ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу=

АЙГЛІМЕТ^®

(AIGLIMET)

Склад:=

діючі речовини: вілдагліптин, метформіну гідрохлорид;

1 таблетка 50 мг/850 мг містить 50 мг вілдагліптину та 850 мг метформіну гідрохлориду= ;

1 таблетка 50 мг/1000 мг містить 50 мг вілдагліптину та 1000 мг метформіну гідрохлорид= у;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, коповід= он K 25, кросповідон (тип Б), гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат; плівкова оболонка – Opadry^® Yellow 03F520096 (для таблеток 50 мг/850 мг), Opadry® Yellow 03F520097 (для таблеток 50 мг/1000 мг): = гіпромелоза, титану діоксид (E 171), заліза оксид жов= тий (E 172), макрогол, тальк.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивості:=

таблетки= 50 мг/850 мг: таблетки овальної форми, гладкі з двох сторін, зі скошеними края= ми, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору з розміром близько 20,7 ×= 8,8 мм;

таблетки= 50 мг/1000 мг: таблетки овальної форми, гладкі з двох сторін, зі скошеними кра= ями, вкриті плівковою оболонкою, темно-жовтого кольору з розміром близько 21,3 × 10,1 мм.

&nb= sp;

Фармакотерапевтична група. Протидіабетичн= і препарати. Комбінація перорал= ьних гіпоглікемізуючих препаратів. Код АТХ A10B D= 08.

~~<= /o:p>~~

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Айглімет^® є комбінацією двох антиглікем= ічних речовин із різними механізмами дії, які покращують контроль глюкози у паціє= нтів з діабетом II типу: вілдагліптин, представник сімейства інгібіторів дипептидилпептидази-4 (ДПП-4) та метформіну гідрохлорид, представник класу = бігуанідів.

Вілдагліптин, представник класу речовин, що посилюють роботу острівкового апарату підшлункової залози, є потужним = та селективним інгібітором ДПП-4. Метформін діє, головним чином, шляхом зменше= ння ендогенної продукції глюкози в печінці.

Вілдагліптин

Вілдагліптин діє, головним чином, шляхом пригнічення ДПП-4, ферменту, я= кий відповідає за деградацію інкретинових гормонів = ГПП-1 (глюкагонподібного пептиду-1) та ГІП (глюкозозалежного інсулінотропног= о поліпептиду). Пригнічення вілдагліптином активн= ості ДПП-4 призводить до швидкого та повного збільшення ендогенного рівня інкретинових гормонів ГПП-1 та ГІП після вживання їжі= та натще.

Шляхом збільшення ендогенних рівнів цих інкретинов= их гормонів вілдагліптин підвищує чутливість бета-клітин до глюкози, внаслідок чого поліпшується глюкозозалежне виділення інсу= ліну. Лікування пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу вілда= гліптином в дозах від 50 до 100 мг на добу значно покращило маркери функції бета-кліт= ин, включаючи HOMA-β (гомеостатичну модель оцінки функції бета-клітин), відношення проінсуліну до інсуліну та показники чутливості бета-клітин при багаторазовому проведенні тесту толерантності до їжі. В осіб без діабету (з нормальним рівнем глюкози) вілдагліптин не стимулював секрецію інсуліну чи зниження рівня глюкози.
Шляхом підвищення рівня ендогенного ГПП-1 вілдагліптин збільшує чутливі= сть альфа-клітин підшлункової залози до глюкози, внаслідок чого збільшується секреція глюкозо-відповідного глюкагону. Посиле= не підвищення співвідношення інсулін/глюкагон під = час гіперглікемії обумовлює зростання рівня інкретинового<= /span> гормону, що призводить до зниження продукції глюкози у печінці в умовах нат= ще та після вживання їжі, що призводить до зниження рівня глюкози.<= /span>

Відомий ефект підвищених рівнів ГПП-1 із затримкою шлункового соку не спостерігається при лікуванні вілдагліптином. <= s>

Метформіну гідрохлорид

Метформін є пероральним антидіабетичним засобом класу бігуанідів, гіпоглікемічний ефект якого ґрунтується, головним чином, на подоланні резистентності до інсуліну в печінці і м’язах. При наявності інсуліну він знижує як базальний, так і постпрандіальний рівень глюкози в плазмі. Метформін не стимулює секрецію інсуліну, тому не призводить до гіпоглікемії при монотера= пії.

Метформін може спричиняти зниження глюкози за допомогою трьох механізмі= в:

- Виробл= ення глюкози в печінці значною мірою відповідає за гіперглікемію у стані натще. Метформін знижує вироблення глюкози в печінці, що активізується резистентні= стю до інсуліну шляхом пригнічення глюконеогенезу і= глікогенолізу, таким чином одночасно протидіє гіперглікемічному ефекту глюкаго= ну. За допомогою цього механізму метформін знижує гіперглікемію натще.

- Погірш= ене периферичне поглинання та накопичення глюкози в основному відповідають за <= span class=3DSpellE>постпрандіальну гіперглікемію. Метформін підвищує чутливість клітин до інсуліну, стимулюючи активність інсулінових рецепторів= тирозинкінази, тим самим сприяючи поглинанню глюкози = на клітинному рівні. Метформін збільшує пропускну здатність всіх клітинних мембранних транспортерів глюкози (GLUT). Цей ефект метформіну особливо помі= тний при гіперглікемії. Внутрішньоклітинний синтез глікогену збільшується шляхом стимуляції ключового ферменту, глікогенсинтази.= За допомогою цього механізму метформін знижує гіперглікемію після вживання їжі= .

- Метформін знижує абсорбцію глюко= зи у кишковому тракті, тим самим знижуючи вплив глюкози після вживання їжі.=

У людей, незалежно від впливу на глікемію, метформіну гідрохлорид має сприятливий ефект на метаболізм ліпідів. Це було показано для терапевтичних= доз у контрольованих, середньострокових або довгострокових клінічних дослідженн= ях: метформіну гідрохлорид знижує рівень загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності та тригліцеридів.

Крім того, в деяких дослідженнях було показано, що метформін підвищує рівень ліпопротеїнів високої щільності. Метформін також вияв= ляє фібринолітичні властивості.

Проспективне рандомізов= ане дослідження UKPDS (Британське проспективне дослідження цукрового діабету) встановило довгострокові переваги інтенсивно= го контролю глюкози в крові при діабеті ІІ типу. Аналіз результатів у пацієнті= в з надмірною масою тіла, які отримували метформін після недостатньої ефективно= сті виключно дієти, показав:

- значне зниження абсолютного ризику будь-яких пов’язаних із діабетом ускладнень у групі метформіну (29,8 подій/1000 пацієнто-років) порівняно з групою, що отримувала виключно дієту (43,3 подій/1000 пацієнто-років), р =3D 0,0023, порівняно з комбінованими групами, що отримували сульфонілсечовину та інсулін як монотерапію (40,1 подій/1000 пацієнто-років), р =3D 0,00= 34;

- значне зниження абсолютного ризику летальних наслідків, пов’язаних із діабетом: метформін 7,5 подій/1000 пацієнто-років, виключно дієта 12,7 подій/1000 пацієнто-років, р =3D 0,017;

- значне зниження абсолютного ризику кількості летальних випадків: метформін 13,5 подій/1000 пацієнто-років порівняно з виключно дієтою 20,6 подій/1000 пацієнто-років (р =3D 0,011) і порівняно з комбіновани= ми групами, що отримували сульфонілсечовину та інс= улін як монотерапію, 18,9 подій/1000 пацієнто-років (р =3D 0,021);

- значне зниження абсолютного ризику розвитку інфаркту міокарда: метфор= мін 11 подій/1000 пацієнто-років, виключно дієта 18 подій/1000 пацієнто-ро= ків (р =3D 0,01).

Фармакокінетика.

= Всмокт= ування

Вілдаг= ліптин з метформіном

У дослідженні біоеквівалентності препарату вілдагліптин з метформіном таблетки різних концентрацій (50 мг/85= 0 мг і 50 мг/1000 мг) порівнювали з комбінацією окремих препаратів вілдагліптину= і метформіну гідрохлориду у відповідних дозах. Вживання їжі не впливало на об= ’єм та ступінь всмоктування вілдагліптину – діючої речовини препарату вілдагліп= тин з метформіном. Максимальна концентрація в плазмі крові (C_max) і площа під кривою «концентрація – час» (AUC) метформіну гідрохлориду при прийомі препарату вілдагліптин з метформіному дозі 50 мг/1000 м= гразом із їжею знижувалися на 26 і 7 % відповідно, а час досягнення (<= span class=3DSpellE>T_max) уповільнювався (з 2,0 до 4,0 годин).=

Нижче наводяться фармакокінетичні властивості окремих діючих речовин препарату. Вілдагліптин

Після перорального прийому натще вілдагліптин швидко всмоктується. Абсолютна біодоступність становить 85 %. C_max досягається прибли= зно через 1 годину. Вживання їжі не змінює загальну експозицію (AUC).

Метформіну гідрохлорид

Після перорального прийому метформіну C_max досягається прибл= изно через 2,5 години. Передбачається, що всмоктування здійснюється в основному у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту. Абсолютна біодоступність метфор= міну гідрохлориду (таблеток по 850 мг), прийнятому натще, становить у здоро= вих добровольців приблизно від 50 до 60 %. Прийом перорально одноразової дози 500–2500 мг обумовив менш ніж пропорційне збільшення C_max, можли= во, внаслідок насичувального механізму. При звичайн= ому дозуванні та режимі прийому метформіну рівноважні плазматичні концентрації досягаються у межах 24–48 годин та зазвичай становлять менше 1 мкг/мл. У контрольованих клінічних дослідженнях Cmax не перевищувала 4 мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз.

Вживання їжі знижує об’єм та тро= хи уповільнює всмоктування метформіну гідрохлориду, про що свідчать приблизно = на 40 % менша середня C_max, на 25 % менша AUC, а також збільшення н= а 35 хв T_max. Клінічне значення такого зн= иження невідоме.

Розподіл

Вілдаг= ліптин

Зв’язування вілдагліптину з білк= ами плазми крові низьке (9,3 %), вілдагліптин розподіляється однаково між плазм= ою та еритроцитами. Середній об’єм розподілу вілдагліптину у стаціонарній фазі після внутрішньовенного введення (Vss) становит= ь 71 л, що вказує на позасудинний розподіл.

Метфор= міну гідрохлорид

Зв’язування метформіну з білками плазми незначне. Метформін проникає в еритроцити. Макс= имальна концентрація в крові є нижча, ніж максимальна концентрація у плазмі крові, і досягається приблизно через той самий час. Еритроцити, ймовірно, являють со= бою вторинну ділянку розподілу. Середній об’єм розподілу (= V_d) становить 63–276 літрів.

Метаболізм

Вілдаг= ліптин

Метаболізм є основним шляхом виведення вілдагліптину у людей (69 % дози). Основний метаболіт LAY151 є фармакологічно неактивним і є продуктом гідролізу ціанового фрагмента (57 % дози), за ним іде продукт гідролізу амідного фрагмента (4 % дози). Вілдагіптин не метаболізу= ється ферментами цитохрому P450.

Метформіну гідрохлорид

Метформін виводиться із сечею у незміненому вигляді. У людини метаболіт= и не визначені.

Виведення

Вілдаг= ліптин

85 % дози виводиться із сечею, 1= 5 % дози – з калом. Після перорального застосування 23 % дози виводиться із сеч= ею у вигляді незміненого вілдагліптину. Період напіввиведення після перорального застосування становить приблизно 3 години.

Метфор= міну гідрохлорид

Метформін виводиться з організму із сечею без змін. Нирковий кліренс становить > 400 мл/хв, тобто є приблизно в 3,5 раза= більшим, ніж кліренс креатиніну. Відповідно, препарат головним чином виводи= ться шляхом активної канальцевої секреції. Після перорального прийому кінцевий період напіввиведення становить приблизно 6,5 години. При проведенні вимірювань у цільній крові період напіввиведення становить близько 17,6 години. У пацієнтів з нормальною функцією нирок метформін не накопичується в організмі у стандартних дозах (1500 – 2000 мг)= .

Вілдаг= ліптин

Лінійність/нелінійність

C_max для вілдагліптину та AUC збільшувалися майже пропорційно дозуванню в усьому діапазоні терапевтичних доз.

Стать

Не спостерігали жодної різниці у фармакокінетичних параметрах вілдагліп= тину у здорових добровольців чоловічої та жіночої статі.

Вік=

Концентрації в плазмі підвищені у пацієнтів старше 70 років, проте ці зміни не вважаються клінічно значущими.

Печінкова недостатність

Вплив вілдагліптину (100 мг) не підвищувався після одноразової дози 100 мг у пацієнтів з легкою та помірною печінковою недостатністю. У пацієнтів з тяжк= ою печінковою недостатністю вплив був збільшений на 22 % (68 % верхньої межі Д= І).

= Ниркова недостатність

У процесі дослідження фармакокінетики AUC вілдагліптину збільшувалася в середньому в 1,4; 1,7 та 2 рази у пацієнтів з легкою (кліренс креатиніну [<= span class=3DSpellE>CrCl] 50 – <80 мл/хв), помірною (CrCl 30 – <50 мл/хв) та тяжкою (CrCl <30 мл/хв) нирковою недостатністю відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. AUC метаболіту LAY151 збільшувалася в 1,6; 3,2 і 7,3 раза<= /span>, а метаболіту BQS867 – в 1,4; 2,7 і 7,3 раза у пацієнтів із порушеннями функції нирок легкого, середнього і тяжкого ступеня тяжкості відповідно. Обмежені дані у пацієнтів із термінальною стадією хрон= ічної ниркової недостатності (ХНН) вказують на те, що показники даної групи схожі= з такими у пацієнтів з порушеннями функції нирок тяжкого ступеня. LAY151 AUC у пацієнтів із ХНН був у 6,8 раза вищим, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Виведення вілдагліптину при гемодіал= ізі обмежене (через 4 години після одноразового прийому становить 3 % при = тривалості процедури більше 3‑4 годин).

Вплив метформіну: у пацієнтів із порушеннями функції нирок нирковий кліренс зменшується пропорційно кліренсу креатиніну, з продовженням періоду напіввиведення і ризиком накопичення.

Етнічні групи

Обмежені дані свідчать про відсутність впливу етнічної приналежності на фармакокінетику вілдагліптину.=



Клінічні характеристики.

Показання.

Айглімет^® показаний для лікування пацієнті= в із цукровим діабетом II типу:

- дорослих пацієнтів, у яких належний контроль рівня глюкози не може бу= ти забезпечений пероральним прийомом метформіну як монопрепарату у максимально переносимих дозах, або у пацієнтів, які вже отримували лікування комбінацією вілдагліптину та метформіну у вигляді окремих препаратів;=

- у комбінації зі сульфонілсечовиною (трикомпонентна комбінована терапія) як додатковий до дієти та вправ засіб = при лікуванні пацієнтів, стан яких не контролюється належним чином при застосув= анні метформіну та сульфонілсечовини;

- для проведення трикомпонентної комбінованої терапії з інсуліном як додатковий до дієти та вправ засіб для покращення контролю рівня глюкози при лікуванні пацієнтів, у яких застосування стабільної дози інсуліну та метфор= міну як монотерапії не забезпечує належного контролю рівня глюкози.

=

Протипоказання.

= -      =     Підвищена чутливість до вілдагліптину або метформі= ну гідрохлориду, або до будь-яких інших компонентів препарату;

= -      =     діабетичний кетоацидоз або діабетична прекома;

~~= -      =~~     ниркова недостатність або порушення функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл/хв);

= = -      =     гострі стани, які можуть змінювати функцію нирок, = такі як дегідратація, тяжка інфекція, шок, внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин;

<= ![if !supportLists]>= -      =      гострі або хронічні захворювання, які можуть призв= ести до тканинної гіпоксії, такі як серцева або дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок;

<= ![if !supportLists]>= -      =      порушення функції печінки;

<= ![if !supportLists]>= -      =       гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм;

<= ![if !supportLists]>= -      =       період годування груддю.

&nb= sp;

Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Офіцій= ні дослідження лікарської взаємодії препарату вілдагліптин з метформіном не проводилися. Нижче наведено відомості про взаємодії діючих речовин, вілдагліптину та метформіну окремо.=

Вілдагліптин<= /span>

Оскільки вілдагліптин не є субстратом ферментів цитохрому P (CYP) 450 і не гальмує та не індукує ферме= нти системи CYP 450, малоймовірно, щоб вілдагліптин при одночасному застосуванні взаємодіяв із субстратами, інгібіторами або індукторами цих ферментів.=

Клінічні дослідження проводились із застосуванням пероральних протидіабетичних засобів у пацієнтів з діабетом ІІ типу або препаратів з вузьким терапевтичним вікном. Ці дослідження не показали клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій із пероральними протидіабе= тичними засобами (глібенкламідом, = піоглітазоном, метформіном), амлодипіном, дигоксином, раміприлом, симвастатином<= /span>, валсартаном або варфарином.
Метфор= міну гідрохлорид

Зниження гіпоглікемічної ефективності

Глюко= кортикоїди (системні і місцеві), бета-2-агоністи, діуретики, фенотіазини (наприклад, хлорпромазин), гормони щитовидної з= алози, естрогени, оральні контрацептиви, замісні гормо= нальні продукти, фенітоїн, нікотинова кислота, блокато= ри кальцієвих каналів, ізоніазид і тетракозактид можуть підвищувати рівень глюкози в крові.

Потенціація гі= поглікемічної ефективності

Фуросемід викликає збільшення рівня метформіну у плазмі (Cmax – на 22 %, AUC – на 15 %) та не змінює його нирковий кліренс.<= /span>

Ніфедипін викликає збільшення рівня метформіну у плазмі (Cmax – на 20 %, AUC – на 9 – 20 %) шляхом збільшення абсорбції метформіну.

Циметидин збільшує C_max метформіну на 60 % та AUC – на 40 %. Він не впливає на період напіввиведення метформ= іну. Інші активні речовини (амілорид, дигоксин, морфін, прокаїнамід, хінід= ин, хінін, ранітидин, триамтер= ен, триметоприм або ванкоміцин= ), які виводяться за допомогою активної ниркової канальце= вої секреції, мають потенціал до взаємодії з метформіном. Відповідно, у пацієнт= ів, які отримують такі лікарські засоби, слід забезпечити ретельний контроль під час лікування метформіном.

Інгібіто= ри АПФ можуть знижувати рівень глюкози в крові.

Рівень глюкози в крові також може знижуватися під дією бета-блокаторів, хоча кардіоселективні (бета-1-селективні) бета-блокатори виявляють такі взаємодії значно меншою мірою, ніж нека= рдіоселективні засоби.

Спільне застосування інгібіторів МАО і пероральних протидіабетичних засобів може поліпшити толерантність до глюкози і збільшити гіпоглі= кемічний ефект.

Супутнє вживання алкоголю може потенціювати гіпоглікемічну дію метформіну і навіть призвести до гіпоглікемічної коми.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Збільш= ення або зменшення гіпоглікемічної дії метформіну

Н_{2<=
/sub>-антагоністи,
клонідин і резерпін можуть збільшити або зменши=
ти
ефект метформіну. Порушення контролю рівня глюкози в крові (у тому числі гіпер}- або гіпоглікемія) спостерігалися після спільно= го введення хінолонів і метформіну.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Взаємо= дії, які збільшують небажані явища метформіну

Діуретики

Порушення функції нирок через діуретики (особливо петльові діуретики) може призвести до лактоацидозу. Застосування діуретиків може призвести до підвищення рівня глюкози= в крові.

Йодовмісні контрастні речовини

Для отримання інформації про взаємодію з йодовмісними контрастними речовинами і ризик виникнення лактоацидоз= у див. розділ «Особливості застосування».

Алкоголь

При гост= рій алкогольній інтоксикації у пацієнтів, які приймають метформін, існує підвищ= ений ризик розвитку лактоацидозу, особливо після голодування або при недостатності харчування або порушенні функції печінки.=

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Взаємо= дії, які впливають на ефективність інших речовин

Метформін знижує рівень фуросеміду в плазмі (C_max– на 33 %, AUC – на 12 %)= і скорочує кінцевий період напіввиведення на 32 %, не змінюючи нирковий кліре= нс фуросеміду.

Дія фенпрокоумону може бути зменшена, оскільки його вивед= ення прискорюється під дією метформіну.

Дослідже= ння взаємодії з глібенкламідом, ніфедипіном, ібупрофеном і пропранололо= м не виявили клінічно значимого впливу на фармакокінетичні параметри цих речо= вин.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Інші взаємодії

Симптоми гіпоглікемії можна зменшити за допомогою симпатолітикі= в (наприклад, бета-блокаторів, клонідину, гуанетидину, резерпіну).

&nb= sp;

Особливо= стi застосування.

Загальні=

Айглімет^® не замінює інсулін для інсулінзалежних пацієнтів. Препарат= не слід застосовувати у пацієнтів з діабетом I типу. =

Лактоацидоз
Лактоацидоз – надзвичайно рідкісне (3 випад= ки на 100000 людино-років), однак серйозне метаболічне ускладнення, пов’язане з високою кількістю летальних наслідків при відсутності невідкладного лікуван= ня. Може виникати в результаті накопичення метформіну. Випадки лактоацидозу у пацієнтів, які приймали метформін, виникали, головним чином, у хворих на діабет із вираженою нирковою недостатністю. У пацієнтів із порушеннями функ= ції печінки кліренс лактату може бути обмеженим. Частоту виникнення лактоацидозу можна і слід знизити, усунувши інші супу= тні фактори ризику, такі як погано контрольований діабет, = кетоз, тривале голодування, надмірне вживання алкоголю, печінкова недостатність та будь-який стан, пов’язаний із гіпоксією (див. також розділи «Протипоказання= » та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Попередні ознаки і симптоми не є специфічними і можуть проявлятися у вигляді м’язових спазмів, що супроводжуються розладами шлунково-кишкового тракту, болем у животі, підвищ= еною частотою дихання і вираженою астенією. Лікар повинен враховувати ці симптом= и. Лікар повинен також інформувати пацієнтів про можливі ознаки лактоацидозу.

Діагност= ика лактоацидозу

Лактоацидоз характеризується ацидозною задишкою, болем у животі та гіпотермією, в подальшому можливий розвиток коми. Діагностичні лабораторні дані включають зниження рН крові, рівень лактату у плазмі кров= і вище 5 ммоль/л, а також збільшення аніонного інтервалу та коефіцієнта лактат/піруват. У випадку підозри на ла= ктоацидоз лікування даним препаратом слід припинити, а пацієнта негайно госпіталізува= ти. Найбільш ефективним способом є виведення лактату і метформіну шляхом гемодіалізу (див. розділ «Передозування»).

Порушення функції нирок

Оскільки метформін виводиться головним чином нирками, слід перед початк= ом і регулярно під час лікування перевіряти кліренс креатиніну:

= = -      =     принаймні один раз на рік у пацієнтів з нормальною функцією нирок;

= = -      =     на розсуд лікаря у пацієнтів з рівнями у нижній ме= жі нормального діапазону або у пацієнтів літнього віку, оскільки безсимптомне зниження функції нирок часто спостерігає= ться у пацієнтів літнього віку.

Слід проявляти особливу обережність у ситуаціях, коли функція нирок може бути порушена, наприклад на початку лікування гіпотензивними або діуретични= ми засобами або при застосуванні нестероїдних протизапальних засобів.

Порушення функції печінки

Вілдагліптин не слід застосо= вувати для лікування пацієнтів із порушеннями функції печінки, включаючи пацієнтів, у яких рівень аланінамінотрансферази= (АЛТ) або аспартатамінотрансферази (АСТ) до початку лікування перевищує верхню межу норми (ВМН) більше ніж у 2,5 разів.

Контроль рівня печінкових ферментів

При застосуванні вілдагліптину були зареєстровані рідкісні випадки порушення функції печінки (включаючи гепатит). У цих випадках у пацієнтів зазвичай не спостерігалися симптоми та клінічні ускладнення і функціональні печінкові проби (ФПП) поверталися до нормального рівня після припинення лікування. До початку лікування препаратом Айглімет^® слід провод= ити ФПП для визначення їх вихідного рівня у пацієнтів. Слід проводити контроль ФПП кожні 3 місяці під час лікування впродовж першого року лікування, а також періодично після цього. Пацієнти, у яких спостерігається підвищення рівня <= span class=3DSpellE>трансаміназ, потребують повторної оцінки функції печі= нки для підтвердження зміни показників, після чого слід часто проводити ФПП, до= ки змінені показники не повернуться до нормального рівня. Якщо зберігається перевищення ВМН показників АСТ та АЛТ більше ніж у 3 рази, рекомендується відмінити лікування препаратом Айглімет^®. Пацієнти, у яких розвивається жовтяниця= або інші ознаки, що вказують на порушення функції печінки, потребують припинення лікування препаратом Айглімет^®.

Після припинення лікування препаратом Айглімет^® та нормаліза= ції ФПП повторне лікування цим препаратом розпочинати не слід.

Серцева недостатність=

Клінічне дослідження вілдагліптину у пацієнтів із серцевою недостатністю І–ІІІ функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркської кардіологі= чної асоціації (NYHA) показало, що лікування вілдагліптином= не було пов’язано зі зміною фракції викиду лівого шлуночка або загостренням наявної застійної серцевої недостатності порівняно з плацебо.

Досвід застосування вілдагліптину у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів, які мають ІII–ІV функціональні класи за класифікацією Нью-Йорксь= кої кардіологічної асоціації (NYHA), відсутній, тому застосовувати його цим пацієнтам не слід.

Метформін протипоказаний пацієнтам із серцевою недостатністю, тому Айгл= імет^® також протипоказаний цим пацієнтам.

Розлади з боку шкіри<= /span>

У доклінічних токсикологічних дослідженнях вілдагліптину повідомлялося про ураження шкіри, включаючи утворення пухирів= та виразок на кінцівках тварин. Хоча в процесі клінічних досліджень не було відзначено збільшення частоти ураження шкіри, досвід щодо ускладнень з боку шкіри у пацієнтів із цукровим діабетом був обмежений. Крім того, мали місце= післяреєстраційні повідомлення про бульозні та ексфоліативні ураження шкіри. Таким чином, при проведенні регулярного догляду за пацієнтами з цукровим діабетом рекомендується контроль за порушеннями з боку шкіри, такими як утворення пухирів або виразок.

Панкреатит=

При проведенні післяреєстраційного спостере= ження мали місце небажані реакції у вигляді гострого панкреатиту. Пацієнти повинні бути проінформовані про характерний симптом гострого панкреатиту – стійкий, сильний біль у животі.

Після припинення лікування вілдагліптином відбувалося припинення проявів панкреатиту. При підозрах на панкреатит слід припинити прийом вілдагліптину та інших потенційно небезпечних з цієї точки зору препаратів.

= Гіпогл= ікемія

Гіпоглікемія зазвичай не виникає= у пацієнтів, які отримують терапію препаратом Айглімет^®, але може виникнути, якщо калорійність їжі недостатня, якщо фізичні навантаження не компенсуються додатковою калорійністю їжі або при вживанні алкоголю. Особи літнього віку, ослаблені або виснажені пацієнти, а також особи з наднирковою або гіпофізарною недостатністю або алкогольною інтоксикацією є схильними до гіпоглікемії. Гіпоглікемію може бути важко діагностувати у літніх людей та пацієнтів, які приймають бета-блокатори.

Відомо, що похідні сульфонілсечовини спричи= няють гіпоглікемію. Пацієнти, які отримують Айглімет^® у поєднанні із <= span class=3DSpellE>сульфонілсечовиною, мають ризик виникнення гіпоглікем= ії. Для зниження ризику розвитку гіпоглікемії доцільно застосування найнижчих д= оз сульфонілсечовини.

Хірургічні втручання

Оскільки Айглімет^® містить метформін, лікування цим препарат= ом слід припинити за 48 годин до планового хірургічного втручання із загальною, спінальною або епідуральною анестезією і не слід відновлювати раніше ніж через 48 годин після цього (за умови нормальної фун= кції нирок та перорального вживання їжі).

Рентгенологічні дослідження

Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин при проведенні рентгенологічних досліджень = може призвести до гострого порушення функції нирок. Таким чином, через вміст метформіну слід припинити прийом препарату Айглімет^® до або під = час такого дослідження і відновити його не раніше ніж через 48 годин після дослідження і тільки за умови нормальної функції нирок.
Гіпоксичні стани

Серцево-судинна недостатність (ш= ок), гостра серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда та інші стани, що характеризуються гіпоксією, пов’язані з виникненням лактоацидозу, що може призвести до преренальної азотемії. При виникненні таких станів терапію препаратом Айглімет^® слід негайно припинити.

Вплив алкоголю

Алкоголь, як відомо, потенціює д= ію метформіну на метаболізм лактату. Пацієнтів слід застерегти від надмірного вживання алкоголю.

Вплив на= рівень вітаміну В₁₂

Метформін, який входить до складу препарату, знижує рівень концентрації вітамину = В₁₂ приблизно у 7 % пацієнтів. Також зниження може асоціюватися з анемією, ці прояви швидко минають при припиненні лікування. Рекомендоване щорічне визначення гематологічних показників у пацієнтів, які отримують препарат Айглімет^®.

Зміни у клінічному стані у пацієнтів із контрольованим цукровим діабетом ІІ типу

Зазвичай стан пацієнтів добре контролюється при застосуванні препарату Айглімет^®, але треба врахувати ризик виникнення кетоацидозу або лактоацидозу і при перших відхиленнях від норми негай= но відмінити застосування препарату та вжити відповідних заходів.

Втрата контролю за рівнем глюкози

У пацієнтів зі стабілізованим рі= внем глюкози на будь-якому діабетичному режимі може відбутися втрата контролю за рівнем глюкози при виникненні будь-яких стресових ситуацій, таких як гарячк= а, травми, інфекційні захворювання, хірургічні втручання. При виникненні таких ситуацій слід призупинити застосування препарату і контролювати рівень глік= емії за допомогою інсуліну, а після нормалізації стану пацієнта поновити застосування препарату.

Застосування у період вагітності або годування гру= ддю.

Вагітність=

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність при застосуванні високих доз вілдагліптину. Щодо метформіну дослідження на твар= инах не показали репродуктивної токсичності. Дослідження на тваринах, що були проведені із застосуванням вілдагліптину та метформіну, не виявили ознак тератогенності, але були відзначені фетотоксичні ефекти при токсичних для вагітних самок дозах. Потенційний ризик для людей невідомий. Айглімет^®не слід застосовувати під час вагітності.

Період годування груддю

Дослідження на тваринах показали виділення метформіну та вілдагліптину в молоко. Невідомо, чи виділяється вілдагліптин у грудне молоко людини, але відомо, що метформін виділяється у грудне молоко людини у невеликій кількості. Враховуючи пов’язаний із метформіном потенційний ризик неонатальної гіпоглікемії та відсутність даних про вплив вілдагліптину, Айглімет^® не слід застосовувати жінкам у період годування груддю.

Фертильність

Дослідження щодо впливу препарату Айглімет^® на фертильність людини не проводилися.

Здатність впливати на швидкість реакції при керува= нні автотранспортом або іншими механізмами.

Не проводилися дослідження впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Тому хворі, у як= их може виникнути запаморочення, повинні уникати діяльності, пов’язаної з керуванням автотранспортом або роботи з механізмами.

Спосiб застосування та дози.

Дозування антигіперглікемічного лікування д= ля контролю діабету II типу слід обирати індивідуально на основі поточного режиму терап= ії, ефективності та переносимості. При застосуванні препарату Айглімет^®= не слід перевищувати максимальну добову дозу вілдагліптину (100 мг).

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Рекомендована початкова доза препарату Айглімет^® повинна визначатися на основі поточного режиму застосування вілдагліптину та/або метформіну.

Прийом препарату Айглімет<= sup>® одночасно з їжею або одразу після вживання їжі може знизити шлунково-кишкові розлади, пов’язані із застосуванням метформіну.

Лікування препаратом Айглімет^® можна розпочати з прийому таблеток 50 мг/850 мг чи 50 мг/1000 мг 2 раз= и на добу (одна таблетка вранці та одна таблетка ввечері).

Початкова доза для пацієнтів, чий стан не контролюється належним чином при застосуванні монотерапії вілдагліптином.

На підставі звичайних початкових= доз метформіну гідрохлориду (добова доза: 500–1000 мг) лікування препаратом Айглімет^® можна розпочати з прийому таблеток 50 мг/850 мг 2 рази= на добу, поступово титруючи дози після оцінки адекватності відповіді на лікува= ння.

Для пацієнтів, чий стан не контролюється належним чином при застосува= нні монотерапії метформіну гідрохлоридом у максимально переносимих<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:RU;mso-fareast-language:UK'> пацієнтами дозах. <= /i>

Початкова доза препарату Айглімет^® повинна складатися з вілдагліптину 50 мг 2 рази на добу (загальна добова доза – 100 мг) та метформіну у дозі, яку пацієнт вже приймає.

Для пацієнтів, які переходять з одночасного прийому вілдагліптину та метформіну як окремих препаратів.

Початкова доза препарату Айглімет= ^® повинна відповідати дозам вілдагліптину та метформіну, які застосовувалися = до цього.

Застосування у комбінації з інсуліном або сульфонілсечовиною.

Виходячи з поточної дози метформіну, Айглімет^® слід приймати у дозі 50 мг/850 мг або 50 мг/1000 мг 2 рази на добу. При застосуванні у комбінації зі сульфонілсечо= виною слід розглянути необхідність застосування меншої дози = сульфонілсечовини, щоб зменшити ризик розвитку гіпоглікемії.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку (старше 65 років)

Оскільки метформін виводиться нирками, а пацієнти літнього віку мають тенденцію до зниження функції нирок, під час прийому препарату Айглімет^® вони потребують регулярного контролю функції нирок.

Порушення функції нирок

Айглімет^® не слід застосовувати для лікув= ання пацієнтів, які мають кліренс креатиніну нижче 60 мл/хв.
Порушення функції печінки

Айглімет^® не слід застосовувати для лікува= ння пацієнтів із порушеннями функції печінки, включаючи пацієнтів, у яких рівні= АЛТ або АСТ до початку лікування перевищують ВМН більше ніж у 2,5 разів.

Діти.

Айглімет^® не рекомендується застосовувати для лікування діте= й та підлітків (віком до 18 років). Безпека та ефективність застосування препарату для дітей та підлітків не встановлені. Дані відсутні.<= /span>

Передозування.

Про випадки передозування препарату не повідомлялося.

= Вілдаг= ліптин

При застосуванні препарату у дозі 400 мг було зареєстровано три випадки болю у м’язах та окремі випадки легко= ї та транзиторної парестезії, гарячки, набряків та <= span class=3DSpellE>транзиторних підвищень рівня ліпази. При дозі 600 мг у одного пацієнта відмічали набряк ступень та кистей, значне підвищення рівня= креатинфосфокінази (КФК), яке супроводжувалося збільш= енням рівня АСТ, C-реактивного білка і міоглобіну. У трьох інших пацієнтів цієї ж= дозової групи був набряк обох ступень, що супроводжув= ався у двох випадках парестезією. Після припинення застосування досліджуваного препарату всі симптоми і зміни у лабораторних показниках минули.=

Лікування

У разі передозування лікарський засіб слід відмінити та пацієнту слід забезпе= чити симптоматичне і підтримуюче лікування. Вілдагліптин не піддається діалізу, = але основний гідролізний метаболіт вілдагліптину може бути виведений за допомог= ою гемодіалізу.

Метформі= н

Зафіксовано передозування метформіну при прийомі більше ніж 50 г препар= ату. Гіпоглікемія була зареєстрована в 10 % випадків. Але причинно-наслідкового зв’язку не було виявлено. Значне передозування метформіну (або існуючий риз= ик лактоацидозу) може призвести до = лактоацидозу, який потребує невідкладної медичної допомоги та лікування у медичному закла= ді.

Побічні реакції.

Наведені дані стосуються спільного введення вілдагліптину і метформіну у вигляді комбінації з вільною або фіксованою дозою.

При застосуванні вілдагліптину були зареєстровані рідкісні випадки ангіоневротичного набряку з такою ж частотою, що і в контрольних групах. Більший процент випадків був зареєстрований, коли вілдагліптин призначали в комбінації з інгібітором АПФ. Більшість випадків = були легкими та зникали при продовженні застосування вілдагліптину. При застосув= анні вілдагліптину були зареєстровані рідкісні випадки порушення функції печінки (включаючи гепатит). У цих випадках у пацієнтів зазвичай не було симптомів = та клінічних ускладнень і функціональні печінкові проби поверталися до нормаль= ного рівня після припинення лікування. В процесі контрольованих досліджень монотерапії та додаткової терапії тривалістю до 24 тижнів частота підвищень рівнів АЛТ або АСТ ≥3 × ВМН (визначена як наявна, принаймні у д= вох послідовних вимірюваннях або під час заключного візиту) становила 0,2 % для вілдагліптину 50 мг 1 раз на добу, 0,3 % для вілдагліптину 50 мг 2 рази на = добу та 0,2 % для всіх препаратів порівняння. Такі підвищення рівнів трансаміназ були зазвичай безсим= птомними, не прогресуючими за характером та не були пов’язані з = холестазом та жовтяницею.

У контрольованих клінічних дослідженнях гіпоглікемія нечасто спостерігалась у пацієнтів, які отримували вілдагліптин у комбінації з метформіном, і в пацієнтів, які отримували плацебо і метформін. Випадків тяжкої гіпоглікемії= у групі вілдагліптину не спостерігалось.

Шлунково= -кишкові небажані явища, в тому числі діарея і нудота, спостерігалися під час лікува= ння метформіном.

У цілому, шлунково-кишкові симптоми відзначалися у 12,9 % хворих, які отримували комб= інацію вілдагліптину і метформіну, порівняно з 18,1 % пацієнтів, які отримували ті= льки метформін. У порівняльних контрольованих дослідженнях монотерапії гіпогліке= мія спостерігалася нечасто.

Небажані реакції, зареєстровані у пацієнтів, які отримували вілдагліптин як монотера= пію та додаткову терапію в процесі подвійних сліпих досліджень, перераховані ни= жче за класами систем органів та абсолютною частотою. При оцінюванні частоти виникнення побічних реакцій використано такі критерії:

дуже час= то (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 – <1/100), рідко (≥1/10,000 – <1/1000), дуже рідко (<1/10000),= частота невідома (не підлягає оцінці за наявними даними).

У кожній об’єднаній за частотою групі небажані явища представлені у порядку зменшення серйозності.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Інфекц= ії та інвазії

Дуже рідко: інфекц= ії верхніх дихальних шляхів, назофарингіт.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку нервової системи

Часто: запаморочення, тремор.

Нечасто: головний біль.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку судинної системи

Нечасто: периферичні набряки.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: нудота.

Нечасто: діарея, запор.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку печінки

Рідко: підвищені рівні трансаміназ.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку= скелетно-м’язової системи

Нечасто: артралгія.

Порушення обміну речовин і харчування <= /span>

Нечасто: гіпоглікемія, збільшення маси тіла.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Поруше= ння загального характеру

Нечасто: астенія.

Жодні небажані явища, що спостерігалися при монотерапії вілд= агліптином, не виявлялись істотно частіше при одночасному застосуванні вілдагліптину та метформіну.

Післяреєстраційний досвід

Побічні реакції на препарат були зареєстровані в рамках спонтанних післяреєстраційних повідомлень та в літературі. Оскільки ці повідомлення надходять від невизначеної кількості добровольців, то немає можливості достовірно оцінити= їх частоту, тому вони класифікуються як «частота невідома».

- Гепати= т, що минув після відміни препарату.

- Кропив’янка, панкреатит, бульозні або ексфоліативні ураження шкіри, утворення пухирів.

Відомі небажані явища, спричинені метформіном, представлені нижче

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку крові і лімфатичної системи

Поодинокі випадки лейкопенії, тромбоцитопенії та гемоліти= чної анемії.

Дуже рідко: зниження рівня вітаміну B₁₂ у крові.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Поруше= ння обміну речовин і харчування

Дуже часто: втрата апетиту.

Дуже рідко: лактоацидоз (частота: 3 випадки на 100000 людино-рокі= в).

З боку нервової системи

Часто: дисгевзія= (3 %).

Нечасто: втомлюваність.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку шлунково-кишкового тракту

Часто або дуже часто: шлунково-кишкові розлади (5–15 %), такі як нудота, блювання, діарея і біль у животі (ці симптоми зазвичай виникають на початку лікування і в більшості випадків минають спонтанно).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку печінки і жовчовивідних шляхів

Поодинокі випадки: аномальні результати функціональних проб печінки, наприклад підвищення рівня трансаміназ або гепатит (оборотні після в= ідміни метформіну).

З боку шкіри та підшкірної жирової клітковини

Дуже рідко: шкірні реакції, такі як еритема, свербіж, кропив’янка.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Комбін= ація вілдагліптину з інсуліном (з метформіном/без метформіну)<= /u>

Частота гіпоглікемії у контрольованих клінічних дослідженнях була подібною в обох групах (14,0 % у групі вілдагліптину порівняно з 16,4 % у групі плацебо). Т= яжкі гіпоглікемічні явища були відзначені у 2 пацієн= тів у групі вілдагліптину та у 6 пацієнтів у групі плацебо. Загальний вплив на середню масу тіла був незначним в обох групах (+0,6 кг у групі вілдагліптин= у та ±0 кг у групі плацебо).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Наступ= ні небажані явища спостерігалися при прийомі вілдагліптину під час цих дослідж= ень

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку нервової системи

Часто: головний біль.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: нудота, г= астроезофагеальна рефлюксна хвороба.

Нечасто: діарея, метеоризм.<= /span>

Порушення загального характеру

Часто: озноб.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Лабора= торні дослідження

Часто: зниження рівня глюкози в крові. Відміна препарату через ці небажані явища в цілому відбувалася рідко.<= /o:p>

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'>Комбін= ація зі сульфонілсечовиною

Гіпоглікемія була частою в обох групах (5,1 % у групі вілдагліптин + метформін + глімепірид порівняно з 1,9 % у групі плацебо + метформін + глімепірид). Одне тяжке гіпоглік= емічне явище було зареєстроване в групі вілдагліптину. В кінці дослідження вплив на середню масу тіла був незначним (+0,6 кг у групі вілдагліптину та –1,0 кг у групі плацебо).=

Небажа= ні явища у пацієнтів, які отримували препарат 50 мг 2 рази на добу у комбінаці= ї з метформіном і сульфонілсечовиною (n =3D 157):

Порушення обміну речовин і харчування <= /span>

Часто: гіпоглікемія.

З боку нервової системи

Часто: запаморочення, тремор.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:UK;mso-bidi-font-weight:bold'>З боку шкіри

Часто: гіпергідроз.=

Порушення загального характеру

Часто: астенія.

&nb= sp;

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Даний лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 7 таблеток у блістері, по 4 блістери у пачці.

Категорія відпуску.

За рецеп= том.

Виробник.

АТ «Фармак», Україна (первинне та вторинне пакування, маркування, випуск серії з продукції in bulk фірми-виробника Оман Фармас= ьютикал Продактс Ко. (Зінова), Оман)

&nb= sp;

Місцезнаходження виробника та ад= реса місця провадження його діяльності.

Україна, 04080, м. Київ, вул. Кирилівська, 74.

&nb= sp;