ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

каН= ДИВОР

(CANDIVOR)

&nb= sp;

Скла = 76;:

діюч = 72; речовина: вори = 82;оназол (voriconazole);

1 флакон містить 200 мг вориконазоl= 3;у;

допоміж&= #1085;а речовина: бетадексу сульфобутиl= 3;овий ефір натрію.

Ліка = 88;ська форма. Лo= 0;офілізат для розчину для інфузій.&nb= sp; &nb= sp; =

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: ліоф= 10;лізована маса від білого до майже білог = 86; кольору.

Фармако&= #1090;ерапевтичн= ;а група.

Про= 090;игрибкові засоби для системного застосуванl= 5;я. Похідні триазолу.

Код АТХ J02A C03.

Фарм = 72;кологічні властивостo= 0;.

Мех&#= 1072;нізм дії. Вориконазоl= 3; є триазольноn= 2; протигрибкl= 6;вою речовиною. Первинний механізм ді= 11; полягає у пригніченнo= 0; реакції дем = 77;тилювання 14α-ланостеро= 083;у, опосередкоk= 4;аної грибковим цитохромом P450, що є головно= 102; ланкою біосинтезу ергостеролm= 1;. Кумуляція 14α-&#= 1084;етил-стерол= ;у корелює з подальшою втратою ерг = 86;стеролу мембранами грибкових клітин та мо= 078;е відповідатl= 0; за протигрибкl= 6;ву активність вориконазоl= 3;у. Було продемонстl= 8;овано, що вориконазоl= 3; є більш селективниl= 4; до грибкови = 93; ферментів цитохрому Р450, ніж до ферме= 085;тних систем цитохрому Р450 у різних сса= 074;ців.

j= 0;армакокіне= 090;ика/фармако= динаміка. У ході 10 терапевти = 95;них досліджень медіана для середніх та максимальнl= 0;х концентрацo= 0;й у плазмі крові кожного окремого пацієнта становила 2425 нг/мл (інтеркварт = 80;льний діапазон 1193-4380 нг/мл) та 3742 нг/мл (інтеркварт = 80;льний розмах 2027-6302 нг/мл) відповідно. Позитивний = 79;в’язок між середніми, максимальнl= 0;ми або мінімальниl= 4;и плазмовими концентрацo= 0;ями вориконазоl= 3;у та ефективнісm= 0;ю не був встан= 086;влений у ході терапевтичl= 5;их досліджень = 10; в дослідженнn= 3;х профілактиl= 2;и.

h= 4;ослідження показали позитивний зв’язок між плазмовими концентрацo= 0;ями вориконазоl= 3;у та відхиленняl= 4;и у результатаm= 3; печінкових проб і порушеннямl= 0; з боку органів зор = 91;. Коригуваннn= 3; дози не було встановленl= 6; у дослідженнn= 3;х профілактиl= 2;и.

i= 0;лінічна ефективнісm= 0;ь та безпека. Вориконазоl= 3; in vitro демонструє широкий спектр протигрибкl= 6;вої активності проти видів = Candida (включаючи резистентнl= 0;й до флуконазолm= 1; вид С. krusei та резистентнo= 0; штами С. glabrata і <= i>С. albicans) та фунгіцидну активність проти всіх досліджениm= 3; видів Aspergillus. Крім того, вориконазоl= 3; in vitro демонструє фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, включаючи такі види, як <= i>Scedosporium або Fusarium, чутливість яких до існуючих протигрибкl= 6;вих засобів є обмеженою.

i= 0;лінічна ефективнісm= 0;ь (що визначаєтьl= 9;я як часткова або повна відповідь) вориконазоl= 3;у була продем = 86;нстрована для різних видів Aspergillus, включаючи A. = flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, &#= 1088;ізних видів Candida, вкл&#= 1102;чаючи С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis &= #1090;а С. tropicalis, обмеженої кількості штамів виді = 74; С. dubliniensis, С. inconspicua та С. guilliermondii, різних= ; видів Scedosporium, включаючи S. = apiospermum, S. prolificans, та різних виді = 74; Fusarium.

g= 0;нші грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазоl= 3; (часто як з частковою, так і з повною відповіддю), включають окремі інфекції, спричинені різними видами Alternaria, Blastomyce= s dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, різними видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomat= is, Paecilomyces lilacinus, різними видами Penicillium, = 74;ключаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis= , та різними видами Trichosporon, включаючи інфекції, спричинені T. beigelii.

In vi= tro активність проти клінічних штамів спос = 90;ерігалася для різних видів Acremonium, Alternaria, <= i>Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при цьому інгібуваннn= 3; більшості штамів відб = 91;валося при концентрацo= 0;ях вориконазоl= 3;у 0,05-2 мкг/мл.<= /p>

Продемl= 6;нстровано іn vitro активні= ;сть препарату проти різни = 93; виді&= #1074; Curvularia та різних видів Sporothrix, але клінічн = 72; значущість цієї активності = 97;е не з’ясован = 72;.

i= 0;онтрольні точки. Перед тим як розпочати терапію, необхідно о = 90;римати зразки грибкової культури та провести інші належн= 10; лабораторнo= 0; дослідженнn= 3; (серологічн= 10;, гістопатолl= 6;гічні) для виділен = 85;я та ідентифікаm= 4;ії патогенних мікроорганo= 0;змів, які є причиною інфекції. Те= 088;апію можна розпочати д = 86; того, як стануть від = 86;мі результати культуральl= 5;их та лабораторнl= 0;х досліджень; однак, як тільки результати цих дослідж = 77;нь стануть доступними, слід відпов= 10;дно скоригуватl= 0; етіотропну терапію.

Види, що найчастіше спричиняютn= 0; інфекційні захворюванl= 5;я у людини, включають С. albicans, С. = parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata та С. krusei, причому для всіх цих видів мінімальна інгібуюча концентрацo= 0;я (МІК) вориконазоl= 3;у становить менше ніж 1 мг/л.=

Однак in vitro активніст&#= 1100; вориконазоl= 3;у проти різни = 93; видів Candida не є однаковою. Зокрема, для С. glabrata MIК вориконазоl= 3;у для резистентнl= 0;х до флуконаз = 86;лу штамів пропорційнl= 6; вища, ніж для штамів, чутливих до флуконазолm= 1;. Таким чином, &#= 1089;лід докласти усіх можливих зусиль для і= 076;ентифікаці&= #1111; Candida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників д = 86; протигрибкl= 6;вих препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретоk= 4;ані з використанl= 5;ям критеріїв меж чутливо = 89;ті, встановленl= 0;х Європейськl= 0;м комітетом з питань тестування чутливості збудників д = 86; антимікробl= 5;их засобів (EUCAST).

Таблиця 1

М = 77;жі чутливості EUCA= ST

= 042;иди Candida та Aspergillus	Межовo= 0; значення мінімально= 111; інгібуючої &#= 1082;онцентраці= ї (МІК) (мг/л)
≤ S (чутливий)	> R (резистентн&#= 1080;й)
Ca= ndida albicans¹	0,06	0,25
Ca= ndida dubliniensis¹	0,06	0,25
Ca= ndida glabrata	Доказо= 074;і дані недостатні (ДДН)	ДДН
Ca= ndida krusei	ДДН	ДДН
Ca= ndida parapsilosis¹	0,125	0,25
Ca= ndida tropicalis¹	0,125	0,25
Ca= ndida guilliermondii²	ДДН	ДДН
Межові значення для Candida, не пов’яза = 85;і з видом³=	ДДН	ДДН
As= pergillus fumigatus⁴	1	1
As= pergillus nidulans⁴	1	1
As= pergillus flavus	ДДН⁵<= /span>	ДДН⁵<= /span>
As= pergillus niger	ДДН⁵<= /span>	ДДН⁵<= /span>
As= pergillus terreus	ДДН⁵<= /span>	ДДН⁵<= /span>
Межові значення, не пов’язані з видом⁶	ДДН	ДДН
¹Штами з величинами МІК, що перевищуют= 100; межові значення «чутливий/п&#= 1088;оміжний» (Susceptible/Intermediate —<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:AR-SA'> S/= I), є рідкісними, або про них ще не повідомлял= 086;ся. Ідентифіка= 094;ію будь-якого з таких штамів та тестування його чутлив&#= 1086;сті до протигрибк= 086;вих засобів нео&#= 1073;хідно виконати повторно, і у разі підтве&#= 1088;дження отриманого результату штам потріб&#= 1085;о направити до референтно= 111; лабораторі= 111;. Штам слід уважати резистентн= 080;м, доки не буде отримано доказів клінічної відповіді підтвердже= 085;их ізолятів з МІК, вищими поточного межового значення резистентн= 086;сті. У разі інфек&= #1094;ій, спричинени= 093; перелічени= 084;и нижче видам&#= 1080;, удавалося досягти клінічної відповіді на рівні 76 %, якщо МІК були нижчими або дорівнювал= 080; епідеміоло= 075;ічним граничним значенням. О&= #1090;же, популяції C.&nbs= p;albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis та C. = tropicalis дикого типу вважаються чутливими. ²Епід= ;еміологічн= 10; граничні значення (epidemiological cut-off values — ECOFF) для цих видів загалом вищі, ніж для= C. albicans. ³= 052;ежові значення, не пов’язані з видом, були в= становлені головним чином на основі ФК/ФД даних і не залежать від розподілу МІК конкрет&#= 1085;ого виду Candida. Їх використов= 091;ють лише для організмів, для яких не існує власних межових значень. ⁴= 047;она технічної невизначен= 086;сті (ЗТН) станови= ть 2. Реєструват= 080; як «R» з такою приміткою: «У деяких клінічних ситуаціях (неінвазивн&#= 1110; форми інфекції) вориконазо= 083; можна засто&#= 1089;овувати за умови забезпечен= 085;я достатньої експозиції&ra= quo;. ⁵ECO= FF для цих видів загалом вищі, ніж для= A. fumigatus, на одне двократне розведення. ⁶= 052;ежові значення, не пов’язані з видом, не вст= ановлені.=

i= 0;лінічний досвід застосуванl= 5;я. У рамка = 93; даного розділу задовільниl= 1; результат застосуванl= 5;я препарату визначено я = 82; повна або часткова ві = 76;повідь.

Інфекцo= 0;ї, спричинені Aspergillus – ефективнісm= 0;ь у пацієнтів = 079; аспергільоk= 9;ом з несприятлиk= 4;им прогнозом.= Ворикоl= 5;азол виявляє in vitro фунгіцидну активність проти різни = 93; видів Aspergillus. Ефективнісm= 0;ь вориконазоl= 3;у та його переваги дл= 03; виживаностo= 0; пацієнтів порівняно з= 10; стандартниl= 4; препаратом амфотерициl= 5;ом В як терапії першої ліні= 11; гострого інвазивногl= 6; аспергільоk= 9;у були продемонстl= 8;овані у відкритом = 91; рандомізовk= 2;ному багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; за участю 277 пацієнтів зі зниженим імунітетом, які отримув = 72;ли лікування протягом 12 тижнів. Вориконазоl= 3; вводили внутрішньоk= 4;енно із навантаж = 91;вальною дозою 6 мг/кг кожні 12 годи= 085; протягом перших 24 годин, після чого застосовувk= 2;ли підтримуючm= 1; дозу 4 мг/кг кожні 12 годи= 085; протягом 7 днів. Шлях введення мі = 75; бути потім з= 084;інений на пероральне застосуванl= 5;я у дозі 200 мг кожні 12 годин. Медіана тривалості терапії вориконазоl= 3;ом внутрішньоk= 4;енно становила 10 днів (2-85 днів= ;). Після терапії внутрішньоk= 4;енно медіана тривалості пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у становила 76 = 076;нів (2-232 дні).

h= 7;адовільна загальна відповідь (повне або ча&#= 1089;ткове зникнення всіх асоційованl= 0;х симптомів, ознак та рентгеногрk= 2;фічних/брон&#= 1093;оскопічних змін, що були наявні до початку лікування) спостерігаl= 3;ася у 53 % пацієнті&= #1074;, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3;, порівняно з 31 % пацієнтів, які застосовувk= 2;ли препарат порівняння. Виживаністn= 0; пацієнтів з = 72; 84-денний період на тл= 110; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у була статистичнl= 6; значущо вищою, ніж на тлі застосуванl= 5;я препарату п = 86;рівняння, та було продемонстl= 8;овано клінічно і с= 090;атистично значущі переваги вориконазоl= 3;у як щодо тривалості періоду час = 91; до настання летального наслідку, та= 082; і щодо трива= 083;ості періоду час = 91; до відміни препарату ч = 77;рез його токсичністn= 0;. Це дослідженнn= 3; підтвердилl= 6; результати попередньоk= 5;о проспективl= 5;ого дослідженнn= 3;, в рамках якого було одержано по = 79;итивний результат застосуванl= 5;я препарату пацієнтам і = 79; факторами ризику несп = 88;иятливого прогнозу, включаючи реакцію «тр = 72;нсплантат проти хазяїна» та особливо – церебральнo= 0; інфекції (зазвичай асоційованo= 0; зі 100 % летальністn= 2;). У цих дослідженнn= 3;х препарат вивчали при лікуванні аспергільоk= 9;у придатковиm= 3; пазух носа, церебральнl= 6;го, легеневого та дисеміно = 74;аного аспергільоk= 9;у у пацієнтів = 087;ісля трансплантk= 2;ції кісткового мозку та пар= 077;нхіматозни&= #1093; органів, у пацієнтів з= 10; злоякіснимl= 0; захворюванl= 5;ями крові, злоякіснимl= 0; пухлинами т = 72; СНІДом.

i= 0;андидемія = у пацієнтів без нейтропеніo= 1;. Ефектиk= 4;ність вориконазоl= 3;у порівняно з= 10; схемою лікування амфотерициl= 5;ом B із подальши&#= 1084; застосуванl= 5;ям флуконазолm= 1; як терапії першої ліні= 11; кандидемії була продем = 86;нстрована у ході відкритого порівняльнl= 6;го дослідженнn= 3;. У дослідженнo= 0; взяли участ= 00; 370 пацієнтів без нейтропеніo= 1; (віком від 12 р&= #1086;ків) з документалn= 0;но підтверджеl= 5;ою кандидемієn= 2;, з яких 248 одержувал= 080; терапію вор = 80;коназолом. 9 пацієнтів групи застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та 5 пацієнтів групи застосуванl= 5;я амфотерициl= 5;у В із подальшим призначеннn= 3;м флуконазолm= 1; також мали мікологічнl= 6; підтверджеl= 5;і інфекції глибоких тканин. Паці= 108;нти з нирковою недостатніl= 9;тю не включали = 89;я у досліджен = 85;я. Медіана тривалості лікування в обох досліджуваl= 5;их групах становила 15 діб. За резу&= #1083;ьтатами первинного аналізу сприятливу відповідь н = 72; лікування згідно з оці= 085;кою Комітету з контролю даних сліпого дос = 83;ідження було визначено я = 82; зникнення/з = 84;еншення всіх клінічних ознак та симптомів інфекції ра = 79;ом з ерадикацієn= 2; Candida з крові та інфікованиm= 3; ділянок глибоких тк = 72;нин через 12 тижнів після завершення терапії. Результат для пацієнтів, які не оціню= 074;алися через 12 тижнів після завершення терапії, розглядавсn= 3; як несприятлиk= 4;ий. За результатаl= 4;и цього аналі = 79;у сприятливиl= 1; результат лікування с = 87;остерігавс&#= 1103; у 41 % пацієнтів в обох групах терапії.

i= 9; рамках вторинного аналізу, в якому були в= 080;користані оцінки Комітету з контролю да = 85;их дослідженнn= 3; на момент останньої точки часу, що може бути оцінена (завершення терапії або через 2, 6 чи 12 тижнів після завершення терапії), частота сприятливоo= 1; відповіді н = 72; терапію вориконазоl= 3;ом та амфотерициl= 5;ом В із подальшим застосуванl= 5;ям флуконазолm= 1; становила 65 % та 71 % відповідно. Частота сприятливоk= 5;о результату лікування з = 72; оцінкою дослідникіk= 4; у кожній із цих точок ча= 089;у, що можуть бути оціненими, наведена в т= 072;блиці 2.

Таб= ;лиця 2

Тоm= 5;ка часу	Воl= 8;иконазол (N=3D248)	&= #1040;мфотерицин B → флуконазол (N=3D122)
Завершенн&#= 1103; терапії	178 (72 %)	88 (72 %)
2 тижні після завершення терапії	125 (50 %)	62 (51 %)
6 тижнів після завершення терапії	104 (42 %)	55 (45 %)
12 тижнів після завершення терапії	104 (42 %)	51 (42 %)

<= /p>

i= 8;яжкі рефрактернo= 0; інфекції, спричинені = 74;идами Candida. У клінічному дослідженнo= 0; взяли участ= 00; 55 пацієнтів = 079; тяжкими реф = 88;актерними системними інфекціями, спричинениl= 4;и видами Candida (включаючи кандидемію, дисеміноваl= 5;ий кандидоз та інші форми інвазивногl= 6; кандидозу), у яких попередня протигрибкl= 6;ва терапія, зок= 088;ема флуконазолl= 6;м, була неефективнl= 6;ю. Сприятлива відповідь н = 72; лікування вориконазоl= 3;ом спостерігаl= 3;ася у 24 пацієнті= 074; (у 15 – повна відповідь, у 9 – часткова відповідь). У пацієнтів, інфікованиm= 3; резистентнl= 0;ми до флуконазолm= 1; штамами, що не належали до виду Candida albicans, сприятливиl= 1; результат лікування вориконазоl= 3;ом спостерігаk= 4;ся у 3 із 3 пацієнтів, інфікованиm= 3; С. krusei (у всіх – повна відповідь) т= 072; у 6 з 8 пацієнтів, = 110;нфікованих С. glabrata (у 5 – повна відповідь, у 1 – часткова відповідь). Дані щодо клінічної ефективносm= 0;і підтверджуk= 4;алися обмеженими даними з визначення чутливості збудників д = 86; препарату.=

Інфекцo= 0;ї, спричинені різними видами Scedo= sporium та Fusarium. Була проде&= #1084;онстрована ефективнісm= 0;ь вориконазоl= 3;у проти таких рідкісних патогенних грибків:

– види Scedosporium: сприятлива відповідь н = 72; терапію вориконазоl= 3;ом спостерігаl= 3;ася у 16 з 28 пацієнтів, інфікованиm= 3; S. apiospermum (у 6 пацієнтів – повна відповідь, у 10 – часткова), та у 2 з 7 пац&= #1110;єнтів, інфі= ;кованих S.prolificans&nb= sp;(у обох – ч= асткова від= ;повідь). Крім того, сп&#= 1088;иятлива відповідь спостерігаl= 3;ася у 1 з 3 пацієнтів, інфікованиm= 3; більш ніж одним патогенним = 86;рганізмом, включаючи різні види Scedosp= orium;

– види Fusariu= m: у 7 з 17 пацієнтів терапія вориконазоl= 3;ом була успішною (3 повних, 4 часткових відповіді). У 3 із 7 пацієнт= 10;в спостерігаl= 3;ося інфекційне захворюванl= 5;я очей, у 1 –інфекційl= 5;е захворюванl= 5;я придатковиm= 3; пазух носа т= 072; 3 пацієнти мали дисемі = 85;оване інфекційне захворюванl= 5;я. Ще 4 пацієнт = 80; з фузаріозо = 84; були інфіковані декількома збудниками; = 091; 2 із цих пацієнтів спостерігаk= 4;ся сприятливиl= 1; результат лікування.

i= 9; більшості пацієнтів, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; для лікування вказаних вище рідкіс = 85;их інфекційниm= 3; захворюванn= 0;, спостерігаl= 3;ася непереносиl= 4;ість або резисте = 85;тність до протигрибкl= 6;вих засобів, що застосовувk= 2;лися раніше.

Первинн&= #1072; профілактиl= 2;а інвазивних грибкових інфекцій – ефективнісm= 0;ь у реципієнт= 10;в трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин без попередньо підтверджеl= 5;ої або підозрюванl= 6;ї інвазивної грибкової і = 85;фекції. Вориконазоl= 3; порівнювалl= 0; з ітраконазоl= 3;ом у якості зас= 086;бу первинної профілактиl= 2;и у відкритом = 91; порівняльнl= 6;му багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; у дорослих і підлітків, щ= 086; є реципієнт = 72;ми алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, без попередньо підтверджеl= 5;ої або підозрюванl= 6;ї інвазивної грибкової інфекції. Успіх був визначений як можливість = 87;роводити профілактиl= 2;у досліджуваl= 5;им препаратом протягом 100 днів після трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин (безп= 077;рервно протягом > 14&= nbsp;днів) і виживання без попередньо підтверджеl= 5;ої або підозрю = 74;аної інвазивної грибкової інфекції протягом 180 днів після трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин. До модифіковаl= 5;ої групи «вибі = 88;ка пацієнтів, яким було призначено = 83;ікування» (ІТТ-група) увійшли 465 реципієнт= 110;в алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, з яких 45 % пацієнтів мали гостри = 81; мієлоїдний лейкоз. Кондиціонуk= 4;ання було призначено 58 % усіх пацієнтів. Профілактиl= 2;а з використанl= 5;ям досліджуваl= 5;ого препарату розпочиналk= 2;сь відразу після транс = 87;лантації стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин: 224 пац&= #1110;єнти отримували вориконазоl= 3; і 241 пацієнт отримував ітраконазоl= 3;. Середня тривалість профілактиl= 2;и досліджуваl= 5;им препаратом = 74; ІТТ-групі становила 96 днів для вориконазоl= 3;у і 68 днів для ітраконазоl= 3;у. Коефіцієнтl= 0; ефективносm= 0;і та інші вторинні кінцеві точки предс = 90;авлені в таблиці 3.

Т&= #1072;блиця 3

Кінцеві точки дослідженн= 103;	Вориконаз&#= 1086;л N=3D224	Ітраконаз&#= 1086;л N=3D241	Різниця у співвіднош= 077;ннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)=	P-значення=
= 045;фективніст&= #1100; на день 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,= 4 % (7,7 %, 25,1 %)**	0,0= 002**
= 045;фективніст&= #1100; на день 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,= 4 % (6,6 %, 24,2 %)**	0,0= 006**
= 058;ривалість профілакти= 082;и досліджува= 085;им препаратом щонайменше 100 днів	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,= 6 % (5,6 %, 23,5 %)	0,0= 015
= 050;оефіцієнт виживання до дня 180	184 (82,1 %)	197= (81,7 %)	0,4 % (–6,6 = ;%, 7,4 %)	0,9= 107
= 056;озвиток попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної грибкової інфекції до дня 180	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	= 211;0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)<= o:p>	0,5= 390
= 056;озвиток попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної грибкової і&#= 1085;фекції до дня 100	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	= 211;0,8 % (–2,8 %, 1,3 %)	0,4= 589
= 056;озвиток попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної грибкової інфекції в період застосуван= 085;я досліджува= 085;ого препарату	0	3 (1,2 %)	= 211;1,2 % (–2,6 %, 0,2 %)	0,0= 813

* Первинний критерій ефективносm= 0;і дослідженнn= 3;.

** Різниця у співвідношk= 7;ннях, значення 95 % ДІ та P-&= #1079;начення, отримані після поправки на рандомізацo= 0;ю.

i= 5;оказники виникнення інвазивної грибкової інфекції до дня 180 і первинна кінцева точ = 82;а дослідженнn= 3;, тобто «ефективніl= 9;ть на день 180», длn= 3; пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом і кондиціонуk= 4;анням, відповідно, представлеl= 5;і в таблиці 4.

Таблицn= 3; 4

h= 3;острий мієлоїдний лейкоз

Кінцева точка дослідженн= 103;

Вориконаз&#= 1086;л

(N=3D98)

Ітраконаз&#= 1086;л

(N=3D109)

Різниця у співвіднош= 077;ннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)=

= 042;иникнення інвазивної грибкової інфекції – день 180

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)<= /p>

–0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **

= 045;фективніст&= #1100; на день 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Первинна кінцева точка дослідженнn= 3;.

** Демонструєm= 0;ься не менша ефективнісm= 0;ь із запасом 5 %.<= o:p>

*** Різниця у співвідношk= 7;ннях і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацo= 0;ю.

Таблицn= 3; 5

Міє= 083;оаблативни&= #1081; режим кондиціонуk= 4;ання

Кінцева точка дослідженн= 103;

Вориконаз&#= 1086;л

(N=3D125)

<= /span>

Ітраконаз&#= 1086;л

(N=3D143)

Різниця у співвіднош= 077;ннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)=

= 042;иникнення інвазивної грибкової інфекції – день 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

–0,5 % (–3,7 %, 2,7&nbs= p;%) **

= 045;фективніст&= #1100; на день 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 = ;%, 31,7 %)***

* Первинна кінцева точка дослідженнn= 3;.

** Демонструєm= 0;ься не менша ефективнісm= 0;ь із запасом 5 %.<= o:p>

*** Різниця у співвідношk= 7;ннях і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацo= 0;ю.

h= 2;торинна профілактиl= 2;а інвазивної грибкової інфекції – ефективнісm= 0;ь у реципієнт= 10;в трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин з попередньо підтверджеl= 5;ою або підозрю = 74;аною інвазивною грибковою інфекцією.= Вориконазоl= 3; досліджува&= #1083;и як засіб вторинної профілактиl= 2;и у відкритом = 91; непорівнялn= 0;ному багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; дорослих реципієнтіk= 4; алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин з попередньо підтверджеl= 5;ою або підозрюванl= 6;ю інвазивною грибковою і = 85;фекцією. Первинною кінцевою точкою була частота розвитку попередньо підтверджеl= 5;их або підозрюванl= 0;х інвазивних грибкових інфекцій протягом першого рок = 91; після транс = 87;лантації стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин. В ІТТ-групу входило 40 пацієнтів = 079; попереднімl= 0; інвазивнимl= 0; грибковими інфекціями, = 074; тому числі 31 з аспергільоk= 9;ом, 5 з кандидозом = 10; 4 з іншими вид&= #1072;ми інвазивної грибкової інфекції. Се= 088;едня тривалість профілактиl= 2;и досліджуваl= 5;им препаратом = 74; ІТТ-групі становила 95,5 днів.

i= 5;опередньо підтверджеl= 5;і або підозрюванo= 0; інвазивні грибкові інфекції виникли у 7,5 % (3/40) пацієнтів протягом першого рок = 91; після транс = 87;лантації стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, включаючи один випадо = 82; кандидемії, один випадо = 82; сцедоспоріl= 6;зу (обидва були &#= 1088;ецидивами попередньоo= 1; інвазивної грибкової інфекції) і один випадо = 82; зигомікозу. = 050;оефіцієнт виживання н = 72; день 180 становив 80,0 % (32/40= ), а протягом 1 року склав 70,0 % (28/40).

i= 8;ривалість терапії. Під час клінічних досліджень 705 пацієнтів застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; довше 12 тижнів, а 164 пацієнти – довше 6 місяців.=

h= 4;іти. 53 паціє = 85;ти дитячого віку від 2 до 18 років отримували лікування в = 86;риконазоло&#= 1084; у двох проспективl= 5;их, відкритих, непорівнялn= 0;них, багатоцентl= 8;ових клінічних дослідженнn= 3;х. В одному дослідженнo= 0; взяв участь 31 пацієнт із можливим, пі= 076;твердженим або вірогідним інвазивним аспергільоk= 9;ом, з яких у 14 пацієнтів був підтвер = 76;жений або вірогідний інвазивний аспергільоk= 9;. Цих пацієнтів включили в аналізи ефе = 82;тивності даних модифіковаl= 5;ої вибірки пацієнтів, яким було призначено = 83;ікування. У другому дослідженнo= 0; взяли участ= 00; 22 пацієнти з інвазивним кандидозом, зокрема кандидемієn= 2; та кандидозом стравоходу, які потребувалl= 0; проведення основної чи резервної терапії. З ци&#= 1093; пацієнтів 17 було включено в аналізи ефе = 82;тивності даних модифіковаl= 5;ої вибірки пацієнтів, яким було призначено = 83;ікування. У пацієнтів з інвазивним аспергільоk= 9;ом сукупна частота загальної відповіді через 6 тижнів становила 64,3 %= (9 із 14); частота загальної відповіді в пацієнтів віком від 2 до 12 років становила 40 % (2 з 5), а в пацієнтів віком від 12 до 18 років – 77,8 % (7 із 9). У пацієнтів і = 79; кандидемієn= 2; частота загальної відповіді н = 72; момент закі = 85;чення лікування становила 85,7 % (6 із 7), а для пацієнтів з кандидозом стравоходу R= 11; 70 % (7 із 10). Сукупн= а частота відповіді (у пацієнтів і = 79; кандидемієn= 2; та кандидозом стравоходу разом) стано= 074;ила 88,9 % (8 із 9) у пацієнтів віком від 2 до 12 років та 62,5 % (5 із 8) у пацієнтів віком від 12 до 18 років.

i= 0;лінічні дослідженнn= 3; щодо визначення інтервалу QT_=
89;. Для оцінки впливу дослідних засобів на і= 085;тервал QT_с здоровиm= 3; добровольцo= 0;в було проведене п = 83;ацебо-контр&= #1086;льоване, рандомізовk= 2;не перехресне дослідженнn= 3; із однократниl= 4; застосуванl= 5;ям досліджуваl= 5;ого препарату. У ході дослідженнn= 3; застосовувk= 2;лися 3 дози ворико&#= 1085;азолу та кетоконазоl= 3;у перорально. Скоригованk= 7; відносно плацебо середнє максимальнk= 7; подовження інтервалу QT_{c
порівняно з
початковим
рівнем
становило 5,1, 4,8
та 8,2 мс після
застосуванl=
5;я
800, 1200 та 1600 мг
вориконазоl=
3;у
відповідно
та 7,0 мс після
застосуванl=
5;я
800 мг
кетоконазоl=
3;у.
У жодного
учасника до
=
89;лідження
подовження
інтервалу QT_{c
не досягло ≥
60 мс відносн=
086;
вихідного
рівня.
Перевищеннn=
3;
потенційно
клінічно
значущого
порога 500 мс у
жодного
учасника
дослідженнn=
3;
не
спостерігаl=
3;ося.}}

= 060;армакокіне&= #1090;ика.

Загальн= ;а фармакокінk= 7;тична характерисm= 0;ика.

j= 0;армакокіне= 090;ика вориконазоl= 3;у досліджуваl= 3;ася у здорових добровольцo= 0;в, у особливих груп пацієнтів т = 72; у хворих. При пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і препарату у дозах 200 мг або 300 мг 2 раз&= #1080; на добу протягом 14 діб у пацієнтів і = 79; підвищеним ризиком розвитку аспергільоk= 9;у (головним чином у пацієнтів з= 10; злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями лімфатичниm= 3; та кровотво = 88;них тканин) фармакокінk= 7;тичні характерисm= 0;ики, що досліджуваl= 3;ися, а саме: швидкість т = 72; рівномірніl= 9;ть абсорбції, кумуляція т = 72; нелінійний характер фармакокінk= 7;тики, були аналог= 10;чні

m= 0;аким у здорових добровольцo= 0;в.

j= 0;армакокіне= 090;ика вориконазоl= 3;у є нелінійно= 02; через його інтенсивниl= 1; метаболізм. При підвищенні дози експозиція підвищуєтьl= 9;я більше, ніж пропорційнk= 7;. Підрахованl= 6;, що при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і збільшення дози препарату з 200 мг до 300 мг 2 рази на доб= 091; призводить до підвищен = 85;я його експозиції (площа під кривою «концентраm= 4;ія-час» (AUC_τ)) в середньому = 91; 2,5 раза. Пероральна навантажувk= 2;льна доза 200 мг (або 100&= nbsp;мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 3 мг/кг при застосуванl= 5;і внутрішньоk= 4;енно. Пероральна навантажувk= 2;льна доза 300 мг (або 150&= nbsp;мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповід = 72;є 4 мг/кг при застосуванl= 5;і внутрішньоk= 4;енно. При застосуванl= 5;і навантажувk= 2;льних доз вориконазоl= 3;у перорально або внутріш = 85;ьовенно його плазмові концентрацo= 0;ї, близькі до рівноважниm= 3;, досягаютьсn= 3; впродовж перших 24 = годи&= #1085; терапії. Якщ= 086; режим навантажувk= 2;льних доз не використовm= 1;вати, при багаторазоk= 4;ому застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у 2 рази на доб= 091; у більшості пацієнтів його кумуляція з досягненняl= 4; рівноважноo= 1; плазмової концентрацo= 0;ї відбуваєтьl= 9;я на 6-ту добу.

h= 0;бсорбція. Вориконазоl= 3; швидко та майже повністю аб = 89;орбується після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я з максималь = 85;ою концентрацo= 0;єю (C_max) через 1-2 години післ= 03; застосуванl= 5;я. Абсолютна біодоступl= 5;ість вориконазоl= 3;у після його пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я становить 96 %. При багаторазоk= 4;ому застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у з їжею з висо&#= 1082;им вмістом жирів рівні Cmax та AUC_τ знижувалисn= 3; на 34 % та 24 % відповідно. Зміна pH шлунк&= #1086;вого соку не впливає на абсорбцію вориконазоl= 3;у.

i= 6;озподіл. Об’єм розподілу вориконазоl= 3;у у рівноважноl= 4;у стані оцінюється на рівні 4,6 л/&#= 1082;г, що свідчить про його зна= 095;ний розподіл у тканинах. Зв’язуваннn= 3; вориконазоl= 3;у з білками плазми кров= 10; оцінюється на рівні 58 %. Вориконазоl= 3; був виявлений у всіх зразка = 93; спинномозк&= #1086;вої рідини, взят= 080;х у 8 пацієнтів у рамках благодійно- = 76;ослідницьк&#= 1086;ї програми.=

i= 2;етаболізм. Досліджен = 85;я іn vitro продемонстl= 8;ували, що вориконазоl= 3; метаболізуn= 8;ться ізоферментk= 2;ми CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450. Вориконазоl= 3; характеризm= 1;ється високою між суб’єктною варіабельнo= 0;стю фармакокінk= 7;тики.

Дослідk= 8;ення іn vivo продемонстl= 8;ували, що CYP2C19 відігра= 108; значну роль = 091; метаболізмo= 0; вориконазоl= 3;у. Цей фермент характеризm= 1;ється генетичним поліморфізl= 4;ом. Наприклад, можна очікувати, щ= 086; 15-20 % пацієнтам монголоїднl= 6;ї раси буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представниl= 2;ів європеоїднl= 6;ї та негроїдн = 86;ї рас кількість осіб із повільним метаболізмl= 6;м становить 3-5 %. Дослідженнn= 3;, проведені з участю здорових до = 73;ровольців європеоїднl= 6;ї та монголої = 76;ної (японців) рас, продемонстl= 8;ували, що у «повіль= 085;их метаболізаm= 0;орів» вориконазоl= 3;у AUC_τпрепараm= 0;у в середньом = 91; в 4 рази вища, ніж у групі порівняння R= 11; у гомозигот = 85;их «швидких метаболізаm= 0;орів» вориконазоl= 3;у. Гетерозигоm= 0;ні «швидкі метаболізаm= 0;ори» вориконазоl= 3;у мають у середньому = 91; 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння R= 11; у гомозигот = 85;их «швидких метаболізаm= 0;орів».

h= 3;оловним метаболітоl= 4; вориконазоl= 3;у є N-оксид, що становить 72 % усієї кількості мічених радіоактивl= 5;им ізотопом метаболітіk= 4;, що циркулюють = 91; плазмі кров= 10;. Цей метаболіт характеризm= 1;ється мінімальноn= 2; протигрибкl= 6;вою активністю = 90;а не впливає н= 072; загальну ефективнісm= 0;ь вориконазоl= 3;у.

h= 5;кскреція. Вориконазоl= 3; виводиться = 79; організму шляхом печінковогl= 6; метаболізмm= 1;, менш ніж 2 % зас= ;тосованої дози виводиться із сечею у<= /span> незміненомm= 1; вигляді.

i= 5;ри використанl= 5;і міченого радіоактивl= 5;им ізотопом вориконазоl= 3;у в сечі визна= 095;алося приблизно 80 % радіоактивl= 5;ості після багаторазоk= 4;ого внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я препарату т = 72; 83 % – після багаторазоk= 4;ого пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Більша частина (> 94 %) радіоактивl= 5;их речовин виводилася = 79; організму протягом перших 96 годи&= #1085; як після внутрішньоk= 4;енного, так і після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я препарату.=

i= 8;ривалість періоду напіввиведk= 7;ння вориконазоl= 3;у залежить ві = 76; дози та становить п = 88;иблизно 6 годин після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я дози 200 мг. Через нелінійну фармакокінk= 7;тику період напі = 74;виведення не використовm= 1;ється для оцінки кумуляції або елімінації вориконазоl= 3;у.

j= 0;армакокіне= 090;ика у особливих груп пацієн = 90;ів.

i= 7;тать. У дослідженнo= 0; багаторазоk= 4;ого пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у рівні C_max та AUC_=
τ у здорових молодих жінок були відповідно на 83 % та на 113 % вище, ніж у здорових мо = 83;одих чоловіків (18-45 років). У цьому ж дослідженнo= 0; не спостерігаl= 3;ося жодних статистичнl= 6; значущих відмінностk= 7;й між цими показникамl= 0; у здорових чоловіків т = 72; жінок літнього віку (≥ 65 років). У клінічній п = 88;ограмі не здійснювалk= 2;ся корекція дози залежн = 86; від статі учасників досліджень. Профілі безпеки та концентрацo= 0;ї у плазмі кро= 074;і препарату у жінок та чоловіків були аналог= 10;чними. Таким чином, необхідносm= 0;і корекції дози препарату залежно від статі немає.

i= 5;ацієнти літнього віку. У клінічному дослідженнo= 0; багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я препарату перорально рівні C_max та AUC_=
τ у здорових чоловіків літнього віку (≥ 65 рокі&= #1074;) були відповідно на 61 % та на 86 % вище, ніж у зд&= #1086;рових молодих чоловіків (18-45 років). Не спостерігаl= 3;ося жодних статистичнl= 6; значущих ві = 76;мінностей рівнів C_max та A= UC_τ у здорових жінок літнього віку (≥ 65 роl= 2;ів) та здорових молодих жінок (18-45 років).

i= 9; клінічних дослідженнn= 3;х не здійснювалk= 2;ся корекція дози залежн = 86; від віку. Спостерігаk= 4;ся взаємозв’яk= 9;ок між плазмовими концентрацo= 0;ями та віком. Про&#= 1092;ілі безпеки вориконазоl= 3;у у молодих па= 094;ієнтів та пацієнті = 74; літнього віку були по= 076;ібними, тому необхіднісm= 0;ь у корекції д= 086;зи для пацієнтів літнього віку відсутня (ди= 074;. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

h= 4;іти. Реко= мендована доза препарату для перорал= 00;ного застосуванl= 5;я дітям базується н = 72; фармакокінk= 7;тичному аналізі даних, отрим= 072;них від 112 дітей віком 2-12 років зі зниженим ім = 91;нітетом та 26 дітей віком 12-17 років зі зниженим імунітетом. Застосуванl= 5;я багаторазоk= 4;их доз 3, 4, 6, 7 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньоk= 4;енно та багаторазоk= 4;их доз 4 мг/кг, 6 мг/кг та 200 мг 2 рази на доб= 091; перорально (порошок для приготуванl= 5;я суспензії для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я) оцінювалосn= 3; під час 3 фармакокіl= 5;етичних досліджень за участю дітей. Навантажувk= 2;льні дози 6 мг/кг 2 рази на доб= 091; внутрішньоk= 4;енно у перший день, що супроводжуk= 4;алися наступними дозами 4 мг/к= 075; 2 рази на доб= 091; внутрішньоk= 4;енно та 300 мг 2 рази на добу перорально (таблетки), оцінювалисn= 3; під час одного фармакокінk= 7;тичного дослідженнn= 3; за участю дітей. У даної катег = 86;рії пацієнтів спостерігаl= 3;ася більш вираж = 77;на індивідуалn= 0;на варіабельнo= 0;сть порівняно з дорослими.=

i= 5;орівняння фармакокінk= 7;тичних параметрів дітей та дорослих показало, що очікувана з = 72;гальна експозиція (AUCτ) у дітей піl= 9;ля введення навантажувk= 2;льної дози 9 мг/кг внутрішньоk= 4;енно була порівнянна = 79; AUC_τу дорослих після застосуванl= 5;я навантажувk= 2;льної дози 6 мг/кг внутрішньоk= 4;енно. AUC_τу дітей після застосуванl= 5;я підтримуючl= 0;х доз 4 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньоk= 4;енно була порівнянна = 79; AUC_τу дорослих після застосуванl= 5;я 3 та 4 мг/кг 2 ра= зи на добу внутрішньоk= 4;енно. AUC_τу дітей після застосуванl= 5;я підтримуючl= 6;ї дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 рази на добу перора = 83;ьно була порівнянна = 79; AUC_τу дорослих після застосуванl= 5;я 200 мг 2 рази на добу перорально. Експозиція вориконазоl= 3;у після застосуванl= 5;я дози 8 мг/кг в&#= 1085;утрішньове= нно буде в 2 рази вищою, ніж пр&#= 1080; застосуванl= 5;і дози 9 мг/кг перорально.

h= 2;ища, ніж для дорослих, підтримуючk= 2; доза для внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я дітям відоб = 88;ажає більшу здатність д = 86; елімінації = 91; зв’язку з більшою масою печінки відносно ма = 89;и тіла. При пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і біодоступнo= 0;сть препарату може бути знижена у дітей із мальабсорбm= 4;ією та дуже низькою відносно віку масою тіла. У таких випадках рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти вориконазоl= 3; внутрішньоk= 4;енно.

h= 5;кспозиція вориконазоl= 3;у у більшості дітей старшого віку була порівнянноn= 2; такій у доро= 089;лих при однаковому режимі дозування. Однак у деяких діте = 81; старшого віку з низьк= 086;ю масою тіла спостерігаl= 3;ася нижча експо = 79;иція вориконазоl= 3;у порівняно з такою у доро= 089;лих. Схоже, що у таких пацієнтів метаболізм вориконазоl= 3;у подібний до такого у діт= 077;й, а не у дорослих. З огляду на фармакокінk= 7;тичний аналіз популяції діти віком 12-14 років з масою тіла менше 50 кг мають отримувати дози для дітей (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Порушен&= #1085;я функції нирок. У пацієнтів і = 79; нирковою недостатніl= 9;тю від помірного д = 86; тяжкого ступеня (рівень креа= 090;иніну в сироватці крові < 2,5 мг/= дл) відбуваєтьl= 9;я накопиченнn= 3; бета = 76;ексу сульфобутиl= 3;ового ефіру натрі= 02; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

i= 5;орушення функції печінки. Після разового пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я препарату (200= мг) у пацієнтів і = 79; легким або помірним цирозом печінки (кла= 089; А та В за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю) рівень AUC був на 233 % вищим порівняно з таким у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв’язуваннn= 3; вориконазоl= 3;у з білками крові.

i= 9; ході дослідженнn= 3; багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я препарату перорально рівень AUC_τ був подібни = 84; у пацієнтів = 079; помірним цирозом печінки (кла= 089; В за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю), які застосовувk= 2;ли підтримуваl= 3;ьну дозу 100 мг 2 рази на добу, та у пацієнтів з нормальною функцією печінки, які застосовувk= 2;ли по 200 мг препарату 2 рази на добу. Дані щодо фармакокінk= 7;тики препарату у пацієнтів і = 79; тяжким цирозом печінки (кла= 089; С за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю) відсутні (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

К&= #1083;інічні характерисm= 0;ики.

П&= #1086;казання.<= /i>

П = 88;офілактика інвазивних грибкових інфекцій пр = 80; алогенній трансплантk= 2;ції кісткового мозку у паці= 108;нтів з високим ризиком такого ускладненнn= 3;.

Канд = 80;вор с&= #1083;ід застосовувk= 2;ти д&= #1086;рослим і дітям для лікування:=

– і&= #1085;вазивного аспергільоk= 9;у;

– к&= #1072;ндидемії, що не супроводжуn= 8;ться нейтропеніn= 8;ю;

– тяжких інвазивних інфекцій, спричинениm= 3; Candida (включаючи С. krusei), резистентнl= 0;х до флуконазолm= 1;;

– т&= #1103;жких грибкових інфекцій, спричинениm= 3; видами Scedosporium і F= usarium.

Паці= 08;нтам із прогресуючl= 0;ми інфекціями = 90;а інфекціями, що потенційно загрожують життю, препа= 088;ат с&= #1083;ід застосовувk= 2;ти у якості початкової терапії.

&nb= sp;

П&= #1088;отипоказан= ;ня.

– h= 3;іперчутлив= 110;сть до діючої речовини аб = 86; до будь-якої допоміжної речовини препарату.=

– Одночаl= 9;не застосуванl= 5;я із субстратамl= 0; CYP3A4, терфенади = 85;ом, астемізолоl= 4;, цизапридом, = 087;імозидом або хінідином а = 73;о івабрадиноl= 4;, оскільки підвищення концентрацo= 0;й цих лікарсь = 82;их засобів у плазмі кров= 10; може призве = 89;ти до подовження інтервалу QT_=
89; та зрідка – до розвитку шлуночковоo= 1; тахікардії типу «пірует» (torsades de point= es) (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

– Одночаl= 9;не застосуванl= 5;я із рифампіцинl= 6;м, карбамазепo= 0;ном та фенобарбітk= 2;лом та звіробоє = 84;, оскільки ці лікарські засоби здатні сутт= 08;во знижувати концентраm= 4;ії вориконазоl= 3;у у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

– Одночаl= 9;не застосуванl= 5;я стандартниm= 3; доз ворикон = 72;золу з ефавірензоl= 4; у дозі 400 мг на добу або вище, оскільки застосуванl= 5;я ефавірензу = 91; таких дозах значно знижує концентрацo= 0;ї вориконазоl= 3;у у плазмі крові у здорових добровольцo= 0;в. Вориконазоl= 3; також значн = 86; підвищує концентрацo= 0;ї ефавірензу = 74; плазмі кров= 10; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»; при застосуванl= 5;і нижчих доз див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

– Одночаl= 9;не застосуванl= 5;я з високими дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 рази на добу), оскіль&#= 1082;и застосуванl= 5;я таких доз ритонавіру = 87;ризводить до суттєвог = 86; зниження концентрацo= 0;ї вориконазоl= 3;у у плазмі крові у здор= 086;вих добровольцo= 0;в (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»; при застосуванl= 5;і нижчих доз див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

<= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>– Одн&#= 1086;часне застосуванl= 5;я з алкалоїдамl= 0; ріжків (ерготамін, дигідроергl= 6;тамін), які є

субстрk= 2;тами CYP3A4, оскільки підвищення концентрацo= 0;й цих лікарських засобів у плазмі кров= 10; може призвести д = 86; ерготизму (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

– Одночаl= 9;не застосуванl= 5;я із сиролімусоl= 4;, оскільки вориконазоl= 3; може суттєв = 86; підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ї сиролімусу = 91; плазмі кров= 10; (див. розділ. «= Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

- Одночасне застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у з налоксего = 83;ом, субстратом CYP3= A4, оскільки підвищення концентрацo= 0;ї налоксеголm= 1; в плазмі кро= 074;і може спровокуваm= 0;и симптоми відміни опіоїдів (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

- Одночасне застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у з толваптан = 86;м, оскільки потужні інгібітори CYP3= A4, такі як вориконазоl= 3;, значно підвищують = 82;онцентраці&#= 1102; толваптану = 74; плазмі (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

- Одночасне застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у з луразидон = 86;м, оскільки значне збільшення = 77;кспозиції луразидону може призвести д = 86; серйозних побічних реакцій (див. розділ «Вза= 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосуванl= 5;я з венетоклакl= 9;ом на початку лікування т = 72; під час фази титрування дози венетоклакl= 9;у, оскільки вориконазоl= 3;, ймовірно, значно підвищує концентрацo= 0;ю венетоклакl= 9;у в плазмі крові та збі= 083;ьшує ризик синдрому лізису пухлини (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

=

В&= #1079;аємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

h= 2;ориконазол пригнічує активність та метаболі = 79;ується ізоферментk= 2;ми цитохрому P450: CYP2C= 19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментo= 0;в здатні відповідно підвищуватl= 0; або знижува = 90;и плазмові концентрацo= 0;ї вориконазоl= 3;у, а вориконазоl= 3; має потенціал підвищуватl= 0; плазмові концентрацo= 0;ї субстанцій, = 103;кі метаболізуn= 2;ться цими ізоферментk= 2;ми цитохрому P450; k= 9;оl= 2;рема це стосується речовин, які метаболізуn= 2;ться CYP3A4, оскільки вориконазоl= 3; є сильним інгібітороl= 4; CYP3A4, хоча збільшення AUC залежить ві = 76; субстрату (див. таблицю &= #1085;ижче).

Дослідж&= #1077;ння лікарської взаємодії проводили з участю здорових добровольцo= 0;в чоловічої статі, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; 200 мг 2 рази на добу перорально та багатора = 79;ово до досягнення рівноважноk= 5;о стану. Отрим= 072;ні результати також застосовуюm= 0;ь щодо інших груп пацієнтів т = 72; при виборі інших способів застосуванl= 5;я.

Ворикон&= #1072;зол слід застос = 86;вувати з обережністn= 2; пацієнтам, які одночас = 85;о приймають інші лікарські засоби, що пролонгуютn= 0; інтервал QT_{с.
У випадках,
коли
вориконазоl=
3;
також має по=
090;енціал
підвищуватl=
0;
плазмові
концентрацo=
0;ї
субстанцій,
що
метаболізуn=
2;ться
ізоферментk=
2;ми
CYP3A4 (деякі анти=
075;істамінні
засоби,
хінідин,
цизаприд,
пімозид), їх
одночасне
застосуванl=
5;я
протипоказk=
2;но
(див. нижче та
розділ
«Протипокаk=
9;ання»).}

Інформа&= #1094;ію щодо взаємодії вориконазоl= 3;у та інших лікарських засобів наведено в т= 072;блиці 6. Направленнn= 3; стрілок для кожного параметра фармакокінk= 7;тики базується н = 72; довірчому інтервалі 90 % геометричнl= 6;го середнього = 82;оефіцієнта.

Символи та скорочення, використанo= 0; в таблиці, та їх значення: ↔<= /span> – знаходитьсn= 3; у межах
80-= 125 %; ↑ – вище 80-125 %; ↓ – нижче 80-= 125 %; * – двобічні взаємодії; AUC_&#=
964; – площа під кривою над дозовим інтервалом; AUC= _t – площа під кривою від часу «0» до часу із пока= 079;ником, що визначаєтьl= 9;я; AUC_0-_∞ – площа під кривою від часу «0» до нескінченнl= 6;сті; н/з – не застосовно.

Взаємод&= #1110;ї у таблиці 6 на&= #1074;едено у такому порядку: одн= 086;часне застосуванl= 5;я протипоказk= 2;но, одночасне застосуванl= 5;я вимагає підбору доз = 80; та ретельного клінічного та біологічноk= 5;о спостережеl= 5;ня, одночасне застосуванl= 5;я не має значущих фармакокінk= 7;тичних взаємодій, але може викликати клінічну зацікавленo= 0;сть у даній тера= 087;евтичній галузі.

        =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =             &nb= sp;            =      Таб&= #1083;иця 6

Лік= арський засіб

(мех= ;анізм взаємодії)

Вза= ємодія

Сер= еднє геометричн= 077; змін, %

Рек= омендації щодо одночасног= 086;

зас= тосування<= /span>

Астемізол, цизаприд, пімозид, хінідин та терфенадин (CYP3A4-субстрати)<= o:p>

= 061;оча відповідни= 093; досліджень не проводил&#= 1080;, підвищення концентрац= 110;й цих речовин у плазмі крові може призводити до подовження інтервалу QT_&#=
1089;та рідко – до розвитку шлуночково= 111; тахікардії типу «піруе&#= 1090;»

Протип= 086;казано (див. розділ Протипоказ= 072;ння»)

= 050;арбамазепі&= #1085; та барбітурат= 080; тривалої ді&#= 1111;, наприклад, фенобарбіт= 072;л, мефобарбіт= 072;л (потужні індуктори CYP450) <= o:p>

Незважаючи на відсутніст= 100; відповідни= 093; досліджень, очікується, що карбамазеп= 110;н та барбітурат= 080; тривалої дії можуть значно знижувати плазмові концентрац= 110;ї вориконазо= 083;у

Протип= 086;казано (див. розділ Протипоказ= 072;ння»)

= 045;фавіренз (ненуклеози&#= 1076;ний інгібітор зворотної транскрипт= 072;зи) (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

400 мг 1 раз на добу разом із вориконазо= 083;ом у дозі 200 мг 2 рази на добу*

300 мг 1 раз на добу одночасно з 4= 00 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу*

Cmax ефавірензу ↑ 38 %,

AUC_τ ефавірензу ↑ 44 %,

C_max вориконазо= 083;у ↓ 61 %,

AUC_τ вориконазо= 083;у ↓ 77 %

= 055;орівняно із 600 мг ефавірензу 1 раз на добу:=

C_=
max ефавірензу ↔,

AUC_τ ефавірензу ↑ 17 %

Порі&#= 1074;няно із 200 мг вориконазо= 083;у 2 рази на доб&= #1091;:

C_max вориконазо= 083;у ↑ 23 %,

AUC_τ вориконазо= 083;у ↓ 7 %

Одно&#= 1095;асне застосуван= 085;я стандартни= 093; доз ворикон&#= 1072;золу з ефавірензо= 084; у дозі 400 мг 1 раз на добу чи вище протипока&#= 1079;ано (&#= 1076;ив. розділ Протипоказ= 072;ння»).

= 055;ри одночасном= 091; застосуван= 085;і вориконазо= 083;у та ефавірензу підтримува= 083;ьну дозу ворико&#= 1085;азолу слід збільшити до 400 мг 2 рази на добу, а дозу ефавірензу слід зменшити до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазо= 083;у слід повернутис= 103; до початкової дози ефавір&#= 1077;нзу (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози» та «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

Алкалої= ;ди ріжків, наприклад ерготамін та дигідрое&#= 1088;готамін (субстрати CYP3A4)<= o:p>

Хоча відповідни= 093; досліджень не проводили, відомо, що вориконазо= 083; може підвищуват= 080; концентрац= 110;ю алкалоїдів ріжків плаз&#= 1084;і крові і призводити до розвитку ерготизму

= 055;ротипоказа&= #1085;о (див. розділ Протипоказ= 072;ння»).

Лурази= 076;он

(субстр&#= 1072;т CYP3A4)

Хоча дослідженн= 103; не проводи = 83;и, імовірно, що вориконазо= 083; може спричинити значне підвищення концентрац= 110;ї луразидону в плазмі крові

Протип= 086;казано (див. розділ Протипоказ= 072;ння»)

Налоксего= 083;

(с&= #1091;бстрат CYP3A4)

= 061;оча дослідженн= 103; не проводи = 83;и, імовірно, що вориконазо= 083; може спричинити значне підв&#= 1080;щення концентрац= 110;ї налоксегол= 091; в плазмі кр= 086;ві

Прот= ;ипоказано (&#= 1076;ив. розділ Протипоказ= 072;ння»)

Рифабутин (потужний індуктор CYP450)

300 мг 1 раз на добу

300 мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазо= 083;ом 350 мг 2 рази на добу*)

300 мг 1 раз на добу (одночасно з = вориконазоl= 3;ом 400 мг 2 рази на добу*)

C_max вориконазо= 083;у ↓= ; 69 %,

AUC_τ вориконазо= 083;у ↓= ; 78 %

Порівняно із 200 мг вориконазо= 083;у 2 рази на доб&= #1091;:

C_max вориконазо= 083;у ↓= ; 4 %,

AUC_τ вориконазо= 083;у ↓= ; 32 %

Cmax рифабутину ↑ 195 %,

AUC_τ рифабутину ↑ 331 %

Порівняно із 200 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу:

Cmax вориконазо= 083;у ↑ 104 %,

AUC_τ вориконазо= 083;у ↑= ; 87 %

С&#= 1083;ід уникати одночасног= 086;

застосуван= ;ня вориконазо= 083;у та рифабутину, якщо тільки користь не переважає ризик.

= 055;ідтримувал&= #1100;на доза вориконазо= 083;у може бути підвищена до 5 мг/кг внутрішньо= 074;енно 2 рази на добу або з 200 мг до 350 мг перорально 2 рази на добу (від 100 мk= 5; до 200 мг перорально 2 рази на добу для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

= 055;ри одночасном= 091; застосуван= 085;і рифабутину &#= 1090;а вориконазо= 083;у

= 088;екомендова&= #1085;о проводити ретельний моніторинг показників загального аналізу кро&#= 1074;і та побічних реакцій, пов’язаних із рифабути&#= 1085;ом (таких як увеїт).

= 056;ифампіцин (600 мг 1 раз на добу) (потужний індуктор CYP450)
C_max вориконазо= 083;у ↓= ; 93 %,

AUC_τ ворикон= ;азолу ↓= ; 96 %
Протип= 086;казано (див. розділ Протипоказ= 072;ння»).

= 056;итонавір (інгібітор протеаз) (потужний ін&= #1076;уктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

= 042;исокі дози

(400 мг 2 рази на добу)

= 053;изькі дози

(100 мг 2 рази на добу)*

C_max та AUC_τ ритонавіру ↔= ;<= /o:p>

Cmax вориконазо= 083;у ↓ 66 %,

AUC_τ вориконазо= 083;у ↓= ; 82 %

Cmax ритонавіру ↓ 25 %,

AUC= _τ ритонавіру ↓ 13 %,

C_max вориконазо= 083;у ↓= ; 24 %,

AUC_τ вориконазо= 083;у ↓= ; 39 %

= 054;дночасне застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та високих доз ритонавіру (400 мг та вище 2 рази на добу) &#= 1087;ротипоказа= но (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

= 054;дночасного застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази нk= 2; добу) слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик.

Пре= парати звіробою

(інд= ;уктор CYP450; індуктор

P-глo= 0;копротеїну)

300 мг тричі на добу (одночасне застосуван= 085;я із 400 мг ворик = 86;назолу разово)

= 059; незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110; AUC_0-_∞ вориконазо= 083;у ↓ 59 %

Протип= 086;казано (див. розділ Протипоказ= 072;ння»).

Толвап= 090;ан

(субстрат CYP3A4)

= 061;оча відповідні клінічні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, імовірно, що вориконазо= 083; може значно підвищуват= 080; плазмові концентрац= 110;ї толваптану

= 055;ротипоказа&= #1085;о (див. розділ Протипоказ= 072;ння»)

= 042;енетоклакс<= o:p>

(субстрат CYP3A)

= 061;оча дослідженн= 103; не проводили, вориконазо= 083;, імовірно, суттєво підвищує концентрац= 110;ю венетоклак= 089;у в плазмі.

= 054;дночасне застосуван= 085;я вориконазо= 083;у протипоказ= ане на початку лікування та під час фази титрув&#= 1072;ння дози венетоклак= 089;у (див. розділ «Протипока= 079;ання») Необхідно зменшувати дозу венето&#= 1082;лаксу, як зазначено в інструкції із застосув&#= 1072;ння венетоклак= 089;у, під час стабільног= 086; щоденного дозування; рекомендує= 090;ься ретельний моніторинг ознак токсичност= 110;.

= 60;луконазол

(інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4), 200 мг 1 раз на добу<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:AR-SA'>

C_max вориконазо= 083;у ↑= ; 57 %,

AUC_τ вориконазо= 083;у ↑= ; 79 %,

C_max флуконазол= 091; – н/з,

AUC_τ флуконазол= 091; – н/з

Не встановлен= 086;, яке зниження дози та/або частоти застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та флуконаз&#= 1086;лу необхідне для уникнення цього ефект&#= 1091;. При застосуван= 085;і вориконазо= 083;у безпосеред= 085;ьо після флуконазол= 091; рекомендує= 090;ься проводити моніторинг побічних реакцій, пов&= #8217;язаних із вориконазо= 083;ом.

Фенітоїн

(субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450)

300 мг 1 раз на добу

300 мг 1 раз на добу (одночасно з = 400 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу)*

C_max вориконазо= 083;у ↓= ; 49 %,

AUC_τ вориконазо= 083;у ↓= ; 69 %

Cmax фенітоїну ↑ 67 %,

AUC_τ фенітоїну ↑= ; 81 %

Порі&#= 1074;няно із 200 мг вориконазо= 083;у 2 рази на доб&= #1091;:

C_max вориконазо= 083;у ↑= ; 34 %,

AUC_τ вориконазо= 083;у ↑= ; 39 %

= 057;лід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та фенітоїну, якщо тільки користь не переважає ризик. При одночасном= 091; застосуван= 085;і фенітоїну та ворикона&#= 1079;олу рекомендов= 072;но проводити ретельний контроль рівня фенітоїну у плазмі крові.

= 060;енітоїн можна застосовув= 072;ти одночасно з вориконазо= 083;ом за умови підвищення підтримува= 083;ьної дози вориконазо= 083;у до 5 мг/кг вну= трішньовенl= 5;о 2 рази на добу або з 200 мг до 400 мг перорально 2 рази на добу (зі 100 мг до 200 мг на добу перорально 2 рази на добу –пацієнтам із масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

Леm= 0;ермовір

(ін = 76;уктор CYP2C9 і CYP2C19)

C_=
max вориконазо= 083;у ↓ 39 %

AUC_0-12 вориконазо= 083;у ↓ 44 %

C₁₂ вориконазо= 083;у ↓ 51 %

= 071;кщо не можна уникнути одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та летермовір= 091;, необхідний моніторинг щодо можливої втрати ефек&#= 1090;ивності вориконазо= 083;у

Флуклl= 6;ксацилін

(ін = 76;уктор CYP450)

&= #1055;овідомляло= ;ся про значне зниження концентрац= 110;ї вориконазо= 083;у в плазмі крові.

Якщо одночасне застосуван= 085;я вориконазо= 083;у з флуклоксац= 080;ліном не можна виключити, с&= #1083;ід проводити моніторинг на предмет потенційно= 111; втрати ефективнос= 090;і вориконазо= 083;у (наприклад, за допомогою &#= 1090;ерапевтичн= ого моніторинг= 091;); може знадобитис= 103; збільшення дози вориконазо= 083;у.

= 043;ласдегіб

(CY= P3A4 субстрат)<= /p>

= 061;оча вориконазо= 083; не досліджува= 074;ся, він є ймовір&= #1085;о підвищення плазми концентрац= 110;ї гласдегиба і підвищення ризику подовження інтервалу QTc.<= /o:p>

= 071;кщо одночасне з&#= 1072;стосування не може бути уникають, часті ЕКГ моніторинг рекомендує= 090;ься (див. розділи «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

= 030;нгібітори тирозинкін= 072;зи (наприклад, акситиніб, босутініб, кабозантин= 110;б, церитиніб, кобіметині= 073;, дабрафеніб, дазатиніб, нілотиніб, сунітініб, ібрутиніб, рибоцикліб) (= c= 091;бстрати CYP3A4)

= 042;ориконазол, хоча не вивчався може збільш&#= 1080;ти концентрац= 110;ю в плазмі інгібіторі= 074; тирозинкін= 072;зи метаболізу= 108;ться CYP3A4.

= 071;кщо одночасне застосуван= 085;я не може бути = уникнути, зменшення дози інгібітор тирозинкін= 072;зи рекомендов= 072;но (див. розділи «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Антикоагул= янти

Варф&#= 1072;рин (субстрат CYP2C9)

(разо&= #1074;а доза 30 мг варфарину одночасно з 300 мг ворикон= азолу 2 рази на добу)

Інші пероральні кумарини, такі як фенпрокумо= 085;, аценокумар= 086;л (субстрати CYP2C9 та CYP3A4)

= 052;аксимально протромбін= 086;вий час збільшу&#= 1074;ався приблизно вдвічі.

= 061;оча відповідні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, відомо, що вориконазо= 083; може підвищуват= 080; плазмові концентрац= 110;ї кумаринів та таким чином спричинити подовження протромбін= 086;вого часу.

= 056;екомендуєт&= #1100;ся ретельно контролюва= 090;и протромбін= 086;вий час та інші відповідні показники згортання крові і здійснюват= 080; відповідну корекцію доз антикоагул= 103;нтів.

Івакафтор

(субстрат CYP3A4)

= 061;оча дослідженн= 103; не проводи = 83;и, імовірно, що&= nbsp;вориконазо= л може підвищуват= 080; плазмові ко&#= 1085;центрації івакафтору і при цьому зростатиме ризик побічних ефектів

= 056;екомендова&= #1085;о зниження дози івакафтору

Беl= 5;зодіазепін= 080; (субстрати CYP3A4),= наприклад мідазолам (0,05 = мг/ = 82;г внутрішньо= 074;енна разова доза),=

міk= 6;азолам (7,5 мг/кг пероральна разова доза),=

інm= 6;і бензодіазе= 087;іни, (наприклад т&= #1088;иазолам, алпразолам) <= /span>

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;, AUC_0-∞ мідазоламу в = 593; 3,7 раза

&= nbsp;

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;, C_max мідазоламу = 593; 3,8 раза

AUC0-∞ мідазоламу в = 593; 10,3 раза.

Хоча відповідні клінічні дослідженн= 103; не проводили, імовірно, що = вориконазоl= 3; може підвищуват= 080; плазмові ко&#= 1085;центрації бензодіазе= 087;інів, що метаболі&#= 1079;уються CYP3A4, та призводити до подовження седативног= 086; ефекту

= 057;лід розглянути можливість зниження дози бензодіазе= 087;інів.

Іму= носупресанm= 0;и

(суб= ;страти CYP3A4)

Сир= олімус

(раз= ;ова доза 2 мг)

Еве= ролімус

(суб= ;страт CYP3A4, субстрат р-глікопрот&#= 1077;їну)

Цик= лоспорин

(при застосуван= 085;і реципієнта= 084;, які знаходя&#= 1090;ься у стабільном= 091; стані після трансплант= 072;ції нирок та постійно застосовую= 090;ь циклоспори= 085;)

Такролімус

(разова доза 0,1 мг/кг)=

= 059; незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;:

C_max сиролімусу ↑ у 6,6 раз = 72;, AUC= _0-_∞ сиролімусу ↑ в

11 разів

= 061;оча відповідні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, вориконазо= 083; може спричинити значне підв&#= 1080;щення плазмової концентрац= 110;ї еверолімус= 091;.

Cmax циклоспори= 085;у ↑ 13 %,

AUC= _τ циклоспори= 085;у ↑ 70 %

Cmax такролімус= 091; ↑ 117 %,

AUCt такролімус= 091; ↑ 221 %

Одночасне застосуван= 085;я протип= 086;казано (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

Одночас= ;не застосуван= 085;я еверолімус= 091; та вориконазо= 083;у не рекоменд&#= 1091;ється, оскільки вориконазо= 083; може спричиняти значне підвищення концентрац= 110;ї еверолімус= 091; (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

= 053;а початку терапії вориконазо= 083;ом пацієнтам, які вже застосовую= 090;ь циклоспори= 085;, рекомендує= 090;ься зниження дози циклоспори= 085;у у 2 рази та ретельне спостереже= 085;ня за його рівнем. Підвищений рівень циклоспори= 085;у асоціюєтьс= 103; з нефротокси= 095;ними ефектами. Пo= 0;сля відміни вориконазо= 083;у слід ретельно контролюва= 090;и рівень циклоспори= 085;у та у разі необхіднос= 090;і підвищити його дозу.=

= 053;а початку терапії вориконазо= 083;ом пацієнтам, які вже застосовую= 090;ь такролімус, рекомендує= 090;ься зниження дози такролімус= 091; до третини від початкової дози та ретельний м&#= 1086;ніторинг рівня такролімус= 091;. Підвищений рівень такролімус= 091; асоціювавс= 103; з нефротокси= 095;ними ефектами. Пo= 0;сля відміни вориконазо= 083;у слід ретельно контролюва= 090;и рівень такролімус= 091; і у разі необхіднос= 090;і – підвищити його дозу.=

Опіати тривалої дії

(субстрати CYP3A4)

Оксикодон (10 мг одноразово) <= o:p>

= 059; незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;:

C_max оксикодону ↑ у 1,7 раз = 72;,

AUC_0-∞ оксикодону ↑ у 3,6 раза

Слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої ді&#= 1111;, що метаболізу= 102;ться CYP3A4 (наприклад, гідрокодон= 091;).

Рекомендує= ;ться ретельний моніторинг побічних реакцій, асоційован= 080;х з опіатами.

Мет= адон (субстрат CYP3A4)

(32-100 мг 1 раз на добу)

Cmax R-метадону (активного)

↑ 31 %,

AUC_τ R-метадону (активного) = ↑ 47 %,

Cmax S-метадону ↑ 65 %,

AUC= _τ S-метадону↑ 103 %

= 056;екомендуєт&= #1100;ся постійний нагляд щодо розвитку побічних реакцій та токсичних ефектів, асоційован= 080;х із підвищеним= 080; плазмовими концентрац= 110;ями метадону, включаючи подовження інтервалу QT. Може бути необхідним зниження дози метадону.

Нестероїдн= і протизапал= 100;ні препарати (НПЗП)

(субстрати CYP2C9)

ібm= 1;профен (400 мг одноразово)

диl= 2;лофенак (50 мг одноразово)

Cmax S-ібупрофену = ↑ 20 %,

AUC_0-∞ S-ібупрофену = ↑ 100 %

Cmax диклофенак= 091; ↑ 114 %,

AUC= _0-_∞ диклофенак= 091; ↑ 78 %

Реко&#= 1084;ендується моніторинг розвитку побічних реакцій та проявів токсичност= 110;, пов’язаних із НПЗП. Може бути необхідною корекція дози НПЗП.

Омепразол

(інгібітор CYP2C19; субстрат CYP2C19 та CYP3A4)

40 мг 1 раз на добу*

Cmax омепразолу ↑ 116 %,

AUC= _τ омепразолу ↑ 280 %,

Cmax вориконазо= 083;у ↑ 15 %,

AUC= _τ вориконазо= 083;у ↑ 41 %

= 052;етаболізм інших інгібіторі= 074; протонної п&#= 1086;мпи, що є субстратам= 080; CYP2C19, також може пригнічува= 090;ися вориконазо= 083;ом, що може призвести до підвищення їх плазмових концентрац= 110;й

Корекція дози вориконазо= 083;у не рекомендує= 090;ься.

На початку терапії вориконазо= 083;ом пацієнтам, які вже застосовую= 090;ь омепразол (40 мг або вище), рекомендує= 090;ься зниження дози омепразолу вдвічі.

Перорk= 2;льні контрацепт= 080;ви

(субстрk= 2;ти CYP3A4, інгібітори CYP2C19)

Нор&= #1077;тистерон/еm= 0;инілестрад= 110;ол

(1 мг= /0,035 мг 1 раз на добу)*<= /o:p>

C_max етинілестр= 072;діолу ↑ 36 %,

AUC_τ етинілестр= 072;діолу

&#= 8593; 61 %,

C_max норетистер= 086;ну ↑ 15 %,

AUC_τ норетистер= 086;ну ↑ 53 %,

C_max вориконазо= 083;у ↑ 14 %,

AUC_τ вориконазо= 083;у ↑ 46 %

= Р= ;екомендуєт= 00;ся моніторинг розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуван= 085;ям пероральни= 093; контрацепт= 080;вів та вориконазо= 083;у.

Опі= ати короткої дії

(суб= ;страти CYP3A4)

аль= фентаніл

(20 мкг/кг одноразово, одночасно з налоксоном)

фен= таніл

(5 мк= ;г/кг одноразово)

= 059; незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;:

AUC= _0-_∞ альфентані= 083;у ↑ у 6 разів

= 059; незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;:

AUC_0-∞ фентанілу ↑ в 1,34 &#= 1088;аза

Слід розглянути можливість зниження дози альфентані= 083;у, фентанілу та інших структурно подібних до альфентані= 083;у опіатів кор&#= 1086;ткої дії, що метаболізу= 102;ться CYP3A4 (наприклад, суфентаніл= 091;).

Рек= омендуєтьсn= 3; моніторинг стану пацієнта щодо пригніченн= 103; дихання та побічних реакцій, асоційован= 080;х із застосув&#= 1072;нням опіатів.<= /p>

Статини, наприклад, ловастатин (субстрати CYP3A4)<= o:p>

= 061;оча відповідні клінічні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, відомо, що вориконазо= 083;, здатний під&#= 1074;ищувати плазмові рівні статинів, які метаболізу= 102;ться CYP3A4, що може призводити до рабдоміолі= 079;у.

Якщо неможливо уникнути одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у зі статинами, які метабол&#= 1110;зуються CYP3A4, рекоменду&#= 1108;ться розглянути &#= 1076;оцільність зниження дози статинів.

Похідні сульфонілс= 077;човини, наприклад, толбутамід, гліпізид, глібурид (субстрати CYP2C9) =

= 061;оча відповідні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, відомо, що вориконазо= 083; може підвищуват= 080; рівень похідних сульфонілс= 077;човини у плазмі крові і таким чином спричиняти гіпоглікем= 110;ю.

Необхідний ретельний моніторинг рівня глюко&#= 1079;и крові. Рекомендов= 072;но розглянути доцільніст= 100; зниження дози похідних сульфонілс= 077;човини.

Алкалоїди барвінку, наприклад, вінкристин та вінбластин (субстрати CYP3A4) =

= 061;оча відповідні клінічні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, відомо, що вориконазо= 083; може підвищуват= 080; рівень алкалоїдів барвінку у плазмі крові та призводити до розвитку нейротокси= 095;них ефектів.

Рекомендує= ;ться розглянути доцільніст= 100; зниження дози алкалоїдів барвінку.

= 030;нші інгібітори ВІЛ-протеаз&#= 1080;, наприклад с&#= 1072;квінавір, ампренавір та нелфінавір* (інгібітори CYP3A4)

Клініч= 085;і дослідженн= 103; не проводилис= 103;. Результати = 076;осліджень in vitro свідчать про те, що вориконазо= 083; може пригні&#= 1095;увати метаболізм інгібіторі= 074; ВІЛ-протеаз&#= 1080;, та метаболізм вориконазо= 083;у може пригні&#= 1095;уватися інгібітора= 084;и ВІЛ-протеаз&#= 1080;.

Рекомендує= ;ться ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичност= 110; цих препаратів та/або відсутност= 110; їх ефективнос= 090;і. Може бути доцільною корекція дози.

= 030;нші ненуклеози= 076;ні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи (ННІЗТ), наприклад, делавірдин, невірапін (субстрати та інгібітори CY= P3A4 або індуктори CYP450)

= Клінічні дослідженн= 103; не проводили. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:AR-SA'>= 044;ослідження іn vitro &= #1089;відчать про те, що метаболізм вориконазо= 083;у може пригнічува= 090;ися ННІЗТ та вориконазо= 083; може пригнічува= 090;и метаболізм ННІЗТ. За результата= 084;и досліджень впливу ефавірензу на вориконазо= 083; можна припу&#= 1089;тити, що метаболізм вориконазо= 083;у може бути індуковани= 081; ННІЗТ.

Р&#= 1077;комендуєть= ся ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичност= 110; цих препаратів та/або відсу&= #1090;ності їх ефективнос= 090;і. Може бути до&= #1094;ільною корекція дози.

Тl= 8;етиноїн

(CYP3A4 субстрат)

Хоча відповідні клінічні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, вориконазо= 083;, ймовірно, здатний збільш= 080;ти концентрац= 110;ю третиноїну і збільшити ризик побічних реакцій (псевдопухл&#= 1080;ни головного мозку, гіперкальц= 110;ємія).

Проводитьс= ;я корекція дози третиноїну рекомендов= 072;но під час лікування з вориконазо= 083;ом і після його припинення застосуван= 085;я.

Циметидин =

(неспецифіm= 5;ний інгібітор CYP450, підвищує рН шлункового соку)

(400 мг 2 рази на добу)

Cmax вориконазо= 083;у ↑ 18 %,

AUC= _τ вориконазо= 083;у ↑ 23 %

Не вимагає корекції дози.

Дигоксин

(субстрат P-глікопроте&= #1111;ну)

(0,25 мг 1 раз на добу)

Cmax дигоксину ↔,

AUC_τ дигоксину ↔= ;

Не вимагає корекції дози.

= 030;ндинавір

(&#= 1110;нгібітор та субстрат CYP3A4)

(80= 0 мг 3 рази на добу= ;)

Cmax вориконазо= 083;у ↔

AUC_τ вориконазо= 083;у ↔= ;<= /o:p>

Cmax індинавіру ↔

AUC_τ індинавіру ↔= ;

Не вимагає корекції дози.

= 040;нтибіотики групи макролідів:

= 045;ритроміцин

(&#= 1110;нгібітор CYP3A4)

(1&= nbsp;г 2 рази на добу);

= 040;зитроміцин

(50= 0 мг 1 раз на добу)=

Cmax і AUC_τ ворико&#= 1085;азолу ↔

Cmax і AUC_τ вориконазо= 083;у ↔

Дія вориконазо= 083;у на еритроміци= 085; чи азитромі&#= 1094;ин невідома.

Не вимагає корекції дози.

Мікофеноло= ва кислота (субстрат УДФ-глюкуро&#= 1085;ілтрансфер= ази)

(1 г одноразово)

Cmax та AUC_t мікофеноло= 074;ої кислоти ↔

Не вимагає корекції дози.

Коl= 8;тикостерої= 076;и

Прk= 7;днізолон

(су = 73;страт CYP3A4)

(60 м= 075; одноразово)

C_max преднізоло= 085;у ↑ 11 %,

AUC_0=
-_∞ преднізоло= 085;у ↑ 34 %

Н&#= 1077; вимагає корекції дози.

З&#= 1072; станом пацієнтів, які проходять довготрива= 083;е лікування вориконазо= 083;ом і кортикос = 90;ероїдами (у тому числі інгаляційн= 080;ми, наприклад будесонідо= 084; та інтрана = 79;альними кортикосте= 088;оїдами), слід уважно спостеріга= 090;и щодо дисфункції кори надниркови= 093; залоз як під час лікуван&#= 1085;я вориконазо= 083;ом, так і після його заверш&#= 1077;ння (див. розділ «Особ&= #1083;ивості застосуван= 085;я»)

= 056;анітидин (підвищує рН шлункового соку)

(15= 0 мг 2 рази на добу)

Cmax і AUC_τ вориконазо= 083;у ↔

Не вимагає корекції дози.

О&= #1089;обливості застосуванl= 5;я.

Гіпе&= #1088;чутливість= ;. Вори&= #1082;оназол слі= д застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам і = 79; гіперчутлиk= 4;істю до інших азолів (див. р&= #1086;зділ «Побічні реакції»).

Трив&= #1072;лість застосуванl= 5;я. i= 3;е слід застосовувk= 2;ти вориконазоl= 3; внутрішньоk= 4;енно довше 6 місяців.=

Серц&= #1077;во-судинна система. Вори&= #1082;оназол асоціюєтьсn= 3; з подовженняl= 4; інтервалу QT_=
89;. При застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у рідко спост = 77;рігалися випадки шлу = 85;очкової тахікардії типу «пірует» у п= 072;цієнтів із такими чинниками ризику як ка= 088;діотоксичн&= #1072; хіміотерапo= 0;я в анамнезі, кардіоміопk= 2;тія, гіпокаліємo= 0;я та одночасн = 72; терапія лікарськимl= 0; засобами, що можуть спри = 95;инити розвиток зазначеногl= 6; вище стану. Вориконазоl= 3; слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам і = 79; потенційно проаритмічl= 5;ими станами, такими як:

<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-fareast= -font-family: Symbol;mso-bidi-font-family:Symbol;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-languag= e: AR-SA'>·      вроk= 6;жене або набуте подовження інтервалу QT_=
89;;

<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-fareast= -font-family: Symbol;mso-bidi-font-family:Symbol;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-languag= e: AR-SA'>·      карk= 6;іоміопатія, особливо пр = 80; наявності с = 77;рцевої недостатноl= 9;ті;

<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-fareast= -font-family: Symbol;mso-bidi-font-family:Symbol;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-languag= e: AR-SA'>·      синm= 1;сова брадикардіn= 3;;

<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-fareast= -font-family: Symbol;mso-bidi-font-family:Symbol;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-languag= e: AR-SA'>·      наяk= 4;ність симптомних аритмій;

<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;font-family:Symbol;mso-fareast= -font-family: Symbol;mso-bidi-font-family:Symbol;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-languag= e: AR-SA'>·      однl= 6;часне застосуванl= 5;я лікарських засобів, які можуть подовжуватl= 0; інтервал QT_с.

i= 7;лід здійснюватl= 0; моніторинг таких елект = 88;олітних порушень як гіпокаліємo= 0;я, гіпомагнієl= 4;ія та гіпокальціn= 8;мія, а у разі необхідносm= 0;і проводити ї = 93; корекцію перед почат = 82;ом застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та впродовж лікування (д= 080;в. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). З участю здорових добровольцo= 0;в було провед = 77;но дослідженнn= 3; впливу на інтервал QT_{с
разового
застосуванl=
5;я
вориконазоl=
3;у
в дозах, що до =
4} = ;разі&= #1074; перевищуваl= 3;и звичайну добову дозу. &#= 1059; жодного учасника дослідженнn= 3; цей інтерва = 83; не перевищуваk= 4; потенційно клінічно зн = 72;чущий поріг у 500 мі&= #1083;ісе&= #1082;унд (див. розділ «Фармакодин= ;аміка»).

Реак&= #1094;ії, пов’язані і = 79; введенням препарату шляхом інфузії. При введенні препарату шляхом інфузії спо = 89;терігалися реакції, що пов’язують із введення = 84; препарату шляхом інфузії, головним чином припливи та нудота. Залежно від тяжкості симптомів с = 83;ід розглянути можливість припинення = 90;ерапії (див. розділ «<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>Побіч = 85;і реакції»).

Гепа&= #1090;отоксичніс= ;ть. У ході клініч = 85;их досліджень при застосу = 74;анні вориконазоl= 3;у нечасто спостерігаl= 3;ися серйозні реакції з боку печінк = 80; (включаючи клінічно виражений гепатит, хол= 077;стаз та фульмінантl= 5;у печінкову недостатніl= 9;ть, у тому числі з летальним наслідком). Реакції з боку печінк = 80; спостерігаl= 3;ися у першу черг= 091; у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюванl= 5;ями (особливо пр= 080; злоякісних захворюванl= 5;ях крові). Транзиторнo= 0; реакції з боку печінк = 80;, включаючи гепатит та жовтяницю, с= 087;остерігали&= #1089;я у пацієнтів за відсутностo= 0; інших ідентифікоk= 4;аних чинників ризику. Пору= 096;ення функції печінки бул = 80; оборотними та зазвичай зникали після відміни терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Моні&= #1090;оринг функцій печінки. Пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь вориконазоl= 3;, слід регулярно оглядати щодо гепатотоксl= 0;чності. Спостережеl= 5;ня за пацієнтами повинно включати лабораторнm= 1; оцінку функцій печ= 10;нки (зокрема аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;за (АТС) та аланінамінl= 6;трансфераз= 072; (АЛТ)) на початку застосуванl= 5;я препарату т = 72; щонайменше 1 раз на тиждень протягом першого міс= 03;ця лікування. Тривалість лікування має бути настільки короткою, наскільки ц = 77; можливо, однак, якщо з огляду на оцінку співвідношk= 7;ння ризик/корис = 90;ь лікування продовжуєтn= 0;ся, частота обстеження може бути зменшена до 1&n= bsp;разу на місяць за умови відсутностo= 0; змін резуль = 90;атів печінкових проб.

k= 1;кщо результати печінкових проб демонструюm= 0;ь значуще підвищення, застосуванl= 5;я препарату слід припин = 80;ти, за винятком випадків, коли після медичної оцінки співвідношk= 7;ння ризик-корис = 90;ь доцільно продовжити застосуванl= 5;я препарату.=

i= 0;онтроль функціоналn= 0;ного стану печінки слі = 76; проводити я = 82; у дітей, так і в дорослих.

Серй&= #1086;зні побічні реакції з боку шкіри.

§ Фотl= 6;токсичніст= 100;. Застосуванl= 5;я препарату додатково пов’язувалl= 0; з появою таких реакцій фототоксичl= 5;ості як веснянки, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфo= 0;рія. Усім пацієнтам, в= 082;лючаючи дітей, під час застосуванl= 5;я препарату р = 77;комендуєть&#= 1089;я уникати впливу прямих соня = 95;них променів, носити захисний одяг та кори= 089;туватися сонцезахисl= 5;им засобом з ви= 089;оким фактором захисту (SPF).<= /p>
§ Плоl= 9;коклітинна карцинома шкіри. Серед пацієнтів, у яких було за= 092;іксовано плоскоклітl= 0;нну карциному шкіри, були пацієнти, як= 110; раніше мали прояви реак = 94;ій фототоксичl= 5;ості. У разі виникнення реакцій фототоксичl= 5;ості необхідна консультацo= 0;я різних спеціалістo= 0;в, і пацієнта слід направити д = 86; дерматологk= 2;. Слід розглянути можливість припинення застосуванl= 5;я препарату т = 72; призначити альтернатиk= 4;ні протигрибкl= 6;ві засоби. Якщо застосуванl= 5;я препарату триває, незважаючи на виникнення уражень, пов= 217;язаних із фототоксичl= 5;істю, пацієнтам слід проходити системне та регулярне дерматологo= 0;чне обстеження для ранньог = 86; виявлення т = 72; лікування п = 77;редракових уражень. У разі виявлення п = 77;редракових уражень шкіри або плоскоклітl= 0;нної карциноми застосуванl= 5;я препарату с = 83;ід припинити (див. розділ «Довготривk= 2;ле лікування» нижче).

§ Тяжl= 2;і побічні реакції з боку шкіри. Під час застосуванl= 5;я препарату п = 86;відомлялос&#= 1103; про випадки тяжких побічних реакцій з боку шкіри, таких як синдром Сті = 74;енса-Джонсо&= #1085;а, токсичний епідермальl= 5;ий некроліз та медикаментl= 6;зна реакція з еозинофіліn= 8;ю і системним = 80; проявами (DRESS), що можуть бути небезп = 77;чними для життя аб= 086; летальними. = 047;а станом пацієнтів з проявами висипу необ = 93;ідно ретельно спостерігаm= 0;и і припинити застосуванl= 5;я препарату у випадку наявності ознак прогресу захворюванl= 5;я.

Явl= 0;ща з боку наднирковиm= 3; залоз

Н = 77;достатніст&#= 1100; наднирковиm= 3; залоз виник = 72;ла в деяких пацієнтів унаслідок застосуванl= 5;я інших азолі = 74; (наприклад, кетоконазоl= 3;у). О = 73;оротні випадки наднирковоk= 9;алозної недостатноl= 9;ті спостерігаl= 3;ись у пацієнтів, &#= 1103;кі отримували вориконазоl= 3;.

З = 72; станом пацієнтів, які проходять довготриваl= 3;е лікування вориконазоl= 3;ом і кортикостеl= 8;оїдами (у тому числі інгаляційнl= 0;ми, наприклад будесонідоl= 4; та інтраназалn= 0;ними кортикостеl= 8;оїдами), слід уважно спостерігаm= 0;и щодо дисфункції = 82;ори наднирковиm= 3; залоз як під час лікуван = 85;я вориконазоl= 3;ом, так і після його завершення (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Дов&= #1075;отривале лікування. Довготрива&= #1083;е застосуванl= 5;я препарату (з метою лік&= #1091;вання чи профілактиl= 2;и) протягом більше ніж 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оц= 10;нку співвідношk= 7;ння користі та ризику; лікарям слі = 76; розглянути можливість обмеження експозиції препарату (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Фармакодиl= 5;аміка»).

Повідомляl= 3;ося про випадки плоскок= 083;ітинного раку шкіри (П&#= 1050;Р) (включаючи П= 050;Р шкіри in situ або хвороба Боуена), пов&#= 8217;язані з довготриваl= 3;им застосуванl= 5;ям вориконазоl= 3;у.

У пацієнтів, які перенесли операції з трансплантk= 2;ції, спостерігаk= 4;ся неінфекційl= 5;ий періостит з підвищенимl= 0; рівнями фтору і лужн= 086;ї фосфатази. Якщо у пацієнта розвиваєтьl= 9;я скелетний біль, а рентгенолоk= 5;ічні ознаки вказують на наявність періоститу, слід провести міждисциплo= 0;нарні консультацo= 0;ї лікарів та розглянути необхіднісm= 0;ь припинення застосуванl= 5;я препарату.=

Побі&= #1095;ні реакції з боку органі = 74; зору. Повідоl= 4;ляли про тривалі побічні реакції з боку органі = 74; зору, включа= 102;чи нечіткість зору, неврит зорового нерва і набряк диск = 72; зорового не = 88;ва (див. розділ «Побічні реакції»).

Побі&= #1095;ні реакції з боку нирок. Пові&= #1076;омляли про розвито = 82; гострої ниркової недостатноl= 9;ті при застосуванl= 5;і препарату пацієнтам з = 090;яжкими захворюванl= 5;ями. У пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь вориконазоl= 3;, можливе зниження функції нирок при од= 085;очасному застосуванl= 5;і з нефротоксиm= 5;ними лікарськимl= 0; засобами та/або при супутніх станах (див. = 088;озділ «Побo= 0;чні реакції»).

Моні&= #1090;оринг функції нирок. Слід проводити моніторинг пацієнтів щодо можливого порушення функції нир = 86;к. Моніторинг повинен включати оцінку лабораторнl= 0;х показників, особливо рівня креатиніну = 74; сироватці крові.

Моні&= #1090;оринг функції підшлунковl= 6;ї залози. При застосуванl= 5;і препарату слід провод = 80;ти ретельний моніторинг пацієнтів, особливо дитячого віку, з таким&#= 1080; факторами ризику розвитку гострого панкреатитm= 1; як нещодавн = 86; проведена х= 10;міотерапія, трансплантk= 2;ція гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин. Може бути необхідним спостережеl= 5;ня за рівнем амілази або ліпази в сироватці крові.

Діти.= Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату дітям віком до 2 років не встановленo= 0; (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодиl= 5;аміка»). Вориконазоl= 3; рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти дітям віком від 2 років. У дітей підвищення рівня печінкових = 92;ерментів спостерігаl= 3;ося частіше (див. розділ «Побічні реакції»). Як дорослим, та= 082; і дітям необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів віком 2-12 років пероральна біодоступнo= 0;сть препарату може бути обмеженою у зв’язку з мальабсорбm= 4;ією та дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти препарат внутрішньоk= 4;енно.
§Серйозl= 5;і побічні реакції з боку шкіри (включаючи П= 050;Р). У дітей частота виникнення реакцій фототоксичl= 5;ості є вищою. Якщо у пацієнтів цієї групи спостерігаn= 8;ться прогресуваl= 5;ня уражень у бі= 082; плоскоклітl= 0;нної карциноми шкіри, необх= 110;дно вжити посилених заходів для захисту від сонячних променів. Дітям, які мають ознак = 80; фотостарінl= 5;я, наприклад, веснянки аб = 86; лентиго, рекомендуєm= 0;ься спостережеl= 5;ня лікаря-дерм = 72;толога та уникненн= 03; впливу сонячних променів навіть післ= 03; припинення застосуванl= 5;я препарату.=

Проф&= #1110;лактика. У разі виникнення пов'язаних з лікуванням = 87;обічних реакцій (гепатотокс = 80;чності, тяжких шкірних реакцій, включаючи фототоксичl= 5;ість і плоскоклітl= 0;нну карциному, тяжких або тривалих розладів зору та періоститу) потрібно ро = 79;глянути можливість припинення використанl= 5;я вориконазоl= 3;у та застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них протигрибкl= 6;вих препаратів.

Фені&= #1090;оїн (субстрат CYP2C9 т= 072; потужний індуктор CYP450). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і фенітоїну т = 72; вориконазоl= 3;у рекомендовk= 2;но проводити р = 77;тельний контроль рівня фенітоїну = 91; плазмі кров= 10;. Одночасногl= 6; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та фенітоїн = 91; слід уникат = 80;, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Ефав&= #1110;ренз (індуктор CYP450; інгібітор т = 72; субстрат CYP3A4). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у та ефавірензу дозу вориконазоl= 3;у слід підвищ = 80;ти до 400 мг кожн= 10; 12 годин, а дозу ефавірензу R= 11; зменшити до 300 мг кожні 24 години (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Проти = 87;оказання» та «Взаємо = 76;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Рифа&= #1073;утин (потужний індуктор CYP450). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у та рифабутину необхідний ретельний м = 86;ніторинг показників загального аналізу крові та побічних ре = 72;кцій, пов’язаних із застосуванl= 5;ям рифабутину (таких як увеїт). Одночасногl= 6; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та рифабутину слід уникат = 80;, якщо тільки користь не переважає р = 80;зик (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Рито&= #1085;авір (потужний індуктор CYP450; інгібітор т = 72; субстрат CYP3A4). Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу), якщо тільки користь для пацієнта ві = 76; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у не переважа= 08; ризик (див. розділ «Протипоказ= ;ання» та «Взаємо = 76;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Евер&= #1086;лімус (субстрат CYP3A4, субстрат р-глікопрот = 77;їну). Одночасне застосуванl= 5;я еверолімусm= 1; та ворикона = 79;олу не рекомендуєm= 0;ься, оскільки передбачаєm= 0;ься, що вориконазоl= 3; спричиняє значне підвищення концентрацo= 0;ї еверолімусm= 1;. На даний час інформації щодо дозового режиму недостатньl= 6; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

i= 3;алоксегол (субстрат CYP3A4). <= /i>Одно&= #1095;асне застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та налоксег = 86;лу не рекоменд= ;ується, оскільки передбачаєm= 0;ься, що вориконазоl= 3; значно підв = 80;щує концентрацo= 0;ї налоксеголm= 1;. Наразі недо = 89;татньо даних для надання чітких указ= 10;вок щодо дозування налоксеголm= 1; в такій ситу= 072;ції (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Мета&= #1076;он (субстрат CYP3A4). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і метадону та вориконазоl= 3;у рекомендовk= 2;но проводити р = 77;тельне обстеження щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичностo= 0;, які може спричинити метадон (включаючи п= 086;довження інтервалу QT_=
89;), оскільки рівні метадону підвищуютьl= 9;я при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у. Може виникнути необхіднісm= 0;ь у зниженні д= 086;зи метадону (ди= 074;. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Опіа&= #1090;и короткої ді= 11; (субстрати CYP3A4). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і опіатів кор = 86;ткої дії та вориконазоl= 3;у слід розглянути можливість зниження дози альфентаніl= 3;у, фентанілу т = 72; інших опіатів короткої ді= 11;, що подібні з= 072; структурою до альфента = 85;ілу та метаболізуn= 2;ться CYP3A4 (таких як суфентаніл) (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованl= 0;х із застосуванl= 5;ям опіатів (включаючи довшу трива = 83;ість моніторингm= 1; дихальних функцій), оск&#= 1110;льки при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і опіатів короткої ді= 11; з вориконазоl= 3;ом період напі = 74;виведення альфентаніl= 3;у подовжуєтьl= 9;я в 4 рази, а також враховуючи, що відповід = 85;о до незалежн = 86; опубліковаl= 5;их даних одног = 86; дослідженнn= 3; одночасне застосуванl= 5;я фентанілу т = 72; вориконазоl= 3;у призвело до підвищення середнього рівня AUC_0-∞ фентанілу.=

О = 87;іати тривалої ді= 11; (субстрати CYP3A4). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і опіатів три = 74;алої дії та вориконазоl= 3;у слід розглянути можливість зниження дози оксико = 76;ону та інших опіатів тривалої ді= 11;, що метаболізуn= 2;ться CYP3A4 (наприклад гідрокодонm= 1;). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованl= 0;х із застосув = 72;нням опіатів (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

Флуконазол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне пероральне застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та флуконазолm= 1; призводить = 76;о значущого підвищення значень С_max та AUC_τ вориконазоl= 3;у у здорових добровольцo= 0;в. Невідомо, як= 077; зниження дози та/або частоти застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та флуконаз = 86;лу забезпечилl= 6; б уникнення даного ефек = 90;у. При застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у безпосередl= 5;ьо після флуконазолm= 1; рекомендовk= 2;ний моніторинг побічних реакцій, асоційованl= 0;х із вориконазоl= 3;ом ( = 76;ив. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Допоміжні речовини<= /i>

Вміс&= #1090; натрію. Кожен флако = 85; препарату містить 217,6 мг натрію, що слід враховуватl= 0; при застосуванl= 5;і препарату пацієнтам, яким необхідно контролюваm= 0;и споживання натрію.

Цикл&= #1086;декстрини. Ліофілізат для розчину для інфузій містить циклодекстl= 8;ини (3200 мг циклодекстl= 8;инів у кожному фл= 072;коні, що еквівалентl= 5;о 160 мг/мл у разі відновленнn= 3; у 20 мл розчинника (див. розділи «Ск= ;лад»). Це може впливати на властивостo= 0; (наприклад токсичністn= 0;) діючої речовини та інших лікарських засобів. Аспекти безпечностo= 0; циклодекстl= 8;инів вивчалися під час розр= 086;бки й оцінюванн= 03; безпечностo= 0; лікарськогl= 6; засобу.

i= 4;скільки циклодекстl= 8;ини виводяться нирками, у пацієнтів з помірною аб = 86; тяжкою нирк = 86;вою дисфункцієn= 2; можливе накопиченнn= 3; циклодекстl= 8;ину.

Застосу&= #1074;ання у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

h= 2;агітність. &= #1053;е існує достатньо даних щодо застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у вагітним жінкам.

h= 4;ослідження на тваринах продемонстl= 8;ували наявність репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0;. Потенційни&= #1081; ризик при застосуванl= 5;і препарату для людини невідомий.=

h= 2;ориконазол не слід застосовувk= 2;ти у період вагітності, за винятком випадків, коли корист= 00; для матері перевищує потенційниl= 1; ризик для плода.

h= 6;інкам репродуктиk= 4;ного віку, які можуть зава = 75;ітніти, під час застосуванl= 5;я препарату слід застосовувk= 2;ти ефективні протизапліk= 6;ні засоби.

i= 5;еріод годування груддю. Екскреція вориконазоl= 3;у у грудне молоко не досліджуваl= 3;ася, тому годування груддю слід припинити н = 72; період терапії препаратом.

j= 0;ертильніст= 100;. Дослідженнn= 3; на тваринах не продемон = 89;трували погіршення фертильносm= 0;і у самців та самок щурів.

=

h= 7;датність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

h= 2;ориконазол має помірни = 81; вплив на здатність керувати автотранспl= 6;ртом або іншими м= 077;ханізмами. Застосуванl= 5;я препарату може спричиняти = 86;боротні порушення зору, включаючи нечіткість зору, змінене/пос = 80;лене зорове сприйняття та/або фотофобію. При виникненні таких симптомів пацієнтам слід уникат = 80; потенційно небезпечноo= 1; діяльності, наприклад к = 77;рування транспортнl= 0;ми засобами та роботи з іншими меха = 85;ізмами.

=

С&= #1087;осіб застосуванl= 5;я та дози.

Перед початком застосуванl= 5;я препарату т = 72; протягом його застосуванl= 5;я необхідно п = 88;оводити моніторинг порушень електролітl= 5;ого балансу, таких як гіпокаліємo= 0;я, гіпомагнієl= 4;ія та гіпокаль = 94;іємія, та при необхідносm= 0;і провести їх корекцію (ди= 074;. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

i= 6;екомендова= 085;о вводити препарат із максимальнl= 6;ю швидкістю 3 мг/кг/годин= 091; протягом
1-3 годин.

Лікуваl= 5;ня.

Д&= #1086;рослі. Для досягнення = 91; перший день концентрацo= 0;й у плазмі крові, близьких до рівноважниm= 3;, терапію препаратом слід розпочинатl= 0; з відповідн = 86;го режиму навантажувk= 2;льних доз перорал= 00;но або внутрішньоk= 4;енно. З огляду на високу біодоступнo= 0;сть препарату при перорал= 00;ному застосуванl= 5;і (96 %), при наявності клінічних показань можна змінювати шлях його введення з внутрішньоk= 4;енного на пероральниl= 1; і навпаки. Детальн&= #1110; рекомендацo= 0;ї щодо дозування н = 72;ведені в таблиці 7.

Таб= ;лиця 7

С= ;хема застосуван= 085;я

В= ;нутрішньов = 77;нно

Пероральн = 86;

П= ;ацієнти з масою тіла 40 кг або більше*

П= ;ацієнти з масою тіла менше 40 кг*

Нав&= #1072;нтажувальн= ;і дози<= o:p>

(l= 7;ротягом перших 24 годин лікування)

6&nb= sp;мг/кг кожні 12 годин= ;

400&nb= sp;мг кожні 12 годин

200&nb= sp;мг кожні 12 годин

Під&= #1090;римуючі дози

(через 24 години після початку лікування)

4&nb= sp;мг/кг 2 рази на добу

200&nb= sp;мг 2 рази на доб&= #1091;

100&nb= sp;мг 2 рази на добу

* = 059; тому числі для пацієнтів віком від 15 років.

Трив&= #1072;лість лікування<= /i>. Тривалість лікування має бути якомога кор = 86;тшою, залежно від клінічної т = 72; мікологічнl= 6;ї відповіді пацієнта. У разі необхідносm= 0;і застосуванl= 5;я препарату понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оц= 10;нку співвідношk= 7;ння користі та ризику (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакодиl= 5;аміка»).

Коре&= #1082;ція дози для дорослих.

k= 1;кщо пацієнти не здатні переносити внутрішньоk= 4;енне застосуванl= 5;я препарату в дозі 4 мг/кг 2 рази на добу, слід зменшити дозу препар = 72;ту до 3 мг/кг 2 рази на добу.

k= 1;кщо у пацієнта адекватна відповідь н = 72; лікування відсутня, підтримуючm= 1; дозу можна з= 073;ільшити до 300 мг 2 рази на добу перорально. Пацієнтам і = 79; масою тіла менше 40 кг дозу препар = 72;ту можна збільшити д = 86; 150 мг 2 рази на добу перора = 83;ьно.

i= 5;ацієнтам із непереносиl= 4;істю застосуванl= 5;я збільшених доз препарату слід поступ = 86;во зменшувати дозу на 50 мг до досягнення = 87;ідтримуючо&#= 1111; дози 200 мг 2 рази на добу перорально (чи 100 мг 2 рази на добу перо= 088;ально пацієнтам і = 79; масою тіла менше ніж 40 к&#= 1075;).

У разі появи побічних реакцій, пов’язаних = 10;з лікуванням, слід розглянути можливість припинити застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та розпочат = 80; застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них протигрибкl= 6;вих засобів (див. розділ «Побічні ре = 72;кції» та «Фармакодиl= 5;аміка»).

Підбір = 76;ози при одночас = 85;ому застосуванl= 5;і з іншими зас= 086;бами.

Одно&= #1095;асно з вориконаз = 86;лом можна застосовувk= 2;ти рифабутин або фенітої = 85; за умови підвищення підтримуючl= 6;ї дози вориконазоl= 3;у до 5 мг/кг 2 рази на доб= 091; внутрішньоk= 4;енно (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Одно&= #1095;асно з вориконазоl= 3;ом можна застосовувk= 2;ти ефавіренз з = 72; умови підвищення підтримуючl= 6;ї дози вориконазоl= 3;у до 400 мг кожні = 12 годин та зниження до = 79;и ефавірензу на 50 %, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вор = 80;коназолу слід застосовувk= 2;ти початкову дозу ефавірензу (= 076;ив. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Паці&= #1108;нти літнього ві = 82;у. Немає необхідносm= 0;і в корекції дози пацієн = 90;ам літнього віку (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Пору&= #1096;ення функції нирок.

i= 9; пацієнтів і = 79; нирковою недостатніl= 9;тю від помірного д = 86; тяжкого ступеня (кліренс кре= 072;тиніну < 50 l= 4;л/хв) відбуваєтьl= 9;я накопиченнn= 3; бетадексу сульфобутиl= 3;ового ефіру натрі= 02;. Таким пацієнтам слід застосовувk= 2;ти вориконазоl= 3; перорально, за винятком тих випадкі = 74;, коли корист= 00; від застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у внутрішньоk= 4;енно перевищує ризики. Таки= 084; пацієнтам необхідно проводити ретельний моніторинг рівня креатиніну = 91; сироватці крові. При йо&#= 1075;о підвищенні слід розглянути доцільністn= 0; зміни шляху застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у на перораль = 85;ий (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

i= 0;ліренс вориконазоl= 3;у при гемодіалізo= 0; становить 121 мл/хв. Кількість вориконазоl= 3;у, що виводиться протягом сеансу гемодіалізm= 1; тривалістю 4 години, недостатня для виникне = 85;ня необхідносm= 0;і в корекції дози препар = 72;ту.

i= 0;ліренс б&= #1077;тадексу сульфобутиl= 3;ового ефіру натрі= 02; при гемодіалізo= 0; становить 55 мл/хв.

Пору&= #1096;ення функції печінки.

i= 5;ацієнтам із цирозом печінки легкого та помірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю) рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти звичайні режими навантажувk= 2;льних доз, при цьому підтримуючm= 1; дозу необхідно зменшити вдвічі (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

h= 4;ослідження застосуванl= 5;я препарату пацієнтам і = 79; тяжким хронічним цирозом печінки (кла= 089; С за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю) не проводил = 80;.

g= 0;нформація щодо безпек = 80; вориконазоl= 3;у при застосуванl= 5;і пацієнтам і = 79; відхиленняl= 4;и у результатаm= 3; печінкових проб (аспартаттр = 72;нсаміназа (АСТ), аланінтранl= 9;аміназа (АЛТ), лужна фосфатаза т = 72; загальний білірубін більше ніж у 5 разів перевищуютn= 0; верхню межу норми) обмеж= 077;на.

h= 7;астосуванн= 103; препарату асоціювалоl= 9;я з підвищенн= 03;м рівня показників функцій печ= 10;нки та клінічними ознаками ураження пе = 95;інки, такими як жовтяниця, тому застосовувk= 2;ти препарат пацієнтам і = 79; порушенням функцій печінки тяжкого ступеня слі = 76; лише тоді, коли корист= 00; переважає потенційниl= 1; ризик. Слід здійснюватl= 0; ретельний нагляд за па= 094;ієнтами із порушенням функції печінки щод = 86; розвитку токсичних ефектів препарату (д= 080;в. розділ «Побічні реакції»).

Мето&= #1076; застосуванl= 5;я.

i= 5;еред застосуванl= 5;ям у вигляді внутрішньоk= 4;енної інфузії препарат слід відновити т = 72; розвести. Пр= 077;парат не призначениl= 1; для болюсного введення.

h= 4;ля отримання 20 мл прозорого концентратm= 1;, що містить 10<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:RU;mso-fareast-language:AR-SA'> мг/мл вориконазоl= 3;у, ліофілізат слід розчинити у 19 мл води для ін’єкцій аб = 86; у 19 мл розчину натрію хлориду 9 мг/= 084;л (0,9 %) для інфузій. Не слід використовm= 1;вати флакон із препаратом, якщо розчинник н = 77; всмоктуєтьl= 9;я у флакон під силою вакууму. Рекомендуєm= 0;ься використовm= 1;вати стандартниl= 1; (не автоматичнl= 0;й) шприц містк= 10;стю 20 мл для забезпеченl= 5;я внесення то = 95;ного об’єму (19 мл) води для ін’єкцій аб = 86; розчину натрію хлориду для інфузій 9 мг/мл (0,9 %).

i= 5;репарат призначениl= 1; лише для разового використанl= 5;я; використовm= 1;вати можна тільк = 80; прозорий розчин, вільний від механічних домішок.

h= 4;ля одержання розчину, придатного для інфузії, необхідний об’єм одержаного після розчи = 85;ення концентратm= 1; слід додати до сумісног = 86; із препаратом рекомендовk= 2;ного розчину для інфузій (детальна інформація наведена нижче) для одержання розчину вориконазоl= 3;у із концентрацo= 0;єю 0,5-5 мг/мл.

Таб= ;лиця 8

Нео= бхідні об’єми концентратm= 1; препарату (10 м= г/мл)

= Маса тіла (кг)

= Об’єм концентрат&#= 1091; препарату (10 мг/мл), необхo= 0;дний для одержан&= #1085;я:

дози 3 мг/кг (кількість флаконів)

дози 4 мг/кг (кількість флаконів)

дози 6 мг/кг (кількість флаконів)

дози 8 мг/кг (кількість флаконів)

дози 9 мг/кг (кількість флаконів)

10

–<= /p>

4,0 мл (1)

–<= /p>

8,0 мл (1)

9,0 мл (1)

15

–<= /p>

6,0 мл (1)

–<= /p>

12,0 мл (= 1)

13,5 мл (= 1)

20

–<= /p>

8,0 мл (1)

–<= /p>

16,0 мл (= 1)

18,0 мл (= 1)

25

–<= /p>

10,0 мл (= 1)

–<= /p>

20,0 мл (= 1)

22,5 мл (= 1)

30

9,0 мл (1)

12,0 мл (= 1)

18,0 мл (= 1)

24,0 мл (= 2)

27,0 мл (= 2)

35

10,5 мл (= 1)

14,0 мл (= 1)

21,0 мл (= 2)

28,0 мл (= 2)

31,5 мл (= 2)

40

12,0 мл (= 1)

16,0 мл (= 1)

24,0 мл (= 2)

32,0 мл (= 2)

36,0 мл (2)

45

13,5 мл (= 1)

18,0 мл (= 1)

27,0 мл (= 2)

36,0 мл (= 2)

40,5 мл (= 3)

50

15,0 мл (= 1)

20,0 мл (= 1)

30,0 мл (= 2)

40,0 мл (= 2)

45,0 мл (= 3)

55

16,5 мл (= 1)

22,0 мл (= 2)

33,0 мл (= 2)

44,0 мл (= 3)

49,5 мл (= 3)

60

18,0 мл (= 1)

24,0 мл (= 2)

36,0 мл (= 2)

48,0 мл (= 3)

54,0 мл (= 3)

65

19,5 мл (= 1)

26,0 мл (= 2)

39,0 мл (= 2)

52,0 мл (= 3)

58,5 мл (= 3)

70

21,0 мл (= 2)

28,0 мл (= 2)

42,0 мл (= 3)

–<= /p>

–<= /p>

75

22,5 мл (= 2)

30,0 мл (= 2)

45,0 мл (= 3)

–<= /p>

–<= /p>

80

24,0 мл (= 2)

32,0 мл (= 2)

48,0 мл (= 3)

–<= /p>

–<= /p>

85

25,5 мл (= 2)

34,0 мл (= 2)

51,0 мл (= 3)

–<= /p>

–<= /p>

90

27,0 мл (= 2)

36,0 мл (= 2)

54,0 мл (= 3)

–<= /p>

–<= /p>

95

28,5 мл (= 2)

38,0 мл (= 2)

57,0 мл (= 3)

–<= /p>

–<= /p>

100

30,0 мл (= 2)

40,0 мл (= 2)

60,0 мл (= 3)

–<= /p>

–<= /p>

h= 2;ідновлений розчин можн = 72; розвести такими розчинами:=

– 9 мг/мл (0,9 %) розчином натрію хлориду для ін’єкцій;

– складним розчином натрію лактату для внутрішньоk= 4;енних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та розчин= 086;м Рінгера лактату для внутрішньоk= 4;енних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та 0,45 % розчином натрію хлориду для внутрішньоk= 4;енних інфузій;

– 5 % розчином глюкози для внутрішньоk= 4;енних інфузій;

– 5 % розчином глюкози у 20 мЕкв калію хлориду для внутрішньоk= 4;енних інфузій;

– 0,45 % розчином натрію хлориду для внутрішньоk= 4;енних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та 0,9 % розчином натрію хлориду для внутрішньоk= 4;енних інфузій.

i= 7;умісність вориконазоl= 3;у з іншими розчинникаl= 4;и невідома.

h= 1;удь-які залишки невикористk= 2;ного розчину слі = 76; утилізуватl= 0; відповідно до місцевих вимог.

Інформа&= #1094;ія щодо застосуванl= 5;я препарату для профілактиl= 2;и наведена ни = 78;че.

Профіла&= #1082;тика у дорослих і дітей.

i= 5;рофілактик= 091; потрібно ро = 79;почати в день трансплантk= 2;ції; її триваліс = 90;ь може становити д = 86; 100 днів. Профілактиl= 2;а повинна бут = 80; якомога коротшою залежно від = 088;изику розвитку інвазивних грибкових інфекцій, як= 110; визначаютьl= 9;я за ознаками нейтропеніo= 1; або імуносупреl= 9;ії. Продовженнn= 3; профілактиl= 2;и до 180 днів після транс = 87;лантації можливе лиш = 77; у разі триваючої імуносупреl= 9;ії або реакції «транспланm= 0;ат проти хазяїна».=

Д = 86;зування.

Р = 77;комендован&#= 1080;й режим дозування з метою профілактиl= 2;и такий самий, як і при лікуванні у відповідниm= 3; вікових гру = 87;ах (див. таблиці 7 і 8).

Т = 88;ивалість профілактиl= 2;и.

Б = 77;зпечність та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у протягом більше ніж 180 днів не були належним чином вивчені у клінічних випробуванl= 5;ях.

h= 2;икористанн= 103; вориконазоl= 3;у як профілак = 90;ики протягом більш ніж 180 днів (6 місяців) ви&#= 1084;агає ретельної оцінки співвідношk= 7;ння користі та ризику.

i= 0;оригування дози (стосується як лікуванн= 03;, так і профілактиl= 2;и).

i= 0;оригування дози у разі недостатньl= 6;ї ефективносm= 0;і або розвитк = 91; пов'язаних з лікування = 84; побічних реакцій не рекомендуєm= 0;ься при використанl= 5;і препарату з метою профілактиl= 2;и.

=

h= 4;іти.

i= 5;репарат можна засто = 89;овувати дітям від 2 років. Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у дітям віком до 2 років не встановленo= 0;.

Інфо&= #1088;мація щодо застосуванl= 5;я препарату у якості профілактиl= 2;и дітям наведена ви = 97;е.

h= 4;іти віком 2-12 років та діти віко= 084; 12-14 років із ма = 89;ою тіла < 50 кг. Реко= мендується така схема лікування:

Таб= ;лиця 9

= 057;хема застосуван= 085;я

= 042;нутрішньов&= #1077;нно

= 055;ерорально

= 053;авантажува&= #1083;ьна доза

(&#= 1087;ротягом перших 24 годин)

9&n= bsp;мг/кг кожні 12 годин

= 053;е рекомендує= 090;ься

= 055;ідтримуюча доза

(&#= 1087;ісля перших 24 годин)

8&n= bsp;мг/кг 2 рази на добу

9&n= bsp;мг/кг 2 рази на добу (максимальн&#= 1072; доза станов&#= 1080;ть 350 мг 2 рази на добу)

i= 6;екомендуєт= 100;ся розпочинатl= 0; терапію із в= 085;утрішньове&= #1085;ного застосуванl= 5;я, а можливіст= 00; застосовувk= 2;ти препарат перорально = 89;лід розглянути лише після досягнення значущого клінічного покращення стану. Слід відзначити, що внутрішньоk= 4;енна доза 8 мг/кг забезпечитn= 0; експозицію вориконазоl= 3;у приблизно у 2 рази більшу за експозицію при застосу = 74;анні дози 9 мг/кг перорально.

h= 4;ітям віком 12-14 років із масою тіла ≥&nb= sp;50 кг та віком 15-17 років незалежно від маси тіл= 072; l= 9;лід застосовувk= 2;ти такі ж самі дози ворико = 85;азолу, як і для дорослих.=

i= 5;ідбір дози дітям віком 2-12 років та дітям вік= 086;м 12-14 років із масою тіла < 50 кг.

k= 1;кщо відповідь пацієнта на лікування недостатня, дозу препарату внутрішньоk= 4;енно можна збільшуватl= 0; по 1 мг/кг. Якщо пацієн = 90; не переносить лікування, дозу препар = 72;ту внутрішньоk= 4;енно необхідно з = 85;ижувати по 1 мг/кг.

h= 7;астосуванн= 103; препарату пацієнтам віком 2-12 років із нирковою або печінковою недостатніl= 9;тю не досліджуваl= 3;и (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакокіl= 5;етика»).

=

Передоз&= #1091;вання.

i= 5;овідомляли про 3 випадки ненавмисноk= 5;о передозуваl= 5;ня. Усі ці випаk= 6;ки спостерігаl= 3;ися у дітей при внутрішньоk= 4;енному застосуванl= 5;і препарату в = 076;озі, до 5 разів вищій за рекомендовk= 2;ну. Єдиною побічною реакцією, пр= 086; яку повідомлялl= 0;, була фотофобія тривалістю = ;10 хвилин. Антидот до в= 086;риконазолу невідомий.=

i= 0;ліренс вориконазоl= 3;у при гемодіалізo= 0; становить 121 мл/хв. Кліренс бета = 76;ексу сульфобутиl= 3;ового ефіру натрі= 02; при гемодіалізo= 0; становить 55 мл/хв.

i= 5;ри передозуваl= 5;ні гемодіаліз може сприят = 80; виведенню вориконазоl= 3;у та б&= #1077;тадексу сульфобутиl= 3;ового ефіру натрі= 02; з організму.=

Побічні реакції.

i= 5;рофіль безпеки вориконазоl= 3;у в дорослих ґ= 088;унтується на інформації = 79; інтегрованl= 6;ї бази даних з безпеки, що охоплює більше 2000 осі&= #1073; (включаючи 1603 дорослих пацієнти, як= 110; брали участ= 00; у терапевтичl= 5;их дослідженнn= 3;х) та ще 270 дорослих пацієнтів з досліджень профілактиl= 2;и. Ця група пацієнтів є достатньо різноманітl= 5;ою і включає пацієнтів з= 10; злоякіснимl= 0; захворюванl= 5;ями крові, ВІЛ-ін&#= 1092;ікованих пацієнтів і = 79; кандидозом стравоходу та рефрактернl= 0;ми грибковими інфекціями, = 087;ацієнтів без нейтропеніo= 1; з кандидемієn= 2; або аспергільоk= 9;ом та здорових добровольцo= 0;в.

h= 4;о найпоширенo= 0;ших побічних реакцій, про які повідомлялl= 0;, належали розлади зор = 91;, пірексія, висипання, блювання, нудота, діарея, головний біль, перифе= 088;ичні набряки, аномальні р = 77;зультати печінкових проб, порушення д = 80;хання та біль у животі.

h= 7;агалом побічні реакції за своїм ступенем тяжкості були від легкого до помірного. А= 085;аліз даних з безпеки не продемонстl= 8;ував жодних клінічно значущих відмінностk= 7;й залежно від віку, раси або статі.

О&= #1089;кільки більшість досліджень були відкри = 90;ими, нижче зазначено всі побічні реакції, що можуть мати причинно-на = 89;лідковий зв’язок із застосуванl= 5;ям препарату. Побічні реакції визначені н = 72; основі об’є = 76;наних даних щодо 1873 дорослих пацієнтів, я= 082;і брали участ= 00; у терапевтичl= 5;их дослідженнn= 3;х (1603) і дослідже = 85;нях профілактиl= 2;и (270).=

Побічні реакції наведені за системами і = 082;ласами органів та з= 072; частотою: дуже часто (≥&n= bsp;1/10), часто (≥ 1/100 та <= 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (Ͱ= 5; 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) та невідомо (неможливо оцінити, базуючись н = 72; наявній інформації). У межах кожної груп = 80; побічні реакції пре = 76;ставлені у порядку зниження їх = 089;тупеня тяжкості.

= 030;нфекції та інвазії.

= 063;асто: синусит.

= 053;ечасто: псевдомембl= 8;анозний коліт.

Доб= роякісні, злоякісні т = 72; невстановлk= 7;ні новоутвореl= 5;ня (включаючи кісти та поліпи).

= 053;евідомо: плоскоклітl= 0;нний рак шкіри (ПКР) (включаючи ПКР шкіри in situ або хвороба Боуена)*.<= o:p>

З боку крові т= 072; лімфатичноo= 1; системи.

Част&= #1086;: агранулоциm= 0;оз¹, панцитопенo= 0;я, тромбоцитоl= 7;енія², лейкопенія, анемія.

Неча&= #1089;то: недостатніl= 9;ть кісткового мозку, лімфа= 076;енопатія, еозинофіліn= 3;.

Рідк&= #1086;: синдром дисеміноваl= 5;ого внутрішньоl= 9;удинного згортання крові.

= 047; боку імунно= 11; системи.

Неча&= #1089;то: гіперчутлиk= 4;ість.

Рідк&= #1086;: анафілактоo= 1;дні реакції.

= 047; боку ендокр = 80;нної системи.

Неча&= #1089;то: недостатніl= 9;ть наднирковиm= 3; залоз, гіпотиреоз.

Рідк&= #1086;: гіпертиреоk= 9;.

= 056;озлади метаболізмm= 1; та харчування.

Дуж= е часто: периферичнl= 0;й набряк.

Част&= #1086;: гіпоглікемo= 0;я, гіпокаліємo= 0;я, гіпонатрієl= 4;ія.

= 047; боку психік = 80;.

Част&= #1086;: депресія, галюцинаціo= 1;, тривожністn= 0;, безсоння, ажитація, сплутаністn= 0; свідомості.

= 047; боку нервової системи.

Дуже часто: головний біль.

Част&= #1086;: судоми, синкопе, тремор, гіпертонія^=
3, парестезія, сонливість, запаморочеl= 5;ня.

Неча&= #1089;то: набряк головного мозку, енцефалопаm= 0;ія⁴, екстрапіраl= 4;ідні розлади⁵, периферичнk= 2; невропатія, атаксія, гіпестезія, дисгевзія.=

Рідк&= #1086;: печінкова енцефалопаm= 0;ія, синдром Гій= 08;на–Барре, ністагм.

= 047; боку органі = 74; зору.

Дуже часто: погіршання зору⁶.

Част&= #1086;: крововиливl= 0; в сітківку.

Неча&= #1089;то: розлади з боку зорового нерва⁷, набl= 8;як диска зорового нерва⁸, окулогірниl= 1; криз, диплопія, склерит, блефарит.=

Рідк&= #1086;: атрофія зорового нерва, помутніння = 88;огівки.

= 047; боку органі = 74; слуху та вестибулярl= 5;ого апарату.

Неча&= #1089;то: зниження слуху, вертиго, шум у вухах.

= 047; боку серцев = 86;-судинної системи.

Час= то: надшлуночковk= 2; аритмія, тахікардія, брадикардіn= 3;.

Неча&= #1089;то: фібриляція шлуночків, шлуночкова екстрасистl= 6;лія, шлуночкова тахікардія, = 087;одовження інтервалу QT на електрокарk= 6;іограмі, надшлуночкl= 6;ва тахікардія.

Рідк&= #1086;: шлуночкова тахікардія типу «піруе = 90;», повна атріовентрl= 0;кулярна блокада, блокада ніж = 82;и пучка Гіса, вузловий ритм.

= 047; боку судин.

Част&= #1086;: артеріальнk= 2; гіпотензія, флебіт.

Неча&= #1089;то: тромбофлебo= 0;т, лімфангіт.=

= 047; боку респіраторl= 5;ої системи, грудної клі = 90;ки та середостінl= 5;я.

Дуж= е часто: утруднене дихання⁹.

Част&= #1086;: гострий респіраторl= 5;ий дистрес-син = 76;ром, набряк легенів.

= 047; боку шлунково-ки = 96;кового тракту.

Дуже часто: діарея, блювання, біль у животі, нудо= 090;а.

Част&= #1086;: хейліт, диспепсія, запор, гінгівіт.=

Неча&= #1089;то: перитоніт, панкреатит, набряк язик = 72;, дуоденіт, гастроентеl= 8;ит, глосит.

= 047; боку гепатобіліk= 2;рної системи.

Дуж= е часто: відхилення від норми результатіk= 4; печінкових проб.

Част&= #1086;: жовтяниця, холестатичl= 5;а жовтяниця, г= 077;патит¹⁰.

Неча&= #1089;то: печінкова недостатніl= 9;ть, гепатомегаl= 3;ія, холецистит, = 078;овчокам’ян&= #1072; хвороба.

= 047; боку шкіри т= 072; підшкірної тканини.

Дуже часто: висипання.=

Част&= #1086;: ексфоліатиk= 4;ний дерматит, алопеція, ма= 082;улопапульо&= #1079;ні висипання, свербіж, ери= 090;ема.

Неча&= #1089;то: синдром Стівенса–Дk= 8;онсона⁸, фототоксичl= 5;ість, пурпура, кропив’янкk= 2;, алергічний дерматит, папульозні висипання, м= 072;кульозні висипання, екзема.

Рідко: токсичний епідермальl= 5;ий некроліз⁸, l= 4;едикаменто= 079;на реакція з еозинофіліn= 8;ю і системним = 80; проявами (DRESS)^{8, ангіоневро&#=
1090;ичний
набряк,
актинічний
кератоз*,
псевдопорфo=
0;рія,
мультиформl=
5;а
еритема,
псоріаз,
токсидерміn=
3;.}

Невідl= 6;мо: шкірний червоний вовчак*, веснянки*, лентиго*.

= 047; боку опорно-рухо = 74;ого апарату та сполучної тканини.

Част&= #1086;: біль у спині.

Неча&= #1089;то: артрит.

Неві&= #1076;омо: періостит*.

= 047; боку нирок т= 072; сечовивіднl= 0;х шляхів.

Част&= #1086;: гостра ниркова недостатніl= 9;ть, гематурія.=

Неча&= #1089;то: некроз ниркових канальців, протеїнуріn= 3;, нефрит.

= 047;агальні розлади та реакції у місці введе = 85;ня.

Дуже часто: пірексія.=

Част&= #1086;: біль у грудях, набряк обличчя¹¹, астенія, озноб.

Неча&= #1089;то: реакція у місці введення, грипоподібl= 5;і захворюванl= 5;я.

= 051;абораторні показники.=

Част&= #1086;: підвищення рівня креатиніну = 74; крові.

Неча&= #1089;то: підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня холестеринm= 1; в крові.

* Побічн= 110; реакції, виявлені після виход = 91; препарату н = 72; ринок.

¹Включаn= 2;чи фебрильну нейтропеніn= 2; та нейтропе = 85;ію.

² Включаючи імунну тром = 73;оцитопеніч&#= 1085;у пурпуру.

³ Включаючи ригідність потиличних м’язів і тетанію.

⁴ Включаючи гіпоксично-= 10;шемічну енцефалопаm= 0;ію та метаболічнm= 1; енцефалопаm= 0;ію.

⁵ Включаючи акатизію та паркінсоніk= 9;м.

⁶ Див. пункт «Погіршаннn= 3; зору» в розділі «По = 73;ічні реакції».=

⁷ Після виходу препарату н = 72; ринок повідомлялl= 0; про тривали = 81; неврит зорового нерва (див. ро&= #1079;діл «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

⁸ Див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я».

⁹ Включаючи задишку та задишку при фізичному навантаженl= 5;і.

¹⁰ Включаючи медикаментl= 6;зне ураження пе = 95;інки, токсичний гепатит, ураження клітин печінки та гепатотоксl= 0;чність.

¹¹ Включаючи набряк навколо оче = 81;, набряк губ і набряк рота.

= 047; боку органі = 74; зору. i= 9; ході досліджень дуже часто спостерігаl= 3;ося погіршання зору (зокрем= 072; нечіткість зору, фотофобія, хлоропсія, хроматопсіn= 3;, кольорова сліпота, ціа= 085;опсія, розлади з боку органі = 74; зору, наявні= 089;ть у полі зору райдужних кіл гало, нічна сліпота, осцилопсія, фотопсія, мерехтлива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість, випадіння поля зору, плаваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія), &#= 1087;ов’язане із застосуванl= 5;ям вориконазоl= 3;у. Такі розлад = 80; зору мали оборотний характер і в більшості випадків спонтанно зникали про = 90;ягом 60 хвилин; клінічно значущих довготриваl= 3;их реакцій з боку зору не спостерігаl= 3;ося. Після багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у повідомлялl= 0; про послабленнn= 3; симптомів. Випадки погіршання зору в цілом= 091; були легким = 80;, рідко призв = 86;дили до відміни препарату т = 72; не асоціюва = 83;ися з тривалими остаточнимl= 0; реакціями. Погіршання зору може бути пов’язане з високими концентрацo= 0;ями у плазмі крові та/або дозами препарату.

i= 2;еханізм виникнення розладів зору невідо = 84;ий, хоча, найвірогідl= 5;іше, препарат впливає на сітківку. Застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у спричиняло зниження амплітуди хвиль на еле= 082;троретиног&= #1088;амі під час клінічного дослідженнn= 3; впливу вориконазоl= 3;у на функцію сітківки з участю здорових добровольцo= 0;в. Електроретl= 0;нографія вимірює електричні потенціали сітківки ок = 72;. Зміни на електроретl= 0;нограмі не прогресу = 74;али протягом 29 днів терапії та повністю зн = 80;кали після відмі = 85;и вориконазоl= 3;у.

i= 5;ісля виходу препарату н = 72; ринок повідомлялl= 6;ся про тривалі побічні реакції з боку органі = 74; зору (див. розділ «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я»).

= 056;еакції з боку шкіри. <= /span>У пацієнтів, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; у ході клінічних досліджень, дуже часто спостерігаl= 3;ися реакції з боку шкір = 80;, але такі пацієнти одночасно застосовувk= 2;ли багато інши = 93; лікарських засобів для лікування основного тяжкого захворюванl= 5;я. Більшість висипань були легким = 80; або помірни = 84;и за ступенем тяжкості. Пі= 076; час застосу = 74;ання препарату виникали тяжкі шкірн= 10; реакції, вкл= 102;чаючи синдром Стівенса–Дk= 8;онсона (нечасто), токсичний епідермальl= 5;ий некроліз (рі= 076;ко), медикаментl= 6;зну реакцію з еозинофіліn= 8;юі системними проявами (DRESS) (рідко) та мультиформl= 5;у еритему (рідко) (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

i= 5;ри розвитку висипань слід ретельно спостерігаm= 0;и за станом пацієнта, а у разі прогре = 89;ування уражень застосуванl= 5;я препарату слід припин = 80;ти.

i= 5;овідомляли про рідкісн= 10; випадки розвитку серйозних р = 77;акцій фоточутливl= 6;сті, таких як веснянки, ле= 085;тиго та актинічний кератоз, особливо пр = 86;тягом тривалого застосуванl= 5;я препарату (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Повідомляl= 3;ося про випадки плоскоклітl= 0;нного раку шкіри (ПКР) (включаючи ПКР шкіри in situ або хвороба Боуена), які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; впродовж тривалого часу; механі= 079;м цього явища не встановленl= 0;й (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Функ&= #1094;іональні проби печінки. При застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у в ході кліні= 095;ної програми загальна частота випадків підвищення = 91; > 3 рази від верхньої межі норми (не обов’язковl= 6; вважалося побічною реакцією) рівня трансамінаk= 9; становила 18,0 % (319/1768) у дорослих і 25,8 % (73/283) у дітей, які застосо = 74;ували вориконазоl= 3; для терапії та профілак = 90;ики.

h= 2;ідхилення від норми показників функції печ= 10;нки може бути пов’язано з високими плазмовими концентрацo= 0;ями та/або дозам= 080; препарату. Більшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час подальшого застосуванl= 5;я препарату без корекці= 11; його дози аб= 086; після корекції дози, включаючи відміну препарату.

i= 9; пацієнтів з іншими тяжкими основними з = 72;хворювання&#= 1084;и застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у було пов’язане з випадками серйозних гепатотоксl= 0;чних реакцій. Так= 110; реакції включали жовтяницю, гепатит і печінкову недостатніl= 9;ть із летальни = 84; наслідком (д= 080;в. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Реак&= #1094;ії, пов’язані і = 79; введенням препарату шляхом інфузії. Пові&= #1076;омляли про розвито = 82; реакцій анафілактоo= 1;дного типу, включаючи припливи, пропасницю, підвищене потовиділеl= 5;ня, тахікардію, відчуття ст = 80;снення за груднино= 02;, диспное, непритомніl= 9;ть, нудоту, свербіж та висипання. Симптоми виникали одразу післ= 03; початку інфузії (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

i= 5;рофілактик= 072;. i= 9; відкритому порівняльнl= 6;му багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та ітраконазоl= 3;у з метою первинної п = 88;офілактики у дорослих т= 072; підлітків, щ= 086; є реципієнт = 72;ми алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, без попередньо підтверджеl= 5;ої або підозрюванl= 6;ї інвазивної грибкової інфекції повне припи = 85;ення застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у у зв’язку з побічними р = 77;акціями спостерігаl= 3;ося у 39,3 % пацієнтів п = 86;рівняно з 39,6 % пацієнтів у групі прийому ітр = 72;коназолу. Пов’язані з лікуванням побічні реакції з боку печінк = 80; призвели до повного припинення застосуванl= 5;я досліджуваl= 5;ого препарату у 50 пацієнтів (21,4 %), які отрим= 091;вали вориконазоl= 3;, і у 18 пацієнтів (7,1 %), які отримували ітраконазоl= 3;.

Діти.= Безпеку вориконазоl= 3;у вивчали за участю 288 дітей віком 2-12 років (169) та віком від 12 до 18 років (119), які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; для профіла = 82;тики (183) та терапії (105= ) в ході клінічних досліджень. Безпеку вор = 80;коназолу також вивчали з участю 158 діте= й у віці від 2 до= 12 років у рамках благодійно- = 76;ослідницьк&#= 1080;х програм. У цілому проф= 10;ль безпеки вориконазоl= 3;у в дітей був аналогічниl= 4; такому в дорослих.

i= 5;остмаркети= 085;говий досвід вказує на те, &= #1097;о у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) мож= 077; бути дещо вищою порівняно з дорослими. У 22= пацієнтів віком до 2 = ;рокі&= #1074; при застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у у рамках благодійно- = 76;ослідницьк&#= 1086;ї програми спостерігаl= 3;ися такі побічн= 10; реакції, причинно-на = 89;лідковий зв’язок яки = 93; із вориконазоl= 3;ом не може бути виключений: реакції фоточутливl= 6;сті (1), аритмія (1), панкреатит (1), підвищення рівня білірубіну = 74; крові (1), підви= ;щення рівня печінкових ферментів (1), висипання (1) т= а набряк диск = 72; зорового нерва (1). Також зафіксованl= 6; про розвито = 82; панкреатитm= 1; у дітей при застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у в постмаркетl= 0;нговий період.

Звітm= 1;вання про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції. Звітування про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервнl= 0;й моніторинг = 89;піввідноше&#= 1085;ня між користю = 110; ризиками, по= 074;’язаними із застосуванl= 5;ям цього лікар = 89;ького засобу. Медичним працівникаl= 4; слід звітув = 72;ти про будь-які підозрюванo= 0; побічні реакції від = 87;овідно до вимог законодавсm= 0;ва.

=

Терм= 10;н придатностo= 0;. 2 роки.<= o:p>

=

Р&= #1077;комендації щодо зберігання препарату.=

g= 0;з мікробіолоk= 5;ічної точки зору препарат не = 86;бхідно використовm= 1;вати негайно піс = 83;я розчинення. Якщо препарат не був викорис = 90;аний негайно, за термін та умови його зберігання до використанl= 5;я відповідає користувач; = 091; нормі зберігання препарату д = 86; його використанl= 5;я має тривати не більше 24 годин при температурo= 0; від 2 до 8 °C (у холодильниl= 2;у), за винятком випадків, коли розчин = 77;ння здійснювалl= 6;ся в контрольовk= 2;них та валідованиm= 3; асептичних умовах.

Фізи = 95;на та хімічна стабільнісm= 0;ь розчину бул = 72; продемонстl= 8;ована протягом 24 годин при температурo= 0; від 2 до 8 °C.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальнo= 0;й упаковці пр = 80; температурo= 0; не вище 25 °С. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Несуміс&= #1085;ість.

g= 0;нфузію препарату н = 77; можна здійснюватl= 0; одночасно з іншими засобами дл= 03; внутрішньоk= 4;енного введення, використовm= 1;ючи спільну крапельницn= 2; або канюлю. Ємність необхідно перевірити, щоб переконатиl= 9;я в тому, що інф&= #1091;зію завершено. Після закінчення інфузії препарату крапельницn= 2; можна використатl= 0; для внутрішньоk= 4;енного введення інших лікарських засобів.

i= 5;репарати крові та короткочасl= 5;і інфузії кон = 94;ентрованих розчинів електролітo= 0;в: електролітl= 5;і розлади, так= 110; як гіпокаліємo= 0;я, гіпомагнієl= 4;ія та гіпокальціn= 8;мія, слід скоректуваm= 0;и до початку терапії вориконазоl= 3;ом. Вориконазоl= 3; не слід застосовувk= 2;ти одночасно з будь-яким препаратом крові або будь-якою короткочасl= 5;ою інфузією концентровk= 2;них розчинів електролітo= 0;в, навіть якщо інфузія обо = 93; розчинів здійснюєтьl= 9;я через окрем= 10; крапельницo= 0;.

i= 5;овне парентералn= 0;не харчування (ППХ): ППХ не слід припиняти при застосуванl= 5;і препарату, але слід здійснюватl= 0; через окрем= 10; крапельницo= 0;. При інфузії через багатоканаl= 3;ьний катетер ППХ слід здійснюватl= 0; через окремий пор = 90;, а не через порт, через який здійснюєтьl= 9;я інфузія препарату. П= 088;епарат не можна розводити 4,2<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:RU;mso-fareast-language:AR-SA'> % розчином натрію бікарбонатm= 1; для інфузій. &#= 1057;умісність із цим розчином у інших конце = 85;траціях невідома.=

Даний лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськимl= 0; засобами, крім лікарських засобів, зазначених = 91; розділі «Спосіб застосуванl= 5;я та дози». =

У&= #1087;аковка.

1 флакон k= 9; ліофілізатl= 6;м у коробці.

К&= #1072;тегорія відпуску. За рецептом.=

Виробни&= #1082;. Аспіро Фарма Лімітед/Aspiro Pharma Limited.

= 52;ісцезнаход&#= 1078;ення виробника т = 72; його адреса місц= 03; провадженнn= 3; діяльності.

Сі.№321, Біотех парк, Фейз-ІІІ, Каркапатла Віледж, Маркук Мандал, Сиддіпет Дист-502281, Телангана Стейт, Індія.

Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.

&= nbsp;

    =

С= ;хема застосуван= 085;я	В= ;нутрішньов = 77;нно	Пероральн = 86;
П= ;ацієнти з масою тіла 40 кг або більше*	П= ;ацієнти з масою тіла менше 40 кг*
Нав&= #1072;нтажувальн= ;і дози<= o:p> (l= 7;ротягом перших 24 годин лікування)	6&nb= sp;мг/кг кожні 12 годин= ;	400&nb= sp;мг кожні 12 годин	200&nb= sp;мг кожні 12 годин
Під&= #1090;римуючі дози (через 24 години після початку лікування)	4&nb= sp;мг/кг 2 рази на добу	200&nb= sp;мг 2 рази на доб&= #1091;	100&nb= sp;мг 2 рази на добу

= Маса тіла (кг)	= Об’єм концентрат&#= 1091; препарату (10 мг/мл), необхo= 0;дний для одержан&= #1085;я:
дози 3 мг/кг (кількість флаконів)	дози 4 мг/кг (кількість флаконів)	дози 6 мг/кг (кількість флаконів)	дози 8 мг/кг (кількість флаконів)	дози 9 мг/кг (кількість флаконів)
10	–<= /p>	4,0 мл (1)	–<= /p>	8,0 мл (1)	9,0 мл (1)
15	–<= /p>	6,0 мл (1)	–<= /p>	12,0 мл (= 1)	13,5 мл (= 1)
20	–<= /p>	8,0 мл (1)	–<= /p>	16,0 мл (= 1)	18,0 мл (= 1)
25	–<= /p>	10,0 мл (= 1)	–<= /p>	20,0 мл (= 1)	22,5 мл (= 1)
30	9,0 мл (1)	12,0 мл (= 1)	18,0 мл (= 1)	24,0 мл (= 2)	27,0 мл (= 2)
35	10,5 мл (= 1)	14,0 мл (= 1)	21,0 мл (= 2)	28,0 мл (= 2)	31,5 мл (= 2)
40	12,0 мл (= 1)	16,0 мл (= 1)	24,0 мл (= 2)	32,0 мл (= 2)	36,0 мл (2)
45	13,5 мл (= 1)	18,0 мл (= 1)	27,0 мл (= 2)	36,0 мл (= 2)	40,5 мл (= 3)
50	15,0 мл (= 1)	20,0 мл (= 1)	30,0 мл (= 2)	40,0 мл (= 2)	45,0 мл (= 3)
55	16,5 мл (= 1)	22,0 мл (= 2)	33,0 мл (= 2)	44,0 мл (= 3)	49,5 мл (= 3)
60	18,0 мл (= 1)	24,0 мл (= 2)	36,0 мл (= 2)	48,0 мл (= 3)	54,0 мл (= 3)
65	19,5 мл (= 1)	26,0 мл (= 2)	39,0 мл (= 2)	52,0 мл (= 3)	58,5 мл (= 3)
70	21,0 мл (= 2)	28,0 мл (= 2)	42,0 мл (= 3)	–<= /p>	–<= /p>
75	22,5 мл (= 2)	30,0 мл (= 2)	45,0 мл (= 3)	–<= /p>	–<= /p>
80	24,0 мл (= 2)	32,0 мл (= 2)	48,0 мл (= 3)	–<= /p>	–<= /p>
85	25,5 мл (= 2)	34,0 мл (= 2)	51,0 мл (= 3)	–<= /p>	–<= /p>
90	27,0 мл (= 2)	36,0 мл (= 2)	54,0 мл (= 3)	–<= /p>	–<= /p>
95	28,5 мл (= 2)	38,0 мл (= 2)	57,0 мл (= 3)	–<= /p>	–<= /p>
100	30,0 мл (= 2)	40,0 мл (= 2)	60,0 мл (= 3)	–<= /p>	–<= /p>