MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DCF4EC.CFC6E550" Цей документ ? веб-сторінка в одному файлі, яку також називають веб-архівом. Якщо ви бачите це повідомлення, ваш браузер або редактор не підтримує файли веб-архівів. Завантажте браузер, який підтримує такі файли. ------=_NextPart_01DCF4EC.CFC6E550 Content-Location: file:///C:/68091B22/UA191520101_0E7B.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу<= /p>

 

ФІi= 3;МОД

(FINMOD)

 

С&= #1082;лад:

діюча речовина:= фінг = 86;лімод (fingolimod);

1 капсула містить фін = 75;олімоду гідрохлориk= 6;, що еквівалентl= 5;о 0,5 мг фінголімодm= 1;;

допоміж&= #1085;і речовини:= целю = 83;оза порошкоподo= 0;бна, титаl= 5;у діоксид (Е 171), магнію стеарат; тве= 088;да желатинова капсула (склад: титану діок = 89;ид (Е 171), заліза оксид жовти = 81; (Е 172), желатин, н&#= 1072;трію лаурилсульm= 2;ат).

 

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

т&= #1074;ерда желатинова = 82;апсула розміром «4» &#= 1079; яскраво-жов = 90;ою кришкою і білим непрозорим корпусом, з написом «Н» = 085;а кришечці, нанесеним чорним чорнилом, та &#= 1079; написом «F7» на корпусo= 0;, нанесеним с = 80;нім чорнилом; на= 087;овнена порошком ві = 76; білого до майже білог = 86; кольору.

 

Ф&= #1072;рмакотерап= ;евтична група. Антинеопла= ;стичні та імуномодулn= 2;ючі засоби. Імуносупреса&= #1085;ти. Модулятори сфінгозин-1-ф&#= 1086;сфатних (S1P) рецепторів= ;. Фінголімод.

Код АТХ L04A Е01.<= /span>

&nb= sp;

Ф&= #1072;рмакологіч= ;ні властивостo= 0;.

Фармако&= #1076;инаміка.

Мех&= #1072;нізм дії

= Фінголімод – це модулятор сфінгозин-1-ф&#= 1086;сфатних рецепторів. Фінголімод метаболізуn= 8;ться сфінгозинкo= 0;назою до активног = 86; метаболіту R= 11; фінголімодm= 1; фосфату. Фінголімодm= 1; фосфат у низьких наномолярнl= 0;х концентрацo= 0;ях зв’язуєтьсn= 3; зі сфінгозин-1-ф&#= 1086;сфатними (S1P) рецепторамl= 0; 1 типу, розташованl= 0;ми на лімфоцит = 72;х, він легко проникає через гемат = 86;енцефалічн&#= 1080;й бар’єр, щоб зв’язатися = 79;і S1P-рецепторам&= #1080; 1 типу, розташованl= 0;ми на нервових клітинах у центральніl= 1; нервовій си = 89;темі (ЦНС). Діючи як функціоналn= 0;ний антагоніст S1P-рецепторів на лімфоцитах, фінголімодm= 1; фосфат блок = 91;є здатність лімфоцитів виходити з лімфатичниm= 3; вузлів, спричиняючl= 0; перерозподo= 0;л, а не виснаження лімфоцитів. Дослідженнn= 3; на тваринах показали, що такий перерозподo= 0;л знижує проникненнn= 3; патогенних клітин лімфоцитів, включаючи прозапальнo= 0; клітини Th17, у ЦНС, де б вони могли брати участ = 00; у запаленні нерва і пошкодженнo= 0; нервової тканини. Дос= 083;ідження на тваринах = 110; експерименm= 0;и in vitro показують, що фінголімод також може діяти через взаємодію з = 10; S1P-рецептора = 84;и на нервових клітинах.=

= Фармакодин&= #1072;мічні ефекти

П = 88;отягом 4-6 годин після застосуванl= 5;я першої дози фінголімодm= 1; 0,5 мг кількість лімфоцитів = 91; периферичнo= 0;й крові знижується приблизно д = 86; 75 % від початкової. При безперервнl= 6;му щоденному застосуванl= 5;і кількість лімфоцитів = 87;родовжує знижуватисn= 0; протягом 2-тижневого періоду, досягаючи мінімальноo= 1; кількості п = 88;иблизно 500 клітин/мкл або приблизно 30 % від початкової кількості. 18 % пацієнтів досягли мін = 10;мальної кількості менше 200 кліти= н/мкл принаймні одноразово. Низький рів = 77;нь лімфоцитів зберігаєтьl= 9;я при постійн = 86;му щоденному застосуванl= 5;і. Більшість Т- і В-лімфоцит= 110;в регулярно проходять через лімфо = 11;дні органи, і ці клітини головним чином зазна = 02;ть дії фінголімодm= 1;. Приблизно 15-20 % Т-лімфоциті = 74; мають фено&= #1090;ип ефектора пам’яті, клітин, що є важливими для контрол = 02; периферичнl= 6;ї імунної сис = 90;еми. Оскільки ця = 087;ідгрупа лімфоцитів = 79;азвичай регулярно н = 77; проходить через лімфоїдні о = 88;гани, вони не зазнають ді = 11; фінголімодm= 1;. Зростання кількості периферичнl= 0;х лімфоцитів спостерігаn= 8;ться протягом кількох дні = 74; після припинення лікування ф = 10;нголімодом, а характерн = 72; нормальна кількість досягаєтьсn= 3; протягом 1-2 місяців. Пос= 090;ійне застосуванl= 5;я фінголімодm= 1; призводить до незначного зниження кількості нейтрофіліk= 4;, приблизно д = 86; 80 % від початкової кількості. Моноцити не зазнають впливу фінголімодm= 1;.

Фінголі&= #1084;од спричиняє тимчасове зниження частоти серцевих скорочень і затримку атріовентр&= #1080;кулярної провідностo= 0; на початку лікування. Максимальнk= 7; зниження ча = 89;тоти серцевих скорочень спостерігаn= 8;ться протягом перших 6 годин після прийому доз = 80;, а 70 % негативногl= 6; хронотропнl= 6;го ефекту дося = 75;ається в перший день. При продовженнo= 0; застосуванl= 5;я препарату частота серцевих ск = 86;рочень повертаєтьl= 9;я до початкової протягом 1 місяця. Зниження частоти серцевих ск = 86;рочень, індуковане фінголімодl= 6;м, може бути відкориговk= 2;не застосуванl= 5;ям атропіну аб = 86; ізопреналіl= 5;у. Також був продемонстl= 8;ований помірний позитивний хронотропнl= 0;й ефект сальметероl= 3;у при інгаляц = 10;йному застосуванl= 5;і. На початку л= 110;кування фінголімодl= 6;м спостерігаn= 8;ться зростання частоти передсерднl= 0;х екстрасистl= 6;л, але відсутн = 08; зростання частоти фіб = 88;иляції/тріп&= #1086;тіння передсердь або шлуночк = 86;вих аритмій, або ектопії. Лікування фінголімодl= 6;м не асоційованk= 7; зі зниження = 84; серцевого викиду. Автономні реакції з боку серця, включаючи добову варіабельнo= 0;сть частоти серцевих скорочень і реакцію на фізичні вправи, не зазнають впливу при л= 110;куванні фінголімодl= 6;м.=

in vitro у морських свинок та на ізольованіl= 1; аорті кроли = 82;а і коронарні = 81; артерії. Бул= 086; зроблено висновок, що брадикардіn= 3; може бути опосередкоk= 4;ана активацією внутрішньо = 74;ипрямляючо&#= 1075;о калієвого каналу або G-б&= #1110;лка, активованоk= 5;о внутрішньо = 74;ипрямляючи&#= 1084;         =     K+-кана&#= 1083;ом (IKACh/GIRK), а звуженн = 03; судин, ймовірно, опосередкоk= 4;ується механізмом, що залежить від Rho кінази і кальційзалk= 7;жного механізму.=

Ліку = 74;ання фінголімодl= 6;м в одній або декількох дозах по 0,5 мг o= 0; 1,25 мг протягом двох тижнів не пов’язан = 77; зі значним збільшенняl= 4; опору дихальних шляхів, вимірюваниl= 4; відповідно до показник = 10;в обсягу форсованогl= 6; видиху (FEV1) та швидкості форсованогl= 6; видиху (FEF) на рівні 27-75 %. Однак одноразове введення фінголімодm= 1; в дозі ≥ 5 мг (що в 10 разів перевищує рекомендовk= 2;ну дозу) пов’язане з дозозалежнl= 0;м збільшенняl= 4; опору дихальних шляхів. Багаторазоk= 4;ий прийом фінголімодm= 1; в дозах 0,5 мг, 1,25 м= ;г або 5 мг не пов’язаний із порушенням оксигенаціo= 1; або кисневи = 84; голодуваннn= 3;м під час фізичних вправ чи зі збільшенняl= 4; чутливості дихальних шляхів до метахоліну. = 055;ацієнти, які отримують лікування фінголімодl= 6;м, мають нормальну бронходилаm= 0;аторну реакцію на інгаляційнo= 0; бета-агоніс = 90;и.

Фарм = 72;кокінетика.<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> 

Дані щодо фармакокінk= 7;тики були отримані у здорових добровольцo= 0;в, пацієнтів з нирковим трансплантk= 2;том та у пацієнтів і = 79; розсіяним склерозом.

Фарм = 72;кологічно активним метаболітоl= 4; є фінголімо = 76;у фосфат.

Абсо = 88;бція

Абсо = 88;бція фінголімодm= 1; відбуваєтьl= 9;я повільно (Тmax – 12-16 годин) і екстенсивнl= 6; (≥ 85 %). Передбачувk= 2;на абсолютна біодоступнo= 0;сть при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і становить 93 % (= 95 % довірчий ін = 90;ервал (ДІ): 79-111 %). Стаціонарнo= 0; концентрацo= 0;ї у крові дося= 075;аються протягом 1-2 місяців після застосуванl= 5;я 1 раз на добу, а стаціонарнo= 0; рівні прибл = 80;зно у 10 разів вищі, ніж після застосуванl= 5;я першої дози.

Вжив = 72;ння їжі не впливає на м= 072;ксимальну концентрацo= 0;ю (Сmax) або площ&= #1091; під фармакокінk= 7;тичною кривою «кон = 94;ентрація-ча&= #1089;» (AUC) фінголімод= ;у. Cmax фінголімодm= 1; фосфату бул = 72; збільшена н = 72; 34 %, а AUC не змінилася. Тому препарат Фі = 85;мод можна застосовувk= 2;ти незалежно від вживанн = 03; їжі (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Розп = 86;діл

Фінг = 86;лімод інтенсивно розподіляєm= 0;ься в еритроцит = 72;х із фракцією = 091; клітинах крові – 86 %. Фінголімодm= 1; фосфат має менший показник за = 93;оплення клітинами крові – < 17 %. Фінголімод = 10; фінголімодm= 1; фосфат активно зв’ = 03;зуються з білками (> 99 %).

Фіl= 5;голімод екстенсивнl= 6; розподіляєm= 0;ься у тканинах організму, об’єм розподілу становить приблизно 1200±= ;260 літрів. Дослідженнn= 3;, проведене з = 72; участю чотирьох здорових до = 73;ровольців, які отримал = 80; одноразово внутрішньоk= 4;енно дозу міченого радіоактивl= 5;им йодом аналога фінголімодm= 1;, показали, що фінголімод потрапляє у головний мозок. У 13 паці= ;єнтів чоловічої статі з розсіяним склерозом, які у дослідженнo= 0; отримували перорально препарат по 0,5 мг на добу, середня кількість фінголімодm= 1; (і фінголімо= 076;у фосфату) в еякуляті у рівноважноl= 4;у стані була приблизно у 100= 00 разів нижчо = 02; від прийнятої дози (0,5 мг).

Біl= 6;трансформа= 094;ія

= Бo= 0;отрансформ= 072;ція фінголімодm= 1; у людини від= 073;увається шляхом зворотної стереоселеl= 2;тивної фосфориляцo= 0;ї до фармакол = 86;гічно активного (S)-енантіоме= 088;а фінголімодm= 1; фосфату. Фінголімод виводиться шляхом окисної біотрансфоl= 8;мації, що переважн = 86; каталізуєтn= 0;ся CYP4F2 і, можливо, іншими ізоферментk= 2;ми, і подальшог = 86; розпаду, подібно жирним кислотам, до неактивних метаболітіk= 4;. Утворення фармакологo= 0;чно неактивних неполярних церамідних аналогів фінголімодm= 1; також спостерігаl= 3;ося. Основний фермент, що бере участь = 091; метаболізмo= 0; фінголімодm= 1;, частково визначений: ним може бут= 080; або CYP4F2, або CYP3A4.

Після однор= азового пероральноk= 5;о прийому [14C] фінголімодm= 1; основними споріднениl= 4;и з фінголімод= ом компонентаl= 4;и у крові, що встановленl= 6; за їх частко= 102; в AUC загальних радіоактивl= 5;о мічених компонентіk= 4;  протя= ;гом 34 днів після прийому доз = 80;, є фінголімо = 76; (23 %), фінголімодm= 1; фосфат (10 %) і неактивні метаболіти (метаболіт M3 карбонової кислоти (8 %), метаболіт цераміду M29 (9 %) = 110; метаболіт цераміду M30 (7 %)).

Виk= 4;едення

Поl= 2;азник кліренсу фінголімодm= 1; із крові ста= 085;овить 6,3±2,3 л/год, а середній уявний кінцевий період напіввиведk= 7;ння (Т1/2) становить 6–9 днів. Рівень фінголімодm= 1; і фінголімодm= 1; фосфату знижується аналогічно = 74; термінальнo= 0;й фазі, що приз&#= 1074;одить до подібног = 86; періоду напіввиведk= 7;ння.

Піl= 9;ля пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я приблизно 81 % дози повільно виводиться = 79;і сечею у вигляді неактивних метаболітіk= 4;. Фінголімод = 10; фінголімодm= 1; фосфат не виводяться = 74; інтактному вигляді зі с= 077;чею, але є основними компонентаl= 4;и у калі, де кількість кожного становить менше 2,5 % від дози. Через 34 дні виведення прийнятої д = 86;зи становить 89 %.

Ліl= 5;ійність

= Конц = 77;нтрації фінголімодm= 1; і фінголімодm= 1; фосфату зростають практично пропорційнl= 6; дозі після багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я доз по 0,5 мг і 1,25 м= ;г 1 раз на добу. <= /o:p>

= Х = 72;рактеристи&#= 1082;и в окремих групах пацієнтів<= /span>

= Стат = 00;, етнічне походження та порушенн = 03; функції нирок

= Фармакок= інетика фінголімодm= 1; і фінголімо = 76;у фосфату не відрізняєтn= 0;ся у чоловіків = 110; жінок, у пацієнтів різного етнічного походження, = 091; пацієнтів і = 79; порушеннямl= 0; функції нирок від легкого до тяжкого ступеня.=

= Пl= 6;рушення функції печінки

= У пацієнтів і = 79; порушеннямl= 0; функції печінки легкого, сер= 077;днього або тяжкого ступеня (кла= 089;и А, В і С за Чайлдом&= #8211;П’ю) не спостерігаl= 3;и змін Cmax фінголімодm= 1;, але AUC зростала на 12 = %, 44 % і 103 % відповідно. = 059; пацієнтів з тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю (клас C за Чайлдом–П’n= 2;) Cmax фінголім= 086;ду фосфату бул = 72; знижена на 22 %, = 72; AUC суттєво не змінилася. Фармакокінk= 7;тика фінголімодm= 1; фосфату не була оцінен = 72; у пацієнтів = 079; печінковою недостатніl= 9;тю легкого або середнього ступеня. Уяв= 085;ий період напіввиведk= 7;ння фінголімодm= 1; залишався незміненим = 91; пацієнтів з легкою печінковою недостатніl= 9;тю, але подовжи = 74;ся приблизно н = 72; 50 % у пацієнтів з  печін= ;ковою недостатніl= 9;тю середнього або тяжкого ступеня. =

= Фінголім= од не слід застосовувk= 2;ти пацієнтам з тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю (клас C за Чайлдом–П’n= 2;). Фінголімод = 85;еобхідно з обережністn= 2; застосовув&#= 1072;ти пацієнтам і = 79; порушенням&= #1080; функції печінки лег = 82;ого і середньог = 86; ступеня тяж = 82;ості.

= Пk= 2;цієнти літнього віку

= Клінічни= й досвід і результати досліджень = 79; фармакокінk= 7;тики у пацієнтів віком від 65 років обмежені, то= 084;у слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти препарат пацієнтам д = 72;ної вікової категорії.

= Діти

У педіатричнl= 0;х пацієнтів (віком від 10 років) концентрацo= 0;я фінголімодm= 1; фосфату, очевидно, пропорційнl= 6; збільшуєтьl= 9;я між 0,25 мг і 0,5 мг.<= /o:p>

К&= #1086;нцентрація фінголімодm= 1; фосфату в стаціонарнl= 6;му стані приблизно н = 72; 25 % нижча у діт= ей (віком від 10 років) після щоденного введення 0,25 мг або 0,5 мг фінголімодm= 1; порівняно з концентрацo= 0;єю у дорослих пацієнтів, які отримув = 72;ли фінголімод 0,5 мг 1 раз на добу.

Н&= #1077;має даних щодо дітей віком до 10 років.

=  

Клo= 0;нічні характерисm= 0;ики.

Поl= 2;азання.

Фіl= 5;мод показаний я = 82; монотерапіn= 3;, що модифіку = 08; високоактиk= 4;ний рецидивуючl= 0;й ремітуючий перебіг роз = 89;іяного склерозу у таких група = 93; дорослих па = 94;ієнтів та дітей віком від 10 років:

- Па= цієнти з високою активністю<= /span>

= До цієї групи належ = 72;ть пацієнти, у яких повний та адекватний (не менше року) курс лікування щонайменше одним препаратом, що модифіку = 08; захворюванl= 5;я (винятки та інформація про період вимивання наведені у розділах «Ф = 72;рмакологіч&#= 1085;і властивостo= 0;» та «Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я»), не показав терапевтичl= 5;ого ефекту.

- Пацієнти зі швидкопрогl= 8;есуючим тяжким реци = 76;ивуючим ремітуючим перебігом розсіяного склерозу

Наn= 3;вність двох чи більше інвалідизуn= 2;чих загострень протягом року або виявлення н = 72; МРТ головного мозку одног = 86; або більше п= 110;дсилених гадолінієм вогнищ чи збільшення кількості        =   Т2-гіперінт= 077;нсивних вогнищ порівняно з попереднім МРТ.

 

Протипо&= #1082;азання.  

= Синдром імунодефіцl= 0;ту.

= П= 072;цієнтам із підвищеним ризиком опортуністl= 0;чних інфекцій, у тому числі пацієнтам і = 79; ослабленим імунітетом (включаючи пацієнтів, які проходять імуносупреl= 9;ивну терапію, або пацієнтів і = 79; ослабленим імунітетом до терапії).

= П= 110;дозрювана або підтверджеl= 5;а прогресуючk= 2; мультифокаl= 3;ьна лейкоенцефk= 2;лопатія (ПМЛ) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= Тяжк = 10; гостр&#= 1110; інфекції, активні хронічні інфекції (гепатит, туберкульоk= 9;).

= П= 072;цієнтам із новоутвореl= 5;нями.

Паці= єнтам з тяжкими порушеннямl= 0; функції печінки (кла= 089; С за Чайлдом= 211;П’ю).

= Інфа = 88;кт міокарда, який стався = 091; період оста = 85;ніх 6 місяців.

= Нест = 72;більна стенокардіn= 3;.

= Інсу = 83;ьт.

= Тран = 79;иторна ішемічна атака.

= Деко = 84;пенсована серцева недостатніl= 9;ть, що вимагає госпіталізk= 2;ції.

= Серц = 77;ва недостатніl= 9;ть класу ІІІ/ІV <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif'>зk= 2; класифікацo= 0;єю Нью-Йоркськ = 86;ї асоціації кардіологіk= 4; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= Пk= 2;цієнтам з тяжкими по= 088;ушеннями серцевого ритму, що потребує одночасног&= #1086; застосуванl= 5;я з антиаритміm= 5;ними засобами класу Іа та класу ІІІ (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= Паці = 08;нти з атріовент = 88;икулярною блокадою (АВ-блокада) другого ступеня тип = 91; Мобітц II або АВ-блокадою третього ступеня.

= Синд = 88;ом слабкості синусового вузла (якщо п&#= 1072;цієнт не має функціонуюm= 5;ого кардіостимm= 1;лятора) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= Базо = 74;ий інтервал QTс ≥ = 500 мс.

Під час вагітності та жінкам репродуктиk= 4;ного віку, які не в&= #1080;користовую= ;ть високоефекm= 0;ивні методи контрацепцo= 0;ї (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Застосуваl= 5;ня у період або годування груддю»).

= Г= 110;перчутливі&= #1089;ть до діючої речовини аб = 86; до будь-якої допоміжної речовини лі = 82;арського засобу.

=  

Взаємодія = 079; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.

= Анти = 85;еопластичн&#= 1077;, імуносупреl= 9;ивне або імуномо = 76;улююче лікування<= /span>

= Не сл= 110;д застосовувk= 2;ти одночасно антинеоплаl= 9;тичні, імуносупреl= 9;ивні або імуномодулn= 2;ючі препарати через ризик виникнення адитивного впливу на імунну систему (див. розділи «Протипокаk= 9;ання» та «Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я»).

= Тако = 78; з обережністn= 2; переходять від лікуван = 85;я препаратамl= 0; пролонговаl= 5;ої дії, що вплив&#= 1072;ють на імунну систему, такими як наталізумаk= 3;, терифлуном&= #1110;д або мітоксантрl= 6;н (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Існують дан = 10;, що одночасн = 77; лікування при рецидив = 10; розсіяного склерозу коротким ку = 88;сом кортикостеl= 8;оїдів не супроводжуk= 4;алось зростанням частоти розвитку інфекцій.=

= Вакц = 80;нація

= В = 72;кцинація може бути менш ефективною протягом лікування препаратом = 60;інмод, а також протягом 2-х місяців після закінчення лікування. Застосуванl= 5;я живих атену = 81;ованих вакцин може призводити до ризику виникнення інфекцій, тому не рекомендовk= 2;не (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Побічні реакції»).

= Преп = 72;рати, що індукуют = 00; розвиток брадикардіo= 1; 

= Було досліджено лікування фінголімодl= 6;м одночасно з лікарськимl= 0; засобами, що знижують частоту серцевих скорочень, такими як атенолол і дилтіазем. При застосуванl= 5;і фінголімодm= 1; з атенололо = 84; у дослідженнn= 3;х взаємодії у здорових добровольцo= 0;в спостерігаl= 3;ося додаткове зниження частоти серцевих ск = 86;рочень на 15 % на початку лікування фінголімодl= 6;м, цей ефект не спостерігаk= 4;ся при застосуванl= 5;і дилтіазему. Протипоказk= 2;не лікування пацієнтів, які отримують бета-адрено = 73;локатори або інші лік= 072;рські засоби, що можуть збільшити частоту серцевих скорочень, такі як анти= 072;ритмічні препарати класу Ia і III, блокатори к = 72;льцієвих каналів, так= 110; як верапамі = 83; або дилтіаз = 77;м, дигоксин, антихолінеl= 9;теразні засоби або пілокарпін, через адитивний вплив на частоту серцевих скорочень (д= 080;в. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Побічні реакції»).

Якщо планується таке комбінованk= 7; лікування з препаратом = 60;інмод, слід звернутись = 79;а консультацo= 0;єю до кардіолога щодо переведеннn= 3; пацієнта на препарати, щ= 086; не знижують частоту сер = 94;евого ритму, або відповідноk= 5;о моніторингm= 1; для початку лікування. Рекомендуєm= 0;ься проведення моніторингm= 1; принаймні протягом ночі, якщо застосуванl= 5;я препарату, щ= 086; знижує частоту серцевого ритму, не може бути пр= 080;пинено.

= Введ = 77;ння однієї дози фінголімодm= 1; разом з ізоп= 088;етеренолом або атропіном н = 77; змінювало впливу препарату. Крім того, застосуванl= 5;я атенололу, дилтіазему та фінголімодm= 1; не змінювало фармакокінk= 7;тики останнього.

= Фарм = 72;кокінетичн&#= 1080;й вплив інших лікарських засобів на фінголімод 

= Ф= 110;нголімод метаболізуn= 8;ться головним чи = 85;ом за участю CYP4F2. Інші ферменти, такі як CYP3A4, також можут = 00; брати участ = 00; у його метаболізмo= 0;, особливо у разі вираже = 85;ої індукції CYP3A4. Н= 077; очікується впливу потужних інгібіторіk= 4; транспортнl= 0;х білків на ро= 079;поділ фінголімодm= 1;. Супутнє застосуванl= 5;я фінголімодm= 1; з кетоконазоl= 3;ом призводило до збільшення AUC фінголімодm= 1; та фінголімодm= 1; фосфату в 1,7 раза завдяк = 80; інгібіції CYP4F2. Слід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при признач = 77;нні фінголімодm= 1; одночасно з такими ліка = 88;ськими засобами, як= 110; можуть пригнічуваm= 0;и активність CYP3= A4 (інгібітора&= #1084;и протеази, протигрибкl= 6;вими засобами групи азолі = 74;, деякими макролідниl= 4;и засобами, такими як кларитроміm= 4;ин або телітро = 84;іцин).

Одночасне застосуванl= 5;я карбамазепo= 0;ну в дозі 600 мг 2 рази на добу у рівноважноl= 4;у стані та одноразовоo= 1; дози фінгол = 10;моду 2 мг знижувало AUC фінголімодm= 1; та його метаболіту приблизно н = 72; 40 %. Інші сильні індуктори ферменту CYP3A4, наприклад рифампіцин, фенобарбітk= 2;л, фенітоїн, еф= 072;віренц і звіробій, можуть знижувати AUC фінголімодm= 1; і його метаболіту щонайменше такою самою мірою. Оскільки це може потенційно впливати на ефективнісm= 0;ь, слід з обережністn= 2; призначати супутнє застосуванl= 5;я цих лікарсь = 82;их засобів. Супутнє застосуванl= 5;я звіробою не рекомендуєm= 0;ься (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Фармако&= #1082;інетика потенційниm= 3; взаємодій н = 77; свідчить пр = 86; значний вплив флуоксетинm= 1;, пароксетинm= 1; (потужні інгібітори CY2D= 6) та карбамаз = 77;піну (потужний інгібітор ферменту) на фінголімод та фінголімодm= 1; фосфат. Крім &#= 1090;ого, нижчеперелo= 0;чені лікарські засоби тако = 78; не мали клінічно значущого впливу на фінголімод та фінголімодm= 1; фосфат: бакл= 086;фен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафініл, амітриптилo= 0;н, прегабалін, кортикостеl= 8;оїди та пероральні контрацептl= 0;ви.

= Фарм = 72;кокінетичн&#= 1110; взаємодії фінголімодm= 1; з іншими лік= 072;рськими засобами<= /u>

= Транспортн&= #1110; білки. Малоймо= ;вірно, що фінголімод взаємодіє з лікарськимl= 0; засобами, які метаболізуn= 2;ться головним чи = 85;ом ферментами CYP4= 50 або субстратамl= 0; основних білків-пере = 85;осників.

= Циклоспори&= #1085;. П&= #1088;и одночасномm= 1; застосуванl= 5;і фінголімодm= 1; з циклоспориl= 5;ом жодних змін = 074; експозиції циклоспориl= 5;у або фінголімодm= 1; зафіксован&#= 1086; не було. Тому &= #1085;е передбачаєm= 0;ься, що фінголімод буде вплива = 90;и на фармакокінk= 7;тику лікарських засобів, що є субстратамl= 0; ізоферментm= 1; CYP3A4.

= Пероральні контрацептl= 0;ви. В&= #1085;аслідок супутнього застосуванl= 5;я фінголімодm= 1; з пероральниl= 4;и контрацептl= 0;вами  (етинілест = 88;адіол та левоноргесm= 0;рел) жодних змін = 074; експозиції пероральниm= 3; контрацептl= 0;вних засобів виявлено не було. Дослід= 078;ення лікарських взаємодій і = 79; пероральниl= 4;и засобами контрацепцo= 0;ї, що містять інші прогестагеl= 5;и, не проводилисn= 3;, однак не очікується, що фінголімод буде вплива = 90;и на їхню експозицію.

Вплив на лабораторнo= 0; тести

Оскільк&= #1080; фінголімод знижує кількість л = 10;мфоцитів крові через перерозподo= 0;л їх у вторинн= 110; лімфоїдні органи, вміс= 090; лімфоцитів = 91; периферичнo= 0;й крові не можна використовm= 1;вати для визначення стану лімфоцитів.

Лаборат&= #1086;рні дослідженнn= 3; циркулюючиm= 3; мононуклеаl= 8;ів потребують великого об’єму кров = 10; у зв’язку зі зниженням кількості ц = 80;ркулюючих лімфоцитів.

 

Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я.

= Б= 088;адіаритмія<= /span>

= Поча = 90;ок лікування препаратом = 60;інмод супроводжуn= 8;ться тимчасовим зниженням ч = 72;стоти серцевих скорочень, а також може б= 091;ти пов’язаний із затримко = 02; атріовентрl= 0;кулярної провідностo= 0;, зокрема є окремі повідомленl= 5;я про транзиторнm= 1; повну АВ-блокаду, яка спонтанно зникає (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодиl= 5;аміка»).

= Післ = 03; застосуванl= 5;я першої дози = 083;ікарського засобу зниж = 77;ння частоти серцевих скорочень починаєтьсn= 3; протягом 1 години і досягає мак = 89;имуму приблизно н = 72; 6 годину. Цей ефект після застосуванl= 5;я зберігаєтьl= 9;я упродовж де = 82;ількох наступних днів, хоча зазвичай симптоми виражені ме = 85;ше та проходят = 00; протягом кількох тижнів. При п&#= 1088;одовженні застосуванl= 5;я препарату у середньому частота серцевих скорочень повертаєтьl= 9;я до початкової протягом 1 м&= #1110;сяця, хоча у деяки= 093; пацієнтів може не пове= 088;нутися до початковогl= 6; рівня до кінця першо = 75;о місяця. Патологічнo= 0; зміни прові = 76;ності були зазвич = 72;й тимчасовимl= 0; та асимптомниl= 4;и. Ці зміни заз= 074;ичай не вимагали проведення лікування і = 079;никали протягом перших 24 годин при продовженнo= 0; лікування. У разі необхідносm= 0;і зниження частоти серцевих скорочень, щ= 086; індуковано фінголімодl= 6;м, можна припинити парентералn= 0;ним введенням атропіну аб = 86; ізопреналіl= 5;у.

До застосуванl= 5;я препарату т = 72; наприкінці 6-&#= 1075;одинного періоду після прийому першої дози всім пацієнтам слід зробит = 80; електрокарk= 6;іограму (ЕКГ) та виміряти ар = 90;еріальний тиск. Рекомендуєm= 0;ься спостережеl= 5;ня за всіма пац= 110;єнтами з погодинни = 84; вимірюваннn= 3;м частоти пульсу та артеріальнl= 6;го тиску протя = 75;ом 6 годин для виявлення симптомів брадикардіo= 1;. Рекомендовk= 2;но тривалий (у реальному часі) ЕКГ-монітор = 80;нг протягом цього 6-годин&#= 1085;ого періоду.

Такo= 0; ж запобіжні заходи, як і для першої дози, рекомендуюm= 0;ься, коли пацієнти переходять = 79; добової доз = 80; 0,25 мг на добовm= 1; дозу 0,5 мг.

У разі розвитку симптомів післядозовl= 6;ї брадіаритмo= 0;ї у разі необхідносm= 0;і слід призначити належне лікування т = 72; проводити спостережеl= 5;ня за пацієнто = 84; до зникненн = 03; симптомів. Якщо є необхіднісm= 0;ь медикаментl= 6;зного втручання у період спостережеl= 5;ня після першого прийому препарату, с= 083;ід проводити моніторинг протягом ночі в умова= 093; медичного закладу, а також прове= 089;ти спостережеl= 5;ня після другого при = 81;ому фінголімодm= 1;.

Якщо частота серцевих скорочень н = 72; 6-ій годині є найнижчою з моменту застосуванl= 5;я першої дози (максимальн = 72; фармакодинk= 2;мічна дія на серце ще може не проявитися), моніторинг слід продовжити як мінімум н= 072; 2 години і доти, доки частота серцевих скорочень н = 77; збільшитьсn= 3; знову. Крім того, якщо через 6 годин частота серцевих скорочень с = 90;ановитиме < 45 ударів за хвилину у дорослих, < 55 удар&= #1110;в за хвилину у дітей віком від 12 років або < 60 ударів за хвилину у дітей віком від 10 до 12 рокі = 74;, або ЕКГ показуватиl= 4;е виникнення АВ-блокади другого ступеня чи більш високого класу, або інтервал QTc ≥ 5= 00 мс, слід проводити розширений моніторинг (принаймні протягом ночі) до зникнення проявів. Поява у будь-який ча= 089; АВ-блокади третього ступеня так = 86;ж вимагає розширеногl= 6; моніторингm= 1; (принаймні протягом ночі).

Вплив препарату н = 72; частоту серцевих скорочень т = 72; атріовентрl= 0;кулярну провідністn= 0; може виникн = 91;ти знову при відновленнo= 0; лікування п = 88;епаратом і залежить від тривалості перерви і часу від початку зас = 90;осування препарату. Моні = 90;оринг першого прийому доз = 80; препарату, я= 082; і на початку лікування, рекомендуєm= 0;ься у разі перериваннn= 3; лікування (д= 080;в. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Дуже рідко надходили повідомленl= 5;я про інверсі = 02; зубця T у доро&= #1089;лих пацієнтів, які отримували лікування фінголімодl= 6;м. У разі інверсії зубця T лікар повинен переконатиl= 9;я у відсутностo= 0; асоційованl= 0;х ознак або симптомів міокардіалn= 0;ної ішемії. Якщо є підозра на міокардіалn= 0;ну ішемію, рекомендуєm= 0;ься звернутися за консультацo= 0;єю до кардіоло = 75;а.

= Чере = 79; ризик розвитку серйозних порушень се = 88;цевого ритму чи вираженої брадикардіo= 1; препарат Фінмод прот = 80;показано призначати = 87;ацієнтам зі синоатр&= #1110;альною блокадою серця, симтоматичl= 5;ою брадикардіn= 8;ю або рецидивуючl= 6;ю втратою свідомості = 74; анамнезі, зупинкою серця в анамнезі та пацієнтам з = 10; значним подовженняl= 4; інтервалу QT <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>(QTc > 470 мс (дl= 6;рослі жінки), QTc > 460 мс (діти жіночо= 111; статі) або > 450 мс (чоловіки та діти чоловічої статі)), некон&= #1090;рольованою гіпертензіn= 8;ю або тяжким апное уві сн= 110; (див. також розділ «Протипокаk= 9;ання»). Лікування препаратом Фінмод у таких паціє = 85;тів слід розглядати тільки якщо очікувана користь переважає потенційниl= 1; ризик.

= Реко = 84;ендується до початку лікування одержати консультацo= 0;ю кардіолога = 79; питань нале = 78;ного моніторингm= 1;, а також провести ро = 79;ширений моніторинг, принаймні протягом но = 95;і (див. також розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

= Заст = 86;сування препарату Ф = 10;нмод пацієнтам з = 072;ритмією, що вимагає лікування антиаритміm= 5;ними препаратамl= 0; класу Ia (такими як хінідин, дизопіраміk= 6;) або класу III (такими як аміодарон, соталол) не досліджуваl= 3;и. Антиаритмo= 0;чні препарати класу Ia і класу III ас= ;оційовані з випадками піруетної тахікардії (torsades de pointes) у пацієнтів з брадикардіn= 8;ю (д= ив. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

= Досв = 10;д застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу паці = 08;нтам, які одержують супутню терапію бет = 72;-блокаторам&= #1080;, блокаторамl= 0; кальцієвих каналів, що знижують частоту серцевих ск = 86;рочень (такими як верапаміл а = 73;о дилтіазем), або іншими л= 110;карськими засобами, як= 110; зменшують частоту серцевих ск = 86;рочень (наприклад, і&#= 1074;абрадин, дигоксин, антихолінеl= 9;теразні засоби або п= 110;локарпін), обмежений. Оскільки на початку зас = 90;осування лікарськогl= 6; засобу тако = 78; відзначалоl= 9;я зменшення частоти сер = 94;евих скорочень, супутнє застосуванl= 5;я цих лікарсь = 82;их засобів на п= 086;чатку лікування препаратом = 60;інмод може супроводжуk= 4;атися розвитком тяжкої брад = 80;кардії та блокади серця. Через можливий адитивний вплив на частоту серцевих ск = 86;рочень лікування препаратом = 60;інмод у більшості випадків не слід призначати пацієнтам, які одержують супутню терапію цим = 80; лікарським&= #1080; засобами. Призначеннn= 3; препарату цим пацієнтам можливе тіл = 00;ки у разі, якщо очікувана користь переважає ризик. У разі призначеннn= 3; лікування препаратом = 60;інмод рекомендуєm= 0;ься одержати консультацo= 0;ю кардіолога про перевед = 77;ння пацієнта на лікування препаратамl= 0;, що не знижують частоту серцевих ск = 86;рочень. Якщо застосуванl= 5;я препаратів, що знижують частоту серцевих скорочень, н= 077; можна припиняти, рекомендуєm= 0;ься одержати ко = 85;сультацію кардіолога про належни = 81; моніторинг першої дози, а також провести розширений моніторинг, принаймні протягом но = 95;і. (див. також розді = 83; «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

= Подо = 74;ження інтервалу QT

= Пові = 76;омлялося про вплив фінголімодm= 1; в дозах по 1,25 м = 75; або 2,5 мг на інтервал QT у рівноважноl= 4;у стані, коли ще спостері = 75;алася негативна хронотропнk= 2; дія фінголімодm= 1;; застосуван&= #1085;я цього лікарськогl= 6; засобу приз = 74;одило до подовження інтервалу QTc з верхньою межею 90 % ДІ ≤ 1= 3,0 мсек. Зв’язку між залежністю доза або екс= 087;озиція/відп= овідь фінголімодm= 1; та подовжен = 85;ям інтервалу QTc немає. Сигнал, що вказує на пі= 076;вищену частоту виникнення відхилень в інтервалі QTc, якщо це абсолютна зміна або зм= 110;на порівняно з вихідним рівнем, пов’язаних із застосуванl= 5;ям фінголімодm= 1;, відсутній.=

= Клін = 10;чна значущість цих показників невідома. У дослідженнn= 3;х за участю пацієнтів і = 79;  розсіяним склерозом клінічно зн = 72;чуща дія препарату н = 72; подовження інтервалу QTc не спостерігаl= 3;ася, але пацієнт = 80; з підвищени = 84; ризиком подовження інтервалу QT у клінічні дослідженнn= 3; включені не були.

= Приз = 85;ачення лікарських засобів, які можуть призводити до подовження інтервалу QTc, к= ;раще уникати пацієнтам і = 79; релевантниl= 4;и факторами ризику, наприклад і = 79; гіпокалієм&= #1110;єю або уродженим подовженняl= 4; інтервалу QT.

Імуносу&= #1087;ресія

Фінголі&= #1084;од чинить імуносупреl= 9;ивний вплив, що підвищує у пацієнтів ризик розвитку ін = 92;екцій, у тому числі опортуністl= 0;чних, які можуть б= 091;ти летальними, = 072; також підвищує ризик розви = 90;ку лімфом та інших злояк = 10;сних новоутвореl= 5;ь, зокрема на шкірі. Лікар= 110; мають ретельно спостерігаm= 0;и за станом пацієнтів, особливо пацієнтів з = 10; супутніми захворюванl= 5;ями або відомим = 80; факторами, таким як попередня і = 84;уносупреси&#= 1074;на терапія. Якщ= 086; є підозра що= 076;о такого ризику, ліка= 088; має розглядати можливість припинення лікування у кожному кон = 82;ретному випадку (див. також розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» [«Інфекції т= 072; злоякісні н = 86;воутворенн&#= 1103; на шкірі»] та «Побічні реакції» [«Л= 110;мфома»]).

= Інфе = 82;ції

= Осно = 74;ною фармакодинk= 2;мічною дією фінгол = 10;моду є дозозалежнk= 7; зниження кількості лімфоцитів периферичнl= 6;ї крові до 20-30 % від початкових значень. Це виникає внаслідок зворотної секвестрацo= 0;ї лімфоцитів = 91; лімфоїдній тканині.

= До початку лікування препаратом повинні бут = 80; в наявності результати останнього = 79;агального аналізу крові (тобто проведеногl= 6; протягом 6 місяців або після припинення = 79;астосуванн&#= 1103; попередньоk= 5;о курсу терап = 10;ї). Загальний аналіз кров = 10; також рекомендуєm= 0;ься проводити періодично протягом лі = 82;ування, на третьому місяці терапії та щонайменше щорічно надалі, а також у разі виникнення ознак інфекційноk= 5;о захворюванl= 5;я. Якщо підтверджеl= 5;а абсолютна кількість л = 10;мфоцитів < 0,2×109/л, слід тимчасово припинити лікування д = 86; нормалізацo= 0;ї показника, тому що в клінічних дослідженнn= 3;х лікування фінголімодl= 6;м тимчасово припиняли у пацієнтів з абсолютною кількістю лімфоцитів <=  0,2×109/л.

= Поча = 90;ок лікування л = 10;карським засобом слі = 76; відкласти у пацієнтів з гострим інф = 77;кційним захворюванl= 5;ям в активній стадії до її завершення.

= Дія препарату н = 72; імунну систему мож = 77; підвищити ризик розвитку інфекцій, у тому числі опортуністl= 0;чних (див. розділ «Побічні реакції»). Тому слід ви= 082;ористовува&= #1090;и ефективні методи діагностикl= 0; та лікуванн = 03; для пацієнтів і = 79; симптомами інфекційноk= 5;о захворюванl= 5;я, що виникло під час ліку= 074;ання. При оцінці пацієнта з підозрою на інфекцію, як= 072; може бути серйозною, п= 086;трібно розглянути можливість звернення д = 86; лікаря, який має досвід лікування таких інфекцій. Пр= 086;тягом застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Фінм = 86;д пацієнтів п = 86;трібно проінформуk= 4;ати про необхіднісm= 0;ь повідомлятl= 0; лікареві пр = 86; симптоми інфекційниm= 3; захворюван&#= 1100;.

Слід розглянути питання щод = 86; тимчасовогl= 6; припинення застосуванl= 5;я препарату у разі розвитку у пацієнта серйозного інфекційноk= 5;о захворюванl= 5;я, а перед відновленнn= 3;м терапії слі = 76; провести оцінку співвідношk= 7;ння користь-риз = 80;к.

= Післ = 03; припинення лікування виведення ф = 10;нголімоду з організму може триват = 80; до двох місяців, том= 091; протягом цього періоду слі = 76; продовжуваm= 0;и спостережеl= 5;ня щодо виявлення інфекції. Пацієнтів п = 86;трібно проінформуk= 4;ати про необхіднісm= 0;ь повідомлятl= 0; лікареві пр = 86; симптоми інфекційноk= 5;о захворюванl= 5;я протягом періоду до 2-х місяців після відміни лікування фінголімодl= 6;м.

Герп = 77;свірусні інфекції<= /i>

Серйозн&= #1110;, небезпечні для життя, а часом і лета= 083;ьні випадки енцефаліту, менінгіту або менінго = 77;нцефаліту, спричинені вірусами пр = 86;стого герпесу та вітряної віспи, спост= 077;рігалися у будь-який час протяго = 84; лікування препаратом. = 055;ри виникненні герпетичноk= 5;о енцефаліту, = 084;енінгіту або менінгоенцk= 7;фаліту застосуванl= 5;я препарату слід припинити т = 72; призначити = 85;еобхідне лікування відповідноo= 1; інфекції.

= До початку терапії препаратом = 60;інмод необхідно оцінити статус імунітету пацієнтів д = 86; Varicella zoster virus, VZV (віру= с вітряної віспи). Рекомендуєm= 0;ься, щоб до почат= 082;у терапії препаратом пацієнти, у я&#= 1082;их немає в анамнезі підтверджеl= 5;ої медичним працівникоl= 4; вітряної віспи або відсутній задокументl= 6;ваний повний курс вакцинації проти VZV, пройшли тес = 90; на виявленн = 03; антитіл до  VZV. Рекомендуєm= 0;ься, щоб попередньо до початку лікування препаратом пацієнти з негативнимl= 0; результатаl= 4;и аналізу на наявність а = 85;титіл одержали повний курс щеплення ві = 76; вітряної ві = 89;пи, після чого початок лікування препаратом = 60;інмод слід відкласти н = 72; 1 місяць до розвитку повного ефекту вакцинації.

Крип = 90;ококові інфекції<= /i>

= Зафі = 82;совано випадки розвитку криптококоk= 4;ого менінгіту (грибкової інфекції), іноді летального, під час постмаркетl= 0;нгового періоду, після приблизно 2-3 років лікування, хоча точний зв’язок з тривалістю лікування невідомий. П= 072;цієнти зі симптомами та ознаками, що відповідаюm= 0;ь криптококоk= 4;ому менінгіту (наприклад, і&#= 1079; головним болем, який супроводжуn= 8;ться змінами психічного стану, таким= 080; як сплутані = 89;ть свідомості, галюцинаціo= 1; та/або зміни особистостo= 0;), повинні негайно пройти рете = 83;ьне діагностичl= 5;е обстеження. = 059; разі діагностувk= 2;ння криптококоk= 4;ого менінгіту лікування фінголімодl= 6;м потрібно припинити і розпочати адекватну терапію. Маю= 090;ь бути проведені консультацo= 0;ї з іншими лік= 072;рями (наприклад, з лікарем-інф = 77;кціоністом), якщо поновлення лікування фінголімодl= 6;м є необхідни = 84;.

Прог = 88;есуюча мультифокаl= 3;ьна лейкоенцефk= 2;лопатія

= Під час лікування фінголімодl= 6;м фіксувалисn= 3; випадки ПМЛ (див. розділ «Побічні реакції»). ПМ&#= 1051; – це опортуністl= 0;чна інфекція, як= 091; викликає вірус Джона Каннінгема (вірус JC), що мо = 78;е призвести д = 86; летального наслідку аб = 86; тяжкої інвалідносm= 0;і. Більшість випадків ПМ = 51; спостерігаl= 3;ися після двох або більше років лікування фінголімодl= 6;м. Крім тривалості впливу фінголімодm= 1;, до потенційниm= 3; факторів ризику розв = 80;тку ПМЛ належат = 00; попереднє лікування і = 84;уносупреси&#= 1074;ними або імуномодулn= 2;ючими засобами та/або виражена лімфопенія (<= ; 0,5 × 109/л). Пацієнти з підвищеним ризиком повинні пер = 77;бувати під ретельним наглядом щодо появи будь-яких ознак або симптомів ПМЛ. П&= #1052;Л може розвинутисn= 3; виключно за наявності вірусної інфекції JC. При проведенні аналізу на вірус JC слід пам’ятати, щ= 086; вплив лімфо = 87;енії на достовірніl= 9;ть аналізу на антитіла до вірусу JC у пацієнтів, які отримують ф = 10;нголімод, не вивчався. &#= 1053;егативний результат аналізу на антитіла до вірусу JC не виключає можливості розвитку вірусної інфекції JC у подальшому. Перед почат = 82;ом лікування фінголімодl= 6;м потрібно мати резуль = 90;ати МРТ на вихідному рівні (зазви= 095;ай МРТ проводять н = 77; раніше ніж з= 072; 3 місяці до по&= #1095;атку лікування). Р&#= 1077;зультати МРТ можуть вказати на захворюванl= 5;я до клінічни = 93; ознак або симптомів. П= 110;д час проведення стандартноo= 1; МРТ (відпові= 076;но до національнl= 0;х та місцевих рекомендацo= 0;й) лікарі повинні приділяти особливу увагу ураженням, які можуть свідчити пр = 86; наявність ПМЛ. Зміни на МРТ можуть виявлятися до появи клі= 085;ічних ознак або симптомів. Щ= 086;річне проведення = 52;РТ можна розглядати як один з елементів комплексниm= 3; заходів зі спостережеl= 5;ня за пацієнтами, що знаходятьсn= 3; у групі ризику розвитку ПМ = 51;. Повідомлялl= 6;ся про випадки безсимптомl= 5;ої ПМЛ на основ= 110; результатіk= 4; МРТ та позитивногl= 6; аналізу на ДНК вірусу JC у спинномозкl= 6;вій рідині у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли фінголімод. = 059; разі виникнення підозри на ПМЛ потрібн = 86; негайно провести МР = 58; з діагностичl= 5;ою метою та призупинитl= 0; терапію фінголімодl= 6;м до виключен = 85;я підозрюванl= 6;ї ПМЛ. У разі підтверджеl= 5;ня ПМЛ лікування фінголімодl= 6;м має бути остаточно п = 88;ипинене (див. також розділ «Про = 90;ипоказання&r= aquo;).

= Пові = 76;омляли про запальн = 80;й синдром від = 85;овлення імунної сис = 90;еми (ЗСВІС) у пацієнтів, які отримували модулятори сфінгозин-1-ф&#= 1086;сфату  рецеп= торів (S1P), включаючи фінголімод, = 091; яких розвинуласn= 3; ПМЛ і які згодом припинили лікування. З= 057;ВІС проявляєтьl= 9;я як клінічне погіршення стану пацієнта, як= 077; може бути швидким, мож= 077; призводити до серйозни = 93; неврологічl= 5;их ускладнень або смерті т= 072; часто пов’я = 79;ане з характерниl= 4;и змінами на МРТ. Час до появи ЗСВІС = 091; пацієнтів і = 79; ПМЛ зазвича = 81; становив ві = 76; тижнів до місяців після припи = 85;ення прийому модулятора рецепторів S1P.= Необхідно проводити моніторинг розвитку ЗС = 42;ІС та відповідне лікування п = 86;в’язаного запалення.=

Вo= 0;рус папіломи людини

Зk= 2;фіксовано виникнення інфекції, спричиненоo= 1; вірусом папіломи людини (В = 55;Л), включаючи папілому, дисплазію, бородавки т = 72; рак, пов’язаний = 10;з ВПЛ, під час лікування фінголімодl= 6;м у постмарке = 90;ингових умовах. Чере= 079; імуносупреl= 9;ивні властивостo= 0; фінголімодm= 1; слід розгля = 85;ути вакцинацію проти ВПЛ до початку лік = 91;вання фінголімодl= 6;м з урахуванняl= 4; рекомендацo= 0;й щодо вакцинації. Обстеження на рак, включаючи ПАП-тест, рекомендуєm= 0;ься відповідно до стандартів догляду.

= Маку = 83;ярний набряк

= У 0,5 % пацієнтів, які застосо = 74;ували фінголімод = 91; дозі 0,5 мг, зафіксов= ;ано розвиток макулярногl= 6; набряку з аб= 086; без виникне = 85;ня симптомів з боку органі = 74; зору. Макуля= 088;ний набряк у більшості випадків спостерігаk= 4;ся протягом перших 3-4 місяців лікування (д= 080;в. розділ «Побічні реакції»).

= Таки = 84; чином, через 3-4 місяці післ = 03; початку лік = 91;вання рекомендуєm= 0;ься проведення офтальмолоk= 5;ічного обстеження. Якщо в будь-який ча= 089; протягом лікування пацієнти повідомляюm= 0;ь про виникнення порушень зору, слід виконати обстеження очного дна, включаючи макулу.

= У пацієнтів з увеїтом в анамнезі, а також у паці= 108;нтів з цукровим діабетом ризик розви = 90;ку макулярногl= 6; набряку підвищений (= 076;ив. розділ «Побічні реакції»). Фі&#= 1085;голімод не вивчався = 091; пацієнтів з розсіяним склерозом і супутнім цукровим діабетом. Па= 094;ієнтам із розсіяни = 84; склерозом т = 72; цукровим діабетом аб = 86; увеїтом в анамнезі ре = 82;омендовано проводити офтальмолоk= 5;ічне обстеження = 87;еред початком лікування і періодично протягом лікування.=

= Прод = 86;вження застосуванl= 5;я препарату п = 72;цієнтам із макулярним набряком не оцінювалосn= 0;. У випадку розвитку макулярногl= 6; набряку у па= 094;ієнтів рекомендуєm= 0;ься відміна лікування. При вирішен = 85;і питання про відновленнn= 3; терапії піс = 83;я зникнення макулярногl= 6; набряку слі = 76; враховуватl= 0; потенційні переваги та ризики для кожного окремого пацієнта.=

= Ураж = 77;ння печінки

Повідом&= #1083;ялося про підвищення рівня печін = 82;ових ферментів, особливо аланінамінl= 6;трансфераз= 080; (АЛТ), а також гамма-глута = 84;ілтрансфер&#= 1072;зи (ГГТ) та аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи (АСТ) у пацієнтів, хворих на розсіяний склероз, які отримували = 92;інголімод. Також повідомлялl= 6;ся про деякі випадки гос = 90;рої печінкової недостатноl= 9;ті, що вимагає трансплантk= 2;ції печінки, та клінічно зн = 72;чуще ураження печінки. Ознаки ураження пе = 95;інки, включаючи помітно підвищений рівень печінкових ферментів у сироватці крові та підвищений рівень загального білірубіну, спостерігаl= 3;ися вже через десять днів після першо = 11; дози, а також після тривалого застосуванl= 5;я.

Під час проведення клінічних досліджень = 91; 8 % пацієнтів, які застосовувk= 2;ли фінголімод = 91; дозі 0,5 мг, спостерігаl= 3;ося підвищення = 88;івня АЛТ більше ніж у 3 рази понад верхн = 02; межу норми (ВМН) порівняно з 1,9 % пацієнтів, які одержув = 72;ли плацебо. 5-разове перевищеннn= 3; ВМН спостерігаl= 3;ося у 1,8 % пацієнтів, які одержув = 72;ли фінголімод, та у 0,9 % пацієнтів, які одержув = 72;ли плацебо. У клінічних дослідженнn= 3;х лікування фінголімодl= 6;м припиняли, якщо рівень печінкових трансамінаk= 9; у 5 разів пере&= #1074;ищував ВМН. Повторн= 077; збільшення рівня печінкових трансамінаk= 9; спостерігаl= 3;ося при відновленнo= 0; лікування фінголімодl= 6;м у деяких пацієнтів, щ= 086; підтверджуn= 8; зв’язок цього небажаного явища із застосуванl= 5;ям фінголімодm= 1;. У клінічних дослідженнn= 3;х збільшення рівня трансамінаk= 9; виникало у будь-який ча= 089; протягом лікування, хоча більшість випадків спостерігаl= 3;ося протягом перших 12 місяців. Підвищені рівні транс = 72;міназ у сироватці крові поверталисn= 3; до нормальних приблизно протягом 2 місяців після припинення лікування фінголімодl= 6;м.

Дія фінголімодm= 1; не досліджуваl= 3;ася у пацієнтів = 079; тяжкими поп = 77;редньо існуючими п = 86;рушеннями функції печінки (кла= 089; С за Чайлдом–П’n= 2;), тому призначати його цим пацієнтам н = 77; можна (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Через імунодепреl= 9;ивні властивостo= 0; фінголімодm= 1; початок лікування слід відкласти для пацієнтів і = 79; вірусним гепатитом в активній стадії до її завершення.

= Оста = 85;ні (отримані протягом останніх 6 місяців) рез= 091;льтати аналізів з визначення рівнів тран = 89;аміназ і білірубін = 91; повинні бут = 80; в наявності до початку лікування. При відсутн = 86;сті клінічних симптомів слід проводити моніторинг активності печінкових трансамінаk= 9; та рівня білірубіну = 91; сироватці п = 88;отягом 1, 3, 6, 9 і 12 місяців лікування і потім періо = 76;ично до 2 місяців після припинення прийому пре = 87;арату. У разі відсутностo= 0; клінічних симптомів, я= 082;що рівні печінкових трансамінаk= 9; перевищуютn= 0; ВМН у ˃ 3, але ˂ 5 разів без збільшення рівня білірубіну = 91; сироватці к = 88;ові, потрібний більш части = 81; моніторинг, = 097;о включає вимірюваннn= 3; вмісту білірубіну та лужної фосфатази (ЛФ) у сироватці крові, щоб визначити, ч= 080; відбуватимk= 7;ться подальше збільшення, та для того, щоб визначити, ч= 080; існує альтернатиk= 4;на етіологія дисфункції печінки. Якщ= 086; рівні печінкових трансамінаk= 9; принаймні в 5 разів перевищуютn= 0; ВМН або принаймні в 3 рази вище ВМН, що пов’язано з будь-яким збільшенняl= 4; рівня білірубіну = 74; сироватці крові, прийо= 084; препарату Ф = 10;нмод слід припин = 80;ти. Слід продовжуваm= 0;и моніторинг функції печінки. У разі нормалізацo= 0;ї рівнів тран = 89;аміназ у сироватці крові (у тому числі, якщо виявлена альтернатиk= 4;на причина дис = 92;ункції печінки) прийом препарату може бути відновлениl= 1; на основі ретельної оцінки користі та ризику для пацієнта.=

= У пацієнтів з = 10; симптомами, що свідчать по порушенн = 03; функції печінки, такими як нудота з нез’ясованl= 6;ї причини, блювання, біль в абдомінальl= 5;ій ділянці, сто= 084;люваність, анорексія або жовтяниця та/або темна сеча невідомої етіології, слід переві = 88;ити активність печінкових ферментів т = 72; рівень білірубіну, = 072; при підтверджеl= 5;ні значущого ураження печінки відмінити т = 77;рапію. Лікування н = 77; слід відновлюваm= 0;и, якщо неможл = 80;во встановити вірогідну альтернатиk= 4;ну етіологію ознак та симптомів ураження пе = 95;інки.

= Хоча даних, що дають змогу встановити зростання ризику підвищення показників печінкових проб при застосуванl= 5;і препарату у = 087;ацієнтів із попередньо існуючим захворюванl= 5;ям печінки, немає, слід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при призначеннo= 0; препарату Ф = 10;нмод пацієнтам, які мають значуще захворюванl= 5;я печінки в анамнезі.=

= Впли = 74; на артеріальнl= 0;й тиск

= Паці = 08;нти з артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, контроль якої не досягаєтьсn= 3; медикаментl= 6;зним лікуванням, не були допущені до участі у передмаркеm= 0;ингових клінічних дослідженнn= 3;х, і слід дотримуватl= 0;ся особливих застережниm= 3; заходів при = 079;астосуванн&= #1110; пацієнтами = 79; неконтрольl= 6;ваною гіпертензіn= 8;ю лікарськогl= 6; засобу Фінм = 86;д.

= У пацієнтів і = 79; розсіяним склерозом, які застосовувk= 2;ли фінголімод = 91; дозі 0,5 мг, споl= 9;терігалося підвищення середнього показника систолічноk= 5;о тиску приблизно н = 72; 3 мм рт. ст. і діастолічнl= 6;го тиску приблизно н = 72; 1 мм рт. ст., що вперше відзначалоl= 9;я приблизно через 1 місяць післ = 03; початку лікування. Таке підвищ = 77;ння зберігалосn= 3; при продовженнo= 0; лікування. У дворічному плацебо-кон = 90;рольованом&#= 1091; дослідженнo= 0; про розвито = 82; гіпертензіo= 1; як про небажане явище повідомлялl= 6;ся у 6,5 % пацієнтів, які одержували фінголімод = 91; дозі 0,5 мг, і у 3,3 % пацієнтів, які одержували плацебо. Отже, під час лікування препаратом = 60;інмод необхідно проводити регулярний моніторинг артеріальнl= 6;го тиску.

= Респ = 10;раторні ефекти

= Незн = 72;чні дозозалежнo= 0; зменшення показників обсягу форсованогl= 6; видиху (FEV1) і дифузійної здатності легенів для монооксиду вуглецю (DLCO) спостерігаl= 3;ися при застосуванl= 5;і препарату з 1-го місяця лікування і зберігалисn= 3; стабільнимl= 0; згодом. Препарат Фі = 85;мод слід з обережністn= 2; призначати пацієнтам з тяжкими респіраторl= 5;ими захворюванl= 5;ями, фіброзом легенів і хронічним обструктивl= 5;им захворюванl= 5;ям легенів.

Синдром оборотної задньої енцефалопаm= 0;ії

Зареєстроk= 4;ані рідкісні випадки синдрому оборотної задньої енцефалопаm= 0;ії (PRES) при застос = 91;ванні препарату в дозі 0,5 мг (див. розділ «Побічні реакції»). Ви&#= 1103;влені симптоми включали раптову поя = 74;у сильного головного болю, нудоту, блювання, зміни психічного стану, порушення зору і судом= 080;. Симптоми PRES зазвичай мають оборотний характер, ал= 077; можуть прогресуваm= 0;и до ішемічно = 75;о інсульту аб = 86; крововиливm= 1; в мозок. Затримка в діагностицo= 0; та лікуванн = 10; може призвести д = 86; необоротниm= 3; неврологічl= 5;их наслідків. Якщо підозрюєтьl= 9;я PRES, слід відмінити препарат.=

= Попе = 88;еднє лікування імунодепреl= 9;антами або імуномодулn= 3;торами 

Не проводилосn= 0; досліджень = 79; метою оцінк = 80; ефективнос&= #1090;і та безпеки з= 072;стосування препарату при переведеннo= 0; пацієнтів і = 79; терапії терифлуномo= 0;дом, диметилфумk= 2;ратом або алемтузумаk= 3;ом на фінголім = 86;д. При переведеннo= 0; пацієнтів з іншого преп = 72;рату, що модифіку = 08; захворюванl= 5;я, на фінголім = 86;д необхідно враховуватl= 0; його період напіввиведk= 7;ння і механізм дії, щоб уникнути ад = 80;тивного імунного ефекту і водночас мінімізуваm= 0;и ризик реактиваціo= 1; захворюванl= 5;я. Рекомендуєm= 0;ься проведення загального = 72;налізу крові до початку застосуванl= 5;я препарату, щоб переконатиl= 9;я, що ефект поп= 077;редньої терапії на імунну систему (тобто цитоп= 077;нія) вже усунени = 81;.

Ін&#= 1090;ерферону бета, глатирамерm= 1; ацетат або д= 080;метилфумар&= #1072;т

За&#= 1079;вичай прийом препарату Ф = 10;нмод можна розпочинатl= 0; одразу післ = 03; припинення застосуванl= 5;я інтерферонm= 1; бета, глатир= 072;меру ацетату або диметилфумk= 2;рату. Для диметилфумk= 2;рату період вимивання м = 72;є бути достатнім для повернення показників крові до норми до початку лікування препаратом Фінмод.

На&#= 1090;алізумаб або терифлуномo= 0;д

= Слід проявляти пильність щодо потенційниm= 3; супутніх ефектів з боку імунно = 11; системи при переведеннo= 0; пацієнтів з наталізумаk= 3;у або терифлуномo= 0;ду на препарат = 060;інмод. Рекомендуєm= 0;ься ретельна оцінка термінів початку лікування в кожному конкретномm= 1; випадку.

= Через тривалий період напіввиведk= 7;ння наталізумаk= 3;у період його виведення звичайно триває до 2‒3 місяців після припинення застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу. Терифлуноl= 4;ід також повільно виводиться = 79; плазми кров = 10;. Без процедури прискореноo= 1; елімінації кліренс терифлуномo= 0;ду з плазми крові може становити від декількох місяців до 2 = 088;оків. Як зазначен = 86; в короткій характерисm= 0;иці лікарськогl= 6; засобу терифлуномo= 0;д, рекомендуєm= 0;ься процедура прискореноo= 1; елімінації або ж як альтернатиk= 4;а – період вим= 080;вання не менше 3,5 місяця.

= Алемтузумk= 2;б

Алемтуk= 9;умаб виявляє глибокий і тривалий імуносупреl= 9;ивний ефект. Оскільки фактична тривалість цього ефект = 91; невідома, не рекомендуєm= 0;ься розпочинатl= 0; терапію препаратом після застосуванl= 5;я алемтузумаk= 3;у, окрім випадків, коли корист = 00; від такого лікування явно переважає ризики для конкретногl= 6; пацієнта.

Рішеннn= 3; щодо супутнього застосуванl= 5;я пролонговаl= 5;ого курсу кортикостеl= 8;оїдів слід ретельно зважити.

Супутнє призначеннn= 3; потужних індукторів CYP4= 50

Слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти фінголімод разом із потужними індукторамl= 0; CYP450. Супутнє застосуванl= 5;я звіробою не рекомендуєm= 0;ься (див. розділ «<= /span>В= ;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Зл&#= 1086;якісні новоутвореl= 5;ня

Зл&#= 1086;якісні новоутвореl= 5;ня на шкірі

Фіксувалиl= 9;я випадки баз = 72;льно-клітин&= #1085;ої карциноми (Б= 050;К) та інших новоутвореl= 5;ь шкіри, у тому числі злояк = 10;сної меланоми, плоскоклітl= 0;нної карциноми, саркоми Капоші та карциноми Меркеля, у пацієнтів, які отримували фінголімод (= 076;ив. розділ «Побічні реакції»). Ре&#= 1082;омендуєтьс= я посилене спостережеl= 5;ня щодо виникнення уражень шкіри, а також медич = 85;а оцінка шкір = 80; на початку лікування т = 72; кожні 6-12 місяців, вра= 093;овуючи клінічну оцінку. У разі виявлення підозрілих уражень пацієнта необхідно направити д = 86; дерматологk= 2;.

Ос&#= 1082;ільки існує ризик виникнення злоякісних новоутвореl= 5;ь шкіри, пацієнтів, які отримую = 90;ь фінголімод, слід попереджатl= 0; про уникнен = 85;я надмірного впливу сонячного с = 74;ітла. Ці пацієнти не повинні отримувати супутню фототерапіn= 2; з УФ-B-випроміню = 74;анням або PUVA-фотохіміо = 90;ерапію.

Лімфоми<= /u>

Були випадки розвитку лімфом різних виді = 74; у клінічних дослідженнn= 3;х та під час постмаркетl= 0;нгового застосуванl= 5;я (див. розділ «Побічні реакції»). Зафіксованo= 0; випадки бул = 80; неодноріднo= 0; за своєю природою, головним чином це бул= 072; неходжкінсn= 0;ка лімфома, включаючи В-клітинні т= 072; Т-клітинні лімфоми. Спостерігаl= 3;и випадки шкірної Т-клітинної лімфоми (mycosis fungoides). Також зафіксованl= 6; летальний випадок В-кл= 110;тинної лімфоми, позитивної на вірус Епш= 090;ейна–Барр (EBV). При підозр = 10; на лімфому слід припин = 80;ти застосуванl= 5;я фінголімодm= 1;.

Ж&= #1110;нки репроду&= #1082;тивного віку

Ч&= #1077;рез ризик для плода фінголімод протипоказk= 2;ний під час вагітності та жінкам ре= 087;родуктивно&= #1075;о віку, які не використовm= 1;ють ефективну контрацепцo= 0;ю. Перед початком лікування жінки з дітородним потенціалоl= 4; повинні бут = 80; поінформовk= 2;ні про цей ризи= 082; для плода, повинні мат = 80; негативний тест на вагітність = 10; повинні використовm= 1;вати ефективну контрацепцo= 0;ю під час лікування і протягом 2 місяців після припинення лікування.

Тумефактиk= 4;ні ураження<= /u>

Рідкісні випадки тумефактивl= 5;их уражень, пов= 217;язаних із рецидиво = 84; розсіяного склерозу, були зареєстровk= 2;ні в постмаркетl= 0;нгових умовах. У разі тяжких рецидивів слід провод = 80;ти МРТ для виключення тумефактивl= 5;их уражень. Припинення прийому фінголімодm= 1; лікар повинен розглядати = 91; кожному конкретномm= 1; випадку з урахуванняl= 4; індивідуалn= 0;ної користі та ризиків.

П&= #1086;вернення активності хвороби (рикошет) піс&#= 1083;я припинення лікування фінголімодl= 6;м У постмарке= ;тингових спостережеl= 5;нях тяжке загостреннn= 3; захворюванl= 5;я спостерігаl= 3;ося рідко – у деяких пацієнтів, яким припин = 03;ли лікування фінголімодl= 6;м. Зазвичай це спостерігаl= 3;ося протягом 12 тижнів післ = 03; припинення лікування фінголімодl= 6;м, але також мо= 078;ливо протягом до 24 тижнів післ = 03; припинення лікування фінголімодl= 6;м. Тому слід проявляти обережністn= 0; при припиненні терапії фінголімодl= 6;м. Якщо припинення лікування фінголімодl= 6;м вважається необхідним, слід розглянути можливість рецидиву виключно високій активності захворюванl= 5;я, а пацієнтів контролюваm= 0;и щодо наявності відповідниm= 3; ознак і симптомів, а також при необхідносm= 0;і розпочати відповідне лікування (див. «Припин&#= 1077;ння терапії» нижче).

= Прип = 80;нення терапії

= У раз= 110; прийняття рішення про припинення = 83;ікування препаратом = 60;інмод необхідний
6-тижневий інтервал бе = 79; медикаментl= 6;зного лікування з огляду на період напіввиведk= 7;ння препарату, щоб вивести фінголімод = 10;з кровотоку (д= 080;в. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). У більшості пацієнтів кільк = 10;сть лімфоцитів = 79;азвичай повертаєтьl= 9;я до нормальногl= 6; діапазону з = 85;ачень протягом 1-2 місяців після припинення лікування, хоча деяким пацієнтам для повного одужання може знадобитисn= 3; значно більше часу. Використанl= 5;я інших методів лікування протягом цього інтервалу призведе до супутнього = 79; фінголімодl= 6;м впливу. Відн= 086;влення лікування протягом цього періо = 76;у часу буде призводити до супутньо = 11; експозиції фінголімодm= 1;. Застосуванl= 5;я імуносупреl= 9;антів невдовзі після відміни пре = 87;арату може призводити до адитивного впливу на імунну систему, том= 091; необхідна обережністn= 0;.

= Післ = 03; припинення лікування фінголімодl= 6;м у разі розвитку ПМ = 51; рекомендуєm= 0;ься здійснюватl= 0; моніторинг пацієнтів щодо можлив = 86;го розвитку за = 87;ального синдрому відновленнn= 3; імунної системи (ПМЛ-&#= 1047;СВІС) (див. розділ «Прогресуюm= 5;а мультифокаl= 3;ьна лейкоенцефk= 2;лопатія» вище).

Обережн&= #1110;сть також показана пр = 80; припиненні терапії фінголімодl= 6;м через ризик рикошету (див. вище). Якщо припинення прийому фінголімодm= 1; вважається необхідним, пацієнтів слід контро = 83;ювати протягом періоду припинення терапії щод = 86; ознак можливого рикошету.=

= Інте = 88;ференція зі серологі = 95;ними тестами

= Оскі = 83;ьки фінголімод знижує кількість л = 10;мфоцитів у крові шляхом перерозподo= 0;лу у вторинних лімфоїдних органах, показник кі = 83;ькості лімфоцитів периферичнl= 6;ї крові не мож= 077; бути використанl= 0;й для оцінки статусу підгрупи лімфоцитів = 91; пацієнтів, які застосо = 74;ували Фінмод. Для лабораторнl= 0;х досліджень, = 091; яких викори = 89;товуються циркулюючі мононуклеаl= 8;ні клітини, потрібен забір більшого об’єму кров = 10; внаслідок зменшення кількості циркулюючиm= 3; лімфоцитів.

Д&= #1110;ти

Профіль безпеки у педіатричнl= 0;х пацієнтів схожий на такий у дорослих, тому особливостo= 0; застосуванl= 5;я для доросли = 93; також стосу = 02;ться і дітей.

Зокрема, при призначеннo= 0; лікарськогl= 6; засобу Фінмод дітя = 84; слід відмітити наступне:=

-&nb= sp;      Н&= #1077;обхідно бути обережними під час застосуванl= 5;я першої дози (див. «Брадіаритl= 4;ія» вище). Такі ж запобіжні заходи, як і при застосу = 74;анні першої дози, рекомендуюm= 0;ься, коли пацієн = 90;и переходять = 79; добової доз = 80; 0,25 мг на добовm= 1; дозу 0,5 мг.

-&nb= sp;      У контрольовk= 2;ному педіатричнl= 6;му дослідженнo= 0; D2311 повідомлялl= 6;ся про випадки судом, триво= 075;и, пригніченоk= 5;о настрою та депресії з більшою частотою захворюванn= 0; у пацієнтів, які отримув = 72;ли фінголімод, порівняно з пацієнтами, які отримували інтерферон бета-1а. Для цієї підгрупи необхідна обережністn= 0; (див. ро&= #1079;діл «Побічні реакції»).

-&nb= sp;      З&= #1072;фіксовано легке ізольоване підвищення білірубіну = 91; дітей, які застосовувk= 2;ли даний лікар = 89;ький засіб.

-&nb= sp;      П&= #1077;діатричним пацієнтам рекомендовk= 2;но пройти вакцинацію відповідно до діючих ре= 082;омендацій щодо вакцинації перед почат = 82;ом терапії лікарським засобом Фінмод (див. «&= #1030;нфекції» вище).

-&nb= sp;      Є дуже обмежена кількість даних щодо застосуванl= 5;я препарату дітям віком від 10 до 12 рокі= ;в, з масою тіла менше 40 кг або на стадії Та= 085;нера < 2. У цих підгрупах потрібна обережністn= 0; через дуже обмежені дані, наявні з досвіду кл= 110;нічних досліджень.

-&nb= sp;      Д&= #1072;ні щодо безпек = 80; при тривалому застосуванl= 5;і дітям відсутні.=

=  

= Заст = 86;сування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку/контра = 94;епція у жінок

При припиненні терапії фінголімодl= 6;м для планува = 85;ня вагітності слід враховуватl= 0; можливе повернення активності захворюванl= 5;я.

Вагітніс&#= 1090;ь

Постм= 072;ркетингові дані дають змогу припу = 89;тити, що у людини застосуванl= 5;я фінголімодm= 1; під час вагітності пов’язане з удвічі біль = 96;им ризиком виникнення основних вроджених вад  р= озвитку

порів= 085;яно з таким у загальній популяції (2–3 = %; EUROCAT).

Найча= 089;тіше повідомлялl= 6;ся про такі основні дефекти:

-    вро&#= 1076;жені захворюванl= 5;я серця, такі як дефекти передсерднl= 6;ї та шлуночковоo= 1; перегородкl= 0;, тетрада Фалло;

-    пор&#= 1091;шення функції нирок;

-    пор&#= 1091;шення опорно-рухо = 74;ого апарату.

Немає даних щодо впливу фінголімодm= 1; на перейми т= 072; пологи.

У дослідженнn= 3;х на тваринах продемонстl= 8;овано репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0;, включаючи загибель плода і вади органів, зокрема заг = 72;льного артеріальнl= 6;го стовбура та дефект міжшлуночкl= 6;вої перегородкl= 0;. Окрім того, рецептор, на який вплива = 08; фінголімод (сфінгозин-1-ф&= #1086;сфат рецептор), бере участь = 091; формуванні судин протягом ембріогенеk= 9;у.

Отже, ф&= #1110;нголімод протипоказk= 2;ний у період вагітності. Прийом фінголімодm= 1; слід припинити з = 72; 2 місяці до планування вагітності. = 071;кщо жінка завагітнілk= 2; під час прийому пре = 87;арату, рекомендуєm= 0;ься припинити застосуванl= 5;я фінголімодm= 1;. Необхідно надати меди = 95;ну консультацo= 0;ю щодо ризику шкідливого впливу на плід, пов’язаногl= 6; з лікування = 84;, та провести ультрасоноk= 5;рафічне обстеження.

Пері= од годування груддю

Фінголі = 84;од проникав у молоко тварин, яким &#= 1074;водили препарат у період лактації, у концентрацo= 0;ях, що у 2-3 рази перевищуваl= 3;и концентрацo= 0;ї у плазмі материнськl= 0;х особин. Через можливість серйозних побічних ре = 72;кцій на фінголімод = 91; немовлят на період застосуванl= 5;я препарату жінкам слід припинити годувати груддю.

Фk= 7;ртильність

Н&= #1077;має даних щодо впливу на період пологів та н= 072; фертильнісm= 0;ь у чоловіків.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

= Фінгол&#= 1110;мод не впливає або незначн = 86; впливає на здатність керувати транспортнl= 0;ми засобами та = 087;рацювати з механізмамl= 0;.

= Прот = 77; запаморочеl= 5;ня або сонливість може іноді виникати на початку терапії. На початку лікування рекомендуєm= 0;ься, щоб пацієнт = 80; знаходилисn= 3; під наглядо = 84; протягом пе = 88;ших 6 годин засто&#= 1089;ування препарату (д= 080;в. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

 

Спос = 10;б застосуванl= 5;я та дози.

Л&= #1110;кування необхідно розпочати т = 72; проводити п = 10;д наглядом лікаря, який має досвід лікування розсіяного склерозу.=

Д&= #1086;зування

Реко&#= 1084;ендована доза препар = 72;ту Фінмод – 1 капсула по 0,5 мг перораль = 85;о 1 раз на добу.

Для дітей (віком від 10 років) рекомендовk= 2;на доза залежить ві = 76; маси тіла:

-       для дітей з масою тіла ≤&nb= sp;40 кг: 1 капсула по 0,25 мг (за можливості отримання такого дозування) в= 085;утрішньо 1 раз на добу;

-       для дітей з масою тіла > = 40 кг: 1 капсула по 0,5 мг внутрішньо 1 раз на добу.

Діте&#= 1081;, які починають приймати капсули по 0,25 l= 4;г (за можливості отримання такого дозування) і згодом досягають стабільної маси тіла ви= 097;е 40 кг, слід перевести н = 72; застосуванl= 5;я капсул по 0,5 мг= ;.

При переході добової доз = 80; від 0,25 мг (за можливості отримання такого дозування) н= 072; 0,5 мг рекомендуєm= 0;ься повторити той же моніт= 086;ринг першого прийому доз = 80;, як і на почат&#= 1082;у лікування.=

Моні&#= 1090;оринг першого прийому доз = 80; препарату, я= 082; і на початку лікування, рекомендуєm= 0;ься у разі перериваннn= 3; лікування:=

• на 1 день або більше протягом перших 2 тижн&#= 1110;в лікування;=

• більш ніж на 7 днів протягом 3-го і 4-го тижнів л= ікування;=

• більше ніж н= 072; 2 тижні після одного місяця ліку = 74;ання.

Якщо перерва в лікуванні має меншу тривалість, ніж вказано вище, то лікування слід продов = 78;ити застосуванl= 5;ям наступної дози.

Ліка&#= 1088;ський засіб призначениl= 1; для перорал = 00;ного застосуванl= 5;я.

Преп&#= 1072;рат Фінмод можн = 72; застосовувk= 2;ти незалежно від вживанн = 03; їжі. Капсули завжди слід ковтати неушкодженl= 0;ми, не відкриваючl= 0; їх. Якщо прийом дози пропущено, лікування слід продовжити за планом.

Д&= #1086;зування для окремих груп пацієнтів<= /span>

Паці = 08;нти літнього віку

Препара&= #1090; необхідно з обережністn= 2; застосовув&#= 1072;ти пацієнтам віком від 65 років, оскільки недостатньl= 6; даних щодо безпеки та е= 092;ективності його застосуванl= 5;я даній категорії пацієнтів.=

Пору = 96;ення функції нирок

З&= #1072;стосування фінголімодm= 1; пацієнтам із розсіяни = 84; склерозом і порушеннямl= 0; функції нирок не вивчалося. Згідно з наявними даними, немає необхідносm= 0;і у коригуваннo= 0; дози для пац= 110;єнтів із порушеннямl= 0; функції нирок від легкого до тяжкого сту = 87;еня.

Пору = 96;ення функції печінки

Препарат Фі= нмод не слід застосовувk= 2;ти пацієнтам з тяжкими порушеннямl= 0; функції печінки (кла= 089; С за Чайлдом= 211;П’ю) (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»). Хоча немає необхідносm= 0;і у коригуваннo= 0; дози для пац= 110;єнтів із порушеннямl= 0; функції печінки від легкого до помірного ступеня, слі= 076; з обережністn= 2; розпочинатl= 0; лікування таких пацієнтів (д= 080;в. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я», «Фармакокіl= 5;етика»).

&nb= sp;

Ді= ;ти.=

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я фінголімодm= 1; дітям (віком до 10 років) не встановленo= 0;. Наяв = 85;их даних немає. Існують обмежені да = 85;і застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу дітя = 84; віком від 10 до 12 рокі = 74; (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я», «Побічні реакції» та «Фармакокіl= 5;етика»).

&nb= sp;

Передозува&= #1085;ня.

Однораз&= #1086;ві дози, що до 80 разів вищі з= 072; рекомендовk= 2;ну дозу (0,5 мг), добре переносилиl= 9;ь здоровими добровольцn= 3;ми. Після прийому доз = 80; 40 мг у 5 з 6 осіб с&= #1087;остерігало= ;ся легке відчуття стиснення або дискомфортm= 1; у грудній клітці, що було клінічно сумісне з незначною реактивнісm= 0;ю дихальних шляхів.

&= #1060;інголімод може індукувати розвиток бр = 72;дикардії на початку лікування. Частота сер = 94;евих скорочень з = 72;звичай починає зменшуватиl= 9;я протягом однієї годи = 85;и після першого прийому препарату, а максимальнk= 7; зниження спостерігаn= 8;ться протягом 6 годин. Негативний хронотропнl= 0;й ефект препарату зберігаєтьl= 9;я більше 6 годи&#= 1085; і поступово зменшуєтьсn= 3; протягом наступних днів лікування. Були отримані повідомленl= 5;я про повільн = 91; атріовентрl= 0;кулярну провідністn= 0; разом з окремими повідомленl= 5;ями про розвито = 82; тимчасової повної АВ-бл= 086;кади, що зникала спонтанно (д= 080;в. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Побічні реакції»).

&= #1071;кщо передозуваl= 5;ня відбуваєтьl= 9;я при першому застосуванl= 5;і препарату Ф = 10;нмод, важливо проводити спостережеl= 5;ня за пацієнто = 84; із тривалим моніторингl= 6;м ЕКГ, щогодинним = 74;имірювання&#= 1084; частоти пульсу та артеріальнl= 6;го тиску принаймні протягом перших 6 годи&#= 1085; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

&= #1050;рім того, якщо через 6 годин частота серцевих скорочень становить < 45 ударів за хвилину у дорослих, < 55 ударів за хвилину у дітей віком від 12 років або < 60 ударів за хвилину у дітей віком від 10 до 12 рокі = 74; або якщо на ЕКГ через 6 годин після прийому першої дози виявлено АВ-= 073;локаду другого ступеня чи вище, або якщ&#= 1086; інтервал QTc ≥ 500 мс, моніторинг слід розширити і проводити принаймні протягом ночі і до зни&#= 1082;нення виявлених ознак. Поява АВ-блокади третього ступеня будь-коли також вимаг = 72;є розширеногl= 6; моніторингm= 1;, включаючи моніторинг протягом но = 95;і.

&= #1044;іаліз або заміщення плазми кров = 10; не призводи = 90;ь до виведенн = 03; фінголімодm= 1; з організму.

 

Побічні реакції.

= Короткий зміст профілю безпеки=

= Найбільш частими побічними реакціями (ч= 072;стота ≥ 10 %) при застосуванl= 5;і в дозі 0,5 мг були головн = 80;й біль (24,5 %), зростання активності печінкових ферментів (15,2 = %), діарея (12,6 %), кашель (12,3 %), гр= 080;п (11,4 %), синусит (10,9 = ;%) та болі в спині (10,0 %).

= Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці=

= Побічні реакції, про які повідомлялl= 6;ся в клінічних дослідженнn= 3;х та про які відомо з пос= 090;маркетинго&= #1074;ого досвіду через спонт = 72;нні повідомленl= 5;я про випадки захворюванl= 5;я або які наведено у публікаціяm= 3;, зазначені нижче.

&= #1055;обічні реакції наведені відповідно до частоти виникнення: = 076;уже часто (> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1 000 д = 86; < 1/100); рідко (> 1/10 000 д = 86; < 1/1 000); дуже рідк= 086; (< 1/10 000); невідомо (не може бути встановленl= 6; за наявними даними). У меж&= #1072;х кожної груп = 80; частота побічних реакцій представлеl= 5;а в порядку зменшення їхньої серйозностo= 0;.

Інфекц= ії та інвазії

Д&#= 1091;же часто

інфе&#= 1082;ції, спричинені вірусом грипу, синус&= #1080;т

Част&#= 1086;

інфе&#= 1082;ції, спричинені вірусом герпесу, бро&= #1085;хіт, висівкопод= 110;бний лишай

Неча&#= 1089;то

пнев&#= 1084;онія

Неві&#= 1076;омо

прог&#= 1088;есуюча мультифока= 083;ьна лейкоенцеф= 072;лопатія (ПМЛ)**, криптококо= 074;і інфекції**

= 053;овоутворен&= #1085;я доброякісн= 110;, злоякісні та неуточне&#= 1085;і (включаючи додаткові кісти і полі&= #1087;и)

Част&#= 1086;

б= ;азальноклі = 90;инний рак

Неча&#= 1089;то

злоя&#= 1082;існа меланома****

Рідк&#= 1086;

лімф&#= 1086;ма***, плоскокліт= 080;нний рак****

Дуже рідко

сарк&#= 1086;ма Капоші****

Неві&#= 1076;омо

карц&#= 1080;нома Меркеля***

Поруше= ння з боку крові та лімфатично= 111; системи

Част&#= 1086;

лімф&#= 1086;пенія, л&#= 1077;йкопенія

Нечасто

тром&#= 1073;оцитопенія=

Невідомо

аутоімунна гемолітичн= 072; анемія***, периферичн= 110; набряки***

Поруше= ння з боку імунної системи

Невідомо

реакції гіперчутли= 074;ості, включаючи висип, кропив’= ;янку і набряк Квінке після початку лікування***, з= 072;пальний синдром відновленн= 103; імунної системи (ЗСВІ&#= 1057;)**<= /o:p>

Пс&#= 1080;хічні порушення

Част&#= 1086;

депр&#= 1077;сія

Неча&#= 1089;то

приг&#= 1085;ічений настрій

По= рушення з боку нервової системи

Дуже часто

головний біль

Част&#= 1086;

запа&#= 1084;орочення, мігре&= #1085;ь

Неча&#= 1089;то

судо&#= 1084;и

Р&#= 1110;дко

с&#= 1080;ндром оборотної задньої енцефалопа= 090;ії (PRES)*<= /o:p>

Невідомо

тяжке загостренн= 103; захворюван= 085;я після відмі&#= 1085;и фінголімод= 091;***

По= рушення з боку органів зору

Част&#= 1086;

н&#= 1077;чіткість зору

Неча&#= 1089;то

маку&#= 1083;ярний набряк

Ка= рдіологічнo= 0; порушення

Ч&= #1072;сто

б&= #1088;адикардія, атріовентр= 080;кулярна блокада

Дуже рідко

інве&#= 1088;сія зубця T***

По= рушення з боку судинної системи

Част&#= 1086;

арте&#= 1088;іальна гіпертензі= 103;

Ре= спіраторні, торакальні та медіастина= 083;ьні порушення

Д&#= 1091;же часто

каше&#= 1083;ь

Част&#= 1086;

дисп&#= 1085;ое

По= рушення з боку травної системи

Д&#= 1091;же часто

д&= #1110;арея

Н&#= 1077;часто

н&#= 1091;дота***

По= рушення з боку печінки та жовчовивід= 085;их шляхів

Невідомо

г&#= 1086;стра печінкова недостатні= 089;ть***

По= рушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Часто

екзема, а&= #1083;опеція, с= ;вербіж

По= рушення з боку кістково-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини

Дуже часто

б&= #1110;ль у спині

Част&#= 1086;

міал&#= 1075;ія, артралгія

Си= стемні порушення та ускладненн= 103; у місці введення

Ч&= #1072;сто

а&= #1089;тенія

Ві= дхилення від норми, виявлені у результаті лабораторн= 080;х досліджень

Дуже часто

зрос&#= 1090;ання активності печінкових ферментів (зростання рівня алані&#= 1085;амінотранс= ферази, гамма-глута&#= 1084;ілтрансфер= ази, аспартатам= 110;нотрансфер&= #1072;зи)

Ч&= #1072;сто

зниж&#= 1077;ння маси тіла***, зростання рівнів триг&#= 1083;іцеридів у крові

Неча&#= 1089;то

змен&#= 1096;ення кількості нейтрофілі= 074;

* Кате&#= 1075;орія частоти ґрунтуєтьсn= 3; на розрахун = 82;овій експозиції приблизно 10 000 пацієнтів, які отримували фінголімод = 74; усіх клініч = 85;их дослідженнn= 3;х.

** ПМЛ та криптококоk= 4;і інфекції, зокрема вип = 72;дки криптококоk= 4;ого менінгіту, спостерігаl= 3;ися у рамках постмаркетl= 0;нгового досвіду застосуванl= 5;я.

*** Побічні реакції зі спонтанних повідомленn= 0; та літератури.

**** Кате= ;горія визначення частоти та оцінка ризи = 82;у базувалася на оціненій експозиції фінголімодm= 1; в дозі 0,5 мг у понад 24 000 пацієнтів під час клінічних досліджень.<= /span>

 

Опис окремих небажаних реакцій

Інфекції

&= #1047;агальна частота виникнення інфекцій пр = 80; застосуванl= 5;і фінголімодm= 1; в дозі 0,5 мг була подібною до такої при застосуванl= 5;і плацебо. Одн= 072;к інфекції нижніх відділів респіраторl= 5;ого тракту, головним чином бронхіт і ме= 085;шою мірою інфекції, спричинені вірусами ге = 88;песу, та пневмоні = 03;, частіше спостерігаl= 3;ись у пацієнтів, яких лікували фі = 85;голімодом.<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;font-family:"Times New = Roman",serif'>

&= #1044;екілька випадків дисеміноваl= 5;ої герпетичноo= 1; інфекції, зокрема летальні випадки, спо= 089;терігалися навіть при застосуванl= 5;і дози 0,5 мг. =

&= #1059; післяреєстl= 8;аційний період повідомлялl= 6;ся про випадки інфекцій, викликаних умовно-пато = 75;енними мікроорганo= 0;змами, зокрема вірусних (включаючи вірус вітряної віспи [VZV], віру = 89; Джона Каннінгема [вірус JC], який спричиняє прогресуючm= 1; мультифокаl= 3;ьну лейкоенцефk= 2;лопатію, вірус простого герпесу [HSV]), гр= 080;бкових (у тому числі за участю дріжджоподo= 0;бних грибів, включаючи криптококоk= 4;ий менінгіт) аб= 086; бактеріальl= 5;их (зокрема за участю атипових мікобактерo= 0;й), деякі з них були летальними.

Повідомлял= ося про виникнення інфекції, спричиненоo= 1; ВПЛ, включаючи папілому, дисплазію, бородавки т = 72; рак, пов’язаний = 10;з ВПЛ, під час лікування фінголімодl= 6;м у постмарке = 90;ингових умовах. Чере= 079; імуносупреl= 9;ивні властивостo= 0; фінголімодm= 1; слід розгля = 85;ути вакцинацію проти ВПЛ до початку лік = 91;вання фінголімодl= 6;м з урахуванняl= 4; рекомендацo= 0;й щодо вакцинації. Обстеження на рак, включаючи ПАП-тест, рекомендуєm= 0;ься відповідно до стандартів догляду.

Макулярний набряк=

&= #1052;акулярний набряк спостерігаk= 4;ся у пацієнтів, які отримували лікування у рекомендовk= 2;ній дозі 0,5 мг і у максимальнo= 0;й дозі 1,25 мг. Біл = 00;шість випадків спостерігаl= 3;ася протягом перших 3-4 місяців лікування. У деяких паці = 08;нтів розвиваласn= 3; нечіткість зору або зниження гостроти зору, але у інших паціє = 85;тів явища були асимптомниl= 4;и і діагносто = 74;ані при звичайному офтальмолоk= 5;ічному обстеженні. Макулярний набряк зазвичай зм = 77;ншувався або зникав спонтанно після відмі = 85;и фінголімодm= 1;. Ризик рецидиву після повторного призначеннn= 3; препарату н = 77; оцінювався.

&= #1063;астота виникнення макулярногl= 6; набряку під = 74;ищена у пацієнтів = 079; розсіяним склерозом т = 72; увеїтом в анамнезі. Застосуванl= 5;я фінголімодm= 1; у пацієнтів і = 79; розсіяним склерозом і цукровим діабетом, захворюванl= 5;ям, що асоціюєт = 00;ся з підвищени = 84; ризиком розвитку макулярногl= 6; набряку, не вивчали. Повідомлялl= 6;ся, що лікуванн = 03; фінголімодl= 6;м у дозі 2,5 мг і 5 мг пацієнті = 74; після трансплантk= 2;ції нирки супроводжуk= 4;алося зростанням = 95;астоти розвитку макулярногl= 6; набряку у 2 ра&= #1079;и.

Брадіаритм= ;ія

Початок лікування препаратом = 60;інмод супроводжуn= 8;ться тимчасовим зниженням ч = 72;стоти серцевих скорочень, а також може б= 091;ти асоційованl= 0;й із затримко = 02; атріовентрl= 0;кулярної провідностo= 0;. Максим&= #1072;льне зниження частоти серцевих ск = 86;рочень спостерігаl= 3;ося через 6 годин після початку лікування з = 10; зменшенням середньої частоти серцевих скорочень ‒ 12&= #8210;13 ударів за хвилину ‒ пі= 076; час застосуванl= 5;я фінголімодm= 1; 0,5 мг. Частота серцевих скорочень менше 40 удар= 110;в за хвилину рідко спостерігаl= 3;ась у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли фінголімод = 91; дозі 0,5 мг. У середньому частота серцевих скорочень поверталасn= 0; до початкової = 87;ротягом 1 місяця безперервнl= 6;го лікування. Брадикардіn= 3; була зазвич = 72;й безсимптомl= 5;ою, але у деяких пацієнтів виникали симптоми легкої або помірної тяжкості, включаючи артеріальнm= 1; гіпотензію, запаморочеl= 5;ня, слабкість і/або відчуття се = 88;цебиття, що зникали протягом перших 24 годи&= #1085; після початку лікування.=

У клінічних дослідженнn= 3;х розсіяного склерозу АВ-= 073;локада першого ступеня (три= 074;алі        =            PR-інтервали на ЕКГ) виникала після початку лікування у дорослих та дітей. У дорослих пацієнтів п = 10;д час проведення клінічних випробуванn= 0; затримка атріовентрl= 0;кулярної провідностo= 0; траплялась = 91; 4,7 % пацієнтів, які отримували 0,5 мг фінголім = 86;ду, у 2,8 % пацієнтів, які  о= тримували внутрішньоl= 4;’язово інтерферон бета‑1а і у 1,6 % пацієнтів, які отримували плацебо. АВ-б&#= 1083;окада другого ступеня спостерігаl= 3;ася у пацієнтів = 084;енше ніж у 0,2 % пацієнтів п = 88;и лікуванні фінголімодl= 6;м у дозі 0,5 мг. За= ; даними постмаркетl= 0;нгового спостережеl= 5;ня, окремі випадки тимчасової повної АВ-бл= 086;кади, що минула спонтанно, спостерігаl= 3;ися через 6 годин після прийому першої дози фінголімодm= 1;. Пацієнти одужали без застосуванl= 5;я симптоматиm= 5;ного лікування. Порушення провідностo= 0; були в основному тимчасовимl= 0;, безсимптомl= 5;ими і зникали протягом перших 24 годи&= #1085; після початку лікування. Х= 086;ча стан більшості пацієнтів н = 77; вимагав мед = 80;чного втручання, одному пацієнту, який застосовувk= 2;в фінголімод = 91; дозі 0,5 мг, булl= 6; призначено ізопреналіl= 5; при асимпто = 84;атичній атріовентрl= 0;кулярній блокаді 2 сту&#= 1087;еня типу Мобітц I. =  

Під час постмаркетl= 0;нгового спостережеl= 5;ня протягом 24 годин після прийому першої дози = 089;постерігал&= #1080; виникнення  пооди= ноких відстроченl= 0;х явищ, в тому числі тимчасову асистолію і летальний випадок із нез’ясованl= 6;ї причини. У цих випадка = 93; застосовувk= 2;ли також супутні лікарські засоби та/аб= 086; пацієнти мали інші хвороби. Зв’язок таких явищ і= 079; прийомом фінголімодm= 1; не визначений.

Арте = 88;іальний тиск

Пові&= #1076;омлялось, що застосув = 72;ння фінголімодm= 1; в дозі 0,5 мг супроводжуk= 4;алося незначним підвищенняl= 4;, приблизно н = 72; 3 мм рт. ст., середнього показника систолічноk= 5;о артеріальнl= 6;го тиску та приблизно н = 72; 1 мм рт. ст. ― діастолічнl= 6;го артеріальнl= 6;го тиску, що спостерігаl= 3;ось приблизно через 1 місяць післ = 03; початку лікування. Таке підвищення зберігалосn= 0; при продовж = 77;нні лікування. Артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; спостерігаl= 3;ася у пацієнтів, які застосо = 74;ували фінголімод = 91; дозі 0,5 мг. Під час постмар = 82;етингового спостережеl= 5;ня повідомлялl= 0; про випадки артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; протягом першого місяця післ = 03; початку лік = 91;вання і в перший день лікування, щ= 086; могло потребуватl= 0; лікування антигіпертk= 7;нзивними засобами аб = 86; припинення прийому фін = 75;олімоду (див. також розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Функ = 94;ія печінки

Пові&= #1076;омлялося про підвищення рівня печінкових ферментів у хворих на розсіяний склероз, які отримували фінголімод. = 059; п&= #1072;цієнтів, які застосовувk= 2;ли фінголімод = 91; дозі 0,5 мг, виникало безсимптомl= 5;е підвищення = 89;ироваткови&#= 1093; рівнів АЛТ більше ніж у 3 рази порівняно з ВМН і більше ніж у 5 разів п= орівняно з ВМН відповідно. = 055;овторне підвищення рівня печінкових трансамінаk= 9; спостерігаl= 3;ося в деяких випадках пр = 80; повторному призначеннo= 0; лікування, щ= 086; підтверджуn= 8; зв’язок цього явища із застосув = 72;нням лікарськогl= 6; засобу. Підв= 080;щення рівня трансамінаk= 9; відзначалоl= 9;я в будь-який час протяго = 84; лікування, хоча у більшості випадків спостерігаl= 3;ося протягом перших 12 місяців. Рівні АЛТ поверталисn= 0; до норми протягом приблизно 2-х місяців після припинення застосуванl= 5;я фінголімодm= 1;. У невеликої кількості пацієнтів, у яких рівень = 040;ЛТ підвищувавl= 9;я більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН і які про&#= 1076;овжували лікування фінголімодl= 6;м, рівень АЛТ повертався до нормальн = 86;го протягом приблизно 5 місяців.

П&= #1086;рушення з боку нервової системи

Спос= терігалися рідкісні випадки з боку нервов = 86;ї системи, що виникали у пацієнтів п = 88;и лікуванні фінголімодl= 6;м у високих дозах (1,25 мг аб = 86; 5,0 мг), включаючи ішемічний і геморагічнl= 0;й інсульт та невр = 86;логічні атипові розлади, так= 110; як явища, подібні до гострого дисеміноваl= 5;ого енцефаломіn= 8;літу (ГДЕМ).

Пові= домлялося про випадки судом, включаючи епілептичнl= 0;й стан, при застосуванl= 5;і фінголімодm= 1; в клінічних дослідженнn= 3;х та в постмар= 082;етингових умовах.

Суди = 85;ні реакції

У пацієнтів, які застосовувk= 2;ли ф&= #1110;нголімод у більш високих дозах (1,25 мг), рі&#= 1076;ко спостерігаk= 4;ся розвиток облітеруючl= 6;го захворюванl= 5;я периферичнl= 0;х артерій.=

Респіратор&= #1085;а система

Незн= ачне дозозалежнk= 7; зменшення показників об’єму форсованогl= 6; видиху (FEV1) і дифузійної здатності легенів для монооксиду вуглецю (DLCO) спостерігаl= 3;ося при застосуванl= 5;і фінголімодm= 1; у перший міс= 103;ць лікування т = 72; зберігалосn= 3; стабільним згодом. На 24 місяці лікування відсоткове зменшення  порівняно  з  початковиl= 4;и  значеннямl= 0;  прогнозовk= 2;ного  показника FEV<= sub>1 становило =

2,7 % для пацієнтів, які одержували фінголімод = 91; дозі 0,5 мг, і 1,2 % –= для пацієнтів, які одержували плацебо; роз= 093;одження полягало в тому, що це явище після відміни лікування зникло. Щодо показника DLCO зменшення н = 72; 24 місяці становило 3,3 % для пацієнтів, які одержували фінголімод = 91; дозі 0,5 мг, і 2,7 % –= для пацієнтів, які одержували плацебо.

Лімфоми=

Були випадки розвитку лімфом різних виді = 74;, включаючи летальний випадок у пацієнта з         =        В-кл = 10;тинною лімфомою, позитивною на вірус Епш= 090;ейна–Барр (EBV). Імовірністn= 0; виникнення = 83;імфоми (В-клітин та Т-клітин) була вищою, ніж очікуваласn= 0; у загальній популяції. Про декільк = 72; випадків Т-клітинної лімфоми (mycosis fungoides) повідомлялl= 6;ся у період постмаркетl= 0;нгового спостережеl= 5;ня. Зв’язок між розвитком л = 10;мфоми та застосуванl= 5;ям фінголімодm= 1; залишаєтьсn= 3; невизначенl= 0;м.

Гемофk= 2;гоцитарний синдром

По&#= 1074;ідомлялося про дуже рідкісні випадки гем = 86;фагоцитарн&#= 1086;го синдрому (HPS) з летальним наслідком у пацієнтів, які отримували фінголімод, при розвитк = 91; інфекції. HPS є рідкісним захворюванl= 5;ям, яке було описано у зв’язку з розвитком інфекцій, імуносупреl= 9;ією і різними аутоімунниl= 4;и захворюванl= 5;ями.

Діти<= /span>

У контрольовk= 2;ному педіатричнl= 6;му дослідженнo= 0; D до 18 років), які отримували 0,25 мг фінголімодm= 1; або 0,5 мг щодня= ;, був загалом подібний до того, який спостерігаk= 4;ся у дорослих пацієнтів. О= 076;нак було виявлено більше неврологічl= 5;их та психічни = 93; розладів. У цій підгруп = 10; потрібна обережністn= 0; через дуже обмежені дані, наявні &#= 1091; клінічному дослідженнo= 0;.

У педіатричнl= 6;му дослідженнo= 0; було зареєс = 90;ровано випадки судом у 5,6 % пацієнтів, які отримували фінголімод, та у 0,9 % пацієнтів, які отримували інтерферон бета-1а.

Як відомо, депресія та тривожністn= 0; виникають з = 10; збільшенняl= 4; частоти у популяції п = 72;цієнтів із розсіяни = 84; склерозом. Повідомлялl= 6;ся також про депресію та тривожністn= 0; у дітей, які отримували фінголімод.

Ві&#= 1076;мічено легке ізольоване підвищення білірубіну = 91; дітей, які застосовувk= 2;ли фінголімод.

По&#= 1074;ідомлення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

Ва&#= 1078;ливо повідомлятl= 0; про підозрюванo= 0; побічні реакції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу. Це дає змогу продовжуваm= 0;и моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу. Фахівців у галузі охорони здоров’я просять повідомлятl= 0; про будь-які підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції через національнo= 0; системи звітування про небажан = 10; реакції.

 

Те= ;рмін придатностo= 0;.

2 роки.

 

Умов = 80; зберігання.

Зберіга&= #1090;и в оригінальнo= 0;й упаковці пр = 80; температурo= 0; не вище 25 ºС у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

У&= #1087;аковка.

По 10 капсул у блістері; по 1 або по 3 блістери у к= 072;ртонній коробці.

 

Ка= ;тегорія відпуску.

За рецептом.

 

В&= #1080;робник.

Гетеро Лабз Ліміте = 76;/Hetero Labs Limited.=

 

Місц= езнаходженl= 5;я виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Юніт-V, Блок V і V-А, ТСІІС - Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 і 458, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Тела= 085;гана Стейт, 509301, Індія/

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.

 

 

------=_NextPart_01DCF4EC.CFC6E550 Content-Location: file:///C:/68091B22/UA191520101_0E7B.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DCF4EC.CFC6E550 Content-Location: file:///C:/68091B22/UA191520101_0E7B.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DCF4EC.CFC6E550 Content-Location: file:///C:/68091B22/UA191520101_0E7B.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAM WR1HsAcAANIgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX4sbyRF/D+Q7DPMu69+M/iyW D2kkec/etY0lO9xjr9SaaW/PtJhu7VochpzvXvISCFyOPORCyEseQoghF3KEQL6C/RkMNsnlQ6S6 ZzTTLbXs3cUHJuwKlpnWr6p/XVVdVeq++cnTmDpnOOWEJT23fqPmOjiZsTlJwp77aDqudFyHC5TM EWUJ7rlrzN1Pbv30JzfRgYhwjB2QT/gB6rmREMuDapXPYBjxG2yJE/huwdIYCXhNw+o8ReegN6bV Rq3WqsaIJK6ToBjUvvzDy7+9/OfLF879xYLMsHtro39EYZJEcDkwo+lEascbod+9+urVN6++UOj5 aV1i+JoHNHXOEO25MNmcnU/xU+E6FHEBX/Tcmvpzq7duVtFBLkTFHllNbqz+crlcYH7aUHOm4Ukx qef5Xqtf6FcAKnZxo/aoNWoV+hQAzWaw1oyLqbPdCLwcq4GyR4vuYXvYrBt4TX9zh3Pflx8Dr0CZ fm8HPx4HYEUDr0AZ3t/B+4PuYGjqV6AM39rBt2v9odc29CtQRElyuoOu+a1msFltAVkwemiFd31v 3G7kyksUREMRX3KKBUvE/miL0ROWjgEioRQJkjhivcQLNINgDhAlJylxjkgYQegtUcI4DNcatXGt Cf/lx1NPyqfoACNNWjIDLnxnSDJy+CwlS9Fz74BWV4O8+f7718+/e/3876+//PL187/kcytVhtwh SkJd7oc//uq/3/7c+c9ff//D17/Opt7Gcx3/9s+/ePuPf71LPay4NMWbb168/e7Fm9/88t9/+tqi vZ+iEx0+JTHmzj187jxkMSzQwh+fpJeTmEaI6BL9JOQoQXIWi/6RiAz0vTWiyIIbYNOOj1NINjbg 7dUTg/AkSleCWDTejWIDeMwYHbDUaoW7ci7NzNNVEtonT1c67iFCZ7a5A5QYXh6tlpBniU1lEGGD 5gOKEoFCnGDhyO/YKcaW1X1GiGHXYzJLGWcL4XxGnAEiVpNMyYkRTaXQIYnBL2sbQfC3YZvjx86A Uduqh/jMRMLeQNRCfoqpYcbbaCVQbFM5RTHVDX6ERGQjOVmnMx034gI8HWLKnNEcc26TuZ/CejWn 34U0Y3f7MV3HJjIV5NSm8wgxpiOH7DSIULy0YSckiXTsp/wUQhQ5D5iwwY+ZuUPkO/gBJXvd/Zhg w93vzwaPIMPqlMoAkd+sUosvb2NmxO9kTRcI21JNP42NFNtPiTU6BqvQCO0jjCk6R3OMnUefWhgM 2NKweUn6TgRZ5RDbAusOMmNVvieYY0e1N7t58ohwI2QnOGR7+ByvtxLPGiUxSvdpvgde120+glIX 2wLgPp2d6sB7BFpBiBerUe5z0KEF916tDyJkFDD5zu3xuk4N/11kj8G+fGLQuMC+BBl8aRlI7LrM O20zRdSYoAyYKYIuw5ZuQcRwfykii6sSW1nlFuamLd0A/ZHR9MQkeW8HtNX7+D9e7wMdxpvffmvZ bB+m37ErNpLVJTudfcnkcKu/2Yfb7moCls7Jx9/UDNEqeYChjuxmrOue5rqncf/ve5p9+/m6k9nX b1x3Mi50GNedTH648mE6mbJ5gb5GHnhkRz3q4Cd+x7nPglA6EWuKj7g6+uHwi2Y+hkEpqY4+cXES uIzgURY6mMLAhSlSMk7KxM+IiCYRWsL5UN2VSkKeqw65s2Qcjo3UsFW3xNNVfMzm2YFnvS4PN7Pa ypEox2t+MQ5HVSJDt9rlIV6hXrEN1XHrhoCUvQwJbTKTRNNCor0ZlEZSh7tgNAsJtbIPwqJrYdGR 6jeu2mEB1AqvwE9uB36o91zfAxEQghM5aM/n0k+ZqzfeVc78kJ7eZ0wjAqDF3kRA6emu5Lp3eXJ1 WahdwNMGCS3cTBLKMqrF4xH8EM6jU45ehMZlfd0tXWrQk6ZQ80FolTTanXexuKqvQW47N9BEzxQ0 cc57bqvpQ8jM0LLnLuDYGB7jJcQOl7+6EA3hCmYm0mzDXyWzLFMuhohHmcFV0smyQUwETh1K4p4r l1+4gSYqhyhu9QYkhI+WXBfSysdGDpxuOhkvFngmdLdrI9LS2Stk+CxXWL9V4lcHS0m2AndPovm5 c0JX6UMEIea369KAc8Lh9qCeWXNO4EKsSGRl/G0Vpjzt6jdSKoaycUSXEcorip7MM7hK5QUd9VbY QHvL1wwG1UySF8KTUBZY3ahGNS2qRsZhb9V9v5C0nJY0y5ppZBVZNe1ZzJhhUwa2bHm1Iq+x2pgY cppe4bPUvZ1yu5tct9UnFFUCDF7Yz1J1L1AQNGrlZAY1yXg3DcucnY+atWOzwPdQu0iR0LJ+a6N2 y25FjbBOB4NXqvwgtx21MLTYdJbK0ur6XL/eZidPIHkMoc9dUcGVK+HqOkXQEE1UT5KlDdgiT0W+ NeDJWaWk535e8/te0PCDSq3jjype06tVOn6/Wen7frM+8uu14aDxDAqLiOK6n13dj+EKg67zC3w1 vnOJH29uaW7MWFxl6m6+qoirS/x6w7jEz+7unam8oncdAknn81Zj3G12B61Kt9kfV7zhoFPpBq1B ZdgK2sPxMPA73fEz1zlTYK/fDLzWqFNp1YOg4rVqkn6nW2l7jUbfa/c7I6//LG9jYOVZ+shtAeZV vG79DwAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxz L3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUezt Da4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiqGgg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRS KC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bkIqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcv HxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATKW7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAA HAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA pdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAAAAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEA a3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAAAAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bFBLAQItABQABgAIAAAAIQAMWR1HsAcAANIgAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVt ZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAAugoA AHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAC1 CwAAAAA= ------=_NextPart_01DCF4EC.CFC6E550 Content-Location: file:///C:/68091B22/UA191520101_0E7B.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DCF4EC.CFC6E550 Content-Location: file:///C:/68091B22/UA191520101_0E7B.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

20<= /span>

 

------=_NextPart_01DCF4EC.CFC6E550 Content-Location: file:///C:/68091B22/UA191520101_0E7B.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DCF4EC.CFC6E550--