вкраплення.

Напис: 7= ,5.

Метот= 072;б 10 мг: жовтого кольору, круглі двоопуклі таблетки з р= 080;скою, допускаютьl= 9;я вкраплення. Напис: 10.

Фармакотер&#= 1072;певтична група.

&#= 1040;нтинеоплас= тичні засоби. А&= #1085;тиметаболі= ;ти. Структурні аналоги фол= 10;євої кислоти.

Код АТХ L01B A01.

Фармако&#= 1083;огічні властивостo= 0;.

Фармакодин= 072;міка.

Метот= 088;ексат – похідне фолієвої кислоти, належить до цитотоксичl= 5;их засобів кла = 89;у антиметабоl= 3;ітів. Він діє під час S-фази клі&= #1090;инного циклу і конкурентнl= 6; інгібує фер = 84;ент дигідрофолk= 2;тредуктазу, запобігаючl= 0; таким чином відновленнn= 2; дигідрофолk= 2;ту до тетрагідроm= 2;олату, що є необхідним для синтезу ДНК та реплікації клітин. Активно проліферуюm= 5;і тканини, так= 110; як злоякісн= 10; утворення, к= 110;стковий мозок, фетальні клітини, слизова обо = 83;онка ротової порожнини і кишечнику, к= 083;ітини сечового міхура, зазвичай більш чутли = 74;і до метотрексаm= 0;у. Оскільки проліферацo= 0;я злоякісних тканин швидша за нормальну, метотрексаm= 0; може порушувати їхній розвиток, не завдаючи необоротноo= 1; шкоди здоровим тканинам.

Механ= 110;зм дії метотрексаm= 0;у при захворюванl= 5;і на ревматоїднl= 0;й артрит невідомий, можливо, він впливає на імунні функції. Необхідне п = 86;дальше вивчення ді= 11; метотрексаm= 0;у на імунну систему у зв= 217;язку з ревматоїднl= 0;м імунопатогk= 7;незом.

При псоріазі швидкість реплікації епітеліальl= 5;их клітин у шкірі значн = 86; вища за норм= 091;. Ця різниця у швидкості проліферацo= 0;ї є підставою для застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у для контрол= 02; псоріатичнl= 6;го процесу.

Фармакокін= 077;тика.

При пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і Метотаб шви = 76;ко абсорбуєтьl= 9;я, біодоступнo= 0;сть висока (80 − 100 %). Після приймання дози 2 ´= 2,5 мг максимальнk= 2; концентрацo= 0;я метотрексаm= 0;у в сироватці крові (C_max) = досягаєть&#= 1089;я через 0,83 годин= ;и і становить = 091; середньому 170 = нг/мл.

Прибл= 080;зно 50 % метотрексаm= 0;у зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми кров= 10;. Після розпо = 76;ілу метотрексаm= 0; накопичуєтn= 0;ся переважно у печінці, нирках та селезінці у вигляді пол= 10;глутаматів, які можуть утримуватиl= 9;я протягом тижнів та місяців. При застосуванl= 5;і в низьких дозах у цереброспіl= 5;альну рідину проникає мінімальна кількість метотрексаm= 0;у. Термінальнl= 0;й період напіввиведk= 7;ння метотрексаm= 0;у варіює від 3 до 17 годин і в l= 9;ередньому становить 6-7 годин. У пацієнтів і = 79; третьою камерою розподілу (плевральни = 84; випотом, асцитом) період напіввиведk= 7;ння метотрексаm= 0;у може бути до 4 разів більш = 77;. Приблизно 10 % від прийнятої дози метаболізуn= 8;ться в печінці. Головним метаболітоl= 4; метотрексаm= 0;у є 7-гідроксиме= 090;отрексат. Метотрексаm= 0; екскретуєтn= 0;ся переважно у незміненомm= 1; вигляді н = 80;рками (шляхом фільтрації = 91; клубочках і = 072;ктивної секреції у проксимальl= 5;их канальцях). П&#= 1088;иблизно 5-20 % метотрексаm= 0;у і 1-5 % 7-гідроксиме= 090;отрексату виводиться = 79; жовчю. Наявн= 072; виражена ентерогепаm= 0;ична рециркуляцo= 0;я метотрексаm= 0;у.

У пацієнтів і = 79; порушеннямl= 0; функції нирок вивед = 77;ння метотрексаm= 0;у відбуваєтьl= 9;я значно повільніше. Не відомо, чи впливають п = 86;рушення функції печінки на виведення метотрексаm= 0;у.

Існує значна між- та внутрішньоo= 0;ндивідуаль= 085;а варіабельнo= 0;сть, зокрема при повторному дозуванні.

Клінічні характерисm= 0;ики.

Показан&#= 1085;я.

Ревма= 090;оїдний артрит в активній формі у доро= 089;лих пацієнтів, яким показане лікування хворобо-мод = 80;фікуючими протиревмаm= 0;ичними препаратамl= 0; (ХМПРП).

Тяжкі та поширені форми псоріазу вульгарногl= 6;, особливо бляшкового типу, у дорослих пацієнтів при неефективнl= 6;сті традиційноo= 1; терапії, наприклад фотолікуваl= 5;ня, PUVA-терапії та застосуванl= 5;я ретиноїдів.

Підтримуюч = 72; терапія гострого лімфолейкоk= 9;у.

Протипо&#= 1082;азання.

·      Гіпе= рчутливістn= 0; до метотрексаm= 0;у або до інших &#= 1082;омпонентів препарату.

·      Захв= орювання печінки, пов= 217;язані з хронічним зловживаннn= 3;м алкоголем т = 72; значні порушення функції печінки (рівень білірубіну > 85,5 мкмоль/л).

·      Злов= живання алкоголем.

·      Печі= нкова недостатніl= 9;ть.

·      Пору= шення функції нирок (кліренс креатиніну <= 50 мл/= 093;в).

·      Наяв= ні порушення з боку систем = 80; кровотвореl= 5;ня (зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитоl= 7;енія або виражен = 72; анемія).

·      Пору= шення з боку крові в анамнезі.
·      Тяжк= і, гострі або хронічні інфекції (наприклад, туберкульоk= 9; або ВІЛ), імун&= #1086;дефіцитні стани.

·      Стом= атит, виразки ротової порожнини або шлунково-ки = 96;кового тракту.

·      Пері= од вагітності = 72;бо годування груддю.

·      Вакц= инація живими вакцинами в = 087;еріод лікування метотрексаm= 0;ом.

&nb= sp;

Взаємод&#= 1110;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.

Засоб= 080; для анестезії н = 72; основі окису азоту можуть посилювати вплив метотрексаm= 0;у на метаболі = 95;не перетворенl= 5;я фолієвої кислоти, наслідком чого є непро= 075;нозоване пригніченнn= 3; функцій кісткового мозку високого ступеня тяжкості, ст= 086;матит. Для зниженн= 03; інтенсивноl= 9;ті таких явищ необхідне введення фо = 83;інату кальцію.

Алког= оль, гепатотоксl= 0;чні та гематотоксl= 0;чні препарати<= /span>

Ризик гепатотоксl= 0;чної дії метотрексаm= 0;у зростає у разі регулярногl= 6; вживання алкоголю аб = 86; супутнього приймання інших гепат = 86;токсичних препаратів. При застосу = 74;анні метотрексаm= 0;у пацієнтам, які одночас = 85;о приймають інші гепато- і гематотоксl= 0;чні препарати (наприклад, лефлюномід, метамізол), необхідна особлива обережністn= 0;. Комбінован&= #1077; лікування метотрексаm= 0;ом і ретиноїда = 84;и, наприклад ацитретиноl= 4; або етретин = 72;том, збільшує ризик розвитку гепатотоксl= 0;чності. При комбінованo= 0;й терапії метотрексаm= 0;ом і лефлюномі = 76;ом частота розвитку панцитопенo= 0;ї та гепатотоксl= 0;чних ефектів збільшуєтьl= 9;я.

Перор= альні антибіотикl= 0;

Антиб= 110;отики для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я (зокрема тетрацикліl= 5;и, хлорамфеніl= 2;ол та антибіотикl= 0; широкого сп = 77;ктра дії, що не абсорбуютьl= 9;я) можуть впли = 74;ати на ентерогепаm= 0;ичну циркуляцію внаслідок інгібуваннn= 3; мікрофлори кишечнику а = 73;о пригніченнn= 3; бактеріальl= 5;ого метаболізмm= 1;.

Антиб= іотики

Такі антибіотикl= 0;, як пеніциліни, глікопептиk= 6;и, сульфонаміk= 6;и, ципрофлоксk= 2;цин і цефалотин = 091; поодиноких випадках можуть зниж = 91;вати нирковий кліренс метотрексаm= 0;у, внаслідок чого може підвищуватl= 0;ся його концен = 90;рація в сироватці крові та посилюватиl= 9;я токсична ді= 03; на систему кровотвореl= 5;ня і шлунково-к= 080;шковий тракт.

Лікарські засоби з високим рівнем зв’я = 79;ування з білками плазми кров= 10;

Метот= 088;ексат зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми кров= 10; і може витіснятисn= 3; іншими лікарськимl= 0; засобами, що зв’язуютьсn= 3; з білками, наприклад саліцилатаl= 4;и, гіпоглікемo= 0;чними засобами, сечогіннимl= 0; засобами, сульфонаміk= 6;ами, дифенілгідk= 2;нтоїнами, тетрацикліl= 5;ами, протисудомl= 5;ими засобами, хл= 086;рамфенікол&= #1086;м і парааміно = 73;ензойною кислотою, а також кислотними протизапалn= 0;ними засобами, що при сумісно = 84;у застосуванl= 5;і можуть призводити до розвитку підвищеної токсичностo= 0;.

Пробе= нецид, слабкі органічні кислоти, пір= 072;золи та нестероїднo= 0; протизапалn= 0;ні препарати (НПЗП)

Пробе= 085;ецид, слабкі органічні кислоти (нап= 088;иклад, петлеві діуретики) т= 072; піразоли (фе= 085;ілбутазон) можуть уповільнювk= 2;ти виведення метотрексаm= 0;у, внаслідок чого може зростати його концентрацo= 0;я в сироватці крові та посилюватиl= 9;я гематологіm= 5;на токсичністn= 0;. Ризик токсичних ефектів також зростає у разі комбінованl= 6;го застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у в низьких до= 079;ах і НПЗП або саліцилатіk= 4;. З обережністn= 2; слід застос = 86;вувати НПЗП та метотрексаm= 0; протягом 24 годин після прийому препарату, к= 086;ли рівень метотрексаm= 0;у у плазмі крові може підвищитисn= 3; та спричинити підвищення = 90;оксичності препарату. Дослідженнn= 3; на тваринах показали, що НПЗП, у тому числі саліц = 80;лова кислота, спр= 080;чиняють зниження канальцевоo= 1; секреції ме = 90;отрексату і відповідн = 86; посилюють його токсич = 85;ий ефект. Проте під час клінічних досліджень, = 091; яких НПЗП та саліцилову кислоту застосовувk= 2;ли як препарат = 80; супутньої терапії для лікування пацієнтів і = 79; ревматоїднl= 0;м артритом, не відзначено збільшення частоти поб= 10;чних реакцій. Згадані препарати дозволяєтьl= 9;я продовжуваm= 0;и/застосову&#= 1074;ати у складі комплексноo= 1; терапії ревматоїднl= 6;го артриту одночасно з метотрексаm= 0;ом, але лише під ретельним медичним наглядом.

Необх= 110;дно бути обереж = 85;ими при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і НПЗП та мето= 090;рексату, оскільки пр = 80; їх одночасномm= 1; застосуванl= 5;і повідомлялl= 0; про серйозн= 10; побічні реа = 82;ції, такі як раптове тяжке пригніченнn= 3; кісткового мозку, апластична анемія та шлунково-ки = 96;кова токсичністn= 0;, та навіть пр= 086; окремі летальні випадки.

Препа= рати, які несприятлиk= 4;о діють на кістковий мозок

При супутній терапії препаратамl= 0;, які можуть спричиняти побічні ефекти на кістковий мозок (наприклад, сульфонаміk= 6;, триметоприl= 4;/сульфамето&#= 1082;сазол, хлорамфеніl= 2;ол, піриметаміl= 5;), слід врахов = 91;вати можливість розвитку більш вираж = 77;них гематологіm= 5;них порушень. Піриметаміl= 5; або ко-трімокса = 79;ол, що застосовуюm= 0;ь у комбінаці= 11; з метотрекс = 72;том, можуть спричиняти панцитопенo= 0;ю, імовірно, за рахунок додатковогl= 6; пригніченнn= 3; редуктази дигідрофолo= 0;євої кислоти внаслідок впливу цих речовин та метотрексаm= 0;у.

Препа= рати, які спричиняютn= 0; дефіцит фолатів

При супутній терапії препаратамl= 0;, які спричин= 03;ють дефіцит фолатів (наприклад, сульфонаміk= 6;ами, триметоприl= 4;ом/сульфаме&#= 1090;оксазолом), токсична ді= 03; метотрексаm= 0;у може посилю = 74;атись. Особлива обережністn= 0; також необх= 10;дна при лікуванні пацієнтів і = 79; наявним дефіцитом фолієвої кислоти в організмі.

Проду= кти, що містять фолієву кислоту або кислоту фолінову =

&= #1042;ітамінні препарати або інші препарати, щ= 086; містять фолієву кислоту, фол= 110;нову кислоту або їх похідні, можуть знизити ефективнісm= 0;ь метотрексаm= 0;у.

Інші протиревмаm= 0;ичні препарати<= /span>

П = 88;и комбінованl= 6;му застосуванl= 5;і з іншими про= 090;иревматичн&= #1080;ми препаратамl= 0; (наприклад, з&#= 1110; солями золота, пеніциламіl= 5;ом, гідроксихлl= 6;рохіном, сульфасалаk= 9;ином, азатіопринl= 6;м, циклоспориl= 5;ом) токсична ді= 03; метотрекса&= #1090;у зазвичай не посилюєтьсn= 3;.

Сульф= асалазин<= /i>

Х = 86;ча при комбінованl= 6;му застосуванl= 5;і зі сульфасалаk= 9;ином дія метотрексаm= 0;у може потенц= 10;юватися внаслідок пригніченнn= 3; синтезу фолієвої кислоти сульфасалаk= 9;ином (у результат= 110; чого може зростати частота побічних ефектів), під час кількох клінічних досліджень такі ефекти спостерігаl= 3;ися лише в пооди= 085;оких випадках.

Меркаптоп&#= 1091;рин

М = 77;тотрексат підвищує рівень меркаптопуl= 8;ину в плазмі крові, імовірно, за рахунок сповільненl= 5;я метаболізмm= 1; меркаптопуl= 8;ину. Супутнє застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у та меркапто = 87;урину може потребуватl= 0; корекції до = 79;и.

Інгіб= ітори протонного насоса

При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і метотрексаm= 0;у та інгібіторіk= 4; протонного насоса (напр= 080;клад, омепразолу або пантопразоl= 3;у) можлива їх взаємодія. Омепразол може знижувати нирковий кліренс мет = 86;трексату, а пантопразоl= 3; може інгібу = 74;ати ниркову елі = 84;інацію метаболіту         =        7-гід= 088;оксиметотр&= #1077;ксату, що в одному випадку супроводжуk= 4;алося розвитком міалгії та т= 088;емору. Необхідно брати до уваги фармакокінk= 7;тичну взаємодію між метотре = 82;сатом і флуклоксацl= 0;ліном (при цьому знижується площа під фармакокінk= 7;тичною кривою «концентраm= 4;ія-час» (AUC) длn= 3; метотрексаm= 0;у), антиконвулn= 0;сантами (знижується концентрацo= 0;я метотрексаm= 0;у в крові). Після застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у разом з оксациліноl= 4; і омепразол = 86;м в окремих випадках спостерігаl= 3;ося значне підвищення концентрацo= 0;ї метотрексаm= 0;у в сироватці крові. Повідомлялl= 0; про взаємодію між лефлюномідl= 6;м і метотрекс = 72;том (із розвитко= 084; цирозу печінки, м’я= 079;ово-скелетн= их інфекцій та зниженням кількості тромбоцитіk= 4;).

Необх= 110;дно з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти метотрексаm= 0; у комбінаці= 11; з імуномодулn= 3;торами при проведенні ортопедичнl= 0;х операцій, коли вразливістn= 0; до інфікуваннn= 3; збільшуєтьl= 9;я.

Саліцилати, фенілбутазl= 6;н, фенітоїн, барбітуратl= 0;, транквілізk= 2;тори, пероральні контрацептl= 0;ви, тетрацикліl= 5;и, похідні амідопіринm= 1;, сульфаміди та параамінобk= 7;нзойна кислота заміщають метотрексаm= 0; у процесі зв= 217;язування зі сироватковl= 0;м альбуміном, унаслідок чого підвищ = 91;ється його біодоступнo= 0;сть (опосередко = 74;ане збільшення дози).

Колестирам= 110;н може посилювати позанирковk= 7; виведення м = 77;тотрексату за рахунок втручання у процес ентерогепаm= 0;ичної циркуляції. При проведе = 85;ні променевої терапії у період отримання пацієнтом метотрексаm= 0;у можливе збі = 83;ьшення ризику некрозу м’я = 82;их тканин та кісток.

У разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з іншими цит= 086;статиками кліренс метотрексаm= 0;у може знижуватисn= 3;.

Вітам= 110;нні комплекси і препарати заліза для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я, що містять ф= 086;лієву кислоту, можуть змінювати реакцію організму н = 72; терапію метотрексаm= 0;ом.

Цитос= татики

&= #1050;ліренс метотрексаm= 0;у може знижуватисn= 0; при застосу = 74;анні у комбінаці= 11; з цитостатикk= 2;ми. Метотрексаm= 0; може збільшити період напіврозпаk= 6;у 5-фторурацил= 091;.

Теофі= лін

&= #1052;етотрексат може знижувати кліренс теофіліну, тому необхі = 76;но контролюваm= 0;и рівень теофіліну при його одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з метотрексаm= 0;ом.

Напої, які містять кофеїн і теофілін<= /i>

Слід уникнути надмірного вживання напоїв, що містять кофеїн або теофілін (кава, холодні кофеїновміl= 9;ні напої, чорни= 081; чай) під час лікування м = 77;тотрексато&#= 1084;, оскільки це може зменшити еф = 77;ктивність метотрексаm= 0;у через взаємодію м = 77;тотрексату та метиксан = 90;ину аденозиновl= 0;х рецепторів.

Цитарабін

Випад= 082;и тяжких невротичниm= 3; розладів ві = 76; головного болю до паралічу, коми та інсультопоk= 6;ібних епізодів спостерігаl= 3;ися переважно у дітей та підлітків н = 72; тлі лікуван = 85;я метотрексаm= 0;ом у комбінаці= 11; з цитарабін = 86;м.

Під ча&#= 1089; супутнього застосуванl= 5;я з метотрекс = 72;том L-аспарагіна= 079;а блокує дію останнього.

В окремих випадках кортикостеl= 8;оїди призводили до генералізоk= 4;аного оперізувалn= 0;ного лишаю у пацієнтів з оперізувалn= 0;ним лишаєм або постгерпетl= 0;чною невралгією = 90;а при супутньому прийомі метотрексаm= 0;у.

Аміодарон спричиняв утворення виразок на шкірі у паці= 108;нтів, які застосо = 74;ували метотрексаm= 0; для лікування псоріазу. У деяких пацієнтів і = 79; псоріазом, які застосо = 74;ували метотрексаm= 0; у комбінації = 79; PUVA-терапією, повідомлялl= 6;сь про рак шкіри. Слід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при одночас = 85;ому застосуванl= 5;і еритроцитаl= 8;ної маси і метотрексаm= 0;у через збільшення його токсич = 85;ого ефекту внаслідок тривалої ви = 89;окої концентрацo= 0;ї метотрексаm= 0;у в сироватці крові. Довед= 077;но, що супутнє введення леветирацеm= 0;аму і метотрексаm= 0;у знижує кліренс мет = 86;трексату, що призводить до збільшення/ = 87;ролонгуван&#= 1085;я концентрацo= 0;ї цього препа = 88;ату в крові до потенційно токсичного рівня. Рівен= 100; метотрексаm= 0;у і леветирац = 77;таму потрібно ре = 90;ельно контролюваm= 0;и у пацієнтів, які отримували супутню терапію цим = 80; двома препаратамl= 0;. Пригніченн&= #1103; кісткового мозку та зниження рівня фолатів зафіксованl= 6; при одночас = 85;ому застосуванl= 5;і триамтеренm= 1; та метотрекс&#= 1072;ту.

Особлив&#= 1086;сті застосуванl= 5;я.

Лікув= 072;ння метотрексаm= 0;ом має здійснюватl= 0;ся під наглядо = 84; кваліфіковk= 2;них лікарів-онк = 86;логів, дерматологo= 0;в або ревматологo= 0;в, які мають досвід застосуванl= 5;я хіміотерапk= 7;втичних засобів та ознайомленo= 0; з можливими ризиками ві = 76; застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у. Пацієнта по = 90;рібно чітко проінформуk= 4;ати про те, що препарат сл= 10;д застосовувk= 2;ти 1 раз н&= #1072; тиждень. Лікар повин = 77;н вказати на рецепті ден= 00; тижня, коли слід приймати препарат. Па= 094;ієнта необхідно попередити, наскільки важливо дотримуватl= 0;ся прийому препарату 1 раз н = 72; тиждень, та &= #1087;ро те, що неправильнk= 7; (щоденне) застосуванl= 5;я може призвести д = 86; тяжких токсичних реакцій.

Токси= чність

Під ча&#= 1089; терапії метотрексаm= 0;ом необхідний пильний нагляд за пацієнтами = 79; боку кваліф= 10;кованих лікарів, які мають досві = 76; застосуванl= 5;я антиметабоl= 3;ітної терапії, з метою своєчасногl= 6; виявлення ознак можливої то = 82;сичної дії та побічних ре = 72;кцій. Враховуючи ризик тяжки = 93; або навіть л= 077;тальних токсичних реакцій, пацієнтів потрібно детально проінформуk= 4;ати щодо можлив = 80;х ускладнень та рекоменд = 86;ваних застережниm= 3; заходів. Про= 090;е прийом доз, що перевищуютn= 0; 20 мг/тиждень, може супроводжуk= 4;атися значним підвищенняl= 4; токсичностo= 0;, особливо пригніченнn= 3;м кісткового мозку. Припи= 085;ення прийому метотрексаm= 0;у не завжди призводить до повної регресії по = 73;ічних реакцій. Обо= 074;’язковою умовою лікування метотрексаm= 0;ом є визначенн= 03; рівня метотрексаm= 0;у в сироватці крові. У пацієнтів і = 79; патологічнl= 0;м накопиченнn= 3;м рідини у порожнинах тіла («треті= 081; простір»), таким як асцит та плевральниl= 1; випіт, періо= 076; напіввиведk= 7;ння метотрексаm= 0;у з плазми крові довши = 81; і може призвести д = 86; виникнення несподіванl= 6;ї токсичностo= 0;. Якщо це можливо, накопиченнn= 3; рідини слід = 074;идалити за допомого= 02; пункції до початку тер = 72;пії метотрексаm= 0;ом.

Кров т= ;а лімфатична система

Метот= 088;ексат може пригнічуваm= 0;и гемопоез, та= 082;им чином спричиняючl= 0; анемію, апластичну анемію, панцитопенo= 0;ю, лейкопенію, нейтропеніn= 2; та/або тромбоцитоl= 7;енію.

Перши= 084;и ознаками ци = 93; небезпечниm= 3; для життя ускладнень можуть бути: &#= 1075;арячка, біль у горлі, виразка слизової оболонки порожнини рота, грипоподібl= 5;і симптоми, зн= 072;чне виснаження, носова кровотеча т = 72; крововилив = 91; шкіру. При лікуванні неопластичl= 5;их захворюванn= 0; терапію метотрексаm= 0;ом слід продовжуваm= 0;и, тільки якщо можлива користь переважає р = 80;зик тяжкої мієлосупреl= 9;ії. Зокрема, при тривалому застосуванl= 5;і у пацієнтів літнього віку зафікс = 86;вана мегалобласm= 0;на анемія. Мето= 090;рексат не слід застосовувk= 2;ти у разі появи шлунково-ки = 96;кових виразок або виразковогl= 6; коліту (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Після терапії лікарськимl= 0; засобами, що посилюють мієлотоксиm= 5;ну дію, а також після опроміненнn= 3;, у т.ч. кісткового мозку, знижується резерв кісткового мозку. На тлі терапії метотрексаm= 0;ом це може приз= 074;ести до підвищеної чутливості кісткового мозку та пригніченнn= 3; його гематопоетl= 0;чної функції. При проведенні довготриваl= 3;ої терапії зі застосуванl= 5;ям метотрексаm= 0;у необхідне п = 88;оведення біопсії кісткового мозку. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з променево= 02; терапією метотрексаm= 0; може збільшуватl= 0; ризик некрозу м’я = 82;их тканин.

Поруш= ення з боку скелетно-м’= 03;зової системи та сполучної тканини

При пр&#= 1086;веденні променевої терапії в період отри = 84;ання пацієнтом метотрексаm= 0;у можливе збі = 83;ьшення ризику некрозу м’я = 82;их тканин та кісток. Під час терапії метотрексаm= 0;ом у високих дозах спостерігаk= 4;ся перехідний = 75;острий неврологічl= 5;ий синдром, яки= 081; може проявлятисn= 3;, зокрема через поведінковo= 0; аномалії, локальні се = 85;сомоторні симптоми (включаючи тимчасову с = 83;іпоту) та аномальн= 10; рефлекси. Точна причина не встановленk= 2;. Випадки серйозних побічних неврологічl= 5;их реакцій від головного болю до паралічу, коми та епізодів інсульту сп = 86;стерігалис&#= 1100; переважно у дітей та підлітків, які застосо = 74;ували метотрексаm= 0; у комбінації = 79; цитарабіноl= 4;. Особлива обережністn= 0; потрібна пр = 80; одночасномm= 1; прийомі НПЗ = 55; та метотрексаm= 0;у. Повідомлялl= 6;сь про пов’яза = 85;і з цим серйозні побічні реакції, вкл= 102;чаючи летальні випадки, так= 110; як тяжке та непрогнозоk= 4;ане пригніченнn= 3; функцій кісткового мозку, аплас= 090;ична анемія та шлунково-ки = 96;кова токсичністn= 0;, особливо після введення високих доз метотрексаm= 0;у.

Функц= ія печінки

Оскіл= 100;ки метотрексаm= 0; чинить токсичну ді= 02; на печінку, у період лікування препаратом не слід без явної необхідносm= 0;і призначати інші гепато = 90;оксичні препарати. Також необхідно уникати або значно обмежити вж = 80;вання алкоголю. Ос= 086;бливо ретельно потрібно контролюваm= 0;и рівень печінкових ферментів у пацієнтів, які одержую = 90;ь супутню терапію іншими гепатотоксl= 0;чними і гематотоксl= 0;чними препаратамl= 0; (зокрема лефлюномідl= 6;м). Метотрексаm= 0; може спричинити гострий геп = 72;тит та хронічну = 079; можливим летальним наслідком печінкову токсичністn= 0; (фіброз, циро&#= 1079;), але зазвича = 81; тільки післ= 03; тривалого застосуванl= 5;я. Часто спостерігаl= 3;ось стійке підвищення рівня печінкових ферментів. Воно зазвичай є тимчасовим та безсимптомl= 5;им та не є попередньоn= 2; ознакою подальшого захворюванl= 5;я печінки. Хро= 085;ічна токсичністn= 0; зазвичай проявляєтьl= 9;я після введення лі = 82;арського засобу прот= 03;гом тривалого періоду час = 91; (зазвичай після двох років або більше) та після прийо = 84;у загальної кумулятивнl= 6;ї дози не менш= 077; 1,5 г. Дослідженнn= 3; за участю пацієнтів і = 79; псоріазом с = 74;ідчать про кореляцію між гепатотоксl= 0;чністю та загально= 02; кумулятивнl= 6;ю дозою, завдяки чом = 91; токсична ді= 03; збільшуєтьl= 9;я внаслідок зловживаннn= 3; алкоголем, ожиріння, діабету та літнього віку. Біопсі= 103; печінки, проведена після тривалого лікування метотрексаm= 0;ом, часто демонструє гістологічl= 5;і зміни. Також повідомлялl= 6;ся про випадки фіброзу та цирозу. Заст= 086;сування метотрексаm= 0;у може спричи = 85;яти реактиваціn= 2; гепатиту B або загостреннn= 3; гепатиту C, які в деяких випадках були леталь = 85;ими. Повідомлялl= 6;ся про випадки реактиваціo= 1; гепатиту В вже після припинення терапії метотрексаm= 0;ом. Тому пацієнтам і = 79; перенесениl= 4; гепатитом B або С необхідно п = 88;оводити клінічні та лабораторнo= 0; дослідженнn= 3;, щоб визначити доцільністn= 0; терапії мет = 86;трексатом. Особлива обережністn= 0; необхідна при лікуван = 85;і пацієнтів і = 79; неактивнимl= 0;, хронічними інфекціями (такими, як оперізувалn= 0;ний лишай, туберкульоk= 9;) через їхню можливу акт = 80;вацію. Особливої обережностo= 0; при лікуванні метотрексаm= 0;ом слід дотримуватl= 0;сь хворим на ін= 089;улінозалеж&= #1085;ий цукровий діабет, оскі= 083;ьки під час лікування метотрексаm= 0;ом в окремих випадках може розвинутисn= 0; цироз печін = 82;и без тимчасовогl= 6; збільшення рівня трансамінаk= 9;.

Функц= ія нирок

Через затримку виведення метотрексаm= 0;у лікування пацієнтів і = 79; порушеннямl= 0; функції нирок слід проводити з підвищеною обережністn= 2; та в низьких дозах (див. ро&= #1079;діл «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Під = час лікування метотрексаm= 0;ом функція нир = 86;к може погіршуватl= 0;ся зі збільшенняl= 4; певних лабораторнl= 0;х показників (рівень креа= 090;иніну, сечовини та сечової кислоти в сироватці крові), що може призвести д = 86; гострої ниркової не = 76;остатності з олігурією/а = 85;урією. Це, ймовірно, обумовлено преципітацo= 0;єю метотрексаm= 0;у та його метаболітіk= 4; у ниркових канальцях. У= 084;ови, які призводять до зневодненнn= 3;, такі як блювання, діарея, стоматит, можуть збіл= 00;шити токсичністn= 0; за рахунок підвищеногl= 6; рівня діючої речовини. У цих випадка = 93; слід провес = 90;и підтримуючm= 1; терапію, а лікування м = 77;тотрексато&#= 1084; необхідно призупинитl= 0; до зникненн= 03; симптомів.

Поруш= ення з боку шлунково-ки = 96;кового тракту

У разі виникнення виразковогl= 6; стоматиту а = 73;о діареї, гематемезу, випорожненn= 0; чорного кольору або домішок крові в калі терапію слі = 76; призупинитl= 0;, оскільки мо = 78;е виникнути геморагічнl= 0;й ентерит та л= 077;тальні випадки внаслідок перфорації кишечнику.

Нерво= ва система

Хроні= 095;на лейкоенцефk= 2;лопатія також спост = 77;рігалась у пацієнтів, яким проводилосn= 0; повторне лікування м = 77;тотрексато&#= 1084; у високих дозах із застосуванl= 5;ям кальцію фол= 10;нату без попередньоo= 1; краніальноo= 1; променевої терапії. Так= 086;ж повідомлялl= 6;сь про випадки лейкоенцефk= 2;лопатії у пацієнтів, які приймал = 80; метотрексаm= 0; перорально.

Функц= ія легень

При лікуванні пацієнтів і = 79; порушеннямl= 0; функції легень необхідна особлива обережністn= 0;. Легеневі ускладненнn= 3;, плевральниl= 1; випіт, альве= 086;літ або пневмоніт з такими симптомами, як сухий непродуктиk= 4;ний кашель, гаря= 095;ка, загальне нездужання, кашель, груд= 085;ий біль, задишка, гіпоксемія та виявлени = 81; на рентгено = 75;рамі грудної клітки інфільтрат або неспеци = 92;ічна пневмонія, щ= 086; виникають під час лікування метотрексаm= 0;ом, можуть свідчити пр = 86; потенційно небезпечне та, можливо, л&= #1077;тальне ураження. Біопсія легень показала різні результати (наприклад, інтерстиціk= 2;льний набряк, мононуклеаl= 8;ні інфільтратl= 0; або некроти = 79;уючу гранульому). У разі підозри на ц= 110; ускладненнn= 3; лікування метотрексаm= 0;ом необхідно негайно припинити і провести ретельне обстеження, щоб виключи = 90;и інфекції та пухлини. Метотрексаm= 0;індуковані захворюванl= 5;я легень можу = 90;ь виникати гостро в будь-який ча= 089; під час терапії; вон= 080; не завжди є повністю оборотними та спостерігаl= 3;ись при прийомі дози         =         7,5 мг/тиждень. Може виникати гострий або хронічний інтерстиціk= 2;льний пневмоніт, часто пов’я = 79;аний з еозинофіліn= 8;ю крові, також були повідомленl= 5;я про летальн= 10; наслідки. Симптоми зазвичай вк = 83;ючають задишку, кашель (особливо сухий непро = 76;уктивний кашель), біль у грудній кл= 110;тці та гарячку; їх слід відстежуваm= 0;и у пацієнтів під час кожн= 086;го подальшого візиту до лікаря. Пацієнтів слід проінформуk= 4;ати про ризик розвитку пн = 77;вмоніту та порадити негайно звернутися до лікаря у разі виникнення стійкого ка = 96;лю або задишки. &#= 1050;рім того, на тлі прийому метотрексаm= 0;у повідомлялl= 6;сь про легенев = 91; альвеолярнm= 1; кровотечу при ревмато = 83;огічних та пов’язан = 80;х показаннях. Це явище також може бути пов’яз = 72;не з васкуліто = 84; та іншими супутніми захворюванl= 5;ями. Слід враховуватl= 0; результати швидких дос = 83;іджень при підозрі на легеневу альвеолярнm= 1; кровотечу для підтверджеl= 5;ня діагнозу. Оп= 086;ртуністичн&= #1110; інфекції, в т.ч. пневмоци&#= 1089;тна пневмонія (Pneumocystis jirove= cii), можуть виникати на = 090;лі прийому метотрексаm= 0;у і можуть бут= 080; летальними. Якщо у пацієнта спостерігаn= 2;ться легеневі си = 84;птоми, слід врахувати можливість розвитку пн = 77;вмоцистної пневмонії (Pneumocystis jirove= cii).

Пору= ;шення з боку шкіри та підшкірної клітковини=

Повідомля&#= 1083;ося про розвито = 82; тяжких, інод= 110; з летальним наслідком, шкірних реа = 82;цій, таких як синдром Стівенса-Дж = 86;нсона і токсичний епідермальl= 5;ий некроліз (синдром Лайєлла) після одноразовоk= 5;о або тривалого застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у.

Імунн= а система

Цитос= 090;атики можуть збільшуватl= 0; ризик інфек = 94;ії після вакцинації живими вакцинами. Цитостатикl= 0; здатні зменшувати вироблення антитіл після вакцинації проти грипу. &#= 1054;скільки метотрексаm= 0; впливає на імунну сист = 77;му, він може змінювати реакцію на вакцинацію = 10; впливати на результати тестів (методів імунологічl= 5;их тестів, що використовm= 1;ються для збору даних про імунні реакції). Вакцинації, що проводят= 00;ся під час лікування метотрексаm= 0;ом, можуть бути неефективнl= 0;ми. У період лікування метотрексаm= 0;ом не слід проводити вакцинацію = 78;ивими вакцинами. О= 089;облива обережністn= 0; необхідна при лікуван = 85;і метотрексаm= 0;ом пацієнтів і = 79; прогресуючl= 0;ми інфекціями. Метотрексаm= 0; протипоказ&#= 1072;ний пацієнтам з= 10; синдромами імунодефіцl= 0;ту, які є очевидними або підтверджеl= 5;і результатаl= 4;и лабораторнl= 0;х тестів. Крім цього, з обережністn= 2; слід застосовувk= 2;ти метотрексаm= 0; пацієнтам з такими інфекціями, = 097;о спричинюютn= 0; вітряну віспу та оперізувалn= 0;ний лишай.

Новоу= творення<= /u>

У пацієнтів з= 10; швидкозросm= 0;аючими пухлинами метотрексаm= 0;, як і інші цит&#= 1086;статичні лікарські засоби, може викликати синдром лізису пухлини. Проведення = 74;ідповідної підтримуючl= 6;ї медикаментl= 6;зної терапії мож = 77; запобігти розвитку аб = 86; зменшити прояви дани = 93; ускладнень. = 059; пацієнтів, які отримують метотрексаm= 0; у низьких дозах, може розвиватисn= 3; злоякісна лімфома, у таких випадках лікування метотрексаm= 0;ом слід припинити. При відсутностo= 0; спонтанної регресії лімфоми необхідно розпочати терапію цитотоксичl= 5;ими лікарськимl= 0; засобами.=

Добав= ки фолієвої кислоти

Дефіц= 080;т фолієвої кислоти мож = 77; підвищити токсичністn= 0; метотрексаm= 0;у.

Прийо= 084; фолієвої кислоти або фолінової к = 80;слоти може знизит = 80; токсичністn= 0; метотрексаm= 0;у (шлунково-ки= 096;кові симптоми, стоматит, алопеція та збільшення активності печінкових ферментів). П&#= 1077;ред прийомом лікарських засобів, що містять фол= 10;єву кислоту, рекомендуєm= 0;ься перевіряти = 74;міст вітаміну B₁₂, оскільки застосуванl= 5;я фолатів мож = 77; маскувати дефіцит вітаміну B₁₂, особливо в осіб віком від 50 років. Метотрексаm= 0; необхідно з великою обережністn= 2; призначати (якщо це конче потрібно) па= 094;ієнтам зі значними порушеннямl= 0; функції печінки (ная= 074;ними чи в анамнезі, особливо спричинениl= 4;и зловживаннn= 3;м алкоголем).
Ферти= льність та репродуктиk= 4;на функція

Ферти= льність

Повід= 086;мляли, що метотрексаm= 0; може негати = 74;но впливати на репродуктиk= 4;ну функцію, спр= 080;чиняти олігоспермo= 0;ю, порушення менструальl= 5;ого циклу та аменорею пі = 76; час терапії та протягом нетривалогl= 6; періоду після її припинення. = 054;крім цього, метотрексаm= 0; спричиняє ембріотоксl= 0;чність, викидні та внутрішньоm= 1;тробні патології. Відповідно, лікар має попередити пацієнтів репродуктиk= 4;ного віку про всі можливі риз = 80;ки, пов’язані з прийомом препарату.

Терат= огенність – ризик репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0;

Метот= 088;ексат спричиняє ембріотоксl= 0;чність, викидні та внутрішньоm= 1;тробні патології у людей. Отже, лікар має попередити жінок репро = 76;уктивного віку про можливий вплив на реп= 088;одуктивну функцію, викидні та вроджені ва = 76;и розвитку. Перед початком лікування метотрексаm= 0;ом необхідно підтвердитl= 0; відсутністn= 0; вагітності. Жінки репродуктиk= 4;ного віку мають користуватl= 0;ся ефективнимl= 0; контрацептl= 0;вними засобами у період лікування, а також протя = 75;ом 6 місяців після закінчення терапії метотрексаm= 0;ом. Рекомендуєm= 0;ься користуватl= 0;ся надійними контрацептl= 0;вними засобами у період ліку = 74;ання пацієнта чоловічої статі і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії метотрексаm= 0;ом. Оскільки метотрексаm= 0; може призвести д = 86; серйозного та потенцій = 85;о незворотноk= 5;о порушення сперматогеl= 5;езу, чоловікам слід розглянути можливість кріоконсерk= 4;ації сперми до початку тер = 72;пії.

&#= 1056;екомендова= ні дослідженнn= 3; та застережні заходи

Перед початком лікування метотрексаm= 0;ом або при продовженнo= 0; терапії після перерви: Необхідно проводити аналіз кров= 10; з визначенн= 03;м лейкоцитарl= 5;ої формули і кількості тромбоцитіk= 4;, рівнів печінкових ферментів (ALT, = AST, ЛФ), білірубіну, альбуміну сироватки і показників функції нирок, а також рентгеногрk= 2;фічне обстеження органів грудної клітки. За на&#= 1103;вності клінічних показань призначаютn= 0; дослідженнn= 3; з метою виключення туберкульоk= 9;у та гепатиту (A, B, C). Залеж = 85;о від дозування або застосо = 74;аного протоколу терапії необхідно р = 77;гулярно контролюваm= 0;и рівень мето = 90;рексату в сироватці крові, зокрема під час та після терапії високими дозами метотрексаm= 0;у. Коригуваннn= 3; д= 086;зи метотрексаm= 0;у та проведення захисної терапії дозволяє значно знизити токсичністn= 0; та потенційну смертність на тлі застос&= #1091;вання метотрексаm= 0;у. Пацієнти, як= 110; страждають на плевральниl= 1; випіт, асцит, обструкцію шлунково-ки = 96;кового тракту, яким проводиласn= 0; попередня терапія цисплатиноl= 4;, дегідратацo= 0;я, зниження рН сечі, або пацієнти з порушеннямl= 0; функції нирок мають підвищений ризик збільшення або лише повільного зниження рівня метотрексаm= 0;у. Стан таких пацієнтів слід ретель = 85;о контролюваm= 0;и.

У деяких пацієнтів може також спостерігаm= 0;ись уповільненk= 7; виведення метотрексаm= 0;у без вказани = 93; вище причин. &#= 1055;ротягом 48 годин після введення пр = 77;парату важливо перевіряти концентрацo= 0;ю метотрексаm= 0;у, оскільки можливе її з= 073;ільшення може призвести д = 86; незворотноo= 1; токсичностo= 0;.

Під час лікування (щомісяця в перші 6 місяців і не рідше ніж кожні 3 місяці в подальшому): при підвищенні доз доцільн = 86; збільшуватl= 0; частоту обстежень.

Обстеження ротової порожнини і горла для виявлення змін слизових оболонок.

Аналіз крові з визначенняl= 4; лейкоцитарl= 5;ої формули і кількості тромбоцитіk= 4; (щодня або щотижня). Навіть при застосуванl= 5;і у звичайних терапевтичl= 5;их дозах метот = 88;ексат може раптов = 86; спричиняти пригніченнn= 3; системи кровотвореl= 5;ня. У разі значного зн = 80;ження кількості лейкоцитів = 72;бо тромбоцитіk= 4; лікування метотрексаm= 0;ом негайно припиняють = 10; призначаютn= 0; симптоматиm= 5;ну підтримуючm= 1; терапію. Пацієнтів необхідно проінструкm= 0;увати щодо необхідносm= 0;і негайно повідомлятl= 0; лікарю про будь-які ознаки і симптоми, що свідчать пр = 86; розвиток інфекції. Пр= 080; супутній те = 88;апії гематотоксl= 0;чними препаратамl= 0; (наприклад, лефлуномідl= 6;м) необхідно ретельно стежити за кількістю лейкоцитів = 10; тромбоцитіk= 4; у крові.

Дослідженн= 103; функції печінки. Лікування не слід розпочинатl= 0; або його слі= 076; припиняти, якщо є стійк= 110; або значні відхилення = 74; функціоналn= 0;них тестах печінки, інш= 080;х неінвазивнl= 0;х дослідженнn= 3;х на фіброз печінки або біопсії печінки.

Повід= 086;млялося про тимчасо = 74;е підвищення рівня трансамінаk= 9; у два-три раз&#= 1080; вище верхньої межі норми у пацієнтів з = 095;астотою 13-20 %. Постійне підвищення рівня печін = 82;ових ферментів та/або зниження рівня сиров = 72;ткового альбуміну може свідчити пр = 86; тяжку гепатотоксl= 0;чність. У разі стійкого пі = 76;вищення рівня печінкових ферментів с = 83;ід розглянути можливість зменшення дози або припинення терапії.

Гісто= 083;огічним змінам, фіброзу та рідше цироз = 91; печінки можуть не передувати аномальні тести функції печінки. Існують випадки цирозу, коли трансамінаk= 9;и в нормі. Тому слід розглянути неінвазивнo= 0; методи діагностикl= 0; для моніторингm= 1; стану печін = 82;и, крім тестів функції печінки. Біопсію печінки слі = 76; розглядати на індивідуалn= 0;ній основі, враховуючи супутні захворюванl= 5;я пацієнта, історію хвороби та ризики, пов’= 103;зані з біопсією. Фактори ризику гепатотоксl= 0;чності включають надмірне вживання алкоголю в минулому, стійке підвищення рівня печін = 82;ових ферментів, захворюванl= 5;я печінки в ан= 072;мнезі, сімейний анамнез спадкових захворюванn= 0; печінки, цукровий діабет, ожиріння та попередній контакт з гепатотоксl= 0;чними препаратамl= 0; або хімічними речовинами та тривале л= 110;кування метотрексаm= 0;ом.

Під ча&#= 1089; лікування метотрексаm= 0;ом не слід приз= 085;ачати додаткові гепатотоксl= 0;чні лікарські засоби, за винятком явної необхідносm= 0;і. Слід уникат = 80; вживання алкоголю. У пацієнтів, які одночасно приймають і = 85;ші гепатотоксl= 0;чні лікарські засоби, слід проводити ретельний моніторинг ферментів печінки.

Слід обережністn= 2; призначати пацієнтам з = 110;нсулінозал&= #1077;жним цукровим діабетом, як під час лікування метотрексаm= 0;ом, у поодиноки = 93; випадках розвивався цироз печінки без підвищення рівня трансамінаk= 9;.

Пацієнти без факторі = 74; ризику. Згідно з сучасними медичними знаннями, у п&#= 1088;оведенні біопсії печінки немає необхідносm= 0;і до досягнення накопиченоo= 1; дози 1,0-1,5 г.

Пацієнти, які мають фактори ризику. Фактори ризику насамперед включають з = 83;овживання алкоголем в анамнезі; стійке збільшення кількості ферментів печінки; анамнестичl= 5;у гепатопатіn= 2;, що включає хронічний гепатит B або C; спадкову гепатопатіn= 2; у родинному анамнезі, також (з можливою ни = 78;чою значимістю) цукровий діабет; ожиріння; лікування гепатотоксl= 0;чними препаратамl= 0; або хіміопрепаl= 8;атами. Оскільки незначний відсоток пацієнтів п = 88;ипиняє лікування з різних причин протягом 2-4 місяців, перша біопсія мож = 77; бути провед = 77;на після першо= 11; фази. Біопсі= 102; слід проводити, коли передбаченk= 7; довготриваl= 3;е лікування. Повторна біопсія печінки рекомендуєm= 0;ься після досягнення накопиченоo= 1; дози 1,0-1,5 г. У проведенні біопсії печінки немає необх= 10;дності таким пацієнтам: пацієнти літнього віку; пацієнти з гострими за = 93;ворюванням&#= 1080;; пацієнти, яким протипоказk= 2;не проведення біопсії печінки (пор= 091;шення серцевої діяльності, зміни парам = 77;трів коагуляції крові); пацієнти з невеликою тривалістю життя. Якщо результат б= 10;опсії печінки свідчить тільки про незначні зміни (I, II, IIIa за шкалою Роуніка), терапію метотрексаm= 0;ом можна продовжуваm= 0;и при ретельному моніторингm= 1; стану пацієнтів. Прийом метотрексаm= 0;у слід припинити пацієнтам, у яких спосте = 88;ігаються завищені показники печінкових проб, які відміняють біопсію печінки, або пацієнтам, у яких дані біопсії печінки підтверджуn= 2;ть помірні або тяжкі зміни (II= Ib або IV за шкалою Роун= 10;ка). При помірному фіброзі або цирозі прий = 86;м метотрексаm= 0;у слід припинити, при легкій формі фіброзу повторну біопсію рекомендовk= 2;но провести через 6 місяців. Мен= 096; серйозні результати перед початком терапії, а саме зміна вмісту жирних кислот або незначне за = 87;алення воротної ве = 85;и, є відносно частими. Незважаючи на те, що ці не= значні зміни зазвичай не = 108; протипоказk= 2;нням до початку терапії метотрексаm= 0;ом або її припинення, лікарський засіб слід застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю.

Оскіл= 100;ки метотрексаm= 0; чинить токсичну ді= 02; на печінку, в період лікування препаратом не слід без явної необхідносm= 0;і призначати інші гепатотоксl= 0;чні препарати. Також необх= 10;дно уникати або значно обмежити сп = 86;живання алкоголю. Особливо ретельно по = 90;рібно контролюваm= 0;и рівень печінкових ферментів у пацієнтів, які одержую = 90;ь супутню терапію іншими гепатотоксl= 0;чними і гематотоксl= 0;чними препаратамl= 0; (зокрема лефлуномідl= 6;м).

Функціонал= 100;ні ниркові проби і дослідженнn= 3; сечі. Оскільки метотрексаm= 0; виводиться переважно з= 10; сечею, у пацієнтів і = 79; порушеннямl= 0; функції нир = 86;к може спостерігаm= 0;ися підвищення концентрацo= 0;ї метотрексаm= 0;у в крові, наслідком чого можуть бути тяжкі побічні реакції. Нео= 073;хідно ретельно контролюваm= 0;и стан пацієн = 90;ів, у яких можливі порушення функції нирок (напри= 082;лад, пацієнти літнього віку). Рекоме&#= 1085;дується контролюваm= 0;и рівень креатиніну, сечовини та е= 083;ектролітів на 2-й та 3-й ден= 00; для виявлення б = 91;дь-якого можливого порушення виведення метотрексаm= 0;у на ранній ста= ;дії. Це особливо важливо у разі супутньої терапії препаратамl= 0;, що знижують екскрецію метотрексаm= 0;у, чинять несприятлиk= 4;у дію на нирки (зокрема НПЗ= 055;) або на систему кровотвореl= 5;ня. Дегідратацo= 0;я також може потенціюваm= 0;и токсичну ді= 02; метотрексаm= 0;у. Рекоl= 4;ендовано провести процедури з олужнення сечі та збільшення діурезу. Якщ= 086; є ознаки порушення функції нирок (наприклад, в&#= 1080;ражені побічні реакції попередньоo= 1; терапії метотрексаm= 0;ом або непрохі = 76;ність сечових шляхів), необхідно в = 80;значити кліренс креатиніну. Якщо рівень креатиніну збільшуєтьl= 9;я, дозу слід зменшити. Пр= 080; рівні креатиніну сироватки понад 2 мг/дл терапію мет = 86;трексатом проводити н = 77; слід. &= #1059; разі наявності таких факторів ризику, як по&#= 1088;ушення функції нирок, включаючи легке поруш = 77;ння функції нирок, одноч= 072;сне застосуванl= 5;я НПЗП не рекомендуєm= 0;ься.

Важли= 074;о перевіряти потенційні підвищені рівні діючо= 11; речовини протягом 48 годин після прийому препарату, в іншому випадку мож = 77; виникнути незворотна токсична ді= 03; метотрексаm= 0;у.

Дослідженн= 103; дихальної системи. Необхідно уважно стежити за симптомами можливого розвитку гостр= ого або хронічного інтерстиціk= 2;льного пневмоніту, що часто супроводжуn= 8;ться еозинофіліn= 8;ю в крові, також повід = 86;мляли про летальн= 10; випадки. До типових симптомів, наявність яких необхі = 76;но перевіряти при кожному контрольноl= 4;у візиті, належать за = 76;ишка, кашель (особливо сухий, непродуктиk= 4;ний кашель) та підвищення температурl= 0; тіла. Пацієнтів необхідно повідомлятl= 0; про ризик розвитку пневмоніту та попереджатl= 0; про необхіднісm= 0;ь негайного звернення д = 86; свого лікар= 03; при появі у них стійкого кашлю або задишки. Легеневі захворюванl= 5;я вимагають швидкої діагностикl= 0; і відміни метотрексаm= 0;у. Поява у період лікування метотрексаm= 0;ом відповідноo= 1; симптоматиl= 2;и (особливо сухого, непр= 086;дуктивного кашлю) або розвиток неспецифічl= 5;ого пневмоніту можуть свідчити пр = 86; потенційну = 85;ебезпеку ураження легень. У таких випадках метотрексаm= 0; відміняють = 10; ретельно обстежують хворого (у тому числі флюорографo= 0;чне дослідженнn= 3;) з метою вилучення можливості інфекції. Хоча клінічна картина мож = 77; варіювати, у типового пацієнта із легеневим захворюванl= 5;ям, спричинениl= 4; застосуванl= 5;ям метотрексаm= 0;у, спостерігаn= 8;ться підвищення температурl= 0; тіла, кашель із ядухою, гіпоксемія, = 072; також легеневі інфільтратl= 0; на рентгені = 74;ських знімках. При диференціаl= 3;ьній діагностицo= 0; необхідно виключати інфекційні захворюванl= 5;я. Пневмоніт може виникнути н = 72; тлі застосу = 74;ання препарату у = 073;удь-якій дозі.

Гостр= 072; або хронічн = 72; інтерстиціk= 2;льна пневмонія, щ= 086; часто супроводжуk= 4;алася еозинофіліn= 8;ю та плевральниl= 4; випотом, мож= 077; виникати на будь-якому етапі терапії, у тому числі при прийомі низьких доз лікарськогl= 6; засобу. Таки= 081; стан не завжди повністю оборотний. Т= 072;кож повідомлялl= 6;сь про летальн= 10; випадки. Пац= 110;єнтів потрібно поінформувk= 2;ти щодо ризику розвитку пневмонії т = 72; необхіднос&= #1090;і негайно зве = 88;нутися до лікаря у разі стійкого кашлю або утруднення дихання.

Крім того, зафікс= 086;вано легеневу альвеолярнm= 1; кровотечу при застосу = 74;анні метотрексаm= 0;у за ревматологo= 0;чними та споріднениl= 4;и показаннямl= 0;. Ця кровотеч = 72; також може бути пов’яз = 72;на з васкуліто = 84; та іншими супутніми з = 72;хворювання&#= 1084;и. При підозрі на легеневу альвеолярнm= 1; кровотечу необхідно провести швидке обстеження для підтверджеl= 5;ня діагнозу.

Потен= 094;ійно летальні опортуністl= 0;чні інфекції, зокрема пневмонія Pneumocystis jirovecii, можуть виникати на тлі застосу = 74;ання метотрексаm= 0;у. При наявності у пацієнта симптомів порушень легеневих функцій слі = 76; брати до уваги можли = 74;ість наявності пневмонії Pneumocystis jirovecii.

Оскіл= 100;ки метотрексаm= 0; впливає на імунн= 091; систему, він може змінювати реакцію на вакцинацію = 10; впливати на результати імунологічl= 5;их тестів. Особлива обережністn= 0; необхідна при лікуванні пацієнтів і = 79; неактивнимl= 0;, хронічними інфекціями (= 086;перізуваль&= #1085;ий лишай, туберкульоk= 9;, гепатит В аб= 086; С) через їхню можливу активацію. У період заст = 86;сування метотрексаm= 0;у не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.

У пацієнтів, які отримують метотрексаm= 0; у низьких дозах, може розвиватисn= 3; злоякісна л= 10;мфома, у таких випадках лікування метотрексаm= 0;ом слід припинити. При відсутностo= 0; спонтанної регресії лімфоми необхідно розпочати терапію цитотоксичl= 5;ими лікарськимl= 0; засобами. За= 088;еєстровано кілька повідомленn= 0; про те, що супутнє введення ан = 90;агоністів фолату, наприклад т = 88;иметоприму-&= #1089;ульфаметок= ;сазолу, спричиняє гостру мегалобласm= 0;ну панцитопенo= 0;ю. При наявності плевральноk= 5;о ексудату аб = 86; асциту необхідно п = 88;овести дренування до початку лікування м = 77;тотрексато&#= 1084;. Якщо це неможливо, терапію мет = 86;трексатом не призначаютn= 0;. Дерматит, спровоковаl= 5;ий опромінюваl= 5;ням, і сонячний опік можуть поновитися = 91; процесі лікування метотрексаm= 0;ом (анамнестич = 85;а реакція). У пр&= #1086;цесі УФ-опроміне = 85;ня з одночасни = 84; введенням метотрексаm= 0;у можуть загостритиl= 9;я прояви псор= 10;азу. Необхідно у = 89;унути плевральниl= 1; випіт і асци= 090; до початку лікування метотрексаm= 0;ом. Діарея і виразковий стоматит можуть бути = 086;знаками токсичних ефектів, що потребують припинення лікування з метою запобіганнn= 3; розвитку геморагічнl= 6;го ентериту, це може призве = 89;ти до летальни = 93; наслідків, спричинениm= 3; перфорацієn= 2; кишечнику.

Вітам= 110;нні препарати або інші продукти, що &#= 1084;істять фолієву кислоту, фолінову кислоту або їх похідні, можуть зменшувати ефективнісm= 0;ь метотрексаm= 0;у. При лікуванні псоріазу застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у необхідно обмежувати, вводячи йог = 86; при тяжкій формі псоріазу, коли інші фо= 088;ми лікування н = 77; ефективні, але тільки т= 086;ді, коли діагно = 79; встановленl= 0;й за допомого= 02; біопсії та/або після консультацo= 0;ї дерматологk= 2;. Енцефалопа&= #1090;ія/лейкоенm= 4;ефалопатія були зареєстровk= 2;ні в онкологічнl= 0;х пацієнтів, які отримув = 72;ли терапію мет = 86;трексатом і не можуть б&#= 1091;ти виключені для терапії = 084;етотрексат&= #1086;м при неонкологіm= 5;них показаннях.

Прогр = 77;суюча мультифокаl= 3;ьна лейкоенцефk= 2;лопатія
&#= 1055;овідомляло= ся про випадки прогресуючl= 6;ї мультифокаl= 3;ьної лейкоенцефk= 2;лопатії (ПМЛ) у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли метотрексаm= 0;, переважно в поєднанні з іншими імуносупреl= 9;ивними препаратамl= 0;. ПМЛ може мат= 080; фатальні наслідки. Це слід враховуватl= 0; при диференційl= 5;ій діагностицo= 0; у пацієнтів = 079; імунодефіцl= 0;том, у яких зафіксованl= 6; погіршення або поява нових неврологічl= 5;их симптомів.=

Існує доказ того, що комбінованk= 7; застосуванl= 5;я краніальноo= 1; променевої терапії та інтратекалn= 0;ного введення метотрексk= 2;ту підвищує частоту випадків лейкоенцефk= 2;лопатії. Після інтратекалn= 0;ного введення метотрексаm= 0;у слід контролюваm= 0;и симптоми нейротоксиm= 5;ності (подразненн= 03; мозкових оболонок, тимчасовий або постійн = 80;й парез, енцефалопаm= 0;ія).

Засто= 089;ування лікарськогl= 6; засобу дітя = 84; віком до 3 років не рекомендовk= 2;не через відсутністn= 0; достатніх даних щодо ефективносm= 0;і та безпеки застосуванl= 5;я препарату цій категорії пацієнтів. У разі гострого лімфобластl= 5;ого лейкозу мет = 86;трексат може спричинити біль в епіга= 089;тральній ділянці з лівого боку (запалення капсули селезінки через розпа = 76; лейкемічниm= 3; клітин).

Лікар= 089;ький засіб Метот = 72;б містить лактози моногідрат. Пацієнтам і = 79; рідкісною спадковою непереносиl= 4;істю галактози, лактазною недостатніl= 9;тю Лаппа або мальабсорбm= 4;ією глюкози-гал = 72;ктози не слід застосовувk= 2;ти цей лікарський засіб. Метот= 088;ексат потрібно з великою обережністn= 2; застосовув&#= 1072;ти при лікуванні пацієнтів і = 79; мієлосупреl= 9;ією, порушеннямl= 0; функції нирок, пептичною в = 80;разкою, виразковим колітом, виразковим = 89;томатитом, діареєю, поганим загальним станом, а також при лікуванні маленьких дітей і люде= 081; літнього віку. Якщо це неможливо, терапію метотрексаm= 0;ом не призначати. = 057;тани, що призводять до зневодненнn= 3; організму, такі як блювання, діарея, стоматит, мо= 078;уть підвищити токсичністn= 0; метотрексаm= 0;у за рахунок підвищення рівня препарату в організмі. У цих випадка = 93; слід припинити застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у до зникненн= 03; симптомів. З особливою о = 73;ережністю потрібно приймати метотрексаm= 0; при інсулінозаl= 3;ежному цукровому діабеті та порушеннях функції легенів. Повідомлялl= 0; про окремі випадки розвитку цирозу печінки на тлі терапії із застосуванl= 5;ям метотрексаm= 0;у без попередньоk= 5;о збільшення активності трансамінаk= 9;. Серйозні, іноді з летальним наслідком, шкірні реакції, так= 110; як синдром Стівенса-Дж = 86;нсона та токсични = 81; епідермальl= 5;ий некроліз (си= 085;дром Лайєлла), в окремих випадках сп = 86;стерігалис&#= 1103; навіть післ= 03; одноразово&= #1075;о або тривалого прийому метотрексаm= 0;у. Захисну терапію фолінатом кальцію (невідкладн = 72; терапія) слі= 076; проводити після терап= 10;ї метотрексаm= 0;ом, починаючи з дози 100 мг/м² площі поверхні тіла. Залежн= 086; від дози метотрексаm= 0;у та тривалос = 90;і інфузії необхідно вводити різні дози фолінату кальцію для захисту нормальних клітин від токсичної дії метотрексаm= 0;у. Належну невідкладнm= 1; терапію фолінатом к = 72;льцію слід розпочинатl= 0; протягом 42−48 годин після введення метотрексаm= 0;у. Тому концентрацo= 0;ю метотрексаm= 0;у потрібно контролюваm= 0;и через 24, 48 і 72 годин та продовжуваm= 0;и контроль у разі необхі = 76;ності з метою визначення тривалості періоду проведення невідкладнl= 6;ї терапії фолінатом кальцію. А при лікуванні псоріазу та псоріазногl= 6; артриту проводити контроль концентрацo= 0;ї метотрексаm= 0;у потрібно протягом двох перших тижнів – 1 раз на тиждень, протягом наступного місяця – кожні два тижні, потім – залежно ві= 076; кількості лейкоцитів та стабільносm= 0;і стану паціє = 85;та, принаймні 1 раз на місяць.

Засто= сування пацієнтам літнього віку

При лікуванні пацієнтів літнього віку необхі = 76;на особлива обережністn= 0;. За пацієнта = 84;и слід регулярно спостерігаm= 0;и щ= 086;до виявлення у них ранніх ознак токсичностo= 0;. Клінічна фармакологo= 0;я метотрексаm= 0;у у пацієнтів літнього віку повністю не вивчена. Доз= 091; метотрексаm= 0;у слід коригувати залежно від стану функції нирок та печінки. Доз= 091; потрібно знизити, зважаючи на літній вік. Для пацієнтів літнього віку (віком від 55 років) були розроблені частково мо = 76;ифіковані протоколи, наприклад для лікування гострого лімфобластl= 5;ого лейкозу.

Застосуван= 085;я у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Ж= інки репродуктиk= 4;ного віку/контра = 94;епція у жінок

У період лікування метотрексаm= 0;ом жінкам не слід вагітніти, п= 086;трібно користуватl= 0;ся ефективнимl= 0; контрацептl= 0;вними засобами у п= 077;ріод лікування і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії. Перед початком лікування жінок репродуктиk= 4;ного віку необхідно проінформуk= 4;ати про ризик мальформацo= 0;й, пов’язаних = 79;і застосуванl= 5;ям метотрексаm= 0;у, та необхідн = 86; виключити вагітність належними методами, такими як тест на вагітність. = 059; період лікування тести на вагітність необхідно проводити у разі клінічної потреби (наприклад, після будь-якого перериву ко = 85;трацепції). Жінкам репр = 86;дуктивного віку слід от= 088;имати консультацo= 0;ю щодо попередженl= 5;я та планування = 74;агітності.

К&#= 1086;нтрацепція у чоловіків

Немає даних щодо вмісту метотрексаm= 0;у у спермі. У дослідженнn= 3;х на тваринах було виявле = 85;о генотоксичl= 5;ість метотрексаm= 0;у, тому ризик генотоксичl= 5;ого впливу на сперматозоo= 1;ди не може бути повністю виключений. Обмежені клінічні дані не свідчать пр = 86; підвищений ризик вад розвитку аб = 86; викидня після вплив = 91; невеликих доз метотрексаm= 0;у (менше 30 мг на тиждень) на організм батька. Дани= 093; недостатньl= 6; для оцінки ризику виникнення вад розвитк = 91; або викидня після вплив = 91; більш висок = 80;х доз на організм батька. Як запобіжний захід, статево активним па = 94;ієнтам чоловічої статі або їх партнершам = 88;екомендуєт&#= 1100;ся користуватl= 0;ся надійними контрацептl= 0;вними засобами у період ліку = 74;ання пацієнта чоловічої статі і щонайменше протягом 3 місяців після закінчення терапії метотрексаm= 0;ом. Чоловікам н = 77; слід бути донорами сп = 77;рми у період лікування або протяго = 84; 3 місяців після припинення застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у.

Вk= 2;гітність

Лікарський засіб Метот = 72;б протипоказk= 2;ний у період вагітності за неонкологіm= 5;ними показаннямl= 0; (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»). Якщо вагітн= 10;сть настає під час лікування метотрексаm= 0;ом і протягом 6 місяців після закін = 95;ення терапії, слі= 076; надати медичні поради щодо ризику шкідливих ефектів для дитини, пов’= 103;заних із лікуванням, та виконати ультразвукl= 6;ві дослідженнn= 3; для підтверджеl= 5;ня нормальногl= 6; розвитку плода. У дослідженнn= 3;х на тваринах було виявлено ре = 87;родуктивну токсичністn= 0; метотрексаm= 0;у, особливо у І триместрі. Було виявлено тератогеннm= 1; дію метотрексаm= 0;у, повідомлялl= 0; про смерть плода, викидні та/або вродж= 077;ні аномалії (наприклад, вади розвитку ли = 94;ьової частини черепа, серцево-суд = 80;нної системи, центральноo= 1; нервової системи та кінцівок). Ек&= #1089;позиція з обмеженог = 86; числа вагітних жі = 85;ок (42) виявила збільшення частоти (1:14) мальформацo= 0;й (краніально= 11;, серцево-суд = 80;нної і дистальної). Метотрk= 7;ксат є потужним тератогеноl= 4; для людини. У &= #1088;азі впливу у період вагітності = 84;етотрексат пі&#= 1076;вищує ризик виникнення спонтанних = 72;бортів, затримки внутрішньоm= 1;тробного розвитку та вроджених в = 72;д розвитку.

• Спонтанні аборти були зареєстровk= 2;ні у 42,5 % вагітних= ;, які застосовувk= 2;ли низькі дози = 084;етотрексат&= #1091; (менше 30 мг на тиждень), проти 22,5 % у пацієнток, які застосовувk= 2;ли інші препар = 72;ти.

• Значні вроджені дефекти виникали у 6,6 % живонароджk= 7;них дітей, матер= 110; яких застосовувk= 2;ли низькі дози метотрексаm= 0;у (менше 30 мг на тиждень) у пе&#= 1088;іод вагітності, проти приблизно 4 % живонароджk= 7;них дітей, матер= 110; яких застосовувk= 2;ли інші препарати.=

Недостk= 2;тньо даних щодо застосуванl= 5;я у період вагітності метотрексаm= 0;у в дозах пона= 076; 30 мг на тиждень, але очікується більш високий рівень спонтанних абортів та вроджених вад розвитк = 91;, зокрема при дозах, що зазвичай використовm= 1;ють при застосу = 74;анні препарату з = 72; онкологічнl= 0;ми показаннямl= 0;. Повідомлял&= #1086;ся, що лікуванн= 03; метотрексаm= 0;ом може призвести д = 86; аборту. У разі відмін = 80; метотрексаm= 0;у до зачаття в= 080;падки відхилень від нормальногl= 6; перебігу вагітності не зареєстровk= 2;ні.

Пk= 7;ріод годування груддю<= /o:p>

Оскільки метотрексаm= 0; екскретуєтn= 0;ся у грудне молоко та може спричинити серйозні по = 73;ічні реакції у немовлят, ві= 085; протипоказk= 2;ний у період годування груддю. Якщо застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у є необхідни = 84;, перед початком те = 88;апії слід припинити годування груддю.

Репр&= #1086;дуктивна функція

&#= 1054;скільки метотрексаm= 0; є генотоксичl= 5;ою речовиною, усім жінкам, які плануют= 00; завагітнітl= 0;, рекомендовk= 2;но звертатись до центрів генетичногl= 6; консультувk= 2;ння, бажано ще до початку терапії. Чоловікам слід розгля = 85;ути можливість кріоконсерk= 4;ації сперми до початку терапії.

&#= 1052;етотрексат негативно впливає на сперматогеl= 5;ез та оогенез і може призвести д = 86; порушення фертильносm= 0;і. Повідомлялl= 6;ся, що лікарськ = 80;й засіб Метот = 72;б може спровокуваm= 0;и оогенні та сперматогеl= 5;ні аномалії, олігоспермo= 0;ю, безпліддя, порушення менструальl= 5;ого циклу та аменорею пі = 76; час і протягом де= 03;кого часу після лікування. У більшості випадків ці симптоми були оборот = 85;і після припинення терапії.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Метот= 072;б чинить слабкий або помірний несприятлиk= 4;ий вплив на здатність керувати ав = 90;отранспорт&#= 1086;м або іншими механізмамl= 0;. П= 088;и лікуванні метотрексаm= 0;ом можуть спос = 90;ерігатися такі побічн= 10; реакції з боку центр= 072;льної нервової системи, як стомлюваніl= 9;ть і сплутаністn= 0; свідомості, сонливість, = 091; поодиноких випадках може порушуватиl= 9;ь здатність керувати машинами та механізмамl= 0;. Ці порушення проявляютьl= 9;я більшою мірою при поєднанні з алкоголем.=

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

В= 072;жливі попереджен= 085;я щодо дозування = 83;ікарського засобу Мето&#= 1090;аб (метотрекса&#= 1090;):

<= span lang=3DUK>Метотрекс= ат для лікування ревматоїдн= 086;го артриту та псоріазу вульгарног= 086; слід застосовув= 072;ти 1 раз на тиждень.<= o:p>

<= span lang=3DUK>Помилкове= дозування = при застосуван= 085;і метотрек&#= 1089;ату може призвести до серйозних побічних ре&#= 1072;кцій, включаючи летальний = 85;аслідок.

<= span lang=3DUK>Прохання уважно проч&#= 1080;тати цей розділ перед тим, як= застосовув = 72;ти цей лікарський засіб.

Лікар може зазначити н = 72; рецепті ден= 00; прийому препарату. З= 072;гальну тривалість лікування визначає лі = 82;ар. Застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Метотаб має здійснюватl= 0;ся під наглядо = 84; лікаря-онко = 83;ога, дерматологk= 2; або ревмато = 83;ога, а також терапевта.

Табле= 090;ки потрібно ко = 74;тати, не розжовуючи т= 072; запиваючи достатньою кількістю рідини (води, а не молочни= 093; п= 088;одуктів), за 1 годину до або через 1,5-2 години післ= 03; вживання їжі.

Дози при ревматоїднl= 6;му артриті та псоріазі

Псоріаз. Рекомендо&= #1074;ана початкова доза – 7,5 мг 1 раз на тиждень, якщо пацієн = 90; страждає ві = 76; нудоти – у вигляді розділених доз (2,5 мг 3 рази на тиждень з 12-годинними інтерваламl= 0;).

Дозу можна збільшуватl= 0; поступово д = 86; тих пір, поки не буде досягнуто оптимальноo= 1; відповіді, але вона не повинна перевищуваm= 0;и 20 мг метотрексаm= 0;у на тиждень.

Ефект= 080;вність застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу зазвичай оч= 10;кують приблизно через 2-6 тижнів. Коли бажаний клі = 85;ічний ефект буде д= 086;сягнуто, дозу потріб = 85;о поступово з = 85;ижувати до мінімально можливої ефективної підтримуючl= 6;ї дози.

Ревматоїдн= 080;й артрит. Рекомендовk= 2;на початкова доза – 7,5 мг на тиждень одноразово або якщо пацієнт страждає ві = 76; нудоти – у вигляді розділених доз (2,5 мг 3 разl= 0; на m= 0;иждень з = 12-годинними інтерваламl= 0;). Залежно від індивідуалn= 0;ної активності = 79;ахворюванн&#= 1103; і толерантн = 86;сті пацієнта початкова доза може бути збільшена з кроком 2,5 мг за тиждень. Тижнева доз = 72; не повинна перевищуваm= 0;и 20 мг метотрексаm= 0;у. Відповідь н = 72; лікування з = 72;звичай можна очікувати приблизно через 4-8 тижні= в. Коли бажани = 81; клінічний ефект буде досягнуто, д= 086;зу потрібно поступово з = 85;ижувати до мінімально можливої ефективної підтримуючl= 6;ї дози. У разі відсутностo= 0; терапевтичl= 5;ого ефекту чере = 79; 8 тижнів лікування і = 79; застосуванl= 5;ям максимальнl= 6;ї дози прийом метотрексаm= 0;у припиняють. О= 087;тимальна тривалість лікування метотрексаm= 0;ом дотепер не встановленk= 2;, проте попередні дані свідча = 90;ь про збереження початковогl= 6; ефекту щона = 81;менше протягом 2 років при застосуванl= 5;і підтримуючl= 0;х доз. Після припинення = 79;астосуванн&#= 1103; лікарськогl= 6; засобу симптоми хвороби можуть проявитися знову через 3-6 тижнів.

Дози при злоякісних онкологічнl= 0;х захворюванl= 5;ях

Метот= 088;ексат можна застосовувk= 2;ти перорально = 74; дозах до 30 мг/м= ;² поверхні тіла. Вищі дози необхідно вводити парентералn= 0;но. При підтримуючo= 0;й терапії гострого лімфолейкоk= 9;у метотрексаm= 0; застосовуюm= 0;ь дітям перорально = 74; дозах до 20 мг/м= ;² поверхні тіла на тиждень у поєднанні з внутрішньоk= 4;енним та інтратекалn= 0;ним введенням для профілактиl= 2;и ураження центральноo= 1; нервової системи.

Пацієнти із порушеннямl= 0; функції нирок

М = 77;тотаб необхідно з обережністn= 2; призначати = 87;ацієнтам із порушеннямl= 0; функції нирок.

Дозу слід коригувати таким чином:

Кліренс креатиніну (мл/хв)

% дози, яка має вводитися

> 80

100 % дози

80

75 % <= o:p>

60

63 %

50

56 %

< 50

протипо&#= 1082;азано (див. розділ

«Протип&#= 1086;казання»)

Пацієнти із порушеннямl= 0; функції печінки

Метот= 072;б призначаютn= 0; з великою обережністn= 2; (якщо це необхідно) пацієнтам з= 10; значними порушеннямl= 0; функції печінки (наявними чи в анамнезі, особливо спричинениl= 4;и зловживаннn= 3;м алкоголем). Метотрексаm= 0; не можна зас= 090;осовувати при рівні білірубіну          >85,5 мкмоль/л.

Пацієнти літнього віку

Оскіл= 100;ки з віком погіршуєтьl= 9;я функція печ= 10;нки та нирок, а також знижуються резерви фол = 72;тів, може бути доцільним зниження до = 79; для пацієнтів літнього віку.

Пацієнти, у яких наявний третій простір рідини в орг= 072;нізмі (плевральни = 81; випіт, асцит)

Оскіл= 100;ки у пацієнтів = 079; наявним третім прос = 90;ором рідини в організмі період напіввиведk= 7;ння метотрексаm= 0;у може подовжуватl= 0;ся у 4 рази порівняно з нормальною тривалістю, може виникн = 91;ти потреба у зменшенні дози, у деяких випа = 76;ках застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у слід припинити.

Діти.

Препа= 088;ат застосовувk= 2;ти дітям, хвори= 084; на гострий лімфоцитарl= 5;ий лейкоз (як підтримуючk= 2; терапія). Не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти дітям віком = 076;о 3 років, оскільки немає достатньої інформації щодо ефективносm= 0;і та безпеки й= 086;го застосуванl= 5;я цій групі пацієнтів.

Передоз&#= 1091;вання.

Випад= 082;и передозуваl= 5;ня (іноді летал= 100;ні) траплялися, коли пацієнти помилково приймали тижневу доз = 91; метотрекса&= #1090;у щодня. Симптомами = 91; цих випадка = 93; є гематолог= 10;чні та шлунково-ки = 96;кові реакції. Післяреєстl= 8;аційний досвід застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у свідчить пр = 86; те, що випадки передозуваl= 5;ня метотрексаm= 0;у спостерігаl= 3;ися як після орального, так і після внутрішньоk= 4;енного або внутрішньоl= 4;’язового введення. По= 074;ідомлялось про передозуваl= 5;ня внаслідок випадковогl= 6; введення протягом дн= 03; тижневої дози метотрексаm= 0;у, іноді з летальним наслідком. Н= 072;йчастіше виникають симптоми, по= 074;’язані з пригніченнn= 3;м системи кро = 74;отворення: лейкоцитопk= 7;нія, тромбоцитоl= 7;енія, анемія, панцитопенo= 0;я, нейтропеніn= 3;, пригніченн&= #1103; кісткового мозку, запал= 077;ння слизових оболонок, стоматит, утворення виразок у ротовій порожнині, н= 091;дота, блювання, утворення виразок та кровотечі у шлунково-ки = 96;ковому тракті. У деяких пацієнтів симптоми пе = 88;едозування були відсутні.

Зафік= 089;овано летальні випадки внаслідок сепсису, септичного шоку, нирков= 086;ї недостатноl= 9;ті та апластичноo= 1; анемії. Також повідомлялl= 0; про випадки передозуваl= 5;ня, що іноді мал= 080; летальний наслідок, пр= 080; помилковомm= 1; п= 077;роральному прийомі метотрексаm= 0;у щодня замість 1 разу на тиждень. Сим= 087;томи, що відзначалиl= 9;ь у таких вип= ;адках, у більшості стосувалисn= 3; гематологіm= 5;них або шлунково-ки = 96;кових реакцій.

Симптоми пер= 077;дозування. Спостерігаn= 2;ться переважно симптоми, по= 074;’язані з пригніченнn= 3;м системи кровотвореl= 5;ня.

Лікування при передозуваl= 5;ні. Специфічниl= 4; антидотом метотрексаm= 0;у є кальцію фолінат. Він нейтралізуn= 8; побічні токсичні ефекти метотрексаm= 0;у. У разі випадковогl= 6; передозуваl= 5;ня кальцію фолінат вводять внутрішньоk= 4;енно або внутріш = 85;ьом’язово в дозі, що дорівнює аб = 86; перевищує дозу метотрексаm= 0;у, не пізніше ніж через годину післ= 03; застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у. Потім вводять ще кілька доз кальцію фолінату, доки концен = 90;рація метотрексаm= 0;у в сироватці крові не стане нижчо= 02; за 10^–7 моль. П&= #1088;и зниженні рівня лейкоцитів при прийомі низьких доз метотрексаm= 0;у, наприклад 6-12 мг, внутрішньоk= 4;енну або внутрішньоl= 4;’язову терапію кальцію фолінатом слід розпочинатl= 0; якнайшвидшk= 7; з подальшим кількаразоk= 4;им прийомом препарату (мінімум 4 рази) у таких же дозах з інтервалом 3-6 годин. У разі значного передозуваl= 5;ня може виникн = 91;ти необхіднісm= 0;ь у гідратаці= 11; організму т = 72; підлужуванl= 5;і сечі для запобіганнn= 3; випадінню осаду метотрексаm= 0;у та/або його м&#= 1077;таболітів у ниркових канальцях. Звичайний гемодіаліз = 10; перитонеалn= 0;ний діаліз не по= 082;ращують виведення метотрексаm= 0;у. Забезпечитl= 0; ефективний кліренс метотрексаm= 0;у дозволяє інтенсивниl= 1; інтермітуюm= 5;ий гемодіаліз = 79; використанl= 5;ям діалізаторo= 0;в із високою проникністn= 2; («high-flux»).

У пацієнтів з ревматоїднl= 0;м артритом, поліартричl= 5;ими формами ювенільногl= 6; ідіопатичнl= 6;го артриту, псоріатичнl= 0;м артритом аб = 86; псоріазом введення фолієвої аб = 86; фолінової кислоти мож = 77; зменшити токсичністn= 0; метотрексаm= 0;у (шлунково-ки= 096;кові симптоми, запалення слизової оболонки порожнини рота, випада= 085;ня волосся і збільшення рівня печінкових ферментів). Перед застосуванl= 5;ям продуктів фолієвої ки = 89;лоти рекомендуєm= 0;ься провести мо = 85;іторинг рівня вітаміну B₁₂, оскільки фолієва кислота мож = 77; маскувати д = 77;фіцит вітаміну В_{12,
особливо у
дорослих ві
=
82;ом
від 50 років.}

Побічні реакції.

Найсе= 088;йознішими побічними р = 77;акціями при лікуванні метотрексаm= 0;ом є пригнічен = 85;я системи кровотвореl= 5;ня та побічні реакції з боку шлунко = 74;о-кишкового тракту. Найчастіше = 89;постерігал&#= 1080;ся такі побічн= 10; реакції, як тромбоцитоl= 7;енія, лейкопенія, головний біль, запаморочеl= 5;ня, кашель, анорексія, діарея, біль у животі, нудота, блювання, запалення, виразки слизової оболонки по = 88;ожнини рота та горл= 072; (особливо протягом перших 24−48 годин після введення метотрексаm= 0;у), підвищення рівня печінкових ферментів т = 72; білірубіну, зниження кліренсу креатиніну, втома та нездужання. Виразки слизової оболонки порожнини рота зазвичай є першими клі = 85;ічними ознаками токсичностo= 0;.

За частотою побічні реакції розділені н = 72; такі категорії: дуже пошире = 85;і (≥1/10), поширені (≥1/100, <1/10), непоширені (= 805;1/1000, <1/100), рідко поширені (≥1/10000, &= lt;1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10000= ), частота невідома (не= 084;ожливо оцінити на основі наявних дан = 80;х).

Інфек= ції та інвазії=

Непош= 080;рені: опортуніст&= #1080;чні інфекції (у деяких випадках можуть бути летальними).=

Рідко поширені: фарин= 075;іт, інфекція (включаючи реактиваціn= 2; неактивних хронічних і = 85;фекцій), сепсис (включаючи летальні наслідки).

Дуже рідко поширені: гепатит, спричинениl= 1; вірусом простого ге = 88;песу, криптококоk= 4;ий мікоз, гістоплазмl= 6;з, цитомегалоk= 4;ірусні інфекції (у т.ч. пневмонія), розсіяне ураження вірусом про = 89;того герпесу, нокардіоз, пневмонія, с= 087;ричинена вірусом Pneumocystis jirovecii*.

Часто= 090;а невідома: пн= 077;вмонія, реактиваціn= 3; гепатиту В, загостреннn= 3; гепатиту C.

З боку травної сис = 90;еми

Дуже поширені: стоматит, диспепсія, нудота, втра= 090;а апетиту, абдомінальl= 5;ий біль, діарея (особливо протягом перших 24−48 годин після введення метотрексаm= 0;у), біль у животі, нудота, блюв= 072;ння, запалення т = 72; виразки слизової об = 86;лонки порожнини рота та горл= 072; (особливо пр= 086;тягом перших 24−48 годин після введення метотрексаm= 0;у).

Пошир= 077;ні: виразки ротової порожнини.

Непош= 080;рені: виразки шлу = 85;ково-кишков&= #1086;го тракту і кровотечі, панкреатит.

Рідко поширені: ен= 090;ерит, мальабсорбm= 4;ія, гінгівіт, мелена.

Дуже рідко поширені: гематемезиl= 9;, кровотечі.

Часто= 090;а невідома: не= 110;нфекційний перитоніт, токсичний мегаколон, перфорація товстої кишки, глосит.

З боку шкіри та під= 096;кірних тканин

&= #1044;уже поширені: алопеція.

Пошир= 077;ні: оперізувалn= 0;ний лишай, екзан= 090;ема, еритема, свербіж, світлочутлl= 0;вість, виразки на шкірі.

Непош= 080;рені: збільшення ревматичниm= 3; вузлів, васкуліт, герпетифорl= 4;ні висипання н = 72; шкірі, тяжкі токсичні прояви: герп= 077;тичні шкірні виси = 87;ання, синдром Стівенса-Дж = 86;нсона*, токсичний епідермальl= 5;ий некроліз (синдром Лайєлла)*, кро&= #1087;ив’янка, посилення пігментаціo= 1; шкіри, нодул= 100;оз, болісні ерозії псоріазу, порушення загоєння ра = 85;.

Рідко поширені: пе= 090;ехія, акне, екхімози, алергічний васкуліт, мультиформl= 5;а еритема, еритематозl= 5;і висипання н = 72; шкірі, посилення пігментаціo= 1; нігтів, оніхолізис.

Дуже рідко поширені: фурункульоk= 9;, телеангіекm= 0;азія, гостра паро = 85;іхія.

Часто= 090;а невідома: крововиливl= 0; на шкірі, вис&#= 1080;пання, лущення шкіри/ексфо = 83;іативний дерматит, некроз шкір = 80;, шкірні реакції, що супроводжуn= 2;ться еозинофіліn= 8;ю та системни = 84;и проявами (DRESS), дерматит, гідраденіт.

При ультрафіолk= 7;товому опроміненнo= 0; під час терапії метотрексаm= 0;ом псоріатичнo= 0; ураження можуть посилюватиl= 9;я. Повідомлялl= 6;ся про утворен = 85;я виразок на шкірі у хворих на псоріаз. Можливі посилення пігментаціo= 1; нігтів, гостра пароніхія, фурункульоk= 9;, телеангіоеl= 2;тазія.

Загал= ьні порушення т = 72; зміни в місц= 110; введення<= /i>

&= #1044;уже поширені: виснаження, нездужання.

&= #1053;епоширені: гарячка, порушення загоювання ран.

Дуже рідко поширені: озноб.

Часто= 090;а невідома: грипоподібl= 5;і симптоми, астенія, раптова смерть, набряк.

Порушення з боку метаболізмm= 1;

Непош= 080;рені: розвиток цукрового діабету.

Психічні розлади

Непош= 080;рені: депресія, сплутаністn= 0; свідомості.

Рідко поширені: зміни настрою, інколи безсоння, минуще порушення сприйняття.

З боку нервової системи

&= #1044;уже поширені: головний біль, запаморочеl= 5;ня.

Пошир= 077;ні: сонливість, стомлюваніl= 9;ть, парестезії.

Непош= 080;рені: порушення когнітивниm= 3; функцій, геміпарез.

Рідко поширені: па= 088;ез, розлади мовлення, включаючи дизартрію т = 72; афазію, лейкоенцефk= 2;лопатія.

Дуже рідко поширені: вт= 086;ма м’язів та бі= 083;ь у кінцівках, міастенія або парестезії = 74; кінцівках, зміни смаку (металевий присмак у роті), судоми, менінгізм, гострий асептичний менінгіт (па= 088;аліч, блювання), синдром ураження черепного нерва.

Часто= 090;а невідома: ен= 094;ефалопатія, нейротоксиm= 5;ність, арахноїдит, параплегія, ступор, атаксія, деменція, збільшення тиску спинномозкl= 6;вої рідини.

З боку органів зор = 91;

&= #1055;оширені: кон’юнктивo= 0;т.

Рідко поширені: по= 088;ушення зору (частково тяжка форма), &= #1090;яжкий тромбоз вен = 80; сітківки, не= 095;іткість зору.

Дуже рідко поширені: по= 088;ушення зору, ретино= 087;атія, періорбітаl= 3;ьний набряк, блефарит, сльозотеча, світлобоязl= 5;ь, минуща сліпота, втрата зору.

З боку гепатобіліk= 2;рної системи

Дуже поширені: ві= 076;хилення печінкових функціоналn= 0;них проб (підвищення білірубіну, АСТ, АЛТ, лужної фосфатази).
Непош= 080;рені: гепатотоксl= 0;чність, атрофія печінки, хронічний фіброз та цироз печін = 82;и, фіброз печінки, жирове переродженl= 5;я печінки, зменшення рівня альбу = 84;інів сироватки.

Рідко поширені: гострий гепатит.

Дуже рідко поширені: го= 089;трий некроз печінки, гостре захворюванl= 5;я печінки, печ= 110;нкова недостатніl= 9;ть (також див. інформацію щодо біопсі= 11; печінки в розділі «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Часто= 090;а невідома: ураження печінки, реактиваціn= 3; хронічного гепатиту.

З боку серцевої системи

Рідко поширені: пе= 088;икардит, ексудативнl= 0;й перикардит, = 074;ипіт у порожнину перикарда, тампонада п = 77;рикарда.

З боку судинної системи

Непош= 080;рені: васкуліт, алергічний васкуліт.

Рідко поширені: артеріальнk= 2; гіпотензія, тромбоембоl= 3;ія (включаючи артеріальнl= 0;й тромбоз, цер= 077;бральний тромбоз, тро= 084;боз глибоких ве = 85;, вен сітківк = 80;, тромбофлебo= 0;т та легеневу емболію).

З боку дихальної системи, органів грудної клі = 90;ки та середостінl= 5;я

&= #1044;уже поширені: ка= 096;ель.

Пошир= 077;ні: пневмонія, інтерстиціk= 2;льний пневмоніт/а = 83;ьвеоліт, часто у поєднанні з = 077;озинофіліє&= #1102;, легеневі ускладненнn= 3; через інтерстиціk= 2;льний альвеоліт/п = 85;евмонію, які можуть мати летальний наслідок (незважаючи на дозу або тривалість лікування метотрексаm= 0;ом), симптоми, що свідчать пр = 86; потенційно серйозне ураження легенів при інтерстиціk= 2;льному пневмоніті: сухий непродуктиk= 4;ний кашель, задишка, підвищення температурl= 0; тіла).

Непош= 080;рені: легеневий фіброз, пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii, задишка та б= 088;онхіальна астма, плевральниl= 1; випіт.

Рідко поширені: зупинка дихання.

Дуже рідко поширені: хронічне інтерстиціk= 2;льне обструктивl= 5;е захворюванl= 5;я легень, астмоподібl= 5;і реакції з кашлем, задишкою та патологічнl= 0;м результатоl= 4; тесту легеневої функції.

Часто= 090;а невідома: бі= 083;ь у грудях, гіпоксія, но= 089;ова кровотеча, л= 077;генева альвеолярнk= 2; кровотеча, д= 080;хальна недостатніl= 9;ть, плеврит, гострий наб = 88;як легенів.

З боку системи крові та лімфатичноo= 1; системи

&= #1044;уже поширені: тромбоцит&#= 1086;пенія, лейкопенія.<= o:p>

Пошир= 077;ні: пригніченнn= 3; функції кіс = 90;кового мозку, агранулоциm= 0;оз, анемія або їхні комбінації, = 087;анцитопені&= #1103;.

Рідко поширені: мегалобласm= 0;ична анемія.

Дуже рідко поширені: тяжке прогресуючk= 7; пригніченнn= 3; функції кіс = 90;кового мозку, аплас= 090;ична анемія, еозинофіліn= 3;, нейтропеніn= 3;, лімфаденопk= 2;тія (частково оборотна) та лімфопроліm= 2;еративні розлади (частково оборотні).

З боку імунної системи

Непош= 080;рені: алергічні реакції аж д= 086; анафілактиm= 5;ного шоку, імунос= 091;пресія.

Дуже рідко поширені: гі= 087;огамаглобу&= #1083;інемія.

З боку нирок та сечовидільl= 5;ої системи

&= #1044;уже поширені: зниження кліренсу креатиніну.

Непош= 080;рені: нефропатія, ниркова недостатніl= 9;ть, цистит із виразкою (з гематурією), &#= 1079;апалення та виразки сечового міхура, пору= 096;ення функції нирок, порушення сечовипускk= 2;ння, дизурія, олігурія, анурія.

Рідко поширені: порушення електролітl= 5;ого балансу, гіперурикеl= 4;ія, підвищення концентрацo= 0;ї сечовини і креатиніну = 74; сироватці крові, азоте= 084;ія.

Дуже рідко поширені: гематурія, п= 088;отеїнурія.=

Вагіт= ність, післяпологl= 6;вий період і пер= 080;натальний стан

&= #1053;епоширені: вроджені вади розвитку.

&= #1056;ідко поширені: аб= 086;рт.

&= #1044;уже рідко поширені: вн= 091;трішньомат&= #1082;ова загибель плода.

З боку репродуктиk= 4;ної системи та молочних залоз

Непош= 080;рені: виразки та запалення піхви.

Рідко поширені: минуща олігоспермo= 0;я.

Дуже рідко поширені: втрата лібідо, імпотенція, гінекомастo= 0;я, олігоспермo= 0;я, порушення о = 74;огенезу, сперматогеl= 5;езу, безпліддя, розлади менструальl= 5;ого циклу, виділення з піхви, імпотенція, гінекомастo= 0;я.

Часто= 090;а невідома: ам= 077;норея, еректильна дисфункція.

Часто= 090;а та ступінь тяжкості побічних ре = 72;кцій залежать ві = 76; доз та частоти прийому метотрексаm= 0;у. Однак серйозні побічні реа = 82;ції можуть спостерігаm= 0;ися навіть при лікуванні низькими дозами, тому важливо регулярно, через короткі інтервали часу, контролюваm= 0;и стан пацієнта.

З боку м’язово-ске = 83;етної системи та м= 217;яких тканин

Непош= 080;рені: артралгія, міалгія, остеопороз.

Рідко поширені: стресові переломи.

Часто= 090;а невідома: ос= 090;еонекроз, остеонекроk= 9; щелепи (вторинний д= 086; лімфопроліm= 2;еративних розладів).

Добро= якісні, злоякісні т = 72; неспецифічl= 5;і новоутвореl= 5;ня (у тому числі кісти та пол= 110;пи)

Непош= 080;рені: повідомлялl= 6;ся про розвито = 82; лімфом, які в деяких випадках регресувалl= 0; після відмі = 85;и метотрексаm= 0;у.

Опис деяких побічних реакцій

Часто= 090;а та ступінь тяжкості побічних ре = 72;кцій залежать ві = 76; доз та частоти прийому метотрексаm= 0;у. Однак серйозні по = 73;ічні реакції можуть спостерігаm= 0;ися навіть при з= 072;стосуванні низьких доз лікарськогl= 6; засобу, тому важливо регулярно, через короткі інт = 77;рвали часу контролюваm= 0;и стан пацієнта. Пр= 080; виникненні побічних реакцій слі = 76; зменшити дозу, якщо це необхідно, залежно від тяжкості та інтенсивноl= 9;ті, або припинити т = 77;рапію і вжити належних заходів (див. розділ «Передозувk= 2;ння»). Якщо лікування метотрексаm= 0;ом поновлюєтьl= 9;я, його слід продовжуваm= 0;и з обережністn= 2;, за умови ретельної о = 94;інки необхідносm= 0;і терапії та підвищеної = 87;ильності щодо можливого рецидиву токсичного впливу. Мієл= 086;супресія та запаленн= 03; слизової оболонки зазвичай є дозолімітуn= 2;чими токсичними ефектами. Їх тяжкість зал= ;ежить від дози, способу і тривалості застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у. Запалення слизової оболонки виникає при = 73;лизно через 3–7 днів після застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у, лейкопенія та тромбоцитоl= 7;енія – через 5–13 днів після застосуванl= 5;я метотрексаm= 0;у. Мієлосупреl= 9;ія та запаленн= 03; слизової оболонки зазвичай минають протягом 14 днів у пацієнті&= #1074; з непорушениl= 4; механізмом виведення.

Лімфо= 084;а або лімфопроліm= 2;еративні розлади: повідомлялl= 6;ся про окремі випадки лімфоми та інших лімфопроліm= 2;еративних порушень, як= 110; у низці випадків стихали після припи = 85;ення лікування метотрексаm= 0;ом. У поодиноки = 93; випадках повідомлялl= 0; про тяжке прогресуючk= 7; пригніченн&#= 1103; функції кісткового мозку, агран= 091;лоцитоз, апластична анемія. Лімфаденопk= 2;тія, лімфопроліm= 2;еративні захворюванl= 5;я (частково оборотні), еозинофіліn= 3; та нейтропе = 85;ія. Першими ознаками небезпечниm= 3; для життя ускладнень можуть бути підвищення температурl= 0;, біль у горлі, виразки слизової оболонки по = 88;ожнини рота, скарги, подібні до таких, що вин&#= 1080;кають при грипі, сильна втомлюваніl= 9;ть, носова кровотеча т = 72; крововиливl= 0; у шкіру. Слід негайно припинити прийом метотрексаm= 0;у при значном = 91; зниженні кількості еритроцитіk= 4;.

Інші побічні реакції: вертиго, судоми, лейкопатія, патологічнo= 0; зміни легеневих функціоналn= 0;них тестів, леге= 085;еві ускладненнn= 3; внаслідок інтерстиціk= 2;льного альвеоліту, пневмоніту та летальні випадки (симптоми можуть включати: по= 075;ане самопочуттn= 3;, ускладненнn= 3; дихання, що переходить до задишки у стані споко= 02;, біль у грудях), хронічні обструктивl= 5;і захворюванl= 5;я легень, гема= 090;емезис, збільшення білірубіну, АСТ, АЛТ, лужн&= #1086;ї фосфатази, гематурія, тяжкі токсичні ре = 72;кції з боку шкіри, порушення загоювання = 88;ан.

*Інфор&#= 1084;ацію про тяжкі побічні реакції див. &#= 1091; розділі «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я».

Повід= омлення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

Повід= 086;млення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосуванl= 5;і цього лікар = 89;ького засобу. Медичним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їх закон= 085;им представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних ре = 72;кцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланням:&nbs= p;https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатностo= 0;. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурo= 0; не вище 25 ºС. Зберігати в = 086;ригінальні&= #1081; упаковці дл= 03; захисту від дії світла, зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Упаковка.

По 10 табl= 3;еток по 1 блістеру з алюмінієвоo= 1; фольги та ПВХ/ПВДХ-плі= 074;ки разом з інструкцієn= 2; для медично = 75;о застосуванl= 5;я в пачці.

&#= 1055;о 10 таблето= к по 3 блістери з алюмінієвоo= 1; фольги та ПВХ/ПВДХ-плі= 074;ки разом з інструкцієn= 2; для медичного застосуванl= 5;я в пачці.

&#= 1055;о 10 таблеток по 10 блістерів з алюмінієвоo= 1; фольги та ПВХ/ПВДХ-плі= 074;ки разом з інструкцієn= 2; для медично = 75;о застосуванl= 5;я в пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виро&= #1073;ник.

Меда&= #1082; Гезельшафт фюр клініше Шпеціальпрk= 7;парате мбХ/Medac Gesellschaft fur = klinische Spezialpraparate m.b.H.

Місц&= #1077;знаходженн= ;я виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Те = 72;терштрассе, = 6, 22880 h= 2;едель, = Ні = 84;еччина/T= heaterstrasse,6, 22880 Wedel, Germany.

Кліренс креатиніну (мл/хв)	% дози, яка має вводитися
> 80	100 % дози
80	75 % <= o:p>
60	63 %
50	56 %
< 50	протипо&#= 1082;азано (див. розділ «Протип&#= 1086;казання»)